JP2006512338A - マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２阻害剤としてのアミノシアノピリジンの使用法 - Google Patents

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２阻害剤としてのアミノシアノピリジンの使用法 Download PDF

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Abstract

そのような必要がある対象において、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ-2を阻害するための方法であって、アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤化合物またはその医薬的に受容可能な塩を投与することを含む方法を記載する。

Description

関連特許および特許出願へのクロスレファレンス
本出願は米国仮出願第６０／４３２，８０７号、２００２年１２月１２日提出の優先権を主張し、前記出願はその全体が本明細書に援用される。本出願は、“三環性アミノシアノピリジン化合物の作製法”（そして仮出願番号第６０／４３２，７８３号を有している）“マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２の三環性アミノシアノピリジン阻害剤” （そして仮出願番号第６０／４３２，８４４号を有している）および“マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２のアミノシアノピリジン阻害剤” （そして仮出願番号第６０／４３２，８４３号を有している）、これらの各々は本出願と同一の日付で提出された、の名称を有する、共通に譲渡されそして同時係属中の出願に関連している。
（１）技術分野：
本発明は、マイトジェン（ｍｉｔｏｇｅｎ）活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２（motogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２またはＭＫ−２）の阻害を必要としている対象において、ＭＫ−２を阻害する方法、そしてまた、ＭＫ−２阻害剤の投与による、ＴＮＦα仲介疾患または障害の予防および処置に関する。
（２）関連技術の説明
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、多様な細胞外シグナルに応答して、転写因子、翻訳因子および他の標的分子を活性化する、保存シグナル伝達経路のメンバーである。ＭＡＰＫは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）により、配列Ｔｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒを有する二重リン酸化モチーフでのリン酸化により活性化される。高等真核生物において、ＭＡＰＫシグナル伝達の生理学的役割は、増殖、発癌、発生および分化のごとき細胞事象と関係づけられてきた。従って、これらの経路を経るシグナル伝達を調節する能力は、炎症性疾患、自己免疫疾患および癌のごとき、ＭＡＰＫシグナル伝達と関連するヒト疾患のための処置および予防的療法の開発を導くことができる。
哺乳動物細胞において、三つの平行したＭＡＰＫ経路が記載されている。最もよく特徴付けられた経路は、細胞外−シグナル−調節キナーゼ（ＥＲＫ）の活性化を導いている。あまりよく理解されていないのは、ｃＪｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）およびｐ３８ ＭＡＰＫの活性化を導くシグナル伝達経路である。例えば、Ｄａｖｉｓ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０−４７３（１９９４）；Ｃａｎｏら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０：１１７−１２２（１９９５）、を参照されたい。
ｐ３８ ＭＡＰＫ経路は、広範囲のストレスおよび細胞侵襲により活性化される可能性がある。これらのストレスおよび細胞侵襲には、熱ショック、ＵＶ照射、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ）およびＩＬ−１のごとき）、ツニカマイシン、化学療法剤（即ち、シスプラチン）、アニソマイシン、ソルビトール／高浸透圧性、ガンマ照射、亜ヒ酸ナトリウムおよび虚血が含まれる。例えば、Ｏｎｏ，Ｋ．ら，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ １２，１−１３（２０００）、を参照されたい。ｐ３８経路の活性化は、（１）ＴＮＦ−αのごとき前炎症性サイトカインの産生；（２）Ｃｏｘ−２のごとき酵素の誘導；（３）酸化の調節において重要な役割を演じる、ｉＮＯＳのごとき細胞内酵素の発現；（４）ＶＣＡＭ−１のごとき接着性タンパク質、そして多くの他の炎症−関連分子の誘導に関与する。さらに、ｐ３８経路は、免疫系の細胞の増殖および分化の調節において機能する。Ｏｎｏ，Ｋ．ら，上記文献，７、を参照されたい。
ｐ３８キナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２（ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２またはＭＫ−２）の上流キナーゼである。（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｎ．Ｗ．ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ，７８：１０３９−１０４９（１９９４）を参照されたい）。ＭＫ−２は、細胞中でｐ３８により主として調節されるべきであると思われるタンパク質である。実際、ＭＫ−２は同定されるべきｐ３８αの最初の基質であった。例えば、ｐ３８αによるＭＫ−２のインビトロリン酸化はＭＫ−２を活性化する。ＭＫ−２が作用する基質には、順に、熱ショックタンパク質２７、リンパ球特異的タンパク質１（ＬＡＰ１）、ｃＡＭＰ応答要素−結合タンパク質（ＣＲＥＢ）、ＡＴＦ１、血清応答因子（ＳＲＦ）およびチロシンヒドロキシラーゼが含まれる。最もよく特徴付けられているＭＫ−２の基質は、低分子熱ショックタンパク質２７（ｈｓｐ２７）である。
炎症関連疾患におけるｐ３８経路の役割は、いくつかの動物モデルにおいて研究されてきた。ピリジニルイミダゾール化合物ＳＢ２０３５８０が、インビボでｐ３８の特異的阻害剤であることが示されており、そしてＭＫ−２の活性化（Ｒｏｕｓｅ，Ｊ．ら，Ｃｅｌｌ，７８：１０２７−１０３７（１９９４）；Ｃｕｅｎｄａ，Ａ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３３３：１１−１５（１９９８））、並びに再活性化キナーゼ（ＲＫ）と名付けられているＭＡＰキナーゼ相同体（Ｃｕｅｎｄａ，Ａ．ら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３６４（２）：２２９−２３３（１９９５））を阻害することも示されている。ＳＢ２０３５８０によるｐ３８の阻害は、内毒素誘発ショックのマウスモデルにおいて死亡率を減少させ、そしてマウスコラーゲン誘発関節炎およびラットアジュバンド関節炎の発生を阻害することが可能である。例えば、Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９：１４５３−１４６１（１９９６）、を参照されたい。ｐ３８に対するその阻害効果がＳＢ２０３５８０よりも強力であると信じられ、動物モデルにおいて使用されてきた別のｐ３８阻害剤はＳＢ２２００２５である。最近の動物研究は、ＳＢ２２００２５が、実験動物における肉芽腫の血管密度の有意な用量依存性減少を起こしたことを示している。（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８４：６８７−６９２（１９９８）を参照されたい）。これらの動物研究の結果は、ｐ３８またはｐ３８の成分は、炎症性疾患の予防または処置のための有用な治療標的であり得ることを示している。
ｐ３８シグナル伝達経路におけるその組み込まれた役割のため、ＭＫ−２はこの経路の活性化のレベルを測定するためのモニターとして使用されてきた。ｐ３８に関して、その経路における下流位置のため、ＭＫ−２は、ｐ３８活性化を評価する、たとえ間接的でも、より都合がよい方法として測定されてきた。しかしながら、これまで、この経路の変調に関連した治療戦略を探究する研究努力は、主としてｐ３８キナーゼの阻害に焦点を当ててきた。
ｐ３８キナーゼの活性を阻害するいくつかの化合物が、米国特許第６，０４６，２０８、６，２５１，９１４および６，３３５，３４０号に記載されている。これらの化合物は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ仲介疾患の処置に有用であると示唆されてきた。ｐ３８阻害剤を応用する商業的努力は、二つのｐ３８阻害剤、ピリジニルイミダゾール阻害剤ＳＫＦ８６００２および２，４，５−トリアリールイミダゾール阻害剤ＳＢ２０３５８０に集中されてきた。Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．ら，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４７，１８５−１９２（２０００）、を参照されたい。類似の構造を所有している化合物もまた、潜在的ｐ３８阻害剤として調べられてきた。実際、多様な疾患状態におけるｐ３８ ＭＳＰキナーゼの役割は、阻害剤の使用を通して評価されてきた。
Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ，Ａ．らは，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１（２）：９４−９７（１９９９）において、マウスＭＫ−２遺伝子内に標的化変異を導入し、ＭＫ−２欠損マウスを得ている。ＭＫ−２を欠いているマウスは、増加したストレス耐性を所有し、そしてＭＫ−２＋よりも多くＬＰＳ誘発内毒素ショックで生存したことが示されている。著者らは、ＭＫ−２が、翻訳後でのＴＮＦαの生合成を調節する、免疫応答において必須な成分であると結論した。より最近、Ｌｅｈｎｅｒ，Ｍ．Ｄ．らは，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６８（９）：４６６７−４６７３（２００２）において、ＭＫ−２欠損マウスはリステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）感染に対する増加した感受性を示し、そしてＭＫ−２は、多分抗細菌エフェクター機構の活性化に必要とされるＴＮＦおよびＩＦＮ−ガンマの調節を経て、細胞内細菌に対する宿主防御において必須の役割を有していると結論した。
ｐ３８の下流である点でのｐ３８シグナル伝達経路中のＭＫ−２の位置は、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼのごとき、シグナル伝達カスケード中のさらなる上流の酵素の調節であるように、多くの基質として影響を及ぼすことなく、前記経路を変調するための限局的な点として作用することができる可能性を与える。
従って、ＭＫ−２の活性を変調するように働く、特にＭＫ−２活性の阻害剤として作用する、化合物および方法を提供することは有用であろう。こうした化合物および方法は、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤と同様な利点を供給するために有益であるであろうし、その利点には、ＴＮＦαにより仲介される疾患および障害の予防および処置が含まれる。ｐ３８阻害剤と比較して、改良された効力および軽減された望まれない副作用を有しているＭＫ−２阻害剤を提供するのはさらにより有益であろう。
発明の簡単な説明
簡単には、それ故、本発明はマイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２の阻害を必要としている対象において、ＭＫ−２を阻害する新規方法に関しており、前記方法は、対象にアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物、またはその医薬として受容可能な塩を投与することを含んでなり、前記化合物は下記の構造を有している：
Figure 2006512338
式中：
Ｒ１は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、およびアリールＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルから成る群より選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、 アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、フタロアミノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、カルバミル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０単および二環式シクロアルキルから成る基より選択され、式中、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単および二環式シクロアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、カルボキシ、カルバミル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルコキシアミノアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−シアノＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、
Figure 2006512338
から選択される一つまたはそれより多くの基で置換することが可能である；
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、アリールから成る群より選択され、式中、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ジｄｉ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−シアノＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される一つまたはそれより多くの基で置換することが可能であり、そして
式中、Ｒ２およびＲ３基は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から選択される環系を形成するように存在し；
Ｒ４は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｎ−イミダゾイルフェニル、Ｃ１−Ｃ４イソアルキル、アミノフルオロベンズヒドリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、式中、アリールおよびヘテロアリール基は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、カルボキシ、カルバミル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−シアノＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、
Figure 2006512338
から選択される一つまたはそれより多くの基で置換することが可能であり、そして
式中、Ｒ３およびＲ４基は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から選択される環系を形成するように存在する。
Ｄ、ＥおよびＧは各々、炭素、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
Ｒ５は−ＨおよびＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択され；そして
式中、Ｒ１およびＲ５基は所望により連結されてピペリジル環またはオキサジニル環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は各々所望により存在し、そして、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４イソアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルケノキシ、オキソ、カルボキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ジハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリハロＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、シアノＣ１−Ｃ４アルキル、ジシアノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−（ＣＨ３）、カルボキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、トリＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジアミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、シアノＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＦ２）−ＣＨＦ２、テトラＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、アリール、Ｎ−モルホリニル、モルホリニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｎ−ピロリジルＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル−エチルエステル、ピリジルＣ１−Ｃ４アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ３；から成る基から独立して選択され；そして
式中、Ｒ３８およびＲ３９基は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から選択される型の環系を形成するように存在する。
本発明はまた、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２の阻害を必要としている対象において、ＭＫ−２を阻害する新規方法に関しており、前記方法は、対象に化合物、またはその医薬として受容可能な塩を投与することを含んでなり、前記化合物は下記の構造を有している：
Figure 2006512338
式中：
Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から成る群より選択され；
Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
Ｇが−Ｓ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
Ｇが−Ｎ−である場合、Ｒ４１は非存在であり、そしてＲ４２は−ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０は各々、
水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロ
分枝または非分枝、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、
分枝または非分枝、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジアミノＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ６アルコキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ジハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、トリハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ジシアノＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルコキシ、ジシアノＣ１−Ｃ６アルコキシ、カルバミルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルコキシ、スルホ、スルファミル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、
アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、式中、アリール環は置換されていても置換されていなくてもよく、そしてもし置換されているならば、置換基はＣ１−Ｃ６ アルキル、ハロ、アミノおよびＣ１−Ｃ６ アルコキシから成る基の一つまたはそれより多くから選択される、
置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクリル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、そして、もし置換されていれば、置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、アミノから成る群の一つまたはそれより多くから選択され、ここでＣ３−Ｃ６ヘテロシクリル環はＯ、ＳまたはＮを含んでおり、
分枝または非分枝Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、そして
カルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
から成る群より独立して選択され、
式中、Ｒ３８およびＲ３９は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から選択される型の環系を形成するように存在する。
好ましい態様において、Ｒ３８はシアノ以外である。
本発明はまた、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２の阻害を必要としている対象において、ＭＫ−２を阻害する新規方法に関しており、前記方法は、対象に化合物、またはその医薬として受容可能な塩を投与することを含んでなり、前記化合物は下記の構造を有している：
Figure 2006512338
式中：
Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から成る群より選択され；
Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
Ｇが−Ｓ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
Ｇが−Ｎ−である場合、Ｒ４１は非存在であり、そしてＲ４２は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１は、水素、エチル、ジメチルアミノエチル、ブチル、プロピル、メトキシエチル、テトラメチルアミノエチルおよびカルボキシメチルから成る群より選択され；
Ｒ２は水素、ヒドロキシエチル、プロピル、エチル、メチル、４−メトキシフェニル、エトキシエチル、アミノエチル、フェニルメチル、ジメチルアミノエチル、フタロアミノエチル、ブチル、メトキシエチル、テトラメチルアミノエチル、およびカルボキシメチルから成る群より選択され；
Ｒ３５は水素、ジシアノメチル、２−フルオロフェニル、フェニルおよび３−フルオロフェニルから成る群より選択され；
Ｒ３６は水素、ジシアノメチル、２−フルオロフェニル、フェニルおよび３−フルオロフェニルから成る群より選択され；
Ｒ３７は水素、ヒドロキシ、メトキシ、ブロモおよび２−ピロドメチルから成る群より選択され；
Ｒ３８は水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、ジアミノエトキシ、ブロモ、プロポキシ、イソブチルカルボキシメトキシ、ジメチルアミノ、ニトロ、フェニル、クロロ、ピリジルメチルおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ３９は水素、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、エトキシ、アミノエトキシ、モルホリノエトキシ、カルボキシメトキシ、Ｎ−ピロリジルエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ピリジルメチル、２−プロペノキシおよびイソブチルカルボキシメトキシから成る群より選択され、式中、Ｒ３８およびＲ３９基は連結されて６員環ヘテロ環式環を形成することが可能であり；そして
Ｒ４０は水素、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、アミノ、ピロリジルエトキシ、カルボキシメトキシ、メチル、ヒドロキシエトキシ、アミノエトキシ、４−ピリジルメトキシ、イソブチル、エチルカルボキシ、ジメチルアミノエトキシ、カルボキシ、ブロモおよびピリジルメチルから成る群より選択される。
本発明はまた、ＴＮＦα仲介疾患または障害の予防または処置を必要としている対象における、ＴＮＦα仲介疾患または障害を予防するまたは処置する新規方法に関しており、前記方法は、有効量のアミノシアノピリジンＭＫ−１阻害化合物を対象に投与することを含んでなる。
それ故、本発明により達成されると見いだされたいくつかの利点の中で、ＭＫ−２の活性を変調する、特にＭＫ−２活性を阻害するために働くことが可能な方法の供給、そして、ＴＮＦαにより仲介される疾患および障害の予防および処置のための方法の供給について注目することができる。
発明の詳細な説明
本発明に従うと、特定のアミノシアノピリジン化合物はＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２の活性を阻害できることが発見された。これらの化合物の多くは、低濃度でそれらの阻害効果を示し−１．０μＭより小さいインビトロＭＫ−２阻害ＩＣ５０値を有しており、いくつかは約０．５μＭより小さい、そしていくつかは最小約０．２μＭほどのＩＣ５０値を有している。従って、これらの化合物は、ＴＮＦαにより仲介される疾患および障害を予防するまたは処置する方法における使用のための、強力でそして有効な薬剤であり得る。例えば、それらは関節炎の予防または処置に使用することが可能である。
本発明で有用であるアミノシアノピリジン化合物には、式Ｉに示した構造を有するものが含まれる：
Figure 2006512338
式中：
Ｒ１は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、およびアリールＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルから成る群より選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、 アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、フタロアミノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、カルバミル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０単および二環式シクロアルキルから成る基より選択され、式中、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単および二環式シクロアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、カルボキシ、カルバミル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルコキシアミノアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−シアノＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、
Figure 2006512338
から選択される一つまたはそれより多くの基で置換することが可能である；
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、アリールから成る群より選択され、式中、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ジｄｉ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−シアノＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される一つまたはそれより多くの基で置換することが可能であり、そして
式中、Ｒ２およびＲ３基は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から選択される環系を形成するように存在する。
上に示したように、置換された環に隣接する、追加の環構造を連結して形成する環置換基は、部分的分子が示されていることを指すための波線を示している化学式に関して記述することが可能である。これらの式において、波線は、環へ置換基を連結している結合を横切るというよりもしろ、置換基が連結されている環（この場合、式Ｉのピリジン環）を切断している。従って、示されている部分環は環であり、それに対し、置換基は一般式において結合されているように示されている。
Ｒ４は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｎ−イミダゾイルフェニル、Ｃ１−Ｃ４イソアルキル、アミノフルオロベンズヒドリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、式中、アリールおよびヘテロアリール基は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、カルボキシ、カルバミル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−シアノＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、
Figure 2006512338
から選択される一つまたはそれより多くの基で置換することが可能であり、そして
式中、Ｒ３およびＲ４基は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から選択される環系を形成するように存在し；
Ｄ、ＥおよびＧは各々、炭素、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
Ｒ５は−ＨおよびＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択され；そして
式中、Ｒ１およびＲ５基は所望により連結されてピペリジル環またはオキサジニル環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は各々所望により存在し、そして、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４イソアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルケノキシ、オキソ、カルボキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ジハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリハロＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、シアノＣ１−Ｃ４アルキル、ジシアノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−（ＣＨ３）、カルボキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、トリＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジアミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、シアノＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＦ２）−ＣＨＦ２、テトラＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、アリール、Ｎ−モルホリニル、モルホリニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｎ−ピロリジルＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル−エチルエステル、ピリジルＣ１−Ｃ４アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ３；から成る基から独立して選択され；そして
式中、Ｒ３８およびＲ３９は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から選択される型の環系を形成するように存在する。
好ましい態様において、Ｒ２がヘテロアリールである場合、Ｒ３はシアノ以外である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一つが水素以外であることも好ましい。
別の態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が水素である場合；
Ｒ２はアルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロ環アルキルカルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）アルキルまたは−ＲＡＲＢ以外であり；
式中、Ｚ１およびＺ２は各々、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルおよびホルミルから成る群より独立して選択され；
ＲＡはアリールおよびアリールアルキルから成る群より選択され；
ＲＢはアリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロ環およびヘテロ環アルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ４はアルケニル、アルコキシアルキニル、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは −ＲＣＲＤＲＥ以外であり；
式中、ＲＣはアリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環アルキルから成る群より選択され；
ＲＤはアリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロ環アルコキシ、ヘテロ環アルキル、ヘテロ環カルボニル、ヘテロ環イミノ、ヘテロ環オキシ、ヘテロ環オキシアルキル、ヘテロ環オキシイミノ、ヘテロ環オキシイミノアルキルおよびヘテロ環スルホニルから成る群より選択され；そして
ＲＥは非存在であるか、またはアリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロ環アルコキシ、ヘテロ環アルキル、ヘテロ環カルボニル、ヘテロ環イミノ、ヘテロ環オキシ、ヘテロ環オキシアルキル、ヘテロ環オキシイミノ、ヘテロ環オキシイミノアルキルおよびヘテロ環スルホニルから成る群より選択される。
本明細書で使用される場合、用語“アルキル”とは、単独でまたは組み合わされて、直鎖または分枝、非環式アルキル基を意味しており、特に指示しない限り、好ましくは１から約１０の炭素原子を含んでおり、そしてより好ましくは、１から約６の炭素原子を含んでいる。“アルキル”はまた、３から約７の炭素原子、好ましくは３から５の炭素原子を含んでいる環状アルキル基も包含する。アルキル基は所望により以下に定義するような基で置換することも可能である。こうしたアルキル基の例には、メチル、エチル、クロロエチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シアノブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、アミノペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチルなどが含まれる。
用語“アルケニル”とは、それが少なくとも一つの二重結合を含んでいる限り、直鎖または分枝、不飽和、非環式炭化水素基を指している。特に指示しない限り、こうした基は好ましくは２から約６の炭素原子、好ましくは２から約４の炭素原子、より好ましくは２から約３の炭素原子を含んでいる。アルケニル基は所望により以下に定義するような基で置換することもできる。適したアルケニル基の例には、プロペニル、２−クロロプロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、オクテン−１−イルなどが含まれる。
用語“アルキニル”とは、それが少なくとも一つの三重結合を含んでいる限り、直鎖または分枝、不飽和、非環式炭化水素基を指しており、こうした基は好ましくは２から約６の炭素原子、より好ましくは２から約３の炭素原子を含んでいる。アルキニル基は所望により以下に定義するような基で置換することもできる。適したアルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３、３−ジメチルブチン−１−イル基などが含まれる。
用語“アルコキシ”とは、直鎖または分枝、酸素含有基を含んでおり、その各々は、特に指示しない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ基などのごとき、１から約６の炭素原子、好ましくは１から約４の炭素原子のアルキル部分を有している。
用語“アルコキシアルキル”はまた、アルキル基へ結合された、一つまたはそれより多くのアルコキシ基を有するアルキル基を包含し、即ち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成している。こうした基の例には、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロポキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキルなどが含まれる。“アルコキシ”基はさらにフルオロ、クロロまたはブロモのごとき一つまたはそれより多くのハロ原子で置換することができて、“ハロアルコキシ”基を提供する。こうした基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロポキシなどが含まれる。
用語“アルキルチオ”は、二価硫黄原子に結合された、好ましくは、特に指示しない限り、１から約６の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を含んでいる基を包含する。“低級アルキルチオ”基の例は、メチルチオ（ＣＨ３−Ｓ−）である。
用語“アルキルチオアルキル”は、アルキル基に結合されたアルキルチオ基を包含する。こうした基の例はメチルチオメチルである。
用語“ハロ”とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲンを含んでなる基を意味している。
用語“ヘテロシクリル”とは、一つまたはそれより多くの炭素原子がＮ、Ｓ、ＰまたはＯにより置き換えられている、飽和または不飽和、単または多環炭素環式を意味している。これには、例えば、下式のごとき構造が含まれる：
Figure 2006512338
式中、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３はＣ、Ｓ、Ｐ、ＯまたはＮであるが、但し、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３の一つは炭素以外であり、しかし二重結合により別のＺ原子へ結合されている場合または別のＯまたはＳ原子へ結合されている場合はＯまたはＳではない。さらに、各々がＣである場合のみ、所望による置換基がＺ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３へ結合されるべきであることが理解される。用語“ヘテロシクリル”はまた、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニルなどのごとき、完全飽和環構造も含んでいる。
用語“ヘテロアリール”とは、完全不飽和ヘテロ環を意味し、それは、限定するわけではないが、フリル、テニル、ピリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニルなどを含むことが可能である。
“ヘテロシクリル”または “ヘテロアリール”の両方において、目的の分子への結合点は、環内のヘテロ原子または他の場所であり得る。
用語“シクロアルキル”とは、単または多環状の炭素環を意味しており、ここで各々の環は３から約７の炭素原子、好ましくは３から約６の炭素原子、より好ましくは３から約５の炭素原子を含んでいる。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニルおよびシクロヘプチルのごとき基が含まれる。用語“シクロアルキル”はさらに、シクロアルキル環がベンゾチエピンの７員のヘテロ環式環と同じような炭素環原子を有する、スピロ系も包含する。
用語“オキソ”とは、二重結合の酸素を意味している。
用語“アリール”とは、完全に不飽和の単または多環炭素環を意味しており、限定するわけではないが、置換または非置換フェニル、ナフチルまたはアントラセニルを含んでいる。
本アミノシアノピリジン化合物は、ＭＫ−２酵素の活性を阻害する。本化合物がＭＫ−２を阻害するという場合、それはＭＫ−２酵素活性が、同一条件下でのこうした化合物の非存在下よりも、化合物存在下でより低いことを意味している。
ＭＫ−２阻害剤としての化合物の効力を表現する一つの方法は、化合物の“ＩＣ５０” 値を測定することである。ＭＫ−２阻害剤のＩＣ５０値とは、ＭＫ−２酵素活性を半分に減少させるのに必要な化合物の濃度である。従って、より低いＩＣ５０値を有する化合物は、より高いＩＣ５０値を有する化合物よりも強力な阻害剤であると考えられる。本明細書において、ＭＫ−２を阻害するアミノシアノピリジン化合物は、アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤、またはアミノシアノピリジンＭＫ−２を阻害する化合物またはＭＫ−２を阻害する剤と称される。
本発明において、ＭＫ−２阻害剤として使用するために適しているアミノシアノピリジン化合物の例が表１に示されている。
表１ アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤
Figure 2006512338
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注：
ａ：アミノシアノピリジン化合物は例えば、一緒になって塩を形成するトリフルオロアセテートのような溶媒と共に示すこともできる。アミノシアノピリジン化合物の塩と酸の形体の両方が本発明に包含される。
ｂ：化合物名称はACD/Nameソフトウェアにより作成した。
別の態様において、本発明の方法は、式Ｉに示した構造を有するアミノシアノピリジン化合物を対象に投与することを含んでなり、式中：
Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、フェニル、ピリジル、ジメチルアミノエチル、メトキシエチル、テトラメチルアミノエチル、カルボキシメチルおよびフェニルアセチルから成る群より選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、フェニル、メトキシ、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フタロアミノエチル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル−１、３−イソジアゾイル、１、３−イソジアゾイル、１、３、４−トリアゾイル、メトキシフェニル、−Ｓ（ＣＨ３）、テトラメチルアミノエチル、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニル、カルボキシ−３−イソピリル、シアノフェニル、シクロプロピル、フェノキシフェニル、ピリジル、ジヒドロキシブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルフルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、チオフィル、ピリル、アミノメチル、
Figure 2006512338
から成る群より選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノ、アミノメチル、フェニル、フルオロフェニルおよびアミノから成る群より選択され；
式中、Ｒ２およびＲ３は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から成る群より選択される環系を形成するように存在し；
Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、フリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、Ｎ−メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニル、メトキシ、カルバミルフェニル、メルカプト、Ｎ−イソイミダゾイルフェニル、イソプロピル、アミノ、ヒドロキシナフチル、チアゾイル、カルボキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、シアノフェニル、ジメチルフェニル、フルオロベンズヒドリル、メトキシフリル、アミノスルホニルフェニル、
Figure 2006512338
から成る群より選択され；
式中、Ｒ３およびＲ４は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から成る群より選択される環系を形成するように存在し；
Ｄ、ＥおよびＧは各々、炭素、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
Ｒ５は−ＨおよびＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択され；そして
式中、Ｒ１およびＲ５基は所望により連結されてピペリジル環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は各々所望により存在し（例えば、これらが結合していると示されている原子の原子価を釣り合わせるために必要とされる場合、これらは存在することが可能である）、そして各々、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロペノキシ、オキソ、カルボキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ジシアノメチル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−（ＣＨ３）、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、イソブチルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、シアノメトキシメチル、２−プロペノキシメチル、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、エトキシメチル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＦ２）−ＣＨＦ２、イソブトキシメチル、ベンゾイル、フェニル、Ｎ−モルホリニル、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、Ｎ−ピロリジルエトキシ、オキソ、エチルカルボキシ、カルボキシメチル−エチルエステル、 ピリジルメチル、４−ピリジルメトキシ、２−ピリジルメチルおよび−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ３から成る群より独立して選択され；
式中、Ｒ３８およびＲ３９は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から成る群より選択される型の環系を形成するように存在する。
別の態様において、本方法は、ＭＫ−２阻害活性のインビトロアッセイにおいて、約２００μＭ以下のＩＣ５０を提供するアミノシアノピリジン化合物の投与により実施することが可能である。こうした化合物の例は式Ｉで示された化合物を含んでなり、式中：
Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨおよびフェニルから成る群より選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、メチル、エチル、アミノ、フェニル、メトキシ、カルボキシ、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル−１、３−イソジアゾイル、１、３−イソジアゾイル、１、３、４−トリアゾイル、メトキシフェニル、−Ｓ（ＣＨ３）、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニル、シアノフェニル、シクロプロピル、フェノキシフェニル、ピリジル、ジヒドロキシブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルフルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、
Figure 2006512338
から成る群より選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノおよびアミノメチルから成る群より選択され；
式中、Ｒ２およびＲ３は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から選択される環系を形成するように存在し；
Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、フリル、インドリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、Ｎ−メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニル、メトキシ、カルバミルフェニル、Ｎ−イソイミダゾイルフェニル、アミノ、ヒドロキシナフチル、チアゾイル、カルボキシメチルフェニル、アミノスルホニルフェニルおよび
