DK166297B - Pladevarmeveksler - Google Patents
Pladevarmeveksler Download PDFInfo
- Publication number
- DK166297B DK166297B DK164489A DK398783A DK166297B DK 166297 B DK166297 B DK 166297B DK 164489 A DK164489 A DK 164489A DK 398783 A DK398783 A DK 398783A DK 166297 B DK166297 B DK 166297B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenoxy
- azetidine
- carboxamide
- trifluoromethyl
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 166297 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-formyl- og N-hydroxymethyl-3-phenoxy-l-azetidincarboxamider, der udviser antikonvulsiv aktivitet hos dyr og er effektive til behand-5 ling af epilepsi hos mennesker.
N-(lavere alkyl)-3-phenoxy-l-azetidincarboxamider beskrives i US patentskrift nr. 4.226.861 som havende antikonvulsiv aktivitet og anvendelige til behandling af epilepsi.
10 Usubstituerede 3-phenoxy-l-azetidincarboxamider er omhandlet i dansk patentansøgning nr. 3761/83 og har længerevarende antikonvulsiv virkning og anvendelighed mod epilepsi uden muskelrelakserende bivirkninger ved effektive antikon-vulsive doser.
15 Visse af de her omhandlede forbindelser er blevet opdaget som metaboliter i blodbanen hos dyr behandlet med de ovennævnte, fra US patentskrift nr. 4.226.861 kendte N--methyl-analoge, og det har overraskende vist sig, at disse metaboliter dels har en kraftigere antikonvulsiv virkning 20 og dels har en længere levetid i blodbanen og dermed en mere vedvarende antikonvulsiv virkning end de kendte forbindelser.
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I
hvori R betyder formyl eller hydroxymethyl, R1 betyder fluor, 30 lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl eller acetyl, og n betyder 0 til 3, hvorved R1 kan være ens eller forskellige, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
I den yderligere definition af symboler i formlen ' 35 1/ og hvor de ellers forekommer i den foreliggende be skrivelse og kravet, har udtrykkene følgende betydning.
2
DK 166297B
Udtrykket "lavere alkyl" omfatter ligekædede og forgrenede carbonhydridgrupper med op til 8 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, amyl, isoamyl, hexyl, octyl og lign.
5 Udtrykket "lavere alkoxy" betyder 0-(lavere alkyl).
• Forbindelserne med formlen I er anvendelige på grund af deres farmakologiske virkning på centralnervesystemet .
Proceduren til konstatering af antikonvulsiv virk-10 ning af de her omhandlede forbindelser og sammenligning . med kendte forbindelser er baseret på bedømmelsesmetoder med anvendelse af metrazol som konvulsivt middel, der er beskrevet af. E.A. Swinyard i Epilepsia 1Ό, 107-119 (1969), og i J. Pharmac. Exptl. Therap. 106, 319-330 (1952), som 15 beskrevet mere detaljeret nedenfor.
Omsætningsrækkefølgen ved fremstilling af forbindelser med formlen I er vist i reaktionsskema I. Fremstillingen af visse af forbindelserne med formlen III og fremstillingen af forbindelserne med formlen II er også 20 beskrevet i dansk patentansøgning nr. 3761/83. Forbindelser med formlen IV, hvori R2 betyder a-methylbenzyl eller diphe-nylmethyl, fremstilles ved at omsætte forbindelser med formlen V og VI ved temperaturer op til ca. 80-100“C i 2-5 timer i dimethylformamid. Forbindelser med formlen III fremstilles 25 ved hydrogenolyse af forbindelser med formlen IV, sædvanligvis i nærværelse af en lavere alkanol som opløsningsmiddel, idet ethanol foretrækkes. Hydrogenolysegraden afhænger noget af tid og temperatur, idet en højere temperatur i almindelighed nedsætter den tid, der er nødvendig til 30 fuldstændig hydrogenolyse. Typiske tider varierer fra ca.
3 timer til ca. 24 timer ved temperaturer på 50-90°C.
Forbindelser med formlen II fremstilles ved at omsætte forbindelser med formlen III med nitrourinstof i opløsning, bekvemt i f.eks. en blanding af ethanol og 35 methylenchlorid eller acetone ved stuetemperatur, sædvanligvis indtil en analyse viser, at der er sket en væsent-
O
DK 166297 B
3 lig omsætning, og isolere ved afdampning af reaktions-opløsningsmiddel, fordele med vand og et organisk opløsningsmiddel for forbindelsen og inddampe det organiske opløsningsmiddellag og omkrystallisere.
5 Forbindelser med formlen I, hvori R betyder formyl, fremstilles ved at omsætte forbindelser med formlen II med myresyre, såsom den frie syre eller dens salte, eddike-syre-myresyreanhydrid eller methyl- og ethylorthoformiat, fortrinsvis eddikesyre-myresyreanhydrid. Der anvendes hen-10 sigtsmæssigt et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, i reaktionsblandingen. Når eddikesyre-myresyreanhydrid er kilden til myresyre, er temperaturer på 10-60°C, fortrinsvis 20-30°C, passende til omsætningen, og produktet kan isoleres ved inddampning, fordeling af remanensen i et op-15 løsningsmiddel, såsom methylenchlorid og vand, fraskillel-se, tørring og inddampning af opløsningsmiddellaget til tørhed, udrivning af remanensen med ether, filtrering og tørring som i eksempel 1.
Forbindelser med formlen I, hvori R betyder hydroxy-20 methyl, fremstilles ved omsætning af forbindelser med formlen II med varm formaldehydopløsning, fortrinsvis ved ca. 60-70°C. Produktet ekstraheres med et opløsningsmiddel, såsom ether, og oparbejdes til rensning som i eksempel 4.
Fremstilling 1-18 illustrerer fremstillingen af 25 forbindelser med formlen III og deres forstadier, og fremstilling 19-21 illustrerer fremstillingen af forbindelser med formlen II. Eksemplerne illustrerer omdannelsen af 3-phenoxy-l-azetidincarboxamider til deres N-formyl- eller N-hydroxymethyl-derivater med formlen I.
30 35
DK 166297B
O
4
Reaktionsskema X
-Ο» ,
VI V
IV
1¾
Pd/c Η-Ο>"ο^§^(^)η
o III
H2N-C-NHN02 20
Vælg fra a, b, c IX
eller d / \ O O / \ hcho 25 a) HC-O-C-CH3 / \ b) HCOOH / ^ c) (CH30)3CH / 0 /X /ΤλΧ d) (C2H50)3CH J HOCHaHN-C~\y~0(R1 ^ 3„ jHN-l/yo^g^(Ri)n la 35
O
DK 166297B
5
Fremstilling 1.
3-(3-Chlorphenoxy)-1-(a-methylbenzyl)-azetidin-oxalat.
393 g (1,3 mol) 1-(a-methylbenzyl)-3-hydroxy-azetidin-maleat fordeles i fortyndet kaliumhydroxid/ben-5 zen. Den fraskilte tørrede benzenopløsning koncentreres, den tilbageværende olie opløses i 250 ml dimethylformamid og sættes dråbevis til en omrørt suspension af 53 g (1,1 mol) 50%'s natriumhydrid i 750 ml dimethylformamid ved 90°C. Blandingen opvarmes ved 90°C i 1 time, og der til-' 10 sættes dråbevis 130,5 g (1 mol) 3-chlorfluorbenzen ved 90°C. Blandingen tilbagesvales i 3 timer, afkøles og fordeles mellem isopropylether og fortyndet natriumhydroxid. Isopropyletheropløsningen tørres, koncentreres, og remanensen sættes til 1200 ml isopropylalkohol indeholdende 15 90 g (1 mol) oxalsyre. Oxalatsaltet omkrystalliseres fra ethanol. Der fås et udbytte på 263 g (69%) med smp. 141--144°C.
Analyse for ci9H20C^NO5! C% H% N% 20 beregnet: 60,40 5,34 3,71 fundet: 60,19 5,55 3,60
Fremstilling 2.
1-(a-Methylbenzyl)-3-(4-trifluormethylphenoxy)-azetidin.
25 78,6 g (0,20 mol) af maleatsaltet af 1-(α-methylben-zyl )-3-hydroxyazetidin fordeles mellem benzen og fortyndet natriumhydroxid, og benzenlaget tørres, filtreres og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen opløses i 100 ml tørt dimethylformamid og sættes hurtigt dråbe-30 vis til en omrørt suspension af 10,1 g (0,22 mol) natriumhydrid (50%'s i mineralolie) i 150 ml tørt dimethylformamid ved 90°C. Opløsningen opvarmes ved 90°C i 1 time og behandles derefter dråbevis med 32,0 g (0,20 mol) 4-trifluor- methylfluorbenzen. Opløsningen tilbagesvales i 3 timer.
Den afkølede opløsning fordeles mellem vand og isopropylether, og etherlaget ekstraheres med fortyndet saltsyre.
35
O
DK 166297 B
6
Det vandige sure lag gøres basisk med koncentreret natriumhydroxid og is og ekstraheres med isopropylether. Ether-laget koncentreres, og remanensen destilleres ved 150--160°C/0,2 mm, hvorved der fås 25,6 g produkt.
5 Analyse for ci8H18F3NO: C% H% N% beregnet: 67,28 5,65 4,36 fundet: 67,27 5,84 4,34 10 Fremstilling 3-7 gennemføres ifølge procedurerne, der er beskrevet detaljeret i fremstilling 1 og 2, ved .omsætning af 1-(α-methylbenzyl)-3-azetidinol med et passende substitueret fluorbenzen. De fysiske konstanter er anført i tabel I.
15 Tabel I
CsH5 (CH3) CH-lT)>— smp.
«Λ (kp.)
Fremstilling_r_o_galt_ 3 2-cONHa 148-52 - j 4 4-CN 65-8 - 1
5 3-CF3 150-3 (cooh)2 I
6 2-CF3 162-3 (cooh)2 7 3-CN x(185-90) 25 --- 1 Ved 0,2 mm.
i • i
De analytiske data for fremstilling 3-7 er anført f i tabel II. \
Tabel II i 30
Analytiske data for fremstilling 3 til 7 i
Frem- Empirisk _beregnet _fundet_ ! stilling formel_c_H_N_c h_n i' 3 CieHaoNaOa 72,95 6,80 9,45 72,56 6,78 9,32 4 Ci8HiSn2o 77,67 6,52 ' 10,06 77,61 6,53 10,01 5 c2oHsoF3N05 58,39 4,90 3,41 57,99 4,97 3,39 35 6 c2oh2oF3no5 58,39 4,90 3,41 58,15 4,89 3,37 7 CieHieNgO 77,67 6,52 10,06 77,32 6,54 9,87
O
DK 166297B
7
Fremstilling 8.
3-[1-(α-Methylbenzyl)-3-azetidinyloxy]-benzamid-oxalat.
50,0 g (0,18 mol) 3-[1-(oc-methylbenzyl)-3-azetidinyloxy ]-benzonitril i 500 ml tert.butylalkohol behand-5 les med 50,0 g fint formalet kaliumhydroxid. Blandingen omrøres under tilbagesvaling i 30 minutter. Der sættes is og vand til reaktionsblandingen, og det organiske lag fraskilles og tørres over natriumsulfat. Den tørrede filtrerede opløsning koncentreres under formindsket tryk.
10 Remanensen opløses i methanol og behandles med en ækvivalent mængde oxalsyre, og oxalatsaltet omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der fås 11,4 g (16%) produkt med smp. 145°C.
Analyse for C20H22N2°6: 15 C% H% N% beregnet: 62,17 5,74 7,25 fundet: 62,17 5,80 7,20
Fremstilling 9.
20 4-[1-(g-methylbenzyl)-3-azetidinyloxy]-benzamid.
Til 45,0 g (0,16 mol) 4-[1-(a-methylbenzyl)-3--azetidinyloxy]-benzonitril i 500 ml tert.butylalkohol sættes 45,0 g fint formalet kaliumhydroxid. Blandingen omrøres og tilbagesvales i 30 minutter. Der tilsættes 25 is og vand, og et tykt hvidt fast stof udskilles. Det faste stof omkrystalliseres fra toluen, hvorved der fås 30,0 g (63%) produkt med smp. 174-178°C.
Analyse for ci8H20N2°2: C% H% N% 30 beregnet: 72,05 6,80 9,45 fundet: 73,06 6,79 9,44
Fremstilling 10.
l-Diphenylmethyl-3-phenoxyazetidin.
35 Til en omrørt suspension af 8,6 g (0,22 mol) natrium amid i 100 ml tørt toluen sættes 18,2 g (0,2 mol) phenol i 50 ml
O
DK 166297 B
8 tørt toluen. Efter omrøring i 2 timer ved 60°C hæves blandingens temperatur til 80°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 63,4 g (0,2 mol) l-diphenylmethyl-3-methylsul-
fonyloxyazetidin i 200 ml tørt toluen. Efter yderligere 2 5 O
timer ved 80 C behandles den afkølede blanding med vand, og toluenlaget ekstraheres med fortyndet natriumhydroxidopløsning, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen omkrystalliseres to gange fra en blanding af vand og isopropanol. Den frie base smelter ved 83-85°C.
10 Analyse for C22H21^0: C% H% N% beregnet: 83,78 6,71 4,44 fundet: 83,69 6,81 4,41 15
Fremstilling 11.
3-(phenoxy)-azetidin-methansulfonat.
En 200 ml's opløsning af 7,8 g (0,025 mol) 1-di-phenylmethyl-3-phenoxyazetidin i ethanol behandles med 20% Pd(OH),, på carbon og hydrogeneres i 23 timer ved ca. 3,2 20 Δ π atm. og 80 C. Blandingen filtreres, og filtratet koncentreres. Remanensen fortyndes til 30 ml med ethanol, og der tilsættes 2,5 g methansulfonsyre. Det isolerede methansul-fonatsalt omkrystalliseres fra ethanol. Saltet vejer 2,3 g (37,5%) og smelter ved 128-130°C.
25
Analyse for cioH15N04S: • C% H% N% beregnet: 48,97 6,16 5,71 fundet: 48,40 6,19 5,63 1 35
Forbindelsen fremstilles også ved hydrogenolyse af 1-(a-methylbenzyl)-3-(3-chlorphenoxy)-azetidin i isopropyl-alkohol ved anvendelse af samme katalysatortype og betingelser.
DK 166297 B
9
O
Fremstilling 12.
3- [4- (trifluormethyl) -phenoxy] -azetidin-oxalat.
Til 24,0 g (0,075 mol) 3-[4-(trifluormethyl)-phen-oxy]-1-(a-methylbenzyl)-azetidin i 150 ml ethanol sættes 5 0,5 g 20% Pd(OH)2 på carbon, og blandingen hydrogeneres i 5 timer ved 80°C og 3,2 atm. Blandingen afkøles og filtreres, og filtratet koncentreres under formindsket tryk. Remanensen opløses i ethanol og behandles med oxalsyre, og oxalatsaltet omkrystalliseres 3 gange fra ethanol. Ud-10 byttet er 3,0 g (13%), og saltet smelter ved 176-178°C.
Analyse for C-^Hj^F^NO^: C% H% N% beregnet: 46,91 3,94 4,56 fundet: 47,07 3,96 4,59 15
Fremstilling 13-17 gennemføres ifølge proceduren, der er beskrevet detaljeret i fremstilling 11 og 12, ved hydrogenolyse af a-methylbenzylgruppen, der er bundet til azetidin-nitrogenatomet. De fysiske konstanter er anført 20 i tabel 1.
Tabel 1_' H~/y—o—{3" _5 Fremstil- Smp.
ling ·_R____Salt
13 2-CONHa 175-75 CH3SO3H
14 3-CFa 125-25 lCeHnNHS03H
15 2-CF3 I54-56 HCl 16 5-CONH2 160-63 17 4-CONHg I87-88 (C00H)2 30 _-------------- 1N-cyclohexylsulfamat.
De analytiske data for fremstilling 13-17 er anført i tabel 2.
35 o
DK 166297 B
10 _Tabel 2_
Analytiske data for fremstilling 13 til 17
Fremstil- Empirisk beregnet_ _fundet
ling_formel_c H_N_c_Η N
5 13 CnHleN205s 45,42 5,59 9,72 45,48 5,65 9,45 14 c 16¾ 3F3N2 O4S 48,48 5,85 7,07 48,08 5,94 6,97 15 ‘ C10H11CIF3NO 47,55 4,57 5,52 47,12 4,52 5,45 16 Ci0h12n2o2 62,49 6,29 14,57 62,06 6,13 13,98 17 c12h14n2o6 51,07 5,00 9,93 51,39 5,22 9,56 10 Fremstilling 18.
Når der gås frem som beskrevet i fremstilling 12, og 3-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-1-(α-methylbenzyl)-azeti-din erstattes med: 3-[4-(methyl)phenoxy]-1-(α-methylbenzyl)azetidin, 15 3-[4-(methoxy)phenoxy]-1-(α-methylbenzyl)azetidin, 3-[3,5-(dimethoxy)phenoxy]-1-(α-methylbenzyl)azetidin, 3-[3-(fluor)phenoxy]-1-(α-methylbenzyl)azetidin og 3-[4-(acetyl)phenoxy]-1-(α-methylbenzyl)azetidin, fås: 20 3-[4-(methyl)phenoxy]azetidin-oxalat, 3-[4-(methoxy)phenoxy]azetidin-oxalat, 3-[3,5-(dimethoxy)phenoxy]azetidin-oxalat, 3-[3-(fluor)phenoxy]azetidin-oxalat og 3-[4-(acetyl)phenoxy]azetidin-oxalat.
25
Fremstilling 19.
3-[3-(Trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid.
Til en opløsning af 2,2 g (0,01 mol) 3-[3-(trifluormethyl) -phenoxy] -azetidin i 45 ml methylenchlorid og 45 ml 30 absolut ethylalkohol sættes 7 g (0,066 mol) nitrourinstof, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 48 timer. Blandingen filtreres, filtratet inddampes til tørhed, og remanensen fordeles mellem 75 ml methylenchlorid og 75 ml vand.
Vandlaget ekstraheres 3 gange med 50 ml methylenchlorid.
Methylenchloridekstrakterne forenes og inddampes til tørhed. Remanensen behandles (vaskes) med en blanding af 1 ml methylenchlorid og 20 ml toluen og filtreres. Bundfal- 35
DK 166297 B
n o det omkrystalliseres fra ethanol-vand, hvorved der fås bleggule krystaller. Krystallerne blandes med 2 ml methylenchlorid og 20 ml toluen, og blandingen opvarmes på et dampbad i 2 timer. Blandingen opbevares i 5 køleskab i ca. 72 timer og filtreres, hvorved der fås 1,2 g af produktet som hvide krystallinske nåle med smp. 151-152°C.
Analyse for C]_ihhN2°2F3 : C% H% N% 10 beregnet: 50,77 4,26 10,77 fundet: 50,72 4,25 10,74
Fremstilling 20.
3-[3-(Trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid.
15 En blanding af 30,6 g (0,141 mol) 3-[3-(trifluor- methyl)-phenoxy]-azetidin og 42 g (0,321 mol) nitrourinstof (80%) i 500 ml acetone omrøres i 5 dage (5 dage er ikke nødvendigt, men bekvemt) ved stuetemperatur. Blandingen filtreres, og filtratet koncentreres i vakuum. Remanensen 20 fordeles mellem 150 ml vand og 100 ml ethylacetat, og lagene adskilles. Det vandige lag vaskes med 100 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene vaskes med 75 ml 5%'s vandig natriumhydroxidopløsning og derefter med 75 ml vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Den tilbage-25 værende olie krystalliseres fra ethylalkohol/ethylacetat, hvorved der fås 22 g (60%) af et produkt, som i det væsentlige er titelforbindelsen. Ved omkrystallisation 2 gange fra ethylalkohol fås 9,9 g af et hvidt krystallinsk fast stof med smp. 151-152,5°C.
30 Analyse for 5 C% H% N% beregnet: 50,77 4,26 10,76 fundet: 50,90 4,29 10,71 35
O
DK 166297 B
12
Fremstilling 21.
Når der gås frem som beskrevet i fremstilling 20, og 3-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-azetidin erstattes med: 3-(phenoxy)azetidin, 5 3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin, 3-[2-(trifluorme thyl·)phenoxy]azetidin, 3-[4- (methyl)phenoxy]azetidin, 3-[4-(methoxy)phenoxy]azetidin, 3-[3,5-(dimethoxy)phenoxy]azetidin, 10 3-[3-(fluor)phenoxy]azetidin, 2- (3-azetidinyloxy)benzamid, 3- (3-azetidinyloxy)benzamid, 4- (3-azetidinyloxy)benzamid og 3-[4-(acetyl)phenoxy]azetidin, 15 fås: 3-(phenoxy)-1-azetidincarboxamid, 3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 3-[2-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 3-[4- (methyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 2Q 3-[3,5-(dimethoxy)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 3-[3-(fluor)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 3-[2-(carboxamido)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 3-[3-(carboxamido)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 3-[4-(carboxamido)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid og" 25 3“ [4-(aceto)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid.
* Eksempel 1 N-Formyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidincarboxamid.
En blanding af 0,524 g (0,002 mol) 3-[3-(trifluor-30 methyl)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid og 1,5 ml myresyre--eddikesyreanhydrid (fremstillet ved omsætning af natrium-formiat og acetylchlorid i ether ved 23-27°C i 5,5 timer, filtrering og afdampning af etheren) omrøres ved stuetemperatur i ca. 54 timer. Blandingen inddampes til tørhed, og re-35 manensen fordeles mellem 7 ml methylenchlorid og 2 ml vand. Methylenchloridlaget fraskilles, tørres over natriumsulfat
O
13
DK 166297 B
og inddampes til tørhed. Remanensen udrives med ether, og blandingen filtreres, hvorved der fås en fast hvid filterkage med en vægt på 0,398 g efter tørring. Det faste stof omrøres med mere ether i 10 minutter, og blandingen filtre-5 res, hvorved der fås 0,350 g (61%) hvidt pulver med smp.
117,5~119°C.
Analyse for : C% H% N% beregnet: 50,00 3,84 9,72 10 fundet: 49,94 3,85 9,68
Eksempel 2 Når der gås frem som beskrevet i eksempel 1, og 3--[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid erstat-15 tes med: 3-(phenoxy)azetidin-carboxamid, 3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 3- [2- (trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 3-[4-(methyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 20 3-[3,5-(dimethoxy)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 3- [3- (fluor)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid og 3-[4-(aceto)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, fås: N-formyl-3-(phenoxy)azetidin-carboxamid, 25 N-formyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin- -carboxamid, N-formyl-3-[2-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin--carboxamid, N-formyl-3-[4-(methyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 30 N-formyl-3-[3,5-(dimethoxy)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, N-formyl-3-[3-(fluor)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, og N-formyl-3-[4-(aceto)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid.
35
DK 166297B
O
14
Eksempel 3 N-Hydroxymethyl-3-[3- (trif luormethyl) -phenoxy] -1-azetidin-carboxamid.
En blanding af 0,639 g (0,0024 mol) 3-[3-(trifluor-5 methyl)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid og 6 ml 37%'s formaldehydopløsning opvarmes på et vandbad ved 65°C i 1 time, hvorefter der er sket en fuldstændig opløsning. Opløsningen om-røres ved stuetemperatur i ca. 60 timer. Reaktionsblandingen fordeles i to 15 ml1s centrifugeglas, der hver ekstraheres 1Q 3 gange med ether. De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat, affarves med kul og inddampes til tørhed. Remanensen, der vejer ca. 1,5 g, opløses i ether, og vaskes med 5 x 3 ml vand. Etherlaget tørres igen over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen udrives med hexan og 1S ether, hvorved der fås 0,213 g (30,5%) af et hvidt pulver med smp. 113-115°C.
Analyse for ci2H13N2°3F3: C% H% N% beregnet: 49,66 4,51 9,65 20 fundet: 49,59 4,52 9,54
Eksempel 4 Når der gås frem som beskrevet i eksempel 3 , og 3--[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid erstat-25 tes med: 3-(phenoxy)azetidin-carboxamid, 3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 30 3-[2-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 3- [ 4- (methyl) phenoxy] -1-azetidin-carboxamid, 3-[3,5-(dimethoxy)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 3-[3-(fluor)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid og 3-[4-(aceto)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, 35
O
15
DK 166297 B
fås i N-hydroxymethyl-3-(phenoxy)azetidin-carboxamid, N-hydroxymethyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin--carboxamid, 5 N-hydroxymethyl-3·- [2- (trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin- -carboxamid, N-hydroxymethyl-3-[4-(methyl)phenoxy]-1-azetidin--carboxamid, N-hydroxymethyl-3-[3,5-(dimethoxy)phenoxy]-1-azetidin-10 -carboxamid, N-hydroxymethyl-3-[3-(fluor)phenoxy]-1-azetidin-carbox-amid og N-hydroxymethyl-3-[4-(aceto)phenoxy]-1-azetidin-carbox-amid.
15 20 25 1 35 16
DK 166297 B
o
Farmakologi: bestemmelse af antikonvulsiv virkning.
Den antikonvulsive virkning af en her omhandlet forbindelse bestemmes hos mus ved anvendelse af "metrazol" som konvulsivt middel ved fremgangsmåden ifølge Swinyard 5 (jf. den ovennævnte reference) på følgende måde:
Voksne hunmus fordeles vilkårligt i dosisgrupper i overensstemmelse med metoden ifølge R.G.D. Steel og J.H.
Torrie (1960) i "Principles and Procedures of Statistics", McGraw-Hill Book Company, Inc., s. 99-100, s. 428-431. Hver 10 mus identificeres med en farvekode på halen. Forsøgsforbindelserne indgives som suspensioner i 10 ml/kg legemsvægt 0,5%'s vandig methylcellulose inden for 15 minutter fra fremstillingen af suspensionen. "Metrazol" (pentylentetrazol) fremstilles som en opløsning i fysiologisk saltopløsning. Musene 15 faster ikke før forsøget. 8 Mus testes ved hvert dosisniveau.
Hver mus modtager én intraperitoneal dosis af forsøg sforbindelsen i 0,5%'s vandig methylcellulose eller kontrolvæsken (0,5%'s vandig methylcellulose alene). 0,5 Timer efter indgift af forsøgsforbindelsen indgives "metrazol" 20 (80 mg/kg, s.c. i saltopløsning) i en løs hudfold bag på halsen. Injektioner gives med en 1-ml glastuberkulinsprøjte, som har en passende kanylestørrelse (27 guage til opløsninger, 23 guage til suspensioner). Alle injektioner gives i et volumen på 10 ml/kg legemsvægt. Hver mus observeres i 30 25 minutter efter "metrazol"-injektionen. Manglende forekomst hos dyrene af et tærskel-anfald (en enkelt episode af klo-niske spasmer med en varighed på mindst 5 sekunder) defineres som beskyttelse. Antikonvulsive data anføres som procent beskyttelse, dvs.
30
Antal beskyttede mus - x 100 = procent beskyt-
Antal testede mus tede mus
Resultaterne fremgår af den følgende tabel 3.
35
DK 166297B
17
Tabel 3.
AntikonvuJfiiv virkning mod metrazol-fremkaldte konvulsioner
Antal beskyt- 5 Forbindelse testet ved tede dyr/antal % Beskyt- 100 mg/kg i.p. testede dyr telse O O .
10 HCNHCN °~\_/ <Eks· D 8/8 100 0 ' CF 3 HOCH2NHCN/AN—0-^3 (Eks* 3) ^8 88 15 v ^ CH3NHCN//\- 0-Q 3/8 38 20 V Cp3 N-methyl-3-(3-trifluormethyl-phenoxy)-l-azetidincarboxamid (US-A-4.226.861, eks. 4) 25
Som det fremgår af resultaterne giver forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen en væsentlig bedre beskyttelse end den kendte forbindelse. 1 2 3 4 5 6 40
Den længere levetid i blodet fremgår af tegningens 2 fig. 1 og 2, der viser den gennemsnitlige plasmakoncentration 3 af N-methyl-3-(3-trifluormethylphenoxy) -l-azetidincarboxamid 4 og metaboliter (eks. 1 og 3 ) efter indgivelse af en enkelt 5 intravenøs dosis på 10 mg/kg af N-methyl-3-(3-trifluormethyl- 6 phenoxy)-l-azetidincarboxamid til hunde.
O
18
DK 166297B
Formulering og indgift
De her omhandlede, farmakologisk aktive N-formyl-og N-hydroxymethyl-3-phenoxy-l-azetidin-carboxamider er virksomme ved behandlingen af både petit mal epilepsi og grand 5 mal epilepsi. Virksomme mængder af disse forbindelser kan indgives til dyr oralt, f.eks. i kapsler, tabletter eller eliksirer under anvendelse af sædvanlige farmaceutiske bærestoffer. Det er kun nødvendigt, at den aktive bestanddel udgør en virksom mængde, dvs. sådan at der opnås en egnet virk-10 som dosis, som er forenelig med den anvendte dosisform. Den nøjagtige individuelle dosis samt daglige doser bestemmes naturligvis ifølge medicinske standardprincipper under ledelse af en læge eller dyrlæge.
Baseret på en sammenligning med kendte antikonvul-15 sive forbindelser synes daglige doser fortrinsvis at være fra ca. 0,5 til 1,5 mg/kg legemsvægt ved behandling af petit mal epilepsi og fra ca. 25 til 35 mg/kg legemsvægt ved behandling af grand mal epilepsi. Meget små mængder af de her omhandlede aktive forbindelser, selv så lave som 0,1 mg, er 20 virksomme, når der er tale om mindre omfattende behandling. Enhedsdoser er sædvanligvis 5 mg eller derover og fortrinsvis 25, 50 eller 100 mg pr. enhedsdosis. De her omhandlede aktive bestanddele kan kombineres med andre farmakologisk aktive midler eller med puffere, antacider eller lignende 25 til indgift, og mængden af det aktive middel i præparatet kan variere vidt.
»
Kapsler
Der fremstilles kapsler indeholdende 5 mg, 25 mg 30 og 50 mg aktiv bestanddel pr. kapsel, idet med større mængder bestanddel mængden af laktose kan reduceres.
Typisk blanding til indkapsling Pr. Kapsel, mg Aktiv bestanddel 5,0
Laktose 296,7 35 Stivelse 129,0
Magnesiumstearat 4,3 I alt 435,0 mg 19
O
DK 166297 B
Den valgte aktive bestanddel blandes ensartet med laktose, stivelse og magnesiumstearat, og blandingen ind-kapsles.
yderligere kapselformuleringer indeholder fortrins-5 vis en højere dosis aktiv bestanddel og har følgende sammensætning : 100 mg pr. 250 mg pr. 500 mg pr.
Bestanddele_kapsel_kapsel_kapsel_
Aktiv bestanddel 100,0 250,0 500,0 10 Laktose 231,5 126,5 31,1
Stivelse 99,2 54,2 13,4
Magnesiumstearat 4,3_4/3_5,5 I alt, mg 435,0 435,0 550,0 15 Tabletter
En typisk formulering til en tablet indeholdende 5,0 mg aktiv bestanddel pr. tablet er anført nedenfor. Formuleringen kan anvendes til andre styrker af aktiv bestanddel ved tilpasning af vægten af dicalciumphosphat.
20
Bestanddele_Pr. tablet, mg_ (1) Aktiv bestanddel 5,0 (2) Majsstivelse 13,6 (3) Majsstivelse (pasta) 3,4 25 (4) Laktose 79,2 (5) Dicalciumphosphat 68,0 (6) Calciumstearat 0,9 I alt 170,1 mg 1 2 3 4 5 6 1, 2, 4 og 5 blandes ensartet. 3 Fremstilles som en 2 10%'s pasta i vand. Blandingen granuleres med stivelsespas 3 taen, og den våde masse ledes gennem en nr. 8 mesh sigte.
4
Det våde granulat tørres og ledes gennem en nr. 12 mesh sig 5 te. Det tørrede granulat blandes med calciumstearat og kom- 6 primeres.
20
DK 166297 B
0
Yderligere tabletformuleringer indeholder fortrinsvis en større mængde af den aktive bestanddel og har følgende sammensætning: 50 mg Tablet 5 Bestanddele_Pr. tablet, mg
Aktiv bestanddel 50,0
Laktose 90,0
Milo-stivelse 20,0
Majsstivelse 38,0 10 Calciumstearat 2,0 I alt 200,0
Den aktive bestanddel, laktose, milo-stivelse og majsstivelse blandes ensartet. Blandingen granuleres ved an-15 vendelse af vand som granuleringsmedium. Det våde granulat ledes gennem en 8 mesh sigte og tørres ved 60-71°C natten over. Det tørrede granulat ledes gennem en nr. 10 mesh sigte og blandes med den passende mængde calciumstearat, og denne blanding omdannes derpå til tabletter på en egnet tablet-20 presse.
25 1 35
Claims (1)
- DK 166297B 21 P a te n t k r a v ; Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-formyl-og N-hydroxymethyl-3-phenoxy-l-azetidincarboxamider med formlen I 5 al(y°-{Q^(Ri)n (I) 10 hvori R betyder formyl eller hydroxymethyl, R1 betyder fluor, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl eller acetyl, og n betyder 0 til 3, hvorved R1 kan være ens eller forskellige, kendetegnet ved, at forbindelser med formlen II 15 h2n-£-N^>_o_^(r1^ (11) 20 hvori R1 og n har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med et af følgende reagenser: a) formaldehyd, b) myresyre eller salte deraf, c) methyl-orthoformiat, 25 d) ethyl-orthoformiat eller e) myresyre-eddikesyreanhydrid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/414,101 US4505907A (en) | 1982-09-02 | 1982-09-02 | N-Formyl and N-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
| DD31587088 | 1988-05-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK398783D0 DK398783D0 (da) | 1983-09-01 |
| DK398783A DK398783A (da) | 1984-03-03 |
| DK166297B true DK166297B (da) | 1993-03-29 |
| DK166297C DK166297C (da) | 1993-08-30 |
Family
ID=23639965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK398783A DK166297C (da) | 1982-09-02 | 1983-09-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-formyl- og n-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidincarboxamider |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4505907A (da) |
| EP (1) | EP0102740B1 (da) |
| JP (1) | JPS601161A (da) |
| KR (1) | KR900005131B1 (da) |
| AU (1) | AU553472B2 (da) |
| CA (1) | CA1185983A (da) |
| CS (1) | CS240974B2 (da) |
| DE (1) | DE3367385D1 (da) |
| DK (1) | DK166297C (da) |
| EG (1) | EG16473A (da) |
| ES (2) | ES8504697A1 (da) |
| FI (1) | FI77226C (da) |
| GR (1) | GR79337B (da) |
| HK (1) | HK47587A (da) |
| HU (1) | HU189740B (da) |
| IE (1) | IE55770B1 (da) |
| IL (1) | IL68743A0 (da) |
| IN (1) | IN161222B (da) |
| NO (1) | NO157977C (da) |
| NZ (1) | NZ205448A (da) |
| PH (1) | PH20572A (da) |
| PL (2) | PL145986B1 (da) |
| PT (1) | PT77281B (da) |
| YU (1) | YU44747B (da) |
| ZA (1) | ZA834410B (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4571393A (en) * | 1982-08-19 | 1986-02-18 | A. H. Robins Company, Incorporated | 3-Phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
| US4594189A (en) * | 1983-07-06 | 1986-06-10 | A. H. Robins Company, Inc. | Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidines and carboxamide derivatives |
| ZA861210B (en) * | 1985-02-28 | 1987-10-28 | Robins Co Inc A H | 3-aryloxyazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
| US4956359A (en) * | 1985-02-28 | 1990-09-11 | A. H. Robins Company, Inc. | 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
| FI87559C (fi) * | 1985-02-28 | 1993-01-25 | Robins Co Inc A H | Foerfarande foer framstaellning av aktiva 3-fenyloxiazetidinkarboxamider |
| IN162808B (da) * | 1985-02-28 | 1988-07-09 | Robins Co Inc A H | |
| US5068231A (en) * | 1985-02-28 | 1991-11-26 | A. H. Robins Company Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
| US5130309A (en) * | 1991-04-12 | 1992-07-14 | A. H. Robins Company, Incorporated | Aryloxy and aryloxyalklazetidines as antiarrhythmic and anticonvulsant agents |
| JP3178922B2 (ja) * | 1992-12-03 | 2001-06-25 | 小松ゼノア株式会社 | エンジンの吸気装置 |
| GB9801501D0 (en) | 1998-01-23 | 1998-03-18 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds - II |
| EP1049672B1 (en) | 1998-01-23 | 2003-09-17 | Vernalis Research Limited | Azetidinecarboxamide derivatives for treating cns disorders |
| DK1049670T3 (da) | 1998-01-23 | 2002-11-11 | Vernalis Res Ltd | Azetidincarboxamidderivater til behandling af CNS-lidelser |
| GB9917386D0 (en) * | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds-II |
| GB9917385D0 (en) * | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds-I |
| EP2202223B1 (en) * | 2007-10-18 | 2017-01-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound as blood rbp4 lowering agent |
| US10365007B2 (en) | 2014-09-30 | 2019-07-30 | Fujitsu General Limited | Ceiling-embedded air conditioner |
| JP6504349B2 (ja) | 2015-03-31 | 2019-04-24 | 株式会社富士通ゼネラル | 天井埋込型空気調和機 |
| US10288302B2 (en) | 2015-03-31 | 2019-05-14 | Fujitsu General Limited | Ceiling-embedded air conditioner with airflow guide vane |
| JP6516095B2 (ja) | 2015-04-27 | 2019-05-22 | 株式会社富士通ゼネラル | 天井埋込型空気調和機 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB872447A (en) * | 1958-12-23 | 1961-07-12 | Lepetit Spa | 1-carbamyl-3-substituted azetidines |
| DE2053333A1 (de) * | 1970-10-30 | 1972-05-04 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Lever Kusen | Herbizide Mittel |
| US4031221A (en) * | 1974-06-17 | 1977-06-21 | American Hoechst Corporation | Method of treating pain and hypertension |
| US4379151A (en) * | 1978-03-14 | 1983-04-05 | A. H. Robins Company, Inc. | 3-Phenoxyazetidines for anorexigenic activity |
| US4226861A (en) * | 1978-04-18 | 1980-10-07 | A. H. Robins Company, Inc. | N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
-
1982
- 1982-09-02 US US06/414,101 patent/US4505907A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-17 AU AU14598/83A patent/AU553472B2/en not_active Ceased
- 1983-05-20 IL IL68743A patent/IL68743A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-13 ES ES523194A patent/ES8504697A1/es not_active Expired
- 1983-06-15 EG EG363/83A patent/EG16473A/xx active
- 1983-06-16 ZA ZA834410A patent/ZA834410B/xx unknown
- 1983-07-05 GR GR71865A patent/GR79337B/el unknown
- 1983-07-15 IE IE1652/83A patent/IE55770B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-27 DE DE8383304349T patent/DE3367385D1/de not_active Expired
- 1983-07-27 EP EP83304349A patent/EP0102740B1/en not_active Expired
- 1983-08-02 JP JP58141816A patent/JPS601161A/ja active Granted
- 1983-08-16 YU YU1704/83A patent/YU44747B/xx unknown
- 1983-08-23 CS CS836141A patent/CS240974B2/cs unknown
- 1983-08-25 CA CA000435387A patent/CA1185983A/en not_active Expired
- 1983-08-29 PL PL1983261983A patent/PL145986B1/pl unknown
- 1983-08-29 PL PL1983243555A patent/PL142643B1/pl unknown
- 1983-08-31 KR KR1019830004080A patent/KR900005131B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 NZ NZ205448A patent/NZ205448A/en unknown
- 1983-09-01 IN IN1066/CAL/83A patent/IN161222B/en unknown
- 1983-09-01 PH PH29480A patent/PH20572A/en unknown
- 1983-09-01 DK DK398783A patent/DK166297C/da active
- 1983-09-01 PT PT77281A patent/PT77281B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 FI FI833126A patent/FI77226C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 NO NO833135A patent/NO157977C/no unknown
- 1983-09-01 HU HU833053A patent/HU189740B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-11-15 ES ES537668A patent/ES8600234A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-06-18 HK HK475/87A patent/HK47587A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166297B (da) | Pladevarmeveksler | |
| AU769081B2 (en) | NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives | |
| AU617139B2 (en) | New phenylethanolamines | |
| EP0040639B1 (en) | Isoxazole derivatives | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| EP1767526B1 (en) | Arylamidine derivative, salt thereof and antifungal containing these | |
| DE4302051A1 (de) | 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| IE53127B1 (en) | N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical products containing them and their use | |
| ZA200409053B (en) | (S)-4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamin de, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor. | |
| KR900001210B1 (ko) | 3-페녹시-1-아제티딘 카복사마이드의 제조방법 | |
| CS237346B2 (en) | Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione | |
| IL98696A (en) | 1,4-disubstituted piperazines their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE60314003T2 (de) | 4-(phenylpiperazinylmethyl)benzamidderivate und deren verwendung zur behandlung von schmerzen oder gastrointestinalen erkrankungen | |
| US4571393A (en) | 3-Phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| US4390536A (en) | Piperidine derivatives | |
| US3963727A (en) | 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives | |
| KR102114389B1 (ko) | 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| EP0007525A1 (de) | 2-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| EP0187639B1 (en) | Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient | |
| JP2002322163A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| DE19515500A1 (de) | Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression | |
| FR2605008A1 (fr) | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| DK156653B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af methylen-cycloaminer |