JPS601161A - Ｎ−ホルミル、ｎ−ヒドロキシメチル−３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる鎮痙剤 - Google Patents
Ｎ−ホルミル、ｎ−ヒドロキシメチル−３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる鎮痙剤Info
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- JPS601161A JPS601161A JP58141816A JP14181683A JPS601161A JP S601161 A JPS601161 A JP S601161A JP 58141816 A JP58141816 A JP 58141816A JP 14181683 A JP14181683 A JP 14181683A JP S601161 A JPS601161 A JP S601161A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、動物で鎮痙活性を示し、人間のてんかんの治
療に有効な新規Ｎ−ホルミル又はＮ−ヒドロキシメチル
−３−フェノキシ−１−アゼチジンカルボキサミドに関
する。
療に有効な新規Ｎ−ホルミル又はＮ−ヒドロキシメチル
−３−フェノキシ−１−アゼチジンカルボキサミドに関
する。
従来技術
Ｎ−低級アルキルー８−フェノキシ−１−アゼチジンカ
ルボキサミドは鎮痙活性を有し、てんかん治療に役立つ
とアメリカ特許４２２６８６１号公報に開示されている
。
ルボキサミドは鎮痙活性を有し、てんかん治療に役立つ
とアメリカ特許４２２６８６１号公報に開示されている
。
未置換−８−フェノキシ−１−アゼチジンカルボキサミ
ドはアメリカ特許出願第４０９４７６号出願の主題であ
り、有効鎮痙量で筋弛緩作用（副作用）がなく、持続性
の鎮痙作用、抗てんかん作用を示す。
ドはアメリカ特許出願第４０９４７６号出願の主題であ
り、有効鎮痙量で筋弛緩作用（副作用）がなく、持続性
の鎮痙作用、抗てんかん作用を示す。
本発明の化合物のうちのいくつかは上記Ｎ−低級アルキ
ル類似体で処理された動物の血流中に代謝産物として発
見され、対応Ｎ−低級アルキル類似体より血流中での存
在時間が長く、かつ、鎮痙効果の持味性が高いことが発
見された。
ル類似体で処理された動物の血流中に代謝産物として発
見され、対応Ｎ−低級アルキル類似体より血流中での存
在時間が長く、かつ、鎮痙効果の持味性が高いことが発
見された。
本発明の目的
本発明の８−フェノキシ−１−アゼチジンカルボキサミ
ドは次式で示される。
ドは次式で示される。
（Ｒはホルミルかヒドロキシメチルであり；８里はＨ，
Ｆ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、アセチル、アミノカルボニルからなる群から選択さ
れ； 路は整数１〜８から選択され； Ｒ１は同一でも異なってもよい） 本明細書で用語の定義は次の通りである。
Ｆ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、アセチル、アミノカルボニルからなる群から選択さ
れ； 路は整数１〜８から選択され； Ｒ１は同一でも異なってもよい） 本明細書で用語の定義は次の通りである。
１低級アルキル”はＣ１〜Ｓの直鍾又は分枝鎖の炭化水
素基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、ｔ−プ°チル、アミル、イソア
ミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等の基で例示され
る。
素基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、ｔ−プ°チル、アミル、イソア
ミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等の基で例示され
る。
１低級アルコキシ”は〇−低級アルキルで示される。
式■の化合物は中枢神経系に薬理作用を持つので役立つ
。
。
それらの鎮痙活性をテストし、従来化合物と比較する方
法は、追って詳述する通り、 ５ｗ１ｎｙａｒｔｉ。
法は、追って詳述する通り、 ５ｗ１ｎｙａｒｔｉ。
Ｅ、Ａ、によりＥＰＩＬＥＰＳＩＡｌｏ： １０７〜１
９（１９６９）、Ｊ、ＰＩｉＡＲＭＡＣ，ＥＸＰＴＬ。
９（１９６９）、Ｊ、ＰＩｉＡＲＭＡＣ，ＥＸＰＴＬ。
ＴＨＥＲＡＰ、１０６：８１９〜８０（１９５２）に発
表された評価法に基づく。
表された評価法に基づく。
式Ｉの化合物の製造反応順位は第１図に示す。
式■の化合物のうちの特定のものの製造はアメリカ特許
出願４８１２０４６号明細書に開示されている。弐■の
化合物の製造はアメリカ特許出願第４０９４７６号出願
に開示されている。式■で８２がα−メチルベンジルか
ジフェニルメチルである化合物は、式■、■の化合物を
約８０〜１００℃迄の温度で２〜５時間、ジメチルホル
ムアミド中で反応させることにより製造される。式■の
化合物は、弐■の化合物を、普通、低級アルカノール系
溶液（エタノールが好ましい）の存在下で水添分解する
ことにより製造される。水添分解速度は時間と温度に幾
分依存し、完全水添分解には一般に、温度上昇につれて
所要時間は減少する。典型的時間は５０〜９０℃の温度
で約３〜２４時間である。
出願４８１２０４６号明細書に開示されている。弐■の
化合物の製造はアメリカ特許出願第４０９４７６号出願
に開示されている。式■で８２がα−メチルベンジルか
ジフェニルメチルである化合物は、式■、■の化合物を
約８０〜１００℃迄の温度で２〜５時間、ジメチルホル
ムアミド中で反応させることにより製造される。式■の
化合物は、弐■の化合物を、普通、低級アルカノール系
溶液（エタノールが好ましい）の存在下で水添分解する
ことにより製造される。水添分解速度は時間と温度に幾
分依存し、完全水添分解には一般に、温度上昇につれて
所要時間は減少する。典型的時間は５０〜９０℃の温度
で約３〜２４時間である。
式…の化合物は、式■の化合物をニトロ尿素に溶解反応
させることにより製造する。便宜上は例えば、室温のエ
タノールとメチレンクロリドとの混液又はアセトン中で
、普通は分析により反応完了が示される迄反応させる。
させることにより製造する。便宜上は例えば、室温のエ
タノールとメチレンクロリドとの混液又はアセトン中で
、普通は分析により反応完了が示される迄反応させる。
反応溶媒を蒸発させ、水と、化合物のための有機溶媒と
に分配し、有機溶媒層を分離蒸発させ、再結晶させるこ
とにより単離する。
に分配し、有機溶媒層を分離蒸発させ、再結晶させるこ
とにより単離する。
式ＩでＲがホルミルである化合物は、式■の化合物を遊
離酸又は塩としてのギ酸、無水酢酸−ギ酸、メチル又は
エチルオルトホルメート（無水酢酸−ギ酸が好ましい）
と反応させることで製造する。便宜上、メチレンクロリ
ド等の溶媒を用いる無水酢酸−ギ酸がギ酸源であるなら
、１０〜６０℃の温度、好ましくは２０〜８０℃、が反
応に適当であり、生成物は、蒸発、メチレンクロリド等
の溶媒と水への残渣の分配、分離、乾燥、溶媒層の蒸発
乾燥、エーテルでの残渣の餌料、濾過、乾燥で単離する
（実施例１に例示）。
離酸又は塩としてのギ酸、無水酢酸−ギ酸、メチル又は
エチルオルトホルメート（無水酢酸−ギ酸が好ましい）
と反応させることで製造する。便宜上、メチレンクロリ
ド等の溶媒を用いる無水酢酸−ギ酸がギ酸源であるなら
、１０〜６０℃の温度、好ましくは２０〜８０℃、が反
応に適当であり、生成物は、蒸発、メチレンクロリド等
の溶媒と水への残渣の分配、分離、乾燥、溶媒層の蒸発
乾燥、エーテルでの残渣の餌料、濾過、乾燥で単離する
（実施例１に例示）。
式■でＲがヒドロキシメチルである化合物は、式■の化
合物を温ホルムアルデヒド溶液と、好ましくは約６０〜
７０℃で反応させることにより製造する。生成物をエー
テル等の溶媒で抽出し、精製する（実施例４に例示）。
合物を温ホルムアルデヒド溶液と、好ましくは約６０〜
７０℃で反応させることにより製造する。生成物をエー
テル等の溶媒で抽出し、精製する（実施例４に例示）。
製造例１〜１８は式■の化合物、それらの前駆体の製造
の例示であり、製造例１９〜２１は式■の化合物の製造
の！１示である。実施例は、８−フェノキシ−１−アゼ
チジンカルボキサミドの、それらのＮ−ホルミル、Ｎ−
ヒドロキシメチル誘導体（式Ｉ）への転化の例示である
。本発明の目的から離れることなく変更、修正をなし得
ることは当業者に明白である。
の例示であり、製造例１９〜２１は式■の化合物の製造
の！１示である。実施例は、８−フェノキシ−１−アゼ
チジンカルボキサミドの、それらのＮ−ホルミル、Ｎ−
ヒドロキシメチル誘導体（式Ｉ）への転化の例示である
。本発明の目的から離れることなく変更、修正をなし得
ることは当業者に明白である。
表 Ｉ
