JP2000256327A

JP2000256327A - 新規イソキノリン誘導体

Info

Publication number: JP2000256327A
Application number: JP11063966A
Authority: JP
Inventors: Shun Ishiguro; 駿石黒; Shinichi Shimada; 信一島田; Motohide Seya; 元秀瀬谷; Yuzo Yagi; 勇三八木; Nobuo Okane; 信夫大金; Yasunari Saito; 康成斉藤; Naho Takitsu; 奈穂瀧津
Original assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 1999-03-10
Filing date: 1999-03-10
Publication date: 2000-09-19

Abstract

(57)【要約】【課題】新規なイソキノリン誘導体及びその酸付加塩
の提供。【解決手段】次の一般式(I) で表されるイソキノリン
誘導体及びその薬理的に許容される酸付加塩。式中、
R₁, R₂はアミノ、低級アルキルアミド又は低級シクロア
ルキルアミド、又はR₁とR₂が一体となって構成されて置
換されてもよいイミダゾール基を示す。ｎは0, 1または
２を示す。【化１】これらの化合物は、公知化合物の5-ニトロ-2H-ベンゾイ
ミダゾール-2- スピロシクロヘキサンを塩化メチレンを
溶媒として5-イソキノリンチオールを加えて反応させる
ことによって得ることができる。さらに反応生成物を H
₃O⁺分解、RCOCl, HCl, OXONE ^R等と反応させて得るこ
とができる。TNF αを抑制する活性を有し、全身性炎症
反応症候群、糖尿病等の予防及び治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なイ
ソキノリン誘導体及びその薬学的に許容できる酸付加塩
に関する。本発明化合物は、ＴＮＦ (tumor necrosis f
actor)α抑制活性を有し、全身性炎症反応症候群（敗血
症・敗血症性ショック・多臓器障害）、糖尿病、自己免
疫疾患、神経変性疾患、慢性関節リウマチ、クローン
病、劇症肝炎、悪液質、骨吸収病、心筋梗塞、アレルギ
ー疾患、成人呼吸窮迫症候群等の予防及び治療剤として
有用である。

【０００２】

【従来の技術】ＴＮＦαは、マクロファージ、マクロフ
ァージ系細胞（クッパーおよびマイクログリア）、好中
球、好塩基球、好酸球、リンパ球、ＮＫ細胞、ＬＡＫ細
胞、肥満細胞、骨髄細胞、線維芽細胞、アストロサイ
ト、ケラチノサイト等から産生される炎症性サイトカイ
ンであり、多くの疾患の発症病理に深く関与しているこ
とが近年明らかとなり、過剰なＴＮＦαを制御する新し
い治療方法の確立の可能性が出てきている（Black et a
l., Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol.32,
pp241-250(1997)) 。

【０００３】ＴＮＦαと病態との関連については、例え
ば、敗血症、敗血症性ショックおよび多臓器障害(multi
ple organ dysfunction syndrome,MODS)を含む全身性炎
症反応症候群(systemic inflamatory response syndrom
e)ではＴＮＦα、インターロイキン１β、インターロイ
キン６等の炎症性サイトカインの異常な産生が原因と考
えられており、ＴＮＦαの中和により血中インターロイ
キン１βとインターロイキン６の上昇が抑えられる（Tr
acey et al., Nature, Vol.330, pp662-664(1987))。

【０００４】また、ＴＮＦα欠損動物において、肥満で
誘発されるインスリン抵抗性が改善される報告もあるこ
とから、インスリン非依存性糖尿病 (non-insulin-depe
ndent diabetes mellitus,NIDDM)との関係もあげられる
（Uysal et al., Nature, Vol.389, pp610-614(1997))
。一方、自己免疫疾患の領域においても、ＴＮＦαが
神経細胞やオリゴデンドロサイトを障害し、神経変性や
脱髄のエフェクターとしての役割を果たしていることも
明らかとなっている（錫村, 医学のあゆみ，Vol.185, p
p931-935(1998)) 。さらに、慢性関節リウマチ患者の関
節液中に大量のＴＮＦαが検出されることも報告されて
いる(Saxne et al., Arthritis Rheumatism, Vol.31, p
p1041-1045(1988)) 。この他にも、クローン病、劇症肝
炎、悪液質、骨吸収病、心筋梗塞、アレルギー疾患、成
人呼吸窮迫症候群の原因としてもＴＮＦαの関与が指摘
されている。

