JP2021098745A - プラダー・ウィリー症候群を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)の下で2014年9月19日出願の米国仮
特許出願第62/052,957号に基づく優先権を主張し、その開示内容の全体が本明
細書に組み込まれる。
。
する遺伝性障害である。この稀な複合および多系統の遺伝性障害は、父性微細欠失、母性
片親性ダイソミー、および刷り込み異常の3つの主要メカニズムのうちの1つを介して起
こり得る、15番染色体q11−q13上の父性遺伝の刷り込み遺伝子の発現の欠損によ
って引き起こされる。
れてきたが、今日の知見では、これらが当初考えられていたものから微妙に異なることが
示されている。第1段階は新生児期および乳児期早期中に起こり、さまざまな程度の筋緊
張低下、弱い啼泣、乏しい吸啜反射、哺乳不良(体重増加不良)、発達遅延、体温不安定
、および性器形成不全(性腺発育不全)を特徴とする。運動発達および言語発達の遅延も
この第1段階において顕著である。新生児期の症状は、筋緊張が改善し、子供がより機敏
になり、食欲がより適切になると共に、典型的には9〜25月齢までに改善する。
よび亢進、ならびに継続した成長遅延および発達遅延を特徴とする。さらに、過食症が現
れると、個別の際立ってネガティブな一連の不適応または問題行動が認められる。これら
の不適応(問題)行動としては、かんしゃく、苛立ち、頑固さ、反復行為および強迫行為
、ならびに攻撃性が挙げられる。外部からの食物の制限および監督が必要である。さもな
ければ、PWSの個体は生命を脅かす肥満のリスクに直面する。いったん食物探索行動が
起こると、両親は一般的に、食物の管理〔food security〕、摂取カロリーの削減、なら
びに、食事および食物周辺へのアクセスの常時監督を行うことになる。監督を行った場合
でも、多くのPWSの個体は食物の入手に非常に長けており巧みである。生命を脅かす状
態としての肥満、および、それと併発し、多くの場合深刻な不適応行動障害は、症候群の
個体およびその家族にとって重要かつ困難な課題となっている。
有効であり得るという予期せぬ発見に基づいている。
許容される塩を含有する有効量の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む
、プラダー・ウィリー症候群を治療する方法を特徴とする。
う。
る塩を含有する有効量の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、プラダ
ー・ウィリー症候群を治療する方法に関する。用語「選択的オキシトシン受容体アゴニス
ト」は、ヒトバソプレシン受容体(例えば、ヒトV2(hV2)受容体)よりもヒトオキ
シトシン(hOT)受容体において高いアゴニスト活性を有し、かつ、オキシトシンに比
べて高い選択性を有する化合物を指す。本明細書で述べるように、アゴニスト活性はEC
50として表され、選択性はEC50値の比(すなわち、EC50hV2/EC50hOT)とし
て表される。オキシトシンのhV2/hOT選択比は3であり、カルベトシンのhV2/
hOT選択比は244である。WO2009/122285の表2を参照されたい。いく
つかの実施形態において、選択的オキシトシン受容体アゴニストのhV2/hOT選択比
は少なくとも50(例えば、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも244、
少なくとも300、少なくとも500、少なくとも1,000、少なくとも2,000、
少なくとも3,000、少なくとも5,000、少なくとも10,000、少なくとも2
0,000、または少なくとも30,000)である。用語「有効量」は、処置された対
象に治療学的効果〔therapeutic effect〕を与えるのに必要とされる組成物の量を指す。
合物とすることができる:
方ともCH2であることはなく;Aは、側鎖上で5または6員複素芳香環で置換されてい
るアラニン;チロシン;および、フェニル環上でハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ア
ルキルヒドロキシ、C1〜4アルキル、またはアミノで置換されているフェニルアラニンか
らなる群より選択されるアミノ酸であり;Bは、イソロイシン;および、α−炭素がC4
〜6シクロアルキルで置換されているグリシンからなる群より選択されるアミノ酸であり
;Cは、側鎖上で(例えば、4位において)ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン
、またはアジドで置換されていてもよいプロリン、および、ヘテロ原子に割り込まれてい
てもよい側鎖を有し、該割り込まれていてもよい側鎖が(例えば、4位において)C1〜4
アルキルで置換されていてもよいプロリンからなる群より選択されるアミノ酸であり;D
は、ロイシン;ホモロイシン;イソロイシン;および、α−炭素がC4〜6シクロアルキル