１−（α−メチルベンジル）−８−ヒドロキシアゼチジ
ンマレイン酸塩（８９８ｇ、１．８モル）を希ＫＯＨ−
ベンゼンに分配した。分離乾燥ベンゼン溶液を濃縮し、
残留油状物を２５０ｍ１のジメチルホルムアミドに溶か
し、９０℃のジメチルホルム７ ミ）”（７５０１４１
）中５０ ％ＮａＨＣ５８ｇ（１，１モル）〕の撹拌サ
スペンションに滴下した。
ンマレイン酸塩（８９８ｇ、１．８モル）を希ＫＯＨ−
ベンゼンに分配した。分離乾燥ベンゼン溶液を濃縮し、
残留油状物を２５０ｍ１のジメチルホルムアミドに溶か
し、９０℃のジメチルホルム７ ミ）”（７５０１４１
）中５０ ％ＮａＨＣ５８ｇ（１，１モル）〕の撹拌サ
スペンションに滴下した。
９０℃で１時間加熱し、１８０．５ｇ（１モル）の８−
クロロフルオロベンゼンを９０℃で滴下シタ。
クロロフルオロベンゼンを９０℃で滴下シタ。
３時間還流し、冷却し、インプロピルエーテルと希、ｔ
ＶａＯＨに分配した。イソプロピルエーテル溶液を乾燥
し、濃縮し、残渣を、９０ｇ（１モル）の蓚酸を含む１
２０９ｍのイソプロピルアルコールに加えた。蓚酸塩を
エタノールから再結晶させた。
ＶａＯＨに分配した。イソプロピルエーテル溶液を乾燥
し、濃縮し、残渣を、９０ｇ（１モル）の蓚酸を含む１
２０９ｍのイソプロピルアルコールに加えた。蓚酸塩を
エタノールから再結晶させた。
収−ｔ：２６８ｇ（６９％） ； ｎＬ、ｐ 、 １４
１〜１４４℃。
１〜１４４℃。
分析 計算値 （ＣＩＪＩｔｏＣ（！ＮＯｓ ） ：Ｃ
、６０，４０：Ｈ，５，８４；Ｎ、 ８．７１測定値
ｃ、６ｏ、１９；Ｈ，５，５５；Ｎ、ｓ、ｅ。
、６０，４０：Ｈ，５，８４；Ｎ、 ８．７１測定値
ｃ、６ｏ、１９；Ｈ，５，５５；Ｎ、ｓ、ｅ。
１−（α−メチルベンジル）−８−ヒドロキシアゼチジ
ンのマレイン酸塩（７８，６・、ｌｉ’、０．２０モル
）をベンゼンと希ＮαＯＨに分配し、ベンゼン層を乾燥
し、涙過し、減圧濃縮した。残渣を１００ｄの乾燥ジメ
チルホルムアミドに溶かし、９０℃の１５０ａの乾燥ジ
メチルホルムアミド中の１０．１、！ｉ’ （０，２２
モ＃）のＮａＨ（鉱油中５０チ）の撹拌サスペンション
に急速滴下した。９０℃で１時間加熱し、ついで３２゜
Ｏｇ（０，２０モル）の４−トリフルオロメチルフルオ
ロベンゼンで／ｉＡ下処理した。８時間還流した。冷却
し、水とイソプロピルエーテルに分配し、エーテル層を
希塩酸で抽出した。この酸水溶液層を濃ＮａＯＨと氷で
塩基性にし、インプロピルエーテルで抽出した。エーテ
ル層を濃縮し、残渣を１５０〜１６０℃１０．２ｍｒｔ
ｒで蒸留して２５．６９の生成物を得た。
ンのマレイン酸塩（７８，６・、ｌｉ’、０．２０モル
）をベンゼンと希ＮαＯＨに分配し、ベンゼン層を乾燥
し、涙過し、減圧濃縮した。残渣を１００ｄの乾燥ジメ
チルホルムアミドに溶かし、９０℃の１５０ａの乾燥ジ
メチルホルムアミド中の１０．１、！ｉ’ （０，２２
モ＃）のＮａＨ（鉱油中５０チ）の撹拌サスペンション
に急速滴下した。９０℃で１時間加熱し、ついで３２゜
Ｏｇ（０，２０モル）の４−トリフルオロメチルフルオ
ロベンゼンで／ｉＡ下処理した。８時間還流した。冷却
し、水とイソプロピルエーテルに分配し、エーテル層を
希塩酸で抽出した。この酸水溶液層を濃ＮａＯＨと氷で
塩基性にし、インプロピルエーテルで抽出した。エーテ
ル層を濃縮し、残渣を１５０〜１６０℃１０．２ｍｒｔ
ｒで蒸留して２５．６９の生成物を得た。
分析 計算値（Ｃ＋５ＨｒａＦｓＮＯ） ：Ｃ，６７，
２８；Ｈ，５−６５：＃、４Ｊ６ ；測定値 ｃ、 ６
７．２７ ；Ｈ，５，８４；＃、 ４．８４製造例８〜
７の化合物は、製造例１，２の方法で１−（α−メチル
ベンジル）−３−アゼチジノールを適当に置換されたフ
ル第１ベンゼンと反応させて製造した。物理定数は表１
に示す。
２８；Ｈ，５−６５：＃、４Ｊ６ ；測定値 ｃ、 ６
７．２７ ；Ｈ，５，８４；＃、 ４．８４製造例８〜
７の化合物は、製造例１，２の方法で１−（α−メチル
ベンジル）−３−アゼチジノールを適当に置換されたフ
ル第１ベンゼンと反応させて製造した。物理定数は表１
に示す。
表 ｌ
８２−ＣＯＮＨ，１４８−５２−
４４−ＣＮ ６５−８ −
５３ ＣＦｓ １５０８ ＣＣ００Ｈ）＊６２ＣＩ’ｓ
１６２８ ＣＣ００Ｈ）ｘ７８−ＣＭ １（１８５−
９０） − Ｉ Ｃ６２鰭で 製造例３〜７の化合物の分析データを表■に示す。
１６２８ ＣＣ００Ｈ）ｘ７８−ＣＭ １（１８５−
９０） − Ｉ Ｃ６２鰭で 製造例３〜７の化合物の分析データを表■に示す。
表 ■
計算値 測定値
腐 構造式 ＣＨＮ ＣＨＮ
４ Ｃ＋５Ｈ１ｓＮ２０’Ｉ’１．６’ｌ ６．５２１
α０６ ’１７．６１ Ｃ５８１０，０１５Ｃ２ｏ１１
ｗＦｓＮＯ５５＆８９４９０ Ｃ４１５７，９９４９７
８，８９６Ｃ２０Ｈ２ｏＦｓＮＯ−、５ａ８９４９０８
．４１５＆１５４８９８．８７７ ＣｔｓＨｌＢＭＯ７
７，６７仕５２１０．０６７７．３２６．５４９．８７
５００ｄのｔ−ブチルアルコール中の８−〔１−（α−
メチルベンジル）−３−アゼチジニルオキシ〕ベンゾニ
トリル（５０，０ｇ、０．１８モル）を５０．（ｌの微
粉ＫＯＨで処理した。３０分還流撹拌した。氷と水を加
え、有機層を分離し、硫酸Ｈａ で乾燥した。濾過し、
減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、同当量の蓚
酸で処理し、生成蓚酸塩をエタノールから再結晶させて
（１１，４９（１６チ）の生成物（ｒｎ ｐ １４５℃
）を得た。
α０６ ’１７．６１ Ｃ５８１０，０１５Ｃ２ｏ１１
ｗＦｓＮＯ５５＆８９４９０ Ｃ４１５７，９９４９７
８，８９６Ｃ２０Ｈ２ｏＦｓＮＯ−、５ａ８９４９０８
．４１５＆１５４８９８．８７７ ＣｔｓＨｌＢＭＯ７
７，６７仕５２１０．０６７７．３２６．５４９．８７
５００ｄのｔ−ブチルアルコール中の８−〔１−（α−
メチルベンジル）−３−アゼチジニルオキシ〕ベンゾニ
トリル（５０，０ｇ、０．１８モル）を５０．（ｌの微
粉ＫＯＨで処理した。３０分還流撹拌した。氷と水を加
え、有機層を分離し、硫酸Ｈａ で乾燥した。濾過し、
減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、同当量の蓚
酸で処理し、生成蓚酸塩をエタノールから再結晶させて
（１１，４９（１６チ）の生成物（ｒｎ ｐ １４５℃
）を得た。
分析 計算値（ＣｚｏＨ２ｔｌＪ ｔ Ｑａ ） ’Ｃ
ｒ ｂ ２．１７ ；Ｈ＋ ５．７４ ； ＃ ｙ ７
．２５測定値 Ｃ，６２，１，Ｔ：ＩＩ、５．８０；Ｎ
、７．２０５００１のｔ−ブチルアルコール中の４５．
０ｇ（０，１６モル）の４−〔１−（α−メチルベンジ
ル）−８−アゼチジニルオキシ〕ベンゾニトリルに４５
．（ｌの微粉ＫＯＨを加えた。８０分撹拌、還流した。
ｒ ｂ ２．１７ ；Ｈ＋ ５．７４ ； ＃ ｙ ７
．２５測定値 Ｃ，６２，１，Ｔ：ＩＩ、５．８０；Ｎ
、７．２０５００１のｔ−ブチルアルコール中の４５．
０ｇ（０，１６モル）の４−〔１−（α−メチルベンジ
ル）−８−アゼチジニルオキシ〕ベンゾニトリルに４５
．（ｌの微粉ＫＯＨを加えた。８０分撹拌、還流した。
氷と水を加え、厚い白色固体を分離した。この固体をト
ルエンから再結晶させて８ＱＯｇ（６８％）のｒｒＬｐ
が１７４〜１７８℃の生成物を得た。
ルエンから再結晶させて８ＱＯｇ（６８％）のｒｒＬｐ
が１７４〜１７８℃の生成物を得た。
分析 計算値（Ｃ，ａＨ＝ｏＡｌ’、 ０２） ：Ｃ，
７２，０５；Ｉｉ、 ６．８０ ；＃、 ９．４５測定
値 Ｃ，７８，０６；Ｈ，６，７９；＃、９．４４１０
０ａの乾燥トルエン中の８．６ ｇ（０，２２モル）の
ナトリウムアミドの撹拌サスペンションに１８．２ ｇ
（０，２−Ｅル）の７ｊＣ／−ル１５ ＱｍＪの乾燥
トルエン中）を加えた。６０℃で２時間撹拌後にポット
温度を８０℃に上げ、１−ジフェニルメチル−８−メチ
ルスルホニルオキシアゼチジン（６８，４＆、０．２モ
ル）の乾燥トルエン（２００ａ）溶液を滴下した。８０
℃で更に２時間経過後に冷却混合物を水で処理し、トル
エン層を希ＨａＯＨ溶液で抽出し、乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣を水−イツブロバノール混合物から２度晶出さ
せた。
７２，０５；Ｉｉ、 ６．８０ ；＃、 ９．４５測定
値 Ｃ，７８，０６；Ｈ，６，７９；＃、９．４４１０
０ａの乾燥トルエン中の８．６ ｇ（０，２２モル）の
ナトリウムアミドの撹拌サスペンションに１８．２ ｇ
（０，２−Ｅル）の７ｊＣ／−ル１５ ＱｍＪの乾燥
トルエン中）を加えた。６０℃で２時間撹拌後にポット
温度を８０℃に上げ、１−ジフェニルメチル−８−メチ
ルスルホニルオキシアゼチジン（６８，４＆、０．２モ
ル）の乾燥トルエン（２００ａ）溶液を滴下した。８０
℃で更に２時間経過後に冷却混合物を水で処理し、トル
エン層を希ＨａＯＨ溶液で抽出し、乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣を水−イツブロバノール混合物から２度晶出さ
