CS240974B2 - Production method of n formyl a n-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidincarboxamides - Google Patents
Production method of n formyl a n-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidincarboxamides Download PDFInfo
- Publication number
- CS240974B2 CS240974B2 CS836141A CS614183A CS240974B2 CS 240974 B2 CS240974 B2 CS 240974B2 CS 836141 A CS836141 A CS 836141A CS 614183 A CS614183 A CS 614183A CS 240974 B2 CS240974 B2 CS 240974B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenoxy
- formyl
- trifluoromethyl
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LIAILJLSVRAGSM-UHFFFAOYSA-N dezinamide Chemical compound C1N(C(=O)N)CC1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LIAILJLSVRAGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KMYZVCLQDUXABD-UHFFFAOYSA-N n-(hydroxymethyl)-3-phenoxyazetidine-1-carboxamide Chemical class C1N(C(=O)NCO)CC1OC1=CC=CC=C1 KMYZVCLQDUXABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHBPEPKZFCPYBQ-UHFFFAOYSA-N n-formyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine-1-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OC2CN(C2)C(=O)NC=O)=C1 LHBPEPKZFCPYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 2
- BJKHMBZQLRODEW-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyazetidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCC1OC1=CC=CC=C1 BJKHMBZQLRODEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 10
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 9
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- -1 alpha-methylbenzyl Chemical group 0.000 description 4
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N nitrourea Chemical compound NC(=O)N[N+]([O-])=O CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KREBLOCVWXDWMH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KREBLOCVWXDWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLAMCKIBNCIMFW-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-phenoxyazetidine Chemical compound C1C(OC=2C=CC=CC=2)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GLAMCKIBNCIMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWVJNNNOAZPTPO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenoxy)-1-(1-phenylethyl)azetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=CC(Cl)=C1 MWVJNNNOAZPTPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQHOIPJEWVQKGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxyazetidine-1-carboxamide Chemical class C1N(C(=O)N)CC1OC1=CC=CC=C1 XQHOIPJEWVQKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 2
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DILWWMFEHWWBCX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)azetidin-3-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N1CC(O)C1 DILWWMFEHWWBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHJIJZEOCBKRA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1 VZHJIJZEOCBKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWYHCXNPOTXNJF-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxyazetidine Chemical compound C1CCN1OC1=CC=CC=C1 TWYHCXNPOTXNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAWCMQIRPKCWKO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-(trifluoromethyl)hydrazine Chemical compound FC(F)(F)N(N)C1=CC=CC=C1 YAWCMQIRPKCWKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORXKFDPTHUXGZ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1-phenylethyl)azetidin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=CC(C#N)=C1 ZORXKFDPTHUXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADXWWNMHZFPXKW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OC2CNC2)=C1 ADXWWNMHZFPXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKANEZKQFZAZHZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1CNC1 RKANEZKQFZAZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPIWOXWVKNHLLU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1-phenylethyl)azetidin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=C(C#N)C=C1 XPIWOXWVKNHLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241001125620 Dermochelys coriacea Species 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- UOWHCAKKYIRMSX-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNC1 Chemical group [N].C1CNC1 UOWHCAKKYIRMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 150000008423 fluorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- WPCOVQFDFBZJFV-UHFFFAOYSA-N n-(hydroxymethyl)-3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)NCO)CC1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WPCOVQFDFBZJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby N-formyl a N-hydroxymethyl-3'fenoxy-l -azetidinkarboxamklů
Je popsán způsob výroby N-formy1a N-hydroxymethyl-3-fenoxy-l-azetidin-karboxamidů obecného vzorce I 1 /I/,
R které mají antidepresivní účinnost. Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
Η2Ν-Ο-·0-°-θ^ι /ΙΙΛ
R nechá reagovat s derivátem kyseliny mravenčí.
Sloučeniny obecného vzorce jsou významené pro farmaceutické účinky, zvláště pro jejich protikřečový účinek.
•nr:
rt* . -Λ
Vynález se týká způsobu výroby N-formyl- a N-hydroxymethyl-3-fenoxy-l-a2etidinkarboxamidů, které vykazují antikonvulsivní /protikřečovou/ aktivitu u zvířat a které jsou účinné při léčení epilepsie u lidí.
N-/NÍŽŠÍ alkyl/-3-fenoxy-l-azetidinkarboxamidy jsou popsány v USA patentu č. 4226861 jako sloučeniny, které mají antikonvulsivní účinnost a které jsou užitečné při léčení epilépsie.
Nesubstituované 3-fenoxy-l-azetidinkarboxamidy jsou předmětem československého patentu č. 236 796. Tyto sloučeniny mají déle trvající antikovulsivní»-účinnost a antiepileptické použití s tím, že při efektivních antikonvulsivních dávkách nedochází' к vedlejším účinkům projevujících se uvolňováním svalů. *·
Ji8té sloučeniny podle tohoto vynálezu byly objeveny jako metabolity v krevním řečišti zvířat, jimž byla podávána shora uvedená N-methylanaloga; v krevním řečišti mají větší životnost a jejich antikonvulsivní účinnost je trvalejší.
Sloučeniny, které se vyrábějí podle tohoto vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce I /IZ
A1 kde R znamená formylovou nebo hydroxymethylovou skupinu,
R1 znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné pro svoji farmakologickou účinnost na centrální nervový systém, zvláště pak účinnost antikonvulživní /protikřečovou/.