Figure 2006512338
から成る群より選択され；
式中、Ｒ３およびＲ４は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から成る群より選択される環系を形成するように存在し；
Ｄ、ＥおよびＧは各々、炭素、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
Ｒ５は−ＨおよびＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は各々所望により存在し（例えば、これらが結合していると示されている原子の原子価を釣り合わせるために必要とされる場合、これらは存在することが可能である）、そして各々、−Ｈ、メチル、エチル、ブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、２−プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−（ＣＨ３）、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、シアノメトキシメチル、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、エトキシメチル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＦ２）−ＣＨＦ２、イソブトキシメチル、フェニル、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、Ｎ−ピロリジルエトキシおよびピリジルメチルから成る群より独立して選択され；
式中、Ｒ３８およびＲ３９は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から成る群より選択される型の環系を形成するように存在する。
別の態様において、本方法は、ＭＫ−２阻害活性のインビトロアッセイにおいて、約１００μＭ以下のＩＣ５０を提供するアミノシアノピリジン化合物の投与により実施することが可能である。こうした化合物の例は式Ｉで示された化合物を含んでなり、式中：
Ｒ１は、−Ｈ、メチルおよびエチルから成る群より選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、メチル、アミノ、フェニル、メトキシ、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル−１、３−イソジアゾイル、１、３−イソジアゾイル、１、３、４−トリアゾイル、メトキシフェニル、−Ｓ（ＣＨ３）、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニル、シアノフェニル、シクロプロピル、フェノキシフェニル、ピリジル、ジヒドロキシブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニルおよび
Figure 2006512338
から成る群より選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシアノから成る群より選択され；
式中、Ｒ２およびＲ３は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から成る群より選択される環系を形成するように存在し；
Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、フリル、インドリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、Ｎ−メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニル、メトキシ、カルバミルフェニル、アミノおよびアミノスルホニルフェニルから成る群より選択され；
式中、Ｒ３およびＲ４は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から選択される環系を形成するように存在し；
Ｄ、ＥおよびＧは各々、炭素、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
Ｒ５は−Ｈであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は各々所望により存在し（例えば、これらが結合していると示されている原子の原子価を釣り合わせるために必要とされる場合、これらは存在することが可能である）、そして各々、−Ｈ、メチル、エチル、ブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、２−プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−（ＣＨ３）、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、フェニル、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、Ｎ−ピロリジルエトキシおよびピリジルメチルから成る群より独立して選択され；
式中、Ｒ３８およびＲ３９は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から成る環系を形成するように存在する。
別の態様において、本方法は、ＭＫ−２阻害活性のインビトロアッセイにおいて、約５０μＭ未満のＩＣ５０を提供するアミノシアノピリジン化合物の投与により実施することが可能である。こうした化合物の例は式Ｉで示された化合物を含んでなり、式中：
Ｒ１は、−Ｈ、メチルおよびエチルから成る群より選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、メチル、アミノ、フェニル、メトキシ、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル−１、３−イソジアゾイル、１、３−イソジアゾイル、１、３、４−トリアゾイル、メトキシフェニル、−Ｓ（ＣＨ３）、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニルおよび
Figure 2006512338
から成る群より選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから成る群より選択され；
式中、Ｒ２およびＲ３は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から成る環系を形成するように存在し；
Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フリル、インドリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、Ｎ−メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニルおよびアミノスルホニルフェニルから成る群より選択され；
式中、Ｒ３およびＲ４は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から選択される環系を形成するように存在し；
Ｄ、ＥおよびＧは各々、炭素、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
Ｒ５は−Ｈであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は各々所望により存在し（例えば、これらが結合していると示されている原子の原子価を釣り合わせるために必要とされる場合、これらは存在することが可能である）、そして各々、−Ｈ、メチル、エチル、ブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、２−プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、Ｎ−ピロリジルエトキシおよびピリジルメチルから成る群より独立して選択され；そして
式中、Ｒ３８およびＲ３９は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から成る環系を形成するように存在する。
別の態様において、本方法は、ＭＫ−２阻害活性のインビトロアッセイにおいて、約２０μＭ以下のＩＣ５０を提供するアミノシアノピリジン化合物の投与により実施することが可能である。こうした化合物の例は式Ｉで示された化合物を含んでなり、式中：
Ｒ１は、−Ｈであり；
Ｒ２は、アミノ、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル−１、３−イソジアゾイル、１、３−イソジアゾイル、１、３、４−トリアゾイル、メトキシフェニル、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノおよびカルボキシフェニルから成る群より選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチルおよびプロピルから成る群より選択され；
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、フリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニルおよびアミノスルホニルフェニルから成る群より選択され；
式中、Ｒ３およびＲ４は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から成る群より選択される環系を形成するように存在し；
Ｄ、ＥおよびＧは各々、炭素、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
Ｒ５は−Ｈであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は各々所望により存在し（例えば、これらが結合していると示されている原子の原子価を釣り合わせるために必要とされる場合、これらは存在することが可能である）、そして各々、−Ｈ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、２−プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシおよびピリジルメチルから成る群より独立して選択され；そして
式中、Ｒ３８およびＲ３９は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から成る環系を形成するように存在する。
本発明の態様において、本方法は式ＩＩに示された構造を有するアミノシアノピリジン三環系化合物の投与により実施することが可能である：
Figure 2006512338
式中、
Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から成る群より選択され；
Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
Ｇが−Ｓ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
Ｇが−Ｎ−である場合、Ｒ４１は非存在であり、そしてＲ４２は−ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０の各々は、
水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロ
分枝または非分枝、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、
分枝または非分枝、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジアミノＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ６アルコキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ジハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、トリハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ジシアノＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルコキシ、ジシアノＣ１−Ｃ６アルコキシ、カルバミルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルコキシ、スルホ、スルファミル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、
アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、式中、アリール環は置換されていても置換されていなくてもよく、そしてもし置換されているならば、置換基はＣ１−Ｃ６ アルキル、ハロ、アミノおよびＣ１−Ｃ６ アルコキシから成る基の一つまたはそれより多くから選択される、
置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクリル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、そして、もし置換されていれば、置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、アミノから成る群の一つまたはそれより多くから選択され、ここでＣ３−Ｃ６ヘテロシクリル環はＯ、ＳまたはＮを含んでおり、
分枝または非分枝Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、そして
カルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
から成る群より選択され、
式中、Ｒ３８およびＲ３９は、所望により連結されて
Figure 2006512338
から選択される型の環系を形成するように存在する。
そしてここにおいて、用語“アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、シクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアリールおよびオキソ”は上記と同じ意味を有している。
本発明に有用な三環系アミノシアノピリジン化合物には、ベンゾナフチリジン、ピリドクロマンおよびピリドチオクロマンが含まれる。
本方法において、ＭＫ−２阻害剤として有用である三環系アミノシアノピリジン化合物の例は、表ＩＩに示されている：
表２：三環系アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤
Figure 2006512338
Figure 2006512338
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Figure 2006512338
Figure 2006512338
Figure 2006512338
Figure 2006512338
注：
ａ：アミノシアノピリジン化合物は例えば、一緒になって塩を形成するトリフルオロアセテートのような溶媒と共に示すこともできる。アミノシアノピリジン化合物の塩と酸の形体の両方が本発明に包含される。
ｂ：化合物名称はACD/Nameソフトウェアにより作成した。
別の態様において、本方法は、式ＩＩに示された化合物を含んでなるアミノシアノピリジン化合物を投与することにより実施することが可能であり、式中、
Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から成る群より選択され；
Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
Ｇが−Ｓ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
Ｇが−Ｎ−である場合、Ｒ４１は非存在であり、そしてＲ４２は−ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ１は、水素、分枝または非分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボキシ、アリール、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ハロ、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、モノシクリル、ビシクリル、ポリシクリルおよびヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシおよびカルボキシアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３５は、水素、ジシアノアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクリルおよびシクリルから成る群より選択され、ここで置換基は、もしあれば、ハロ部分を含んでなる；
Ｒ３６は、水素、ジシアノアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクリルおよびシクリルから成る群より選択され、ここで置換基は、もしあれば、ハロ部分を含んでなる；
Ｒ３７は、水素、アルコキシ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキルまたはアルキルアリールから成る群より選択され；
Ｒ３８は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、アミノアルコキシ、ハロ、アルキルカルボキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールまたはアリールアミノから成る群より選択され；
Ｒ３９は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルアミノアルキルおよびアルキルカルボキシアルコキシから成る群より選択され；
式中、Ｒ３８およびＲ３９基は、連結可能で６員のヘテロ環式環を形成し；そして
Ｒ４０は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ピロリジルエトキシ、カルボキシメトキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、カルボキシおよびヘテロシクリルアルキルから成る群より選択される。
別の態様において、本方法は、式ＩＩに示された化合物を含んでなるアミノシアノピリジン化合物の投与により実施することが可能であり、式中、
Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から成る群より選択され；
Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
Ｇが−Ｓ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
Ｇが−Ｎ−である場合、Ｒ４１は非存在であり、そしてＲ４２は−ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１は、水素、エチル、ジメチルアミノエチル、ブチル、プロピル、メトキシエチル、テトラメチルアミノエチルおよびカルボキシメチルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシエチル、プロピル、エチル、メチル、４−メトキシフェニル、エトキシエチル、アミノエチル、フェニルメチル、ジメチルアミノエチル、フタロアミノエチル、ブチル、メトキシエチル、テトラメチルアミノエチル、およびカルボキシメチルから成る群より選択され；
Ｒ３５は、水素、ジシアノメチル、２−フルオロフェニル、フェニルおよび３−フルオロフェニルから成る群より選択され；
Ｒ３６は、水素、ジシアノメチル、２−フルオロフェニル、フェニルおよび３−フルオロフェニルから成る群より選択され；
Ｒ３７は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ブロモおよび２−ピロドメチルから成る群より選択され；
Ｒ３８は水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、ジアミノエトキシ、ブロモ、 プロポキシ、イソブチルカルボキシメトキシ、ジメチルアミノ、ニトロ、フェニル、クロロ、ピリジルメチルおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ３９は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、エトキシ、アミノエトキシ、モルホリノエトキシ、カルボキシメトキシ、Ｎ−ピロリジルエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ピリジルメチル、２−プロペノキシおよびイソブチルカルボキシメトキシから成る群より選択され、式中、Ｒ３８およびＲ３９基は所望により連結されて６員環ヘテロ環式環を形成し；そして
Ｒ４０は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、アミノ、ピロリジルエトキシ、カルボキシメトキシ、メチル、ヒドロキシエトキシ、アミノエトキシ、４−ピリジルメトキシ、イソブチル、エチルカルボキシ、ジメチルアミノエトキシ、カルボキシ、ブロモおよびピリジルメチルから成る群より選択される。
別の態様において、本方法は、ＭＫ−２阻害活性のインビトロアッセイにおいて、約２００μＭ未満のＩＣ５０を提供するアミノシアノピリジン化合物の投与により実施することが可能である。こうした化合物の例は式ＩＩで示された化合物を含んでなり、式中：
Ｇが−Ｓ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
Ｇは−Ｏ−および−Ｓ−から成る群より選択され；
Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
Ｒ１は、水素およびＣ１−Ｃ２アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、アミノＣ１−Ｃ２アルキル、フェニルＣ１−Ｃ２アルキルおよびジＣ１−Ｃ２アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルキルから成る群より選択され；
Ｒ３５およびＲ３６は各々、水素、ジシアノＣ１−Ｃ２アルキルおよびハロフェニルから成る群より独立して選択され；
Ｒ３７は、水素およびヒドロキシから成る群より選択され；
Ｒ３８は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ジアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、プロペノキシ、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、ジＣ１−Ｃ２アルキルアミノおよびフェニルから成る群より選択され；
Ｒ３９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１−Ｃ２アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルコキシ、ジＣ１−Ｃ２アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルキル、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよび２−プロペノキシから成る群より選択され、
式中、Ｒ３８およびＲ３９基は所望により連結されて６員環ヘテロ環式環を形成し；そして
Ｒ４０は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ニトロ、アミノ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよびアミノＣ１−Ｃ２アルコキシから成る群より選択される。
別の態様において、本方法は、ＭＫ−２阻害活性のインビトロアッセイにおいて、約１００μＭ未満のＩＣ５０を提供するアミノシアノピリジン化合物の投与により実施することが可能である。こうした化合物の例は式ＩＩで示された化合物を含んでなり、式中：
Ｇは−Ｏ−および−Ｓ−から成る群より選択される；
Ｇが硫黄である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、アミノＣ１−Ｃ２アルキル、フェニルＣ１−Ｃ２アルキルおよびジＣ１−Ｃ２アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルキルから成る群より選択され；
Ｒ３５およびＲ３６は各々、水素およびジシアノＣ１−Ｃ２アルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ３７は、水素およびヒドロキシから成る群より選択され；
Ｒ３８は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ジアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、２−プロペノキシ、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、ジＣ１−Ｃ２アルキルアミノおよびフェニルから成る群より選択され；
Ｒ３９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１−Ｃ２アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルコキシ、ジＣ１−Ｃ２アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルキル、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよび２−プロペノキシから成る群より選択され、
式中、Ｒ３８およびＲ３９基は所望により連結されて６員環ヘテロ環式環を形成し；そして
Ｒ４０は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ニトロ、アミノ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルコキシおよびカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシから成る群より選択される。
別の態様において、本方法は、ＭＫ−２阻害活性のインビトロアッセイにおいて、約５０μＭ未満のＩＣ５０を提供するアミノシアノピリジン化合物の投与により実施することが可能である。こうした化合物の例は式ＩＩで示された化合物を含んでなり、式中：
Ｇは−Ｏ−および−Ｓ−から成る群より選択される；
Ｇが硫黄である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、アミノＣ１−Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ１−Ｃ２アルキルから成る群より選択され；
Ｒ３５およびＲ３６は各々、水素およびジシアノＣ１−Ｃ２アルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ３７は、水素およびヒドロキシから成る群より選択され；
Ｒ３８は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ジアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、２−プロペノキシ、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよびジＣ１−Ｃ２アルキルアミノから成る群より選択され；
Ｒ３９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１−Ｃ２アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルコキシ、ジＣ１−Ｃ２アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルキル、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよび２−プロペノキシから成る群より選択され、
式中、Ｒ３８およびＲ３９基は所望により連結されて６員環ヘテロ環式環を形成し；そして
Ｒ４０は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ニトロ、アミノおよびピロリジルＣ１−Ｃ２アルコキシから成る群より選択される。
別の態様において、本方法は、ＭＫ−２阻害活性のインビトロアッセイにおいて、約２０μＭ未満のＩＣ５０を提供するアミノシアノピリジン化合物の投与により実施することが可能である。こうした化合物の例は式ＩＩで示された化合物を含んでなり、式中：
Ｇは−Ｏ−および−Ｓ−から成る群より選択される；
Ｇが硫黄である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキルおよびアミノＣ１−Ｃ２アルキルから成る群より選択され；
Ｒ３５およびＲ３６は各々、水素およびジシアノエチルから成る群より独立して選択され；
Ｒ３７は、水素およびヒドロキシから成る群より選択され；
Ｒ３８は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ジアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、２−プロペノキシ、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよびジＣ１−Ｃ２アルキルアミノから成る群より選択され；
Ｒ３９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１−Ｃ２アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルコキシ、ジＣ１−Ｃ２アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルキル、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよび２−プロペノキシから成る群より選択され、
式中、Ｒ３８およびＲ３９基は所望により連結されて６員環ヘテロ環式環を形成し；そして
Ｒ４０は、水素、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、ニトロおよびアミノから成る群より選択される。
本方法で使用することが可能であるアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤化合物の例には、限定するわけではないが、以下の化合物が含まれる：
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリル、
２−アミノ−３−シアノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−８−カルボン酸、
４−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
２−アミノ−４−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］安息香酸、
２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−３−シアノ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−８−カルボン酸、
２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
４，６−ジアミノ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］安息香酸、
２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロ−１，８−フェナントロリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−フェニルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］安息香酸、
２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル、
Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−フェニルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−６−（３−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
４，６−ジアミノ−２−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−フェニルニコチノニトリル、
４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］フェニルボロン酸、
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（３−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（メチルチオ）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−ブロモフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−フェニル−６−チエン−２−イルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−５−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ニコチノニトリル、
３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
Ｎ−［４−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
６−アミノ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド、
４，６−ジアミノ−２−エチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（２−フリル）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−６−（メチルチオ）ニコチノニトリル、
３−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）安息香酸、
２−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
４，６−ジアミノ−２−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ニコチノニトリル、
２，４−ジアミノキノリン−３−カルボニトリル、
２，８−ジアミノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４，６−ジ（２−フリル）ニコチノニトリル、
４，６−ジアミノ−２−ブチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］安息香酸エチル、
２，４−ジアミノ−６−メトキシニコチノニトリル、
２−アミノ−４−メチルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−シクロプロピル−６−メチルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（４−フェノキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−ピリジン−３−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−（２−フリル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
４−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］フェニルボロン酸、
２−アミノ−６−（３−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
４−（６−アミノ−５−シアノ−４−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド、
２−アミノ−４−メトキシニコチノニトリル、
４−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］安息香酸、
４，６−ジアミノ−２−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド、
（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−イル）オキシ］酢酸、
３−ピリジンカルボニトリル，２−アミノ−４−メチル−
２−アミノ−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド、
２−アミノ−４−（２−フリル）−７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−ピリジン−４−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−チエン−３−イルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］フェニルボロン酸、
２，４−ジアミノ−６−プロピルピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
４，６−ジアミノ−２−［（プロパ−２−イニルオキシ）メチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
４，６−ジアミノ−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−６−（２−フリル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチノニトリル、
５−アミノ−７−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−５，５−ジメチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
Ｎ−［３−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ピリジン−２−イル］グリシン、
２−［（アリルオキシ）メチル］−４，６−ジアミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
４，６−ジアミノ−２−（メトキシメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノキノリン−３−カルボニトリル、
４，６−ジアミノ−２−（イソプロポキシメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
３−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］フェニルボロン酸、
４，６−ジアミノ−２−（エトキシメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
４，６−ジアミノ−２−［（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）メチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
３，６−ジアミノ−４−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（２−フリル）−２，２’−ジピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（８−ヒドロキシ−１−ナフチル）ニコチノニトリル、
４−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）安息香酸、
２−アミノ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−３−シアノ−４−キノリンカルボン酸ナトリウム、
２−アニリノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
４，６−ジアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル、
４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）−２−ピペリジン−１−イルニコチノニトリル、
２−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
３−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）安息香酸メチル、
２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６−（５−メチル−２−フリル）ニコチノニトリル、
３，６−ジアミノ−２−ベンゾイルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］安息香酸メチル、
２−アミノニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−８−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
３−アミノ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル、
２−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）安息香酸、
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−イソブチルニコチノニトリル、
２−アミノ−６−ベンジル−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−メチル−５−フェニルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）ベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−チエン−２−イルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−テトラヒドロフラン−２−イルニコチノニトリル、
６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−カルボン酸エチル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−９−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−７−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−７，９−ジメチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］安息香酸エチル、
２−アミノ−６−（３−ブロモフェニル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ニコチノニトリル、
４，６−ジアミノ−２−（フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
４，６−ジアミノ−３−フェニル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
４，６−ジアミノ−３−ビニル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
３−アミノ−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−（ベンジルアミノ）−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
３−アミノ−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリンカルボニトリル、
２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリンカルボニトリル、
２−（１−ピペリジニル）−６−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル、
２−（ジメチルアミノ）−６−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル、
３−キノリンカルボニトリル、
２−アミノ−４−メチル−または２−アミノ−４−メチル−３−キノリンカルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（２−チエニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−６−シクロプロピル−４−（２−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−フェニルニコチノニトリル、
（４ｂＳ，８ａＲ）−２，４−ジアミノ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ジメチルｌ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−５−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
３−アミノ−１，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル、
３−アミノ−１，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
４，６−ジアミノ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
（４，６−ジアミノ−５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸エチル、
２−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）−６−（５−メチル−２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−６−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（５−メチル−２−フリル）ニコチノニトリル、
２，４−ジアミノ−６−［（４−メトキシフェニル）チオ］ニコチノニトリル、
４，６−ジアミノ−２−（フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
４，６−ジアミノ−３−フェニル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
４，６−ジアミノ−２−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−９−エチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
２−アミノ−６−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチノニトリル、
１−（２−フリル）−３−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
２−アゼパン−１−イル−６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルニコチノニトリル、
２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−６−メチルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−チエン−２−イル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（アリルアミノ）−５−アミノ−７−（４−ブロモフェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３，６−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−ピリジン−３−イル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルニコチノニトリル、
１−（２−フリル）−３−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−６−イソブチル−４−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４，６−ジアミノ−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）−５，６−ジメチルニコチノニトリル、
２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）ニコチノニトリル、
４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）−２−モルホリン−４−イルニコチノニトリル、
Ｎ−［３−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ピリジン−２−イル］グリシンｔｅｒｔ−ブチル、
２−（エチルアミノ）−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］安息香酸エチル、
２−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）−４−（３−フリル）ニコチノニトリル、
６−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２，２’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−チエン−２−イルニコチノニトリル、
６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸エチル、
２−アミノ−６−（２−フリル）−４−フェニルニコチノニトリル、
２−アミノ−３−シアノ−４−（２−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルニコチノニトリル、