せた。
遊離塩基は８３〜８５℃で溶融した。
分析 計算値（Ｃ２□Ｈ２□＃０）：
Ｃ，８８，７８；Ｈ，６，７１；Ｎ、４．４４測定値
Ｃ，８８，６９；Ｈ，６，８１；＃、 ４．４１表１ １−ジフェニルメチル−３−フェノキシアゼチジン（７
，８，１０，０２５モル）〕のエタノール溶液２００ｖ
Ｌｔを２０％ＰｄＣ０Ｈ）、／Ｃで処理し、約８１．５
ｋｇ７ｃｍ” （４５ｐｓｉ ）、８０℃で２３時間
水素添加した。濾過し、Ｆ液を濃縮した。残渣をエタノ
ールで希釈して８０ｄとし、２．５．！ｉ’のメタンス
ルホン酸を加えた。単離したメタンスルホンＡｉｌをエ
タノールから再結晶した。２．８ ｆｉ Ｃ８７，５％
）あり、ｍｐは１２８〜１３０℃だった。
Ｃ，８８，６９；Ｈ，６，８１；＃、 ４．４１表１ １−ジフェニルメチル−３−フェノキシアゼチジン（７
，８，１０，０２５モル）〕のエタノール溶液２００ｖ
Ｌｔを２０％ＰｄＣ０Ｈ）、／Ｃで処理し、約８１．５
ｋｇ７ｃｍ” （４５ｐｓｉ ）、８０℃で２３時間
水素添加した。濾過し、Ｆ液を濃縮した。残渣をエタノ
ールで希釈して８０ｄとし、２．５．！ｉ’のメタンス
ルホン酸を加えた。単離したメタンスルホンＡｉｌをエ
タノールから再結晶した。２．８ ｆｉ Ｃ８７，５％
）あり、ｍｐは１２８〜１３０℃だった。
分析 計算値Ｃｃ、。ＩＩｔｓＮＯ４Ｓ） ：Ｃ，４８
，９’ｌ；ＩＩ、６．１６；Ｎ、５．７１測定値 Ｃ，
４８，４０；Ｈ，６，１９；Ｎ、５．６８イソプロピル
アルコール中で同タイプの触媒、条件ｔ−ｉい１−（α
−メチルベンジル）−８−（８−クロロフェノキシ）ア
ゼチジンの水添分解でも製造した。
，９’ｌ；ＩＩ、６．１６；Ｎ、５．７１測定値 Ｃ，
４８，４０；Ｈ，６，１９；Ｎ、５．６８イソプロピル
アルコール中で同タイプの触媒、条件ｔ−ｉい１−（α
−メチルベンジル）−８−（８−クロロフェノキシ）ア
ゼチジンの水添分解でも製造した。
５Ｑｍのエタノール中の２４．０ ！！（０，０７５モ
ル）の８−（４−（）リフルオロメチル）フエノキシ）
−１−（α−メチルベンジＡ／）アゼチジンに０．５１
の２０＊ｐｄｃＯＨ）、／Ｃを加え、８０℃、８．１５
に９／ａｍ” （４５ｐｓｉ ）で５時間水添した。
ル）の８−（４−（）リフルオロメチル）フエノキシ）
−１−（α−メチルベンジＡ／）アゼチジンに０．５１
の２０＊ｐｄｃＯＨ）、／Ｃを加え、８０℃、８．１５
に９／ａｍ” （４５ｐｓｉ ）で５時間水添した。
冷却し、濾過し、Ｆ液を減圧濃縮した。残渣をエタノー
ルに溶かし、蓚酸処理し、生成蓚酸塩をエタノールで３
度再結晶した。収量８．０．９’ （１Ｂ１６）：ｍｐ
１７６〜１７８℃。
ルに溶かし、蓚酸処理し、生成蓚酸塩をエタノールで３
度再結晶した。収量８．０．９’ （１Ｂ１６）：ｍｐ
１７６〜１７８℃。
分析 計算値（Ｃ２ＪｔｔＦ′ｓ／Ｖ□ｓ ） ：Ｃ、
４６，９１；Ｈ，８，９４；Ｎ、 ４．５６測定値 Ｃ
，４７，０７；Ｈ，８，９６；Ｎ、４．５９製造例１１
〜１２の方法で、アゼチジンＮに付いたα−メチルベン
ジルを水添分解して製造例１３〜１７の化合物を製造し
た。物理定数を表１に示す。
４６，９１；Ｈ，８，９４；Ｎ、 ４．５６測定値 Ｃ
，４７，０７；Ｈ，８，９６；Ｎ、４．５９製造例１１
〜１２の方法で、アゼチジンＮに付いたα−メチルベン
ジルを水添分解して製造例１３〜１７の化合物を製造し
た。物理定数を表１に示す。
１８ ２−ＣＯＮＩｉ２ １７８−７５ ＣＢａ５ＯＪ
１４ ８ ＣＦｓ １２８ ２５ ”ＣａＨｘｓＮＨ８
ＯｓＨ１５２−Ｃす’ｊ １５４−５６ ＨＣＩ！１６
８ Ｃ０ＮＩｂ １６０ ６８ −１７ ４−Ｃ０Ｍ
Ｍ、 １８７−８８ ＣＣ００Ｈ）１１Ｎ−シクロヘキ
シルスルファミン酸塩製造例１３〜１７の分析データを
表２に示す。
１４ ８ ＣＦｓ １２８ ２５ ”ＣａＨｘｓＮＨ８
ＯｓＨ１５２−Ｃす’ｊ １５４−５６ ＨＣＩ！１６
８ Ｃ０ＮＩｂ １６０ ６８ −１７ ４−Ｃ０Ｍ
Ｍ、 １８７−８８ ＣＣ００Ｈ）１１Ｎ−シクロヘキ
シルスルファミン酸塩製造例１３〜１７の分析データを
表２に示す。
表 ２
１Ｂ ＣＩＩＨ＊ａ）ＪｘＯｓＳ ４５．４２ ＆５９
９．７２４＆４８＆６５ ａ４５１４ Ｃｓ６ＨｔｓＦ
ＪＩ＊ＯＪ４＆４８ ａ８５７．０７４ＪＬＯ８＆９４
ａ９７１５ Ｃ５ｏＨｒＩＣＩＦａＮＯ４７，８５４
８７５５２４７，１２４８２＆４５１６ Ｃ５ｏＨｓ２
光Ｏｔ ６Ｌ４９ ａ２９１４５７ Ｂ２．０６ ａ１
８１＆９８１７ Ｃ１叩Ｈ１ｍ−ヘｒｔＯａ ５１０７
１００ ９，９８ ５１８９ と１２２２ ≦勇、５
６製造例１８ 製造例１２の方法で８−（４−（トリフルオロメチル）
フェノキシ）−１−（α−メチルベンジル）アゼチジン
の代わりに ８−（４−（メチル）フェノキシ）−１−（α−メチル
ベンジル）アゼチジン。
９．７２４＆４８＆６５ ａ４５１４ Ｃｓ６ＨｔｓＦ
ＪＩ＊ＯＪ４＆４８ ａ８５７．０７４ＪＬＯ８＆９４
ａ９７１５ Ｃ５ｏＨｒＩＣＩＦａＮＯ４７，８５４
８７５５２４７，１２４８２＆４５１６ Ｃ５ｏＨｓ２
光Ｏｔ ６Ｌ４９ ａ２９１４５７ Ｂ２．０６ ａ１
８１＆９８１７ Ｃ１叩Ｈ１ｍ−ヘｒｔＯａ ５１０７
１００ ９，９８ ５１８９ と１２２２ ≦勇、５
６製造例１８ 製造例１２の方法で８−（４−（トリフルオロメチル）
フェノキシ）−１−（α−メチルベンジル）アゼチジン
の代わりに ８−（４−（メチル）フェノキシ）−１−（α−メチル
ベンジル）アゼチジン。
８−（４−（メトキシ）フェノキシ）−１−（α−メチ
ルベンジル）アゼチジン、 ８−（８，５−（ジメトキシ）フェノキシ〕−１−（α
−メチルベンジル）アゼチジン、８−（８−（フルオロ
）フェノキシ〕−１−（α−メチルベンジル）アゼチジ
ン、 ８−（４−（アセチル）フェノキシ）−１−（α−メチ
ルベンジル）アゼチジン、 を使い ８−（４−（メチル）フェノキシ〕アゼチジン蓚酸塩、 ８−（４−（メトキシ）フェノキシ〕アゼチジン蓚酸塩
、 ８−（８，５−（ジメトキシ）フェノキシ〕アゼチジン
蓚ｅ塩、 ８−（８−（フルオロ）フェノキシ〕アゼチジン蓚酸塩
、 ８−（４−（アセチル）フェノキシ〕アゼチジン蓚酸塩
。
ルベンジル）アゼチジン、 ８−（８，５−（ジメトキシ）フェノキシ〕−１−（α
−メチルベンジル）アゼチジン、８−（８−（フルオロ
）フェノキシ〕−１−（α−メチルベンジル）アゼチジ
ン、 ８−（４−（アセチル）フェノキシ）−１−（α−メチ
ルベンジル）アゼチジン、 を使い ８−（４−（メチル）フェノキシ〕アゼチジン蓚酸塩、 ８−（４−（メトキシ）フェノキシ〕アゼチジン蓚酸塩
、 ８−（８，５−（ジメトキシ）フェノキシ〕アゼチジン
蓚ｅ塩、 ８−（８−（フルオロ）フェノキシ〕アゼチジン蓚酸塩
、 ８−（４−（アセチル）フェノキシ〕アゼチジン蓚酸塩
。
を得た。
２．２ ｇ（０，０１モル）の８−（８−（）リフルオ
ロメチル）フェノキシロアゼチジンを４５Ｒｊのメチレ
ンクロリドと４５ｍの無水エチルアルコールとに溶かし
、７ｇ（０，０６６モル）のニトロ尿素を加え、室温で
４８時間撹拌した。濾過した。
ロメチル）フェノキシロアゼチジンを４５Ｒｊのメチレ
ンクロリドと４５ｍの無水エチルアルコールとに溶かし
、７ｇ（０，０６６モル）のニトロ尿素を加え、室温で
４８時間撹拌した。濾過した。
炉液を蒸発乾燥し、残渣を７５ｍ／＋のメチレンクロリ
ドと７５ｄの水とに分配した。水層を５０−のメチレン
クロリドで８度抽出した。抽出液をあわせ、蒸発乾燥し
た。残渣を１−のメチレンクロリドと２０１ｄのトルエ
ンとの混液で処理（洗滌）し、濾過した。沈殿動をエタ
ノール−水から再結晶させて薄黄色結晶を得た。２ＷＬ
ｔのメチレンクロリド、２０ｄのトルエンと混合し、蒸
気浴で２時間加熱した。冷蔵庫に約７２時間貯え、濾過
して１．２ｇの生成物を白色針高、ｍｐ １５１〜１５
２℃として得た。
ドと７５ｄの水とに分配した。水層を５０−のメチレン
クロリドで８度抽出した。抽出液をあわせ、蒸発乾燥し
た。残渣を１−のメチレンクロリドと２０１ｄのトルエ
ンとの混液で処理（洗滌）し、濾過した。沈殿動をエタ
ノール−水から再結晶させて薄黄色結晶を得た。２ＷＬ
ｔのメチレンクロリド、２０ｄのトルエンと混合し、蒸
気浴で２時間加熱した。冷蔵庫に約７２時間貯え、濾過
して１．２ｇの生成物を白色針高、ｍｐ １５１〜１５
２℃として得た。
分析 計算値（Ｃ□Ｈ８□Ｎ＊０Ｊｓ） ’Ｃ，５０，
７７；Ｈ，４，２６：Ｎ、１０．’ｌ’１測定値 Ｃ、
５０，７２；Ｈ，４，２５：Ｎ、 １０．７４８０．６
ｆｉ （０，１４１モル）の８−（８−）リフルオロ
メチル）フェノキシフアゼチジンと４２ｇ（０，８２１
モル）のニトロ尿素（８０チ）を５００ｄのアセトンに
入れ、室温で５日間（５日間の必要はないが便宜上）撹
拌した。濾過し、Ｆ液を真空濃縮した。残渣を１５０ａ
Ｊの水とＩＱＱａｆｆの酢酸エチルに分配し、層を分け
た。水層を１ＱＱａｕの酢酸エチルで洗った。酢酸エチ
ル層を７５ａＪのＮａＯＨ５Ｔｏ水溶液ついで７５−の