で置換されているグリシンからなる群より選択されるアミノ酸であり;Eは、グリシンお
よびアザグリシンからなる群より選択されるアミノ酸である。
炭化水素部分を指す。用語「シクロアルキル」は、シクロヘキシルなどの、飽和環状炭化
水素部分を指す。5員複素芳香環系は、5個の環原子を有する単環式芳香環系を指し、こ
こで1、2、3、または4個の環原子は独立してN、O、およびSから選択される。この
ような環系は、例えば、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チア
ゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルとすることができる。6員複素芳香環系は
、6個の環原子を有する単環式芳香環系を指し、ここで1、2、3、または4個の環原子
は独立してN、O、およびSから選択される。このような環系は、例えば、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルとすることができる。
アルキル、ヒドロキシ(OH)、アルコキシ(O−アルキル)、アルキルチオ(−S−ア
ルキル)、アルキルヒドロキシ(−アルキル−OH)、アジド(−N3)、アミノ(−N
RR’、ここでRおよびR’は独立して水素またはC1〜4アルキルとすることができる)
、または5員もしくは6員複素芳香環系とすることができる。
場合、Aは、フェニル環上でハロゲンまたはC1〜4アルキルヒドロキシのいずれかで置換
されているフェニルアラニンとすることができる。いくつかの実施形態において、Cが4
−ヒドロキシプロリンであり、Aがフェニル環上でハロゲンで置換されているフェニルア
ラニンである場合、BまたはDのいずれかはα−炭素がC4〜6シクロアルキルで置換され
ているグリシンとすることができる、または、Dはイソロイシンとすることができる。
またはハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合、Cは、プロリン、または
側鎖上でハロゲンで置換されているプロリンとすることができる。
されているフェニルアラニンである場合、BまたはDのいずれかはα−炭素がC4〜6シク
ロアルキルで置換されているグリシンとすることができる、または、Dはイソロイシンと
することができる。
Cpa(4−クロロフェニルアラニン);4−ブロモフェニルアラニンであってよい。い
くつかの実施形態において、Aは、側鎖上で5または6員複素芳香環で置換されているア
ラニン、例えば、Ala(2−Fur)(2−フリルアラニン);Ala(3−Fur)
(3−フリルアラニン);2−Thi(2−チエニルアラニン);3−Thi(3−チエ
ニルアラニン);2−もしくは3−ピロリルアラニン;2−、3−、もしくは4−ピリジ
ルアラニン;2−、4−、もしくは5−イミダゾリルアラニン;2−、4−、もしくは5
−チアゾリルアラニン;および、2−もしくは5−チアジアゾリル;または5−テトラゾ
リルとすることができる。いくつかの実施形態において、Aはチロシンとすることができ
る、またはAは、フェニル環の4位においてC1〜4アルコキシ基またはアミノ基で置換さ
れているフェニルアラニン、例えば、Tyr(Me)(4−メトキシフェニルアラニン)
;4−エトキシフェニルアラニン;Aph(4−アミノフェニルアラニン);または4−
N,N−ジメチルアミノフェニルアラニンとすることができる。いくつかの実施形態にお
いて、Aは、フェニル環上の4位においてC1〜4アルキルヒドロキシル、C1〜4アルキル
、またはハロで置換されているフェニルアラニン、例えば、Phe(4−Et)(4−エ
チルフェニルアラニン);4−メチルフェニルアラニン;Phe(4−CH2OH)(4
−ヒドロキシメチルフェニルアラニン);4−ヒドロキシエチルフェニルアラニン;Ph
e(Br)(4−ブロモフェニルアラニン);4−クロロフェニルアラニン;または4−
フルオロフェニルアラニンとすることができる。
たは、Gly(cPe)(シクロペンチルグリシン)、Gly(cBu)(シクロブチル
グリシン)、もしくはシクロヘキシルグリシンなどの、C4〜6シクロアルキルで置換され
ているグリシンである。
、C1〜4アルコキシ、ハロ、またはアジド基で置換されていてもよいプロリン、例えば、
Hyp(4−ヒドロキシプロリン);Hyp(Me)(4−メトキシプロリン);Pro
(F)(4−フルオロプロリン);またはPro(N3)(4−アジドプロリン)とする
ことができる。いくつかの実施形態において、Cは、プロリン環中にヘテロ原子が割り込
んでおり、かつ、該プロリン環上でC1〜4アルキルで置換されていてもよいプロリン、例
えば、Thz(4−チアプロリン)またはDmt(5,5−ジメチルチアプロリン)とす
ることができる。
イソロイシン、および、Gly(cPe)(シクロペンチルグリシン)、Gly(cBu
)(シクロブチルグリシン)、またはシクロヘキシルグリシンなどの、C4〜6シクロアル
キルで置換されているグリシンとすることができる。
