JP6076498B2 - ナンセンス突然変異抑制剤としてのピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3h,10h)−ジオン - Google Patents
ナンセンス突然変異抑制剤としてのピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3h,10h)−ジオン Download PDFInfo
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Description
ナンセンス突然変異は、センスコドンの、正常な終止コドンの上流における中途終止コドン(以下、PTC)への転換をもたらす遺伝子突然変異である。
真核生物終止コドンは、UAA、UAG又はUGAである。
正常な終止コドンは、遺伝子翻訳を停止し、完全長の野生型タンパク質合成を可能にする。PTCは、そのような野生型タンパク質合成を防止し、切断された、多くの場合では不活性なタンパク質をもたらす。結果として生じるタンパク質の部分的/完全な欠如は、そのようなナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の病理をもたらす。
ナンセンス突然変異は、インフレーム突然変異、例えば単一のコドンをPTCに転換する単一核酸の交換又はフレームシフト突然変異、例えば影響を受けたコドンをPTCに転換する単一核酸の挿入/欠損でありうる。
の化合物又はその塩[式中、
R1は、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R1は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R19により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ若しくはC1〜4ハロゲンアルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜4シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R6、R11、R17及びR19は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する]に関する。
R1は、5員〜6員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R1は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R19により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル若しくはC1〜4アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく;
R6、R11、R17及びR19は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する]に関する。
R1は、5員〜6員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R1は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R19により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル若しくはC1〜4アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく;
R6、R11、R17及びR19は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する]に関するが、
但し、化合物は、
2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−ペンチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−3−フェニル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−エチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;又は
3−シクロペンチル−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン
ではない。
の化合物又はその塩[式中、
R1は、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R1は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル又はC3〜6シクロアルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R19により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ若しくはC1〜4ハロゲンアルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜4シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R6、R11、R17及びR19は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する]に関する。
R1は、5員〜6員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R1は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル又はC3〜6シクロアルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R19により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル若しくはC1〜4アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく;
R6、R11、R17及びR19は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する]に関する。
R1は、5員〜6員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2-6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R1は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル又はC3〜6シクロアルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R19により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル若しくはC1〜4アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく;
R6、R11、R17及びR19は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する]に関するが、
但し、化合物は、
2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−ペンチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−3−フェニル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−エチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;又は
3−シクロペンチル−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン
ではない。
塩が誘導されうる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基により形成することができる。
置換基の定義は、第1、第2及び第3の態様の化合物、すなわち、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療のための医薬として使用するための式(I)の化合物、医薬として使用するための式(I)の化合物及び式(I)の化合物それ自体にそれぞれ当てはまる。
置換基の定義は、最終生成物にも、対応する中間体にも当てはまる。
置換基の定義を、随意に、例えば、好ましい置換基R1、特に好ましい置換基R2と組み合わせることができる。
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R1は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R19により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル若しくはC1〜4アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく;
R6、R11、R17及びR19は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する。
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R19により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル若しくはC1〜4アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく;
R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R17及びR19は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR17又はR19は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR17又はR19は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する。
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル又はC3〜6シクロアルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R19により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル若しくはC1〜4アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく;
R7及びR10は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7又はR10は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7又はR10は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R6、R11及びR19は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11又はR19は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11又はR19は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する。
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ又はC3〜6シクロアルキルである。
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R19により1回又は1回を越えて置換されていてもよく、各R19は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく、或いは同じ環原子における2つのR19は、一緒になって、オキソであり、或いは同じ環炭素原子における2つのR19は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する。
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ又はC3〜6シクロアルキルであり;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり、各R16は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ若しくはC3〜6シクロアルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、−CH2R18であり、R18は、水素であり;
R4及びR5は、両方とも水素であり;
各R13は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ又はC3〜6シクロアルキルであり;