水で洗い、硫酸Ｈａで乾燥し、真空濃縮した。残留油状
物をエチルアルコール−酢酸エチルから晶出させて２２
，９（６０チ）の題記化合物を得た。エチルアルコール
から２度再結晶させて９．９１の白色結晶固体を得た。
７７；Ｈ，４，２６：Ｎ、１０．’ｌ’１測定値 Ｃ、
５０，７２；Ｈ，４，２５：Ｎ、 １０．７４８０．６
ｆｉ （０，１４１モル）の８−（８−）リフルオロ
メチル）フェノキシフアゼチジンと４２ｇ（０，８２１
モル）のニトロ尿素（８０チ）を５００ｄのアセトンに
入れ、室温で５日間（５日間の必要はないが便宜上）撹
拌した。濾過し、Ｆ液を真空濃縮した。残渣を１５０ａ
Ｊの水とＩＱＱａｆｆの酢酸エチルに分配し、層を分け
た。水層を１ＱＱａｕの酢酸エチルで洗った。酢酸エチ
ル層を７５ａＪのＮａＯＨ５Ｔｏ水溶液ついで７５−の
水で洗い、硫酸Ｈａで乾燥し、真空濃縮した。残留油状
物をエチルアルコール−酢酸エチルから晶出させて２２
，９（６０チ）の題記化合物を得た。エチルアルコール
から２度再結晶させて９．９１の白色結晶固体を得た。
ｍｐ１５１〜１５２．５℃。
分析 計算値（Ｃｔ１１１ｕＮｚＯ＊Ｆｓ ）’ ：Ｃ
，５０，７７；Ｈ，４，２６；Ｎ、１α７６測定値 Ｃ
，ｂＯ０９０；Ｈ，４，２９；Ｎ、１０．７１製造例２
１′ 製造例２０で８− （８−（） ｌフルオロメチル）フ
ェノキシフアゼチジンの代わりに ３−（フェノキシ）アゼチジン。
，５０，７７；Ｈ，４，２６；Ｎ、１α７６測定値 Ｃ
，ｂＯ０９０；Ｈ，４，２９；Ｎ、１０．７１製造例２
１′ 製造例２０で８− （８−（） ｌフルオロメチル）フ
ェノキシフアゼチジンの代わりに ３−（フェノキシ）アゼチジン。
８−（４−（）リフルオロメチル）フェノキシフアゼチ
ジン、 ８−（２−（）リフルオロメチル）フェノキシフアゼチ
ジン、 ８−（４−（メチル）フェノキシフアゼチジン、８−（
４−（メトキシ）フェノキシフアゼチジン、 ８−（８，５−（ジメトキシ）フェノキシフアゼチジン
、 ８−（８−（フルオロ）フェノキシフアゼチジン、 ２−（３−アゼチジニルオキシ）ベンズアミド、８−（
８−アゼチジニルオキシ）ベンズアミド、４−（８−ア
ゼチジニルオキシ）ベンズアミド、８−（４−（アセチ
ル）フェノキシフアゼチジン を使い ８−（フェノキシ）−１−アゼチジンカルボキサミド、 ８−（４−（）リフルオロメチル）フェノキシクー１−
アゼチジンカルボキサミド、 ８−（２−（）リフルオロメチル）フェノキシクー１−
アゼチジンカルボキサミド、 ８−（４−（メチル）フェノΦシ〕−１−アゼチジンカ
ルボキサミド、 ８−（８，５−（ジメトキシ）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド、 ８−（８−（フルオロ）フェノキシクー１−アゼチジン
カルボキサミド、 ８−（２−（カルボキサミド）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド、 ８−（８−（カルボキサミド）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド、 ８−（４−（カルボキサミド）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド。
ジン、 ８−（２−（）リフルオロメチル）フェノキシフアゼチ
ジン、 ８−（４−（メチル）フェノキシフアゼチジン、８−（
４−（メトキシ）フェノキシフアゼチジン、 ８−（８，５−（ジメトキシ）フェノキシフアゼチジン
、 ８−（８−（フルオロ）フェノキシフアゼチジン、 ２−（３−アゼチジニルオキシ）ベンズアミド、８−（
８−アゼチジニルオキシ）ベンズアミド、４−（８−ア
ゼチジニルオキシ）ベンズアミド、８−（４−（アセチ
ル）フェノキシフアゼチジン を使い ８−（フェノキシ）−１−アゼチジンカルボキサミド、 ８−（４−（）リフルオロメチル）フェノキシクー１−
アゼチジンカルボキサミド、 ８−（２−（）リフルオロメチル）フェノキシクー１−
アゼチジンカルボキサミド、 ８−（４−（メチル）フェノΦシ〕−１−アゼチジンカ
ルボキサミド、 ８−（８，５−（ジメトキシ）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド、 ８−（８−（フルオロ）フェノキシクー１−アゼチジン
カルボキサミド、 ８−（２−（カルボキサミド）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド、 ８−（８−（カルボキサミド）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド、 ８−（４−（カルボキサミド）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド。
８−（４−（アセト）フェノキシクー１−アゼチジンカ
ルボキサミドを製造した。
ルボキサミドを製造した。
０、５２４．９’ （０，００２モル）の８−（８−（
）リフルオロメチル）フェノキシクー１−アゼチジンカ
ルボキサミドと１．５ｄの無水ギ酸酢酸（２８〜２７℃
のエーテル中でギｆｌｌＮａとアセチルクロリドを５．
５時間反応させ、濾過し、エーテルを蒸散させて製造）
の混合物を室温で約５４時間撹拌した。蒸発乾燥させ、
残渣を７ｄのメチレンクロリドと２−の水に分配した。
）リフルオロメチル）フェノキシクー１−アゼチジンカ
ルボキサミドと１．５ｄの無水ギ酸酢酸（２８〜２７℃
のエーテル中でギｆｌｌＮａとアセチルクロリドを５．
５時間反応させ、濾過し、エーテルを蒸散させて製造）
の混合物を室温で約５４時間撹拌した。蒸発乾燥させ、
残渣を７ｄのメチレンクロリドと２−の水に分配した。
メチレンクロリド層を分離し、硫酸Ｎ５で乾燥し、蒸発
乾燥させた。
乾燥させた。
残渣をエーテルで研和し、濾過して、乾燥後に０．８９
８．９の固体白色Ｆ塊を得た。この固体をそれより多量
のエーテルと１０分間撹拌し、濾過して０．８５０ ｇ
（６１％）の白色粉末、ｍｐＨ７，５〜１１９℃、を得
た。
８．９の固体白色Ｆ塊を得た。この固体をそれより多量
のエーテルと１０分間撹拌し、濾過して０．８５０ ｇ
（６１％）の白色粉末、ｍｐＨ７，５〜１１９℃、を得
た。
分析 計算値（ＣｚＪｓＪｘＯｓＦｓ ） ：Ｃ，５０
，００；Ｈ，８，８４；Ｎ、９．７２測定値 Ｃ、４り
、９４ ；Ｈ，Ｂ、８５ ；Ｎ、 ９．６８実施例２ 冥施例１で３−〔３〜（トリフルオロメチル）フェノキ
シ」−１−アゼチジンカルボキサミドの代わりに ３−（フェノキシ）アゼチジンカルボキサミド、８−
（４−（） ＩＪフルオロメチル）フェノキシクー１−
アゼチジンカルボキサミド、 ８−（２−（）リフルオロメチル）フェノキシクー１−
アゼチジンカルボキサミド、 ３−（４−（メチル）フェノキシクー１−アゼチジンカ
ルボキサミド、 ８−（８，５−（ジメトキシ）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド。
，００；Ｈ，８，８４；Ｎ、９．７２測定値 Ｃ、４り
、９４ ；Ｈ，Ｂ、８５ ；Ｎ、 ９．６８実施例２ 冥施例１で３−〔３〜（トリフルオロメチル）フェノキ
シ」−１−アゼチジンカルボキサミドの代わりに ３−（フェノキシ）アゼチジンカルボキサミド、８−
（４−（） ＩＪフルオロメチル）フェノキシクー１−
アゼチジンカルボキサミド、 ８−（２−（）リフルオロメチル）フェノキシクー１−
アゼチジンカルボキサミド、 ３−（４−（メチル）フェノキシクー１−アゼチジンカ
ルボキサミド、 ８−（８，５−（ジメトキシ）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド。
８−（８−（フルオロ）フェノキシクー１−アゼチジン
カルボキサミド、 ８〜（４−（アセト）フェノキシクー１−アゼチジンカ
ルボキサミド、 を使い、 Ｎ−ホルミル−３−（フェノキシ）アゼチジンカルボキ
サミド、 Ｎ−ホルミル−８−（４−（トリフルオロメチル）フェ
ノキシクー１−アゼチジンカルボキサミド、 Ｎ−ホルミル−８−（２−（１−リフルオロメチル）フ
ェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミド、 Ｎ−ホルミル−８−（４−（メチル）フェノキシクー１
−アゼチジンカルボキサミド、Ｎ−ホルミル−８−（８
，５−（ジメトキシ）フェノキシ−１−アゼチジンカル
ボキサミド、Ｎ−ホルミル−８−（８−（フルオロ）フ
ェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミド、Ｎ−ホル
ミル−８−（４−（アセト）フェノキシクー１−アゼチ
ジンカルボキサミド を製造した。
カルボキサミド、 ８〜（４−（アセト）フェノキシクー１−アゼチジンカ
ルボキサミド、 を使い、 Ｎ−ホルミル−３−（フェノキシ）アゼチジンカルボキ
サミド、 Ｎ−ホルミル−８−（４−（トリフルオロメチル）フェ