２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フリル）−５−メチルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６−ジフェニルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−５−メチル−６−フェニルニコチノニトリル、
２−アミノ−６−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
６−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−ブチル−６−メチルニコチノニトリル、
２−アミノ−６−メチル−４−プロピルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−エチル−６−メチルニコチノニトリル、
２−アミノ−４，６−ジメチルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−［２−（ベータ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−［２−（アリルオキシ）フェニル］−２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
［２−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）フェノキシ］酢酸メチル、
２−アミノ−４−（２−エトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル、
２−アミノ−６−メチルニコチノニトリル、
２−アミノ−６−（４−シアノフェニル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フリル）−６−メチルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−（２−メチルフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４，６−ビス（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（４−メチルフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−フェニルニコチノニトリル、
６−アミノ−４−（２−フリル）−２，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−イソキノリン−４−イル−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−チエン−３−イルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（３−フリル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチノニトリル、
２’−アミノ−６’−（４−メトキシフェニル）−３，４’−ビピリジン−３’−カルボニトリル、
２−アミノ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−５Ｈ−チオクロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−｛４−［（２−シアノエチルｌ）（メチル）アミノ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）安息香酸メチル、
２−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）安息香酸メチル、
［２−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）フェノキシ］酢酸、
２−アミノ−６−フェニルニコチノニトリル、
２−アミノ−６−シクロヘキシルニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
２，４−ジアミノ−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
８，１０−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：６，７］クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボニトリル、
２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−６，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−エトキシ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−（２−アミノエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸、
２，４−ジアミノ−８，９−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
［（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）オキシ］酢酸、
２，４−ジアミノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−（メチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４，７−トリアミノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
２，４−ジアミノ−７，８−ジ［２−（アミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
２−アミノ−８−エトキシ−４−（エチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４，９−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７、８−ジメトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
７，８−ビス（アリルオキシ）−２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−４−［（２−エトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
｛［２，４−ジアミノ−７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イルｙｌ］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、
２−アミノ−４−［（２−アミノエチル）アミノ］−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
２，４，９−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂピリジン］−３−カルボニトリル、
２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂピリジン］−３−カルボニトリル １０，１０−ジオキシド、
２，４−ジアミノ−７−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
２−アミノ−４−（ベンジルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
８−（アリルオキシ）−２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−１０−メチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル、
［（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−イル）オキシ］酢酸、
２−アミノ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル １０，１０−ジオキシド、
２，４−ジアミノ−７−フェニル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−クロロ−９−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル １０，１０−ジオキシド、
８−エトキシ−２，４−ビス（エチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−（２−アミノエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
２，４−ビス｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−｛［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボン酸エチル、
２，４−ジアミノ−９−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ビス（ブチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
７，８−ジメトキシ−２，４−ビス（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ビス（エチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−６，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−メトキシ−７−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
７，９−ジアミノ−１０Ｈ−［１，３］ジオキソロ［６，７］クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル、
７，９−ジアミノ−１０Ｈ−［１，３］ジオキソロ［６，７］クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
７，８−ジメトキシ−２，４−ビス［（２−メトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
７，８−ジメトキシ−２，４−ビス［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ビス（グリシニル）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（２−アミノ−３−シアノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）グリシン、
２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボン酸、
２，４−ジアミノ−６−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ビス（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−６−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−７，９−ビス（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−５−フェニル−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−６，８−ビス（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−ブロモ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−５−フェニル−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル １０，１０−ジオキシド、
２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル １０，１０−ジオキシド、
２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル １０，１０−ジオキシド、
２，４−ジアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，９−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７−イソプロピル−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７−エチル−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７−メチル−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７−ブロモ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、および
３−アミノ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］ベンゾチアジン−４−カルボニトリル。
本明細書に記載されているアミノシアノピリジン化合物の塩およびプロドラッグ、並びに、記載されている化合物と同一または類似の活性を有する化合物の異性体形、互変異性体、ラセミ混合物は、化合物の記述内に含まれていると考えられることを理解すべきである。
上記、式ＩＩで示された型のアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、ベンゾナフチリジン、ピリドクロマンおよびピリドチオクロマンのごとき、三環式アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物を含んでいる。これらの三環式アミノシアノピリジンの合成のための一般法は下記スキーム１に示されている：
スキーム１
Figure 2006512338
この方法においては、置換ベンズアルデヒドを、トリカルボニトリル、好ましくは２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリルと反応させる。反応は、酢酸およびエタノールの溶液中、反応体を加熱して還流することにより実施することが可能である。反応生成物は真空下で濃縮し、そしてトリフルオロ酢酸に溶解することが可能である。トリエチルシランを加え、そして混合物を攪拌する。好ましい方法においては、混合物を０℃で約１時間攪拌する。次にジクロロメタンを加え、固形物を集める。固形物は濾過により集めることが可能であり、そしてジクロロメタンおよびエーテルで洗浄することが可能である。固形物は、ベンゾナフチリジン、ピリドクロマンおよびピリドチオクロマンを含む型の、所望の三環式アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物を含んでなる。
スキーム１で上に示された反応体および生成物を参照すると：
ＺはＯＨ、ＳＨまたはＮＲａＹであることができ、式中、Ｙは窒素のための保護基である。Ｙ基は、ベンジル、アリル、アルキルカルバメート、またはベンジルカルバメートであることができる。他の窒素保護基は、有機化学の当業者には既知である。好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートである。Ｒａはアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であることができる。ベンズアルデヒドのベンゼン環は、炭素３、４、５または６位で一つ、二つ、三つまたは四つの追加のＲ基によりさらに置換することが可能である。各々のＲは、独立して水素；アルキル；アリール；水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６分枝アルキル、アリール、ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、限定するわけではないが、ピラゾリル、イニジゾリル、ピリル、ピリジル、チオフィル、フリルおよびピリミジルを含むことが可能である）、エステルおよびアミドで置換された、Ｏ、ＮまたはＳのごときヘテロ原子であることが可能である。
この方法の利点には、使用される反応体の型に依存して、多様な型の式ＩＩの三環式化合物を生成するために使用することが可能である一般法であることが含まれる。それはまた、単一容器で実施することが可能である、容易で直接の合成法である。
この合成法の態様において、三環式アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、構造：
Figure 2006512338
を有する置換ベンズアルデヒドを、構造：
Figure 2006512338
を有するトリカルボニトリルと反応させ、構造：
Figure 2006512338
を有するアミノシアノピリジン化合物を形成させることにより製造することが可能であり、式中：
Ｚは−ＯＨ、−ＳＨおよび−ＮＲａＹから成る群より選択され；
Ｒａはアルキル、アリールおよびへテロアリールから成る群より選択され；
Ｙは窒素のための保護基である。こうした窒素保護基にはベンジル、アリル、アルキルカルバメートおよびベンジルカルバメートが含まれる。
Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲｘ−から成る群より選択され；
Ｒｘはアルキルであり；
Ｒｂはフリルおよび−ＮＨ−Ｒ２から成る群より選択され；
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ア ルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシおよびカルボキシアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ジシアノアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクリルおよびシクリルから成る群より独立して選択され、ここで置換基は、もしあれば、ハロ部分を含んでなり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、アミノアルコキシ、アルキルカルボキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アリール、アリールアミノ、アルケノキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボキシアルコキシ、ピロリジルエトキシ、ヒドロキシアルコキシおよびアルキルカルボキシから成る群より独立して選択され、式中、Ｒ６およびＲ７基は、所望により連結されて６員のヘテロ環式環を形成するようにして存在する。
上記一般法の態様において、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシおよびカルボキシアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ジシアノアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクリルおよびシクリルから成る群より独立して選択され、ここで置換基は、もしあれば、ハロ部分を含んでなり；そして
Ｒ５は、水素、アルコキシ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキルまたはアルキルアリールから成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、アミノアルコキシ、ハロ、アルキルカルボキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールまたはアリールアミノから成る群より選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルアミノアルコキシおよびアルキルカルボキシアルコキシから成る群より選択され；
式中、Ｒ６およびＲ７基は、連結できて６員のヘテロ環式環を形成し；そして
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ピロリジルエトキシ、ピロリジルメトキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、カルボキシおよびヘテロシクリルアルキルから成る群より選択される。
本方法の好ましい態様において、置換ベンズアルデヒドはサリチルアルデヒドを含んでなり、そしてトリカルボニトリルは２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリルを含んでなる。窒素保護基“Ｙ”がｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを含んでなることも好ましい。
本方法の態様において、
Ｚは−ＯＨ、−ＳＨおよび−ＮＲａＹから成る群より選択され；
Ｒａはアルキル、アリールおよびへテロアリールから成る群より選択され；
Ｙは、ベンジル、アリル、アルキルカルバメートおよびベンジルカルバメートから成る群より選択される、窒素のための保護基であり；
Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲｘ−から成る群より選択され；
ＲｘはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂはフリルおよび−ＮＨ−Ｒ２から成る群より選択され；
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシおよびカルボキシアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ジシアノアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクリルおよびシクリルから成る群より独立して選択され、ここで置換基は、もしあれば、ハロ部分を含んでなり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々、
水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロ
分枝または非分枝、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、
分枝または非分枝、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジアミノＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ６アルコキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ジハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、トリハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ジシアノＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルコキシ、ジシアノＣ１−Ｃ６アルコキシ、カルバミルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルコキシ、スルホ、スルファミル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、
アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、式中、アリール環は置換されていても置換されていなくてもよく、そしてもし置換されているならば、置換基はＣ１−Ｃ６ アルキル、ハロ、アミノおよびＣ１−Ｃ６ アルコキシから成る基の一つまたはそれより多くから選択される、
置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクリル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、そして、もし置換されていれば、置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、アミノから成る群の一つまたはそれより多くから選択され、ここでＣ３−Ｃ６ヘテロシクリル環はＯ、ＳまたはＮを含んでおり、
分枝または非分枝Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、そして
カルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
から成る群より独立して選択される。
そしてここにおいて、用語“アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、シクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアリールおよびオキソ”は上記と同じ意味を有している。
三環式ベンゾナフチリジン、ピリドクロマンおよびピリドチオクロマンではない、アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤の合成のための一般法は、Ｋａｍｂｅら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ５：３６６−３６８（１９８０）、に見ることができる。アミノシアノピリジンの合成のさらなる詳細は、実施例に提供されている。
アミノシアノピリジン化合物のＭＫ−２阻害活性は、酵素活性試験の当業者にはよく知られている、いくつかの方法のいずれかにより決定することが可能である。こうした方法の一つは実施例の一般法の節に詳細に説明されている。加えて、治療応用におけるアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物の効力は、細胞培養におけるおよび動物モデルアッセイにおける、ＴＮＦα産生の阻害を試験することにより決定することが可能である。一般に、本発明のアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、細胞培養においておよび動物モデルにおいて、ＴＮＦαの産生および／または放出を阻害可能であることが好ましい。
本発明において、本明細書に記載されているアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２の阻害剤として使用することが可能である。この阻害が治療目的である場合、ＭＫ−２阻害を必要とする対象に、一つまたはそれより多くの本発明の化合物を投与することが可能である。本明細書において、“ＭＫ−２阻害を必要とする対象”とは、ＴＮＦα仲介疾患または障害を有する、またはかかる危険性のある対象である。ＴＮＦα仲介疾患または障害は以下により詳細に説明されている。
本方法の態様において、ＴＮＦα仲介疾患または障害の予防または処置を必要としている対象を、本アミノシアノピリジン化合物の一つまたはそれより多くで処置する。一つの態様において、アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物の有効量で対象を処置する。有効量とは、ＴＮＦα仲介疾患または障害を予防するまたは処置するために十分な量であろう。
本方法で使用するアミノシアノピリジン化合物は、上述のいかなるアミノシアノピリジン化合物でもあり得る。
本方法において、アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、有効量であるいかなる量でも使用することが可能である。しかしながら、投与されるアミノシアノピリジン化合物の量は、対象キログラム当たりで約０．１ｍｇ／日から約１５０ｍｇ／日／ｋｇの範囲内であることが好ましい。アミノシアノピリジン化合物の量が、約０．１ｍｇ／日／ｋｇから約２０ｍｇ／日／ｋｇの範囲内であることがより好ましい。約０．１ｍｇ／日／ｋｇから約１０ｍｇ／日／ｋｇの範囲内である量がさらにより好ましい。
本明細書において、アミノシアノピリジン化合物の投与量に関連して用語“約”が使用される場合、それは±０．０５ｍｇ以内である量を意味していることを理解すべきである。例えば、“約０．１−１０ｍｇ／日は、０．０５から１０．０５ｍｇ／日以内のすべての用量を含んでいる。
本発明の別の態様において、一つまたはそれより多くのアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤を含む医薬組成物を、ＴＮＦα仲介疾患または障害の予防または処置のために対象へ投与することが可能である。医薬組成物は、本発明のアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤および医薬として受容可能な担体を含んでいる。
別の態様において、ＴＮＦα仲介疾患または障害の予防または処置での使用に適したキットを製造することが可能である。キットは、治療的に有効な量を含んでなる量のアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤、を含んでなる剤形を含んでなる。
本明細書において、“有効量”とは、対象に投与されるべき投薬量または有効量、および対象に投与されるべき頻度を意味しており、それは既知の技術を使用することにより、そして類似の状況下で得られた結果を観察することにより、当業者により容易に決定される。対象に投与されるべき投薬量または有効量、および対象に投与されるべき頻度は、既知の技術を使用することにより、そして類似の状況下で得られた結果を観察することにより、当業者により容易に決定することが可能である。有効量および投薬量の決定においては、限定するわけではないが、使用される化合物の作用の強度および持続時間、処置されるべき病気の性質および重度、ならびに、処置されるべき対象の性、年齢、体重、一般健康状態および個々の応答性、そして他の関連した状況を含む、多くの因子を参加する診断医が考慮する。
句“治療的に有効な”とは、代替治療に典型的に付随する有害な副作用を避ける一方、障害を予防、または重度を改良するための剤の能力を示している。句“治療的に有効”は、句“処置、予防または阻害に有効な”と均等であると理解されるべきであり、両方とも、代替治療に典型的に付随する有害な副作用を避ける一方、痛みおよび炎症の重度および発生の頻度の改良のゴールを達成するであろう治療における、使用のための量を制限することを意図している。
当業者はまた、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ ＧｏｌｄｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版（１９９６），付録ＩＩ，ｐｐ．１７０７−１７１１、からのガイドラインで投薬量を決定することもできることも理解するであろう。
用量の頻度は、組成物の活性化合物の半減期に依存するであろう。もし活性分子が短い半減期を有していたら（例えば、約２から１０時間）、１日当たり１回またはそれより多くの投与を与えることが必要であろう。あるいは、もし活性分子が長い半減期を有していたら（例えば、約２から約１５日）、１日１回、週１回またはさらに１または２ヶ月毎しか投与する必要がないであろう。好ましい投薬率は、上述の投薬量を１日当たり１回対象に投与することである。
投薬率を計算するおよび表現する目的のため、本明細書において表現されているすべての投薬量は、投薬率に関係なく、１日当たりの平均量に基づいて計算した。例えば、アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤を１回１００ｍｇの投薬で２日毎に１回服用したら、５０ｍｇ／日の投薬率として表現されるであろう。同様に、１日当たり２回、５０ｍｇが服用された場合、成分の投薬率は、１００ｍｇ／日として表現されるであろう。
投薬量の計算の目的のため、正常ヒト成人の体重は７０ｋｇであると仮定されるであろう。
アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤が医薬として受容可能な担体とともに供給された場合、上述の医薬組成物を形成することが可能である。医薬として受容可能な担体には、限定するわけではないが、生理学的食塩水、リンガー液、リン酸溶液または緩衝液、緩衝化食塩水、および当該技術分野では既知の他の担体が含まれる。医薬組成物はまた、安定化剤、抗酸化剤、着色剤および希釈剤を含むことができる。医薬として受容可能な担体は、医薬化合物からの副作用が最少であり、そして化合物の性能が、処置が無効になるような程度まで打ち消されない、または阻害されないように選択する。
用語“医薬として有効な量”とは、研究者または臨床医により考えられている、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するであろう、薬剤または医薬剤の量を意味するものとする。この量は治療的に有効な量でもあり得る。
用語“医薬として受容可能な”とは、本明細書において、修飾された名詞が医薬製品での使用に適切であることを意味するように使用される。医薬として受容可能なカチオンには、金属イオンおよび有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには、限定するわけではないが、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理学的に受容可能な金属イオンが含まれる。イオンの例には、通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。好ましい有機イオンには、一部に、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含む、プロトン化された三級アミンおよび四級アンモニウムカチオンが含まれる。医薬として受容可能な酸の例には、限定ではなく、などが含まれる。
アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤の異性体形および互変異性体および医薬として受容可能な塩も本発明に含まれる。医薬として受容可能な塩の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。
本発明の化合物の適切な医薬として受容可能な塩基付加塩には、金属イオン塩および有機イオン塩が含まれる。より好ましい金属イオン塩には、限定するわけではないが、適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩および他の生理学的に受容可能な金属イオンが含まれる。こうした塩はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから作製することが可能である。好ましい有機塩は、一部に、トリフルオロ酢酸、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含む、三級アミンおよび四級アンモニウム塩から作製することが可能である。上記の塩はすべて、対応する本発明の化合物から、慣用的手段により当業者は調製することが可能である。
本発明の方法は、限定するわけではないが、ＴＮＦαにより仲介される疾患および障害の予防および処置に有用である。例えば、本発明のアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤は、限定するわけではないが、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む関節炎を処置するために有用であろう。本発明のこうしたアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、喘息、気管支炎、月経性痙攣、腱炎、滑液包炎、結合組織損傷または障害、および乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎のごとき皮膚関連状態の処置に有用であろう。
本発明の方法において有用であるアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物はまた、炎症性腸疾患、胃潰瘍、胃静脈瘤、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、潰瘍性大腸炎のごとき消化管状態を処置するために、そして結腸直腸癌のごとき癌の予防または処置に有用であろう。こうしたアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、単純ヘルペス感染、ＨＩＶ、肺水腫、腎結石、副次損傷、創傷治癒、膣炎、カンジダ症、腰部脊椎関節症、血管疾患、偏頭痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、損傷後に起こる腫張、心筋虚血症などのごとき疾患および状態における炎症を処置することにおいて有用であろう。
アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤はまた、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、まぶしがり症、眼組織に対する急性損傷のごとき眼疾患の処置においても有用であろう。これらの化合物はまた、ウイルス感染および嚢胞性線維症に関連するもののごとき、肺炎症の処置においても有用であろう。化合物はまた、アルツハイマー病を含む皮質痴呆のごとき、特定の中枢神経系障害の処置においても有用であろう。
本明細書において、用語“ＴＮＦα仲介疾患および障害”とは、限定ではなく、上述の症状または疾患の各々を含むことを意味している。
用語“処置すること”または“処置する”とは、一時的かまたは永続的基盤で原因を除去して症状を軽減するか、または症状の出現を予防または遅延させることを意味している。用語“処置”とは、本明細書に記載したいずれかの疾患または障害、限定するわけではないが、に関連した痛みおよび／または炎症の軽減、原因の除去または予防を含んでいる。ヒト処置に有用であるうえ、本化合物はまた、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタその他を含む、哺乳動物の処置のためにも有用である。
処置の目的のための用語“対象”は、ＴＮＦα仲介疾患および障害のいずれか一つの予防または処置を必要とするいかなるヒトまたは動物対象も含んでいる。対象は典型的には哺乳動物である。“哺乳動物”、この用語が本明細書において使用される場合、ヒト、家畜および農場動物、そしてイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどのごとき動物園、運動または愛玩動物を含む、哺乳動物として分類されるいかなる動物も指している。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
予防の方法のためには、対象はいかなるヒトまたは動物対象でもあり、そして好ましくは、ＴＮＦα仲介疾患および障害の予防および／または処置を必要としている対象である。対象は、上に記載したもののごとき、ＴＮＦα仲介疾患および障害を受ける危険性のあるヒト対象であることができる。対象は、遺伝子素因、定座性ライフスタイル、ダイエット、障害原因因子への暴露、病原性因子への暴露などによる危険性のある対象であってもよい。
対象医薬組成物は、経腸的におよび非経口的に投与することができる。非経口投与には、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内および当該技術分野で知られている他の投与法が含まれる。経腸投与には、液剤、錠剤、徐放性カプセル、腸溶性カプセルおよびシロップが含まれる。投与された時、医薬組成物は体温または体温付近であることができる。
特に、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散可能散剤または顆粒剤、乳化剤、硬または軟カプセル、またはシロップ剤またはエリキシル剤として、経口で投与することが可能である。経口使用に意図された組成物は、医薬製造のために当該技術分野で知られているいずれかの方法に従って調製することができ、そしてこうした組成物は、医薬として上品なおよび口に合う製剤を提供するため、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤から成る群より選択される、一つまたはそれより多くの剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適している無毒の医薬として受容可能な賦形剤と混合された、活性成分を含んでいる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのごとき不活性希釈剤；顆粒化および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク、であることができる。錠剤はコートしなくてもよいし、または消化管中の崩壊および吸収を遅延させ、そしてそれにより長期間に渡る徐放作用を提供するため、既知の技術によりコートされていてもよい。例えば、グリセリル モノステアラートまたはグリセリル ジステアラートのごとき、時間遅延材料を用いることができる。
経口使用のための処方はまた、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル、もしくは、活性成分がそのまま存在する、または水または油媒質（例えば、ピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合された軟ゼラチンカプセルとして与えることもできる。
水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合されたアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤を含む水性懸濁剤が製造可能である。こうした賦形剤は懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴムおよびアカシアゴムである；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから由来した部分エステルの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から由来した部分エステルの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、であることができる。
水性懸濁剤はまた、一つまたはそれより多くの保存剤、例えば、エチル ｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾアート、一つまたはそれより多くの着色剤、または一つまたはそれより多くの甘味剤、スクロースまたはサッカリンのごとき、を含むことができる。
油性懸濁剤は、活性成分を、オメガ−３脂肪酸、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油、または流動パラフィンのごとき鉱物油中で懸濁させることにより処方することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。
上に示したもののごとき甘味剤、および芳香剤は口に合う製剤を提供するために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のごとき抗酸化剤の添加により保存することができる。
水の添加による水性懸濁剤の製造に適した分散可能散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれより多くの保存剤と混合された活性成分を提供する。適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上にすでに述べたものにより例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤および着色剤もまた存在することができる。
新規化合物を含んでいる、シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースで処方することができる。こうした処方はまた、粘滑剤、保存剤および芳香剤および着色剤も含むことができる。
対象組成物はまた、非経口的に、皮下、または静脈内、または筋肉内、または胸骨内、または、滅菌注射可能な水性またはオラゲナス（ｏｌａｇｅｎｏｕｓ）懸濁液の形での注入技術により投与することが可能である。こうした懸濁液は、上述されている適した分散または湿潤剤および懸濁化剤、または他の受容可能な剤を使用する、既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射可能な製剤はまた、無毒の非経口的に受容可能な希釈剤または溶液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射可能な溶液または懸濁液であることができる。用いることができる受容可能な媒体および溶媒は、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油が溶媒または懸濁化媒質として都合よく用いられる。この目的のためには、いかなる刺激の少ない固定油も用いることができ、合成モノ−またはジ−グルセリドが含まれる。加えて、ｎ−多価不飽和脂肪酸が、注射可能液の調製に使用できることが見いだされた。
対象組成物はまた、エアロゾルまたは噴霧器のための溶液の形での吸入により、または、通常の温度では固体であるが、直腸温度で液体であり、そしてそれ故に直腸中で融解して薬剤を放出するであろう、適した非刺激性賦形剤を薬剤と混合することにより調製された座剤の形で直腸的に投与することが可能である。こうした材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
新規組成物はまた、クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼剤、溶液または懸濁剤の形で、局所的に投与することが可能である。
日用量は広い限度内で変化でき、そして各々の特定の場合における個々の要求に調整されるであろう。一般に、成人への投与に対しては上に記載されているけれども、好ましいとして同定された制限は、もし得策であれば超えることができる。日用量は単一用量で、または分割用量で、投与することが可能である。
多様な搬送システムには、例えば、カプセル、錠剤およびゼラチンカプセルが含まれる。
以下の例は、本発明の好ましい態様を記載している。特許請求の範囲内である他の態様は、ここに開示したような明細書の考慮または本発明の実施から、当業者には明らかになるであろう。明細書は、実施例とともに、実施例に続く特許請求の範囲により示されている本発明の範囲および精神の、ただの例示であると考えられることが意図されている。実施例において、すべてのパーセンテージは、特に指示しない限り、重量に基づいて与えられている。
製造法についての一般的情報：
特に指示しない限り、試薬および溶媒は商業的供給者から受け取ったままで使用した。
ＮＭＲ分析：
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｎｏｖａ ４００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｎｏｖａ ３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ３００、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ ５００またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−３００分光光度計で得られた。化学シフトはｐｐｍ（δ）で与えられており、そしてカップリング定数、Ｊはヘルツで報告されている。テトラメチルシランをプロトンスペクトルの内部標準として使用し、そして溶媒ピークを炭素スペクトルの基準ピークとして使用した。質量スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｃｉｅｘ １００大気圧イオン化（ＡＰＣＩ）質量分光光度計、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｕｏ ＬＣＭＳイオン捕捉エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分光光度計、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｍａｒｉｎｅｒ ＴＯＦ ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）またはＷａｔｅｒｓ ＺＱ質量分光光度計（ＥＳＩ）で得られた。
ＭＫ−２ ＩＣ ５０ の決定：
組換えＭＡＰＫＡＰＫ２を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび０．２５ｍＭ ＡＴＰ、ｐＨ７．５、中、０．２３μＭの活性ｐ３８αとの、３０℃で１時間のインキュベーションにより、４２−７８μＭの濃度でリン酸化した。
ＭＡＰＫＡＰＫ２によるＨＳＰ−ペプチド（ＫＫＫＡＬＳＲＱＬＳＶＡＡ）のリン酸化は、アニオン交換樹脂捕捉アッセイ法を使用して測定した。反応は、ＨＳＰ−ペプチドと０．２μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰおよび０．０３ｍＭ ＡＴＰの存在下、５０ｍＭ β−グリセロールホスフェート、０．０４％ ＢＳＡ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、２％ ＤＭＳＯおよび０．８ｍＭジチオスレイトール 、ｐＨ７．５、中で実施した。反応は、１５ｎＭ ＭＡＰＫＡＰＫ２の添加により開始し、３０℃で３０分インキュベートさせた。反応を終結し、そして９００ｍＭギ酸ナトリウム、ｐＨ３．０中の１５０μｌのＡＧ １Ｘ８イオン交換樹脂の添加により、［γ３３Ｐ］ＡＴＰを溶液から除去した。クエンチした反応混合物からヘッドボリュームの一部５０μｌを採り、９６ウェルプレートへ加え、１５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、リン酸化されたペプチドの量を決定した。計数に先立って、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔをプレート中に６０分そのままにした。
化合物は、ペプチドのＭＫ２リン酸化に対するそれらの効果を測定することにより、ＭＫ２の潜在的阻害剤として評価した。化合物は、ＩＣ５０値の決定に先立って、二つの濃度で最初にスクリーニングすることができる。スクリーニング結果は、試験された化合物の濃度でのパーセント阻害として表現する。ＩＣ５０値決定のため、化合物を１０倍連続希釈で６つの濃度で試験し、各々の濃度では３重に試験する。結果はマイクロモルでのＩＣ５０値として表現されている。アッセイは、２％ＤＭＳＯの最終濃度で実行する。