Postup stanovení antikonvulzivní účinnosti sloučenin vyrobených podle tohoto vynálezu a srovnání se sloučeninami známými z odborné literatury je založen na vyhodnocovacích technikách za použití metrazolu jako konvulzivního /křeče vyvolávajícího/ prostředku.
Tento postup publikovaný E. A. Swinyardem v Epilepsie 10, 107 až 119 /1969/ a v J. Pharm. Exp. Ther. 106, 319 až 330 /1952/ je podrobněji popsán níže.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I.
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
/II// kde
R1 má výše uvedený význam, nechá reagovat s derivátem kyseliny mravenčí zvoleným ze souboru zahrnujícího formaldehyd . a smíšený anhydrid kyseliny mravenčí a kyseliny octové.
Výroba sloučenin obecného vzorce I je ilustrována připojeným rěakčním schématem. Výroba sloučenin obecného vzorce III je popsána také v US patentu č. 4 379 151 uděleném dne 5. dubpa 1983. Výroba sloučenin obecného vzorce II je popsána v československém patentu č. 236 796.
Sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R2 znamená alfa-methylbenzylovou nebo difenylmeth у lovou skupinu, se vyrábějí tak, že se sloučeniny obecných vzorců V а VI nechají reagovat při teplotě asi 80 až 100 °C běhen 2 až 5 hodin v dimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce III se vyrobí hydrogenolýzou sloučenin obecného vzorce IV, obvykle za přítomnosti nižšího alkanolu jako rozpouštědla, s výhodou v ethanolu. Rychlost hydrogenolýžy závisí na čase a teplotě. S vyšší teplotou je obecně pro úplnou hydrolýzu potřeba méně času. Typickými potřebnými dobami jsou časy od 3 do24 hodin při teplotě 50 až 90 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II se vyrábějí tak, že se sloučeniny obecného vzorce III zpracují s nitromočovinou v roztoku, s výhodou například ve ridu nebo v acetonu, za teploty místnosti.
směsi ethanolu a methylenchloZpracování se provádí tak dlouho, dokud analýza neudává.“ ukončení reakce. Produkt se izoluje odpařením reakčního rozpouštědla, vytřepáním odparku mezi, vodu a organické rozpouštědlo, oddělením organické fáze, odpařením organického rozpouštědla a rekrystalizací.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená formylovou skupinu, se vyrábějí tak, že se sloučeniny obecného vzorce II nechají reagovat se smíšeným anhydridem kyseliny mravenčí a octové.
S výhodou se v reakční směsi používá rozpouštědlo, jako je například methylenchlorid. Přitom výhodnou teplotou je teplota od 10 do .60 °c, výhodněji 20 až 30 °C. Produkt lze isolovat odpařením, roztřepáním zbytku mezi rozpouštědlo /jako je například methylenchlorid/ a vodu, oddělením organické vrstvy, odpařením rozpouštědla dosucha, rozetřením zbytku s etherem, zfiltrováním a vysušením jako v příkladu 1.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená hydroxymethylovou skupinu, se vyrábějí tak, že se sloučeniny obecného vzorce II zpracovávají s teplým roztokem formaldehydu, s výhodou při teplotě asi 60 až 70 °C. Produkt se extrahuje rozpouštědlem, jako je například ether, a vyčistí se jako.v příkladu 2.
Preparace 1 až 17 ilustrují přípravu sloučenin obecného vzorce III a jejich prekursorů. Preparace 18 a 20 ilustrují přípravu sloučenin obecného vzorce II. Příklady ilustrují konverzi 3-fenoxy-l-azetidinkarboxamidů na jejich N-formyl- a N-hydroxymethylderiváty /sloučeniny obecného vzorce I/. Odborníkům je zřejmé, že se mohou používat modifikace, které se neodchylují od Účelu a záměru tohoto vynálezu.
II .0240974 4
Preparace 1
Sůl kyseliny šřavelové se 3-/3-chlorfenoxy/-l-/alfa-methylbenzyl/azetidinem \ ....
Sůl kyseliny maleinové s l-/alfa-methylbenzyl/-3-hydroxyazetidinam /393 g/ /1,3 molu/ se roztřepe mezi zředěný roztok hydroxidu draselného a benzen. Benzenový roztok se oddělí a zahustí·
Zbylý olej se rozpustí ve 250 ml dimethylformamidu· Tento roztok se přikape к míchané suspenzi 53 g /1,1 molu/ 50% hydridu sodného v 750 ml dimethylformamidu při teplotě 90 °C. Směs se zahřívá jednu hodinu na 90 °C.
Pak se při 90 °C přikape 130,5 g /1 mol/ 3-chlorfluorbenzenu. Směs se vaří tři hodiny pod zpětným chladičem, ochladí a roztřepe mezi isopropylether a zředěný hydroxid sodný· Isopropyletherový roztok se vysuší, zahustí a ke zbytku se přidá 1 200 ml isopropylalkoholu, který obsahuje 90 g /1 mol/ kyseliny Sťavelové.
Sůl kyseliny Šťavelové se rekryetaluje z ethanolu. Výtěžek 263 g /69 %/, t.t· 141 až 144 °C. Pro C19H2OC1NO5 vypočteno: 60,40 % C, 5,34 % H, 3,71 % N, nalezeno: 60,19 % C, 5,55 % H, 3,60 % N.