各R17は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ又はC3〜6シクロアルキルである。
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ又はC3〜6シクロアルキルであり;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり、各R16は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ若しくはC3〜6シクロアルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、−CH2R18であり、R18は、水素であり;
R4及びR5は、両方とも水素であり;
各R13は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ又はC3〜6シクロアルキルであり;
各R17は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ又はC3〜6シクロアルキルである。
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり、各R10は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ若しくはC3〜6シクロアルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく、各R11は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ若しくはC3〜6シクロアルキルであり;
R3は、−CH2R18であり、R18は、水素であり;
R4及びR5は、両方とも水素である。
P群:本発明の適切な化合物:
2−シクロブチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−アリル−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−アリル−2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−(3−メチルシクロブチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3,3−ジメチルシクロブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−メトキシシクロブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−(ペンタン−3−イル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロペンチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ブチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−メトキシプロピル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(4−メトキシブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−クロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(o−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(2−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3−クロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(3−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−フルオロ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−クロロ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−ブロモ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−7,10−ジメチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
9−イソプロピル−8−フェニル−1H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−6,7(2H,8H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−ペンチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−3−フェニル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−エチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロヘキシル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−アミノエチル)−2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(2−イソプロピルフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−10−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−ブロモフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−アミノエチル)−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−ヒドロキシエチル)−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−(2−メトキシエチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニル−10−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ヘキシル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ヘプチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−アリル−3−シクロペンチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−エチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(sec−ブチル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソブチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(tert−ブチル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−9−メトキシ−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−7−メトキシ−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−クロロ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−ブロモ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−7−エチニル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチル−4,5−ジオキソ−3,4,5,10−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−7−カルボニトリル;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−(チオフェン−2−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−(3−ニトロフェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−(フラン−2−イル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−(チオフェン−2−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−(4−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロヘキシル−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−ブロモフェニル)−3−シクロヘキシル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−(2−フルオロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−(4−フルオロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−(o−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(2−クロロフェニル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−(p−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−(o−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(2−クロロフェニル)−3−シクロヘキシル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−(p−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−(2−フルオロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−(チオフェン−2−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(4−クロロフェニル)−3−シクロヘキシル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−(3−ニトロフェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−2−(4−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−(o−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−(フラン−2−イル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−ブロモフェニル)−3−シクロヘプチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
9−クロロ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;又は
2−(エチルチオ)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;又は
2−(ジメチルアミノ)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
又はこれらの化合物の塩。
Q群:本発明の適切な化合物:
2−シクロブチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−アリル−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−アリル−2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−(3−メチルシクロブチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3,3−ジメチルシクロブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−メトキシシクロブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−(ペンタン−3−イル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロペンチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ブチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−メトキシプロピル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(4−メトキシブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−クロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(o−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(2−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3−クロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(3−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−フルオロ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−クロロ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−ブロモ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−7,10−ジメチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
9−イソプロピル−8−フェニル−1H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−6,7(2H,8H)−ジオン;
10−アリル−3−シクロペンチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−エチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(sec−ブチル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソブチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(tert−ブチル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−9−メトキシ−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−7−メトキシ−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−クロロ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−ブロモ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−7−エチニル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチル−4,5−ジオキソ−3,4,5,10−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−7−カルボニトリル;
9−クロロ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(エチルチオ)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;又は
2−(ジメチルアミノ)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−アミノエチル)−2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(2−イソプロピルフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−10−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−ブロモフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−アミノエチル)−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−ヒドロキシエチル)−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−(2−メトキシエチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニル−10−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ヘキシル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ヘプチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
又はこれらの化合物の塩。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリセリン;
b)潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール;また錠剤には、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルビロリドン;望ましい場合は、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡混合物;並びに/或いは
e)吸収剤、着色剤、風味料及び甘味料
と一緒に含む、錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
用語「ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患」は、当該分野において知られている。これは、疾患関連遺伝子にナンセンス突然変異を担持する患者に存在する疾患に関し、ナンセンス突然変異は、タンパク質の部分的/完全な欠如を引き起こし、次に疾患の病理を引き起こす。
1つの実施形態において、疾患は、血友病A、血友病B、嚢胞性線維症、ムコ多糖症I型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、APCの欠失が原因の癌及びp53の欠失が原因の癌から選択される。
本発明の化合物は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療に有用でありうる。
本発明の化合物は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の進行の遅延に有用でありうる。
略語:
DMC ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMA ジメチルアセトアミド
TBME tertブチルメチルエーテル
LC−MS方法:
Waters Acquity UPLC−SQD系;移動相:A:水(0.05%ギ酸)B:メタノール(0.04%ギ酸);勾配:0.1分間かけて2%Bから8%Bへ、0.5分間かけて8%Bから98%Bへ、0.1分間にわたって98%B;流速1mL/分;カラム Waters Acquity UPLC BEH C18、30×2.1mm、1.7mM;オーブン温度60℃。
NMR装置:
Bruker Avance 400MHz Ultrashield
2.235gの、鉱油(55.9mmol)中NaHの60%懸濁液を、100mLの乾燥DMAに懸濁し、4.48gの2−シアノアセトアニリド(27.9mmol)を分割して5〜10℃で15分以内に加え、室温で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、5gの1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(25.4mmol)を分割して5分以内に加え、室温で60分間撹拌した。27.9mLの塩酸水溶液(2M、55.9mmol)を10分以内に加え、混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、450mLの10%炭酸水素カリウム水溶液に注ぎ、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水、ジエチルエーテル/ペンタンの3:2及びペンタンで洗浄し、乾燥して、5.0gの2−アミノ−1−メチル−4−オキソ−N−フェニル−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(16.71mmol、66%)を黄色の粉末として得た。
1.3mLのシクロ酪酸(1.36mL、13.3mmol)中の130mgの2−アミノ−1−メチル−4−オキソ−N−フェニル−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(0.443mmol)の懸濁液に、242mgのシクロ酪酸無水物(1.33mmol)及びDMF(70mg、0.22mmol)中の129μLのプロパンリン酸無水物50%を連続して加え、混合物を150℃で90分間加熱した。溶液を70℃に冷却し、1mLのメタノールを加え、1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、5mLのジエチルエーテル及び1mLのペンタンを加え、得られた混合物を15分間撹拌し、濾過し、得られた固体をジエチルエーテル/ペンタンの3:2で洗浄した。固体をDCMに溶解し、0.1Mの水酸化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた固体を5mLのジエチルエーテルと共に撹拌し、濾過し、ジエチルエーテル/ペンタンの3:2で洗浄し、真空下で乾燥して、135mgの2−シクロブチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン(0.37mmol、84%)を白色の粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ(ppm) = 8.23 (d, 1H, 3J = 7.65 Hz), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.44 (t, 1H, 3J = 7.15 Hz), 7.36 (d, 2H, 3J = 6.65 Hz), 4.11 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 4H).
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ(ppm) = 8.22 (dd, 1 H, 3J = 8.0 Hz 4J = 1.5 Hz), 7.78 - 7.68 (m, 2 H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 6.12 - 6.00 (m, 1H), 5.30 (bs, 2H), 5.19 (dd, 1H, 3J = 10.6 Hz 4J = 1.5 Hz), 5.09 (dd, 1H, 3J = 17.1 Hz 4J = 1.5 Hz), 4.89 (五重線, 1H, 3J = 8.3 Hz), 3.45 (七重線, 1H, 3J = 6.4 Hz), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m ,2H), 1.30 (d, 6H, 6.8 Hz).
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ(ppm) = 11.93 (bs, 1H), 8.08 (dd, 1H, 3J = 8.3 Hz 4J = 1.5 Hz), 7.66 (dt, 1H, 3J = 7.9 Hz 4J = 1.5 Hz), 7.59 (d, 1H, 3J = 7.4), 7.29 (dt, 1H, 3J = 7.3 4J = 1.0 Hz), 4.87 (五重線, 1H, 3J = 8.3), 3.41 (五重線, 1H, 3J = 6.9), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.31 (d, 6H, 3J = 6.8).
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ(ppm) = 12.1 (bs, 1H), 8.08 (d, 1H, 3J = 8.0 Hz), 7.73-7.50 (m, 5H), 7.42-7.30 (m, 3H), 3.17 (q, 2H, 3J = 7.3 Hz), 1.31 (t, 3H, 3J = 7.3 Hz).
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ(ppm) = 11.7 (bs, 1H), 8.02 (d, 1H, 3J = 8.1 Hz), 7.64-7.33 (m, 7H), 7.24 (t, 1H, 3J = 7.5 Hz), 2.71 (s, 6H).
