JP2017516828A - ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
ナンセンス突然変異は、センスコドンの、正常な終止コドンの上流における中途終止コドン(以下、PTC)への転換をもたらす遺伝子突然変異である。
真核生物終止コドンは、UAA、UAG又はUGAである。
正常な終止コドンは、遺伝子翻訳を停止し、完全長の野生型タンパク質合成を可能にする。PTCは、そのような野生型タンパク質合成を防止し、切断された、多くの場合では不活性なタンパク質をもたらす。結果として生じるタンパク質の部分的/完全な欠如は、そのようなナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の病理をもたらす。
ナンセンス突然変異は、インフレーム突然変異、例えば単一のコドンをPTCに転換する単一核酸の交換又はフレームシフト突然変異、例えば影響を受けたコドンをPTCに転換する単一核酸の挿入/欠損でありうる。
国際公開第2009086303号パンフレットは、寿命を延ばす作用物質を記載する。国際公開第96/28444号パンフレットは、チロシンキナーゼ阻害剤としてのジヒドロピリミドキノリノンを記載する。化合物の有用性を示すことなく、化学物質の供給業者のカタログにより公表されているいくつかのピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオンが、特許出願第PCT/IB2013/060859号に記述されている。加えて、以下の化合物は、化合物の有用性を示すことなく公表されている。
R1は、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択される環であり、前記環は、C1〜3アルキルにより置換されていてもよく;
R2は、R6により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X1−R7であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R8)−であり、R8は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R7は、R9により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R12であり;
R12は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ若しくはC1〜4ハロゲンアルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜4シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R6及びR9は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR6又はR9は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR6又はR9は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR10又はR11は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR10又はR11は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する]に関する。
R2は、R6により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X1−R7であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R8)−であり、R8は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R7は、R9により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R12であり;
R12は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル若しくはC1〜4アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく;
R6及びR9は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR6又はR9は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR6又はR9は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR10又はR11は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR10又はR11は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する、
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物。
2−イソプロピル−10−メチル−3−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−プロピル−3−(ピリジン−2−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(チオフェン−3−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(ピリジン−4−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(ピリジン−2−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;及び
2−シクロブチル−10−メチル−3−(ピリジン−2−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン
から選択される、実施形態1に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物。
a)式(II)の化合物を、式(III)の化合物と反応させて、式(I)の化合物を得るステップと、
b)そのようにして得られた遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物を回収するステップと
を含むプロセスに関する。
a)式(IX)の化合物を、式(VIII)の化合物と反応させ、環化させて、式(I)の化合物を得るステップと、
b)そのようにして得られた遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物を回収するステップと
を含むプロセスに関する。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリセリン;
b)潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール;また錠剤には、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン;望ましい場合は、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡混合物;並びに/或いは
e)吸収剤、着色剤、風味料及び甘味料
と一緒に含む、錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
用語「ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患」は、当該分野において知られている。これは、疾患関連遺伝子にナンセンス突然変異を担持する患者に存在する疾患に関し、ナンセンス突然変異は、タンパク質の部分的/完全な欠如を引き起こし、次に疾患の病理を引き起こす。
1つの実施形態において、疾患は、血友病A、血友病B、嚢胞性線維症、ムコ多糖症I型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、APCの欠失が原因の癌及びp53の欠失が原因の癌から選択される。
本発明の化合物を、ナンセンス介在性mRNA崩壊阻害剤、例えばNMDI−1と組み合わせることができる。
本発明の化合物は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療に有用でありうる。
本発明の化合物は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の進行の遅延に有用でありうる。