ノキシクー１−アゼチジンカルボキサミド、 Ｎ−ホルミル−８−（２−（１−リフルオロメチル）フ
ェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミド、 Ｎ−ホルミル−８−（４−（メチル）フェノキシクー１
−アゼチジンカルボキサミド、Ｎ−ホルミル−８−（８
，５−（ジメトキシ）フェノキシ−１−アゼチジンカル
ボキサミド、Ｎ−ホルミル−８−（８−（フルオロ）フ
ェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミド、Ｎ−ホル
ミル−８−（４−（アセト）フェノキシクー１−アゼチ
ジンカルボキサミド を製造した。
実施例３
実施例１の方法で８− Ｃ８−（） ＩＪフルオロメチ
ル）フェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミドの代
わりに ８−（２−（カルボキサミド）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド、 ８−（８−（カルボキサミド）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド。
ル）フェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミドの代
わりに ８−（２−（カルボキサミド）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド、 ８−（８−（カルボキサミド）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド。
８−（４−（カルボキサミド）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド、 を使い、無水酢酸ギ酸量を倍にして Ｎ−ホルミル−８−（２−（Ｎ−ホルミルカルボキサミ
ド）フェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミド、 Ｎ−ホルミル−８−１″３−（Ｎ−ホルミルカルボキサ
ミド）フェノキシ）−１−アゼチジンカルボキサミド、 Ｎ−ホルミル−８−（４−（Ｎ−ホルミルカルボキサミ
ド）フェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミド を得た。
チジンカルボキサミド、 を使い、無水酢酸ギ酸量を倍にして Ｎ−ホルミル−８−（２−（Ｎ−ホルミルカルボキサミ
ド）フェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミド、 Ｎ−ホルミル−８−１″３−（Ｎ−ホルミルカルボキサ
ミド）フェノキシ）−１−アゼチジンカルボキサミド、 Ｎ−ホルミル−８−（４−（Ｎ−ホルミルカルボキサミ
ド）フェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミド を得た。
キサミド
０．６８９９ （０，００２４モル）の８−（８−（ト
リフルオロメチル）フェノキシクー１−アゼチジンカル
ボキサミドと６ｄの３７チホルムアルデヒド溶液の混合
物を６５℃の水浴で１時間加熱して溶解させた。室温で
溶液を約６０時間攪拌した。１５ｍＡ’の２本の遠心管
に分け、各々エーテルで３度抽出した。抽出液をあわせ
、硫酸ＭＱで乾燥し、炭で脱色し、蒸発乾燥した。約１
．５ｇの残渣をエーテルに溶かし、ｇｉｄずつの水で５
度洗った。エーテル層を硫酸ｍｇで再乾燥し、蒸発乾燥
した。残渣をヘキサンとエーテルで研和して０．２１８
ｇ（８０，５％ ）の白色粉末、ｒｒＬｐ １１８〜
１１５℃、を得た。
リフルオロメチル）フェノキシクー１−アゼチジンカル
ボキサミドと６ｄの３７チホルムアルデヒド溶液の混合
物を６５℃の水浴で１時間加熱して溶解させた。室温で
溶液を約６０時間攪拌した。１５ｍＡ’の２本の遠心管
に分け、各々エーテルで３度抽出した。抽出液をあわせ
、硫酸ＭＱで乾燥し、炭で脱色し、蒸発乾燥した。約１
．５ｇの残渣をエーテルに溶かし、ｇｉｄずつの水で５
度洗った。エーテル層を硫酸ｍｇで再乾燥し、蒸発乾燥
した。残渣をヘキサンとエーテルで研和して０．２１８
ｇ（８０，５％ ）の白色粉末、ｒｒＬｐ １１８〜
１１５℃、を得た。
分析 計算値（ＣｔｄｌｘｓＮｚＯｓＦｓ） ：Ｃ、４
９，６６；Ｈ，４，５１；Ｎ、 ９．６５測定値 Ｃ、
４９，５９：Ｈ，４，５２；Ｎ、 ９．５４実施例５ 実施例４の方法で８− Ｃ８−（） １１フルオロメチ
ル）フェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミドの代
わりに ３−（フェノキシ）アゼチジンカルボキサミド、８−＋
”４−（トリフルオロメチル）フェノキシ」−１−アゼ
チジンカルボキサミド、 ８−（２−（）リフルオロメチルゝ）フェノキシクー１
−アゼチジンカルボキサミド、 ８−（４−（メチル）フェノキシクー１−アゼチジンカ
ルボキサミド、 ８’−（８，５−（ジメトキシ）フェノキシクー１−ア
ゼチジンカルボキサミド、 ８−（８−（フルオロ）フェノキシクー１−アゼチジン
カルボキサミド、 ８−（４−（アセト）フェノキシクー１−アゼチジンカ
ルボキサミド、 を使い、 Ｎ−ヒドロキシメチル−３−（フェノキシ）アゼチジン
カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシメチル−８−Ｃ４−（） ＩＪｌフルオ
ロメチルフェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミド
、 Ｎ−ヒドロキシメチル−８−１：２−（）リフルオロメ
チル）フェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシメチル−８−（４−（メチル）フェノキ
シクー１−アゼチジンカルボキサミド、Ｎ−ヒドロキシ
メチル−８−（８，５−（ジメトキシ）フェノキシ」−
１−アゼチジンカルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシメチル−８−（８−（フルオロ）フェノ
キシクー１−アゼチジンカルボキサミド。
９，６６；Ｈ，４，５１；Ｎ、 ９．６５測定値 Ｃ、
４９，５９：Ｈ，４，５２；Ｎ、 ９．５４実施例５ 実施例４の方法で８− Ｃ８−（） １１フルオロメチ
ル）フェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミドの代
わりに ３−（フェノキシ）アゼチジンカルボキサミド、８−＋
”４−（トリフルオロメチル）フェノキシ」−１−アゼ
チジンカルボキサミド、 ８−（２−（）リフルオロメチルゝ）フェノキシクー１
−アゼチジンカルボキサミド、 ８−（４−（メチル）フェノキシクー１−アゼチジンカ
ルボキサミド、 ８’−（８，５−（ジメトキシ）フェノキシクー１−ア
ゼチジンカルボキサミド、 ８−（８−（フルオロ）フェノキシクー１−アゼチジン
カルボキサミド、 ８−（４−（アセト）フェノキシクー１−アゼチジンカ
ルボキサミド、 を使い、 Ｎ−ヒドロキシメチル−３−（フェノキシ）アゼチジン
カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシメチル−８−Ｃ４−（） ＩＪｌフルオ
ロメチルフェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミド
、 Ｎ−ヒドロキシメチル−８−１：２−（）リフルオロメ
チル）フェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシメチル−８−（４−（メチル）フェノキ
シクー１−アゼチジンカルボキサミド、Ｎ−ヒドロキシ
メチル−８−（８，５−（ジメトキシ）フェノキシ」−
１−アゼチジンカルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシメチル−８−（８−（フルオロ）フェノ
キシクー１−アゼチジンカルボキサミド。
Ｎ−ヒドロキシメチル−８−［４−（アセト）フェノキ
シクー１−アゼチジンカルボキサミドを得た。
シクー１−アゼチジンカルボキサミドを得た。
実施例６
実砲例４で８− ＣＢ −（） ｌフルオロメチル）フ
ェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミドの代わりに ８−（２−（カルボキサミド）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド、 ８４Ｂ−Ｃカルボキサミド）フェノキシクー１−アゼチ
ジンカルボキサミド、 ８−（４−（カルボキサミド）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド、 を使い、ホルムアルデヒド量を倍にして、Ｎ−ヒドロキ