実施例(Ex)1.1〜1.48、2.1〜2.50及び3.1〜3.3は、上記の実施例1.1、2.1及び3.1に従って/類似して合成した。実施例1.37、1.39、1.41及び1.42は、実施例1.3又は1.5を2−ヨードエタノール又はtert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメートによりアルキル化すること、続いてそれぞれを脱保護することによって調製した。LCMS:LCMS保持時間[分]、方法:上記の方法A。
1.1.インビトロ試験:CFTR−Y122Xアッセイ
本発明の化合物の活性を、組み換え二重レポーター同質遺伝子Hek293細胞系により検査した(「CFTR−Y122Xアッセイ」)。操作されたレポーター構築物は、CFTRクラスI突然変異患者における一般的なY122X PTC突然変異に対応する18bp配列ストレッチを含有した(Sermet-Gaudelus, BMC Medicine, 2007, 5(5)を参照すること)。CFTRタンパク質の122位のチロシン(Y)の代わりに、TGA停止コドンは、対応するmRNAのオープンリーディングフレーム(Y122X)を中断する。このTGA停止コドントリプレット(ピリミジン塩基シトシンが後に続く)は、ハイスループットスクリーニングの陽性対照として役立つアミドグリコシド仲介翻訳リードスルーを許容する。対応するTAA停止コドン変種及び野生型非突然変異構築物を、確認及びカウンタースクリーニングに使用した。CFTR配列を、eGFPレポーターと、完全長Renillaレポーターに縮合している三重mycタグ配列との間にサンドイッチした。位置させた1つのプレeGFPを含有するイントロン(b−グロビンイントロン)を含む全ての配列を、フレーム内でクローンした。対応する発現構築物は、同質遺伝子HEK−R4細胞宿主(Invitrogen Incorp.)に安定して発現し、ブラスチシジン抵抗性により選択された。構築物の同質遺伝子組み込みは、遺伝子量効果を最小限にし、アッセイの再現性を向上させる。安定して組み込まれた単一細胞由来クローンを選択し、アミノグリコシド仲介リードスルーのために特徴決定した。最適な増殖特徴及びパロモマイシンへの強力な応答(1.5mMのEC50)を有するクローンを、HTSアッセイ展開により探求した。Y122Xのリードスルーは、抗ウミシイタケ抗体を使用するウエスタンブロット分析及び免疫蛍光により制御して、細胞内局在融合タンパク質をおよそ65.5kDaで蓄積する。eGFPレポータープレPTC突然変異は、クローンのスクリーニングにおける遺伝子安定性の視覚的な対照として役立ち、少ない量の融合タンパク質のタンパク質分解を最小限にする。このアッセイにおいて、化合物濃度は10μMであった。小型1536ウェルフォーマットにより、2000個の細胞を4μ/ウェルで分配し、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。40nlの化合物を細胞に配置し、対照ウェルは1ulのパロモマイシン(Paramomycin)を含有し、14.4mMの最終濃度を有した。化合物を24時間インキュベートした。Renilla Glo基質(2.5ul)を加え、プレートを遠心分離し、多様な読み取り機を使用して発光測定の処理を行った。活性の計算は、方程式:A1(%)=100*(S−NC)/(AC−NC)を使用して行い、ここで、AC、NC及びSは、活性対照(刺激緩衝液の注入=100%刺激)、中性対照(Iloprost EC10を含む緩衝液注入)及びスクリーニング試料(S)に対応する。NCは、0%の活性に対応し、一方、ACは、100%の活性である(14mMのパロモマイシン)。偽陽性人工産物を確認時に取り外し、同じアッセイフォーマットを使用して確証スクリーニングを行い、続いてそれぞれの野生型構築物(PTC突然変異を有さない)細胞モデルを使用してカウンタースクリーニングを行った。化合物は、100μMの化合物濃度まで試験した。
2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニル−7−(トリフルオロメチル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−2−(2−フルオロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(4−クロロフェニル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−2−(4−フルオロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(4−クロロフェニル)−3−シクロヘプチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−シクロヘプチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−シクロヘキシル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−2−シクロヘキシル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2,3−ジシクロヘキシル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロヘキシル−3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3−クロロフェニル)−2−シクロヘキシル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−イソブチル−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;及び
3−シクロペンチル−2−(1−シクロペンチルピペリジン−3−イル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン。
本発明の化合物の活性を、血友病B患者により知られているR29X(TAG)突然変異を含有する完全長ヒト凝固因子F9のレポーター構築物を使用して検査した(「F9−R29Xアッセイ」)。完全長F9cDNAは、上記の同質遺伝子HekR4細胞バックグラウンドにおいて安定して発現した。停止コドンリードスルー及び完全長F9発現は、小型共焦点ハイスループット画像化アッセイにより決定した。パラホルムアルデヒドで固定され、透過処理された細胞(10uMの化合物、24時間のインキュベーション)において、F9発現は、F9のC末端に対して生じた市販のFC抗体と同一であった。抗体は、溶媒対照処理細胞から切断F9タンパク質(R29X)を検出しない。F9染色強度(Alexa−Fluor488)及びDraq5核染色は、データ計算の読み取りとして役立った。活性パーセントを、高(活性対照)及び低対照(DMSO溶媒)と比較して測定した。PTC突然変異体(R29X)の化合物誘発性F9発現の用量応答分析は、F9 ELISAアッセイを使用して決定した。
本発明の化合物の活性は、リソソーム酵素α−L−イズロニダーゼの2つの臨床的に一般的な停止コドン(TAG)突然変異体(Q70X、W402X)の機能的読み取りを使用して検査した。そのような停止コドン患者におけるα−L−イズロニダーゼ発現の欠如は、リソソーム貯蔵障害の、ハーラー症候群とも呼ばれるムコ多糖症I型(MPSI)をもたらす。上記の構築物と類似するレポーター構築物が発現した。アッセイにおいて、2500個の細胞/ウェルを化合物で48時間処理し、PBSで洗浄し、溶解した(0.4Mのギ酸ナトリウム、0.1%のNaN3、0.9%のNaCl、0.2%のTriton、pH3.5)。細胞溶解産物において回復されたα−L−イズロニダーゼ活性は、45分間のインキュベーション後の蛍光4−MUイズロニド基質(4メチルウンベリフェリルα−L−イズロニド)を用いて測定した。ここでも、パロモマイシンを基準対照として使用した(14mM)。
本発明は、下記の態様を含みうる。
(1)ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療のための医薬として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物
[式中、
R 1 は、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 6 により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 2 は、R 7 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、−X 1 −R 8 であり、−X 1 −は、−O−、−S−若しくは−N(R 9 )−であり、R 9 は、水素若しくはC 1〜4 アルキルであり、R 8 は、R 10 により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC 1〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 11 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R 1 は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R 12 は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 2 は、R 13 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜7 アルキルであり;
又はR 2 は、−X 2 −R 14 であり、−X 2 −は、−O−、−S−若しくは−N(R 15 )−であり、R 15 は、水素若しくはC 1〜4 アルキルであり、R 14 は、R 16 により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC 1〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 17 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R 3 は、水素又は−CH 2 R 18 であり;
R 18 は、水素、C 1〜4 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜3 アルコキシC 1〜3 アルキル、ヒドロキシC 1〜3 アルキル又はアミノC 1〜3 アルキルであり;
R 4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R 19 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R 3 及びR 4 は、一緒になって、−CH 2 −CH 2 −であり;
R 5 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、C 1〜4 アルコキシ若しくはC 1〜4 ハロゲンアルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜4 シクロアルキルであり、C 3〜4 シクロアルキルは、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜4 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R 6 、R 11 、R 17 及びR 19 は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、
C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR 6 、R 11 、R 17 又はR 19 は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR 6 、R 11 、R 17 又はR 19 は、前記炭素原子と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキルを形成し;
R 7 、R 10 、R 13 及びR 16 は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、
C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR 7 、R 10 、R 13 又はR 16 は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR 7 、R 10 、R 13 又はR 16 は、前記炭素原子と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキルを形成する]。
(2)ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療のための医薬として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物
[式中、
R 1 は、5員〜6員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 6 により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 2 は、R 7 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、−X 1 −R 8 であり、−X 1 −は、−O−、−S−若しくは−N(R 9 )−であり、R 9 は、水素若しくはC 1〜4 アルキルであり、R 8 は、R 10 により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC 1〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 11 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R 1 は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R 12 は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 2 は、R 13 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜7 アルキルであり;
又はR 2 は、−X 2 −R 14 であり、−X 2 −は、−O−、−S−若しくは−N(R 15 )−であり、R 15 は、水素若しくはC 1〜4 アルキルであり、R 14 は、R 16 により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC 1〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 17 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R 3 は、水素又は−CH 2 R 18 であり;
R 18 は、水素、C 1〜4 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜3 アルコキシC 1〜3 アルキル、ヒドロキシC 1〜3 アルキル又はアミノC 1〜3 アルキルであり;
R 4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R 19 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R 3 及びR 4 は、一緒になって、−CH 2 −CH 2 −であり;
R 5 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル若しくはC 1〜4 アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜4 シクロアルキルであり、C 3〜4 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく;
R 6 、R 11 、R 17 及びR 19 は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、
C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR 6 、R 11 、R 17 又はR 19 は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR 6 、R 11 、R 17 又はR 19 は、前記炭素原子と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキルを形成し;
R 7 、R 10 、R 13 及びR 16 は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、
C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR 7 、R 10 、R 13 又はR 16 は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR 7 、R 10 、R 13 又はR 16 は、前記炭素原子と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキルを形成する]。
(3)ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療のための医薬として使用するための、
2−シクロブチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−アリル−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−アリル−2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−(3−メチルシクロブチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3,3−ジメチルシクロブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−メトキシシクロブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−(ペンタン−3−イル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロペンチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ブチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−メトキシプロピル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(4−メトキシブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−クロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(o−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(2−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3−クロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(3−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−フルオロ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−クロロ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−ブロモ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−7,10−ジメチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
9−イソプロピル−8−フェニル−1H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−6,7(2H,8H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−ペンチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−3−フェニル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−エチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロヘキシル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−アミノエチル)−2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(2−イソプロピルフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−10−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−ブロモフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−アミノエチル)−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−ヒドロキシエチル)−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−(2−メトキシエチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニル−10−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン
2−ヘキシル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ヘプチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−アリル−3−シクロペンチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−エチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(sec−ブチル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソブチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(tert−ブチル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−9−メトキシ−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−7−メトキシ−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−クロロ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−ブロモ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−7−エチニル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチル−4,5−ジオキソ−3,4,5,10−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−7−カルボニトリル;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−(チオフェン−2−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−(3−ニトロフェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−(フラン−2−イル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−(チオフェン−2−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−(4−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロヘキシル−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−ブロモフェニル)−3−シクロヘキシル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−(2−フルオロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−(4−フルオロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−(o−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(2−クロロフェニル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−(p−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−(o−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(2−クロロフェニル)−3−シクロヘキシル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−(p−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−(2−フルオロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−(チオフェン−2−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(4−クロロフェニル)−3−シクロヘキシル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−(3−ニトロフェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−2−(4−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−(o−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−(フラン−2−イル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−ブロモフェニル)−3−シクロヘプチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
9−クロロ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(エチルチオ)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;及び
2−(ジメチルアミノ)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
又はこれらの化合物の塩
から選択される化合物。
(4)医薬として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物
[式中、
R 1 は、5員〜6員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 6 により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 2 は、R 7 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、−X 1 −R 8 であり、−X 1 −は、−O−、−S−若しくは−N(R 9 )−であり、R 9 は、水素若しくはC 1〜4 アルキルであり、R 8 は、R 10 により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC 1〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 11 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R 1 は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R 12 は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 2 は、R 13 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜7 アルキルであり;
又はR 2 は、−X 2 −R 14 であり、−X 2 −は、−O−、−S−若しくは−N(R 15 )−であり、R 15 は、水素若しくはC 1〜4 アルキルであり、R 14 は、R 16 により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC 1〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 17 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R 3 は、水素又は−CH 2 R 18 であり;
R 18 は、水素、C 1〜4 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜3 アルコキシC 1〜3 アルキル、ヒドロキシC 1〜3 アルキル又はアミノC 1〜3 アルキルであり;
R 4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R 19 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R 3 及びR 4 は、一緒になって、−CH 2 −CH 2 −であり;
R 5 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル若しくはC 1〜4 アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜4 シクロアルキルであり、C 3〜4 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく;
R 6 、R 11 、R 17 及びR 19 は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、
C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR 6 、R 11 、R 17 又はR 19 は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR 6 、R 11 、R 17 又はR 19 は、前記炭素原子と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキルを形成し;
R 7 、R 10 、R 13 及びR 16 は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、
C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR 7 、R 10 、R 13 又はR 16 は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR 7 、R 10 、R 13 又はR 16 は、前記炭素原子と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキルを形成する]。
(5)遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物
[式中、
R 1 は、5員〜6員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 6 により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 2 は、R 7 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、−X 1 −R 8 であり、−X 1 −は、−O−、−S−若しくは−N(R 9 )−であり、R 9 は、水素若しくはC 1〜4 アルキルであり、R 8 は、R 10 により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC 1〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 11 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R 1 は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R 12 は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 2 は、R 13 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜7 アルキルであり;
又はR 2 は、−X 2 −R 14 であり、−X 2 −は、−O−、−S−若しくは−N(R 15 )−であり、R 15 は、水素若しくはC 1〜4 アルキルであり、R 14 は、R 16 により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC 1〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 17 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R 3 は、水素又は−CH 2 R 18 であり;
R 18 は、水素、C 1〜4 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜3 アルコキシC 1〜3 アルキル、ヒドロキシC 1〜3 アルキル又はアミノC 1〜3 アルキルであり;
R 4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R 19 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R 3 及びR 4 は、一緒になって、−CH 2 −CH 2 −であり;
R 5 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル若しくはC 1〜4 アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜4 シクロアルキルであり、C 3〜4 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく;
R 6 、R 11 、R 17 及びR 19 は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、
C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR 6 、R 11 、R 17 又はR 19 は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR 6 、R 11 、R 17 又はR 19 は、前記炭素原子と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキルを形成し;
R 7 、R 10 、R 13 及びR 16 は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、
C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR 7 、R 10 、R 13 又はR 16 は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR 7 、R 10 、R 13 又はR 16 は、前記炭素原子と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキルを形成する]
であるが、
但し、
2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−ペンチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−3−フェニル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−エチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;又は
3−シクロペンチル−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン
ではない化合物。
(6)遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物
[式中、
R 1 は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R 12 は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 2 は、R 13 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜7 アルキルであり;
又はR 2 は、−X 2 −R 14 であり、−X 2 −は、−O−、−S−若しくは−N(R 15 )−であり、R 15 は、水素若しくはC 1〜4 アルキルであり、R 14 は、R 16 により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC 1〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 17 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R 3 は、水素又は−CH 2 R 18 であり;
R 18 は、水素、C 1〜4 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜3 アルコキシC 1〜3 アルキル、ヒドロキシC 1〜3 アルキル又はアミノC 1〜3 アルキルであり;
R 4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R 19 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R 3 及びR 4 は、一緒になって、−CH 2 −CH 2 −であり;
R 5 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル若しくはC 1〜4 アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜4 シクロアルキルであり、C 3〜4 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく;
R 13 及びR 16 は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR 13 又はR 16 は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR 13 又はR 16 は、前記炭素原子と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキルを形成し;
R 17 及びR 19 は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、
C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR 17 又はR 19 は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR 17 又はR 19 は、前記炭素原子と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキルを形成する]
であるが、
但し、
2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−ペンチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−3−フェニル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−エチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;又は
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン
ではない化合物。
(7)前記化合物が、
2−シクロブチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−アリル−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−アリル−2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−(3−メチルシクロブチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3,3−ジメチルシクロブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−メトキシシクロブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−(ペンタン−3−イル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロペンチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ブチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−メトキシプロピル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(4−メトキシブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−クロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(o−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(2−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3−クロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(3−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−フルオロ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−クロロ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−ブロモ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−7,10−ジメチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
9−イソプロピル−8−フェニル−1H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−6,7(2H,8H)−ジオン;
10−アリル−3−シクロペンチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−エチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(sec−ブチル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソブチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(tert−ブチル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−9−メトキシ−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−7−メトキシ−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−クロロ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−ブロモ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−7−エチニル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチル−4,5−ジオキソ−3,4,5,10−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−7−カルボニトリル;
9−クロロ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(エチルチオ)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;及び
2−(ジメチルアミノ)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−アミノエチル)−2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(2−イソプロピルフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−10−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−ブロモフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−アミノエチル)−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−ヒドロキシエチル)−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−(2−メトキシエチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニル−10−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ヘキシル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ヘプチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
又はこれらの化合物の塩からなる群から選択される、上記(1)に記載の式Iの化合物。
(8)治療有効量の上記(1)〜(7)のいずれかに記載の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
(9)治療有効量の上記(1)〜(7)のいずれかに記載の化合物と、1つ以上の治療活性剤とを含む、組合せ医薬。
(10)対象においてナンセンス突然変異の影響を抑制する方法であって、治療有効量の上記(1)〜(7)のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
(11)対象においてナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記(1)〜(7)のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
Claims (7)
- ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物
[式中、
R1は、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R1は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R19により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ若しくはC1〜4ハロゲンアルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜4シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R6、R11、R17及びR19は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する]と、
1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。 - ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物
[式中、
R1は、5員〜6員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R1は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R19により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル若しくはC1〜4アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく;
R6、R11、R17及びR19は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する]と、
1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。 - ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療するための医薬組成物であって、
治療有効量の、
2−シクロブチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−アリル−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−アリル−2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−(3−メチルシクロブチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3,3−ジメチルシクロブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−メトキシシクロブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−(ペンタン−3−イル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロペンチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ブチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−メトキシプロピル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(4−メトキシブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−クロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(o−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(2−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3−クロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(3−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−フルオロ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−クロロ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−ブロモ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−7,10−ジメチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
9−イソプロピル−8−フェニル−1H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−6,7(2H,8H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−ペンチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−3−フェニル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−エチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロヘキシル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−アミノエチル)−2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(2−イソプロピルフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−10−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−ブロモフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−アミノエチル)−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−ヒドロキシエチル)−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−(2−メトキシエチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニル−10−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン
2−ヘキシル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ヘプチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−アリル−3−シクロペンチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−エチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(sec−ブチル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソブチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(tert−ブチル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−9−メトキシ−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−7−メトキシ−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−クロロ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−ブロモ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−7−エチニル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチル−4,5−ジオキソ−3,4,5,10−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−7−カルボニトリル;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−(チオフェン−2−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−(3−ニトロフェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−(フラン−2−イル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−(チオフェン−2−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−(4−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロヘキシル−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−ブロモフェニル)−3−シクロヘキシル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−(2−フルオロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−(4−フルオロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−(o−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(2−クロロフェニル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−(p−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−(o−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(2−クロロフェニル)−3−シクロヘキシル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−(p−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−(2−フルオロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−(チオフェン−2−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(4−クロロフェニル)−3−シクロヘキシル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−(3−ニトロフェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−2−(4−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘプチル−10−メチル−2−(o−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−(フラン−2−イル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−ブロモフェニル)−3−シクロヘプチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
9−クロロ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(エチルチオ)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;及び
2−(ジメチルアミノ)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
又はこれらの化合物の塩
から選択される化合物と、
1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。 - ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物
[式中、
R1は、5員〜6員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R1は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R19により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル若しくはC1〜4アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく;
R6、R11、R17及びR19は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17又はR19は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する]
であるが、
但し、
2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−ペンチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−3−フェニル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−エチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロヘキシル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;又は
3−シクロペンチル−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン
ではない化合物と、
1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。 - ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療するための医薬組成物であって、
治療有効量の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物
[式中、
R1は、
であり、ここでフェニル環が、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族又は飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R19により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR4は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル若しくはC1〜4アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく;
R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R17及びR19は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR17又はR19は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR17又はR19は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する]
であるが、
但し、
2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−ペンチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−3−フェニル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−エチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−エチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−ペンチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3,5−ジメチルフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;又は
3−(3,5−ジメチルフェニル)−10−メチル−2−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン
ではない化合物と、
1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。 - 2−シクロブチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−アリル−2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−アリル−2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−(3−メチルシクロブチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3,3−ジメチルシクロブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−メトキシシクロブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−メチル−2−(ペンタン−3−イル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロペンチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ブチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(3−メトキシプロピル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(4−メトキシブチル)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−クロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(o−トリル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(2−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(3−クロロフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(3−メトキシフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−フルオロ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−クロロ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−ブロモ−2−イソプロピル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−7,10−ジメチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
9−イソプロピル−8−フェニル−1H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−6,7(2H,8H)−ジオン;
10−アリル−3−シクロペンチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−10−エチル−2−イソプロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(sec−ブチル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソブチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(tert−ブチル)−3−シクロペンチル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−9−メトキシ−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−7−メトキシ−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−クロロ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
7−ブロモ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−7−エチニル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチル−4,5−ジオキソ−3,4,5,10−テトラヒドロピリミド[4,5−b]キノリン−7−カルボニトリル;
9−クロロ−3−シクロペンチル−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(エチルチオ)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;及び
2−(ジメチルアミノ)−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
10−(2−アミノエチル)−2−シクロブチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−3−(2−イソプロピルフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−10−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
3−(2−ブロモフェニル)−2−イソプロピル−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
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2−イソプロピル−3−フェニル−10−プロピルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−イソプロピル−10−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−シクロブチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−10−メチルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ヘキシル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
2−ヘプチル−10−メチル−3−フェニルピリミド[4,5−b]キノリン−4,5(3H,10H)−ジオン;
又はこれらの化合物の塩からなる群から選択される、化合物。 - 治療有効量の請求項6に記載の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、対象においてナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療するための、医薬組成物。
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