Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-hydroksymetylo-3-fenoksy-1-azetydynokarbo¬ ksyamidów, które wykazuja dzialanie przeciwdrgawkowe u zwierzat i sa skuteczne w leczeniu padaczki u ludzi.N-nlzszealkilo-3-fenoksy-l-azetydynokarboksyamidy ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4226861, jako zwiazki o dzialaniu przeciwdrgawkowym, przydatne takze w leczeniu padaczki.Niepodstawione 3-fenoksy-1-azetydynokarboksyamidy stanowia przedmiot polskiego opisu patentowego nr 140765. Zwiazki te wykazuja bardziej dlugotrwale dzialanie przeciwdrgawkowe i stosowane przeciwko pa¬ daczce w skutecznych dawkach przeciwdrgawkowych nie wykazuja ubocznego dzialania rozkurczowego na mies¬ nie. Niektóre ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wykryto jako produkty przemiany ma¬ terii w strumieniu krwi zwierzat leczonych wyzej wspomnianymi N-metylo analogami i stwierdzono, ze odznacza¬ ja sie wieksza dlugowiecznoscia w strumieniu krwi i bardziej dlugotrwalym dzialaniem przeciwdrgawkowym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarzane sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trifluorometylowa, acetylowa, N-formylo- karboksyamidowa lub N-hydroksymetylokarboksyamidowa, n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, przy czym R1 moga byc takie same lub rózne. Terminysluzace do blizszego okreslenia symboli we wzorze 1, jak równiez wystepujace w dalszej czesci opisu i w zastrzezeniach maja nastepujace znaczenie. Termin „nizsza grupa alkilowa" oznacza rod¬ niki weglowodorowe o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym do osmiu atomów wegla wlacznie, na przyklad rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, lllrz.-butylowy, amylowy, izoamylowy, heksylowy, heptylowy, oktylowy, oraz podobne. Termin „nizsza grupa alkoksylowa" oznacza rodnik o wzorze „0-nizsza grupa alkilowa". Zwiazki o wzorze 1 sa pozyteczne ze wzgledu na ich farma¬ kologiczne dzialanie na centralny uklad nerwowy.Sposób badania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku pod wzgledem ich dzialania prze- ciwdrgawkowego w porównaniu ze znanymi zwiazkami, opiera sie na technikach oceny wykorzystujacych metra- zol jako srodek wywolujacy drgawki, jakie opublikowali Swinyard, E. A., Epilepsia 10, 107-19 (1969) i w J. Pharmac. Exptl. Therap. 106, 319-30 (1952), omówionych bardziej szczególowo ponizej.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trifluoro- 145 9862 145 986 metylowa, acetylowa lub karboksyamidowa, zas n oznacza liczbe 1,2 lub 3, przy czym R1 moga byc takie same lub rózne, poddaje sie reakcji z formaldehydem. Kolejnosc reakcji wytwarzania zwiazków o wzorze 1 przedsta¬ wiono na zalaczonym schemacie. Wytwarzanie zwiazków o wzorze 2 ujawniono w polskim opisie patentowym nr 140765. Zwiazki o wzorze 4, w którym R2 oznacza grupe a-metylobenzylowa lub dwufenylometyIowa, wy¬ twarza sie poddajac reakcji zwiazki o wzorze 5 i 6, w temperaturach do okolo 80-100°C przez okresy 2 do 5 go¬ dzin w dwumetyloformamidzie. Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie przez hydrogenolize zwiazków o wzorze 4, za¬ zwyczaj w obecnosci rozpuszczalnika, nizszego alkanolu, korzystnie etanolu. Szybkosc hydrogenolizy zalezy w pewnym stopniu od czasu i temperatury, przy czym podwyzszenie temperatury na ogól skraca czas potrzebny do zakonczenia hydrogenolizy. Typowe czasy przebiegu reakcji wynosza od okolo 3 godzin do okolo 24 godzin W temperaturze od 50°C do 90°C.Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie poddajac zwiazki o wzorze 3 reakcji z nitromocznikiem w roztworze, do- ; A godnie na przyklad w mieszaninie etanolu i chlorku metylenu lub acetonu w temperaturze pokojowej, zazwyczaj az do momentu, gdy przeprowadzona analiza wykaze znaczny przebieg reakcji; produkty reakcji wyodrebnia sie przez odparowanie rozpuszczalnika, ekstrakcje z podzialem zwiazku pomiedzy wode a rozpuszczalnik organicz- rfy, tfddzjelenie i odparowanie warstwy rozpuszczalnika organicznego oraz rekrystalizacje. Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie poddajac zwiazki o wzorze 2 reakcji z cieplym roztworem formaldehydu, korzystnie w temperatu¬ rze okolo 60—70°C. Produkt ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem takim jak eter i oczyszcza sie jak opisano w przy¬ kladzie I. Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie N-hydrok$ymetylo-3-[3-/trifiuorometylo/fenoksy]-1-azetydynokarboksy- amidu. Mieszanine 0,639 g (0,0024 mola) 3-[37trifluorometylo/fenoksy]-1-azetydynokarboksyamidu i 6 ml 37% roztworu formaldehydu ogrzewano na lazni wodnej w temperaturze 6S°C w ciagu 1 godziny; po uplywie tego okresu rozpuszczanie bylo zakonczone. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez okres w przyblize¬ niu 60 godzin. Mieszanine reakcyjna podzielono przelewajac do dwu probówek wirówkowych o pojemnosci 15 ml, których zawartosc trzykrotnie ekstrahowano eterem. Polaczone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, odbarwiono weglem aktywnym i odparowano do sucha. Wazacaokolo 1,5 g pozostalosc rozpuszczono w eterze i 5 razy przemyto 3 ml wody. Warstwe eterowa ponownie wysuszono nad siarczanem magnezu i odparo¬ wano do sucha. Pozostalosc roztarto z heksanem i eterem, uzyskujac 0,213 g (30,5%) bialego proszku o tempera¬ turze topnienia 113—115°C.Analiza elementarna: obliczono dla C12 Hi 3N203F3 : % C 49,66 H4,51; N 9,65 znaleziono: C 49,59; H 4,52; N9,54 Dzialanie przeciwdrgawkowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku okreslano na myszach, stosujac jako srodek wywolujacy drgawki metrazol wedlug metody Swinyard'a (cytowanej wyzej). Dorosle my¬ szy plci zenskiej podzielono losowo na grupy dawkowania zgodnie z metoda, jaka opisalSteel, R. G. D. i Torrie, J. H. w "Principles and Procedures of Statistics", McGraw-Hill Book Company, Inc., str. 99-100 i 428-31 (1960). Kazda mysz byla oznakowana na ogonie kodem barwnym. Badane zwiazki podawano jako zawiesiny w 0,5% wodnym roztworze metylocelulozy, w dawkach 10 ml/kg ciezaru ciala myszy, w ciagu 15 minut po sporza¬ dzeniu zawiesiny. Metrazol (pentylenotetrazol) przygotowywanojako roztwór w fizjologicznym roztworze soli.Przed badaniem myszy nie glodzono. Dla kazdej dawki poddawano próbie osiem myszy.Kazda mysz otrzymywala dootrzewnowo odpowiednia dawke badanego zwiazku w 0,5% wodnym roztwo¬ rze metylocelulozy lub dawke kontrolna (samego 0,5% wodnego roztworu metylocelulozy). W pól godziny po podaniu badanego zwiazku, podawano metrazol (80 mg/kg podskórnie w postaci roztworu w roztworze soli fi¬ zjologicznej), przez zastrzyk w luzna falde skóry grzbietowej czesci szyi zwierzecia. Zastrzyków dokonywano 1-ml szklana strzykawka tuberkulinowa, z odpowiedniej wielkosci igla do zastrzyków podskórnych (27 G dla roztworów, 23 G dla zawiesin). Wszystkie zastrzyki wykonywano w dawce objetosciowej 10 mg/kg ciezaru cia¬ la myszy. Kazda mysz obserwowano przez 30 minut po wstrzyknieciu metrazolu. Brak wystapienia u zwierzecia progowej fazy napadu padaczkowego (pojedynczego epizodu skurczu klonicznego