実験部分:
略語:
NMP 1−メチルピロリジン−2−オン
HOAt 3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール
HATU 2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
DMF ジメチルホルムアミド
DMC ジクロロメタン
r.t. 室温
ACN アセトニトリル
TFA トリフルオロ酢酸
LC−MS方法:
Waters Acquity UPLC−SQD系;移動相:A:水(0.05%ギ酸)B:メタノール(0.04%ギ酸);勾配:0.1分間かけて2%Bから8%Bへ、0.5分間かけて8%Bから98%Bへ、0.1分間にわたって98%B;流速1mL/分;カラム Waters Acquity UPLC BEH C18、30×2.1mm、1.7mM;オーブン温度60℃。
NMR装置:
Bruker Avance 400MHz Ultrashield及びAvance 600MHz
アルゴン下、272mgの2−シアノ酢酸(3.2mmol)を8.5mLのNMPに懸濁し、続いて842mgの1−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−アミン(3.2mmol)、435mgのHOAt(3.2mmol)、1.69mLの2,4,6−トリメチルピリジン(12.8mmol)及び3.04gのHATU(8mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、8mLの酢酸エチル及び5mLの1M炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発させた。得られた油状物を、溶出剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発させ、得られた油状物を4mLのジエチルエーテル/酢酸エチル(3:1、v/v)で処理し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、370mgの2−シアノ−N−(1−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド(1.1mmol、34%)を白色の粉末として得た。
ESI−MS[M+H]+ 331.3
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ(ppm) = 10.35 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
アルゴン下、117mgのNaH(2.9mmol)を6mLのDMFに加え、0℃に冷却した。この懸濁液に、305mgの2−シアノ−N−(1−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド(9.2mmol)を、撹拌しながら分割して加えて、橙色の溶液を得た。20分後、165mgの1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(0.84mmol)を10分以内に分割して加え、室温で1.5時間撹拌した。この溶液に、1.7mLの2N HCl水溶液(3.4mmol)を、冷却下でゆっくりと加えて、pH0〜1にして、室温で30分間撹拌し、次に35℃で2.5時間加熱した。得られた黄色の懸濁液を、10mLの炭酸水素カリウム水溶液(15%、s/v)に慎重に注ぎ、15分間撹拌した。固体を濾過し、水で2回、1.5mLのジエチルエーテル/ヘプタン(1:1、v/v)で2回洗浄し、乾燥して、210mgの2−アミノ−1−メチル−4−オキソ−N−(1−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(0.44mmol、53%)をオフホワイトの粉末として得た。
ESI−MS[M+H]+ 464.4
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ(ppm) = 14.67 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H, J = 1.4 Hz), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 2H), 6.71 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.26 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
アルゴン下、50mgの2−アミノ−1−メチル−4−オキソ−N−(1−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(0.11mmol)を、0.4mLのイソ酪酸(4.3mmol)に加え、続いて0.07mLのイソ酪酸無水物(0.42mmol)及び0.03mLのプロパンリン酸無水物溶液(DMF中50%、0.05mmol)を加えた。混合物を155℃に加熱し、1時間撹拌した。溶液を70℃に冷却し、0.5mLのMeOHを加え、20分間撹拌した。混合物を10mLのDCMで希釈し、6mLの2M炭酸ナトリウム水溶液に加え、有機相を水で3回抽出し、水相を10mLのDCMで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を1mLのエタノールに溶解し、0.03mLの塩酸水溶液(1.1mmol)を加え、110℃で1.5時間加熱した。混合物を濾過し、RP−HPLC(C18、水/ACNと0.1%TFA)により精製し、標的画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、5mgの2−イソプロピル−10−メチル−3−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン(0.014mmol、14%)を無色の固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 336.1
1H-NMR (600 MHz, D6-DMSO): δ(ppm) = 13.22 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.43 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.05 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 1H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
インビトロ試験:CFTR−Y122Xアッセイ
本発明の化合物の活性を、組み換え二重レポーター同質遺伝子Hek293細胞系により検査した(「CFTR−Y122Xアッセイ」)。操作されたレポーター構築物は、CFTRクラスI突然変異患者における一般的なY122X PTC突然変異に対応する18bp配列ストレッチを含有した(Sermet-Gaudelus, BMC Medicine, 2007, 5(5)を参照すること)。CFTRタンパク質の122位のチロシン(Y)の代わりに、TGA停止コドンは、対応するmRNAのオープンリーディングフレーム(Y122X)を中断する。このTGA停止コドントリプレット(ピリミジン塩基シトシンが後に続く)は、ハイスループットスクリーニングの陽性対照として役立つアミドグリコシド仲介翻訳リードスルーを許容する。対応するTAA停止コドン変種及び野生型非突然変異構築物を、確認及びカウンタースクリーニングに使用した。CFTR配列を、eGFPレポーターと、完全長Renillaレポーターに縮合している三重mycタグ配列との間にサンドイッチした。位置させた1つのプレeGFPを含有するイントロン(b−グロビンイントロン)を含む全ての配列を、フレーム内でクローンした。対応する発現構築物は、同質遺伝子HEK−R4細胞宿主(Invitrogen Incorp.)に安定して発現し、ブラスチシジン抵抗性により選択された。構築物の同質遺伝子組み込みは、遺伝子量効果を最小限にし、アッセイの再現性を向上させる。安定して組み込まれた単一細胞由来クローンを選択し、アミノグリコシド仲介リードスルーのために特徴決定した。最適な増殖特徴及びパロモマイシンへの強力な応答(1.5mMのEC50)を有するクローンを、HTSアッセイ展開により探求した。Y122Xのリードスルーは、抗ウミシイタケ抗体を使用するウエスタンブロット分析及び免疫蛍光により制御して、細胞内局在融合タンパク質をおよそ65.5kDaで蓄積する。