シメチル−８−Ｃ２−ＣＭ−ヒドロキシメチルカルボキ
サミド）フェノキシクー１−アゼチジンカルポキサミド
。
ェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミドの代わりに ８−（２−（カルボキサミド）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド、 ８４Ｂ−Ｃカルボキサミド）フェノキシクー１−アゼチ
ジンカルボキサミド、 ８−（４−（カルボキサミド）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミド、 を使い、ホルムアルデヒド量を倍にして、Ｎ−ヒドロキ
シメチル−８−Ｃ２−ＣＭ−ヒドロキシメチルカルボキ
サミド）フェノキシクー１−アゼチジンカルポキサミド
。
Ｎ−ヒドロキシメチル−８−（８−（＃−ヒドロキシメ
チル力ルポキザミド）フェノキシクーカルボゼチジン力
ルポキサミド、 Ｎ−ヒドロキシメチル−８−（４−（Ｎ−ヒドロキシメ
チルカルボキサミド）フェノキシクー１−アゼチジンカ
ルボキサミド を得た。
チル力ルポキザミド）フェノキシクーカルボゼチジン力
ルポキサミド、 Ｎ−ヒドロキシメチル−８−（４−（Ｎ−ヒドロキシメ
チルカルボキサミド）フェノキシクー１−アゼチジンカ
ルボキサミド を得た。
薬理：鎮痙活性測定法
本発明の化合物の鎮痙活性をＳｗｉ ｎｙａｒｄの方法
（前記文献を参照せよ）により、痙れん誘発剤としてメ
トラゾールを使い次の如く測定した。
（前記文献を参照せよ）により、痙れん誘発剤としてメ
トラゾールを使い次の如く測定した。
” Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｃｌ Ｐｒｏｃｅｄｕ
ｒｅｓ ｏｆ ５ｔａｔｉｓｔ−ｉｃｓ”、ＭｃＧｒａ
ｗ−Ｈ，１１Ｂｏｏｋ Ｃｏｒｎｐａｎｙ、Ｉｎｃ。
ｒｅｓ ｏｆ ５ｔａｔｉｓｔ−ｉｃｓ”、ＭｃＧｒａ
ｗ−Ｈ，１１Ｂｏｏｋ Ｃｏｒｎｐａｎｙ、Ｉｎｃ。
９９〜１００頁、４２８〜８１頁に記載の５ｔｅｅｌ。
Ｒ，Ｇ、Ｄ、、Ｔｏｒｒｉｃ、Ｊ、ＩＩＣ１９６０）の
方法で成長雌マウスをランダムに投薬群とした。各マウ
スの尾にカラーコードで印をつけた。テスト化合物は、
体重１ ｋｇ当たりｌ□＋Ｊのメチルセルロース０．５
チ水溶液のサスペンションとしてその調製後１５分以内
に投与した。メトラゾール（ペンチレンチトラゾール）
は生理的食塩水溶液として調製した。
方法で成長雌マウスをランダムに投薬群とした。各マウ
スの尾にカラーコードで印をつけた。テスト化合物は、
体重１ ｋｇ当たりｌ□＋Ｊのメチルセルロース０．５
チ水溶液のサスペンションとしてその調製後１５分以内
に投与した。メトラゾール（ペンチレンチトラゾール）
は生理的食塩水溶液として調製した。
テスト前にマウスは絶食させなかった。８匹のマウスを
各投薬量でテストした。
各投薬量でテストした。
各マウスにテスト薬を０．５チメチルセルロース水溶液
に入れ、或はコントロール（０，５％メチルセルロース
水溶液のみ）を腹腔内に一度に投与した。テスト化合物
投与の８０分後にメトラゾール（８０り／ｋｇ、皮下、
塩水中）を頚背部の肉ひだ中に与えた。
に入れ、或はコントロール（０，５％メチルセルロース
水溶液のみ）を腹腔内に一度に投与した。テスト化合物
投与の８０分後にメトラゾール（８０り／ｋｇ、皮下、
塩水中）を頚背部の肉ひだ中に与えた。
適当サイズの皮下用針（溶液で２７ゲージ；サスペンシ
ョンで２８ゲージ）の備わった１ｄのガラス製ツペリク
リン注射器で注射した。全て、マウスの体重１にｇ当た
り１０１１１７の量を注射した。メトラゾール注射後８
０分間各マウスを観察した。
ョンで２８ゲージ）の備わった１ｄのガラス製ツペリク
リン注射器で注射した。全て、マウスの体重１にｇ当た
り１０１１１７の量を注射した。メトラゾール注射後８
０分間各マウスを観察した。
マウスが最小発作（少くとも５秒間持続する間代性痙れ
ん）も示さなければ”保護”と定義した。
ん）も示さなければ”保護”と定義した。
とじて示した。ＥＤｓｏ、９５％信頼限界、効力比は、
Ｆｉｎｎｅｙ、Ｄ、Ｓ、が５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍ
ｅｔｈｏｄ ｉｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓ５ａｙ、
第２版、ニューヨークの１１ａｆルｅｒ出版社（１９６
４）に記載のコンピュータベースの７０口ビット分析で
確かめた。
Ｆｉｎｎｅｙ、Ｄ、Ｓ、が５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍ
ｅｔｈｏｄ ｉｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓ５ａｙ、
第２版、ニューヨークの１１ａｆルｅｒ出版社（１９６
４）に記載のコンピュータベースの７０口ビット分析で
確かめた。
処方と投与
本発明の薬理学的に活性なＮ−ホルミル、Ｎ−ヒドロキ
シメチル−８−フェノキシ−１−アゼチジンカルボキサ
ミドは小発作の治療にも大発作の治療にも有効である。
シメチル−８−フェノキシ−１−アゼチジンカルボキサ
ミドは小発作の治療にも大発作の治療にも有効である。
有効量のこれら化合物は普通の薬学的担体な用い、カプ
セル、錠剤、エリキシル剤として経口投与できる。活性
成分が有効量であること、即ち、用いられる投薬体にマ
ツチした適当な有効量が得られることのみが必要である
。
セル、錠剤、エリキシル剤として経口投与できる。活性
成分が有効量であること、即ち、用いられる投薬体にマ
ツチした適当な有効量が得られることのみが必要である
。
正確な容量及び日用量は当然、医者の指示の下、標準の
医薬原理により決定される。
医薬原理により決定される。
既知鎮痙化合物との比較に基づくと、日用量は体重ＩＩ
ｃｇ当たり、小発作の処置で約０．５〜１．５９、大発
作の処置で約２５〜８５ｍ９が好ましい。小発作ならば
０．１りという非常に小量でも有効である。
ｃｇ当たり、小発作の処置で約０．５〜１．５９、大発
作の処置で約２５〜８５ｍ９が好ましい。小発作ならば
０．１りという非常に小量でも有効である。
単位量は普通５ダ以上、好ましくは２５，５０゜１００
９である。本発明の活性成分は前述通り、他の薬理学的
に活性な薬剤と、或は緩衝剤、抗酸等と併用して投与で
き、組成物の活性成分の割合は幅広く変動できる。
９である。本発明の活性成分は前述通り、他の薬理学的
に活性な薬剤と、或は緩衝剤、抗酸等と併用して投与で
き、組成物の活性成分の割合は幅広く変動できる。
カプセル
活性成分量が５．２５，５０１Ｒ９のカプセルを作った
。活性成分の増量分はラクトース量を減らすことで調整
した。
。活性成分の増量分はラクトース量を減らすことで調整
した。
活性成分 ５・０
ラクトース ２９６．７
スターチ １２９．０
選んだ活性成分をラクトース、スターチ、ステアリン酸
Ａｆ（Ｊ と均一ブレンドし、カプセル充填スる。
Ａｆ（Ｊ と均一ブレンドし、カプセル充填スる。
他例は次の通りである。
活性成分 １００．０ ２５０．０ ５００．０ラクト
ース ２８１．５ １２６．５ ８１．１スターチ ９
９．２ ５４．２ １８．４合計（＃ｌ＆） ４８５．
０ ４Ｂ５．６ ５５０．０錠剤 ５、０ Ｉｎ９の活性成分を含む錠剤の典型的処方は次
の通りである。この処方は、リン酸二カルシウム量の調
整により他割合の活性成分にも使用できる。
ース ２８１．５ １２６．５ ８１．１スターチ ９
９．２ ５４．２ １８．４合計（＃ｌ＆） ４８５．
０ ４Ｂ５．６ ５５０．０錠剤 ５、０ Ｉｎ９の活性成分を含む錠剤の典型的処方は次
の通りである。この処方は、リン酸二カルシウム量の調
整により他割合の活性成分にも使用できる。
（１） 活性成分 ５．０
（２） コーンスターチ １３．６
（３） コーンスターチ（ペースト）３．４（４） ラ
クトース ７９．２ （５） リン酸二カルシウム ６８．０（６） ステア
リン酸Ｃａ０．９ １７０、ＩＩ！＃ｇ 成分１．２．４％ ５を均一ブレンドする。水中１０％
ペーストとして（３）を調製する。このスターチペース
トと共に顆粒化し、／１６８メツシュスクリーンを通過
させる。乾燥し、／１６１２メツシュスクリーンを通過
させる。乾燥させ、ステアリン酸Ｃａとブレンドし、打
錠する。
クトース ７９．２ （５） リン酸二カルシウム ６８．０（６） ステア
リン酸Ｃａ０．９ １７０、ＩＩ！＃ｇ 成分１．２．４％ ５を均一ブレンドする。水中１０％
ペーストとして（３）を調製する。このスターチペース
トと共に顆粒化し、／１６８メツシュスクリーンを通過
させる。乾燥し、／１６１２メツシュスクリーンを通過
させる。乾燥させ、ステアリン酸Ｃａとブレンドし、打
錠する。
他例は次の通りである。
５０１ｎ９錠
活性成分 ５０．０
ラクトース ９ｏ、。
ミロスターチ ２０．０
コーンスターチ ３８．０
ステアリン酸Ｃα ２．０
