CN116848093A - 具有抗胆碱酯酶活性的6-甲基尿嘧啶衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学式(I)的化合物：
Description
背景技术
本发明涉及具有抗胆碱酯酶活性的6-甲基尿嘧啶的新衍生物、含有它们的药物组合物及其在治疗阿尔茨海默病中的用途。
阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，其特征是病理性β淀粉样蛋白的产生增加。该疾病的主要危险因素是年龄：60岁后，该疾病的发病率每五年翻一番，到85岁时达到85％。该疾病伴有痴呆症、多种认知缺陷和进行性记忆减退：患者表现出多种认知功能紊乱，包括与新信息获取能力差和先前获得的知识再现有关的记忆障碍。
中枢胆碱能缺乏被认为在阿尔茨海默病的发病机制中起着关键作用，它是认知障碍的基础，并决定了该疾病临床表现的严重程度。
胆碱酯酶抑制剂在临床上用于药物纠正阿尔茨海默病和重症肌无力潜在缺陷的后果。它们在治疗青光眼、肠张力不足、创伤性脑损伤、酒精中毒、躁狂抑郁性精神病、精神分裂症、老年痴呆、自闭症、睡眠障碍等方面也有疗效。制药行业生产许多抗胆碱酯酶药物，如氨基斯的明(aminostigmine)、脱氧骆驼蓬碱、stefaglabrin、地斯的明(distigmine)、quinolitin、oxazil、吡斯的明(pyridostigmine)、普洛色林(proserin)、加兰他敏、毒扁豆碱(physostigmine)和多奈哌齐。根据化学结构和物理化学性质，抗胆碱酯酶药物之间存在差异，例如叔胺(毒扁豆碱、加兰他敏、多奈哌齐等)穿透生物膜(包括血脑屏障)，对中枢神经系统有显著影响。自20世纪90年代中期以来，乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂已被用作认知增强剂，用于治疗轻度或中度阿尔茨海默病患者。然而，常见AChE抑制剂的应用仅对该疾病的主要症状(记忆减退)有效，但不幸的是，不会影响该疾病的发病机制。这种缺点极大地限制了这些药物的应用。有必要相信，在阿尔茨海默病的情况下，AChE抑制剂也能够影响疾病的发病机制，减少β淀粉样蛋白的聚集。然而，这种说法仅适用于那些AChE抑制剂，其结合位点包括这种酶的所谓“外周阴离子位点”。不幸的是，与乙酰胆碱酯酶“外围阴离子位点”结合的乙酰胆碱酯酶抑制剂的数量非常少。
在寻找有效的AChE抑制剂方面，提出了一类新的胆碱酯酶抑制剂-6-甲基尿嘧啶的烷基铵衍生物，哺乳动物乙酰胆碱酯酶的高选择性阻断剂[RAS reports.-1998.-Vol.362，No.1P.68-70：[RAS reports.-2001.-Vol.376，No.6.-P.818-822；Moderntoxicol.problems.-2004.-No.3.-P.25-33；RAS reports.-2005.-Vol.401，No.1.-P.120-123；Chem.Pharm.J.-2005.-Vol.39，No.5.-P.15-19；Modern Toxicol.Issues.-2006.-No.2.-P.13-22；Chem.Biol Interactions.-2008.-Vol.175.-P.286-292]。6-甲基尿嘧啶的一些烷基铵衍生物已被提出用于治疗病理性肌无力综合征。此外，通过计算方法确定了它们与酶的结合位点—在AChE的“外周阴离子位点”区域[MedChemComm.-2014.--Vol.5.-No.11.-P.1729-1735]。通过分子对接构建了一个化合物库，其中外周阴离子位点是与AChE结合的位点之一。合成了这些化合物，检测了它们在体外对人AChE的抑制活性，并在小鼠中评估其急性毒性[ChemMedChem.-2015-Vol.10.No.11.-P.1863-1874.]。
在申请号为2565756的俄罗斯专利中，请求保护1,3-双[5-(邻硝基苄基乙基氨基)戊基-1]-6-甲基尿嘧啶用于治疗阿尔茨海默病，并且确立了其用于恢复B6C3-Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo系转基因小鼠的记忆特性的剂量。根据所描述的实验，分析了实验小鼠大脑中淀粉样蛋白沉积的数量。研究表明，对于每天腹膜内使用，5mg/kg剂量的该化合物足以将转基因小鼠大脑皮层中淀粉样蛋白沉积的数量平均减少50％。
然而，游离碱1,3-双[5-(邻硝基苄基乙基氨基)戊基-1]-6-甲基尿嘧啶的用途有几个限制。例如，它是一种油性物质，不溶于水，因此制药行业对其不感兴趣。此外，它毒性很大(LD5051.48 mg/kg，小鼠腹腔注射)。
因此，对低毒高效乙酰胆碱酯酶抑制剂的需求仍然迫切。此外，制药行业需要水溶性乙酰胆碱酯酶抑制剂来促进药物生产。
具体实施方式