Preparace 2 l-/alfa-MethylbenzyÍ/-3-/4-trifluormethylfenoxy/azetidin
Sůl kyseliny maleinové s l-/alfa-roethylbenzyI/-3-hydroxyazetidinein /78,6 g, 0,20 molu/ se roztřepe mezi benzen a zředěný roztok hydroxidu sodného. Benzenová vrstva se vysuší, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku.
Zbytek se rozpustí ve 100 ml suchého dimethylformamidu. Tento roztok se přikape /rychle/ к míchané suspenzi 10,1 g /0,22 molu/ hydridu sodného /50% v minerálním oleji/ ve. 150 ml suchého dimethylformamidu při 90 °C.
Roztok se zahřívá jednu hodinu na 90 °c. Pak se po kapkách přidá 32,0 g /0,20 molu/ 4-trifluormethylfluorbenzenu. Roztok se vaří tři hodiny pod zpětným chladičem· Ochlazený roztok se roztřepe mezi vodu a isopropylether.
Etherová vrstva se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná kyselá vrstva se působením koncentrovaného hydroxidu sodného a ledu převede na bazickou, načež se extrahuje isopropyletherem.
Etherová vrstva se zahustí a zbytek se předeštiluje při 150 až 160 °C/26,7 Pa. Získá se
25,6 g produktu. Pro C18h18f3no vypočteno: 67,28 % C, 5,65 % H, 4,36 % nalezeno: 67,27 % C,
5,84 % H, 4,34 % N.
Preparace 3 až 7
Při preparacích 3 až 7 se postupuje stejným způsobem jak je shora podrobně uvedeno v preparacích 1 a 2 s tím rozdílem, že se l-/alfa-methylbenzyl/-3-azetidinol nechá zreagovat s příslušně substituovaným fluor benzenem.» Fyzikální konstanty produktů jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
| preparace | R | t.t. /t.v./ ve °C | sůl |
| 3 | 2-CONH2 | 148 až 152 | - |
| 4 | 4-CN | 65 až 68 | |
| 5 | 3“CF3 | 150 až 153 | /C00H/2 |
| 6 | 2“CP3 | 162 až 163 | /COOH/2 |
| 7 | 3-CN | X/185 až 190/ |
1 Při 26-,7 Pa.
Analytické hodnoty produktů z preparací 3 až 7 jsou uvedeny v tabulce II·
Tabulka II
| preparace | Analytické empirický vzorec | hodnoty z preparací | 3 až N | 7 /v %/ | |||
| C | vypočteno H | c | nalezeno H | N | |||
| 3 | C18H2ON2°2 | 72,95 | 6,80 | 9,45 | 72,56 | 6,78 | 9,32 |
| 4 | C18H18N2° | 77,67 | 6,52 | 10,06 | 77,61 | 6,52 | 10,01 |
| 5 | C20H20F3N05 | 58,39 | 4,90 | 3,41 | 57,99 | 4,97 | 3,39 |
| 6 | C2OH2OF3NO5 | 58,39 | 4,90 | 3,41 | 58,15 | 4,89 | 3,37 |
| 7 | W? | 77,67 | 6,52 | 10,06 | 77,32 | 6,54 | 9,87 |
Preparace 8
Sůl kyseliny štavelové se 3-[l-/alfa-methylbenzyl/-3-azetidinyloxy] benzamidem
3- [l-/alfa-Methylbenzyl/-3-azetidinyloxyJbenzonitril /50,0 g, 0,18 molu/ v 500 ml terc.butylalkoholu se zpracuje s 50,0 g jemně rozpráSkovaného hydroxidu draselného. Směs se míchá 30 minut za teploty varu reakční směsi.
К reakční směsi se přidá led a voda. Organická vrstva se oddělí a vysuší síranem sodným. Vysušený zfiltrovaný roztok se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se rozpustí v methanolu· Výsledný roztok se zpracuje s ekvivalentem kyseliny šEavelové.
Sůl kyseliny ščávelové se rekrystaluje z ethanolu. Získá se 11,4 g /16 %/ produktu s t.t. 145 °C. Pro C2O H22N2°6 vypočteno: 62,17 % C, 5,74 % H, 7,25 t N, nalezeno: 62,17 % C, 5,80 % H, 7,20 % N.
Preparace 9
4- [l-/alfa-Methylbenzyl/-3-azetidlnyloxy]benzamid
Ke 45,0 g /0,16 molu/ 4-[l-/alfa-methylbenzyl/-3-azetidinyloxy]benzonitrilu v 500 ml terc.butylalkoholu se přidá 45,0 g jemně rozpráškovaného hydroxidu draselného. Směs se míchá 30 minut varem pod zpětným chladičem.
Přidá se led a voda a hustá bílá pevná látka se oddělí. Tato látka se rekrystaluje z toluenu. Získá se 30,0 g /63 %/ produktu, který taje při 174 až 178 °C. Analýza pro С!вН2оК202 vyP°čtenOs 72,05 % C, 6,80 % H, 9,45 % N, nalezeno: 73,06 %C, 6,79 % H,
9,44 % N.
Preparace 10 , 1-Difenylmethy1-3-fenoxýazetidin
К míchané suspenzi 8,6 /0,22 molu/ amidu sodného ve 100 ml suchého toluenu se přidá
18,2 g /0,2 molu/ fenolu v 50 ml suchého toluenu. Po dvouhodinovém míchání se teplota reakční směsi zvýší ze 60 na 80 °C.