eGFPレポータープレPTC突然変異は、クローンのスクリーニングにおける遺伝子安定性の視覚的な対照として役立ち、少ない量の融合タンパク質のタンパク質分解を最小限にする。このアッセイにおいて、化合物濃度は10μMであった。小型1536ウェルフォーマットにより、2000個の細胞を4μ/ウェルで分配し、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。40nlの化合物を細胞に配置し、対照ウェルは1ulのパロモマイシン(Paramomycin)を含有し、14.4mMの最終濃度を有した。化合物を24時間インキュベートした。Renilla Glo基質(2.5ul)を加え、プレートを遠心分離し、多様な読み取り機を使用して発光測定の処理を行った。活性の計算は、方程式:A1(%)=100*(S−NC)/(AC−NC)を使用して行い、ここで、AC、NC及びSは、活性対照(刺激緩衝液の注入=100%刺激)、中性対照(Iloprost EC10を含む緩衝液注入)及びスクリーニング試料(S)に対応する。NCは、0%の活性に対応し、一方、ACは、100%の活性である(14mMのパロモマイシン)。偽陽性人工産物を確認時に取り外し、同じアッセイフォーマットを使用して確証スクリーニングを行い、続いてそれぞれの野生型構築物(PTC突然変異を有さない)細胞モデルを使用してカウンタースクリーニングを行った。化合物は、100μMの化合物濃度まで試験した。
2−イソプロピル−10−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン。
上記の表2は、本発明の化合物が機能的アッセイにおいて活性であることを示し、翻訳リードスルーを促進することを示している。
本発明の化合物の活性を、患者由来線維芽細胞において検査した。遺伝子型同定細胞はCoriell Institute(#GM00798)由来のものであり、エクソン9のヌクレオチド1293にインフレームホモ接合体TGGからTAGへの変化を含有し、これはW402X突然変異をもたらす。W402X突然変異は、機能性欠失突然変異を引き起こす、最も一般的なハーラー症候群の1つである。遺伝子型同定患者の60〜70%は、Q70X及び/又はW402Xに突然変異を含有し、重篤なMPSI患者と分類される。このTAG停止コドントリプレットは、化合物試験の際に活性制御として役立つ、アミノグリコシド仲介翻訳リードスルーを許容する。W402Xのリードスルーは、アルファ−L−イズロニダーゼ活性を回復し、そのことは、リソソーム蓄積グリコサミノグリカンの除去をもたらす。イズロニダーゼ発現は、Taqman PCR(c)によっても、化合物刺激を伴わない酵素活性又はELISAの方法によっても検出することができない。化合物を、濃度応答様式で試験した。したがって、384ウェルプレートにおける5000個の患者細胞/40ul/ウェルを使用した。化合物の希釈物は、新たに調製した10mMの化合物保存溶液由来のものであった。最高濃度は、20uMであり、続いて1:3.16で希釈した(8ポイント希釈、n=4)。最終DMSO濃度は、0.5%未満であり、試験して、細胞の生存度、増殖及びリードスルーに対して影響を与えなかった。細胞を8日間インキュベートし、1つの細胞培地及び化合物を3日目に交換した。その後、細胞培地を取り除き、細胞を溶解した(0.4Mのギ酸ナトリウム、0.1%のNaN3、0.9%のNaCl、0.2%のTriton、pH3.5)。細胞溶解産物において回復されたアルファ−L−イズロニダーゼ活性は、48時間のインキュベーション後の蛍光4−MUイズロニド基質(5ulの0.4mM 4メチルウンベリフェリルアルファ−L−イズロニド/ウェル)を用いて測定した。パロモマイシンを基準対照として使用した(14mM=100%対照)。結果を下記の表3に示し、化合物がハーラー症候群の治療に使用できることを示唆している。
Claims (15)
- 遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物
R1は、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択される環であり、前記環は、C1〜3アルキルにより置換されていてもよく;
R2は、R6により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X1−R7であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R8)−であり、R8は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R7は、R9により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R12であり;
R12は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ若しくはC1〜4ハロゲンアルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜4シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R6及びR9は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR6又はR9は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR6又はR9は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR10又はR11は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR10又はR11は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する]。 - R1がチオフェニルである、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1に記載の化合物。
- R1がピリジン−2−イルである、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1に記載の化合物。
- R1がピラゾリルである、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1に記載の化合物。
- R2が、C2〜C3アルキルである、
又はR2が、4員〜6員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。 - R3が、水素又は−CH2R12であり;
R12が、水素又はC1〜4アルキルである、
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - R4が水素であり、R5が水素である、
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。 - 2−イソプロピル−10−メチル−3−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−プロピル−3−(ピリジン−2−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(チオフェン−3−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(ピリジン−4−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(ピリジン−2−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;及び
2−シクロブチル−10−メチル−3−(ピリジン−2−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物と、1つ以上の治療活性剤とを含む、組合せ。
- 医薬としての使用のための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療における使用のための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- 対象においてナンセンス突然変異の影響を抑制する方法であって、治療有効量の、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜8のいずれかに記載の化合物を、前記対象に投与することを含む、方法。
