JP2020532538A - 治療用金属錯体およびリガンドならびにその作成および使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この発明は米国国防総省によって与えられた契約番号W81XWH-15-1-0289の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
本開示は、治療用化合物の実施態様、特に神経疾患を処置する能力がある治療用物質、ならびにそのような化合物の実施態様を作成し、および使用する方法の実施態様に関する。
筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)は、いつでも30,000名のアメリカ人および世界中の400,000名を超える人々に影響を与えると推定される。毎年およそ5000名のアメリカ人が診断を受ける。本疾患は運動ニューロンの容赦のない死滅を引き起こし、平均して一ないし五年内にその犠牲になったものを殺す進行性の麻痺がもたらされる。FDAによってALSの処置のために承認された薬剤は二つだけであり、および双方がペイシェント(人間で言う患者のこと)のサブセットにおいて疾患の進行を遅らせ、およびせいぜい2、3ヶ月だけ寿命を延ばすに過ぎない。さらに、コーギー、ジャーマンシェパードおよびローデシアンリッジバックを含めて、イヌの多くの一般的な品種は、しばしばSOD遺伝子においてホモ接合変異(ホモ変異とも言う)を保有する。6-12年の齢の間に、これらのイヌは、イヌ科動物変性性脊髄症、人間の病気と多くの類似点を有する運動ニューロンに影響を及ぼす進行性疾患を発症する。
概略
(i)疾患または状態が対象において発生するのを防ぐため、または特に必要な場合、そのような対象がその状態になり易いが、まだその状態を有すると診断されていないとき、その状態に関連する症状を改善するための予防的施与;
(ii)疾患または状態を抑制すること、例えば、その進行を停止させること、または遅らせること;
(iii)疾患または状態を緩和すること、例えば、疾患または状態またはその徴候の後退を起こさせること;または
(iv)疾患または状態を安定化させること。
R1は、脂肪族基または芳香族基、例えば、アリールまたはヘテロアリール基であることができ、それはCaに直接的または間接的に(例えば、リンカー基を通してなどのようにして)付着し;
R2は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、または芳香族(例は、アリールまたはヘテロアリール)から選ぶことができ、そこで芳香族基はCbに直接的または間接的に(例えば、リンカー基を通してなどのようにして)付着することができ;または
R1およびR2は、一緒に結合して二ないし七個の縮合環を含む縮合環系を形成することができ(can be bound together form a fused ring system comprising two to seven fused rings);および
各々のR3およびR4は、-NH2、-NHR、-NRR'、-OR、-SR、または-C(R)1-2R'から無関係に選ぶことができ、そこで各RおよびR'は、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから無関係に選ばれる。いくらかの実施形態では、RおよびR'は、それらが結合している窒素または炭素原子と共に、複素環またはヘテロアリール基、または環状脂肪族基を形成することができ;または、R3および/またはR4が-C(R)1R'であるとき、そのときRまたはR'基の一つは炭素原子と二重結合を形成し、およびアリール基を形成するために残りのRまたはR'基とさらに接合する。
式中、各Rcは、無関係に、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選ばれ;各Xは、無関係に、-P+(Rd)3または-N+(Rd)3から選ぶことができ、そこで各Rdは、無関係に、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選ぶことができ;および各mは無関係に1から30まで、例えば、1ないし20、または1ないし10、または1ないし5などのようなものから選ばれる整数であることができる。
この例は、CuATSMよりもCSSxSODWTトランスジェニックマウスにおいて銅欠乏SODの成熟をより一層効率的にさせるために、ここで開示する化合物の実施形態が銅をデリバリーすることを可能にすることを確立する(図4および6)。この例では、CuATSMは未処置のSODWTマウスと比較して成熟SODを13uMだけ増加させたがその一方、ここで説明する特定の化合物の実施形態はより一層高い増加を見せることが可能であり、CuPhMeTSMはSODを60uMだけ増加させた。未熟なSODの量もまたCuPhMeTSMによって最も減少した。特定の理論に縛られることなく、目下、未成熟なSODがインビボでの運動ニューロンの死滅の原因となる有毒なSODの生成に関与している可能性が最も高いと考えられる。
この例は、ここで開示する化合物の実施形態がまた、脳(図7A)および脊髄(図7B)におけるCOX活性の増加に関して、CuATSMを超える優れた活性も見せることを例示する。この例では、CuPhMeTSM化合物について、CuATSMの程度のほぼ二倍へのCOX活性での増加(図7Aおよび7B)が観察された。化合物は、DMSOと共に50mg/kg/日の量で、毎日一回、四日齢から開始して施され、および21日目に測定した。ニトロアナログは、この特定の例においてCuPhMeTSMの実施形態ほど効果的ではなかったが、他のアナログは増加を見せ、例えば、ハロゲン化アナログなどのようなものである。図7Aおよび7Bは、この例からの結果を例示し、それは、ここで開示する化合物の実施形態の有効性をCOX活性の増加において評価した。各グループにおいてマウスの数についてのサンプルサイズを数によって示す。破線は未処置のマウスのCOX活性のレベルを示す。未処置のSODxCCSマウスのCOX活性は、すべての齢にて一貫して0.04単位/mgであり、および二匹のマウスが21日まで生存した。図6Aおよび6Bを参照し、CuPhMe=銅フェニルメチルTSM;CuNO2PhMe=銅4-ニトロフェニルメチルTSM;CuCl-PhMe=銅4-クロロフェニルメチルTSM;CuBenzil(Cuベンジル)=銅ジフェニルTSM;Cu-MeO Benzil(Cu-MeOベンジル)=銅ジ-4-メトキシフェニルTSM。
この例では、G93A SODxCCSマウスを50mg/kg/日のCuPhMeTSMにより4日齢にて開始して経皮的に処置した。本化合物は、6匹のG93A SODxCCSマウスを300日間生存維持させることが可能であった(n=6)。結果を図10に例示する。目下のところ、処置による明らかな毒性はなかった。
この例では、ここで記載のリガンドの実施形態への銅の添加から得られる滴定曲線を比較する。図2は、銅がリガンドATSMに添加される滴定を示す。ただし、銅の添加が1:1に近づくと、等吸収点が離れ、望ましくない非化学量論的挙動の形成が示される。PhMeTSMリガンドはクリーンな等吸収点を産生し、および1:1の錯体を形成し、およびNO2PhMeTSMリガンドも同様の反応性を見せる。例えば、図2(それはATSMリガンドの銅滴定曲線を示す)を図8および9(それらはPhMeTSMおよびNO2PhMeTSMリガンドの銅滴定曲線を示す)と比較する。図2に見ることができるように、銅を連続して添加すると(各添加はATSMリガンド濃度の25%であった)、見かけの354nmでの明確な等吸収点と共に吸光度が増加したが;もっとも、銅濃度が1:1に近づくと、いくつかの銅原子および少なくとも二つのATSMリガンドを含む第三のタイプの錯体が形成されたため、等吸収挙動は失われた。対照的に、銅を連続して添加すると(各添加はリガンド濃度の25%であった)、吸光度は、PhMeATSMについての311および362nm、およびNO2-PhMeATSMについての302および363nmにて明確な等吸収点と共に増加した(図8および9)。PhMeATSMおよびNO2-PhMeATSMの双方により銅濃度が1:1の場合、ATSMとは異なり、等吸収性の挙動が保存された。これらのデータは、CuPhMeTSMおよびここで記載の他のアナログが大規模合成に適する化学的安定性を見せ、それゆえ、産業上および製薬分野でのその有用性および適用性に役立つことを確認する。
Boc-アミンを5.00mLの無水ジクロロメタンに溶解し、および25mLの丸底フラスコで0℃に冷却した。等容量のトリフルオロ酢酸(5.00mL)を加えた。反応物を室温に温め、および完了するまでTLCで監視した。反応物を濃縮して、トリフルオロ酢酸アンモニウム塩を供給した。
オーブンで乾燥させた250mL丸底フラスコに、4-メチル-3-チオセミカルバジド(1.0当量)を加えた。無水EtOHの50.00mLを加え、および完全に溶解するまで撹拌しながら混合物を65℃に加熱した。適切なTPP-化合物(1.0当量)を撹拌溶液に滴下して加え、続いて濃H2SO4の5滴を加えた。5分以内に沈殿物が形成される。これを夜通し撹拌する。次いで、混合物をろ過し、および脱イオン水、MeOH、およびEtOHにより洗浄する。
Mは二価金属またはその放射性同位体であり;
R1は、脂肪族基または芳香族基であり、それはリンカー基を通してCaに直接的または間接的に付着し、そこでリンカー基は、脂肪族リンカー、ヘテロ脂肪族リンカー、ヘテロ原子、芳香族基、またはそれらの任意の組合せから選ばれ;
R2は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、または芳香族基から選ばれ、それはリンカー基を通してCbに直接的または間接的に付着し、そこでリンカー基は、脂肪族リンカー、ヘテロ脂肪族リンカー、ヘテロ原子、芳香族基、またはそれらの任意の組合せから選ばれ;または
R1およびR2は、一緒に結合して二ないし七の縮合環を含む縮合環系を形成し(are bound together form a fused ring system comprising two to seven fused rings);
各々のR3およびR4は、-NH2、-NHR、-NRR'、-OR、-SR、または-C(R)1-2R'から無関係に選ばれ、そこでRおよびR'は、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから無関係に選ばれ、またはそこでRおよびR'は、それらが結合する窒素または炭素原子と共に、複素環またはヘテロアリール基、または環状脂肪族基をそれぞれ形成し;またはそこでR3および/またはR4は-C(R)1R'であるとき、そのときRまたはR'基の一は炭素原子と二重結合を形成し、およびアリール基を形成するために残りのRまたはR'基とさらに接合し;および
ただし次のこと、
(i)R1はメチルであり、およびR2はメチルまたは水素である場合、そのときR2、R3、またはR4の少なくとも一には、リンカー-X基が含まれ、そこでリンカーは、カルボニル-含有基、アルキレンオキシド、脂肪族基、イミドエステルから選ばれ;またはリンカーは、マレイミド、ハロアセチル、またはピリジルジスルフィドから生成され;およびそこでXは、ターゲット(標的とも言う)への化合物のデリバリーを促進するのに適する官能基が含まれるモイエティ(一部分とも言う)であり、およびそこでリンカー-X基は、(CH2)2N(CH3)3ではなく、またはそれ以外であり;および
(ii)化合物は、次のもの、
Claims (33)
- 式Iを満たす構造を有する化合物であり、
Mは二価金属またはその放射性同位体であり;
R1は、脂肪族基または芳香族基であり、それはリンカー基を通してCaに直接的または間接的に付着し、そこでリンカー基は、脂肪族リンカー、ヘテロ脂肪族リンカー、ヘテロ原子、芳香族基、またはそれらの任意の組合せから選ばれ;
R2は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、または芳香族基から選ばれ、それはリンカー基を通してCbに直接的または間接的に付着し、そこでリンカー基は、脂肪族リンカー、ヘテロ脂肪族リンカー、ヘテロ原子、芳香族基、またはそれらの任意の組合せから選ばれ;または
R1およびR2は、一緒に結合して二ないし七の縮合環を含む縮合環系を形成し;
各々のR3およびR4は、-NH2、-NHR、-NRR'、-OR、-SR、または-C(R)1-2R'から無関係に選ばれ、そこでRおよびR'は、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから無関係に選ばれ、またはそこでRおよびR'は、それらが結合する窒素または炭素原子と共に、複素環またはヘテロアリール基、または環状脂肪族基をそれぞれ形成し;またはそこでR3および/またはR4は-C(R)1R'であるとき、そのときRまたはR'基の一は炭素原子と二重結合を形成し、およびアリール基を形成するために残りのRまたはR'基とさらに接合し;および
ただし次のこと、
(i)R1はメチルであり、およびR2はメチルまたは水素である場合、そのときR2、R3、またはR4の少なくとも一には、リンカー-X基が含まれ、そこでリンカーは、カルボニル-含有基、アルキレンオキシド、脂肪族基、イミドエステルから選ばれ;またはリンカーは、マレイミド、ハロアセチル、またはピリジルジスルフィドから生成され;およびそこでXは、ターゲットへの化合物のデリバリーを促進するのに適する官能基が含まれるモイエティであり、およびそこでリンカー-X基は、(CH2)2N(CH3)3ではなく、またはそれ以外であり;および
(ii)化合物は、次のもの、
- 化合物は、一以上の式IIA-IIR:
式中、各R5およびR6は、脂肪族;アリール;ヘテロ脂肪族;脂肪族-アリール;ヘテロアリール;脂肪族-ヘテロアリール;ヘテロ脂肪族-アリール;ヘテロ脂肪族-ヘテロアリール;ヒドロキシル;-NH2;ニトロ;チオール;ハロゲン;ホスファート;ホスホリル;スルフィノ;スルホ;アジド;または
-C(O)RcX、C[(Rc)2]mX、-[(CH2)2O]mX、-O(CH2)mX、-[O(CH2)2]mX、-NRc(CH2)mX、-SRcX、-CH2C(O)NHRcX、-[(CH2)2NRc]mX、-NRc(CH2)2]mX、-C(=NH2 +)NRcX、または
式中、各Rcは、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから無関係に選ばれ;各Xは、-P+(Rd)3または-N+(Rd)3から無関係に選ばれ、そこで各Rdは、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから無関係に選ぶことができ、および各mは、1から30までの無関係に選ばれる整数であり;および
nは1から5までの選ばれる整数である、
構造を有する、請求項1の化合物。 - 一以上の式IIIA-IIIY':
式中、各Yは、O、S、またはNRから無関係に選ばれ、そこでRは、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、ヘテロ脂肪族-ヘテロアリール、またはそれらの任意の組合せから選ばれ;各Xは、無関係にターゲティングモイエティであり;各mは1から30までの選ばれる整数であり;各qは0から30までの選ばれる整数であり;およびnは1から5までの選ばれる整数である、請求項1または請求項2の化合物。 - Mは、Cu、Co、Ni、またはCu2+、60Cu2+、61Cu2+、62Cu2+、63Cu2+、64Cu2+、または65Cu2+である、いずれかの請求項1ないし3の化合物。
- R1は、フェニル、ピリジル、ナフチル、アントラセニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾキノリニル、ベンゾキノキサリニル、ベンゾキナゾリニル、フェニル-(R5)n、ピリジル-(R5)n、ナフチル-(R5)n、アントラセニル-(R5)n、キノリニル-(R5)n、キナゾリニル-(R5)n、キノキサリニル-(R5)n、ベンゾキノリニル-(R5)n、ベンゾキノキサリニル-(R5)n、またはベンゾキナゾリニル-(R5)nから選ばれ、そこで各R5は、脂肪族;アリール;ハロ脂肪族;ヘテロ脂肪族;脂肪族-アリール;ヘテロアリール;脂肪族-ヘテロアリール;ヘテロ脂肪族-アリール;ヘテロ脂肪族-ヘテロアリール;ヒドロキシル;-NH2;-P+(Rd)3または-N+(Rd)3(そこで各Rdは、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから無関係に選ぶことができ);ニトロ;チオール;ハロゲン;ホスファート;ホスホリル;スルフィノ;スルホ;アジド;リンカー-X基;またはそのような基の任意の組合せから無関係に選ばれ;およびnは1から10までの選ばれる整数である、いずれかの請求項1ないし4の化合物。
- nは1であり、およびR5は、-C(O)RcX、-C[(Rc)2]mX、-[(CH2)2O]mX、-O(CH2)mX、-[O(CH2)2]mX、-NRc(CH2)mX、-[(CH2)2NRc]mX、-[NRc(CH2)2]mX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX、-SRcX、または
式中、各Rcは、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから無関係に選ばれ;各Xは、-P+(Rd)3または-N+(Rd)3から無関係に選ばれ、そこで各Rdは、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから無関係に選ばれ;および各mは1から30までの無関係に選ばれる整数である、請求項5の化合物。 - 各R5は、アルキル、アルキエニル、アルキニル、アミン、カルボン酸、エステル、アルコキシ、アミド、シアノ、エーテル、シリルエーテル、ホスフィン、チオエーテル、ジスルフィド、イソチオシアナート、イソシアナート、カーボナート、ケトン、スルフィニル、スルホニル、カルボノチオイル、イソニトリル、またはそのような基の任意の組合せから無関係に選ばれ;およびnは1である、請求項5の化合物。
- R1は、フェニル;-PhC[(Rc)2]mPPh3;-Ph[(CH2)2O]mPPh3;-Ph[O(CH2)2]mPPh3;-PhOH;-PhOPPh3;-PhNRPPh3;-Ph[(CH2)2NR]mPPh3、または-Ph[NR(CH2)2]mPPh3、そこでRは、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールであり;-PhO-脂肪族;-PhN(R)脂肪族、そこでRは、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールであり);または-Ph(Z)1-5、そこでZは、Cl、F、Br、またはI、NO2、CF3、C(CF3)3であるものから選ばれ;およびmは1から30までの選ばれる整数である、いずれかの請求項1ないし7の化合物。
- R1は、フェニル、-PhOH、-PhOMe、-PhCl、-PhNO2、-PhCF3、-PhC(CF3)3、-PhF5、または-PhNMe2から選ばれ、および/またはR2はアルキルまたはフェニルから選ばれる、いずれかの請求項1ないし8の化合物。
- 各々のR2、R3、およびR4には、リンカー-X基が無関係に含まれ、そこでリンカーは、カルボニル-含有基、アルキレンオキシド、脂肪族基、イミドエステルから選ばれ;またはリンカーは、マレイミド、ハロアセチル、またはピリジルジスルフィドから生成され;およびそこでXは、化合物のターゲットへのデリバリーを促進するのに適する官能基が含まれるモイエティである、いずれかの請求項1ないし9の化合物。
- リンカー-X基は、-C(O)RcX、-C[(Rc)2]mX、-[(CH2)2O]mX、-O(CH2)mX、-[O(CH2)2]mX、-NRc(CH2)mX、-[(CH2)2NRc]mX、-[NRc(CH2)2]mX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX、-SRcX、または
式中、各Rcは、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから無関係に選ばれ;各Xは、-P+(Rd)3または-N+(Rd)3から無関係に選ばれ、そこで各Rdは、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから無関係に選ばれ;および各mは1から30までの無関係に選ばれる整数である、請求項10の化合物。 - リンカー-X基は、-C(O)(CH2)1-30P+Ph3・Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30P+Ph3・Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-30P+Ph3・Br-、-S(CH2)1-30P+Ph3・Br-、-(CH2)1-30P+Ph3・Br-、-O(CH2)1-30P+Ph3・Br-、-NH(CH2)1-30P+Ph3・Br-、-C(O)[O(CH2)2]1-30P+Ph3・Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30P+Ph3・Br-、-CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30P+Ph3・Br-、-[O(CH2)2]1-30P+Ph3・Br-、-C(O)(CH2)1-30N+Me3・Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30N+Me3・Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-30N+Me3・Br-、-S(CH2)1-30N+Me3・Br-、-(CH2)1-30N+Me3・Br-、-O(CH2)1-30N+Me3・Br-、-NH(CH2)1-30N+Me3・Br-、-C(O)[O(CH2)2]1- +Me3・Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30N+Me3・Br-、-CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30N+Me3・Br-、-S[O(CH2)2]1-30N+Me3・Br-、
- 各々のR3およびR4は、-N(H)リンカー-X、-N[(CH2)nCH3]リンカー-X、または-N[(CH2)nCF3]リンカー-Xから無関係に選ばれ、そこでリンカーは、カルボニル-含有基、アルキレンオキシド、脂肪族基、イミドエステルから選ばれ;またはリンカーはマレイミド、ハロアセチル、またはピリジルジスルフィドから生成され;およびそこでXはターゲティングモイエティである、いずれかの請求項1ないし12の化合物。
- 各々のR3およびR4は、-NH2、-N(H)(CH2)nCH3、-N(H)(CH2)nCF3、-N[(CH2)nCH3]2、または-N[(CH2)nCF3]2から無関係に選ばれ、そこで各nは0から10までの無関係に選ばれる整数である、いずれかの請求項1ないし13の化合物。
- 各々のR3およびR4は、-N(H)(CH2)2CF3または-N[(CH2)2CH3]2であり、および/または各々のR1およびR2はフェニルである、いずれかの請求項1ないし14の化合物。
- 化合物は次の、
- いずれかの請求項1ないし16に従う化合物または次の、
貼付剤、錠剤、カプセル、ローション、または溶液注射剤を含み、そこで貼付剤、錠剤、カプセル、ローション、または溶液注射剤と組み合わせるとき、化合物の合計量の15重量%未満しか結晶化しない、剤形。 - アジュバント、治療薬、薬学的に許容可能な賦形剤、またはそれらの任意の組合せがさらに含まれる、請求項17の剤形。
- 処置および/または診断の方法において使用するための、いずれかの請求項1ないし16に従う化合物、または請求項17もしくは18に従う剤形。
- 処置および/または診断の方法には、ALS、パーキンソン病、メンケス病、ルー・ゲーリッグ病、原発性側索硬化症、ケネディ症候群、ALSと関係がある前頭側頭型認知症、脊髄性筋萎縮症、およびイヌ科動物の変性性脊髄症;銅欠乏に基づく疾患;またはミトコンドリア不全から選ばれる神経疾患を有するか、またはそれを発症するリスクがある対象に化合物または剤形を施すことが含まれる、請求項19に従う使用のための化合物または剤形。
- エダラボンまたはリルゾールは、化合物またはその薬学的組成物と連続的に、または同時に施される、請求項19または請求項20に従う使用のための化合物または剤形。
- 対象は、スーパーオキシドジスムターゼ遺伝子に対する一以上の変異を保有し、および変異は、スーパーオキシドジスムターゼ遺伝子のG85、H46、またはH48残基での変異ではなく、またはそれら以外である、請求項20または請求項21に従う使用のための化合物または剤形。
- 対象はイヌ科動物であり、およびイヌ科動物はイヌ科動物の変性性脊髄症に感受性の品種に属する、いずれかの請求項20-22に従う使用のための組成物。
- 運動ニューロン疾患の処置および/または診断の方法において使用するための化合物であり、以下:
- 化合物は、0mg/日よりも多く100mg/日までからに及ぶ範囲の量において施される、請求項24に従う使用のための化合物。
- 化合物は、10mg/日ないし100mg/日からに及ぶ範囲の負荷投薬量において施される、請求項24または請求項25に従う使用のための化合物。
- 化合物は、1mg/日ないし50mg/日からに及ぶ範囲の維持投薬量において施される、請求項24または25に従う使用のための化合物。
- 運動ニューロン疾患は、ALS、ルー・ゲーリッグ病、原発性側索硬化症、ケネディ症候群、ALSと関係がある前頭側頭型認知症、脊髄性筋萎縮症、またはそれらの任意の組合せから選ばれる、いずれかの請求項24-27に従う使用のための化合物。
- 神経疾患、銅欠乏に基づく疾患、またはミトコンドリア不全の処置および/または診断の方法において使用するための化合物であって、式I:
式中
Mは二価金属であり;
R1は、脂肪族基または芳香族基であり、それはリンカー基を通してCaに直接的または間接的に付着し、そこでリンカー基は、脂肪族リンカー、ヘテロ脂肪族リンカー、ヘテロ原子、芳香族基、またはそれらの任意の組合せから選ばれ;
R2は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、または芳香族基から選ばれ、それはリンカー基を通してCbに直接的または間接的に付着し、そこでリンカー基は、脂肪族リンカー、ヘテロ脂肪族リンカー、ヘテロ原子、芳香族基、またはそれらの任意の組合せから選ばれ;または
R1およびR2は、一緒に結合して二ないし七の縮合環を含む縮合環系を形成し;
各々のR3およびR4は、-NH2、-NHR、-NRR'、-OR、-SR、または-C(R)1-2R'から無関係に選ばれ、そこでRおよびR'は、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから無関係に選ばれ、またはそこでRおよびR'は、それらが結合する窒素または炭素原子と共に、複素環またはヘテロアリール基、または環状脂肪族基をそれぞれ形成し;またはそこでR3および/またはR4は-C(R)1R'であるとき、そのときRまたはR'基の一は炭素原子と二重結合を形成し、およびアリール基を形成するために残りのRまたはR'基と接合する、化合物。 - 神経疾患は運動ニューロン疾患である、請求項29に従う使用のための化合物。
- 神経疾患は、ALS、パーキンソン病、メンケス病、ルー・ゲーリッグ病、原発性側索硬化症、ケネディ症候群、ALSと関係がある前頭側頭型認知症、脊髄性筋萎縮症、およびイヌ科動物の変性性脊髄症から選ばれる、請求項29または請求項30に従う使用のための化合物。
- 運動ニューロン疾患を有するか、またはそれを発症するリスクがある対象を診断する方法において使用するためのいずれかの請求項1-16に従う化合物または次の
- 方法には、対象が運動ニューロン疾患を有するか、またはそれを発症するリスクがあるかどうかを決定するために陽電子放出断層撮影を使用して対象または対象から取得されるサンプルを画像化することが含まれる、請求項32に従う使用のための組成物。
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