本発明の好ましいアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、２００μＭ以下のＭＫ−２阻害に対するＩＣ５０値を提供する。ＭＫ−２阻害ＩＣ５０値を決定するために使用可能な一つの方法は、すぐ上に説明された方法である。より好ましいアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は１００μＭ以下の、さらにより好ましくは５０μＭ以下、いっそうより好ましくは２０μＭ以下、さらにより好ましくは１０μＭ以下、そしていっそうより好ましくは１μＭ以下のＭＫ−２阻害ＩＣ５０値を提供する能力を有している。
Ｕ９３７細胞ＴＮＦα放出アッセイ
ヒト単球様細胞株、Ｕ９３７（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−１５９３．２）を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ）、グルタミンおよびｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含むＲＰＭＩ１６４０培地中、３７℃および５％ＣＯ２で培養する。Ｕ９３７の単球／マクロファージ様細胞への分化は、〜５０万細胞／ｍｌでのＵ９３７細胞培養物へ、２０ｎｇ／ｍｌの最終濃度でのホルボール１２−ミリスタート １３−アセタート（Ｓｉｇｍａ）の添加により誘導し、２４時間インキュベートする。細胞を遠心分離し、ＰＢＳで洗浄し、そしてＰＭＡを含まない新鮮培地に再懸濁し、２４時間インキュベートする。培養フラスコに付着した細胞を擦過することにより採取し、遠心分離し、２００万細胞／ｍｌで新鮮培地に再懸濁し、０．２ｍｌを平底プレートの９６ウェルの各々に分注する。細胞は次に、回復させるため、さらに２４時間インキュベートする。培地を細胞から除去し、そしてウェル当たり０．１ｍｌの新鮮培地を加える。０．０５ｍｌの連続希釈化合物または対照媒体（ＤＭＳＯを含んだ培地）を細胞に加える。最終ＤＭＳＯ濃度は１％を超えていない。１時間インキュベーション後、培地に溶解した０．０５ｍｌの４００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（大腸菌血清型０１１１：Ｂ４，Ｓｉｇｍａ）を１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度で加えた。細胞は３７℃で４時間インキュベートする。４時間のインキュベーション後、上清を採取し、そしてＴＮＦαの存在をＥＬＩＳＡによりアッセイする。
Ｕ９３７細胞ＴＮＦα ＥＬＩＳＡ
ＥＬＩＳＡプレート（ＮＵＮＣ−Ｉｍｍｕｎｏ（商標） Ｐｌａｔｅ Ｍａｘｉｓｏｒｂ（商標） Ｓｕｒｆａｃｅ）を精製マウスモノクローナルＩｇＧ１抗ヒトＴＮＦα抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＃ＭＡＢ６１０；１．２５μｇ／ｍｌ炭酸水素ナトリウム ｐＨ８．０中、０．１ｍｌ／ウェル）でコートし、４℃でインキュベートした。コーティング溶液は次の日に吸引し、そしてウェルを１ｍｇ／ｍｌゼラチンのＰＢＳ溶液（１ｘチメラソールを加えた）で、４℃にて２日ブロックした。使用に先だって、ウェルを洗浄緩衝液（０．０５％トウィーンを含むＰＢＳ）で３回洗浄した。培養培地試料はＥＩＡ緩衝液（５ｍｇ／ｍｌウシγ−グロブリン、１ｍｇ／ｍｌゼラチン、１ｍｌ／ｌトウィーン−２０、１ｍｇ／ｍｌチメラソール、のＰＢＳ溶液）で希釈し、３重にウェルへ加え（０．１ｍｌ／ウェル）、そして加湿チャンバー中、３７℃で１．５時間インキュベートした。プレートを再び洗浄し、そして０．１ｍｌ／ウェルで、ウサギ抗ヒトＴＮＦαポリクローナル抗体混合物のＥＩＡ緩衝液（Ｓｉｇｍａ ＃Ｔ８３００の１：４００希釈、およびＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃６５４２５０の１：４００希釈）を加え、３７℃で１時間インキュベートした。プレートを前のように洗浄し、そしてペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ ＃１１１−０３５−１４４、１μｇ／ｍｌ ＥＩＡ緩衝液中、０．１ｍｌ／ウェル）を４５分加えた。最終洗浄後、プレートをペルオキシダーゼ−ＡＢＴＳ溶液（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ／Ｐｅｒｒｙ ＃５０−６６−０１、０．１ｍｌ／ウェル）で発色させた。ＡＢＴＳから着色生成物への酵素変換は、ＳｐｅｃｔｒｏＭａｘ ３４０分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、４０５ｎｍで５−３０分後に測定した。ＴＮＦレベルは、ＳｏｆｔＭａｘＰＲＯソフトウェアーにより発生させた二次パラメーターフィットを使用する組換えヒトＴＮＦα（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＃２１０−ＴＡ−０１０）検量線から定量した。ＥＬＩＳＡ感度は約３０ｐｇＴＮＦ／ｍｌであった。化合物のＩＣ５０値は、ＢｉｏＡｓｓａｙ Ｓｏｌｖｅｒを使用して発生させた。
本発明の好ましいアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、インビトロ細胞アッセイで２００μＭ以下のＴＮＦα放出ＩＣ５０値を提供する。インビトロ細胞アッセイにおいてＴＮＦα放出ＩＣ５０値を決定するために使用可能な一つの方法は、すぐ上に説明された方法である。より好ましいアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、５０μＭ以下の、さらにより好ましくは１０以下、そしていっそうより好ましくは１．０μＭ以下のＴＮＦα放出ＩＣ５０値を提供する能力を有している。
リポポリサッカリド（ＬＰＳ）誘導ＴＮＦα産生
成体オス２２５−２５０グラムＬｅｗｉｓラット（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）を使用した。ラットは経口投与に先立つ１８時間は絶食させ、そして実験を通しては自由摂食させた。各々の処置群は５匹の動物から成っていた。
化合物は、０．５％メチルセルロース、０．０２５％トウィーン−２０、ＰＢＳ溶液から成る媒質中に懸濁液として調製した。化合物または媒質は、１８ゲージ胃管栄養法針を使用して、１ｍｌの容量で経口投与した。ＬＰＳ（大腸菌血清型０１１１：Ｂ４、ロット番号３９Ｈ４１０３、カタログ番号Ｌ−２６３０、Ｓｉｇｍａ）は、１−４時間後、陰茎静脈内への注射により、０．５ｍｌ滅菌食塩水中、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。最大ＴＮＦα産生に対応する時間点である、ＬＰＳ注射１．５時間後に、心臓穿刺を経て血清分離チューブに集めた。凝固後、血清を引き出し、そしてＥＬＩＳＡによるアッセイ（以下に説明）まで、−２０℃で保存した。
ラットＬＰＳ ＴＮＦα ＥＬＩＳＡ
ＥＬＩＳＡプレート（ＮＵＮＣ−Ｉｍｍｕｎｏ（商標） Ｐｌａｔｅ Ｍａｘｉｓｏｒｂ（商標） Ｓｕｒｆａｃｅ）を、２．５μｇ／ｍｌのハムスター抗マウス／ラットＴＮＦαモノクローナル抗体ＴＮ１９．１２のプロテインＧ精製分画（２．５μｇ／ｍｌ ＰＢＳ溶液、０．１ｍｌ／ウェル）を用いウェル当たり０．１ｍｌでコートした。ハイブリドーマ細胞株は、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ大学のＲｏｂｅｒｔ Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ博士から親切にも提供を受けた。ウェルは次の日、１ｍｇ／ｍｌゼラチンのＰＢＳ溶液でブロックした。血清試料は、５ｍｇ／ｍｌウシγ−グロブリン、１ｍｇ／ｍｌゼラチン、１ｍｌ／ｌトウィーン−２０、１ｍｇ／ｍｌチメラソール、ＰＢＳ溶液、から成る緩衝液で希釈し、そして０．１ｍｌの希釈血清をウェルに２重に加え、３７℃で２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ−トウィーンで洗浄し、ウェル当たり０．１ｍｌの、ウサギ抗マウス／ラットＴＮＦα抗体（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，カタログ番号ＡＭＣ３０１２）の１：３００希釈液を３７℃で１．５時間加えた。プレートを洗浄し、ペルオキシダーゼ結合ロバ抗ウサギＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，カタログ番号７１１−０３５−１５２）を４５分加えた。洗浄後、プレートを０．１ｍｌのＡＢＴＳ−ペルオキシド溶液（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ／Ｐｅｒｒｙ，カタログ番号５０−６６−０１）で発色させた。ＡＢＴＳから着色生成物への酵素変換は、ＳｐｅｃｔｒｏＭａｘ ３４０分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、４０５ｎｍで〜３０分後に測定した。血清中のＴＮＦレベルは、ＳｏｆｔＭａｘＰＲＯソフトウェアーにより発生させた二次パラメーターフィットを使用する組換えラットＴＮＦα（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，カタログ番号ＰＲＣ３０１４）検量線から定量した。ＥＬＩＳＡ感度は約３０ｐｇＴＮＦ／ｍｌであった。結果は、媒質のみを投与した対照動物から集められた血液と比較した場合のＴＮＦαの産生のパーセント阻害で表現されている。
本発明の好ましいアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、動物におけるＴＮＦαのある程度の阻害を提供可能である。即ち、動物におけるＴＮＦαの阻害の程度は０％を超えている。ＴＮＦαの阻害の程度を決定するための一つの方法は、すぐ上に説明されたラットＬＰＳアッセイである。より好ましいアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、少なくとも約２５％、いっそうより好ましくは約５０％、さらにより好ましくは約７０％、そしていっそうより好ましくは約８０％のラットＬＰＳ ＴＮＦα阻害値を提供する能力を有している。
アミノシアノピリジン化合物の合成：
実施例１−２１３に記載されているアミノシアノピリジンの合成のための一般法は、Ｋａｍｂｅ，Ｓ．ら，“酢酸アルミニウム存在下での、マロノニトリルと芳香族アルデヒドおよびアルキルケトンの縮合による、２−アミノ−４−アリール−３−シアノピリジンの製造のための簡便法”，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ５：３６６−３６８（１９８０）、にみることができる。本発明のアミノシアノピリジンの合成のさらなる詳細は、以下に提供されている。
実施例１
本実施例は、２−アミノ−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
２−フルオロベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ，１．０当量，５３０μＬ）、３，４−ジヒドロキシアセトフェノン（５ｍｍｏｌ，１．０当量，７６０ｍｇ）マロノニトリル（５ｍｍｏｌ，１．０当量，２９０μＬ）、および、酢酸アンモニウム（７．５ｍｍｏｌ，１．５当量，５７８ｍｇ）を、ジクロロエタン（１０ｍＬ）中で合わせ、４時間加熱還流した。ジクロロエタンを蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物をオレンジ色の固体として単離した（１４５ｍｇ，８％収率）。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ7.70(d, 1H), 7.59-7.53(m, 3H), 7.37(d, 1H), 7.32(t, 1H), 7.18(s, 1H), 6.90(d, 1H), 6.34(bs, 1H) 3.21(bs, 4H):m/z 322(M+H)。
実施例２
本実施例は、２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
２−フルオロベンズアルデヒド（２ｍｍｏｌ，１．０当量，２１０μＬ）、および、マロノニトリル（２ｍｍｏｌ，１．０当量，１２６μＬ）をトルエン（３ｍＬ）中で合わせ、５０℃に０．５時間加熱した。２−アセチルフラン（２ｍｍｏｌ，１．０当量，１４６ｍｇ）、酢酸アンモニウム（３ｍｍｏｌ，１．５当量，２３０ｍｇ）を加え、その反応液を５５℃で一晩撹拌した。アンバーライスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）樹脂（１ｇ）を加え、その反応液をジクロロメタンで希釈した。一晩振盪した後に、樹脂をろ過によって単離し、ジクロロメタンとメタノールで洗浄した。樹脂を２Ｍアンモニアのメタノール溶液で処理した。一晩振盪した後に、樹脂をろ過によって除去し、ろ液を窒素流下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、生成物を茶色の固体として単離した（５０ｍｇ，９％）。1H NMR(300 MHz, DMSO) δ7.78(s, 1H), 7.65-7.75(m, 2H), 7.43-7.35(m, 2H), 7.22(d, 1H), 7.14(s, 1H), 6.67(s, 1H) 6.48(bs, 2H):m/z 280(M+H)。
実施例３
本実施例は、２−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
工程１：２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチレン）マロノニトリルの生成。
１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（２０ｍｍｏｌ，１．０当量，１．９２ｇ）とマロノニトリル（２０ｍｍｏｌ，１．０当量，１．２６ｍＬ）を、オルソ蟻酸トリメチル（３０ｍＬ）とトリエチルアミン（７ｍＬ）中で合わせた。室温で一晩撹拌した後に、溶媒を蒸発させ、１Ｍ塩酸（ＨＣｌ）とジクロロメタンとで残留物を分配した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、黄色の固体として生成物を得た（２．５８ｇ，９０％）。1H NMR(400 MHz, acetone) δ12.11(bs, 1H), 8.07(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.95(s, 1H):m/z 143(M-H)。
工程２：２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（ｉｎｉｄａｚｏｌ）−５−イル）メチレン］マロノニトリルの生成；
工程１で説明されたように製造された２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチレン）マロノニトリル（２ｍｍｏｌ，１．０当量，２８８ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中の、冷却した（０℃）水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％，１．１当量，５０ｍｇ）の懸濁液に加えた。２０分後に、［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（２．２ｍｍｏｌ，１．１当量，３９０μＬ）を加え、この溶液を室温で一晩温めた。この反応液を水（５ｍＬ）で処理し、濃縮した残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、層分離させた。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、茶色の固体を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を黄色の固体として単離した（２７７ｍｇ，５０％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) 7.98(s, 1H), 7.76(s, 1H), 5.34(s, 2H) 3.52(dd, 2H), 0.92(dd, 2H),-0.01(s, 9H):m/z 275(M+H)。
工程３：２−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの生成。
上記の工程２で説明されたように製造された２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（ｉｎｉｄａｚｏｌ）−５−イル）メチレン］マロノニトリル（０．８ｍｍｏｌ，１．０当量，２２０ｍｇ）、４−ヒドロキシアセトフェノン（０．８ｍｍｏｌ，１．０当量，１０９ｍｇ）、および、酢酸アンモニウム（１．２ｍｍｏｌ，１．５当量，９５ｍｇ）を、トルエン（３ｍＬ）とベンゼン（１ｍＬ）中で合わせ、８０℃に一晩加熱した。冷却した後に、アンバーライスト樹脂（１ｇ）を加え、この混合物を５０℃に一晩加熱した。樹脂をろ過によって単離し、ジクロロメタンとメタノールで洗浄した。樹脂を２Ｍアンモニアのメタノール溶液で処理した。樹脂をろ過によって除去し、ろ液を窒素流下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、生成物を固体として単離した（２５ｍｇ，１１％）。1H NMR(300 MHz, acetone) δ8.59(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.12(d, 2H), 7.87(s, 1H), 6.97(d, 2H), 6.73(bs, 1H):m/z 278(M+H)。
実施例４
これは、２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートを、実施例３で説明された２−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートと同じ方式で製造した。製造された量は、２５ｍｇ（収率１１％）であった。1H NMR(300 MHz, acetone) d 8.51(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.76(t, 1H) 7.66(d, 2H), 7.34(t, 1H), 6.98(dd, 1H), 6.59(bs, 1H):m/z 278(M+H)。ＴＮＦα放出分析ＩＣ５０：７．０μＭ；ラットＬＰＳ分析：ＴＮＦα生産，２０ｍｐｋで４１％阻害（ＩＧ）。
実施例５
これは、２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートを、実施例３で説明された２−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートと同じ方式で製造した。製造された量は、２０ｍｇ（収率１０％）であった。1H NMR(300 MHz, acetone) δ8.40(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.81(m, 2H), 7.27(d, 1H), 6.70-6.68(m, 2H):m/z 252(M+H)。
実施例６
これは、中間体２−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチリデン］マロノニトリルの生成を説明する。
実施例３の工程１で説明されたように製造された２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチレン）マロノニトリル（３．９２ｍｍｏｌ，１．０当量，５６５ｍｇ）をＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％，１．１当量，１０３ｍｇ）を加え、続いて硫酸ジメチル（４．３１ｍｍｏｌ，１．１当量，４１０μＬ）を加えた。この溶液を、室温で一晩温めた。この反応液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、固体を得た。生成物を白色の固体として単離した（５００ｍｇ，８０％）。1H NMR(300 MHz, acetone) 8.01(s, 2H), 7.85(s, 1H), 3.92:m/z 159(M+H)。以下に示すように、この材料は、アミノシアノピリジン化合物の製造の中間体として用いることができる。
実施例７
これは、２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリルビス（トリフルオロアセテート）の生成を説明する。
２−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチリデン］マロノニトリル（１．０ｍｍｏｌ，１．０当量，１５８ｍｇ）、２−アセチルフラン（１．０ｍｍｏｌ，１．０当量，１００μＬ）、および、酢酸アンモニウム（１．５ｍｍｏｌ，１．５当量，１１５ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）とベンゼン（１ｍＬ）中で合わせ、７０℃に一晩加熱した。冷却した後に、アンバーライスト樹脂（１ｇ）を加え、この混合物を一晩振盪した。樹脂をろ過によって単離し、ジクロロメタンとメタノールで洗浄した。樹脂を２Ｍアンモニアのメタノール溶液で処理した。樹脂をろ過によって除去し、ろ液を窒素流下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、生成物を固体として単離した（３５ｍｇ，１３％）。1H NMR(400 MHz, acetone) δ8.08(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.19(d, 1H), 6.64(d, 1H) 6.46(bs, 2H), 3.94(s, 3H):m/z 266(M+H)。
実施例８
これは、２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−フェニルニコチノニトリルビス（トリフルオロアセテート）の生成を説明する。
２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−フェニルニコチノニトリルビス（トリフルオロアセテート）を、実施例７で説明された２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリルビス（トリフルオロアセテート）と同じ方式で製造し、４０ｍｇの固体材料が生成し、収率は１３％であった。1H NMR(400 MHz, acetone) δ8.15(bs, 4H), 7.91(s, 1H), 7.48(s, 3H), 4.00(s, 3H):m/z 276(M+H)。
実施例９〜５８
これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の生成を説明する。
下記の表に列挙された化合物を、Kambe, S.等の“A simple method for the preparation of 2-amino-4-aryl-3-cyanopyridines by the condensation of malononitrile with aromatic aldehydes and alkyl ketones in the presence of ammonium acetate”, Synthesis 5:366-368(1980年)で説明された方法によって製造した。各化合物に対してＮＭＲ解析を行い、以下の表に各化合物の選択されたデータを示す。
Figure 2006512338
Figure 2006512338
Figure 2006512338
Figure 2006512338
実施例５９
これは、４−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの生成を説明する。
マロノニトリル（２０ｍｍｏｌ，１．３２ｇ）、エチル４−ホルミルピロール−２−カルボキシレート（２０ｍｍｏｌ，３．３４ｇ）、２−アセチルフラン（２０ｍｍｏｌ，２．２ｇ）、および、酢酸アンモニウム（３０ｍｍｏｌ，２．３２ｇ）のトルエン（２５ｍＬ）中の混合物を、水を共沸除去しながら２４時間還流加熱した。室温に冷却した後に、この反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させ、残留物をエタノール（１５ｍｌ）と共に４時間撹拌した。生じた沈殿物をろ過によって回収し、エタノール水溶液で洗浄し、風乾させた。テトラヒドロフランから固体を再結晶化させ、黄色〜茶色の粉末を得た（２．２５ｇ，３５％収率）：1H NMR(400 MHZ, DMSO) δ12.42(s, 1H), 7.836(s, 1H), 7.776(d, 1H), 7.404(d, 1H), 7.220(s, 1H), 7.195(d, 1H), 6.797(s, 2H), 6.642(dd, 1H), 4.257(q, 2H), 1.277(t, 3H)。
上記固体（５ｍｍｏｌ，１．６ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ，１５ｍｍｏｌ，６ｍｌ）、を加え、この混合物を６０℃で５時間温めた。得られた溶液を室温で一晩維持し、次に、減圧下で蒸発させた。残留物を温水（５０ｍｌ）に溶解させ、次に、５％ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３に酸性化した。生じた沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄した、真空中で乾燥させ、灰色がかった粉末を得た。上記固体（１ｍｍｏｌ，０．２９４ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２ｍｍｏｌ，０．１９５ｇ）を一部加え、この混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後に、この反応混合物にアンモニアを３０分間吹き込み、次に、室温で４８時間維持した。この混合物を乾燥するまで真空中で蒸発させ、残留物を水（１０ｍｌ）と共に撹拌した。生じた沈殿物をろ過によって回収し、水とエーテルで連続的に洗浄し、メタノールから再結晶化させ、生成物を灰色の粉末として得た（０．１８２ｇ，６２％収率）：1H NMR(400 MHz, DMSO) δ7.812(s, 1H), 7.459(d, 1H), 7.147(s, 1H), 7.128(d, 1H), 6.915(d, 1H), 6.620(m, 3H); m/z 294(M+H)。
実施例６０〜７５
これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の生成を説明する。
下記の表に列挙された化合物を、Kambe, S.等の“A simple method for the preparation of 2-amino-4-aryl-3-cyanopyridines by the condensation of malononitrile with aromatic aldehydes and alkyl ketones in the presence of ammonium acetate”, Synthesis 5:366-368(1980年)で説明された方法によって製造した。各化合物に対してＮＭＲ解析を行い、以下の表に各化合物の選択されたデータを示す。
Figure 2006512338
実施例７６
これは、２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
工程１：２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリルの生成。
２−アセチルフラン（０．９６ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）、および、２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］マロノニトリル（２．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍＬ）の溶液に、室温で、酢酸アンモニウム（１．０８ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間還流加熱した後に、この反応液を室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。溶媒を除去し、固体を得て、これを、クロマトグラフィー（シリカ，３０％酢酸エチル／ヘキサン）で処理した後に、所望の生成物を得た（０．７８ｇ，３８％）。1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) δ8.14(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.10(d, J=3.3 Hz, 1H), 6.81(bm, 2H), 6.67(m, 1H), 5.44(s, 2H), 3.53(t, J=7.5 Hz, 2H), 0.86(t, J=7.5 Hz, 2H), 0.05(s, 9H):m/z 382(M+H)。
工程２：２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの生成。
上記の工程１で説明されたように製造された２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリル（０．４２ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、０．５ＭのＨＣｌ／エチルアルコール（ＥｔＯＨ）（１５ｍＬ）を室温で加えた。この反応液を５時間加熱還流し、次に、冷却させた。冷却の際に沈殿物が形成され、これをろ過した。固体を回収し、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって精製し（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＋ｊ０．０５％ＴＦＡ）、凍結乾燥（ｌｙｐｈｏｌｉｚａｔｉｏｎ）した後に所望の生成物を得た（０．２２ｇ，６１％収率）。1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) δ8.46(bs, 1H), 8.11(s, 1H), 7.91(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.13(d, J=3.6 Hz, 1H), 6.69(dd, J=1.8, 3.3 Hz, 1H), 3.7(bm, 3H):m/z 252(M+H)
実施例７７
これは、エチル４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ベンゾエートの生成を説明する。
エチル４−アセチルベンゾエート（１．１２ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）、および、２−（２−フルオロベンジリデン）マロノニトリル（１．０ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液に、酢酸アンモニウム（０．６７ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を４時間加熱還流し、次に、室温に冷却させた。この反応混合物をエタノールに注ぎ、沈殿物をろ過し、薄黄色の固体を得た（０．３０ｇ，１４％収率）。1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) δ8.24(d, J=8.1 Hz, 2H), 8.04(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.60-7.58(bm, 2H), 7.40-7.34(bm, 4H), 7.17(bs, 1 H), 4.34(q, 2H), 1.32(t, 3H):m/z 362(M+H)。
実施例７８
これは、４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］安息香酸トリフルオロアセテートの生成を説明する。
エチル−４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ベンゾエート（０．２０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１）溶液に水酸化リチウム水溶液（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ）を室温で加えた。この反応液を４時間加熱還流し、溶媒を真空中で除去し、固体を得て、これを、を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た（０．０９１ｇ，５０％収率）。1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) δ8.27(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.08(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66-7.62(bm, 2H), 7.52-7.40(bm, 3H), 7.21(bs, 1H), 4.81(bs, 2H):m/z 334(M+H)。
実施例７９
これは、２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
工程１：１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−エタノンの生成。
ＫＯＨ（１８ｇ，水５０ｍＬ中）の溶液にジエチルエーテルを加えた。この溶液を０℃に冷却し、１−メチル−３−１−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）（４．０ｇ）をゆっくり加え、ジアゾメタン（ＣＨ２Ｎ２）を生成させた。この添加が完了した後に、ＣＨ２Ｎ２のジエチルエーテル溶液を、ピペットで、３−ブチン−２−オン（４．０ｇ，０．０５８ｍｏｌ）のエーテル溶液に移した。この反応液を室温で４時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、油を得て、これを、高真空で固体にした（１．７１ｇ，２６％収率）。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.68(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.84(d, J=2.1 Hz, 1H), 2.60(s, 3H)。
工程２：２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの生成。
工程１で述べたように製造した１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−エタノン（０．６４ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）、フルアルデヒド（０．４８ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ）、および、マロノニトリル（０．３８ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（１．１１ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応液を１０時間加熱還流し、次に、室温に冷却させた。この混合物を水と酢酸エチルで希釈した。層分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた。溶媒を除去し、茶色の固体を得て、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）で処理した後に、所望の生成物を得た（１８５ｍｇ，１２％収率）。1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ8.0(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.81(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.46(d, J=3.6 Hz, 1H), 6.84(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.78-6.76(m, 1H); m/z 252(M+H)。
実施例８０〜９１
これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の生成を説明する。
下記の表に列挙された化合物を、Kambe, S.等の“A simple method for the preparation of 2-amino-4-aryl-3-cyanopyridines by the condensation of malononitrile with aromatic aldehydes and alkyl ketones in the presence of ammonium acetate”, Synthesis 5:366-368(1980年)で説明された方法によって製造した。各化合物に対してＮＭＲ解析を行い、以下の表に各化合物の選択されたデータを示す。
Figure 2006512338
実施例９２
これは、２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
ガラスバイアルに、６−ヒドロキシ−２−テトラロン（０．４９ｇ，３ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（０．ｇ，３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．ｇ，６ｍｍｏｌ）、フルアルデヒド（０．ｇ，３ｍｍｏｌ）、および、磁気性撹拌棒を装填した。ベンゼン（６ｍＬ）をバイアルに加え、バイアルの蓋を閉め、８０℃に１８時間加熱した。次に、バイアルを室温に冷却し、メタノールとジクロロメタンの１：２混合物（１５ｍＬ）を加え、続いてアンバーライスト樹脂（８ｇ）を加えた。この混合物を２４時間撹拌し、次に、樹脂をろ過し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で洗浄した。２Ｍアンモニアのメタノール溶液（１５ｍＬ）を樹脂に加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。樹脂をろ過し、ろ液を風袋を測ったフラスコに回収した。樹脂を、メタノールとジクロロメタンの１：１混合物（２×１５ｍＬ）、２Ｍアンモニアのメタノール溶液（２×１５ｍＬ）、および、メタノールとジクロロメタンの１：１混合物（２×１５ｍＬ）で連続的に洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を淡褐色の固体として単離した（１０．４ｍｇ，１％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.70(m, 4H), 6.63(d, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.73(d, 1H), 6.87(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.96(d, 1H); m/z 304(M+H); HRMS(M+H) calculated for C18H14N3O2:304.1086, found 304.1086。
実施例９３
これは、２−アミノ−４−（２−フリル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
この材料を、実施例９２で説明された２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートを生成させるのに用いた方法と類似の方法で製造した。生成物を淡褐色の固体として単離した（１７１．９ｍｇ，１７％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.60(m, 2H), 2.74(m, 2H), 6.65(s, 1H), 6.73(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.95(s, 1 H), 11.9(br s, 1 H); m/z 277(M+H); HRMS(M+H) calculated for C16H13N4O:277.1089, found 277.1078。
実施例９４
これは、２−アミノ−４−（２−フリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の生成を説明する。
この材料を、実施例９２で説明された２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートを生成させるのに用いた方法と類似の方法で製造した。生成物を淡褐色の固体として単離した（２４８ｍｇ，１７％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.75-2.90(m, 4H), 6.73(dd, 1 H), 6.88(d, 1H), 7.92(s, 1H), 7.95(d, 1H); m/z 278(M+H); HRMS(M+H) calculated for C15H12N5O:278.1042, found 278.1058。
実施例９５
これは、２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
この材料を、実施例９２で説明された２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートを生成させるのに用いた方法と類似の方法で製造した。生成物を淡褐色の固体として単離した（４９．１ｍｇ，４％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.38-2.48(m, 2H), 2.75-2.82(m, 2H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.35-7.47(m, 5H), 7.55-7.64(m, 1H), 8.16-8.22(m, 1H); m/z 316(M+H); ); HRMS(M+H) calculated for C20H15FN3:316.1250, found 316.1248。
実施例９６
これは、２−アミノ−３−シアノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−８−カルボン酸トリフルオロアセテートの生成を説明する。
この材料を、実施例９２で説明された２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートを生成させるのに用いた方法と類似の方法で製造した。生成物を淡褐色の固体として単離した（３０．１ｍｇ，５％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.80-2.93(m, 4H), 6.77(dd, 1H), 6.98(dd, 7.87(dd, 1H), 7.92(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.99(dd, 1H), 8.23(d, 1H) ); m/z 332(M+H); HRMS(M+H) calculated for C19H14N3O3:332.1035, found 332.1032。
実施例９７
これは、２−アミノ−３−シアノ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−８−カルボン酸ビス（トリフルオロアセテート）の生成を説明する。
この材料を、実施例９２で説明された２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートを生成させるのに用いた方法と類似の方法で製造した。生成物を淡褐色の固体として単離した（２９．４ｍｇ，４％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.72-2.92(m, 4H), 7.86(s, 1H), 7.94(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.78(br s, 1H); m/z 333(M+H); HRMS(M+H) calculated for C17H13N6O2:333.1100, found 333.1083。
実施例９８
これは、２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロ−１，８−フェナントロリン−３−カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の生成を説明する。
２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロ−１，８−フェナントロリン−３−カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）を、実施例９２で説明された２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートを生成させるのに用いた方法と類似の方法で製造した。生成物を淡褐色の固体として単離した（２０５ｍｇ，１２％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.85-2.98(m, 4H), 6.79(dd, 1H), 7.04(dd, 1H), 8.02(dd, 1H), 8.19(1H), 8.76(d, 1H), 8.77(s, 1H); m/z 289(M+H); HRMS(M+H) calculated for C17H13N4O:289.1089, found 289.1069。
実施例９９
これは、２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の生成を説明する。
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）を、実施例９２で説明された２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートを生成させるのに用いた方法と類似の方法で製造した。生成物を黄色の固体として単離した（１７３．７ｍｇ，１７％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.50-2.60(m, 2H), 2.72-2.78(m, 2H), 7.36-7.48(m, 3H), 7.55-7.63(m, 1H), 7.97(s, 1H); m/z 306(M+H); HRMS(M+H) calculated for C17H13FN5:306.1150, found 306.1178。
実施例１００
これは、２−アミノ−４−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の生成を説明する。
この材料を、実施例９２で説明された２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートを生成させるのに用いた方法と類似の方法で製造した。生成物を黄色の固体として単離した（２４２ｍｇ，２４％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.50-2.62(m, 2H), 2.69-2.76(m, 2H), 7.36-7.46(m, 2H), 7.50-7.59 m, 3H), 7.96(s, 1H); m/z 288(M+H); HRMS(M+H) calculated for C17H14N5:288.1244, found 288.1253。ＴＮＦα放出分析ＩＣ５０＝１７．７μＭ。
実施例１０１
これは、２−アミノ−３−シアノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−８−カルボン酸トリフルオロアセテートの生成を説明する。
工程１：（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル−トリフルオロメタンスルホネートの製造）
丸底フラスコに、６−ヒドロキシ−１−テトラロン（７．８７ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（９７ｍＬ）、および、磁気性撹拌棒を装填した。フラスコを窒素下で密封し、トリフリック無水物（８．２４ｍＬ，４９ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下して加えた。この混合物を室温で７日間撹拌し、次に、この混合物をジエチルエーテルで希釈した。有機層を、水（１×１００ｍｌ）、５％塩酸（２×１００ｍＬ）、および、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、１１．７２ｇの生成物を白色の固体として得た（８１％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.22(quintet, 2H), 2.72(t, 2H), 3.06(t, 2H), 7.22(s, 1H), 7.24(d, 1H), 8.17(d, 1H); HRMS(M+H) calculated for C17H10F3O5S:295.0246, found 295.0285。
工程２：（メチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレートの製造）−三つ口丸底フラスコに、工程１で説明されたように製造された５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル−トリフルオロメタンスルホネート（９．９８ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスホニル）プロパン（０．４２ ４，１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２３ｇ，１ｍｍｏｌ）、メタノール（３４ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（６８ｍＬ）、トリエチルアミン（９．５ｍＬ，６８．３ｍｍｏｌ）、および、磁気性撹拌棒を装填した。フラスコにコンデンサーと隔壁を備え付け、次に、この溶液に一酸化炭素を１５分間吹き込んだ。フラスコを窒素雰囲気下に置き、７０℃に８時間加熱した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）、５％塩酸（２×２００ｍＬ）、および、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）、４．０８ｇの生成物を黄色の固体としてを得た（５９％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.21(quintet, 2H), 2.74(t, 2H), 3.06(t, 2H), 3.98(S, 3h), 7.30(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.99(s, 1H), 8.12(d, 1H); m/z 205(M+H); HRMS(M+H) calculated for C12H13O3:205.0859, found 205.0882。