シン)とすることができる。
のような実施形態において、Aは、フェニル環上でC1〜4アルコキシで置換されているフ
ェニルアラニン(例えば、フェニル環上の4位においてOCH3で置換されているフェニ
ルアラニン)とすることができる。このような式(I)の化合物の例は、WがCH2であ
り、XがSであり、Aがフェニル環上の4位においてOCH3で置換されているフェニル
アラニンであり、Bがイソロイシンであり、Cがプロリンであり、Dがロイシンであり、
Eがグリシンである、カルベトシンである。
合物である:
;R1は、少なくとも1つのOH、F、Cl、Br、アルキル、またはO−アルキル置換
基で置換されていてもよいアリールであり;R2は、R4、H、アルキル、シクロアルキル
、アリール、5員複素芳香環系、または6員複素芳香環系であり;R3は、H、または、
R2がR4である場合、環構造を形成するためのR2に対する共有結合であり;R4は、少な
くとも1つのO−アルキル、S−アルキル、またはOH置換基で置換されているC1〜6ア
ルキレン部分であり;WおよびXの各々は、独立して、CH2およびSであり、ただし、
WおよびXが両方ともCH2であることはなく;アルキルは、C1〜6直鎖またはC4〜8分
枝鎖アルキルであり、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有していてもよく;
アリールは、非置換または置換フェニルであり;シクロアルキルはC3〜6シクロアルキル
であり、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有していてもよい。
、ならびに、アルキル、ヒドロキシ(OH)、アルコキシ(O−アルキル)、およびアル
キルチオ(S−アルキル)から選択することができる。
あり、nが1であり、WおよびXが共にSである場合、R1は4−ヒドロキシフェニルで
はない。いくつかの実施形態において、R2がHであり、pが0であり、R3がHであり、
nが1であり、WおよびXが共にSである場合、R1は4−ヒドロキシフェニルではない
。いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、[1−β−Mpa,7−Sar
]OTまたはデアミノ[7−グリシン]オキシトシンではない。
0およびWO2009/122285に記載されており、これらは参照により本明細書に
組み込まれる。
シトシン受容体アゴニスト(例えば、式(I)および(II)の化合物)またはその薬学
的に許容される塩を有効成分として、また、少なくとも1種の薬学的に許容されるアジュ
バント、希釈剤、または担体も含有する、医薬組成物を特徴とする。薬学的に許容される
塩の例としては、酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸(塩酸など)、鉱酸(硫酸、リン
酸、および硝酸など)、および、脂肪族、脂環式、芳香族、または複素環式のスルホン酸
またはカルボン酸(ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸
、ピルビン酸、p−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびナフタレンスルホン酸など)と
の反応により生成する塩が挙げられる。
およびWO2009/122285に記載されているような、当該技術分野で知られてい
る方法によって製造することができ、これらは参照により本明細書中に組み込まれる。
およびそれらの任意の混合物から選択される少なくとも1種のさらなる添加剤を含有する
こともできる。そのような添加剤および他の添加剤の例は、「Handbook of
Pharmaceutical Excipients」;A.H.Kibbe編,第3
版,American Pharmaceutical Association,US
AおよびPharmaceutical Press UK,2000に見出すことがで
きる。
眼内、耳内、舌下、もしくは皮下投与用、または気道を介した投与用、例えば、エアロゾ
ルもしくは気中浮遊微粒子に適合させることができる。いくつかの実施形態において、組
成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤、経皮パ
ッチ、または坐剤の形態とすることができる。
的オキシトシン受容体アゴニストを含有することができる。例えば、組成物は希釈剤とし
て働く塩化ナトリウム水溶液(例えば、0.9重量%の塩化ナトリウムを含有するもの)
を含有することができる。
リー症候群の治療のための医薬品の製造のための、上記に概説した選択的オキシトシン受
容体アゴニストの使用に関する。さらに、本開示は、プラダー・ウィリー症候群の治療の
ための医薬品における、またはプラダー・ウィリー症候群の治療のための医薬品の製造に
おける、上記に概説した選択的オキシトシン受容体アゴニストの使用に関する。
リー症候群の治療における使用のための)選択的オキシトシン受容体アゴニストまたはそ