- 対象においてナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療する方法であって、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である治療有効量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記疾患が、血友病A、血友病B、嚢胞性線維症、ムコ多糖症I型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、APCの欠失が原因の癌及びp53の欠失が原因の癌から選択される、請求項14に記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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EP3152207B1 (en) | 2014-06-03 | 2019-05-08 | Novartis AG | Pyridopyrimidinedione derivatives as suppressors of non-sens mutations |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0477488A (ja) * | 1990-07-18 | 1992-03-11 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 縮合三環式化合物およびその塩 |
JP2006512338A (ja) * | 2002-12-12 | 2006-04-13 | ファルマシア・コーポレーション | マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−2阻害剤としてのアミノシアノピリジンの使用法 |
JP2011507910A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
JP2013535479A (ja) * | 2010-08-05 | 2013-09-12 | ユニヴェルシテ ドゥ ドロワ エ サンテ ドゥ リール | ナンセンス突然変異による疾患の治療に有用な化合物及びその化合物を含む医薬組成物 |
WO2014091446A1 (en) * | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Novartis Ag | Pyrimido [4,5-b]quinoline-4,5 (3h,10h)-diones as nonsense mutation suppressors |
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Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2884170B2 (ja) | 1989-08-24 | 1999-04-19 | 株式会社フジモト・ブラザーズ | 5−デアザフラビン系化合物を有効成分とする制癌剤 |
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US5908930A (en) | 1995-03-15 | 1999-06-01 | Pfizer Inc. | 5,10-dihydropyrimdo 4,5-b!quinolin-4(1H)-one tyrosine kinase inhibitors |
US6037345A (en) * | 1998-01-13 | 2000-03-14 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazolinedione and pyridopyrimidinedione derivatives |
US6468990B1 (en) * | 1999-05-17 | 2002-10-22 | Queen's University At Kingston | Method of inhibiting binding of nerve growth factor to p75 NTR receptor |
WO2004006906A2 (en) | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Combinatorx, Incorporated | Methods for the treatment of neoplasms |
CA2514733A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
ES2624610T3 (es) | 2003-04-11 | 2017-07-17 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compuestos de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades |
ES2689539T3 (es) | 2006-04-03 | 2018-11-14 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Aminoglucósidos novedosos y usos de los mismos en el tratamiento de trastornos genéticos |
TW200819454A (en) | 2006-08-23 | 2008-05-01 | Neurogen Corp | Haloalkyl-substituted pyrimidinone derivatives |
WO2008084236A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 635 : pyridopyrimidinediones as pde4 inhibitors |
EP2422817A1 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Flavin-nucleic acid ligand conjugates |
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2015
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0477488A (ja) * | 1990-07-18 | 1992-03-11 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 縮合三環式化合物およびその塩 |
JP2006512338A (ja) * | 2002-12-12 | 2006-04-13 | ファルマシア・コーポレーション | マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−2阻害剤としてのアミノシアノピリジンの使用法 |
JP2011507910A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
JP2013535479A (ja) * | 2010-08-05 | 2013-09-12 | ユニヴェルシテ ドゥ ドロワ エ サンテ ドゥ リール | ナンセンス突然変異による疾患の治療に有用な化合物及びその化合物を含む医薬組成物 |
WO2014091446A1 (en) * | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Novartis Ag | Pyrimido [4,5-b]quinoline-4,5 (3h,10h)-diones as nonsense mutation suppressors |
JP2017516829A (ja) * | 2014-06-03 | 2017-06-22 | ノバルティス アーゲー | ピリドピリミジンジオン誘導体 |
JP2017516821A (ja) * | 2014-06-03 | 2017-06-22 | ノバルティス アーゲー | ナフチリジンジオン誘導体 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019225625A1 (ja) * | 2018-05-23 | 2019-11-28 | 京都薬品工業株式会社 | リードスルー誘導剤およびその医薬用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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