工程３：（２−アミノ−３−シアノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−８−カルボン酸トリフルオロアセテートの製造）−ガラスバイアルに、上記の工程２で製造されたメチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（１．０３ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（０．３６３，５．５ｍｍｏｌ）、２−フルアルデヒド（０．４２ｍＬ，５．０７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．７９４ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、および、磁気性撹拌棒を装填した。バイアルの蓋を閉め、８０℃に２４時間加熱した。バイアルを室温に冷却し、次に、反応混合物をジクロロメタン／メタノールの１：１混合物（２０ｍＬ）で希釈し、アンバーライスト樹脂（２０ｇ）を、フラスコに加えた。このスラリーを室温で７２時間撹拌し、次に、樹脂を真空ろ過によって回収し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。次に、樹脂を２Ｍアンモニアのメタノール溶液と合わせた、室温で４時間撹拌した。樹脂をろ過し、ジクロロメタン／２Ｍアンモニアのメタノール溶液の１：１混合物（６×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮した。残留物を、エタノール（６ｍＬ）と２Ｍ水酸化リチウム水溶液（６ｍＬ）で、５０℃で１時間処理した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を分離用ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、０．３ｇの生成物を白色の固体としてを得た（１８％収率）。1H NMR(300 MHz, DMSO) δ2.80-2.96(m, 4H), 6.79(m, 1H), 7.00(d, 1H), 7.89(s, 1H), 7.95(d, 1H), 8.01(s, 1H), 8.26(s, 1H); m/z 332(M+H); HRMS(M+H) calculated for C19H14N3O3:332.1030, found 332.1039。
実施例１０２
これは、２−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の製造を説明する。
２−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）を、実施例１０６で説明された２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートを生成させるのに用いた方法と類似の方法で製造した。生成物を黄色の固体として単離した（２０５．７ｍｇ，１７％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.55-2.60(m, 2H), 2.72-2.80(m, 2H), 6.81(br s, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.38-7.46(m, 1H), 7.58-7.68(m, 1H), 7.97(s, 1H); m/z 324(M+H); HRMS(M+H) calculated for C17H12F2N5:324.1055, found 324.1030。ＴＮＦα放出分析ＩＣ５０＝４．０μＭ；ラットＬＰＳ分析，２０ｍｐｋで８３％阻害（ＩＧ）。
実施例１０３
これは、２−アミノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の製造を説明する。
２−アミノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）を、実施例９２で説明された２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートを生成させるのに用いた方法と類似の方法で製造した。生成物を黄色の固体として単離した（１４９．１ｍｇ，１３％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.55-2.60(m, 2H), 2.72-2.80(m, 2H), 6.78(br s, 1H), 7.31(td, 1H), 7.47-7.58(m, 2H), 7.96(s, 1H); m/z 324(M+H); HRMS(M+H) calculated for C17H12F2N5:324.1055, found 324.1074。
実施例１０４
これは、２−アミノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の製造を説明する。
２−アミノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）を、実施例９２で説明された２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートを生成させるのに用いた方法と類似の方法で製造した。生成物を白色の固体として単離した（１３７．７ｍｇ，１２％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.55-2.60(m, 2H), 2.72-2.80(m, 2H), 6.85(br s, 1H), 7.33-7.40(m, 2H), 7.62-7.73(m, 1H), 7.98(s, 1H); m/z 324(M+H); HRMS(M+H) calculated for C17H12F2N5:324.1055, found 324.1098。
実施例１０５
これは、８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリルの製造を説明する。
８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリルを、実施例９２で説明された２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートを生成させるのに用いた方法と類似の方法で製造した。生成物を黄色の固体として単離した（５１ｍｇ，８％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.67(t, 2H), 2.83(t, 2H), 6.76(dd, 1H), 6.93(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.98(d, 1H); m/z 278(M+H); HRMS(M+H) calculated for C157H12N5O:278.101036, found 278.1051。ＴＮＦα放出分析ＩＣ５０＝０．９μＭ。
実施例１０６
これは、２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの製造を説明する。
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリルトリフルオロアセテートを、実施例９２で説明された２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートを生成させるのに用いた方法と類似の方法で製造した。生成物を茶色の固体として単離した（１１０ｍｇ，６％収率）。1H NMR(300 MHz, DMSO) δ6.76(dd, 1H), 6.84(br s, 1H), 6.95(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.86(s, 1H), 8.03(s, 1H); m/z 253(M+H); HRMS(M+H) calculated for C13H10N5O:252.0880, found 252.0855。ＴＮＦα放出分析ＩＣ５０＝４．０μＭ。
実施例１０７
これは、８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造を説明する。
８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリルトリフルオロアセテートを、実施例９２で説明された２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートを生成させるのに用いた方法と類似の方法で製造した。生成物を淡褐色の固体として単離した（３７９ｍｇ，３８％収率）。1H NMR(300 MHz, DMSO) δ2.69(t, 2H), 2.84(t, 2H), 6.76(dd, 1H), 6.94 dd, 1H), 7.58(s, 1H), 7.99(dd, 1H); m/z 278(M+H); HRMS(M+H) calculated for C15H12N5O:278.1036, found 278.1054。
実施例１０８〜１７４
これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の生成を説明する。
下記の表に列挙された化合物を、Kambe, S.等の“A simple method for the preparation of 2-amino-4-aryl-3-cyanopyridines by the condensation of malononitrile with aromatic aldehydes and alkyl ketones in the presence of ammonium acetate”, Synthesis 5:366-368(1980年)で説明された方法によって製造した。各化合物に対してＮＭＲ解析を行い、以下の表に各化合物の選択されたデータを示す。
Figure 2006512338
Figure 2006512338
Figure 2006512338
Figure 2006512338
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Figure 2006512338
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Figure 2006512338
Figure 2006512338
実施例１７５
これは、４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］安息香酸トリフルオロアセテートの製造を説明する。
ガラスバイアルに、４−アセチル安息香酸（０．３３ｇ，２ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（０．１２ｇ，３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．２３ｇ，６ｍｍｏｌ）、フルアルデヒド（０．１９ｇ，３ｍｍｏｌ）、および、磁気性撹拌棒を装填した。トルエン（３ｍＬ）をバイアルに加え、バイアルの蓋を閉め、８０℃に１８時間加熱した。次に、バイアルを室温に冷却し、メタノールとジクロロメタンの１：２混合物（１５ｍＬ）を加え、続いてアンバーライスト樹脂（８ｇ）を加えた。この混合物を２４時間撹拌し、次に、樹脂をろ過し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で洗浄した。２Ｍアンモニアのメタノール溶液（１５ｍＬ）を樹脂に加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。樹脂をろ過し、ろ液を風袋を測ったフラスコに回収した。樹脂を、メタノールとジクロロメタンの１：１混合物（２×１５ｍＬ）、２Ｍアンモニアのメタノール溶液（２×１５ｍＬ）、および、メタノールとジクロロメタンの１：１混合物（２×１５ｍＬ）で連続的に洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を淡褐色の固体として単離した（９．１ｍｇ，１％収率）。1H NMR(300 MHz, CDCl3-CD3OD) δ6.60(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.663(d, 1H), 8.02(d, 2H), 8.12(d, 2H); m/z 306(M+H); HRMS(M+H) calculated for C17H13N3O3:306.0879, found 306.0874。
実施例１７６〜２１３
これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の生成を説明する。
下記の表に列挙された化合物を、Kambe, S.等の“A simple method for the preparation of 2-amino-4-aryl-3-cyanopyridines by the condensation of malononitrile with aromatic aldehydes and alkyl ketones in the presence of ammonium acetate”, Synthesis 5:366-368(1980年)で説明された方法によって製造した。各化合物に対してＮＭＲ解析を行い、以下の表に各化合物の選択されたデータを示す。
Figure 2006512338
Figure 2006512338
Figure 2006512338
Figure 2006512338
Figure 2006512338
Figure 2006512338
実施例２１４
これは、２−アミノ−４−（２−フリル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
Figure 2006512338
３−（２−フリル）−３−オキソプロパンニトリル（１０ｍｍｏｌ，１．０当量，１．３５ｇ）、および、マロノニトリル（１０ｍｍｏｌ，１．０当量，６００μＬ）を、ピリジン（ｐｒｉｄｉｎｅ）（１０ｍＬ）中で合わせた。この混合物を１００℃に１時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、暗い色の油を得た（ＧＤＳ−１３６９５−１３０）。この油をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、サリチルアルデヒド（ｓａｌｉｃａｌｄｅｈｙｄｅ）（１０ｍｍｏｌ，１．０当量，１．０ｍＬ）と酢酸（ＡｃＯＨ）（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を２時間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）に溶解させた。トリエチルシラン（１０ｍＬ）を加え、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を固体として単離した（３７０ｍｇ，１３％）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ7.99(s, 1H), 7.24-7.20(m, 2H), 7.08-7.04(m, 3H), 6.94(bs, 2H), 6.76(s, 1H), 3.96(s, 2H):m/z 290(M+H)。
実施例２１５
これは、２，４−ジアミノ−１０−メチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
Figure 2006512338
工程１：（ｔ−ブチル２−ブロモフェニル（メチル）カルバメートの合成）
２−ブロモアニリン（２５ｍｍｏｌ，１．０当量，４．３ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％，１．１ｇ）を加え、この混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後に、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートのＴＨＦ（１．０Ｍ，３０ｍｍｏｌ，１．２当量，３０ｍＬ）溶液を加え、続いて水素化ナトリウム（１．１ｇ）を加えた。得られた混合物を１４時間加熱還流した。室温に冷却した後に、ヨードメタン（２８ｍｍｏｌ，１．１２当量，１．７５ｍＬ）を加え、この混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後に、この反応液を水でクエンチし、エーテルで希釈した。有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ４Ｃｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）、および、飽和塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、黄色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物を黄色の油として得た（５．９ｇ，８２％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.58(d, 1H), 7.29(t, 1H), 7.21(d, 1H), 7.12(t, 1H), 3.13(s, 3H), 1.33(s, 9H):m/z 271(M+H)。
工程２：（２，４−ジアミノ−１０−メチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートの合成）
ｔ−ブチル２−ブロモフェニル（メチル）カルバメート（２．６５ｍｍｏｌ，１．０当量，７５９ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液をドライアイスアセトン槽で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．６Ｍ，１．１当量，１．８ｍＬ）を滴下して加えた。１５分後に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）を加え、この反応液を室温に温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、エーテルと水とで分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、８２０ｍｇの黄色の油を得た。この油は、精製または特徴付けを行わないですぐに継続して用いられた。得られた油を、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（２ｍｍｏｌ，２６５ｍｇ）、酢酸（２．０ｍＬ）、および、エタノール（１０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を一晩加熱還流した。この反応スラリーを真空中で濃縮し、次に、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）に０℃で溶解させた。トリエチルシラン（５．０ｍＬ）をシリンジによって加えた。その反応液を２時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、茶色の固体を得た。固体をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、薄茶色の固体として生成物を得た。（９０ｍｇ，９％）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ7.16(t, 1H), 7.03(d, 1H), 6.97-6.91(m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.34(s, 3H):m/z 252(M+H)。
実施例２１６
これは、２，４−ジアミノ−８−エトキシ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
Figure 2006512338
２，４−ジアミノ−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、および、ＮａＯＨ（１６６ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５ｍＬ）に懸濁し、溶解するまで温めた。この反応混合物に臭化エチルを加え、出発原料がなくなるまで８５℃に加熱した（ＨＰＣＬでモニター）。ＮＨ４Ｃｌで中和した後に、粗反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。凍結乾燥器で溶媒を蒸発させ、ＴＦＡ塩の２，４−ジアミノ−８−エトキシ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとしてオレンジ色の固体を得て、これを２Ｄ ＮＭＲ解析で確認した。1H-NMR(300 MHz, CD3OD):δ1.47(t, 3H), 3.63(s, 2H), 4.12(quartet, 2H), 6.59-6.81(m, 2H). HRMS calcd for C15H14N4O3(M+H):299.11. Found:299.1132。
実施例２１７
これは、２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２１６で述べられたのと同じ方法で、２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから、２−ブロモエチル−エチルエーテルの代わりに２−ブロモエチル−エチルエーテルを用いて製造した。1H-NMR(300 MHz, CD3OD):δ1.28(t, 3H), 3.60(s, 2H), 3.67(quartet, 2H), 3.86(s, 2H), 4.19(s, 2H), 6.58-6.82(m, 2H). HRMS calcd for C17H18N4O4(M+H):343.13. Found:343.1418。
実施例２１８〜２１９
これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の生成を説明する。
下記の表で示されたアミノシアノピリジン化合物を、実施例２１６で説明された一般的な方法に従って製造した。上述の方法に従ってＮＭＲ解析を行い、各化合物に関して得られたデータを以下の表に示す。
Figure 2006512338
実施例２２０
これは、２，４−ジアミノ−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
冷却した（０℃）２，４−ジアミノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．３４ｍｍｏｌ，４００ｍｇ）とジクロロメタン（４．０ｍＬ）の溶液に、三臭化ホウ素（１Ｍ，ジクロロメタン，８．０４ｍｍｏｌ，８．０４ｍＬ）をゆっくり加えた。この懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、次に、氷槽から取り出し、この反応液を２３℃に一晩温めた。２３℃で１６時間後に、この反応液を０℃に冷却し、慎重に２．５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝７に中和した。生成物をろ過によって回収し、ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を薄いオレンジ色の固体として単離した（６２ｍｇ，１７％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ9.071(s, 1H), 8.795(s, 1H), 6.520(s, 1H), 6.410(bs, 2H), 6.405(s, 1H), 6.244(bs, 2H), 3.48(s, 2H):m/z 271(M+); HRMS(M+H) calculated for C13H11N4O3 271.0753, found 271.0721。
実施例２２１
これは、２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
２，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４３．４ｍｍｏｌ，６．０ｇ）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（４３．４ｍｍｏｌ，５．７４ｇ）、酢酸（１３．０ｍＬ）、および、エタノール（１２５．０ｍＬ）を合わせ、２時間加熱還流した。この反応スラリーを真空中で濃縮し、次に、トリフルオロ酢酸（１６０．０ｍＬ）に０℃で溶解させた。トリエチルシラン（０．２８ｍｏｌ，３２．７６ｇ，４５．０ｍＬ）をシリンジによって加えた。この反応液を０℃で１時間撹拌した。ジクロロメタン３００ｍＬを、この反応液に加え、固体をろ過によって回収し、ジクロロメタンとエーテルで洗浄した（２×７５ｍＬ）。生成物を薄いオレンジ色の固体として単離した（１３．１０ｇ，６３％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ6.958(d, 1H), 6.537(dd, 1H), 6.390(d, 1H), 3.510(s, 2H):m/z 255(M+); HRMS(M+H) calculated for C13H11N4O2 255.0804, found 255.0894。
実施例２２２
これは、８，１０−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：６，７］クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボニトリルの生成を説明する。
２，４−ジアミノ−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．５６ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２．２４ｍｍｏｌ，９０ｍｇ）を加え、続いて、ジブロモエタン（０．５６ｍｍｏｌ，１０５．２０ｍｇ，４８．２６μＬ）を加えた。暗い色の均一な溶液を７０℃に１６時間に加熱した。粗反応混合物を２３℃に冷却し、トリフルオロ酢酸で中和し、逆相クロマトグラフィーで直接精製した。生成物を薄いオレンジ色の固体として単離した（３０ｍｇ，１８％収率）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ6.715(s, 1H), 6.553(s, 1H), 4.215(bs, 4H), 3.575(s, 2H):m/z 298(M+H)。
実施例２２３
これは、２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．６２ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）をＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）に溶解させ、固体の水酸化ナトリウム（２．７９ｍｍｏｌ，１１１．６ｍｇ）を加え、続いて、２−ブロモエチル−エチルエーテル（０．６２ｍｍｏｌ，６９．９μＬ）を加えた。この反応液を、９時間撹拌しながら８０℃に加熱した。この粗反応液をろ過し、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）で希釈し、、逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を淡褐色の固体として単離した（８０ｍｇ，４０％収率）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.180(d, 1H), 6.795(d, 1H), 6.46(d, 1H), 4.090(t, 2H), 3.766(t, 2H), 3.607(s, 2H), 3.572(t, 2H), 1.200(t, 2H); m/z 327(M+H)。
実施例２２４
これは、２，４−ジアミノ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
２，４−ジアミノ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２２３で説明されたのと同じ方式で、２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから、２−ブロモエチル−エチルエーテルの代わりに１−（２−クロロエチル）ピリジンを用いて製造した。生成物を淡褐色の固体として単離した（１００ｍｇ，４６％収率）。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.199(d, 1H), 6.680(d, 1H), 6.668(d, 1H), 4.290(t, 2H), 3.618(s, 2H), 3.562(t, 2H), 3.375(bs, 4H), 2.077(bs, 4H); m/z 352(M+H)。ＴＮＦα放出分析ＩＣ５０：２．９μＭ；ラットＬＰＳ分析，２０ｍｐｋで６０％阻害（ＩＰ）。
実施例２２５
これは、２，４−ジアミノ−８−（２−アミノエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
２，４−ジアミノ−８−（２−アミノエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２２３で説明されたのと同じ方式で、２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから、２−ブロモエチル−エチルエーテルの代わりに２−ブロモエチルアミンを用いて製造した。生成物を淡褐色の固体として単離した（１６７ｍｇ，５１％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ8.180(bs, 2H), 7.100(d, 1H), 6.762(d, 1H), 6.646(bs, 1H), 4.154(t, 2H), 3.573(s, 2H), 3.155(t, 2H); m/z 398(M+H)。ＴＮＦα放出分析ＩＣ５０：６．９μＭ；ラットＬＰＳ分析，２０ｍｐｋで８８％阻害（ＩＰ）。
実施例２２６
これは、［（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）オキシ］酢酸の生成を説明する。
［（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）オキシ］酢酸を、実施例２２３で説明されたのと同じ方式で、２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから、２−ブロモエチル−エチルエーテルの代わりにブロモ酢酸を用いて製造した。生成物を淡褐色の固体として単離した（１１０．６ｍｇ，３１％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ7.030(d, 1H), 6.640(d, 1H), 6.516(d, 1H), 6.474(bs, 2H), 6.278(bs, 2H), 4.633(s, 2H), 3.543(s, 2H); m/z 427(M+H)。
実施例２２７
これは、２，４−ジアミノ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
２，４−ジアミノ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２２３で説明されたのと同じ方式で、２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから、２−ブロモエチル−エチルエーテルの代わりに２−ブロモエタノールを用いて製造した。生成物を淡褐色の固体として単離した（１２０ｍｇ，３５％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ7.025(d, 1H), 6.670(d, 1H), 6.550(d, 1H), 3.931(t, 2H), 3.662(t, 2H), 3.546(s, 2H); m/z 413(M+H)。
実施例２２８
これは、２，４−ジアミノ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
２，４−ジアミノ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２２３で説明されたのと同じ方式で、２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから、２−ブロモエチル−エチルエーテルの代わりに１−（２−クロロエチル）モルホリンを用いて製造した。生成物を淡褐色の固体として単離した（８０ｍｇ，１７％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ7.071(d, 1H), 6.714(d, 1H), 6.654(d, 1H), 6.527(bs, 2H), 6.323(bs, 2H), 4.311(t, 2H), 3.938(m, 2H), 3.664(t, 2H), 3.558(s, 2H), 3.534(m, 2H), 3.451(m, 2H), 3.158(m, 2H); m/z 482(M+H)。
実施例２２９〜２３５
これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の生成を説明する。
下記の表で示されたアミノシアノピリジン化合物を、実施例２２３で説明された一般的な方法に従って製造した。上述の方法に従ってＮＭＲ解析を行い、各化合物に関して得られたデータを以下の表に示す。
Figure 2006512338
実施例２３６
これは、２，４−ジアミノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の生成を説明する。
３−メトキシサリチルアルデヒド（ｓａｌｉｃｙａｌｄｅｈｙｄｅ）（１０ｍｍｏｌ，１．５２ｇ）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（１０ｍｍｏｌ，１．３２ｇ）、酢酸（２．５ｍＬ）、および、エタノール（４０ｍＬ）を合わせ、一晩加熱還流した。この反応スラリーを真空中で濃縮し、次に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）に０℃で溶解させた。トリエチルシラン（６２ｍｍｏｌ，７．２ｇ，１０ｍＬ）をシリンジによって加えた。その反応液を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を、この反応液に加え、形成された固体をろ過によって回収し、ジクロロメタンで洗浄した（２×）。生成物を白色の固体として単離した（２．５ｇ，５０％収率）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ7.08(t, J=8Hz,1H), 7.00-6.80(m, 2H), 6.73(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.68(s, 2H); m/z 269(M+H); Anal. calculated for C14H12N4O2-2CF3CO2H:C, 43.56; H, 2.84; N, 11.29, found:C, 43.40; H, 2.98; N, 11.32。
実施例２３７
これは、２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２３６で説明されたのと同じ方式で製造した（ただし、メトキシサリチルアルデヒド（ｓａｌｉｃｙａｌｄｅｈｙｄｅ）の代わりに、５−ヒドロキシサリチルアルデヒド（ｓａｌｉｃｙａｌｄｅｈｙｄｅ）を用いたことを除く）。生成物をピンク色の固体として単離した（９５１ｍｇ，３０％収率）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ6.88(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.63(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 3.6(s, 2H):m/z 255(M+H); Anal. calculated for C13H10N4O2-1.5CF3CO2H-0.5H2O:C, 44.25; H, 2.90; N, 12.90, found:C, 44.04; H, 3.05; N, 12.84。
実施例２３８
これは、２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の生成を説明する。
２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２３６で説明されたのと同じ方式で製造した（ただし、メトキシサリチルアルデヒド（ｓａｌｉｃｙａｌｄｅｈｙｄｅ）の代わりに、サリチルアルデヒド（ｓａｌｉｃｙａｌｄｅｈｙｄｅ）を用いたことを除く）。生成物を薄い淡褐色の固体として単離した（１．２６ｇ，３３％収率）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6), δ7.30-6.90(m, 6H), 3.7(s, 2H); m/z 239(M+H); Anal. Calcd for C13H10N4O-2CF3CO2H-0.25H2O:C, 43.37; H, 2.68; N, 11.90, found:C, 43.07; H, 2.81; N, 11.79。
実施例２３９
これは、２，４−ジアミノ−８，９−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
２，４−ジアミノ−８，９−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２３６で説明されたのと同じ方式で製造した（ただし、メトキシサリチルアルデヒド（ｓａｌｉｃｙａｌｄｅｈｙｄｅ）の代わりに、２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒドを用いたことを除く）。生成物を白色の固体として単離した（３．６ｇ，８２％収率）。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ7.1(bs, 3H), 6.58(d, J=8 Hz, 1H), 6.47(d, J=8 Hz, 1H), 3.75(s, 2H); m/z 271(M+H)。
実施例２４０
これは、２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３ｍｍｏｌ，５０６ｍｇ）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（３ｍｍｏｌ，３９８ｍｇ）、酢酸（１ｍＬ）、および、エタノール（１５ｍＬ）を合わせ、一晩加熱還流した。この反応スラリーを真空中で濃縮し、次に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に０℃で溶解させた。トリエチルシラン（２５ｍｍｏｌ，２．８８ｇ，４ｍＬ）をシリンジによって加えた。その反応液を室温で一晩撹拌し、黄色のスラリーを得た。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を、この反応液に加え、形成された固体をろ過によって回収し、ジクロロメタンで洗浄した（２×）。生成物を黄色の固体として単離した（４８２ｍｇ，３５％収率）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ6.73(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.57(d, J=8.5 Hz,1H), 3.77(s, 3H), 3.57(s, 2H); m/z 285(M+H); Anal. calculated for C14H12N4O3-1.25CF3CO2H-1.5H2O:C, 43.58; H, 3.62; N, 12.32, found:C, 43.80; H, 3.22; N, 12.65。
実施例２４１
これは、２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ，６９１ｍｇ）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（５ｍｍｏｌ，６６１ｍｇ）、酢酸（１．２ｍＬ）、および、エタノール（２０ｍＬ）を合わせ、一晩加熱還流した。この反応スラリーを真空中で濃縮し、次に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に０℃で溶解させた。トリエチルシラン（６２ｍｍｏｌ，７．２ｇ，１０ｍＬ）をシリンジによって加えた。その反応液を室温で２日半撹拌し、溶液を得て、この溶液を真空中で濃縮した。残留物をメタノール中で撹拌し、スラリーをろ過した。ろ液を濃縮することによって、生成物を茶色の固体として得た（１６７ｍｇ，９％収率）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ6.91(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.86-6.70(m, 2H), 6.59(d, J=7.3 Hz 1H), 3.61(s, 2H); m/z 255(M+H)。
実施例２４２
これは、２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
工程１：２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの製造：５−ニトロサリチルアルデヒド（１３２ｍｍｏｌ，２２．００ｇ）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（１３２ｍｍｏｌ，１７．３９ｇ）、酢酸（３１ｍＬ）、および、エタノール（５００ｍＬ）を合わせ、一晩加熱還流した。得られたスラリーを真空中で濃縮し、次に、トリフルオロ酢酸（３５０ｍＬ）に０℃で溶解させた。トリエチルシラン（１．４０ｍｏｌ，１６２ｇ，２２５ｍＬ）を加えた。この混合物を６６℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮した。メタノールで粉砕した後、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを黄色の固体として得た（２２．４８ｇ，６０％収率）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ8.13(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.25(d, J=9.0 Hz, 1H ), 6.70(br s, 2H), 6.50(bs, 2H), 3.82(s, 2H); m/z 284(M+H); Anal. Calcd for C13H9N5O3-0.5H2O:C, 53.43; H, 3.45; N, 23.96, found:C, 53.41; H, 3.17; N, 23.71。
工程２：上述のように製造された２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．５５ｍｍｏｌ，１５５ｍｇ）、および、パラジウム担持活性炭（Ｐｄ／Ｃ）（３５ｍｇ，活性炭上に１０％）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を水素雰囲気下（バルーン）で３．５時間撹拌した。触媒をセライトのプラグを用いたろ過によって除去した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をメタノールで粉砕し、２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを灰色の固体として得た（１０９ｍｇ，７９％収率）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ6.72(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.39-6.5(m, 4H), 6.25(s, 2H), 3.52(s, 2H); m/z 254(M+H)。
実施例２４３
これは、２，４−ジアミノ−９−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．４５ｍｍｏｌ，４８４ｍｇ）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（３．５０ｍｍｏｌ，４６３ｍｇ）、酢酸（０．９ｍＬ）、および、エタノール（２７ｍＬ）を合わせ、１４時間加熱還流した。この反応スラリーを真空中で濃縮し、次に、トリフルオロ酢酸に溶解させた（１０．５ｍＬ）。トリエチルシラン（４３ｍｍｏｌ，４．９７ｇ，６．９ｍＬ）をシリンジによって加えた。この反応液を５時間加熱還流した。この反応液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、形成された固体をろ過によって回収し、メタノールで洗浄した。生成物を白色の固体として単離した（３７７ｍｇ，３０％収率）。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ7.25-7.19(m, 1H), 7.15-7.08(m, 1H), 7.00-6.96(m, 1H), 6.70(bs, 2H), 6.51(bs, 2H), 3.75(S, 2H); m/z 257(M+H)。
実施例２４４
これは、２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸ビス（トリフルオロアセテート）の生成を説明する。
５−カルボキシサリチルアルデヒド（ｓａｌｉｃｙａｌｄｅｈｙｄｅ）（３ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（３ｍｍｏｌ，３９６ｍｇ）、酢酸（１．２ｍＬ）、および、エタノール（１５ｍＬ）を合わせ、２．５日間加熱還流した。この反応スラリーを真空中で濃縮し、次に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解させた。トリエチルシラン（６２ｍｍｏｌ，７．２ｇ，１０ｍＬ）をシリンジによって加えた。この反応液を５０℃で４時間撹拌し、次に、を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を、この反応液に加え、形成された固体をろ過によって回収し、ジクロロメタンで洗浄した（２×）。生成物を黄色の固体として単離した（５６０ｍｇ，３６％収率）。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ7.86(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.31(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.80(br s, 2H), 3.85(s, 2H); m/z 283(M+H); anal. Calculated for C14H10N4O3-2CF3CO2H-0.25H2O:C, 42.00; H, 2.45; N, 10.88, found:C, 42.30; H, 2.31; N, 10.51。
実施例２４５
これは、２，４−ジアミノ−６，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
２，４−ジアミノ−６，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２４４で説明されたのと同じ方式で製造した（ただし、５−カルボキシサリチルアルデヒド（ｓａｌｉｃｙａｌｄｅｈｙｄｅ）の代わりに、２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒドを用いたことを除く）。生成物をオレンジ色の固体として単離した（１０６ｍｇ，９％収率）。1H NMR(free base, 300 MHz, DMSO-d6): δ9.65(s, 1H), 9.40(s, 1H), 6.41(s, 2H), 6.35(s, 2H), 6.10(s, 1H), 5.85(s, 1H), 3.31(s, 2H); m/z 271(M+H)。
実施例２４６〜２６４
これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の生成を説明する。
下記の表で示されたアミノシアノピリジン化合物を、実施例２４２で説明された一般的な方法に従って製造した。上述の方法に従ってＮＭＲ解析を行い、各化合物に関して得られたデータを以下の表に示す。
Figure 2006512338
Figure 2006512338
実施例２６５
これは、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
工程１：５−ニトロチオサリチルアルデヒドの生成：２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（２ｇ，１１ｍｍｏｌ）、および、硫化リチウム（０．５４ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の混合物を、窒素下で、室温で一晩撹拌した。次に、この溶液を、氷水の混合物に加え、２ＮのＨＣｌで酸性化し、エーテル３回で抽出した。合わせたエーテル層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗５−ニトロ−２−チオサリチルアルデヒドをオレンジ色の固体として得た（１．３ｇ，６５％収率）。
工程２：粗５−ニトロ−２−チオサリチルアルデヒド（１．３ｇ，７．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（７．６ｍｍｏｌ，１ｇ）、酢酸（２．５ｍＬ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液を、窒素下で、７６℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。固体をエタノールで洗浄し、所望の三環式中間体を薄茶色の固体として得た（１．５ｇ，７１．４％収率）。
工程３：上述の三環式中間体（１．２ｇ，４ｍｍｏｌ）、および、トリエチルシラン（１５ｍＬ）のトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）中の反応混合物を、６０〜６５℃で、窒素下で２時間加熱した。その後、この溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物にエーテルを加えた。固体をろ過し、さらなるエーテルで洗浄し、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルをオレンジ色の粉末として得た（０．９ｇ，７５％収率）。1H NMR(400 MHz, CD3CN + D2O) δ8.089(d, 1H), 8.046(dd, 1H), 7.609(d, 1H), 3.898(s, 2H); m/z 300(M+H)。
実施例２６６