【０００５】このようにＴＮＦαは、種々の疾患の発症
及び増悪に密接に関係しており、ＴＮＦαの作用を抑制
することができれば、それらの疾患を治療することが可
能になると考えられる。現在、ステロイド性ホルモン剤
や非ステロイド性抗炎症剤が一部の炎症性疾患に適用さ
れているが、それらの薬剤の作用点が特異的なＴＮＦα
抑制活性でないため有害な副作用が誘発され，医療上の
問題となっている。また、ホスフォジエステラーゼ阻害
作用を有する薬剤がＴＮＦα産生を抑制する効果を示す
ことがインビトロで認められたが、その効力は非常に弱
いため臨床応用は困難と考えられている（錫村，医学の
あゆみ, Vol.185, pp931-935(1998)) 。一方、ペプチド
性高分子化合物であるＴＮＦα抗体や可溶性ＴＮＦα受
容体の治療も試みられているが、まだ実用には至ってい
ない。従って、現在までに上記疾患の有効な治療法は確
立されていない。また、これまでにイソキノリンの５位
にイオウ原子を介して芳香環が結合した化合物として、
例えば特開平 10-101650号公報が知られているが、これ
らの化合物はアポトーシス型神経細胞死抑制を目的とし
ており、これらの化合物が TNFα産生を抑制する活性を
有するかどうかは知られていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】上述の状況に鑑み、本
発明者らは鋭意研究の結果、ＴＮＦα抑制に優れた効果
を示す新規な化合物を見出すに至った。よって本発明
は、ＴＮＦα抑制活性を有する、新規なイソキノリン誘
導体を提供することを課題とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、新規なイソキ
ノリン誘導体及びその薬学的に許容できる酸付加塩に関
する。本発明の新規イソキノリン誘導体は、次の一般式
(I) で表される。

【０００８】

【化４】式中、R₁及びR₂は同一またはそれぞれ異なったアミノ
基、低級アルキルアミド基及び低級シクロアルキルアミ
ドより選択される置換基を表し、ｎは０、１または２を
示す。

【０００９】本発明のイソキノリン誘導体には、次の一
般式(Ia)で示されるイミダゾール基をもつイソキノリン
誘導体がある。

【化５】式中、R₃は水素、低級アルキル、低級シクロアルキル及
びアラルキルより選択される置換基を表し、ｎは０、１
または２を示す。

【００１０】また、本発明のイソキノリン誘導体には、
次の一般式(Ib)で示される、R₄及びR₅で置換されていて
もよいジヒドロイミダゾール基をもつイソキノリン誘導
体がある。

【００１１】

【化６】式中、R₄及びR₅は同一またはそれぞれ異なった低級アル
キル基を表す。

【００１２】さらに、本発明のイソキノリン誘導体に
は、R₄及びR₅が一緒になって次の式(Ic)で示されるスピ
ロシクロジヒドロイミダゾール基をもつイソキノリン誘
導体がある。

【００１３】

【化７】前記低級アルキル、低級アルキルアミド基の低級アルキ
ルは、炭素数１〜６個の直鎖または分岐状のアルキル
を、また低級シクロアルキルアミドの低級シクロアルキ
ルは炭素数３〜７個のシクロアルキルを意味する。また
アラルキルは、置換されていてもよいフェニル低級アル
キルを示す。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明のイソキノリン誘導体の具
体例として、以下の化合物を挙げることができる。尚、
化合物名は、ACD/Labs^TMソフトウェアを用いて命名し
た。（１）1,3-ジヒドロ-4-(5-イソキノリルスルファニル)-
5-ニトロ-2H-ベンゾイミダゾール -2-スピロシクロヘキ
サン（２） 3-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロ -1,
2-ベンゼンジアミン（３）1,2-ジ（エチルカルボキサミド) -3-(5-イソキノ
リルスルファニル)-4-ニトロベンゼン

【００１５】（４）1,2-ジ（イソプロピルカルボキサミ
ド) -3-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロベンゼ
ン（５）1,2-ジ（tert- ブチルカルボキサミド) -3-(5-イ
ソキノリルスルファニル)-4-ニトロベンゼン（６）1,2-ジ（シクロペンチルカルボキサミド) -3-(5-
イソキノリルスルファニル)-4-ニトロベンゼン（７）1,2-ジ（シクロヘキシルカルボキサミド) -3-(5-
イソキノリルスルファニル)-4-ニトロベンゼン（８）2-エチル-4-(5-イソキノリルスルファニル)-5-ニ
トロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール

【００１６】（９）2-イソプロピル-4-(5-イソキノリル
スルファニル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール (10)2-tert-ブチル-4-(5-イソキノリルスルファニル)-5
-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (11) 2-シクロペンチル-4-(5-イソキノリルスルファニ
ル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール (12) 2-シクロヘキシル-4-(5-イソキノリルスルファニ
ル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール（13) 2-エチル-4-(5-イソキノリルスルホニル)-5-ニト
ロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール

【００１７】（14) 2-イソプロピル-4-(5-イソキノリル
スルホニル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（15)2-tert-ブチル-4-(5-イソキノリルスルホニル)-5-
ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール（16) 2-シクロペンチル-4-(5-イソキノリルスルホニ
ル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール（17) 2-シクロペンチル-4-(5-イソキノリルスルフィニ
ル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール（18)4-(5-イソキノリルスルファニル)-2-メチル -5-ニ
トロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール

【００１８】（19)4-(5-イソキノリルスルファニル)-5-
ニトロ-2- ペンチル-1H-ベンゾ[d] イミダゾール（20) 2-シクロプロピル-4-(5-イソキノリルスルファニ
ル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール（21) 2-ベンジル-4-(5-イソキノリルスルファニル)-5-
ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール（22)4-(5-イソキノリルスルホニル)-2-メチル -5-ニト
ロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール（23) 2-シクロプロピル-4-(5-イソキノリルスルホニ
ル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール

【００１９】上記化合物のうち好ましい化合物として前
記の(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(22)、(23)が挙げ
られる。これらの化合物は、後記合成経路によって合成
することができる。

【００２０】本発明化合物は酸または塩基と塩を形成す
る。酸との塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸や、ぎ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、
マレイン酸、乳酸、りんご酸、クエン酸、酒石酸、炭
酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、グルタミン酸等の
有機酸との塩を挙げることができる。塩基との塩として
はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、
アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミ
ン、エタノールアミン等の有機塩基またはリジン、アル
ギニン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモ
ニウム塩が挙げられる。さらに、本発明化合物は水和
物、エタノール等との溶媒和物や結晶多形を形成する場
合もある。

【００２１】本発明の化合物のうち、1,3-ジヒドロ-4-
(5-イソキノリルスルファニル)-5-ニトロ-2H-ベンゾイ
ミダゾール -2-スピロシクロヘキサン(Ic)は公知化合物
である5-ニトロ-2H-ベンゾイミダゾール -2-スピロシク
ロヘキサン(II)を原料として、例えば以下の方法で得る
ことができる。反応式を次に示す。

【００２２】

【化８】

【００２３】また、本発明の化合物のうち、 3-(5-イソ
キノリルスルファニル)-4-ニトロ -1,2-ベンゼンジアミ
ン(Id)は1,3-ジヒドロ-4-(5-イソキノリルスルファニ
ル)-5-ニトロ-2H-ベンゾイミダゾール -2-スピロシクロ
ヘキサン(Ic)を酸加水分解することによって得ることが
できる。反応式を次に示す。

【００２４】

【化９】

【００２５】本発明の化合物のうち、ジアミド誘導体(I
e)は 3-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロ -1,2-
ベンゼンジアミン(Id)をカルボン酸クロリドと反応させ
ることによって得ることができる。反応式を次に示す。
式中、Ｒは低級アルキル、低級シクロアルキル、アラル
キルより選択される置換基を示す。なお、低級アルキ
ル、低級シクロアルキル、アラルキルの意味は前述のと
おりである。

【００２６】

【化１０】

【００２７】本発明の化合物のうち、ベンゾイミダゾー
ル誘導体(If)はジアミド誘導体(Ie)を塩酸中加熱還流さ
せることによって得ることができる。反応式を次に示
す。

【００２８】

【化１１】

【００２９】本発明の化合物のうち、ベンゾイミダゾー
ル誘導体(Ig)はベンゾイミダゾール誘導体(If)を OXONE
^Rで酸化することによって得ることができる。反応式を
次に示す。式中ｎは１または２を示す。また、 Rは前記
と同じ意味で用いられる。

【００３０】

【化１２】

【００３１】このようにして得られた本発明化合物は、
遊離のまま、あるいはその塩として単離・精製される。
単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結
晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用
して行われる。本発明化合物またはその塩の１種または
２種以上を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化
に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調
製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体または
液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネ
シウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバタ
ー、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げら
れる。

【００３２】投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注
等の注射剤、座剤、経皮等による非経口投与のいずれの
形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、
性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される
が、通常成人１人当たり、１日につき１〜1000mg、好ま
しくは10〜200mg の範囲で１日１回から数回に分け経口
投与されるかまたは成人１人当たり、１日につき１〜50
0mg の範囲で１日１回から数回に分け静脈内投与される
か、または、１日１時間〜24時間の範囲で静脈内持続投
与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条
件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分
な場合もある。

【００３３】

【実施例】以下の実施例をもって本発明をより詳細に説
明するが、これらは単に例示するのみであり、これらに
よって本発明は何ら限定されるものではない。

【実施例１】1,3-ジヒドロ -5-ニトロ-4-(5-イソキノリ
ルスルファニル) -2H-ベンゾイミダゾール -2-スピロシ
クロヘキサン 5-ニトロ-2H-ベンゾイミダゾール -2-スピロシクロヘキ
サン689mg を塩化メチレン20mlに溶解し、酢酸 180mgを
加え 0℃に冷却した。この溶液に、5-イソキノリンチオ
ールを加え15分攪拌した。析出物を濾取し、塩化メチレ
ンで洗浄して、次式で表される標題化合物570mg(収率 4
8.7%) を得た。

【００３４】

【化１３】

【００３５】融点:215〜216 ℃ 質量分析値(m/z):393(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.31(1H,s),8.55(1H,d),8.04(1H,bs),7.94(1H,d),7.
91(1H,d),7.54(1H,t),7.46(1H,d),7.23(1H,d),6.52(1H,
bs),6.18(1H,d),1.60(2H,m),1.44(8H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3335,3130,2825,
1610,1500,1380,1290.

【００３６】

【実施例２】3-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニト
ロ -1,2-ベンゼンジアミン 6規定塩酸40mlに、1,3-ジヒドロ-4-(5-イソキノリルス
ルファニル)-5-ニトロ-2H-ベンゾイミダゾール -2-スピ
ロシクロヘキサン 2.00gを徐々に加えて溶解し、10分攪
拌した。析出物を濾取して水に懸濁し、 4規定水酸化ナ
トリウム水溶液で中和した。析出物を濾取して水で洗浄
し、減圧乾燥して、次式で表される標題化合物 1.14g(
収率71.5%)を得た。

【００３７】

【化１４】

【００３８】融点:206〜216 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):313(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.34(1H,s),8.59(1H,d),8.03(1H,d),7.91(1H,d),7.5
1(1H,t),7.36(1H,d),7.02(2H,dd),6.70(1H,d),6.07(2H,
bs),5.51(2H,bs). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3350,3160,1565,
1500,1305,820.

【００３９】

【実施例３】1,2-ジ（エチルカルボキサミド) -3-(5-イ
ソキノリルスルファニル)-4-ニトロベンゼン 3-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロ -1,2-ベン
ゼンジアミン 500mgをピリジン15mlに溶解し、 0℃に冷
却した。この溶液に塩化プロピオニル 300μL を滴下
し、30分攪拌した。更に塩化プロピオニル 200μL を滴
下して30分攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、析出物を濾取
した。この析出物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去して、次式で表される標題化合物368mg(収率54.2%)を
得た。

【００４０】

【化１５】

【００４１】融点:205〜212 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):425(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.55(1H,bs),9.32(2H,m),8.52(1H,d),8.12(1H,d),8.
04(1H,d),7.85(1H,d),7.83(1H,d),7.54(1H,t),7.39(1H,
d),2.40(2H,q),2.09(2H,q),1.06(3H,t),0.86(3H,t). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3450,3250,3170,
2980,2940,1665,1510,1360.

【００４２】

【実施例４】1,2-ジ（イソプロピルカルボキサミド) -3
-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロベンゼン 3-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロ -1,2-ベン
ゼンジアミン 1.00gをピリジン30mlに溶解し、 0℃に冷
却した。この溶液に塩化イソブチリル 700μLを滴下
し、30分攪拌した。更に塩化イソブチリル 700μL を滴
下して 1.5時間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、析出物を
濾取した。この析出物を水、酢酸エチルで洗浄して、次
式で表される標題化合物1.08g(収率74.7%)を得た。

【００４３】

【化１６】

【００４４】融点:234〜241 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):453(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.61(1H,bs),9.32(1H,s),9.22(1H,bs),8.54(1H,d),
8.08(1H,d),8.02(1H,d),7.87(2H,m),7.53(1H,t),7.29(1
H,d),2.67(1H,t),2.45(1H,t),1.10(6H,d), 0.88(6H,d). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3450,3250,3180,
2980,1700,1660,1520,1360.

【００４５】

【実施例５】1,2-ジ(tert-ブチルカルボキサミド) -3-
(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロベンゼン 3-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロ -1,2-ベン
ゼンジアミン1.0gをピリジン30mlに溶解し、 0℃に冷却
した。この溶液に塩化ピバロイル 800μL を滴下し、30
分攪拌した。更に塩化ピバロイル 800μL を滴下して1
時間攪拌し、室温に戻して塩化ピバロイル 800μL を加
え、一夜攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物を濾取
した。この析出物を水で洗浄し、酢酸エチルに溶解し、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去して、次式で表される標題化合物656mg
(収率42.7%)を得た。

【００４６】

【化１７】

【００４７】融点:167〜170 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):481(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.38(1H,bs),9.33(1H,s),8.87(1H,bs),8.55(1H,d),
8.04(1H,d),8.01(1H,d),7.91(1H,d),7.86(1H,d),7.53(1
H,t),7.15(1H,d),1.22(9H,s),1.00(9H,s). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3270,2970,1695,
1670,1535,1500,1365.

【００４８】

【実施例６】1,2-ジ（シクロペンチルカルボキサミド)
-3-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロベンゼン 3-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロ -1,2-ベン
ゼンジアミン 100mgをピリジン 5mlに溶解し、 0℃に冷
却した。この溶液に塩化シクロペンタノイル93mgを滴下
し、 1.5時間攪拌した。更に塩化シクロペンタノイル95
mgを滴下して30分攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、析出物
を濾取した。この析出物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣を少量の酢酸エチルで洗浄し、次式で表される標
題化合物 90mg(収率55.7%)を得た。

【００４９】

【化１８】

【００５０】融点:229〜232 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):505(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.58(1H,bs),9.32(1H,s),9.20(1H,bs),8.53(1H,d),
8.07(1H,d),8.03(1H,d),7.87-7.84(2H,m),7.53(1H,t),
7.31(1H,d),2.86(1H,m),2.61(1H,m),1.84-1.37(16H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3450,3230,3170,
2960,2870,1695,1655,1520,1360.

【００５１】

【実施例７】1,2-ジ（シクロヘキシルカルボキサミド)
-3-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロベンゼン 3-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロ -1,2-ベン
ゼンジアミン 1.00gをピリジン25mlに溶解し、 0℃に冷
却した。この溶液にシクロヘキサノイルクロリド 1.88g
を滴下し、30分攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物
を濾取し、水、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄し
て、次式で表される標題化合物1.27g(収率74.6%)を得
た。

【００５２】

【化１９】

【００５３】融点:226〜234 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):533(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.55(1H,bs),9.32(1H,d),9.15(1H,bs),8.54(1H,d),
8.08(1H,d),8.02(1H,d),7.89(1H,d),7.84(1H,d),7.52(1
H,t),7.29(1H,d),2.41(1H,t),2.15(1H,t),1.81-1.55(10
H,m),1.39-1.04(10H,m) 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3280,2930,2855,
1670,1655,1535,1520,1450,1360.

【００５４】

【実施例８】2-エチル-4-(5-イソキノリルスルファニ
ル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール 1,2-ジ（エチルカルボキサミド) -3-(5-イソキノリルス
ルファニル)-4-ニトロベンゼン 500mgを濃塩酸10mlに溶
解し、30分加熱還流した。反応液を室温に戻し、氷水に
注ぎ、4 規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出
物を濾取し、酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をエタノールで洗浄して、次式で表さ
れる標題化合物267mg(収率64.7%)を得た。

【００５５】

【化２０】

【００５６】融点:206〜215 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):351(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.32(1H,s),8.51(1H,d),8.03(1H,d),7.98(1H,d),7.9
3(1H,d),7.61(2H,m),7.51(1H,t),2.59(2H,bs),0.92(3H,
bs). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3440,1620,1520,
1340.

【００５７】

【実施例９】2-イソプロピル-4-(5-イソキノリルスルフ
ァニル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール 1,2-ジ（イソプロピルカルボキサミド) -3-(5-イソキノ
リルスルファニル)-4-ニトロベンゼン 500mgを 6規定塩
酸20mlに溶解し、 1時間加熱還流した。反応液を室温に
戻し、氷水に注ぎ、50% 水酸化ナトリウム水溶液で中和
した。析出物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣を少量の酢酸エチルで洗浄して、次式
で表される標題化合物 271mg (収率67.3%)を得た。

【００５８】

【化２１】

【００５９】融点:245〜260 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):365(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.31(1H,s),8.47(1H,d),8.06(1H,d),7.97-7.95(2H,
m),7.72(2H,bs),7.53(1H,t),2.81(1H,bs),0.89(6H,bs). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:2970,1730,1615,
1580,1520,1350,1285.

【００６０】

【実施例１０】2-tert-ブチル-4-(5-イソキノリルスル
ファニル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール 1,2-ジ(tert-ブチルカルボキサミド) -3-(5-イソキノリ
ルスルファニル)-4-ニトロベンゼン 500mgを濃塩酸10ml
に溶解し、 2時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、
氷水に注ぎ、50% 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。
析出物を濾取し、水、酢酸エチル、ジエチルエーテルで
洗浄し、次式で表される標題化合物 322mg (収率81.8%)
を得た。

【００６１】

【化２２】

【００６２】融点:270℃以上質量分析値(m/z):379(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.30(1H,s),8.44(1H,d),8.09(1H,d),7.99(1H,d),7.9
6(1H,d),7.90(1,bs),7.55(1H,t),7.46(1H,bs),0.87(9H,
bs). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3450,2970,1615,
1580,1520,1330,1290.

【００６３】

【実施例１１】2-シクロペンチル-4-(5-イソキノリルス
ルファニル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール 1,2-ジ（シクロペンチルカルボキサミド) -3-(5-イソキ
ノリルスルファニル)-4-ニトロベンゼン50mgを濃塩酸 1
mlに溶解し、 1時間加熱還流した。反応液を室温に戻
し、氷水に注ぎ、 1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和
した。析出物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、
次式で表される標題化合物 37mg(収率95.7%)を得た。

【００６４】

【化２３】

【００６５】融点:270℃以上質量分析値(m/z):391(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.31(1H,s),8.47(1H,d),8.07(1H,d),7.98(1H,d),7.9
6(1H,d),7.75(1H,bs),7.53(2H,m),2.98(1H,bs),1.66(2
H,bs),1.38-1.22(6H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3450,2960,2870,
1520,1340,1285.

【００６６】

【実施例１２】2-シクロヘキシル-4-(5-イソキノリルス
ルファニル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール 1,2-ジ（シクロヘキシルカルボキサミド) -3-(5-イソキ
ノリルスルファニル)-4-ニトロベンゼン1.0gを濃塩酸20
mlに懸濁し、 3時間加熱還流した。反応液を室温に戻
し、氷水に注ぎ、 50%水酸化ナトリウム水溶液で中和し
た。析出物を濾取してメチルエチルケトンに溶解し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣を酢酸エチルで洗浄して、次式で表される標題化
合物 689mg(収率90.6%)を得た。

【００６７】

【化２４】

【００６８】融点:261〜266 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):405(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.31(1H,s),8.48(1H,d),8.06(1H,d),7.98(1H,d),7.9
5(1H,d),7.70(2H,bs),7.52(1H,t),2.54(1H,bs),1.50(6
H,m),1.16-1.05(4H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3450,2930,2850,
1520,1345.

【００６９】

【実施例１３】2-エチル-4-(5-イソキノリルスルホニ
ル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール 2-エチル-4-(5-イソキノリルスルファニル)-5-ニトロ-1
H-ベンゾ[d] イミダゾール 200mgを濃硫酸 2mlに溶解
し、水浴中で OXONE^R702mg を徐々に加え、30分攪拌
し、更に 100℃で30分攪拌した。反応液を室温に戻し、
氷水に注ぎ、 50%水酸化ナトリウム水溶液で中和した。
析出物を濾取し、水で洗浄したのち酢酸エチルに溶解
し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチル
で洗浄して、次式で表される標題化合物123mg(収率56.4
%)を得た。

【００７０】

【化２５】

【００７１】融点:254〜259 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):383(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.44(1H,m),8.73(1H,bs),8.54(1H,d),8.51(1H,d),8.
19(1H,d),7.96-7.93(2H,m),7.75(1H,d),2.75(2H,m),1.1
1(3H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3020,2980,1735,
1535,1310.

【００７２】

【実施例１４】2-イソプロピル-4-(5-イソキノリルスル
ホニル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール 2-イソプロピル-4-(5-イソキノリルスルファニル)-5-ニ
トロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール 200mgを濃硫酸 2mlに
溶解し、水浴中で OXONE^R675mg を徐々に加え、30分攪
拌し、更に 100℃で30分攪拌した。反応液を室温に戻
し、氷水に注ぎ、50%水酸化ナトリウム水溶液で中和し
た。析出物を濾取し、水で洗浄したのち酢酸エチルに溶
解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を少量の酢酸エチルで
結晶化させて、次式で表される標題化合物 98mg(収率4
5.0%)を得た。

【００７３】

【化２６】

【００７４】融点:224〜227 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):397(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.42(1H,s),8.81(1H,bs),8.52-8.50(2H,m),8.15(1H,
d),7.97(1H,t),7.87(1H,bs),7.75(1H,d),3.01(1H,bs),
1.10(6H,bs). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:2970,1535,1360,
1310.

【００７５】

【実施例１５】2-tert-ブチル-4-(5-イソキノリルスル
ホニル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール 2-tert-ブチル-4-(5-イソキノリルスルファニル)-5-ニ
トロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール 200mgを濃硫酸 2mlに
溶解し、水浴中で OXONE^R650mg を徐々に加え、30分攪
拌し、更に 100℃で30分攪拌した。反応液を室温に戻
し、氷水に注ぎ、50%水酸化ナトリウム水溶液で中和し
た。析出物を濾取し、水で洗浄したのち酢酸エチルに溶
解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル
−エタノール−ジエチルエーテルから結晶化させて、次
式で表される標題化合物 94mg(収率43.4%)を得た。

【００７６】

【化２７】

【００７７】融点:236〜240 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):411(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.40(1H,s),8.89(1H,d),8.50(1H,d),8.49(1H,d),8.1
1(1H,d),7.98(1H,t),7.83(1H,d),7.75(1H,d),1.11(9H,b
s). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3450,2970,1620,
1540,1320.

【００７８】

【実施例１６】2-シクロペンチル-4-(5-イソキノリルス
ルホニル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール 2-シクロペンチル-4-(5-イソキノリルスルファニル)-5-
ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール 300mgを濃硫酸 3ml
に溶解し、水浴中で OXONE^R945mg を徐々に加え、30分
攪拌し、更に100 ℃で20分攪拌した。反応液を室温に戻
し、氷水に注ぎ、 50%水酸化ナトリウム水溶液で中和し
た。析出物を濾取し、水で洗浄したのち酢酸エチルに溶
解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノー
ル、ジエチルエーテルで洗浄して、次式で表される標題
化合物158mg(収率48.7%)を得た。

【００７９】

【化２８】

【００８０】融点:226〜234 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):423(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:13.01(1H,bs),9.42(1H,s),8.83(1H,bs),8.52-8.50(2
H,m),8.13(1H,d),7.96(1H,d),7.85(1H,t),7.75(1H,bs),
7.74(1H,d),3.13(1H,bs),1.84-1.53(8H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3440,2970,1615,
1535,1320.

【００８１】

【実施例１７】2-シクロペンチル-4-(5-イソキノリルス
ルフィニル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール 2-シクロペンチル-4-(5-イソキノリルスルファニル)-5-
ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール 100mgを濃硫酸 1ml
に溶解し、水浴中で OXONE^R160mg を徐々に加え、15分
攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、 4規定水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和した。析出物を濾取し、水で洗浄したの
ち酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた
残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化して、
次式で表される標題化合物80mg(収率75.8%)を得た。

【００８２】

【化２９】

【００８３】融点:170〜173 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):407(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.45(1H,s),8.71(1H,bs),8.48(1H,m),8.32(1H,d),8.
13(1H,bs),7.93(1H,m),7.70(1H,d),3.60(1H,bs),2.08-
1.58(8H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3330,2950,1620,
1580,1520,1325.

【００８４】

【実施例１８】4-(5-イソキノリルスルファニル)-2-メ
チル -5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール 3-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロ -1,2-ベン
ゼンジアミン 1.00gをピリジン30mlに溶解し、氷冷下、
塩化アセチル 460μL を滴下し、30分攪拌した。反応液
を氷水に注ぎ、析出物を濾取し、水、酢酸エチル、ジエ
チルエーテルで洗浄し、残渣 640mgを得た。この残渣 5
00mgを濃塩酸10mlに溶解し、 1時間加熱還流した。反応
液を室温に戻して氷水に注ぎ、 4規定水酸化ナトリウム
水溶液で中和した。析出物を濾取して水、酢酸エチル、
ジエチルエーテルで洗浄して、次式で表される標題化合
物 282mg(収率29.7%)を得た。

【００８５】

【化３０】

【００８６】融点:201〜203 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):337(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.33(1H,s),8.55(1H,d),7.99(2H,m),7.90(1H,d),7.6
9(1H,bs),7.49(1H,t),7.30(1H,bs),2.36(3H,bs). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3450,1730,1530,
1510,1355.

【００８７】

【実施例１９】4-(5-イソキノリルスルファニル)-5-ニ
トロ -2-ペンチル-1H-ベンゾ[d] イミダゾール 3-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロ -1,2-ベン
ゼンジアミン 1.0g をピリジン30mlに溶解し、氷冷下、
塩化ヘキサノイル 1.8mlを滴下し、30分攪拌した。反応
液を氷水に注ぎ、沈殿物を酢酸エチルに溶解し、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去して、油状物を得た。この油状物を30mlの濃塩
酸に溶解し、 4時間加熱還流した。反応液を室温に戻し
て不溶物を濾別し、氷水に注ぎ、 50%水酸化ナトリウム
水溶液で中和した。析出物を酢酸エチルに溶解し、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルか
ら再結晶して、次式で表される標題化合物310mg(収率2
4.7%)を得た。

【００８８】

【化３１】

【００８９】融点:201〜203 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):393(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.68(1H,bs),9.31(1H,s),8.49(1H,d),8.03(1H,d),
7.95-7.93(2H,m),7.59-7.49(3H,m),2.53(2H,bs),1.32-
0.93(6H,m),0.76(3H,t). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:2960,2930,2860,
1530,1510,1340,1285.

【００９０】

【実施例２０】2-シクロプロピル-4-(5-イソキノリルス
ルファニル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール 3-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロ -1,2-ベン
ゼンジアミン 1.0g をピリジン30mlに溶解し、0 ℃に冷
却した。この溶液にシクロプロパンカルボニルクロリド
600μL を滴下して30分攪拌し、更にシクロプロパンカ
ルボニルクロリド 600μL を滴下し、室温に戻して 2時
間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、傾瀉して得られた沈
殿物を濃塩酸20mlに溶解し、 1時間加熱還流した。反応
液を室温に戻して氷水に注ぎ、 50%水酸化ナトリウム水
溶液で中和した。析出物を濾取し、水、酢酸エチル、ジ
エチルエーテルで洗浄して、次式で表される標題化合物
504mg(収率43.5%)を得た。

【００９１】

【化３２】

【００９２】融点:227〜234 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):363(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.82(1H,bs),9.33(1H,s),8.48(1H,bs),8.07(1H,b
s),7.98(1H,bs),7.93(1H,d),7.80(1H,bs),7.53(1H,m),
7.45(1H,bs),1.76(1H,bs),0.75(2H,bs)0.17(2H,bs). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3010,1730,1535,
1505,1305,1285.

【００９３】

【実施例２１】2-ベンジル-4-(5-イソキノリルスルファ
ニル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール 3-(5-イソキノリルスルファニル)-4-ニトロ -1,2-ベン
ゼンジアミン 500mgをピリジン15mlに溶解し、フェニル
アセチルクロリド 1mlを滴下し、30分攪拌した。反応液
を氷水に注ぎ、析出物を濾取して酢酸エチルに溶解し、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去して、油状物を得た。この油状物を40ml
の濃塩酸に溶解し、一夜加熱還流した。反応液を室温に
戻して不溶物を濾別し、氷水に注ぎ、 50%水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和した。析出物を酢酸エチルに溶解し、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。得られた油状物にメタノールを加
えて析出した結晶を、ジエチルエーテルで洗浄して、次
式で表される標題化合物141mg(収率21.4%)を得た。

【００９４】

【化３３】

【００９５】融点:227〜235 ℃ (分解) 質量分析値(m/z):413(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.52(1H,bs),9.30(1H,s),8.47(1H,d),8.03(1H,d),
7.98(1H,d),7.90(1H,d),7.59(2H,bs),7.50(1H,t),7.19
(3H,m),6.96(3H,m),3.95(2H,bs). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3450,1620,1505,
1335.

【００９６】

【実施例２２】4-(5-イソキノリルスルホニル)-2-メチ
ル -5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール 4-(5-イソキノリルスルファニル)-2-メチル -5-ニトロ-
1H-ベンゾ[d] イミダゾール 200mgを濃硫酸 2mlに溶解
し、水浴中で OXONE^R731mg を徐々に加え、30分攪拌
し、更に 100℃で30分攪拌した。反応液を室温に戻し、
氷水に注ぎ、 4規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し
た。析出物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。得られた油状物をエタノール−ジエチルエーテルか
ら結晶化して、次式で表される標題化合物119mg(収率5
4.3%)を得た。

【００９７】

【化３４】

【００９８】融点:270℃以上 (分解) 質量分析値(m/z):369(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:13.02(1H,bs),9.46(1H,s),8.58(2H,m),8.52(1H,d),
8.23(1H,d),7.95-7.92(2H,m),7.75(1H,d),2.49(3H,s). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:1735,1620,1530,
1350,1320.

【００９９】

【実施例２３】2-シクロプロピル-4-(5-イソキノリルス
ルホニル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d] イミダゾール 2-シクロプロピル-4-(5-イソキノリルスルファニル)-5-
ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール 300mgを濃硫酸 3ml
に溶解し、水浴中で OXONE^R1.02g を徐々に加え、30分
攪拌し、更に 100℃で 1.5時間攪拌した。反応液を室温
に戻し、氷水に注ぎ、 4規定水酸化ナトリウム水溶液で
中和した。析出物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した。得られた油状物をメタノール−ジエチルエーテ
ルから結晶化して、次式で表される標題化合物126mg(収
率38.6%)を得た。

【０１００】

【化３５】

【０１０１】融点:240-244℃ (分解) 質量分析値(m/z):395(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.89(1H,bs),9.42(1H,s),8.68(1H,bs),8.51(1H,d),
8.49(1H,d),8.21(2H,m),7.92(1H,t),7.81(1H,d),7.66(1
H,d),2.08(1H,bs),1.03(2H,bs),0.77(2H,bs). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm^-1:3010,1620,1540,
1310.

【０１０２】

【実施例２４】ＴＮＦα抑制活性試験 96穴マルチウエルプレートに、2X10⁴個/ml のヒト単球
細胞株 THP-1（培地；10% 牛胎仔血清含有RPMI-1640)を
入れて、18時間培養した。本発明の化合物を添加し、2
時間後にリポポリサッカライド (10μ/ml)を添加し、さ
らに6 時間培養した。培養上清中に生成されたＴＮＦα
濃度をヒトＴＮＦα ELISA定量キット（エンドジェン社
製）を用いて測定した。リポポリサッカライド刺激によ
って産生されるＴＮＦα量に対して、これを 50%抑制す
るのに必要な化合物の濃度をＩＣ ₅₀値とした。表１に本
発明の化合物のＴＮＦα抑制活性を示した。

【０１０３】

【表１】イソキノリン誘導体のＴＮＦα抑制活性 ───────────────────── 化合物ＩＣ₅₀値（μＭ） ───────────────────── 実施例１３ 0.4 実施例１４ 1.1 実施例１５ 4.5 実施例１６ 0.8 実施例１７ 0.12 実施例２２ 0.29 実施例２３ 0.29 ─────────────────────

【０１０４】

【発明の効果】本発明により、新規なイソキノリン誘導
体及びその薬学的に許容できる酸付加塩が提供される。
本発明の新規イソキノリン誘導体及びその薬学的に許容
できる酸付加塩は、ＴＮＦα抑制活性を有し、全身性炎
症反応症候群（敗血症・敗血症性ショック・多臓器障
害）、糖尿病、自己免疫疾患、神経変性疾患、慢性関節
リウマチ、クローン病、劇症肝炎、悪液質、骨吸収病、
心筋梗塞、アレルギー疾患、成人呼吸窮迫症候群等の予
防及び治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１９Ｅ 25/00 ６２５ 29/00 ６２９ 31/04 ６２９Ａ 37/02 ６３１Ｃ 37/08 ６３７Ｂ 43/00 ６３７ＥＡ６１Ｋ 31/472 ６４３Ｄ 31/4725 ６４３Ｃ０７Ｄ 217/02 31/47 ６０４ 401/12 ２３５６０５Ｃ０７Ｄ 217/02 401/12 ２３５ (72)発明者八木勇三栃木県宇都宮市横山３丁目16−17 (72)発明者大金信夫栃木県河内郡南河内町緑６丁目17−３ (72)発明者斉藤康成栃木県下都賀郡壬生町落合３丁目７−34 ラ・セゾン国谷202 (72)発明者瀧津奈穂栃木県下都賀郡石橋町石橋58−２松原マンション２ＢＦターム(参考） 4C034 AA07 AA10 4C063 AA01 BB08 CC26 DD15 EE01 4C086 AA02 AA03 BC39 GA07 NA14 ZA02 ZA36 ZA59 ZA75 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC35 ZC41 ZC54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式 (I)で示される、イソキノリ
ン誘導体及びその薬学的に許容できる酸付加塩。式中、
R₁、R₂は同一またはそれぞれ異なったアミノ基、低級ア
ルキルアミド基及び低級シクロアルキルアミドより選択
される置換基を表し、ｎは０、１または２を示す。【化１】
【請求項２】一般式(Ia)で示される、イミダゾール基
をもつイソキノリン誘導体及びその薬学的に許容できる
酸付加塩。式中、R₃は水素、低級アルキル、低級シクロ
アルキル及びアラルキルより選択される置換基を表し、
ｎは０、１または２を示す。【化２】
【請求項３】一般式(Ib)で示されるR₄及びR₅で置換さ
れていてもよいジヒドロイミダゾール基をもつイソキノ
リン誘導体及びその薬学的に許容できる酸付加塩。式
中、R₄及びR₅はそれぞれ同一又は異なった低級アルキル
を表し、またはR₄及びR₅が一緒になって環を形成する。【化３】