の薬学的に許容される塩を含有する組成物を提供する。プラダー・ウィリー症候群の治療
は、過食症を軽減させるための治療および/または強迫性行為を低減させるための治療で
あってよい。
(hV2)受容体)よりもヒトオキシトシン(hOT)受容体において高いアゴニスト活
性を有し、かつ、オキシトシンに比べて高い選択性を有する化合物である。アゴニスト活
性および選択性は、WO2009/122285(PCT/IB2009/005351
)に記載の方法によって測定してよい。この方法では、hOT受容体における化合物のア
ゴニスト活性は、転写レポーター遺伝子アッセイにおいて、hOT受容体発現DNAを、
ホタルルシフェラーゼの発現を制御する細胞内カルシウム応答性プロモーターエレメント
を含むレポーターDNAと共にチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株に一過的に
トランスフェクトすることにより決定する。本アッセイのさらなる手引きについては、B
oss,V.,Talpade,D.J.,Murphy,T.J.,J.Biol.C
hem,1996年5月3日;271(18),10429−10432を参照されたい
。用量毎に10倍希釈した化合物の連続希釈物に細胞を5時間曝露した後、細胞を溶解さ
せ、ルシフェラーゼ活性を測定し、非線形回帰により化合物の有効性およびEC50値を決
定する。オキシトシン(OT)を各実験の内部対照として使用し、少なくとも3回の独立
した実験で化合物を試験する。選択性を決定するために、ヒトバソプレシン(hV2)受
容体を発現するルシフェラーゼに基づく転写レポーター遺伝子アッセイで、化合物をさら
に試験する。さらなる比較目的のために、カルベトシンも参照化合物として使用する。得
られるEC50値はnanomol/l(nM)で表される幾何平均である。選択性の値は
EC50比として得られる。したがって、アゴニスト活性はEC50として表され、選択性は
EC50値の比(すなわち、EC50hV2/EC50hOT)として表してよい。オキシトシ
ンのhV2/hOT選択比は3であり、カルベトシンのhV2/hOT選択比は244で
ある(WO2009/122285の表2を参照されたい)。
えば、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも244、少なくとも300、少
なくとも500、少なくとも1,000、少なくとも2,000、少なくとも3,000
、少なくとも5,000、少なくとも10,000、少なくとも20,000、または少
なくとも30,000)のhV2/hOT選択比を有する。
WおよびXの各々は、独立して、CH2およびSであり、ただし、WおよびXが両方と
もCH2であることはなく;
Aは、側鎖上で5または6員複素芳香環で置換されているアラニン;チロシン;および
、フェニル環上でハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルヒドロキシ、C1〜4アル
キル、またはアミノで置換されているフェニルアラニンからなる群より選択されるアミノ
酸であり;
Bは、イソロイシン;および、α−炭素がC4〜6シクロアルキルで置換されているグリ
シンからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Cは、側鎖上でヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、またはアジドで置換され
ていてもよいプロリン、および、ヘテロ原子に割り込まれていてもよい側鎖を有し、該割
り込まれていてもよい側鎖がC1〜4アルキルで置換されていてもよいプロリンからなる群
より選択されるアミノ酸であり;
Dは、ロイシン;ホモロイシン;イソロイシン;および、α−炭素がC4〜6シクロアル
キルで置換されているグリシンからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Eは、グリシンおよびアザグリシンからなる群より選択されるアミノ酸である。
は、フェニル環上でC1〜4アルコキシで置換されているフェニルアラニンである。いくつ
かの例において、Aは、フェニル環上の4位においてOCH3で置換されているフェニル
アラニンである。式(I)の化合物は、カルベトシンであってよい。
nは、0、1、または2であり;
pは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
R1は、少なくとも1つのOH、F、Cl、Br、アルキル、またはO−アルキル置換
基で置換されていてもよいアリールであり;
R2は、R4、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、5員複素芳香環系、または6
員複素芳香環系であり;
R3は、H、または、R2がR4である場合、環構造を形成するためのR2に対する共有結
合であり、
R4は、少なくとも1つのO−アルキル、S−アルキル、またはOH置換基で置換され