これは、２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテートの生成を説明する。
５０％（重量）エタノール水溶液（９ｍＬ）中の２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例２６５で述べられたように製造された；０．８ｇ，２．７ｍｍｏｌ）に、鉄粉末（０．５５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃に加熱し、次に、０．５ｍＬのＨＣｌ／エタノール（濃ＨＣｌ（５．２ｍＬ）と、５０％エタノール水溶液（２５ｍＬ）から製造された）を加えた。得られた混合物を７６℃で２．５時間加熱し、加熱ろ過した。固体を５０％エタノール水溶液で洗浄した。ろ液を合わせ、真空中で濃縮し、茶色がかった黄色の固体を得た。次に、固体をアセトニトリルに溶解させ、ろ過することによって少量の不溶性固体を除去し、真空中で濃縮した。次に、得られた固体をメタノールとトリフルオロ酢酸で洗浄した。トリフルオロ酢酸ろ液を真空中で濃縮し、琥珀色の油を得た。エーテルを加え、固体をろ過し、エーテルで洗浄し、一晩風乾させ、次に、真空オーブンで、４４℃で２時間乾燥させ、生成物を灰色がかった固体として得た（０．５３ｇ，７１％収率）。1H NMR(400 MHz, CD3CN + D2O) δ7.153(d, 1H), 6.792(s, 1H), 6.698(d, 1H), 3.628(s, 2H); m/z 270(M+H)。
実施例２６７
これは、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−二酸化物の生成を説明する。
実施例２６５で説明されたように製造された２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の、水槽で冷却したトリフルオロ酢酸（１２５ｍＬ）の溶液に、３０％過酸化水素（８ｇ）を滴下して加えた。添加が完了した後に、水槽から取り出した。４時間後に、さららなる３０％過酸化水素（２ｇ）を加え、さらに２時間室温で撹拌し続けた。その後、水（２０ｍＬ）を加え、得られた溶液を約７０ｍＬに濃縮した。次に、さらに水を加え、黄色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。この懸濁液をろ過し、水で洗浄し、所望の生成物を黄色の固体として得た（２ｇ，６０．４％収率）。1H NMR(400MHz, DMSO + D2O) δ8.350(dd, 1H), 8.265(d, 1H), 8.220(d, 1H), 4.160(s, 2H); m/z 332(M+H)。
実施例２６８
これは、２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−二酸化物の生成を説明する。
実施例２６７で説明されたように製造された２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−二酸化物（０．８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、および、鉄粉末（０．５８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の、５０％エタノール水溶液（１０ｍＬ）中の混合物を７０℃に加熱し、次に、１ｍＬのＨＣｌ／エタノール（濃ＨＣｌ（５．２ｍＬ）と５０％エタノール水溶液（２５ｍＬ）とから製造された）を加えた。得られた混合物を７６℃で３時間加熱し、加熱ろ過した。固体をメタノールとトリフルオロ酢酸で洗浄した。トリフルオロ酢酸のろ液を真空中で濃縮し、エーテルを、粘性の油に加えた。固体をろ過し、エーテルで洗浄し、所望の生成物をベージュ色の固体として得た（０．４２ｇ，５７．５％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO + D2O) δ7.521(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 6.529(s, 1H), 3.753(s, 2H); m/z 302(M+H)。
実施例２６９
これは、２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２６５で説明されたのと同じ方式で、ビス−トリフルオロアセテートとして製造した（ただし、２，５−ジフルオロベンズアルデヒドを、出発原料として、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドの代わりに用いたことを除く）。生成物をベージュ色の固体として単離した（０．３５ｇ，３５％収率）。1H NMR(400 MHz, CD3CN + D2O) δ7.425(dd, 1H), 7.153(dd, 1 H), 7.088(dt, 1H) 3.743(s, 2H); m/z 273(M+H)。
実施例２７０
これは、２，４−ジアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の生成を説明する。
２，４−ジアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２６５で説明されたのと同じ方式で製造した（ただし、２−フルオロベンズアルデヒドを、出発原料として、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドの代わりに用いたことを除く）。生成物をベージュ色の固体として単離した（１．８ｇ，４７．４％収率）。1H NMR(400 MHz, CD3CN + D2O) δ7.271-7.435(m, 4H), 3.785(s, 2 H); m/z 255(M+H)。
実施例２７１
これは、２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２６５で説明されたのと同じ方式で製造した（ただし、出発原料として２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒドを用いたことを除く）。生成物をベージュ色の固体として単離した（０．５ｇ，４９％収率）。1H NMR(400 MHz, CD3CN + D2O) δ7.329(d, 1H), 6.938(d, 1H), 6.885(dd, 1H), 3.795(s, 3H), 3.710(s, 2H); m/z 285(M+H)。
実施例２７２
これは、２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
実施例２７１で説明されたように製造された２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．３ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、および、０．６ｍＬの三臭化ホウ素（６．４ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（３０ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、固体をろ過し、塩化メチレン、水およびメタノールで洗浄した。メタノールのろ液を濃縮し、固体を得て、これを、を水、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄し、所望の生成物を赤色の固体として得た（５４ｍｇ，３３．６％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO + D2O) δ9.520(s, 1H), 8.111(d, 1H), 7.561(d, 1H), 7.522(s, 2H); m/z 271(M+H)。
実施例２７３
これは、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−二酸化物（代替手順）の生成を説明する。
実施例２６８で説明されたように製造された２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、および、３０％過酸化水素（１．５ｍＬ）の、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水（３０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。固体をろ過し、所望の生成物を黄色の固体として得た（１８ｍｇ，８．６％収率）：1H NMR(400 MHz, DMSO + D2O) δ8.353(dd, 1H), 8.263(d, 1H), 8.228(d, 1H), 4.163(s, 2H); m/z 332(M+H)。
実施例２７４
これは、２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−二酸化物の生成を説明する。
２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−二酸化物を、実施例２７３で説明された、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−二酸化物と同じ方式で製造した。生成物を黄色の固体として単離した（５１ｍｇ，３２．７％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ8.028(q, 1H), 7.433(dt, 1H), 7.253(d, 1H), 7.162(bs, 1H), 6.917(bs, 1H), 4.024(s, 2H); m/z 305(M+H)。
実施例２７５
これは、２，４−ジアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−二酸化物の生成を説明する。
２，４−ジアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−二酸化物を、実施例２７３で説明された、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−二酸化物と同じ方式で製造した。生成物を黄色の固体として単離した（７３ｍｇ，４２．９％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ7.945(dd, 1H), 7.762(dt, 1H), 7.568(t, 1H), 7.467(d, 2H), 7.179(bs, 2H), 6.886(bs, 1H), 4.009(s, 2H); m/z 287(M+H)。
実施例２７６
これは、２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−二酸化物の生成を説明する。
２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−二酸化物を、実施例２７３で説明された、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−二酸化物と同じ方式で製造した。生成物を薄茶色の固体として単離した（１１０ｍｇ，３４．２％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO + D2O) δ7.858(d, 1H), 7.107(dd, 1H), 6.972(d, 1H), 3.942(2, 2H), 3.833(s, 3H); m/z 316(M+H)。
実施例２７７〜２７８
これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の生成を説明する。
下記の表で示されたアミノシアノピリジン化合物を、実施例２７３で説明された一般的な方法に従って製造した。上述の方法に従ってＮＭＲ解析を行い、各化合物に関して得られたデータを以下の表に示す。
Figure 2006512338
実施例２７９〜２９４
これは、本発明の特定のアミノシアノピリジン化合物の生成を説明する。
Ｎ−アルキル化の一般的な手順：
２，４−ジアミノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．３４ｍｍｏｌ）、および、対応するハロゲン化物（２．０１ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（８０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を、反応が完了するまで、室温で撹拌するか、または、４０℃に加熱する。この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、逆相クロマトグラフィーによって直接精製する。モノアルキル化された化合物と、ジアルキル化された生成物の両方を単離する。
以下の化合物を、上述の手順を用いて製造した：
実施例２７９：２−アミノ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例２８０：２，４−ビス｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例２８１：２−アミノ−４−［（２−アミノエチル）アミノ］−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例２８２：２−アミノ−４−｛［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例２８３：２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例２８４：７，８−ジメトキシ−２，４−ビス［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例２８５：２，４−ビス（グリシニル）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテート、
実施例２８６：Ｎ−（２−アミノ−３−シアノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）グリシン、
実施例２８７：７，８−ジメトキシ−２，４−ビス［（２−メトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例２８８：２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例２８９：２，４−ビス（ブチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例２９０：２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例２９１：７，８−ジメトキシ−２，４−ビス（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例２９２：２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例２９３：２，４−ビス（エチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、および、
実施例２９４：２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル。
脱メチル化の一般的な手順：
対応するジメトキシアリール類似体（０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（１Ｍ，ジクロロメタン，３．３８ｍｍｏｌ，３．３８ｍＬ）をゆっくり加える。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、５％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、次に、５％ＨＣｌ水溶液で中和する。得られた固体を回収し、水層をジクロロメタンで抽出する。有機層を真空中で濃縮し、上記固体と合わせる。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製する。
実施例２９５
これは、２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、上述の脱メチル化の手順を用いて、２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから開始して製造した。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ6.5(s, 1H), 6.4(s, 1H), 3.65(q, 2H), 2.5(s, 2H), 1.25(t, 3H); m/z 299.15(M+H); HRMS(M+H) calculated for C15H15N4O3 299.1139, found 299.1113。
実施例２９６
これは、２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２７９〜２９４に関して上述された脱メチル化の手順用いて、２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから開始して製造した。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ6.5(s, 1H), 6.4(s, 1H), 3.55(m, 2H), 2.5(s, 2H), 1.6(m, 2H), 1.35(t, 3H); m/z 313.16(M+H); HRMS(M+H) calculated for C16H17N4O3 313.1295, found 313.1325。
実施例２９７
これは、２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２７９〜２９４に関して上述した脱メチル化の手順を用いて、２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから開始して製造した。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ6.5(s, 1H), 6.4(s, 1H), 3.65(m, 2H), 3.55(m, 2H), 2.5(s, 2H); m/z 315.13(M+H)。
実施例２９８
これは、２，４−ビス（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
２，４−ビス（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２７９〜２９４で説明された手順を用いて製造した。
実施例２９９〜３０４
これは、本発明の特定のアミノシアノピリジン化合物の生成を説明する。
フェノール２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルのＯ−アルキル化の一般的な手順：
２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．７３ｍｍｏｌ）、および、粉末化した水酸化ナトリウム（１１７ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ））の、ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液を５０℃に５分間加熱した。対応するハロゲン化物を加え、この反応混合物を、反応が完了するまで、５０℃または７５℃で撹拌した。この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、逆相クロマトグラフィーによって直接精製した。
以下の化合物を、上記の手順を用いて製造した：
実施例２９９：２，４−ジアミノ−９−（２−アミノエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例３００：（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−イル）オキシ］酢酸、
実施例３０１：２，４−ジアミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例３０２：２，４−ジアミノ−９−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例３０３：２，４−ジアミノ−９−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、および、
実施例３０４：２，４−ジアミノ−９−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル。
実施例３０５〜３３３
これは、本発明の特定のアミノシアノピリジン化合物の生成を説明する。
マンニッヒ縮合反応の一般的な手順：
対応するフェノール（０．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ギ酸（３７％溶液，７６μＬ，１．０１ｍｍｏｌ）、および、ピペリジン（１００μＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、反応が完了するまで７５℃で撹拌した。この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、逆相クロマトグラフィーによって直接精製し、それぞれの位置異性体を単離した。
以下の化合物を、上記の手順を用いて製造した：
実施例３０５：２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−６，８−ビス（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、および、
実施例３０６：２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２９９〜３０４で説明されたように製造された２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから開始して製造した。および、
実施例３０７：２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−７，９−ビス（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例２２１で説明されたように製造された２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから開始して製造した。
その他の本発明のアミノシアノピリジン化合物を、同じ一般的な方法によってすることができ、それらを、上述したように測定されたＮＭＲパラメーターと共に下記の表に示す。
Figure 2006512338
Figure 2006512338
Figure 2006512338
Figure 2006512338
Figure 2006512338
実施例３３４
これは、２，４−ジアミノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を説明する。
３，４−ジメトキシフェノール（３５．７ｍｍｏｌ，５．５ｇ）、および、ピペリジン（４０ｍｍｏｌ，３．４ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（３７％，水，３９．５ｍｍｏｌ，３．２ｇ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、次に、真空中で蒸発させ、生じた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、無色の油状の残留物を得た。上記の油状の生成物のアセトン溶液に、ヨウ化メチル（１００ｍｍｏｌ，１４．２ｇ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。生じた白色の沈殿物をろ過によって回収し、エーテルで洗浄し、風乾させ、８．１４ｇの白色の固体を得た。
エタノール（１０ｍＬ）中の、上記固体（１ｍｍｏｌ，３９０ｍｇ）、および、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（１ｍｍｏｌ，１３２ｍｇ）のスラリーに、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を３０分間還流加熱した。室温に冷却した後に、沈殿物をろ過によって回収し、エタノールで洗浄し、風乾させ、白色の固体として生成物を得た（１７８ｍｇ，６０％収率）。1H NMR(400 MHZ, DMSO) δ6.582(s, 1H), 6.574(s, 1H), 6.406(s, 2H), 6.241(s, 2H), 3.686(s, 3H), 3.671(s, 3H), 3.524(s, 2H); m/z 299(M+H)。
実施例３３５
これは、２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリルの生成を説明する。
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ，１．５２ｇ）、および、マロノニトリル（４０ｍｍｏｌ，２．６４ｇ）のエタノール（２５０ｍＬ）の溶液に６滴のピペリジンを加えた。この混合物を５０℃で１０分間加熱し、次に、室温で５時間撹拌した。生じた沈殿物をろ過によって回収し、メタノールから再結晶化させ、生成物を薄黄色の固体として得た（１．１９ｇ，３６％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ7.274(d, 1H), 6.999(s, 2H), 6.817(dd, 1H), 6.733(d, 1H), 6.619(s, 2H), 4.804(d, 1H), 4.734(d, 1H), 3.757(s, 3H); m/z 333(M+H)。
実施例３３６
これは、２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリルの生成を説明する。
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ，２ｇ）、および、マロノニトリル（３５ｍｍｏｌ，２．３１ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）の溶液に６滴のピペリジンを加え、この混合物を室温で３０時間撹拌した。生じた沈殿物をろ過によって回収し、メタノールから再結晶化させ、生成物を白色の固体として得た（１．６８ｇ，４４％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ7.489(dd, 1H), 7.344(d, 1H), 7.230(d, 1H), 7.063(s, 2H), 6.686(s, 2H), 4.876(d, 1H), 4.850(d, 1H); m/z 381, 383(M+H)。
実施例３３７
これは、２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリルの生成を説明する。
２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ，１．５２ｇ）、および、マロノニトリル（４０ｍｍｏｌ，２．６４ｇ）のエタノール（３５０ｍＬ）の溶液に６滴のピペリジンを加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。生じた沈殿物をろ過によって回収し、連続的にエタノール、エーテルで洗浄し、風乾させ、生成物を灰色の固体として得た（１．４２ｇ，４３％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ7.107(d, 1H), 6.990(m, 3H), 6.865(d, 1H), 6.603(s, 2H), 4.850(d, 1H), 4.794(d, 1H), 3.724(s, 3H); m/z 333(M+H)。
実施例３３８
これは、２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリルの生成を説明する。
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ，１．３８ｇ）、および、マロノニトリル（４０ｍｍｏｌ，２．６４ｇ）のエタノール（３５０ｍＬ）の溶液に６滴のピペリジンを加え、この混合物を室温で５時間撹拌した。生じた沈殿物をろ過によって回収し、エタノールとエーテルで連続的に洗浄し、風乾させ、黄色の固体として生成物を得た（１．６２ｇ，５１％収率）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ9.887(s, 1H), 7.162(d, 1H), 6.971(s, 2H), 6.613(dd, 1H), 6.597(s, 2H), 6.497(d, 1H), 4.743(d, 1H), 4.687(d, 1H); m/z 319(M+H)。
実施例３３９〜３４８
これは、本発明の特定のアミノシアノピリジン化合物の生成を説明する。
下記の表に列挙されたアミノシアノピリジン化合物を、実施例３３６で説明された一般的な方法に従って生成させた。上述の方法に従って各材料についてＮＭＲ解析を行った。各化合物の名前とＮＭＲデータを以下の表に示す。
Figure 2006512338
実施例３４９
本実施例は、ＭＫ２ノックアウトマウス（ＭＫ２（−／−））は、Ｋ／ＢＮ血清誘発性関節炎の形成に耐性であることを説明する。
ヒトのリウマチ様関節炎に類似した症状を発生させるマウス系が報告されている。マウスは、Ｋ／ＢｘＮマウスと命名された。Ｗｉｐｋｅ，Ｂ．Ｔ．およびＰ．Ｍ．Ａｌｌｅｎ，Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６７：１６０１〜１６０８（２００１年）を参照。マウスからの血清を宿主動物に注射して、典型的なＲＡ反応を引き起こすことができる。マウスにおけるＲＡの症状の進行は、時間の関数として、足の厚さを測定することによって測定される。
本実施例において、正常にＭＫ−２を生産する宿主マウス（ＭＫ２（＋／＋））を、ＭＫ−２をコードする遺伝子を利用できなくすることによって遺伝子操作し、活性ＭＫ−２を内因的に合成する能力を失ったマウス（ＭＫ２（−／−））を生産した。正常な宿主マウス（ＭＫ２（＋／＋））、および、ＭＫ−２ノックアウトマウス（ＭＫ２（−／−）を、４つの群に分けた（それぞれの群は、雄マウスと雌マウスの両方を含む）。コントロール群として用いる群（正常）は、ＭＫ２（＋／＋）マウスで構成されており、Ｋ／ＢｘＮマウスからの血清が注射されておらず、一方で、その他の３つの群には、０日目にＫ／ＢｘＮ血清が注射されたこと以外は、全てのマウス群を同様に処理した。その他の３つのマウス群は、ＭＫ２（＋／＋）、ＭＫ２（−／−）、および、抗ＴＮＦであった。抗ＴＮＦ群は、ＭＫ２（＋／＋）マウスで構成されており、さらに抗ＴＮＦ抗体を（）日目に注射された。全てのマウスの足の厚さを、注射の後すぐに（０日目で）測定し、その後７日間連続して毎日測定した。
図１は、時間の関数として、０日目〜７日目の、ＭＫ２（＋／＋）、および、ＭＫ２（−／−）マウス（血清注射を受けた）の足の厚さを示すグラフである。ＭＫ２（＋／＋）マウスの足の厚さは顕著に増加したが、ＭＫ２ノックアウトマウスの足の厚さは実質的に増加していないと観察することができる。これは、血清の誘発によって引き起こされる炎症性反応に対して機能化したＭＫ２調節システムの必要性を示す。ＭＫ２（＋／＋）マウスに、血清注射とともに抗ＴＮＦ抗体が投与された場合、膨潤反応が顕著に減少した。これは、図２で観察することができ、これは、正常なマウス、血清投与されたＭＫ２（＋／＋）マウス、血清投与されたＭＫ２（−／−）マウス、および、血清と抗ＴＮＦ抗体が投与されたＭＫ２（＋／＋）マウスの、注射後の７日目の足の厚さを示す棒グラフである。
このデータは、ＭＫ２ノックアウトマウスは、血清の誘発に対して関節炎反応を示さないが、ＭＫ２（＋／＋）マウスは、正常な反応を示すことを示す。血清の誘発を受けたＭＫ２（＋／＋）マウスを、抗ＴＮＦ抗体で処理することにより、正常に近いレベルに戻る反応が減少する。これは、ＴＮＦ生産を調節するための、見込みのあるコントロールポイントとして、ＭＫ２調節システムが有用性であることを説明しており、さらに、このような調節は、例えば関節炎によって引き起こされる炎症のような炎症の治療として役立つ可能性があることを示す。さらに、ＭＫ２阻害は、炎症に対して有用な効果を有し得ることが示され、ＭＫ２阻害剤の投与は、ＴＮＦにより調節される病気または障害の予防または治療の有効な方法であり得ることを示す。
本明細書で引用された全ての参考文献、例えば、これらに限定されないが、全ての論文、出版物、特許、特許出願、プレゼンテーション、テキスト、レポート、原稿、パンフレット、書籍、インターネットポスティング、ジャーナルの記事、定期刊行物などは、参照によりその全体が本明細書に含まれる。本発明における参考文献の考察は、各著者によってなされた主張を単にまとめたものに過ぎず、いかなる参考文献も従来技術を構成すると認めたものではない。出願人は、引用された参考文献の正確さと適正さに異議を唱える権利を留保する。
上記の観点において、本発明の数々の利点が達成され、その他の有利な結果が得られると予想される。
本発明の範囲から逸脱することなく上記方法および組成物において様々な変更が可能であるため、それらは、上記説明に含まれる全ての要件は、例証として、および、非限定的な意味で解釈されるものとする。
図１は、血清注射を受けた、ＭＫ２（＋／＋）およびＭＫ２（−／−）マウスについて、日０から日７までの時間の関数としての足の厚さを示しているグラフである。 図２は、正常マウス、血清を受けているＭＫ２（＋／＋）マウス、血清を受けているＭＫ２（−／−）マウス、そして血清および抗ＴＮＦ抗体を受けているＭＫ２（＋／＋）マウスについて、注射７日後の足の厚さを示している棒グラフである。

Claims (32)

  1. マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２（ＭＫ−２）の阻害を必要としている対象において、ＭＫ−２を阻害する方法であって、前記対象にアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物、またはその医薬として受容可能な塩を投与することを含んでなる、前記方法、前記化合物は以下の構造を有している：
    Figure 2006512338
     式中：
    Ｒ１は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、およびアリールＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルから成る群より選択され；
    Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、 アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、フタロアミノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、カルバミル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０単および二環式シクロアルキルから成る群より選択され、式中、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単および二環式シクロアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、カルボキシ、カルバミル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルコキシアミノアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−シアノＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、
    Figure 2006512338
     から選択される一つまたはそれより多くの基で置換することが可能である；
    Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、アリールから成る群より選択され、式中、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ジｄｉ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−シアノＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される一つまたはそれより多くの基で置換することが可能であり、そして
    式中、Ｒ２およびＲ３基は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から選択される環系を形成するように存在し；
    Ｒ４は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｎ−イミダゾイルフェニル、Ｃ１−Ｃ４イソアルキル、アミノフルオロベンズヒドリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、式中、アリールおよびヘテロアリール基は所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、カルボキシ、カルバミル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル、カルボキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−シアノＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、トリ−ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、
    Figure 2006512338
     から選択される一つまたはそれより多くの基で置換することが可能であり、そして
    式中、Ｒ３およびＲ４基は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から選択される環系を形成するように存在し；
    Ｄ、ＥおよびＧは各々、炭素、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
    Ｒ５は−ＨおよびＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択され；そして
    式中、Ｒ１およびＲ５基は所望により連結されてピペリジル環またはオキサジニル環を形成し；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は各々所望により存在し、そして、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４イソアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルケノキシ、オキソ、カルボキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ジハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリハロＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、シアノＣ１−Ｃ４アルキル、ジシアノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−（ＣＨ３）、カルボキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、トリＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジアミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、シアノＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＦ２）−ＣＨＦ２、テトラＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、アリール、Ｎ−モルホリニル、モルホリニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｎ−ピロリジルＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ４アルキル−エチルエステル、ピリジルＣ１−Ｃ４アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ３；から成る群から独立して選択され；そして
    式中、Ｒ３８およびＲ３９基は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から選択される型の環系を形成するように存在する。
  2. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が構造：
    Figure 2006512338
     式中：
    Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、フェニル、ピリジル、ジメチルアミノエチル、メトキシエチル、テトラメチルアミノエチル、カルボキシメチルおよびフェニルアセチルから成る群より選択され；
    Ｒ２は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、フェニル、メトキシ、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フタロアミノエチル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル−１、３−イソジアゾイル、１、３−イソジアゾイル、１、３、４−トリアゾイル、メトキシフェニル、−Ｓ（ＣＨ３）、テトラメチルアミノエチル、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニル、カルボキシ−３−イソピリル、シアノフェニル、シクロプロピル、フェノキシフェニル、ピリジル、ジヒドロキシブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルフルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、チオフィル、ピリル、アミノメチル、
    Figure 2006512338
     から成る群より選択され；
    Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノ、アミノメチル、フェニル、フルオロフェニルおよびアミノから成る群より選択され；
    式中、Ｒ２およびＲ３は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から成る群より選択される環系を形成するように存在し；
    Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、フリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、Ｎ−メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニル、メトキシ、カルバミルフェニル、メルカプト、Ｎ−イソイミダゾイルフェニル、イソプロピル、アミノ、ヒドロキシナフチル、チアゾイル、カルボキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、シアノフェニル、ジメチルフェニル、フルオロベンズヒドリル、メトキシフリル、アミノスルホニルフェニル、
    Figure 2006512338
     から成る群より選択され；
    式中、Ｒ３およびＲ４は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から成る群より選択される環系を形成するように存在し；
    Ｄ、ＥおよびＧは各々、炭素、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
    Ｒ５は−ＨおよびＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択され；そして
    式中、Ｒ１およびＲ５基は所望により連結されてピペリジル環を形成し；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は各々所望により存在し、そして各々、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロペノキシ、オキソ、カルボキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ジシアノメチル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−（ＣＨ３）、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、イソブチルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、シアノメトキシメチル、２−プロペノキシメチル、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、エトキシメチル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＦ２）−ＣＨＦ２、イソブトキシメチル、ベンゾイル、フェニル、Ｎ−モルホリニル、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、Ｎ−ピロリジルエトキシ、オキソ、エチルカルボキシ、カルボキシメチル−エチルエステル、 ピリジルメチル、４−ピリジルメトキシ、２−ピリジルメチルおよび−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ３から成る群より独立して選択され；
    式中、Ｒ３８およびＲ３９は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から成る群より選択される型の環系を形成するように存在する；
    を有する化合物の一つである、請求項１に記載の方法。
  3. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が下記の化合物の一つである、請求項２に記載の方法、式中：
    Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨおよびフェニルから成る群より選択され；
    Ｒ２は、−Ｈ、メチル、エチル、アミノ、フェニル、メトキシ、カルボキシ、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル−１、３−イソジアゾイル、１、３−イソジアゾイル、１、３、４−トリアゾイル、メトキシフェニル、−Ｓ（ＣＨ３）、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニル、シアノフェニル、シクロプロピル、フェノキシフェニル、ピリジル、ジヒドロキシブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルフルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、
    Figure 2006512338
     から成る群より選択され；
    Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノおよびアミノメチルから成る群より選択され；
    式中、Ｒ２およびＲ３は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から選択される環系を形成するように存在し；
    Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、フリル、インドリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、Ｎ−メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニル、メトキシ、カルバミルフェニル、Ｎ−イソイミダゾイルフェニル、アミノ、ヒドロキシナフチル、チアゾイル、カルボキシメチルフェニル、アミノスルホニルフェニルおよび
    Figure 2006512338
     から成る群より選択され；
    式中、Ｒ３およびＲ４は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から成る群より選択される環系を形成するように存在し；
    Ｄ、ＥおよびＧは各々、炭素、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
    Ｒ５は−ＨおよびＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択され；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は各々所望により存在し、そして各々、−Ｈ、メチル、エチル、ブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、２−プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−（ＣＨ３）、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、シアノメトキシメチル、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、エトキシメチル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＦ２）−ＣＨＦ２、イソブトキシメチル、フェニル、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、Ｎ−ピロリジルエトキシおよびピリジルメチルから成る群より独立して選択され；
    式中、Ｒ３８およびＲ３９は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から成る群より選択される型の環系を形成するように存在する。
  4. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が下記の化合物の一つである、請求項２に記載の方法、式中：
    Ｒ１は、−Ｈ、メチルおよびエチルから成る群より選択され；
    Ｒ２は、−Ｈ、メチル、アミノ、フェニル、メトキシ、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル−１、３−イソジアゾイル、１、３−イソジアゾイル、１、３、４−トリアゾイル、メトキシフェニル、−Ｓ（ＣＨ３）、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニル、シアノフェニル、シクロプロピル、フェノキシフェニル、ピリジル、ジヒドロキシブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニルおよび
    Figure 2006512338
     から成る群より選択され；
    Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシアノから成る群より選択され；
    式中、Ｒ２およびＲ３は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から成る群より選択される環系を形成するように存在し；
    Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、フリル、インドリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、Ｎ−メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニル、メトキシ、カルバミルフェニル、アミノおよびアミノスルホニルフェニルから成る群より選択され；
    式中、Ｒ３およびＲ４は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から選択される環系を形成するように存在し；
    Ｄ、ＥおよびＧは各々、炭素、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
    Ｒ５は−Ｈであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は各々所望により存在し、そして各々、−Ｈ、メチル、エチル、ブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、２−プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−（ＣＨ３）、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、フェニル、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、Ｎ−ピロリジルエトキシおよびピリジルメチルから成る群より独立して選択され；
    式中、Ｒ３８およびＲ３９は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から成る環系を形成するように存在する。
  5. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が下記の化合物の一つである、請求項２に記載の方法、式中：
    Ｒ１は、−Ｈ、メチルおよびエチルから成る群より選択され；
    Ｒ２は、−Ｈ、メチル、アミノ、フェニル、メトキシ、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル−１、３−イソジアゾイル、１、３−イソジアゾイル、１、３、４−トリアゾイル、メトキシフェニル、−Ｓ（ＣＨ３）、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニルおよび
    Figure 2006512338
     から成る群より選択され；
    Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから成る群より選択され；
    式中、Ｒ２およびＲ３は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から成る環系を形成するように存在し；
    Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フリル、インドリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、Ｎ−メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニルおよびアミノスルホニルフェニルから成る群より選択され；
    式中、Ｒ３およびＲ４は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から選択される環系を形成するように存在し；
    Ｄ、ＥおよびＧは各々、炭素、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
    Ｒ５は−Ｈであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は各々所望により存在し、そして各々、−Ｈ、メチル、エチル、ブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、２−プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、Ｎ−ピロリジルエトキシおよびピリジルメチルから成る群より独立して選択され；そして
    式中、Ｒ３８およびＲ３９は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から成る環系を形成するように存在する。
  6. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が下記の化合物の一つである、請求項２に記載の方法、式中：
    Ｒ１は、−Ｈであり；
    Ｒ２は、アミノ、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル−１、３−イソジアゾイル、１、３−イソジアゾイル、１、３、４−トリアゾイル、メトキシフェニル、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノおよびカルボキシフェニルから成る群より選択され；
    Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチルおよびプロピルから成る群より選択され；
    Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、フリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニルおよびアミノスルホニルフェニルから成る群より選択され；
    式中、Ｒ３およびＲ４は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から成る群より選択される環系を形成するように存在し；
    Ｄ、ＥおよびＧは各々、炭素、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
    Ｒ５は−Ｈであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は各々所望により存在し、そして各々、−Ｈ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、２−プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシおよびピリジルメチルから成る群より独立して選択され；そして
    式中、Ｒ３８およびＲ３９は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から成る環系を形成するように存在する。
  7. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が：
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリル、
    ２−アミノ−３−シアノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−８−カルボン酸、
    ４−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
    ２−アミノ−４−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
    ８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］安息香酸、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−３−シアノ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−８−カルボン酸、
    ２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］安息香酸、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロ−１，８−フェナントロリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−フェニルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］安息香酸、
    ２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル、
    Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−フェニルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（３−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−フェニルニコチノニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］フェニルボロン酸、
    ２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（３−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（メチルチオ）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−ブロモフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−フェニル−６−チエン−２−イルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ニコチノニトリル、
    ３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
    Ｎ−［４−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ６−アミノ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４，６−ジアミノ−２−エチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ６−アミノ−４−（２−フリル）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−６−（メチルチオ）ニコチノニトリル、
    ３−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）安息香酸、
    ２−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ２，４−ジアミノキノリン−３−カルボニトリル、
    ２，８−ジアミノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４，６−ジ（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−ブチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］安息香酸エチル、
    ２，４−ジアミノ−６−メトキシニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−メチルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−シクロプロピル−６−メチルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（４−フェノキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−ピリジン−３−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−（２−フリル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
    ４−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］フェニルボロン酸、
    ２−アミノ−６−（３−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
    ４−（６−アミノ−５−シアノ−４−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ２−アミノ−４−メトキシニコチノニトリル、
    ４−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］安息香酸、
    ４，６−ジアミノ−２−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−イル）オキシ］酢酸、
    ３−ピリジンカルボニトリル，
    ２−アミノ−４−メチル−２−アミノ−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−ピリジン−４−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−チエン−３−イルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］フェニルボロン酸、
    ２，４−ジアミノ−６−プロピルピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−［（プロパ−２−イニルオキシ）メチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−アミノ−７−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５，５−ジメチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    Ｎ−［３−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ピリジン−２−イル］グリシン、
    ２−［（アリルオキシ）メチル］−４，６−ジアミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−（メトキシメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノキノリン−３−カルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−（イソプロポキシメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ３−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］フェニルボロン酸、
    ４，６−ジアミノ−２−（エトキシメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−［（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）メチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ３，６−ジアミノ−４−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ６−アミノ−４−（２−フリル）−２，２’−ジピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（８−ヒドロキシ−１−ナフチル）ニコチノニトリル、
    ４−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）安息香酸、
    ２−アミノ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−３−シアノ−４−キノリンカルボン酸ナトリウム、
    ２−アニリノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル、
    ４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）−２−ピペリジン−１−イルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ３−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）安息香酸メチル、
    ２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６−（５−メチル−２−フリル）ニコチノニトリル、
    ３，６−ジアミノ−２−ベンゾイルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］安息香酸メチル、
    ２−アミノニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−８−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ３−アミノ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボニトリル、
    ２−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）安息香酸、
    ２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−イソブチルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−ベンジル−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−メチル−５−フェニルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）ベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−チエン−２−イルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−テトラヒドロフラン−２−イルニコチノニトリル、
    ６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−カルボン酸エチル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−９−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−７−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−７，９−ジメチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］安息香酸エチル、
    ２−アミノ−６−（３−ブロモフェニル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−（フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−３−フェニル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−３−ビニル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ３−アミノ−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−（ベンジルアミノ）−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ３−アミノ−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリンカルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−キノリンカルボニトリル、
    ２−（１−ピペリジニル）−６−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル、
    ２−（ジメチルアミノ）−６−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル、
    ３−キノリンカルボニトリル、
    ２−アミノ−４−メチル−または２−アミノ−４−メチル−３−キノリンカルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（２−チエニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−シクロプロピル−４−（２−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−フェニルニコチノニトリル、
    （４ｂＳ，８ａＲ）−２，４−ジアミノ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ジメチルｌ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ３−アミノ−１，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル、
    ３−アミノ−１，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    （４，６−ジアミノ−５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸エチル、
    ２−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）−６−（５−メチル−２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（５−メチル−２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２，４−ジアミノ−６−［（４−メトキシフェニル）チオ］ニコチノニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−（フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−３−フェニル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−９−エチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチノニトリル、
    １−（２−フリル）−３−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
    ２−アゼパン−１−イル−６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−６−メチルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−チエン−２−イル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−（アリルアミノ）−５−アミノ−７−（４−ブロモフェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３，６−ジカルボニトリル、
    ２−アミノ−４−ピリジン−３−イル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルニコチノニトリル、
    １−（２−フリル）−３−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−イソブチル−４−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）−５，６−ジメチルニコチノニトリル、
    ２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）−２−モルホリン−４−イルニコチノニトリル、
    Ｎ−［３−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ピリジン−２−イル］グリシンｔｅｒｔ−ブチル、
    ２−（エチルアミノ）−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］安息香酸エチル、
    ２−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）−４−（３−フリル）ニコチノニトリル、
    ６−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２，２’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−チエン−２−イルニコチノニトリル、
    ６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸エチル、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−フェニルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−３−シアノ−４−（２−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フリル）−５−メチルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６−ジフェニルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５−メチル−６−フェニルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ６−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ６−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−ブチル−６−メチルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−メチル−４−プロピルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−エチル−６−メチルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４，６−ジメチルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−［２−（ベータ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４−［２−（アリルオキシ）フェニル］−２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ［２−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）フェノキシ］酢酸メチル、
    ２−アミノ−４−（２−エトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル、
    ２−アミノ−６−メチルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（４−シアノフェニル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フリル）−６−メチルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−（２−メチルフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４，６−ビス（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（４−メチルフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−フェニルニコチノニトリル、
    ６−アミノ−４−（２−フリル）−２，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−イソキノリン−４−イル−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−チエン−３−イルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（３−フリル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチノニトリル、
    ２’−アミノ−６’−（４−メトキシフェニル）−３，４’−ビピリジン−３’−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５Ｈ−チオクロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−｛４−［（２−シアノエチルｌ）（メチル）アミノ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）安息香酸メチル、
    ２−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）安息香酸メチル、
    ［２−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）フェノキシ］酢酸、
    ２−アミノ−６−フェニルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−シクロヘキシルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ８，１０−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：６，７］クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボニトリル、
    ２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−６，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−エトキシ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−アミノエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸、
    ２，４−ジアミノ−８，９−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ［（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）オキシ］酢酸、
    ２，４−ジアミノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−（メチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４，７−トリアミノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７，８−ジ［２−（アミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２−アミノ−８−エトキシ−４−（エチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４，９−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７、８−ジメトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ７，８−ビス（アリルオキシ）−２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−４−［（２−エトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ｛［２，４−ジアミノ−７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イルｙｌ］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ２−アミノ−４−［（２−アミノエチル）アミノ］−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂピリジン］−３−カルボニトリル １０，１０−ジオキシド、
    ２，４−ジアミノ−７−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２−アミノ−４−（ベンジルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ８−（アリルオキシ）−２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−１０−メチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル、
    ［（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−イル）オキシ］酢酸、
    ２−アミノ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル １０，１０−ジオキシド、
    ２，４−ジアミノ−７−フェニル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−クロロ−９−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル １０，１０−ジオキシド、
    ８−エトキシ−２，４−ビス（エチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−（２−アミノエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２，４−ビス｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−｛［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボン酸エチル、
    ２，４−ジアミノ−９−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ビス（ブチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ７，８−ジメトキシ−２，４−ビス（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ビス（エチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−６，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−メトキシ−７−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ７，９−ジアミノ−１０Ｈ−［１，３］ジオキソロ［６，７］クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル、
    ７，９−ジアミノ−１０Ｈ−［１，３］ジオキソロ［６，７］クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ７，８−ジメトキシ−２，４−ビス［（２−メトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ７，８−ジメトキシ−２，４−ビス［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ビス（グリシニル）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    Ｎ−（２−アミノ−３−シアノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）グリシン、
    ２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボン酸、
    ２，４−ジアミノ−６−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ビス（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−６−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−７，９−ビス（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−５−フェニル−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−６，８−ビス（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−ブロモ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−５−フェニル−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル １０，１０−ジオキシド、
    ２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル １０，１０−ジオキシド、
    ２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル １０，１０−ジオキシド、
    ２，４−ジアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，９−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７−イソプロピル−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７−エチル−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７−メチル−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７−ブロモ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、および
    ３−アミノ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］ベンゾチアジン−４−カルボニトリル
    から成る群より選択される少なくとも一つの化合物を含んでなる、請求項２に記載の方法。
  8. マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２の阻害を必要としている対象において、ＭＫ−２を阻害する方法であって、前記対象に化合物、またはその医薬として受容可能な塩を投与することを含んでなる、前記方法、前記化合物は以下の構造を有している：
    Figure 2006512338
     式中、
    Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から成る群より選択され；
    Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
    Ｇが−Ｓ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
    Ｇが−Ｎ−である場合、Ｒ４１は非存在であり、そしてＲ４２は−ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０の各々は、
    水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロ
    分枝または非分枝、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケノキシ、
    分枝または非分枝、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジアミノＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ６アルコキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ジハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、トリハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ジシアノＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルコキシ、ジシアノＣ１−Ｃ６アルコキシ、カルバミルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルコキシ、スルホ、スルファミル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、
    アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、式中、アリール環は置換されていても置換されていなくてもよく、そしてもし置換されているならば、置換基はＣ１−Ｃ６ アルキル、ハロ、アミノおよびＣ１−Ｃ６ アルコキシから成る基の一つまたはそれより多くから選択される、
    置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクリル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、そして、もし置換されていれば、置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、アミノから成る群の一つまたはそれより多くから選択され、ここでＣ３−Ｃ６ヘテロシクリル環はＯ、ＳまたはＮを含んでおり、
    分枝または非分枝Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、そして
    カルボキシ、カルボキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
    から成る群より選択され、
    式中、Ｒ３８およびＲ３９は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から選択される型の環系を形成するように存在する。
  9. 該化合物が構造：
    Figure 2006512338
     式中、
    Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から成る群より選択され；
    Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
    Ｇが−Ｓ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
    Ｇが−Ｎ−である場合、Ｒ４１は非存在であり、そしてＲ４２は−ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ１は、水素、分枝または非分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボキシ、アリール、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ハロ、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、モノシクリル、ビシクリル、ポリシクリルおよびヘテロシクリルから成る群より選択され；
    Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシおよびカルボキシアルキルから成る群より選択され；
    Ｒ３５は、水素、ジシアノアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクリルおよびシクリルから成る群より選択され、ここで置換基は、もしあれば、ハロ部分を含んでなる；
    Ｒ３６は、水素、ジシアノアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクリルおよびシクリルから成る群より選択され、ここで置換基は、もしあれば、ハロ部分を含んでなる；
    Ｒ３７は、水素、アルコキシ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキルまたはアルキルアリールから成る群より選択され；
    Ｒ３８は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、アミノアルコキシ、ハロ、アルキルカルボキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールまたはアリールアミノから成る群より選択され；
    Ｒ３９は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルアミノアルキルおよびアルキルカルボキシアルコキシから成る群より選択され；
    式中、Ｒ３８およびＲ３９基は、所望により連結されて６員のヘテロ環式環を形成し；そして
    Ｒ４０は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ピロリジルエトキシ、カルボキシメトキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、カルボキシおよびヘテロシクリルアルキルから成る群より選択される
    を有する化合物の一つである、請求項８に記載の方法。
  10. マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２の阻害を必要としている対象において、ＭＫ−２を阻害する方法であって、前記対象に化合物、またはその医薬として受容可能な塩を投与することを含んでなる、前記方法、前記化合物は以下の構造を有している：
    Figure 2006512338
     式中、
    Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から成る群より選択され；
    Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
    Ｇが−Ｓ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
    Ｇが−Ｎ−である場合、Ｒ４１は非存在であり、そしてＲ４２は−ＨまたはＣＨ３であり；
    Ｒ１は、水素、エチル、ジメチルアミノエチル、ブチル、プロピル、メトキシエチル、テトラメチルアミノエチルおよびカルボキシメチルから成る群より選択され；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシエチル、プロピル、エチル、メチル、４−メトキシフェニル、エトキシエチル、アミノエチル、フェニルメチル、ジメチルアミノエチル、フタロアミノエチル、ブチル、メトキシエチル、テトラメチルアミノエチル、およびカルボキシメチルから成る群より選択され；
    Ｒ３５は、水素、ジシアノメチル、２−フルオロフェニル、フェニルおよび３−フルオロフェニルから成る群より選択され；
    Ｒ３６は、水素、ジシアノメチル、２−フルオロフェニル、フェニルおよび３−フルオロフェニルから成る群より選択され；
    Ｒ３７は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ブロモおよび２−ピロドメチルから成る群より選択され；
    Ｒ３８は水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、ジアミノエトキシ、ブロモ、 プロポキシ、イソブチルカルボキシメトキシ、ジメチルアミノ、ニトロ、フェニル、クロロ、ピリジルメチルおよびフルオロから成る群より選択され；
    Ｒ３９は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、エトキシ、アミノエトキシ、モルホリノエトキシ、カルボキシメトキシ、Ｎ−ピロリジルエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ピリジルメチル、２−プロペノキシおよびイソブチルカルボキシメトキシから成る群より選択され、式中、Ｒ３８およびＲ３９基は所望により連結されて６員環ヘテロ環式環を形成し；そして
    Ｒ４０は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、アミノ、ピロリジルエトキシ、カルボキシメトキシ、メチル、ヒドロキシエトキシ、アミノエトキシ、４−ピリジルメトキシ、イソブチル、エチルカルボキシ、ジメチルアミノエトキシ、カルボキシ、ブロモおよびピリジルメチルから成る群より選択される。
  11. 該化合物が下記の化合物の一つである、請求項９に記載の方法、式中：
    Ｇは−Ｏ−および−Ｓ−から成る群より選択され；
    Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
    Ｇが−Ｓ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
    Ｒ１は、水素およびＣ１−Ｃ２アルキルから成る群より選択され；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、アミノＣ１−Ｃ２アルキル、フェニルＣ１−Ｃ２アルキルおよびジＣ１−Ｃ２アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルキルから成る群より選択され；
    Ｒ３５およびＲ３６は各々、水素、ジシアノＣ１−Ｃ２アルキルおよびハロフェニルから成る群より独立して選択され；
    Ｒ３７は、水素およびヒドロキシから成る群より選択され；
    Ｒ３８は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ジアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、プロペノキシ、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、ジＣ１−Ｃ２アルキルアミノおよびフェニルから成る群より選択され；