本发明的目的是满足上述需要，特别是提供用于治疗阿尔茨海默病的新的水溶性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与已知的乙酰胆碱酯酶抑制剂相比具有更低的毒性和更高的活性。此外，本发明的目的是扩展用于该目的的已知手段的范围。
本发明的发明人开发了6-甲基尿嘧啶的新衍生物，正如出乎意料地发现的那样，6-甲基尿氧嘧啶是乙酰胆碱酯酶的高选择性抑制剂，与已知的抗胆碱酯酶药剂相比具有显著更低的毒性和显著更高的抗胆碱酯酶活性，并且还可溶于水。
因此，本发明涉及化学式(I)的化合物
其中X表示Cl或Br。
公式(I)的化合物是1,3-双[5-(邻硝基苄基乙基氨基)戊基-1]-6-甲基尿嘧啶的二氢卤化物，并且具有抗胆碱酯酶活性。
本发明还涉及用于治疗阿尔茨海默病的化学式(I)的化合物。
本发明还涉及化学式(I)的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
本发明还涉及在有需要的患者中治疗阿尔茨海默病的方法，包括给患者施用有效量的化学式(I)的化合物。
本发明还涉及包含治疗有效量的化学式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本权利要求中使用的术语“有效治疗量”是指化学式(I)的化合物的量，结合其活性和毒性指标以及基于专业知识，这个量在该药物组合物中是有效的并确保该治疗效果的实现。此外，有效治疗量取决于体重、给药途径、个体对活性物质的反应、产品类型以及进行应用的时间或间隔。
所述药学可接受的赋形剂可以是任何已知的药学可接受赋形剂，特别地，它可以是载体或稀释剂；它通常与活性化合物混合，或稀释，或掺入活性化合物中。至于稀释剂，所述载体可以是固体、半固体或液体材料，用作活性化合物的赋形剂或载体。组合物还可以包括润湿剂、乳化剂、防腐剂、保湿剂和/或香料。所有这些的实例对于制药领域的技术人员来说是众所周知的。
实施例
本发明通过以下非限制性实施例进行描述。
生产实施例
生产化学式(I)化合物的整体方案
本发明的化学式(I)的化合物是根据下面的合成方案，通过邻硝基苄基溴(4)将1,3-双(5-乙基氨基戊基-1)-6-甲基尿嘧啶(3)烷基化，然后用浓缩氢溴酸(5)或浓缩盐酸(6)原位氢卤化。所述化合物(3)以及其制备方法被描述[Russian Chemical Bulletin-2003.-Vol.52.-No.7.-P.1511-1515]。
化学式(I)的化合物的合成方案
实施例1：1,3-双[5-(邻硝基苄基乙基氨基)戊基]-6-甲基尿嘧啶二氢溴酸盐(1)的制备
将5.18g(37.5mmol)碳酸钾和5.4g(25.0mmol)邻硝基苄基溴(4)加入含4.4g(12.5mmol)化合物(3)的100ml乙腈溶液中，在65-70℃的温度下搅拌反应物质持续10小时，然后过滤，在真空中蒸发滤液，并向残留物中加入100ml蒸馏水和5ml(62.0mmol)48％的HBr水溶液(5)。在室温下搅拌反应物质24小时，然后过滤。将滤液加热至50℃、加入2g活性炭，冷却后过滤。真空蒸发滤液至干，加入150ml甲醇和5g煅烧硫酸镁。10小时后，滤去干燥剂，真空蒸发滤液，向残留物中加入50ml乙醚。粉碎乙醚中的残留物，倾析。再重复此步骤两次。残留物进行干燥，得到8.30g(85％)为浅橙色粉末的化合物(1)。
1,3-双[5-(邻硝基苄基乙基氨基)戊基]-6-甲基尿嘧啶二氢溴酸盐(1)具有以下物理和化学特性：m.p.95-101℃；CDCl3中NMR 1H(500MHz),δ质量分数：1.24-1.27(m,6H,2NCH2CH3),1.47-1.50(m,4H,2CH2),1.61-1.68(m 4H,2CH2),1.92-1.96(m,4H,2CH2),2.26(s,3H,Cur CH3),3.12-3.32(m,8H,4CH2),3.83-3.87(t,2H,NurCH2,J＝7.6Hz),3.89-3.92(t,2H,NurCH2,J＝6.5Hz),4.64-4.70(m,4H,2NCH2Ph),5.60(s,1H,CurH),7.65(m,2H,2ArH),7.81(m,2H,2ArH)8.06(m,2H,2ArH),8.66(m,2H,2ArH),11.35(br.s,2H,2N+H)；D2O中1H NMR波谱(600MHz),δm.f.:1.37-1.45(m,10Η,2NCH2CH3,2CH2),1.61-1.70(m,4H,2CH2),1.81-1.90(m,4H,2CH2),2.31(s,3H,CurCH3),3.27-3.38(m,8H,4CH2),3.83-3.87(m,4H,2NurCH2),4.65-4.70(m,4H,2NCH2 Ph),5.73(s,1H,CurH),7.75(m,4H,4ArH),7.87(m,2H,2ArH),8.31(m,2H,2ArH)；CDCl3中的13C NMR波谱(400MHz),δm.f.:8.9,15.1,20.0,22.5,22.8,23.7,26.7,28.1,39.7,39.9,40.2,44.6,48.2,48.4,52.3,53.3,65.5,101.3,124.5,124.6,125.8,131.5,134.6,135.1,135.2,148.8,148.9,151.8,162.0。