ているC1〜6アルキレン部分であり;
WおよびXの各々は、独立して、CH2およびSであり、ただし、WおよびXが両方と
もCH2であることはなく、
アルキルは、C1〜6直鎖またはC4〜8分枝鎖アルキルであり、かつ、少なくとも1つの
ヒドロキシル置換基を有していてもよく、
アリールは、非置換または置換フェニルであり;
シクロアルキルはC3〜6シクロアルキルであり、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル
置換基を有していてもよい。
のものであってよい。組成物は、例えば、各投与が約1mg〜約10mgの選択的オキシ
トシン受容体アゴニストを送達する、かつ/または、各投与が食前に行われる、1日3回
投与するためのものであってよい。
トを投与することを含む、(プラダー・ウィリー症候群の治療における)使用のためのも
のであってよい。
ゴニストを投与することを含む、(プラダー・ウィリー症候群の治療における)使用のた
めのものであってよい。
ストを投与することを含む、(プラダー・ウィリー症候群の治療における)使用のための
ものであってよい。
ー・ウィリー症候群の治療における)使用のためのものであってよい。
ている、(プラダー・ウィリー症候群の治療における)使用のためのものであってよい。
ける)使用のためのものであってよい。
の治療における)使用のためのものであってよい。
囲で変更することができ、各患者の個別のニーズおよび投与経路などのさまざまな要因に
依存することになる。例示的な1日投与量は、少なくとも約0.5mg(例えば、少なく
とも約1mg、少なくとも約5mg、少なくとも約5.76mg、少なくとも約10mg
、または少なくとも約15mg)、および/または、最大約30mg(例えば、最大約2
8.8mg、最大約25mg、最大約20mg、または最大約15mg)の選択的オキシ
トシン受容体アゴニスト(例えば、カルベトシン)とすることができる。当業者または医
師は、目の前の状況に合わせて、この投与量範囲および実際の実施について適切な変更を
検討してよい。
ば、経鼻スプレー)で投与することができる。このような実施形態では、組成物は、単回
用量で、または、例えば、片方もしくは両方の鼻孔に送達される、1、2、もしくは3回
のサブ用量(例えば、1吹き〔puff〕)に分割して、投与することができる。例えば、1
吹き当たり1.6mgの選択的オキシトシン受容体アゴニスト(例えばカルベトシン)を
含有する用量を各鼻孔が受けるように、両鼻孔に経鼻スプレーを3吹き送達することによ
って組成物を投与することができる。このような例では、各投与により、合計9.6mg
の選択的オキシトシン受容体アゴニストが患者に送達される。いくつかの実施形態におい
て、組成物の各投与により、少なくとも約1mg(例えば、少なくとも約2mg、少なく
とも約3mg、少なくとも約4mg、または少なくとも約5mg)、および/または、最
大約10mg(例えば、最大約9mg、最大約8mg、最大約7mg、または最大約6m
g)の選択的オキシトシン受容体アゴニストを患者に送達することができる。
できる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は1日複数回(例えば、1日2回、1
日3回、または1日4回)投与することができる。
できる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、食物と共に、ま
たは食物なしで投与することができる。
の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
方法
PWSの遺伝学的確定診断を受けており、Millerら,2011(Am J Me
d Genet A,155A(5):1040−1049)に記載の基準に基づいて栄
養段階3と記録されている、10歳から18歳の間のPWSの被験者において、前向き二
重盲検プラセボ対照並行試験を実施した。本試験には、スクリーニング期間、14日間の
治療期間、およびフォローアップ期間が含まれた。被験者には、親/介護者と共に、試験
期間中に治験実施施設に4回来院し、2回の電話評価に参加してもらった。試験スケジュ
ールは以下の通りである。
− 来院1:スクリーニング期間(−7日目〜0日目)
− 来院2:オンサイトでのベースライン1日目投与(1日目)
− 来院3:オンサイトでの2日目投与(2日目)
− 電話評価(8±1日目)
− 来院4:治療終了時来院(15日目)
− フォローアップ電話(19±3日目)
評価を受けた。無作為化後、選定した来院時に、身体検査、バイタルサイン、ならびに臨
床検査および薬物動態評価のための血液試料の採取を含む、有効性測定および他の評価を
実施した。有害事象について試験期間を通して被験者を注意深く監視した。
MP)の自宅への配送手順について親/介護者の訓練を行った。親/介護者に、1日3回
、食前に、以下の間隔内で、盲検化されたIMPの鼻腔内スプレーを鼻孔当たり3ポンプ