合計 ２００．０
活性成分、ラクトース、ミロスターチ、コーンスターチ
を均一ブレンドする。造粒媒体として水を使い顆粒化す
る。湿時８メツシユスクリーンを通過させ、４０〜１０
０″Ｆ（６０−＋−７１℃）で乾燥させた。ＡＩＯメツ
シュスクリーンを通過させ、適量のステアリン酸Ｃαと
ブレンドし、ついで適当な打錠機で錠剤とする。
を均一ブレンドする。造粒媒体として水を使い顆粒化す
る。湿時８メツシユスクリーンを通過させ、４０〜１０
０″Ｆ（６０−＋−７１℃）で乾燥させた。ＡＩＯメツ
シュスクリーンを通過させ、適量のステアリン酸Ｃαと
ブレンドし、ついで適当な打錠機で錠剤とする。
一！”ｔ１７−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 第１項 次式で示される化合物。 （１１はホルミルかヒドロキシメチルであり；Ｒ１はＨ
，Ｆ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメ
チル、アセチル、Ｎ−ホルミルカルボキサミド、Ｎ−ヒ
ドロキシメチルカルボキサミドからなる群から選択され
； ルは整数１〜８であり； Ｒｒは同一でも異なってもよい） 第２項 Ｎ−ホルミル−８−〔８−（）リフルオロメチル）フェ
ノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミドである、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 第８項 Ｎ−ヒドロキシメチル−８−（８−（） ’Ｊフルオロ
メチル）フェノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 第４項 次式の化合物からなる鎮痙剤。 （Ｒはホルミルかヒドロキシメチルであり；ＲＩはＨ，
Ｆ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、アセチル、Ｎ−ホルミルカルボキサミド、Ｎ−ヒド
ロキシメチルカルボキサミドからなる群から選択され、 ルは整数１〜３であり： Ｒ１は同一でも異なってもよい） 第５項 化合物がＮ−ホルミル−８−（８−（）ＩＪフルオロメ
チル）フェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミドで
ある、特許請求の範囲第４項記載の鎮痙剤。 第６項 化合物がＮ−ヒドロキシメチル−８−ＣＢ−（トリフル
オロメチル）フェノキシクー１−アゼチジンカルボキサ
ミドである、特許請求の範囲第４項記載の鎮痙剤。 第７項 式： （Ｒはホルミルかヒドロキシメチルであり；Ｒ１はＨ％
Ｆ１低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、アセチル、Ｎ−ポルミルカルボキサミド、Ｎ−ヒド
ロキシメチルカルボキサミドからなる群から選択され； ルは整数１〜３であり； で示される化合物の製造方法において、式： （Ｒ’、ｎは前記と同一に定義される）で示される化合
物を、 α）ホルムアルデヒド ｂ）ギ酸とその塩 Ｃ）メチル オルトホルメート ｄ）エチル オルトホルメート ｅ）無水酢酸−ギ酸 から選択される薬品と反応させることからなる方法。 第８項 Ｎ−ポルεルー８− （８−（） ＩＪフルオロメチル
）フェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミドを８−
（８−（）リフルオロメチル）フェノキシクー１−アゼ
チジンカルボキサミドと無水酢酸ギ酸との反応により製
造する、特許請求の範囲第７項記載の方法。 第９項 Ｎ−ヒドロキシメチル−８−（８−（）リフルオロメチ
ル）フェノキシクー１−アゼチジンカルボキサミドを８
−（８−（）リフルオロメチル）フェノキシクー１−ア
ゼチジンカルボキサミドとホルムアルデヒドとの反応に
より製造する、特許請求の範囲第７項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/414,101 US4505907A (en) | 1982-09-02 | 1982-09-02 | N-Formyl and N-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
| US414101 | 1982-09-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS601161A true JPS601161A (ja) | 1985-01-07 |
| JPH0452264B2 JPH0452264B2 (ja) | 1992-08-21 |
Family
ID=23639965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58141816A Granted JPS601161A (ja) | 1982-09-02 | 1983-08-02 | Ｎ−ホルミル、ｎ−ヒドロキシメチル−３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる鎮痙剤 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4505907A (ja) |
| EP (1) | EP0102740B1 (ja) |
| JP (1) | JPS601161A (ja) |
| KR (1) | KR900005131B1 (ja) |
| AU (1) | AU553472B2 (ja) |
| CA (1) | CA1185983A (ja) |
| CS (1) | CS240974B2 (ja) |
| DE (1) | DE3367385D1 (ja) |
| DK (1) | DK166297C (ja) |
| EG (1) | EG16473A (ja) |
| ES (2) | ES523194A0 (ja) |
| FI (1) | FI77226C (ja) |
| GR (1) | GR79337B (ja) |
| HK (1) | HK47587A (ja) |
| HU (1) | HU189740B (ja) |
| IE (1) | IE55770B1 (ja) |
| IL (1) | IL68743A0 (ja) |
| IN (1) | IN161222B (ja) |
| NO (1) | NO157977C (ja) |
| NZ (1) | NZ205448A (ja) |
| PH (1) | PH20572A (ja) |
| PL (2) | PL145986B1 (ja) |
| PT (1) | PT77281B (ja) |
| YU (1) | YU44747B (ja) |
| ZA (1) | ZA834410B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61205254A (ja) * | 1985-02-28 | 1986-09-11 | エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド | 筋弛緩薬および抗不安薬としての３‐アリールオキシアゼチジンカルボキサミド含有組成物 |
| JPS61210031A (ja) * | 1985-02-28 | 1986-09-18 | エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド | 抗けいれん剤および抗てんかん剤としての３‐アリルオキシアゼチジンカルボキサミド |
| US5317997A (en) * | 1992-12-03 | 1994-06-07 | Komatsu Zenoah Co. | Air inlet system of an engine |
| JP2002501046A (ja) * | 1998-01-23 | 2002-01-15 | バーナリス リサーチ リミテッド | Ｃｎｓ障害を処置するためのアゼチジンカルボキサミド誘導体 |
Families Citing this family (15)
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|---|---|---|---|---|
| US4571393A (en) * | 1982-08-19 | 1986-02-18 | A. H. Robins Company, Incorporated | 3-Phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
| US4594189A (en) * | 1983-07-06 | 1986-06-10 | A. H. Robins Company, Inc. | Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidines and carboxamide derivatives |