Přikape se roztok l-difenylmethyl-3-methylsuflonyloxyazetidinu /63,4 g, 0,2 molu/ ve 200 ml suchého toluenu. Po dalěích dvou hodinách při 80 °C se reakční směs ochladí, zředí se vodou, toluenová vrstva se extrahuje zředěným roztokem hydroxidu sodného, vysuěí a za sníženého tlaku se zahustí.
Zbytek se překrystaluje ze směsi voda-isopropylalkohol /dvakrát/. Volná báze taje při 83 až 85 °C. Pro C22H2iNO vypočteno: 83,78 % C, 6,71 % H, 4,44 % N, nalezeno: 83,69 % C, 6,81 % H, 4,41 % N.
Preparace 11
Sůl kyseliny methansulfonové se 3*/fenoxy/azetidinem
200 ml roztoku 7,8 g /0,025 molu/ l-difenylmethyl-3-fenoxyazetidinu v ethanolu se hydrogenuje 23 hodin na 20% Pd/0H/2 na uhlí při 0,316 MPa a 80 °C. Směs se pak zfiltruje a filtrát se zahustí.
Odparek se zředí 30 ml ethanolu. К roztoku se přidá 2,5 g methansulfonové kyseliny. Isolovaná methansulfonové sůl se překrystaluje z ethanolu. Získá se sůl /37,5 %/, která taje při 128 až 130 °C. Pro C1QH15NO4S vypočteno: 48,97 %'*C, 6,16 % H, 5,71 % N, nalezeno: 48,40 % C, 6,19 % H, 5,63 % N.
Tato sloučeniny byla vyrobena také hydrogenolýzou l-/alfa-methylbenzyl/-3-/3-chlorfenoxy/azetidinu v isopropylalkoholu za použití stejného typu katalyzátoru a za podobných podmínek.
Preparace 12
Sůl kyseliny ěťavelové s 3-[4-/trifluormethyl/fenoxy]azetidinem
Ke 24,0 g /0,075 molu/ 3-[4-/trifluormethyl/fenoxy]-l-/alfa-methylbenzyl/azetidinu ve 150 ml ethanolu se přidá 0,5 g 20% Pd/OH/2 na uhlí. Směs se hydrogenuje pět hodin při 80 °C a 0,316 MPa.
Směs se ochladí, zfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se rozpustí v ethanolu. Roztok se zpracuje s kyselinou šřavelovou. Sůl kyseliny ětavelové se třikrát překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek je 3,0 g /13 %/. Sůl taje při 176 až 178 °c. Pro ci2H12P3NO3 vyP°CtenO: 46,91 % C, 3,94 % H, 4,56 % N, nalezeno: 47,07 % C, 3,96 % H, 4,59 % N.
Ί
Preparace 13 až 17
Sloučeniny v preparacích 13 až 17 se vyrábějí podle postupu shora podrobně uvedeného v preparacích 11a 12 hydrogenolýzou alfa-methylbenzylového zbytku připojeného na azetidinový atom dusíku. Fyzikální konstanty jsou uvedeny v tabulce III.
| Tabulka III | П |
| preparace | R | t.t. /°C/ | sůl |
| 13 | 2-CONH2 | 173 až 175 | ch3so3h 1C6H11NH!SO3H |
| 14 | 3-CF3 | 123 až 125 | |
| 15 | 2-CF3 | 154 až 156 | HC1 |
| 16 | 3-C0NH2 | 160 až 163 | - |
| 17 | 4-CONH2 | 187 až 188 | /COOH/2 |
^N-Cyklohexylsulfam^á^t^.
Analytické hodnoty produktů z preparací 13 až 17 jsou uvedeny v tabulce IV.
Tabulka IV
| Analytické | hodnoty | preparací | 13 až | 17 /v */ | |||
| preparace | empirický vzorec | vypočteno | nalezeno | ||||
| C | H | N | C | H | N | ||
| 13 | WA8 | 45,42 | 5,59 | 9,72 | 45,48 | 5,65 | 9,45 |
| 14 | C16H23F3N2°4S | 48,48 | 5,85 | 7,07 | 48,08 | 5,94 | 6,97 |
| 15 | 47,35 | 4,37 | 5,52 | 47,12 | 4,32 | 5,45 | |
| 16 | C1OH12N2°2 | 62,49 | 6,29 | 14,57 | 62,06 | 6,13 | 13,98 |
| 17 | C12H14N2°8 | 51,07 | 5,00 | 9,93 | 51,39 | 5,22 | 9,56 |
Preparace 18
3-[3-/Trifluormethyl/fenoxyJ-l-azetidinkarboxamid
К roztoku 2,2 g /0,01 molu/ 3-[3-/trifluormethyl/fenoxy] azetidinu ve 45 ml methylenchloridu a 45 ml absolutního ethylalkoholu se přidá 7 g /0,066 molu/ nitromočoviny a směs se míchá 48 hodin za teploty místnosti. '
Směs . se zfiltruje. Filtrát se odpaří dosucha. Odparek se roztřepe mezi 75 ml methylenchloridu a 75 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje třikrát 50 ml methylenchloridu. Methylenchloridové extrakty se spojí a odpaří dosucha.
Odparek se rozpustí /promyje/ ve směsi 1 ml methylenchloridu a 20 ml toluenu a směs se zfiltruje. Vysrážená látka se překrystaluje ze směsi ethanolu s vodou. .Získají se světlé žluté krystalky. Krystalky se smíchají se 2 ml methylenchloridu a 20 ml toluenu a . směs se zahřívá 2 hodiny na parní lázni.
Směs.se uloží do chladničky na asi 72 hodiny. Odfiltrováním se získá 1,2 g produktu ve formě bílých krystalických jehliček s t.t. 151 až 152 °C. Analýza - pro vypočteno: 50,77 % C, 4,26 % H, 10,77 % N, nalezeno: 50,72 % C, 4,25 % H, 10,74 % N.
Preparace 19
3-[3-/ТГifluormethy1/fenoxyj -1-azetidinkarboxamid
Směs 30,6 g /0,141 molu/ 3-[3-/trifluormethy1/fenoxyj azetidinu a 42 g /0,321 molu/ nitromočoviny /80%/ v 500 ml acetonu se míchá 5 dnů /5 dnů není nutné, ale je to výhodné/ za teploty místnosti.
Směs se zfiltruje. Filtrát se ve vakuu zahustí. Zbytek se roztřepe mezi 150 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se promyje 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátové vrstvy se spojí, promyjí se 75 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného, 75 ml vody, vysuší se síranem sodným a ve vakuu se zahustí.
Zbylý olej se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s ethylalkoholem. Získá se 22 g /60 %/ prakticky čisté titulní sloučeniny. Rekrystalizaci /dvojnásobnou/ z ethylalkoholu se získá
9,9 g bílé krystalické sloučeniny s t.t. 151 až 152,5 °C.
Analýza - pro C11H11N2°2F3 УУР°^епо: 50,77 % C, 4,26 % H, 10,76 % N, nalezeno: 50,90 % C, 4,29 % H, 10,71 % N.
Příklad 1
N-Formyl-3-[3-/trifluormethy1/fenoxyj -1-azetidinkarboxamid
Směs 0,524 g /0,002 molu/ 3-[3-/trifluormethy1/fenoxyj 1-azetidinkarboxamidu a 1,5 ml směsného anhydridu kyseliny mravenčí a kyseliny octové /připraveného reakcí mravenčanu sodného s acetylchloridem v etheru při 23 až 27 °c během 5,5 hodiny, zfiltrováním a odpařením etheru/ se míchá 54 hodiny za teploty místnosti.
Směs se pak odpaří dosucha. Odparek se roztřepe mezi 7 ml methylenchloridu a 2 ml vody. Methylenchloridové vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří dosucha. Odparek se rozetře s etherem. Směs se zfiltruje. získá se pevný bílý filtrační koláč o hmotnosti 0,398 g /po vysušení/.
Tato pevná látka se míchá s etherem 10 minut. Směs se zfiltruje. Získá se 0,350 g /61 %/ bílého prášku, který má t.t. 117,5 až 119 °C. Analýza - pro C 12H11N2°3F3 vyP°^tenOs 50,00 % C,
3,84 % H, 9,72 % N, nalezeno: 49,94 % C, 3,85 % H, 9,68 % N.
Příklad 2
N-Hydroxymethyl-3-[3-/trifluormethy1/fenoxyj -1-azetidinkarboxamid
Směs 0,639 g /0,0024 molu/ 3-^3-/trifluormethy1/fenoxyj-1-azetidinkarboxamidu a 6 ml 37% roztoku formaldehydu se zahřívá na vodní lázni na 65 °C. Po jedné hodině, po které je sloučenina rozpuštěná, se roztok míchá za teploty místnosti dalších přibližně šedesát hodin.
Reakční směs se rozdělí do dvou 15ml centrifugačních zkumavek, každá se extrahuje třikrát etherem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odbarvi se aktivním uhlím. Rozpouštědlo se oddestiluje.
Odparek má hmotnost asi 1,5 g. Odparek se rozpustí v etheru, títherický roztok se promyje pětkrát po 3 ml vody. Etherový roztok se op^t vysuší síranem hořečnatým a pak se odpaří dosucha. Zbytek se rozetře s hexanem a ‘etherem.
Získá se tax 0,213 g /30,5 %/ bílého prášku, t.t. 113 až 115 °C. Analýza - pro ci;hi3N2°3F3 vyp°čtenoi 49,66 % C, 4,51 % H, 9,65 % N, nalezeno: 49,59 % C, 4,52 % H 9,54 % N.
P ř Í к 1 a d 3
Postup stanovení antikonvulzivní účinnosti
Antikonvulživní účinnost sloučeniny vyrobené podle tohoto vynálezu se stanovuje ha myších za použití metrazolu jako konvulzivního Činidla způsobem podle Swinyarda /viz shora uvedenou citaci/ následujícím způsobem:
Dospělé samičí myši se náhodně sestaví do skupin způsobem, který uvádějí Steel R. G. D. a Torrie J, H. /1960/ v Principles and Procedures of Statistice, McGraw Hill Book Company, lne., str. 99 až 100 a str. 428 až 431.
Každá myš se označí na ocásku barevným kódem· Testované sloučeniny se podávají jako suspenze v dávkách 10 ml/kg hmotnosti myší /0,5% vodná methylcelulosa/ během 15 minut od přípravy suspenze·
Metrazol /pentylentetrazol/ se připraví jako roztok ve fysiologickém solném roztoku· Před testem nebyly myši vystaveny půstu. Každá dávka byla testována na osmi myších*
Každé myši byla podána intraperitoneálně jedna dávka testované drogy v 0,5% vodné methylcelulose nebo kontrolní dávka /samotná 0,5% vodná methylcelulosa/· Půl hodiny po podání testované sloučeniny byl podán metrazol /80 mg/kg v solném roztoku/ do volného záhybu kůže vzadu na krku.
Injekce byly podávány lml skleněnou tuberkulínovou injekční stříkačkou s hypodeňnní jehlou příslušné velikosti /velikost 27 pro roztok, velikost 23 pro suspenzí/. Všechny injekce byly podávány v objemu 10 ml na kg tělesné hmotnosti myší.
Každá myš byla pozorována 30 minut po podání injekce metrazolu. Ochranou se rozumí stav, kdy u myší nedojde к jednotlivé episodě záchvatu křečí v délce alespoň 5 sekund. Antlkonvulživní hodnoty se počítají jako procenta ochrany, tj.
počet my.šX chráněných . 100 . procento ochrany.
počet myší testovaných
Hodnoty ED5q, 95% spolehlivost a potence, pokud je to žádáno, se stanoví analýzou /počítačem/ popsanou Fenneyem D. J.: Statistical Method in Biological Assay, druhé vydání, New York. Hafner Publishing Co., 1964.
Farmakologicky aktivní N-formyl- a N-hydroxymethyl-3-fenoxy-1-azetidinkarboxamidy, vyrobené podle tohoto vynálezu, jsou účinné při léčení jak epilepsie mitis tak epilepsie gravis. Efektivní množství těchto sloučenin se mohou podávat živým zvířecím organismům orálně jako tobolky, tablety nebo elixíry za použití obvyklých farmaceutických nosičů.
Pouze je nutné, aby účinná složka představovala efektivní množství, tj. použité dávkové formy dávají vhodné efektivní množství, tj. použité dávkové formy dávají vhodné efektivní dávky. Přesná jednotlivá dávka, stejně jako denní dávky, se samozřejmě stanoví standardními lékařskými postupy pod vedením lékaře nebo veterináře.
Na základě srovnání se známými antikonvulzivními sloučeninami se denní dávky s výhodou pohybují v rozmezí od asi 0,5 do 1,5 miligramu na kg tělesné hmotnosti při léčení epilepsie mitis a asi 25 až 35 miligramů na kg tělesné hmotnosti při léčení epilepsie gravis. .
Při menších terapiích jsou účinná velmi malá množství účinných materiálů podle vynálezu, dokonce až 0,1 miligramu. Obvyklými jednotkovými dávkami jsou dávky pět miligramů nebo shora
240974 10 \ uvedené a výhodné 25, 50 nebo 100 miligramů. Účinné složky podle vynálezu se - pro podávání nohou kom>bnovat- s dalším . farmatologicky účinnými prostředky, pufry, nebo podobnými ' činidly· Dívka účinné látky v prostředku se může pohybovat v širokém - rozrazí.
Tobolky
Vyrákbjí- se tobolky, které obsahují ' 5, 25 a ' 50 mg účinné složky. Vyššího - mnoství účinné složky ee dosáhne - příslunnm snížením mnOž^í laktosy. Tjypická směs pro výrobu tobolek je - násltdujcí:
, /obsah na - 1 tobolku/
| účinná složka | 5,0 mg |
| lí-kt^osa | 296,7 mg |
| škrob | 129,0 mg |
| stearát hořečnatý | . . .4.,3. mg |
| celkem | 435,0 mg |
Vybraná účinná složka - se stennomérné - promísí s lak^sou, škrobem a stearát<m hořečnatým. Touto - smísí se naplní - tobolky.
Jiné prostředky ve formě tobolek s výhodou obsahuj - vyšší dávku účinné složky, jak ukazuje násltdujcí tabulka:
složky 100 mg na tobolku účinná složka100,0 laktosa231,5 škrob99,2 stearát hořečnatý4,3 celkem /v - mg/435,0
| 250 mg | 500 mg. |
| na tobolku | na tobolku |
| 250,0 | 500,0 |
| 126,5 | 31,1 |
| 54,2 | 13,4 |
| 4,3 | 5,5 |
| 435,0 | / 550,0 |
Tablety
Dále je uvedena- typická formulace tablety, která obsahuje 5,0 mg účinné složky. Tato formulace se - může pouuít i pro jiný obsah účinné složky s tím, ie - se příslušně upraví hmotnost obsahu - hydrogenfosfortČnanu vápenatého.
\
| složky | mg na - tabletu |
| 1. účinná složka-- . | 5,0 |
| 2. kukuřičný - škrob | 13,6 |
| 3. - kukuřičný - škrob - . /pas ta/ | 3,4 |
| 79*2 | |
| 5. - - hydrogtnťófoote.čnMi ááttnaýý | 68,0 |
| 6./ steh* át - vápenatý· - - - . | 0,9 |
| ctlotm: | 1770,.. mg |
Složky l(2/-4a-5 se stejnoměrně promíccaaí. Složka - 3 se vodou převede na 10% pastu. Směs se-granuluje se škrobovou pastou. Pak se - nechá projt sítem - č. 8 /o velikosti otvorů 2,0 mm/. '
Vlhká granule se vysuší a necháj se projt sítem č. 12 /o valikosti otvorů 1,41 mm/. Vysušeně- granule st smíchaaí st stearátem vápenatým, načež st vylisují - tablety.
Podle jiných formulací obsahují tablety s výhodou vyšší dávku účinné složky, jak ukazuje následující formulace.
mg tableta složky účinná složka laktosa čirokový škrob kukuřičný škrob stearát vápenatý
Celkem mg na tabletu
50,0
90,0
20,0
38,0
2,0
200,0 mg
Účinná složka, laktosa, čirokový Škrob a kukuřičný škrob se stejnoměrně promíchají. Směs se granuluje za použití vody jako granulačního činidla. Vlhké granule se nehájí projít sítem č. 8 /o velikosti otvorů 2,0 mm/ a vysuší se při 60 až 71 °C přes noc.
Vysušené granule se nechají projít sítem č. 10 /o velikosti otvorů 1,68 mm/ a smíchají se s příslušným množstvím stearátu vápenatého. Tato směs se pak převede na vhodném lisovacím zařízení na tablety.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby N-formyl- a N-hydroxymethyl-3-fenoxy-l-azetidinkarboxamidů obecného vzorce I /I/, kdeR znamená formylovou nebo hydroxymethylovou skupinu,R1 znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde t R1 má výše uvedený význam, nechá reagovat s derivátem kyseliny mravenčí zvoleným ze souboru zahrnujícího formaldehyd a smíšený anhydrid kyseliny mravenčí a kyseliny octové.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí N-formyl-3- [3-/trifluormethy1/fenoxy]-1-azetidinkarboxamid.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že vychází z 3-[^3-/trifluormethy1/fenoxyj-1-azetidinkarboxamidu a smíšeného anhydridu kyseliny octové a kyseliny mravenčí, za vzniku N-formyl-3- [3-/trifluormethy1/fenoxy]-1-azetidinkarboxamidu.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z 3-[3-/trifluormethy1/fenoxy]-1-azetidinkarbóxamidu a formaldehydu, za vzniku N-hydroxymethyl-3-[3-/trifluormethy1/fenoxy]-1-a ze tidinkarboxamidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/414,101 US4505907A (en) | 1982-09-02 | 1982-09-02 | N-Formyl and N-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS614183A2 CS614183A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS240974B2 true CS240974B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=23639965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS836141A CS240974B2 (en) | 1982-09-02 | 1983-08-23 | Production method of n formyl a n-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidincarboxamides |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4505907A (cs) |
| EP (1) | EP0102740B1 (cs) |
| JP (1) | JPS601161A (cs) |
| KR (1) | KR900005131B1 (cs) |
| AU (1) | AU553472B2 (cs) |
| CA (1) | CA1185983A (cs) |
| CS (1) | CS240974B2 (cs) |
| DE (1) | DE3367385D1 (cs) |
| DK (1) | DK166297C (cs) |
| EG (1) | EG16473A (cs) |
| ES (2) | ES8504697A1 (cs) |
| FI (1) | FI77226C (cs) |
| GR (1) | GR79337B (cs) |
| HK (1) | HK47587A (cs) |
| HU (1) | HU189740B (cs) |
| IE (1) | IE55770B1 (cs) |
| IL (1) | IL68743A0 (cs) |
| IN (1) | IN161222B (cs) |
| NO (1) | NO157977C (cs) |
| NZ (1) | NZ205448A (cs) |
| PH (1) | PH20572A (cs) |
| PL (2) | PL145986B1 (cs) |
| PT (1) | PT77281B (cs) |
| YU (1) | YU44747B (cs) |
| ZA (1) | ZA834410B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4571393A (en) * | 1982-08-19 | 1986-02-18 | A. H. Robins Company, Incorporated | 3-Phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
| US4594189A (en) * | 1983-07-06 | 1986-06-10 | A. H. Robins Company, Inc. | Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidines and carboxamide derivatives |
| IE58943B1 (en) * | 1985-02-28 | 1993-12-01 | Robins Co Inc A H | 3-Aryloxy-azetidine-carboxamides |
| IN162808B (cs) * | 1985-02-28 | 1988-07-09 | Robins Co Inc A H | |
| US4956359A (en) * | 1985-02-28 | 1990-09-11 | A. H. Robins Company, Inc. | 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
| US5068231A (en) * | 1985-02-28 | 1991-11-26 | A. H. Robins Company Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
| ZA861210B (en) * | 1985-02-28 | 1987-10-28 | Robins Co Inc A H | 3-aryloxyazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
| US5130309A (en) * | 1991-04-12 | 1992-07-14 | A. H. Robins Company, Incorporated | Aryloxy and aryloxyalklazetidines as antiarrhythmic and anticonvulsant agents |
| JP3178922B2 (ja) * | 1992-12-03 | 2001-06-25 | 小松ゼノア株式会社 | エンジンの吸気装置 |
| PT1049670E (pt) | 1998-01-23 | 2002-12-31 | Vernalis Res Ltd | Derivados de azetidinocarboxamida para o tratamento de perturbacoes do snc |
| US6403574B1 (en) | 1998-01-23 | 2002-06-11 | Vernalis Research Limited | Azetidinecarboxamide derivatives for treating CNS disorders |
| GB9801501D0 (en) | 1998-01-23 | 1998-03-18 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds - II |
| GB9917386D0 (en) * | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds-II |
| GB9917385D0 (en) * | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds-I |
| US8586571B2 (en) * | 2007-10-18 | 2013-11-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
| US10365007B2 (en) | 2014-09-30 | 2019-07-30 | Fujitsu General Limited | Ceiling-embedded air conditioner |
| US10288302B2 (en) | 2015-03-31 | 2019-05-14 | Fujitsu General Limited | Ceiling-embedded air conditioner with airflow guide vane |
| JP6504349B2 (ja) | 2015-03-31 | 2019-04-24 | 株式会社富士通ゼネラル | 天井埋込型空気調和機 |
| JP6516095B2 (ja) | 2015-04-27 | 2019-05-22 | 株式会社富士通ゼネラル | 天井埋込型空気調和機 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB872447A (en) * | 1958-12-23 | 1961-07-12 | Lepetit Spa | 1-carbamyl-3-substituted azetidines |
| DE2053333A1 (de) * | 1970-10-30 | 1972-05-04 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Lever Kusen | Herbizide Mittel |
| US4031221A (en) * | 1974-06-17 | 1977-06-21 | American Hoechst Corporation | Method of treating pain and hypertension |
| US4379151A (en) * | 1978-03-14 | 1983-04-05 | A. H. Robins Company, Inc. | 3-Phenoxyazetidines for anorexigenic activity |
| US4226861A (en) * | 1978-04-18 | 1980-10-07 | A. H. Robins Company, Inc. | N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
-
1982
- 1982-09-02 US US06/414,101 patent/US4505907A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-17 AU AU14598/83A patent/AU553472B2/en not_active Ceased
- 1983-05-20 IL IL68743A patent/IL68743A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-13 ES ES523194A patent/ES8504697A1/es not_active Expired
- 1983-06-15 EG EG363/83A patent/EG16473A/xx active
- 1983-06-16 ZA ZA834410A patent/ZA834410B/xx unknown
- 1983-07-05 GR GR71865A patent/GR79337B/el unknown
- 1983-07-15 IE IE1652/83A patent/IE55770B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-27 DE DE8383304349T patent/DE3367385D1/de not_active Expired
- 1983-07-27 EP EP83304349A patent/EP0102740B1/en not_active Expired
- 1983-08-02 JP JP58141816A patent/JPS601161A/ja active Granted
- 1983-08-16 YU YU1704/83A patent/YU44747B/xx unknown
- 1983-08-23 CS CS836141A patent/CS240974B2/cs unknown
- 1983-08-25 CA CA000435387A patent/CA1185983A/en not_active Expired
- 1983-08-29 PL PL1983261983A patent/PL145986B1/pl unknown
- 1983-08-29 PL PL1983243555A patent/PL142643B1/pl unknown
- 1983-08-31 KR KR1019830004080A patent/KR900005131B1/ko not_active Expired
- 1983-09-01 FI FI833126A patent/FI77226C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 PT PT77281A patent/PT77281B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 PH PH29480A patent/PH20572A/en unknown
- 1983-09-01 DK DK398783A patent/DK166297C/da active
- 1983-09-01 IN IN1066/CAL/83A patent/IN161222B/en unknown
- 1983-09-01 NZ NZ205448A patent/NZ205448A/en unknown
- 1983-09-01 NO NO833135A patent/NO157977C/no unknown
- 1983-09-01 HU HU833053A patent/HU189740B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-11-15 ES ES537668A patent/ES537668A0/es active Granted
-
1987
- 1987-06-18 HK HK475/87A patent/HK47587A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS240974B2 (en) | Production method of n formyl a n-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidincarboxamides | |
| DK172076B1 (da) | Derivater af 4-benzyl-1-(2H)-phthalazinon, fremgangsmåde til fremstilling heraf, forbindelserne til terapeutisk anvendelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler, lægemidler indeholdende forbindelserne samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne lægemidler | |
| FR2690919A1 (fr) | Dérivés de l'indole. | |
| NZ274848A (en) | 2-n-amidinocarbamoyl-3-aminopiperazine derivatives substituted by a phenyl substituted piperazinyl moiety | |
| SK49598A3 (en) | (r)-(-)-methyl phenyl oxazolidinone derivatives, process for producing same, medicaments containing same and use thereof | |
| SK74195A3 (en) | Amine derivatives, method of their production, their use for production of pharmaceutical agents and pharmaceutical agents with their contents | |
| FR2531707A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques | |
| EP0124476A1 (de) | Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten | |
| KR900001210B1 (ko) | 3-페녹시-1-아제티딘 카복사마이드의 제조방법 | |
| JPH0517904B2 (cs) | ||
| FR2501506A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine | |
| US4571393A (en) | 3-Phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| FR2461699A1 (fr) | Nouveaux derives de type methylene-3 azetidine utiles comme medicaments et compositions therapeutiques les contenant | |
| RU2177478C2 (ru) | Безводная кристаллическая форма гидрохлорида r(-)-n-(4,4-ди (3-метилтиен -2-ил) бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| JPH02300184A (ja) | インドール誘導体 | |
| JPH037280A (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| DK169267B1 (da) | 3-Aryloxyazetidincarboxamider, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser, fremgangsmåde til forbindelsernes fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af epilepsi og/eller konvulsioner | |
| DD210266A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-(ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivaten | |
| JPH0378868B2 (cs) | ||
| EP0340030A2 (en) | Triazine derivatives | |
| JPS6050786B2 (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法 | |
| NZ221939A (en) | 1-aryloxy-dihydrobenzothiadiazinylalkylamino-alkanes, pharmaceuticals and their preparations |