    Ｒ３９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１−Ｃ２アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルコキシ、ジＣ１−Ｃ２アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルキル、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよび２−プロペノキシから成る群より選択され、
    式中、Ｒ３８およびＲ３９基は連結可能で６員環ヘテロ環式環を形成し；そして
    Ｒ４０は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ニトロ、アミノ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよびアミノＣ１−Ｃ２アルコキシから成る群より選択される。
  12. 該化合物が下記の化合物の一つである、請求項１０に記載の方法、式中：
    Ｇは−Ｏ−および−Ｓ−から成る群より選択され；
    Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
    Ｇが−Ｓ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
    Ｒ１は、水素であり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、アミノＣ１−Ｃ２アルキル、フェニルＣ１−Ｃ２アルキルおよびジＣ１−Ｃ２アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルキルから成る群より選択され；
    Ｒ３５およびＲ３６は各々、水素およびジシアノＣ１−Ｃ２アルキルから成る群より独立して選択され；
    Ｒ３７は、水素およびヒドロキシから成る群より選択され；
    Ｒ３８は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ジアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、２−プロペノキシ、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、ジＣ１−Ｃ２アルキルアミノおよびフェニルから成る群より選択され；
    Ｒ３９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１−Ｃ２アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルコキシ、ジＣ１−Ｃ２アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルキル、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよび２−プロペノキシから成る群より選択され、
    式中、Ｒ３８およびＲ３９基は所望により連結されて６員環ヘテロ環式環を形成し；そして
    Ｒ４０は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ニトロ、アミノ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルコキシおよびカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシから成る群より選択される。
  13. 該化合物が下記の化合物の一つである、請求項１０に記載の方法、式中：
    Ｇは−Ｏ−および−Ｓ−から成る群より選択され；
    Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
    Ｇが−Ｓ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
    Ｒ１は、水素であり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、アミノＣ１−Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ１−Ｃ２アルキルから成る群より選択され；
    Ｒ３５およびＲ３６は各々、水素およびジシアノＣ１−Ｃ２アルキルから成る群より独立して選択され；
    Ｒ３７は、水素およびヒドロキシから成る群より選択され；
    Ｒ３８は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ジアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、２−プロペノキシ、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよびジＣ１−Ｃ２アルキルアミノから成る群より選択され；
    Ｒ３９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１−Ｃ２アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルコキシ、ジＣ１−Ｃ２アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルキル、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよび２−プロペノキシから成る群より選択され、
    式中、Ｒ３８およびＲ３９基は所望により連結されて６員環ヘテロ環式環を形成し；そして
    Ｒ４０は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ニトロ、アミノおよびピロリジルＣ１−Ｃ２アルコキシから成る群より選択される。
  14. 該化合物が下記の化合物の一つである、請求項１０に記載の方法、式中：
    Ｇは−Ｏ−および−Ｓ−から成る群より選択され；
    Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
    Ｇが−Ｓ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
    Ｒ１は、水素であり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキルおよびアミノＣ１−Ｃ２アルキルから成る群より選択され；
    Ｒ３５およびＲ３６は各々、水素およびジシアノエチルから成る群より独立して選択され；
    Ｒ３７は、水素およびヒドロキシから成る群より選択され；
    Ｒ３８は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ジアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、２−プロペノキシ、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよびジＣ１−Ｃ２アルキルアミノから成る群より選択され；
    Ｒ３９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１−Ｃ２アルコキシ、カルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルコキシ、ジＣ１−Ｃ２アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１−Ｃ２アルキル、イソＣ３−Ｃ４アルキルカルボキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよび２−プロペノキシから成る群より選択され、
    式中、Ｒ３８およびＲ３９基は所望により連結されて６員環ヘテロ環式環を形成し；そして
    Ｒ４０は、水素、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、ニトロおよびアミノから成る群より選択される。
  15. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が：
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリル、
    ２−アミノ−３−シアノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−８−カルボン酸、
    ４−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
    ２−アミノ−４−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
    ８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］安息香酸、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−３−シアノ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−８−カルボン酸、
    ２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］安息香酸、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロ−１，８−フェナントロリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−フェニルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］安息香酸、
    ２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル、
    Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−フェニルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（３−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−フェニルニコチノニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］フェニルボロン酸、
    ２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（３−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（メチルチオ）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−ブロモフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−フェニル−６−チエン−２−イルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ニコチノニトリル、
    ３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
    Ｎ−［４−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
    ６−アミノ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４，６−ジアミノ−２−エチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ６−アミノ−４−（２−フリル）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−６−（メチルチオ）ニコチノニトリル、
    ３−（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−４−イル）安息香酸、
    ２−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ２，４−ジアミノキノリン−３−カルボニトリル、
    ２，８−ジアミノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４，６−ジ（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−ブチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］安息香酸エチル、
    ２，４−ジアミノ−６−メトキシニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−メチルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−シクロプロピル−６−メチルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（４−フェノキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−ピリジン−３−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−（２−フリル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
    ４−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］フェニルボロン酸、
    ２−アミノ−６−（３−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
    ４−（６−アミノ−５−シアノ−４−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ２−アミノ−４−メトキシニコチノニトリル、
    ４−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］安息香酸、
    ４，６−ジアミノ−２−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−イル）オキシ］酢酸、
    ３−ピリジンカルボニトリル，２−アミノ−４−メチル
    ２−アミノ−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−ピリジン−４−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−チエン−３−イルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］フェニルボロン酸、
    ２，４−ジアミノ−６−プロピルピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ８，１０−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：６，７］クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボニトリル、
    ２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−６，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−エトキシ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−アミノエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸、
    ２，４−ジアミノ−８，９−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ［（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）オキシ］酢酸、
    ２，４−ジアミノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−（メチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４，７−トリアミノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７，８−ジ［２−（アミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２−アミノ−８−エトキシ−４−（エチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４，９−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７、８−ジメトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ７，８−ビス（アリルオキシ）−２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−４−［（２−エトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ｛［２，４−ジアミノ−７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イルｙｌ］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ２−アミノ−４−［（２−アミノエチル）アミノ］−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２，４，９−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂピリジン］−３−カルボニトリル、
    ２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂピリジン］−３−カルボニトリル １０，１０−ジオキシド、
    ２，４−ジアミノ−７−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２−アミノ−４−（ベンジルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ８−（アリルオキシ）−２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−１０−メチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル、
    ［（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−イル）オキシ］酢酸、
    ２−アミノ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル １０，１０−ジオキシド、
    ２，４−ジアミノ−７−フェニル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、およびそのプロドラッグ、塩、互変異性体、そしてそれらの組み合わせ、から成る群より選択される少なくとも一つの化合物を含んでなる、請求項１に記載の方法。
  16. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が：
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリル、
    ２−アミノ−３−シアノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−８−カルボン酸、
    ４−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−フリル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
    ２−アミノ−４−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
    ８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］安息香酸、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−３−シアノ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−８−カルボン酸、
    ２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−６−（２−フリル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４，６−ジアミノ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］安息香酸、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロ−１，８−フェナントロリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−フェニルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
    ４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］安息香酸、
    ２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル、
    Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−シアノ−４−（２−フリル）ピリジン−２−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−フェニルニコチノニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ８，１０−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：６，７］クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボニトリル、
    ２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−６，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−エトキシ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−アミノエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸、
    ２，４−ジアミノ−８，９−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ［（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）オキシ］酢酸、
    ２，４−ジアミノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−（メチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４，７−トリアミノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７，８−ジ［２−（アミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２−アミノ−８−エトキシ−４−（エチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４，９−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂピリジン］−３−カルボニトリル、
    ２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７、８−ジメトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ７，８−ビス（アリルオキシ）−２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−４−［（２−エトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、および
    そのプロドラッグ、塩、互変異性体、そしてそれらの組み合わせ、から成る群より選択される少なくとも一つの化合物を含んでなる、請求項１に記載の方法。
  17. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が：
    ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２−フリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−３−カルボニトリル、
    ８−アミノ−６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−７−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ８，１０−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：６，７］クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボニトリル、
    ２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−６，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−エトキシ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−アミノエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸、
    ２，４−ジアミノ−８，９−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ［（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）オキシ］酢酸、
    ２，４−ジアミノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−（メチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４−ジアミノ−８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２，４，７−トリアミノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ２（２，４−ジアミノ−３−シアノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、および
    そのプロドラッグ、塩、互変異性体、そしてそれらの組み合わせ、から成る群より選択される少なくとも一つの化合物を含んでなる、請求項１に記載の方法。
  18. ＴＮＦα仲介疾患または障害の予防または処置を必要としている対象において、ＴＮＦα仲介疾患または障害を予防するまたは処置する方法であって、前記対象に、有効量のアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
  19. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が構造：
    Figure 2006512338
     式中：
    Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、フェニル、ピリジル、ジメチルアミノエチル、メトキシエチル、テトラメチルアミノエチル、カルボキシメチルおよびフェニルアセチルから成る群より選択され；
    Ｒ２は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、フェニル、メトキシ、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フタロアミノエチル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル−１、３−イソジアゾイル、１、３−イソジアゾイル、１、３、４−トリアゾイル、メトキシフェニル、−Ｓ（ＣＨ３）、テトラメチルアミノエチル、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニル、カルボキシ−３−イソピリル、シアノフェニル、シクロプロピル、フェノキシフェニル、ピリジル、ジヒドロキシブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルフルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、チオフィル、ピリル、アミノメチル、
    Figure 2006512338
     から成る群より選択され；
    Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノ、アミノメチル、フェニル、フルオロフェニルおよびアミノから成る群より選択され；
    式中、Ｒ２およびＲ３は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から選択される環系を形成するように存在し；
    Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、フリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、Ｎ−メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニル、メトキシ、カルバミルフェニル、メルカプト、Ｎ−イソイミダゾイルフェニル、イソプロピル、アミノ、ヒドロキシナフチル、チアゾイル、カルボキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、シアノフェニル、ジメチルフェニル、フルオロベンズヒドリル、メトキシフリル、アミノスルホニルフェニル、
    Figure 2006512338
     から成る群より選択され；
    式中、Ｒ３およびＲ４は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から成る群より選択される環系を形成するように存在し；
    Ｄ、ＥおよびＧは各々、炭素、酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択され；
    Ｒ５は−ＨおよびＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択され；そして
    式中、Ｒ１およびＲ５基は所望により連結されてピペリジル環を形成し；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は各々所望により存在し、そして各々、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロペノキシ、オキソ、カルボキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ジシアノメチル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ６Ｈ４）−Ｏ−（ＣＨ３）、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、イソブチルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、シアノメトキシメチル、２−プロペノキシメチル、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、エトキシメチル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＦ２）−ＣＨＦ２、イソブトキシメチル、ベンゾイル、フェニル、Ｎ−モルホリニル、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、Ｎ−ピロリジルエトキシ、オキソ、エチルカルボキシ、カルボキシメチル−エチルエステル、 ピリジルメチル、４−ピリジルメトキシ、２−ピリジルメチルおよび−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ３から成る群より独立して選択され；
    式中、Ｒ３８およびＲ３９は、所望により連結されて
    Figure 2006512338
     から選択される型の環系を形成するように存在する；
    を有する化合物の一つである、請求項１８に記載の方法。
  20. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が構造：
    Figure 2006512338
     式中、
    Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から成る群より選択され；
    Ｇが−Ｏ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は非存在であり；
    Ｇが−Ｓ−である場合、Ｒ４１およびＲ４２は所望により非存在であるか、またはオキソであり；
    Ｇが−Ｎ−である場合、Ｒ４１は非存在であり、そしてＲ４２は−ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ１は、水素、分枝または非分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボキシ、アリール、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ハロ、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、モノシクリル、ビシクリル、ポリシクリルおよびヘテロシクリルから成る群より選択され；
    Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシおよびカルボキシアルキルから成る群より選択され；
    Ｒ３５は、水素、ジシアノアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクリルおよびシクリルから成る群より選択され、ここで置換基は、もしあれば、ハロ部分を含んでなる；
    Ｒ３６は、水素、ジシアノアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクリルおよびシクリルから成る群より選択され、ここで置換基は、もしあれば、ハロ部分を含んでなる；
    Ｒ３７は、水素、アルコキシ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキルまたはアルキルアリールから成る群より選択され；
    Ｒ３８は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、アミノアルコキシ、ハロ、アルキルカルボキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールまたはアリールアミノから成る群より選択され；
    Ｒ３９は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルアミノアルキルおよびアルキルカルボキシアルコキシから成る群より選択され；
    式中、Ｒ３８およびＲ３９基は、連結可能で６員のヘテロ環式環を形成し；そして
    Ｒ４０は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ピロリジルエトキシ、カルボキシメトキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、カルボキシおよびヘテロシクリルアルキルから成る群より選択される；
    を有する化合物の一つである、請求項１８に記載の方法。
  21. 対象が哺乳動物である、請求項１８に記載の方法。
  22. 対象がヒトである、請求項２１に記載の方法。
  23. ＴＮＦα仲介疾患または障害が：関節炎、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、喘息、気管支炎、月経性痙攣、腱炎、滑液包炎、結合組織損傷または障害、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、消化管状態、炎症性腸疾患、胃潰瘍、胃静脈瘤、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、潰瘍性大腸炎、癌、結腸直腸癌、単純ヘルペス感染、ＨＩＶ、肺水腫、腎結石、副次損傷、創傷治癒、膣炎、カンジダ症、腰部脊椎関節症、血管疾患、偏頭痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、損傷後に起こる腫張、心筋虚血症、眼疾患、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、まぶしがり症、眼組織に対する急性損傷、肺炎症、ウイルス感染、嚢胞性線維症、中枢神経系障害、皮質痴呆およびアルツハイマー病から成る群より選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 対象に有効量のアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が投与される、請求項１８に記載の方法。
  25. 有効量が、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の量を含んでなる、請求項２４に記載の方法。
  26. 有効量が、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の量を含んでなる、請求項２５に記載の方法。
  27. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が、インビトロ細胞アッセイにおいて、２００μＭ以下のＴＮＦα放出ＩＣ５０値を提供する、請求項１８に記載の方法。
  28. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が、インビトロ細胞アッセイにおいて、１μＭ以下のＴＮＦα放出ＩＣ５０値を提供する、請求項１８に記載の方法。
  29. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が、ラットＬＰＳアッセイにおいて、少なくとも約２５％のＴＮＦαの阻害度を提供する、請求項１８に記載の方法。
  30. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が、ラットＬＰＳアッセイにおいて、約８０％より上のＴＮＦαの阻害度を提供する、請求項１８に記載の方法。
  31. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が、２００μＭ以下のＭＫ−２阻害ＩＣ５０値を提供する、請求項１８に記載の方法。
  32. アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が、１μＭ以下のＭＫ−２阻害ＩＣ５０値を提供する、請求項１８に記載の方法。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013514382A (ja) * 2009-12-15 2013-04-25 ノバルティス アーゲー 免疫増強化合物の均質な懸濁物およびその使用
JP2015044854A (ja) * 2007-12-07 2015-03-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ シクロアルキルカルボキサミドピリジン安息香酸を生成するためのプロセス
JP2016506938A (ja) * 2013-02-04 2016-03-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ｍＧｌｕＲ３の正のアロステリックモジュレーター
JP2017516828A (ja) * 2014-06-03 2017-06-22 ノバルティス アーゲー ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン誘導体
US9725440B2 (en) 2007-05-09 2017-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US9751890B2 (en) 2008-02-28 2017-09-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR modulators
US9840499B2 (en) 2007-12-07 2017-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
US10076513B2 (en) 2010-04-07 2018-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid and administration thereof
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
US10302602B2 (en) 2014-11-18 2019-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
US10626111B2 (en) 2004-01-30 2020-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP2020522565A (ja) * 2017-05-24 2020-07-30 ウスタフ オルガニッケ ヘミエ アー ビオヘミエ アカデミエ ヴェド ツェーエル，ヴェー．ヴェー．イー プロスタグランジンｅ２の生成を阻害する多置換されたピリミジン、その製造方法およびその使用

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0323810D0 (en) * 2003-10-10 2003-11-12 Cancer Rec Tech Ltd Pyridothiophene compounds
US7781591B2 (en) 2006-06-13 2010-08-24 Wyeth Llc Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors
DE102004042607A1 (de) 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
DE102005009440A1 (de) 2005-03-02 2006-09-07 Merck Patent Gmbh Thienopyridinderivate
US7473694B2 (en) 2005-03-17 2009-01-06 Teijin Pharma Limited Pyrazolopyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof
US7417053B2 (en) 2005-04-07 2008-08-26 Teijin Pharma Limited Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof
GB0601962D0 (en) * 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
WO2007097981A2 (en) * 2006-02-16 2007-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Alpha carbolines and uses thereof
WO2007146323A2 (en) * 2006-06-13 2007-12-21 Wyeth Substituted cyanopyridines as protein kinase inhibitors
CA2654515C (en) * 2006-06-13 2014-04-01 Wyeth Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
US8304539B2 (en) 2008-02-07 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Fused heteroaryl modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
JP2011520997A (ja) 2008-05-29 2011-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ２−アルコキシ置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
CN105237473B (zh) * 2015-10-09 2017-12-26 浙江大学 4,5,6‑多官能团化‑2‑氨基烟腈衍生物及制备方法
CN107550905B (zh) * 2017-09-11 2020-07-17 浙江永宁药业股份有限公司 多取代吡咯并吡啶类化合物的药物用途及其制备方法
MA54133B1 (fr) 2018-03-08 2022-01-31 Incyte Corp Composés d'aminopyrazine diol utilisés comme inhibiteurs de pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CN108610348A (zh) * 2018-07-24 2018-10-02 江苏师范大学 一种含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物及其制备与应用
KR20220117844A (ko) * 2021-02-17 2022-08-24 알리아드바이오파마 주식회사 mTOR 신호경로를 억제하는 화합물을 유효성분으로 포함하는 신경계 질환 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299963A (en) * 1977-03-08 1981-11-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-Azaxanthone derivatives
DE4039272A1 (de) * 1990-12-08 1992-06-11 Basf Ag Pyrido-anellierte 4-oxo-4h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antidots
WO2003002544A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10626111B2 (en) 2004-01-30 2020-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US11084804B2 (en) 2005-11-08 2021-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US9725440B2 (en) 2007-05-09 2017-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US10597384B2 (en) 2007-12-07 2020-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
US9776968B2 (en) 2007-12-07 2017-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
US9840499B2 (en) 2007-12-07 2017-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
JP2015044854A (ja) * 2007-12-07 2015-03-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ シクロアルキルカルボキサミドピリジン安息香酸を生成するためのプロセス
US9751890B2 (en) 2008-02-28 2017-09-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR modulators
JP2013514382A (ja) * 2009-12-15 2013-04-25 ノバルティス アーゲー 免疫増強化合物の均質な懸濁物およびその使用
US10076513B2 (en) 2010-04-07 2018-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid and administration thereof
US11052075B2 (en) 2010-04-07 2021-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid and administration thereof
JP2016506938A (ja) * 2013-02-04 2016-03-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ｍＧｌｕＲ３の正のアロステリックモジュレーター
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
JP2017516828A (ja) * 2014-06-03 2017-06-22 ノバルティス アーゲー ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン誘導体
US10302602B2 (en) 2014-11-18 2019-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
JP2020522565A (ja) * 2017-05-24 2020-07-30 ウスタフ オルガニッケ ヘミエ アー ビオヘミエ アカデミエ ヴェド ツェーエル，ヴェー．ヴェー．イー プロスタグランジンｅ２の生成を阻害する多置換されたピリミジン、その製造方法およびその使用

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