| US5068231A (en) * | 1985-02-28 | 1991-11-26 | A. H. Robins Company Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
| FI87559C (fi) * | 1985-02-28 | 1993-01-25 | Robins Co Inc A H | Foerfarande foer framstaellning av aktiva 3-fenyloxiazetidinkarboxamider |
| US4956359A (en) * | 1985-02-28 | 1990-09-11 | A. H. Robins Company, Inc. | 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
| US5130309A (en) * | 1991-04-12 | 1992-07-14 | A. H. Robins Company, Incorporated | Aryloxy and aryloxyalklazetidines as antiarrhythmic and anticonvulsant agents |
| AU2287499A (en) | 1998-01-23 | 1999-08-09 | Cerebrus Pharmaceuticals Limited | Azetidinecarboxamide derivatives for treating cns disorders |
| GB9801501D0 (en) | 1998-01-23 | 1998-03-18 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds - II |
| GB9917385D0 (en) * | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds-I |
| GB9917386D0 (en) * | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds-II |
| JP5374377B2 (ja) * | 2007-10-18 | 2013-12-25 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| US10365007B2 (en) | 2014-09-30 | 2019-07-30 | Fujitsu General Limited | Ceiling-embedded air conditioner |
| JP6504349B2 (ja) | 2015-03-31 | 2019-04-24 | 株式会社富士通ゼネラル | 天井埋込型空気調和機 |
| US10288302B2 (en) | 2015-03-31 | 2019-05-14 | Fujitsu General Limited | Ceiling-embedded air conditioner with airflow guide vane |
| JP6516095B2 (ja) | 2015-04-27 | 2019-05-22 | 株式会社富士通ゼネラル | 天井埋込型空気調和機 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB872447A (en) * | 1958-12-23 | 1961-07-12 | Lepetit Spa | 1-carbamyl-3-substituted azetidines |
| DE2053333A1 (de) * | 1970-10-30 | 1972-05-04 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Lever Kusen | Herbizide Mittel |
| US4031221A (en) * | 1974-06-17 | 1977-06-21 | American Hoechst Corporation | Method of treating pain and hypertension |
| US4379151A (en) * | 1978-03-14 | 1983-04-05 | A. H. Robins Company, Inc. | 3-Phenoxyazetidines for anorexigenic activity |
| US4226861A (en) * | 1978-04-18 | 1980-10-07 | A. H. Robins Company, Inc. | N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
-
1982
- 1982-09-02 US US06/414,101 patent/US4505907A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
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- 1983-05-20 IL IL68743A patent/IL68743A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-13 ES ES523194A patent/ES523194A0/es active Granted
- 1983-06-15 EG EG363/83A patent/EG16473A/xx active
- 1983-06-16 ZA ZA834410A patent/ZA834410B/xx unknown
- 1983-07-05 GR GR71865A patent/GR79337B/el unknown
- 1983-07-15 IE IE1652/83A patent/IE55770B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-27 DE DE8383304349T patent/DE3367385D1/de not_active Expired
- 1983-07-27 EP EP83304349A patent/EP0102740B1/en not_active Expired
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- 1983-08-23 CS CS836141A patent/CS240974B2/cs unknown
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- 1983-08-29 PL PL1983243555A patent/PL142643B1/pl unknown
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- 1983-09-01 IN IN1066/CAL/83A patent/IN161222B/en unknown
- 1983-09-01 NO NO833135A patent/NO157977C/no unknown
- 1983-09-01 FI FI833126A patent/FI77226C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 NZ NZ205448A patent/NZ205448A/en unknown
- 1983-09-01 DK DK398783A patent/DK166297C/da active
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-
1987
- 1987-06-18 HK HK475/87A patent/HK47587A/xx unknown
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| JPS61210031A (ja) * | 1985-02-28 | 1986-09-18 | エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド | 抗けいれん剤および抗てんかん剤としての３‐アリルオキシアゼチジンカルボキサミド |
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| JP2002501046A (ja) * | 1998-01-23 | 2002-01-15 | バーナリス リサーチ リミテッド | Ｃｎｓ障害を処置するためのアゼチジンカルボキサミド誘導体 |
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