薄层中的IR光谱,v cm-1:2944(s),2865(s),2631(s),1694(s),1653(s.p.),1532(s.p.),1470(s),1432(s),1344(s),1205(w),1108(w),866(w),795(w).；MALDI-MS(基质-对硝基苯胺):621.4[MH-2HBr]+,622.4[M-2HBr]+,计算值分别为C33H48Br2N6O6621.3,622.4。发现值,％:C50.57,H 6.13,Br20.43,N 10.68。分子化学式C33H48Br2N6O6，计算值,％:C50.52,H 6.17,Br 20.37,N 10.71。
所得化合物是一种吸湿性粉末，颜色从浅橙色到橙色，可溶于氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇和水。
实施例2：1,3-双[5-(邻硝基苄基乙基氨基)戊基]-6-甲基尿嘧啶二盐酸盐(2)的制备
将5.18g(37.5mmol)碳酸钾和5.4g(25.0mmol)邻硝基苄基溴(4)加入含有4.4g(12.5mmol)化合物(3)的100ml乙腈溶液中，在65-70℃的温度下搅拌反应物质10小时，然后过滤，在真空中蒸发滤液，并向残留物中加入100ml蒸馏水和6ml(60.0mmol)36％HCl(6)水溶液。在室温下搅拌反应物质24小时，然后过滤。将滤液加热至50℃、加入2g活性炭，冷却后过滤。将滤液在真空中蒸发至干，加入150ml甲醇和5g煅烧硫酸镁。10小时后，滤去干燥剂，真空蒸发滤液，向残留物中加入50ml乙醚。粉碎乙醚中的残留物，倾析。再重复此步骤两次。对残留物进行干燥以获得71.30g(82％)为淡黄色粉末的化合物(2)。
1,3-双[5-(邻硝基苄基乙基氨基)戊基]-6-甲基尿嘧啶二盐酸盐(2)具有以下物理和化学特性：m.p.64-67℃；D2O中1H NMR波谱(600MHz),δm.f.:1.36-1.50(m,10H,2NCH2CH3,2CH2),1.63(m,2H,CH2),1.69(m,2H,CH2),1.80(m,2H,CH2),1.88(m,2H,CH2),2.31(s,3H,CurCH3),3.24-3.27(m,4H,2NCH2),3.29-3.33(m,4H,2NCH2),3.83-3.87(m,4H,2NurCH2),4.57-4.65(m,4H,2NCH2Ph),5.76(s,1H,CurH),7.70(m,2H,2ArH),7.75(m,2H,2ArH),7.86(m,2H,2ArH),8.31(m,2H,2ArH)；DMSO-d6的1H NMR(500MHz),δm.f.:1.30-1.33(m,10H,2NCH2CH3,2CH2),1.55(m,4H,2CH2),1.81(m,4Η,2CH2),2.30(s,3Η,CurCΗ3),3.07(m,4H,2NCH2),3.16(m,4H,2NCH2),3.73-3.77(m,4H,2NурCH2),4.59-4.64(m,4H,2NCH2Ph),5.65(s,1H,CurH),7.76(m,2H,2ArH),7.84(m,2H,2ArH),8.12(m,2H,2ArH),8.20(m,2H,2ArH),10.61(1H,NH),10.75(1H,NH)；D20中NMR波谱13C(400MHz),δm.f.:7.9,14.2,19.2,22.5,22.6,23.1,23.2,26.3,27.3,41.1,45.2,48.5,52.5,54.5,66.0,100.9,124.7,126.5,132.2,135.3,135.5,148.4,152.8,155.5,164.6.薄层IR光谱,v cm-1:2430(os),2948(s),2865(sl),2634(sl),1695(s),1652(os),1532(os),1471(s),1432(s),1344(s),1204(sl),1108(sl),866(sl),795(sl)；MALDI-MS(基质-对硝基苯胺):621.4[MH-2HCl]+,622.4[M-2HCl]+,计算值分别为C33H48Cl2N6O6621.3,622.4。发现值,％:C 56.97,H 6.95,Cl10.19,N 12.08.分子化学式C33H48Br2N6O6。计算值,％:C 57.04,H 7.00,Cl 10.17,N12.02.
所得化合物为淡黄色吸湿性粉末，可溶于二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇和水。
生物活性
实施例3：本发明化学式(I)的化合物抗胆碱酯酶活性的测定
按照Ellman方法进行酶促反应的登记(registration)[Elman G.L.，CourtneyK.D.，Andres V.Jr.，Feather-Stone R.M.G.L.,Courtney K.D.,Andres V.Jr.,Feather-Stone R.M.A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesteraseactivity.Biochem Pharmacol 1961,№7,С.88-95]。胆碱酯酶活性对抑制剂浓度的依赖性通过Hill方程进行分析，并计算平均有效浓度-IC50。人乙酰胆碱酯酶和人丁酰胆碱酯酶购自Sigma-Aldrich。
表1.化合物(1)和(2)的抗胆碱酯酶活性和毒性
化合物(1)-1,3-双[5-(邻硝基苄基乙基氨基)戊基]-6-甲基尿嘧啶二氢溴酸盐
化合物(2)-1,3-双[5-(邻硝基苄基乙基氨基)戊基]-6-甲基尿嘧啶二盐酸盐
表1所示的本发明化学式(I)的化合物的抑制活性结果表明：
-它们是高度选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂(抗乙酰胆碱酯酶的效力比抗丁酰胆碱酯酶的效力高五个数量级)；
-抗胆碱酯酶活性比1,3-双[5-(邻硝基苄基乙基氨基)戊基-1]-6-甲基尿嘧啶游离碱和盐酸多奈哌齐的抗胆碱酯酶活性高一个数量级。
实施例4：根据本发明的化学式(I)的化合物的一般毒性作用的测定
根据“药物临床前研究指导原则”[M:Grif和K，2012.Ed.A.N.Mironova]，在CD-1系(“Puschino”保育舍，莫斯科地区)，体重19.0±2.0g的雄性和雌性小鼠上，在22℃，保持标准饮食，昼夜光照方案(12小时)下，进行请求保护的化合物的一般毒性作用研究。
这些化合物的毒理学评价总结如表1所示。相比之下，1，3-双[5-(邻硝基苄基乙基氨基)戊基-1]-6-甲基尿嘧啶(游离碱化合物)的LD50在腹膜内给药时为51mg/kg，即本发明的化学式(I)的化合物(1)的毒性大约低4倍，而本发明的化学式(I)的化合物(2)的毒性大约低3倍。与盐酸多奈哌齐(一种传统上用于治疗阿尔茨海默病的药物)相比，根据本发明，腹膜内施用化学式(I)的化合物(1)的毒性低40倍，并且施用化学式(I)的化合物(2)的毒性低30倍，并且当根据本发明经口施用时，化学式(I)的化合物(1)和(2)的毒性分别低12倍和6倍。
实施例5：在小鼠遗传模型中使用化合物(1)治疗阿尔茨海默病症状
在阿尔茨海默病遗传模型的条件下，体内检测根据本发明的化学式(I)的化合物(1)提高小鼠工作记忆的能力。所述测试在具有表达嵌合的小鼠/人淀粉样蛋白前体蛋白和突变人早老素-1的基因型B6C3-Tg(APP69585Dbo Tg(PSENI)85Dbo的转基因小鼠上进行。该品系购买自Jackson Laboratory(美国)，并保存在实验室动物的“Puschino”保育舍(普希诺，莫斯科地区)。这种品系的转基因小鼠的特征是大脑中β淀粉样蛋白沉积(斑块)的数量随着年龄的增长而增加。在研究开始时，转基因小鼠的年龄是9个月。
关于空间记忆的结论是基于在“奖励交替”模型中的T型迷宫中对食物预剥夺(饲料减少到每天2.5g)的小鼠进行为期14天的测试得出的[Robert M J Deacon，J NicholasP Rawlins.T-maze alternation in the rodent.Nature protocols.2006.-Vol.1.-N1.P.7-12]。当动物连续3天正确进入有食物的套筒的次数超过80％时，即满足了训练标准。