trwajacego co najmniej 5 se¬ kund), uznawany byl za ochrone. Wyniki badania dzialania przeciwdrgawkowego wyrazano w formie procento¬ wego dzialania ochronnego obliczanego ze wzoru: Liczba ochronionych myszy x 100 . procent ochronionych Liczba badanych myszy Dawke skuteczna w 50 % przypadków ED50, granice 95% przedzialu ufnosci i wspólczynnik sily dzialania leku obliczano w razie potrzeby metoda komputerowej analizy statystycznej, jaka opisal Fenney, D. J., "Sta- tistical Method in Biological Assay", 2 wyd., New York, Hafner Publishing Co. (1964). Farmakologicznieczynne N-hydroksymetylo-3-fenoksy-1-azetydynokarboksyamidy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa skuteczne w leczeniu zarówno malych jak i wielkich napadów padaczkowych. Skuteczne ilosci tych zwiazków mozna wpro¬ wadzac do zyjacego organizmu doustnie w postaci kapsulek, tabletek lub eliksirów z zastosowaniem zwyklych nos¬ ników farmaceutycznych. Konieczne jest tylko, aby skladnik czynny zawarty byl w nim w ilosci skutecznej, to znaczy takiej, aby mozna bylo uzyskac odpowiednia skuteczna dawke stosownie do uzytej postaci dawkowania.145 986 3 Dokladna dawke indywidualna, jak i dawki dzienne ustala sie oczywiscie zgodnie z przyjetymi zasadami medycz¬ nymi wedlug wskazówek lekarza lub weterynarza.Opierajac sie na porównaniu ze znanymi zwiazkami o dzialaniu przeciwdrgawkowym mozna przyjac, ze dawki dzienne korzystnie wynosza od okolo 0,5 do 1,5 miligramów na kilogram ciezaru ciala przy leczeniu ma¬ lych napadów padaczkowych, oraz okolo 25 do 35 miligramów na kilogram ciezaru ciala przy leczeniu wielkich napadów padaczkowych. Bardzo male ilosci zwiazków czynnych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, nawet w ilosci rzedu 0,1 mg dzialaja skutecznie w przypadku leczenia lekkich przypadków. Dawki jednostkowe wynosza zwykle 5 mg lub wiecej, korzystnie 25, 50 lub 100 mg na dawke jednostkowa. Zwiazki czynne wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku mozna laczyc z innymi srodkami farmakologicznie czynnymi lub srodkami pomocniczymi, takimi jak zwiazki buforowe, srodki zobojetniajace kwasy itp. do podawania, przy czym zawar¬ tosc skladnika czynnego w leku moze wahac sie w szerokich granicach.Kapsulki zawieraja zazwyczaj 5 mg, 25 mg lub 50 mg skladnika czynnego na kapsulke; przy wyzszych ilos¬ ciach skladnika czynnego mozna zmniejszyc zawartosc laktozy.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-hydroksymetylo-3-fenoksy-1-azetydynokarboksyamidów o wzorze 1,w którym R1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trifluo- rometylowa, acetylowa, N-formylokarboksyamidowa lub N-hydroksymetylokarboksyamidowa, n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, przy czym R1 moga byc takie same lub rózne, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trifluoro- metylowa, acetylowa lub karboksyamidowa, zas n oznacza liczbe 1,2 lub 3, przy czym R1 moga byc takie same lub rózne, poddaje sie reakcji z formaldehydem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-hydroksymetylo- -3-[-3-/trifluorometylo/-fenoksy]-1-azetydynokarboksyamidu, 3-[3-/trifluorometylo/-fenoksy]-1-azetydynokarbo- ksyamid poddaje sie reakcji z formaldehydem.H 0 HO-CHo-N-C-Ny 0- (R WZÓR 1 0 H2N-C —I^J^ _ WZÓR 2 «-&.145 986 R2-0 WZCJR 6 OH + F -ar (R1)n WZÓR 5 *2-c-K^Riln WZÓR k h-i£—o H2 Pd/C WZ(5R3 O (R\ O H2N-C-NHN02 II /\ ' H2N-C-f^^O (R1)n WZÓR 2 HCHO O H0CH2HN-C-f^0-^J^ WZdR 1 (Rl)n SCHEMAT Pracownia Poligraficzna V? PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL