JP6847304B2 - プロスタグランジンe2の生成を阻害する多置換されたピリミジン、その製造方法およびその使用 - Google Patents
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Description
X1からX4は、−H、−F、−Cl、−OR、アルキルからなる群から選択される同一または異なる置換基であり、ここで、Rは、水素、または本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールの群から選択される置換基であり、;
Y1およびY2は、−H、−F、−Cl、−OR、−SR、−R、−CF3からなる群から選択される同一または異なる置換基であり、ここで、Rは、水素、または本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択される置換基であり;
R1は、アルキルがメチルを含まないことを条件として、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールからなる群から選択される置換基であり;
R2は、本明細書で定義されるアルキルであり;
これらの場合におけるアルキルは、任意の−CH2−基が−O−または−S−置換基で置換され得る、直鎖状または分枝鎖状のC1〜C10炭素鎖として定義され;
これらの場合におけるアルケニルは、−CH2−基が−O−または−S−置換基で置換され得る、少なくとも1つの二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状C1〜C10炭素鎖として定義され;
これらの場合におけるアルキニルは、任意の−CH2−基が−O−または−S置換基で置換され得る、少なくとも1つの三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状のC1〜C10炭素鎖として定義され;
上記の場合におけるアリールは、少なくとも1つの芳香環を有する6〜14個の炭素原子を有する炭化水素基として定義され、ここで、アリールは置換されていなくてもよく、または−F、−Cl、−OR、アルキルの群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rは水素、または本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群から選択される置換基である。
5−ブチル−4−(4−エトキシフェニル)−6フェニルピリミジン−2−アミン、
5−ブチル−4−(4−イソプロポキシフェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン、
5−ブチル−4−フェニル−6−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミン、
4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン、
4−(4−(ベンジルオキシフェニル)−5−ブチル−6−フェニルピリミジン−2−アミン、
5−ブチル−4−(4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン、
4−(4−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン、
5−ブチル−4−(4−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン、
4−(4−((4−クロロベンジル)オキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン、
5−ブチル−4−(4−((4−クロロベンジル)オキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン、
4−(4−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル)−5−ブチル−6−フェニルピリミジン−2−アミン、
4−(4−(ベンジルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン、
4−(4−(ベンジルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)−5−ブチル−6−フェニルピリミジン−2−アミン、
5−ブチル−4−(4−((2−クロロベンジル)オキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン、
5−ブチル−4−(4−((3−クロロベンジル)オキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン、
4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2−アミン、
4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2−アミン、
4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−(3−クロロフェニル)ピリミジン−2−アミン、
4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−(4−クロロフェニル)ピリミジン−2−アミン、および
これらの薬学的に許容可能な塩。
DMSO ジメチルスルホキシド
NMR 核磁気共鳴
HRMS 高分解能質量分析
EtOAc 酢酸エチル
LPS リポ多糖類
LDHキット 乳酸デヒドロゲナーゼ試験キット
本発明の範囲は、以下の実施例によって限定されない。
[5−ブチル−4−(4−エトキシフェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン(1a)]
水−ジオキサン混合物をアルゴンで5分間バブリングした。出発物質5−ブチル−4−クロロ−6−フェニルピリミジン−2−アミン(100mg、0.38mmol、1当量、Jansa, P. WO2012116666 2012, A1に従って合成)、4−エトキシフェニルボロン酸(88mg、0.53mmol、1.4当量)、Pd[P(Ph)3]4(11mg、9.50mmol、0.025当量)およびCs2CO3(310mg、0.95mmol、2.5当量)を添加した。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗反応混合物を、エタノールで2回共蒸留し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン−酢酸エチル、勾配:0〜60%)により精製した。生成物を白色無定形固体として得た(収量83mg、63%)。
[5−ブチル−4−(4−イソプロポキシフェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン(1b)]
実施例1の手順に従って、5−ブチル−4−クロロ−6−フェニルピリミジン−2−アミン(100mg、0,38mmol、1当量)および4−イソプロポキシフェニルボロン酸(95mg、0.53mmol、1,4当量)から、化合物1bを白色無定形固体として調製した(収率114mg、83%)。
[5−ブチル−4−フェニル−6−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミン(1c)]
実施例1の手順に従って、5−ブチル−4−クロロ−6−フェニルピリミジン−2−アミン(300mg、1.15mmol、1当量)および3,4,5−トリメトキシフェニルボロン酸(341mg、1.61mmol、1.4当量)から、化合物1cを白色無定形固体として調製した(収率336mg、74%)。
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.10; 167.85; 161.41; 152.94; 140.16; 137.89; 135.60; 128.69; 128.58; 128.43; 118.64; 106.19; 60.63; 56.47; 32.37; 27.19; 22.17; 13.62。
[4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン(1d)]
実施例1の手順に従って、4−クロロ−6−フェニルピリミジン−2−アミン(100mg、0.49mmol、1当量)および4−ベンジルオキシフェニルボロン酸(157mg、0.69mmol、1.4当量)から、化合物1dを白色無定形固体として調製した(収率97mg、56%)。
[4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−フェニルピリミジン−2−アミン(1e)]
実施例1の手順に従って、5−ブチル−4−クロロ−6−フェニルピリミジン−2−アミン(300mg、1.15mmol、1当量)および4−ベンジルオキシフェニルボロン酸(367mg、1,61mmol、1,4当量)から、化合物1eを白色無定形固体として調製した(収率97mg、56%)。
[5−ブチル−4−(4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン(1f)]
実施例1の手順に従って、5−ブチル−4−クロロ−6−フェニルピリミジン−2−アミン(200mg、0.76mmol、1当量)および4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)フェニルボロン酸(295mg、1.06mmol、1.4当量)から、化合物1fを白色無定形固体として調製した(収率125mg、36%)。
[4−(4−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン(1g)]
実施例1の手順に従って、4−クロロ−6−フェニルピリミジン−2−アミン(200mg、0.98mmol、1当量)および4−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニルボロン酸(354mg、1,37mmol、1,4当量)から、化合物1gを白色無定形固体として調製した(収率165mg、44%)。
[5−ブチル−4−(4−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン(1h)]
実施例1の手順に従って、5−ブチル−4−クロロ−6−フェニルピリミジン−2−アミン(200mg、0.76mmol、1当量)および4−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニルボロン酸(274mg、1.06mmol、1.4当量)から、化合物1hを白色無定形固体として調製した(収率261mg、78%)。
[4−(4−((4−クロロベンジル)オキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン(1i)]
実施例1の手順に従って、4−クロロ−6−フェニルピリミジン−2−アミン(200mg、0.98mmol、1当量)および4−((4−クロロベンジル)オキシ)フェニルボロン酸(360mg、1.37mmol、1.4当量)から、化合物1iを白色無定形固体として調製した(収率123mg、32%)。
[5−ブチル−4−(4−((4−クロロベンジル)オキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン(1j)]
実施例1の手順に従って、5−ブチル−4−クロロ−6−フェニルピリミジン−2−アミン(200mg、0.76mmol、1当量)および4−((4−クロロベンジル)オキシ)フェニルボロン酸(278mg、1.06mmol、1.4当量)から、化合物1jを白色無定形固体として調製した(収率241mg、71%)。
[4−(4−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル)−5−ブチル−6−フェニルピリミジン−2−アミン(1k)]
実施例1の手順に従って、5−ブチル−4−クロロ−6−フェニルピリミジン−2−アミン(100mg、0.38mmol、1当量)および4−(4−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニルボロン酸(129mg、0.53mmol、1.4当量)から、化合物1kを白色無定形固体として調製した(収率137mg、85%)。
[4−(4−(ベンジルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン(1l)]
実施例1の手順に従って、4−クロロ−6−フェニルピリミジン−2−アミン(21mg、0.1mmol、1当量)および4−(ベンジルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(36mg、0.14mmol、1.4当量)から、化合物1lを白色無定形固体として調製した(収率38mg、97%)。
[4−(4−(ベンジルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)−5−ブチル−6−フェニルピリミジン−2−アミン(1m)]
実施例1の手順に従って、5−ブチル−4−クロロ−6−フェニルピリミジン−2−アミン(100mg、0.38mmol、1当量)および4−(ベンジルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(140mg、0.53mmol、1.4当量)から、化合物1mを白色無定形固体として調製した(収率42mg、25%)。
[5−ブチル−4−(4−((2−クロロベンジル)オキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン(1n)]
実施例1の手順に従って、5−ブチル−4−クロロ−6−フェニルピリミジン−2−アミン(200mg、0.76mmol、1当量)および4−((2−クロロベンジル)オキシ)−3,5−ジメチルフェニルボロン酸(308mg、1.06mmol、1.4当量)から、化合物1nを白色無定形固体として調製した(収率349mg、97%)。
[5−ブチル−4−(4−((3−クロロベンジル)オキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン(1o)]
実施例1の手順に従って、5−ブチル−4−クロロ−6−フェニルピリミジン−2−アミン(200mg、0.76mmol、1当量)および4−((3−クロロベンジル)オキシ)−3,5−ジメチルフェニルボロン酸(308mg、1.06mmol、1.4当量)から、化合物1oを白色無定形固体として調製した(収率336mg、94%)。
[4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2−アミン(2a)]
実施例1の手順に従って、4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−クロロピリミジン−2−アミン(200mg、0.54mmol、1当量)、3−メトキシフェニルボロン酸(148mg、0.97mmol、1.8当量)から、化合物2aを白色無定形固体として調製した(収率132mg、56%)。
[4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2−アミン(2b)]
実施例1の手順に従って、4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−クロロピリミジン−2−アミン(200mg、0.54mmol、1当量)、4−メトキシフェニルボロン酸(148mg、0.97mmol、1.8当量)から、化合物2bを白色無定形固体として調製した(収率161mg、68%)。
[4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−(3−クロロフェニル)ピリミジン−2−アミン(2c)]
実施例1の手順に従って、4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−クロロピリミジン−2−アミン(200mg、0.54mmol、1当量)、3−クロロフェニルボロン酸(152mg、0.97mmol、1.8当量)から、化合物2cを白色無定形固体として調製した(収率145mg、61%)。
[4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−(4−クロロフェニル)ピリミジン−2−アミン(2d)]
実施例1の手順に従って、4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−クロロピリミジン−2−アミン(200mg、0.54mmol、1当量)、4−クロロフェニルボロン酸(152mg、0.97mmol、1.8当量)から、化合物2dを白色無定形固体として調製した(収率148mg、62%)。
PGE2の産生は、マウス腹膜細胞の培養物においてインビトロでアッセイした。細胞(2×106/mL)を細菌リポ多糖(LPS、10ng/ml)で刺激した。LPSと併用して、試験したピリミジン誘導体を、50μmol/lの濃度で適用した。市販のキット(R&D Systems)を用いて、刺激から5時間後に、細胞上清中のPGE2の量を決定した。PGE2産生に対するピリミジンの効果を、対照値(すなわち、LPS単独の作用後の実測値(100%))に対する%で評価した。表2は残存活性を示す。従って、低い値は、PGE2形成に対する強力な阻害を示す。
Claims (7)
- 下記一般式の多置換されたピリミジンまたはその薬学的に許容可能な塩:
X1からX4は、−H、−F、−Cl、アルキルを含む群から選択される同一または異なる置換基であり;
Y1およびY2は、−H、−F、−Cl、−ORを含む群から選択される同一または異なる置換基であり、ここでRはアルキルであり;
R1は、本項で定義されるアリールであり;
R2は、本項で定義されるアルキルであり;
これらの場合におけるアルキルは、直鎖状または分枝鎖状のC1〜C10炭素鎖として定義され;
上記の場合におけるアリールは、少なくとも1つの芳香環を有する6〜14個の炭素原子を有する炭化水素基として定義され、ここで、アリールは置換されていなくてもよく、または−F、−Cl、−ORの群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここでRは本項で定義されるアルキルである。 - 以下を含む群から選択される、請求項1に記載の式Iの多置換されたピリミジン:
4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン
4−(4−(ベンジルオキシフェニル)−5−ブチル−6−フェニルピリミジン−2−アミン
5−ブチル−4−(4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン
4−(4−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン
5−ブチル−4−(4−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン
4−(4−((4−クロロベンジル)オキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン
5−ブチル−4−(4−((4−クロロベンジル)オキシ)フェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン
4−(4−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル)−5−ブチル−6−フェニルピリミジン−2−アミン
4−(4−(ベンジルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン
4−(4−(ベンジルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)−5−ブチル−6−フェニルピリミジン−2−アミン
5−ブチル−4−(4−((2−クロロベンジル)オキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン
5−ブチル−4−(4−((3−クロロベンジル)オキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−フェニルピリミジン−2−アミン
4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−(3−クロロフェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブチル−6−(4−クロロフェニル)ピリミジン−2−アミン、および
これらの薬学的に許容可能な塩。 - 薬剤として使用するための、請求項1に記載の式Iの多置換されたピリミジンまたは請求項2に記載の化合物。
- プロスタグランジンE2の過剰産生を阻害する薬剤として使用するための、請求項1に記載の式Iの多置換されたピリミジンまたは請求項2に記載の化合物。
- 炎症性疾患および/または腫瘍性疾患の治療のための薬剤、抗血管新生薬、免疫調節薬、抗増殖薬または抗腫瘍薬として使用するための、請求項1に記載の式Iの多置換されたピリミジンまたは請求項2に記載の化合物。
- 治療有効量の、請求項1に記載の式Iの少なくとも1つの化合物または請求項2に記載の化合物と、任意で少なくとも1つの薬学的に許容可能なキャリア、充填材および/または希釈剤および/または補助剤とを含む薬学的組成物。
- 炎症性疾患および/または腫瘍性疾患の治療に使用するための、請求項6に記載の薬学的組成物。
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