在实验开始前20分钟，转基因动物的实验组(n＝9-10)分别以1mg/kg和10mg/kg的剂量以0.01％和0.1％的水溶液形式口服施用化学式(I)的化合物(1)。对比治疗组以1mg/kg的剂量以0.01％水溶液(Sigma-Aldrich)形式口服施用盐酸多奈哌齐。转基因和非转基因小鼠的对照组口服施用等量的水。结果如下表2和表3所示。
表2.当使用化学式(I)的化合物(1)时，小鼠在T迷宫中的“奖励交替”测试中选择正确方向的平均百分比
表3.当使用化学式(Ⅰ)的化合物(1)时，在T迷宫的"奖赏交替"测试中完成训练小鼠的百分比
在以1mg/kg和10mg/kg剂量应用本发明化学式(Ⅰ)的化合物(1)后，与健康动物(表2和表3)相比，在T迷宫中选择正确方向的百分比没有统计学显著差异，口服施用本发明化学式(Ⅰ)的化合物(1)对纠正记忆减退有效。
实施例6：在小鼠遗传模型的条件下，使用化合物(2)治疗阿尔茨海默病症状
在阿尔茨海默病遗传模型的条件下，体内测试根据本发明的化学式(I)的化合物(1)提高小鼠工作记忆的能力。所述测试在具有表达嵌合的小鼠/人淀粉样蛋白前体蛋白和突变人早老素-1的基因型B6C3-Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo的转基因小鼠上进行。该品系购买自Jackson Laboratory(美国)，并保存在实验室动物的“Puschino”保育舍(普希诺，莫斯科地区)。这种品系的转基因小鼠的特征是大脑中β淀粉样蛋白沉积(斑块)的数量随着年龄的增长而增加。在研究开始时，转基因小鼠的年龄是8个月。
关于空间记忆的结论是基于在“奖励交替”模型中的T型迷宫中对食物预剥夺(饲料减少到每天2.5克)的小鼠进行为期14天的测试得出的[Robert M J Deacon，J NicholasP Rawlins.T-maze alternation in the rodent.Nature protocols.2006.-Vol.1.-N1.P.7-12]。当动物连续3天正确进入有食物的套筒的次数超过80％时，即满足了训练标准。
在实验开始前20分钟，转基因动物的实验组(n＝9-10)分别以1mg/kg、5mg/kg和10mg/kg的剂量以0.01％、0.05％和0.1％水溶液形式口服施用化学式(I)的化合物(2)。对比药物组以5mg/kg的剂量以0.05％水溶液(Sigma-Aldrich)形式口服施用盐酸多奈哌齐。转基因和非转基因小鼠的对照组口服施用等量的水。结果如表4和表5所示。
表4.当使用化学式(1)的化合物(2)时，小鼠在T迷宫中的“奖励交替”测试中选择正确方向的平均百分比
表5.当使用化学式(I)的化合物(1)时，在T迷宫中的"奖赏交替"测试中完成训练小鼠的百分比
在以1mg/kg、5mg/kg和10mg/kg的剂量应用本发明化学式(I)的化合物(2)后，与健康动物(表4和5)相比，在T迷宫中选择正确方向的百分比没有统计学上的显著差异，口服施用本发明化学式(Ⅰ)的化合物(2)对纠正记忆减退有效。
实施例7：测试化合物(1)减少阿尔茨海默病遗传模型的动物皮层中淀粉样斑块数量的能力
在体内测试根据本发明的化学式(I)的化合物(1)在减少具有表达嵌合的小鼠/人淀粉样蛋白前体蛋白和突变人早老素-1的基因型B6C3-Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo的转基因小鼠的脑中淀粉样斑块数量的能力。该品系购买自Jackson Laboratory(美国)，并保存在实验室动物的“Puschino”保育舍(普希诺，莫斯科地区)。在研究开始时，转基因小鼠的年龄是9个月。
转基因动物的实验组(n＝9-10)分别以1mg/kg和10mg/kg的剂量口服施用化学式(I)的化合物(1)。对照组以1mg/kg的剂量口服施用盐酸多奈哌齐。转基因小鼠的对照组口服施用等量的水(水(Tg+))。
处死后，使用硫黄素S荧光染料和奥林巴斯BX51W1荧光显微镜，通过文章中描述的方法，在小鼠脑切片(20μm)上评估淀粉样β沉积[http://library.med.utah.edu/WebPath/histhtml/manuals/manuals.html]。结果如表6所示。
表6.当施用化学式(I)的化合物(1)时，转基因小鼠大脑中淀粉样斑块的数量(每HPF，10倍放大)
表6所示的前额叶皮层对聚集的β淀粉样蛋白的染色结果表明，β淀粉样斑块的数量显著减少。盐酸多奈哌齐的施用没有显著影响皮层中淀粉样斑块数量。这一事实使我们认为本发明的化学式(I)的化合物(1)是比盐酸多奈哌齐更有效的预防淀粉样斑块形成的产物。
实施例8：测试化合物(2)减少阿尔茨海默病遗传模型动物皮层中淀粉样斑块数量的能力
在体内测试根据本发明的化学式(I)的化合物(2)在减少具有表达嵌合小鼠/人淀粉样蛋白前体蛋白和突变人早老素-1的基因型B6C3-Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo的转基因小鼠的脑中淀粉样斑块数量的能力。该品系购买自Jackson Laboratory(美国)，并保存在实验室动物的“Pushchino保育舍(普希诺，莫斯科地区)。在研究开始时，转基因小鼠的年龄是8个月。
转基因动物的实验组(n＝9-10)分别以1mg/kg、5mg/kg和10mg/kg的剂量口服施用化学式(I)的化合物(2)。对照组以5mg/kg的剂量口服施用盐酸多奈哌齐。转基因小鼠的对照组口服施用等量的水(水(Tg+))。
处死后，使用硫黄素S荧光染料和Olympus BX51W1荧光显微镜，通过文章[HTTP://library.med.Ptah.due/WebPath/histhtml/manuals/manuals.html]中描述的方法，在小鼠脑切片(20μm)上评估淀粉样β沉积。结果如表7所示。
表7.当施用化学式(I)的化合物(2)时，转基因小鼠大脑中淀粉样斑块的数量(每HPF，10倍放大)
表7所示的前额叶皮层对聚集的β淀粉样蛋白的染色结果表明，β淀粉样斑块的数量显著减少。盐酸多奈哌齐的施用没有显著影响皮层中淀粉样斑块数量。这一事实使我们认为本发明的化学式(I)的化合物(2)比盐酸多奈哌齐更有效的预防淀粉样斑块形成。
结果总结-本发明的优点
本发明的化学式(I)的化合物是1,3-双[5-(邻硝基苄基乙基氨基)戊基-1]-6-甲基尿嘧啶二氢溴酸盐。上述结果表明，这些化合物具有以下性质：
-乙酰胆碱酯酶的高选择性抑制剂，其抗胆碱酯酶活性比游离碱1,3-双[5-(邻硝基苄基乙基氨基)戊基-1]-6-甲基尿嘧啶和盐酸多奈哌齐抗胆碱酯酶活性高一个数量级；
-与类似剂量的盐酸多奈哌齐相比，阻止阿尔茨海默病症状的发展，并更有效地减少转基因小鼠脑中淀粉样斑块的数量；
-在水中具有良好的溶解性；
-与游离碱1,3-双[5-(邻硝基苄基乙基氨基)戊基-1]-6-甲基尿嘧啶和盐酸多奈哌齐相比，抗胆碱酯酶剂具有低毒性。
实施例9.药物组合物的生产
为了获得药物组合物，根据本领域技术人员熟知的药物方法，将本发明的化合物作为活性成分以药物有效量与药学可接受的载体(例如，水)混合。
Claims (5)
1.一种化学式(1)所示的化合物：
其中X表示Cl或Br。
2.一种用于治疗阿尔茨海默氏症病的根据权利要求1的化学式(I)的化合物。
3.根据权利要求1的化学式(I)的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
4.一种在有需要的患者中治疗阿尔茨海默病的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1的化学式(I)的化合物。
5.一种药物组合物，包含有效治疗量的根据权利要求1的化学式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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