投与するように指示した。
朝投与:午前6時00分〜午前9時00分
昼投与:午前11時00分〜午後1時00分
夕投与:午後4時30分〜午後6時00分
来院2(1日目)および来院3(2日目)の初回IMP投与は、適切な投与技術の確保の
ために、治験実施施設において実施施設職員の観察の下で実施した。
PWSの遺伝学的確定診断を受けており、PWS基準の栄養段階3(Millerら,
2011に基づく)と記録されている10〜18歳の38例の被験者を無作為化した。3
6例の被験者が試験を完了した。
組み入れ基準:
1.10〜18歳(両端を含む)の男性または女性
2.PWSの遺伝学的確定診断
3.Millerら,2011(Am J Med Genet A,155A(5)
:1040−1049)に基づくPWS基準の栄養段階3
4.スクリーニング時(来院1)のプラダー・ウィリー症候群における過食症質問票−
回答(HPWSQ−R)スコアが13を超えること
1.PWS以外の認知機能障害の既知の遺伝学的要因、ホルモン要因、または染色体要
因
2.現在アクティブな精神病性症状があること
3.いかなる心血管障害、てんかん、頻繁な片頭痛、または重度の喘息があること
4.過去に有資格医療提供者によって自閉症スペクトル障害の診断がなされていること
5.スクリーニング(来院1)から1年以内の鼻または鼻洞手術
6.慢性副鼻腔炎−年間3回を超えるエピソード
7.鼻腔内投与薬の沈着に影響を与え得る他の鼻疾患
8.スクリーニング時(来院1)の血清ナトリウム<135mmol/L
本試験で使用したIMPは、カルベトシン鼻腔内スプレーおよびプラセボ鼻腔内スプレ
ーであった。
溶液に溶解することによって調製した。具体的には、予め秤量したカルベトシン粉末を塩
化ナトリウム溶液で再構成し、続いて経鼻スプレー装置に移した。各スプレーポンプの作
動により1.6mgのカルベトシンを含有する容量50μLの溶液を送達した。各投与は
各鼻孔における3回のスプレーポンプの作動からなり、合計9.6mgのカルベトシンを
送達した。カルベトシンの1日用量は28.8mgであった。
すことにより調製した。各スプレーポンプの作動により容量50μLの溶液を送達した。
各投与は各鼻孔における3回のスプレーポンプの作動からなるものとした。
主要評価項目
本試験で測定した主要評価項目はプラダー・ウィリー症候群における過食症質問票−回
答(HPWSQ−R)の合計スコアの来院2から来院4への変化量であり、質問票−回答
は親/介護者が記入した。
本試験の副次的評価項目はつぎの項目とした。
1.来院4の治療後の臨床全般印象−改善度(CGI−I)
2.以下の測定値の来院2から来院4への変化量
− HPWSQ−Rの過食行動、衝動、および重症度領域のスコア
− 臨床医が記入したプラダー・ウィリー症候群における過食症質問票−回答(HPW
SQ−R−C)の合計スコア
− HPWSQ−R−Cの過食行動、衝動、および重症度領域のスコア
3.以下の測定値の来院1から来院4への変化量
− 小児エール・ブラウン強迫観念・強迫行為尺度(CY−BOCS)のスコア
− レイスプロファイルの食物領域
4.カルベトシンのポピュレーションPK/PD関係
本試験の安全性評価項目はつぎの項目とした。
− 有害事象の頻度、重症度、および重篤度
− バイタルサインの臨床的に意義のある変化
− 身体評価および臨床検査評価(例えば、重点的な鼻の検査および鼻の刺激を含む身
体検査)における臨床的に意義のある所見
主要評価項目は、治療および実施施設を固定効果とし、来院2(ベースライン)におけ
るHPVSQ−R合計スコアを共変量とする、共分散モデル分析を用いて分析した。最終
観察繰越方法〔last observation carried forward method〕を用いて、電話評価(8±
1日目)におけるHPWSQ−R合計スコアの非欠測値を繰り越して、来院4におけるH
PWSQ−R合計スコアの欠測値を補完した。プラセボとカルベトシンとの間の合計スコ
アの治療群間差は、カルベトシン群におけるベースラインからの平均変化量から、プラセ
ボにおけるベースラインからの平均変化量を差し引いて算出した。治療間差の90%片側
信頼区間の上限がゼロ未満であれば、10%有意水準におけるボーダーラインレベルの統
計的有意差が達成された。副次的評価項目は、主要評価項目と同様のモデルを用いて分析
した。
プラダー・ウィリー症候群における過食症質問票−回答(HPWSQ−R)
本試験で使用したHPWSQ−Rは、元々はPWSにおける過食症の心理学的、発達学
的、および神経生物学的相関を調べる包括的なツールとしてElisabeth Dyk
ens(Vanderbilt)が開発した記入者評価に基づく測定値である、プラダー
・ウィリー症候群における過食症質問票(HPWSQ)(Dykensら,Obesit
y,2007;15:1816−26)から応用したものである。HPWSQ−Rには元
のHPWSQからの11項目全てが再現されており、かつ、1週間の想起期間〔recall p
eriod〕を含むように構成した。HPWSQ−Rは、介入後の過食症重症度における変化
量を評価するための反復測定に用いられるように設計した。HPWSQ−Rは、親/介護
者(HPWSQ−R)および臨床医(HPWSQ−R−C)の両方が、来院1、2、およ
び4中、ならびに試験8日目に記入した。
CGI評価尺度は、精神障害、神経障害、または行動障害を有する被験者の治療研究に
おいて、症状の重症度、治療反応性、および治療有効性の測定値として一般的に使用され
ている。CGIは、被験者の既往歴、心理社会的状況、症状、行動、および被験者の機能
能力に対する症状の影響に関する知識を含む、利用可能な全ての情報を考慮に入れる、臨
床医が決定する総括尺度である。CGIでは、1)疾患重症度、2)全般改善度、および
3)有効性指数(被験者のベースラインの状態と、副作用重症度に対する現在の治療有用
性の比との対比)の3つの構成要素を測定する。
=正常、全く病気ではない、7=極めて重度の患者)、ならびに、試験中および試験終了
時における患者の状態の改善度の7段階の臨床医評価(CGI−I;1=ベースラインか
らとても改善、7=ベースラインからとても悪化)である(BusnerおよびTarg
um,Psychiatry(Edgmont)4:28−37,2007)。CGI−
S尺度は来院1中に記入し、CGI−I尺度は来院4中および試験8日目に記入した。
CY−BOCSは、小児強迫性障害(OCD)における特定症状および症状の重症度に
ついての臨床医評価による半構造化インベントリである。これには、症状チェックリスト
および重症度尺度の、2つの主要構成要素が含まれる。重症度10項目を合計して、強迫
観念重症度スコア(5項目)、強迫行為重症度スコア(5項目)、および合計スコア(重
症度10項目全ての合計)とする。CY−BOCSは、心理測定試験においてよく研究さ
れており、治療感受性があることが報告されている。CY−BOCSは、例えば、Sca
hillら,J Am Acad Child Adolesc Psychiatry
,36:844−52,1997により詳細に記載されている。
レイスプロファイルの食物領域は、食物探索行動に関連する7つの質問で構成されてお
り、例えば、Dykensら,Am.J.Mental Retardation,19
99,104(2):158−169に記載されている。レイスプロファイルの食物領域
は、来院1および4の際、ならびに試験8日目に記入した。
上記臨床試験の結果を以下の表1に要約する。
−C、CGI、CY−BOCS、およびレイスプロファイルの食物領域スコアについての
15日目の結果に示すように、プラセボで治療した患者に比して統計的に有意な改善(P
<0.05)を示した。
Claims (18)
- 選択的オキシトシン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含有する有効
量の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、プラダー・ウィリー症候群
を治療する方法。 - 選択的オキシトシン受容体が、式(I)の化合物である、請求項1に記載の方法:
WおよびXの各々は、独立して、CH2およびSであり、ただし、WおよびXが両方と
もCH2であることはなく;
Aは、側鎖上で5または6員複素芳香環で置換されているアラニン;チロシン;および
、フェニル環上でハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルヒドロキシ、C1〜4アル
キル、またはアミノで置換されているフェニルアラニンからなる群より選択されるアミノ
酸であり;
Bは、イソロイシン;および、α−炭素がC4〜6シクロアルキルで置換されているグリ
シンからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Cは、側鎖上でヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、またはアジドで置換され
ていてもよいプロリン、および、ヘテロ原子に割り込まれていてもよい側鎖を有し、該割
り込まれていてもよい側鎖がC1〜4アルキルで置換されていてもよいプロリンからなる群
より選択されるアミノ酸であり;
Dは、ロイシン;ホモロイシン;イソロイシン;および、α−炭素がC4〜6シクロアル
キルで置換されているグリシンからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Eは、グリシンおよびアザグリシンからなる群より選択されるアミノ酸である。 - WがCH2であり、XがSである、請求項2に記載の方法。
- Aがフェニル環上でC1〜4アルコキシで置換されているフェニルアラニンである、請求
項3に記載の方法。 - Aがフェニル環上の4位においてOCH3で置換されているフェニルアラニンである、
請求項4に記載の方法。 - 式(I)の化合物がカルベトシンである、請求項5に記載の方法。
- 選択的オキシトシン受容体が、式(II)の化合物である、請求項1に記載の方法:
nは、0、1、または2であり;
pは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
R1は、少なくとも1つのOH、F、Cl、Br、アルキル、またはO−アルキル置換
基で置換されていてもよいアリールであり;
R2は、R4、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、5員複素芳香環系、または6
員複素芳香環系であり;
R3は、H、または、R2がR4である場合、環構造を形成するためのR2に対する共有結
合であり、
R4は、少なくとも1つのO−アルキル、S−アルキル、またはOH置換基で置換され
ているC1〜6アルキレン部分であり;
WおよびXの各々は、独立して、CH2およびSであり、ただし、WおよびXが両方と
もCH2であることはなく;
アルキルは、C1〜6直鎖またはC4〜8分枝鎖アルキルであり、かつ、少なくとも1つの
ヒドロキシル置換基を有していてもよく;
アリールは、非置換または置換フェニルであり;
シクロアルキルはC3〜6シクロアルキルであり、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル
置換基を有していてもよい。 - 組成物が鼻腔内投与される、請求項1に記載の方法。
- 組成物が1日3回投与される、請求項8に記載の方法。
- 各投与が、約1mg〜約10mgの選択的オキシトシン受容体アゴニストを送達する、
請求項9に記載の方法。 - 各投与が食前に行われる、請求項9に記載の方法。
- 約0.5mg〜約30mgの1日用量の選択的オキシトシン受容体アゴニストを投与す
ることを含む、請求項1に記載の方法。 - 約5.76mg〜約28.8mgの1日用量の選択的オキシトシン受容体アゴニストを
投与することを含む、請求項1に記載の方法。 - 約10mg〜約28.8mgの1日用量の選択的オキシトシン受容体アゴニストを投与
することを含む、請求項1に記載の方法。 - 約28.8mgの1日用量のカルベトシンを投与することを含む、請求項1に記載の方
法。 - 組成物が水溶液を含有し、選択的オキシトシン受容体アゴニストが該水溶液に溶解して
いる、請求項1に記載の方法。 - 組成物が塩化ナトリウム水溶液を含有する、請求項16に記載の方法。
- 水溶液が約0.9重量%の塩化ナトリウムを含有する、請求項17に記載の方法。
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WO2019161179A1 (en) * | 2018-02-15 | 2019-08-22 | Ovid Therapeutics Inc. | Methods of treating developmental syndromes with pde10a inhibitors |
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040235956A1 (en) * | 2000-01-11 | 2004-11-25 | Atossa Healthcare, Inc. | Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders |
JP2017532316A (ja) * | 2014-09-19 | 2017-11-02 | フェリング ベスローテン フェンノートシャップ | プラダー・ウィリー症候群を治療する方法 |
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---|---|---|---|---|
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NZ581452A (en) | 2007-06-07 | 2012-11-30 | Kyalin Bioscience Inc | Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism |
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WO2011147889A1 (en) * | 2010-05-25 | 2011-12-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of a feeding disorder with early-onset in a patient |
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A521 | Request for written amendment filed |
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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