PT77281B

PT77281B - Process for preparing n-formyl and n-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides and of pharmaceutical compositions containing the same

Info

Publication number: PT77281B
Application number: PT77281A
Authority: PT
Inventors: George Joseph Wright; Lina Chen Teng
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1982-09-02
Filing date: 1983-09-01
Publication date: 1986-02-04
Also published as: FI833126L; IE55770B1; CS614183A2; ES523194A0; PL145986B1; DK166297B; EP0102740B1; GR79337B; NO833135L; JPH0452264B2; NO157977B; HK47587A; PL243555A1; EP0102740A1; NZ205448A; PL142643B1; PT77281A; NO157977C; DK166297C; FI77226B

Description

Descrição dos conhecimsntos anteriores

Estão descritas N-alquil(inferior)-3“fenoxi-l-azetidinacarboxamidas na patente de invenção norte-americana N^a 4.226.861

i

como tendo actividade anticonvulsivante e podendo ser utilizados no tratamento da epilepsia.

As 3-fQⁿoxi-l-azetidinacarboxamidas insubstituídas constituem o assunto do pedido de patentes de invenção norte-americana com o N^Q de Serie 409.476, depositado em 19 de Agosto de 1982, tendo estes compostos um efeito anticonvulsivante de maior duração e uma utilidade de anti-epilepsia sem efeitos secundários de relaxamento muscular em doses anticonvulsivantes eficazes .

Alguns dos compostos de acordo com a presente invenção loram descobertos como metabólitos na corrente sanguínea de animais tratados com os análogos N-metílicos mencionados antes e têm uma longevidade maior na corrente sanguínea e uma maior persistência no seu efeito anticonvulsivante.

2

Objectivos e Sumário da Invenção:

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a prg. sente invenção têm a fórmula geral,

H 0

na qual

R representa um grupo formilo ou hidroximetilo;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um gru

do alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, acetilo, N-formilcarboxamido ou N-hidroximetilcarboxami do;

n representa um número inteiro desde 1 a 3 inclsive podendo os átomos ou grupos representados pelo símbolo R^ ser iguais ou diferentes.

Na definição pormenorizada dos símbolos, na fórmula geral I e onde quer que apareçam através da presente memória descritiva e nas reivindicações anelas, as expressões utilizadas têm o significado seguinte:

A expressão "alquilo inferior" compreende radicais hidrocarbonados de cadeia linear ou ramificada tendo até oito áta mos de carbono inclusive e e exemplificada por gruuos tais como metido, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terc., amilo, isoamilo, hexilo, heutilo, octilo e similares.

A expressão "alcoxi inferior" tem a fórmula O-alquilo iu

ferior.

Os compostos de fórmula geral I podem ser utilizados de vido à sua acção farmacológica sobre o sistema nervoso central.

A técnica nara o estabelecimento da actividade anticon-

vulsivante dos compostos de acordo com a presente invenção e a comparação com os compostos anteriormente utilizados tem, como fundamento, as técnicas de avaliação que utilizam metrazole co mo convulsivante publicadas por Swinyard, E. A. em "Epilepsia"

10, 107-119 (1969) e em "J. Pharmac. Exptl. Therap.", 1θ6, 319-330 (1952) como se descreve em pormenor mais adiante.

A sequência de reacções na preparação de compostos de fórmula geral 1 está representada no Esquema I. A preparação de determinados comnostos de fórmula geral III está também de& crits no pedido de patente de invenção norte-americana com o N² de Série 312.04-6, depositado em 16 de Outubro de 1931, e a preparação dos compostos de fórmula geral II está também descrita no pedido de patente de invenção norte-americana com 0 l·’² de Serie 4-09.9-76, depositado em 19 de Agosto de 1932. Os compostos de fórmula geral IV na qual 0 s£mboloR₂ representa um grupo 0/-metilbenzilo ou difenilmetilo são preparados mediante reacção de compostos de fórmula gerais V e VI, a uma tem- /

peratura que pode ir até cerca de 80-100°C, durante 2 a 5 ho- , ras, em dimetilformamida. Os compostos de fórmula geral III são preparados mediante hidrogenólise de compostos de fórmula geral IV, habitualmente na presença de um alcanol inferior, como dissolvente, de preferência etanol. A velocidade da hidrogenólise depende um tanto ou quanto do tempo e da temperatura., diminuindo geralraente uma temperatura mais elevada o tempo necessá rio para uma hidrogenólise completa. Os tempos típicos estão compreendidos entre cerca de 3 horas e cerca de 24- horas a tem peraturas de 50-90°C.

Prepara-se os compostos de fórmula geral II fazendo reagir compostos de fórmula geral III com nitroureia em solução, convenientemente, por exemplo, em uma mistura de etanol e cloreto de metileno ou acetona, a. temperatura ambiente, habitual-

mente até que a análise indique que ocorreu uma reacção substancial,

e isolando o produto obtido mediante evaporaçao do dissolvente de reacção, distribuindo entre agua e um dissolvente orgânico do composto, separando e evaporando a camada de dissolvente orgânico e recristalizando.

Os compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R representa um grupo formilo, são preparados mediante reacção de compostos de fórmula geral II com ácido formico, sob a forma de ácido livre ou de um seu sal, anidrido acético-fórmico ou ortoformato de metilo ou de etilo, de preferência anidrido acético-fórmico. É conveniente utilizar, na mistura reaccional, um dissolvente como o cloreto de metileno. Quando o anidrido acético-fórmico é a fonte de ácido formico, as temperaturas apropriadas para a reacção devem estar compreendidas entre 10 e 60% de preferência entre 20 e 30°C, e o produto pode ser isolado me diante evaporação, distribuição do resíduo entre um dissolvente, como o cloreto de metileno, e água, separação, secagem e evaporação da camada de dissolvente até a secura, trituração do resíduo com éter, filtração e secagem, como se descreveu no exemplo 1.

Prepara-se os compostos de fórmula geral I, na qual o qímbolo R representa um grupo hidroximetilo,'fazendo reagir um composto de fórmula geral IX com uma solução de formaldeído quen. te, de preferência a cerca de 6O-7O°C. 0 produto é extraído com

um dissolvente como éter e tratado para purificação como se descreve no exemplo 4,

As preparações 1 a 18 ilustram a preparação de eomoostos de fórmula geral III e dos seus precursores e as preoarações 19 a 21 ilustram a preparação de compostos de férmula geral II. Os exemplos ilustram a conversão de 3-fenoxi-l-azetidinacarboxatnidas nos seus derivados N-formílicos e N-hidroximetílicos (fórmu

so®

la geral I). Torna-se evidente para os entendidos na matéria que podem ser introduzidas modificações sem que se verifique um afastamento da finalidade e intenção da descoberta.

Esquema Reaccional 1

HaN-C-NHNO^

Preparação 1

Oxalato de 3-(3-clorofenòxi )-l-(<X -metilbenzil)-azetidina

Distribui-se 393 g (1,3 mole) de maleato de l-(°<- -metil benzil)-3^_hidroxiazetidina entre uma solução diluída de hidroxi do de potássio, e benzeno. Concentra-se a solução benzénica ani dra separada, dissolve-se o óleo residual em 250 ml de dimetilíormamida e adiciona-se esta solução, gota a gota, a uma suspea são agitada de 53 S (1,1 mole) de hidreto de sódio a 50 % em 7$0 ml de dimetilformamida a 90°C. Aquece-se a mistura a 90°C durante 1 hora e adiciona-se, gota a gota, a 9C°C, 130,5 g (1 mole) de 3-clorofluorobenzeno. Aquece-se a mistura a refluxo durante 3 horas; arrefece-se e distribui-se entre éter isooropí lico e uma solução diluída de hidróxido de sódio. Seca-se a so lução em éter isopropílico, concentra-se e adiciona-se 0 resíduo a 1200 ml de isopropanol contendo 90 g (1 mole) de ácido oxálico. Recr.istaliza-se o oxalato em etanol, obtendo-se 263 g (rendimento: 69 %) de produto; P. F. lhl-lhh°C.

Análise:

	C %	H %	N %
Calculado para C^í^qCIO^N :	60, ho	5,34	3,71
Encontrado:	60,19	5,55	3,6o.

Preparação 2

l-(°4 -Metilbenzi1)-3-(h-trifluorometilfenoxi)-azetidina

> Distribui-se 78,6 g (0,20 mole) de maleato de 1-(^-metilbenzil)-3~hidroxi-azetidina entre benzeno e uma solução diluída de hidróxido de sódio, seca-se a camada benzénica, filtra.

2

-se e concentra-se sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em 100 ml de dimetilformamida anidra e adiciona-se rapidamente, gota a gota, a uma suspensão agitada de 10,1 g (0,22 mole) de hidreto de sódio (a 50 % em óleo mineral) em 150 ml de dimetilformamida anidra a 90°C. Aquece-se a solução a 90° C durante uma hora e trata-se depois, gota a gota, com 32,0 g (0,20 mole) de 4-trifluorometilfluorobenzeno. Aquece-se a solução a refluxo durante três horas. Distribui-se a solução arrefecida entre agua e éter isopropílico e extrai-se a camada etérea com ácido clorídrico diluído. Alcaliniza-se a camada ácida aquosa com uma solução concentrada de hidróxido de' sódio e gelo e extrai-se com éter isopropílico. Concentra-se a camada etérea e destila-se o resíduo a 15O-16O°C/O,2 mm Hg, obtendo-se 25,6 g de produto.

Análise:

	C %	H %	M %
Calculado para C^gH^gF^OK:	67,23	5,65	4,36
Encontrado:	67,27	5,84	4,34

As preparações 3 θ 7 são preparadas de acordo com as técnicas descritas em pormenor nas preparações 1 e 2, fazendo reagir l-(°<-metilbenzil)-3~azetidinol com fluorobenzeno apropriadamente substituído. As constantes físicas estão indicadas no Quadro 1.

Qua-

Quadro 1

Preparação	R	°c	Sal
3	2-C0HN₂	15-8-152	-
4	4-Ci"	6%- 68	-
5	3-CF₃	150-153	(COOH)
6	2-CFj	162-163	(COOH)
7	3-cw	ⁱ(i35-l9Q)	-

A 0,2 mm.

Os resultados analíticos das Preparações 3 a 7 estão indicados no Quadro 2.

Quadro 2

Resultados

analíticos relativos

às Preparações 3 a 7

Prepa- Formula Calculado Encontrado

ração	Empírica	c	H	N	c	H	N
3	^Cl3^H20^N2°2	72,95	6,80	9,^5	72,56	6,73	9,32
4	c_i3h_iSn₂o	77,67	6,52	10,06	77,61	6,53	10,01
5	^C20^H20^F3^N0?	58,39		3,5-1	57,99	5-,97	3,39
6	Ε₂₀Η_2θΓ₃Η0₅	58,39	Mo	3,5-1	53,15	4,39	3,37
7	c_i8Hi₃n₂o	77,67	6,52	10,06	77,32	6,55-	9,37

'.5.o$oo| 2.

Preparação 8

Oxalato de 3-Z" 1“( -metilbenzil)-3-azetidiniloxi j7-benzamida

Trata-se 5O,° g (0,18 mole) de l-(°< -metilbenzil)-3-azetidiniloxi 7-benzonitrilo em 500 ml de butanol tero. com 50,0 g de hidróxido de potássio em pó fino. Agita-se a mistura a

r *

refluxo durante 30 minutos. Adiciona-se gelo e agua a mistura reaccional, sepa.ra-se a camada orgânica e seca-se sobre sulfato de sódio. Concentra-se a solução filtrada anidra sob pressão reduzida, e dissolve-se ó residuo em metanol. Trata-se com um equivalente de ácido oxálico e recristaliza-se o oxalato em etanol, obtendo-se 11,4 g (rendimento: 16 %) de produto (P.F. 145°C).

Análise:

	C %	H %	N %
Calculado para ^20^2^6¾'	62,17	5,74	7,25
Encontrado:	62,17	5,80	7,20.

Preparação 9

4-Z" l-( -metilbenzil)-3-azetidiniloxi 7^-benzawida

A 45,0 g (0,16 mole) de 4-/" 1-(°<~metilbenzil)-3-azetidiniloxi y-benzonitrilo em 500 ml de butanol terc., adiciona-se 45,0 g de hidróxido de potássio em pó fino. Agita-se a

z

mistura a refluxo durante 30 minutos. Adiciona-se gelo e agua e separa-se um produto sólido branco espesso. Recristalizando o produto sólido em tolueno, obtem-se 30,0 g (rendimento: 63 %) de produto de P.F. 174“178°o,

9 · ·

Análise :

	C %	E %	N %
Calculado para θχθ^Ο^'ζ^:	72,05	6,80	9,45
Encontrado:	73,06	6,79	9,44.

Preparação 10

l-Difenilmetil-3-fenoxiazeticlina

A uma suspensão agitada de 8,6 g (0,22 mole) de amida de sódio em 100 ml de tolueno anidro, adiciona-se 18,2 g (0,2 mola) de fenol em $0 ml de tolueno anidro. Após agitação duraa te 2 horas a 60°C, eleva-se a temperatura do recipiente para So°C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 63,4 g (0,2 mole) de l-difenilmetil-3-sulfoniloxiazetidina em 200 ml de tolus. no anidro. Após mais 2 horas a 80°C, trata-se a mistura arrefg. cida com água, extrai-se a camada toluenica com uma solução diluída de hidróxido de sódio, seca-se e concentra-se sob pressão reduzida. Cristaliza-se 0 resíduo duas vezes em água/isopropanol. A base livre funde a 83-35°C.

Análise:

	v ;o	H $	w %
Calculado para ¢22^21^^:	83,73	6,71	4,44
Encontrado:	83,69	6,31	4,41

Preparação 11

Metano-sulf ona to de 3^-(í’^suoxi)-azetidina

Trata-se 200 ml de uma solução de 7,3 g (0,025 mole) de l-difenilmetil-3-fenoxiazetidina em etanol com Pd (OIT)^ a 20 % sobre carvão e hidrogena-se durante 23 horas a uma pres-

v são de cerca de 3,l64kg/cm2 (4-3 psi) e a 3o°C. Filtra-se a mistura e concentra-se o íiltrado. Dilui-se o resíduo até 3θ ml com etanol e adiciona-se 2,5 g de acido metano-sulfonico. Isola-se o metano-sulfonato e recristaliza-se em etanol, obtendo-se 2,3 g (rendimento: 37,5 /) do sal, que funde a 128-130°C.

Análise:

	C %	H %	N
Calculado para Ο^θΗ^Ο^Ηδ:	4-3,97	6jl6	5,71
Encontrado:	4-3,40	6,19	5,63

Também se pode prenarar o composto mediante hidrogenó lise da 1-(<X -metilbenzil)-3-(3-oloroíenoxi)-azetidina em isopro nanol utilizando o mesmo tipo de catalisador e de condições.

Preparação 12

Oxalato de 3~Z~ *+-(trifluórometil)-fenoxi 7-azetidina

A 2*+,0 g (0,075 mole) de 3-/’4-(trifluorometil)-fenoxi-metilbenzil)-azetidina em 150 ml de etanol, adicio na-se 0,5 g de hidróxido de paladio a 20 $ sobre carvão e hi drogena-se a mistura durante cinco horas, a 80°C e a 3,164 kg/ /cm2 (4-5 psi). Arrefece-se a mistura, filtra-se e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em etanol e trata-se com ácido oxálico. Recristaliza-se o ox& lato três vezes em etanol, obtendo-se 3,θ g (rendimdimento:

13 de produto de	P. F. 176-173°C.
Análise:	C %	H %	p %
Calculado para	^C12^H12^F3⁰3^{N: U}’⁹¹	3,94	4,56
encontrado:	47,07	3,96	4,59

2 ? /////////'

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12

Os compostos, nas Preparações 13 a 17, são preparado?

de acordo com a técnica descrita em pormenor nas Preparações

11 e 12, mediante hidrogenólise do radical C>c-metilbenzilo ligado ao átomo de azoto da azetidina. As constantes físicas

estão indicadas no quadro 1.

Quadro 1

Preparação	R	P. F. °C	Sal
13	2-C0PI-l₂	173-175	CH₃30₃H
14	3-CF₃	123-125	¹C₆H₁₁NES0₃H
15	2-GF₃	154-156	HCl
16	3-conh₂	160-163	-
17	4-CONEU d	137-138	(C00H)₂

^-ciclohexilsulfamato.

Os resultados analíticos das Preparações 13 a 17 estão indicados no Quadro 2.

Quadro 2

Preparação	Resultados analíticos relativosàs Preparações 13 a 17
Formula Empírica	Calculado	Encontrado
C	H	N	C	H	w
13	^bll^Hl6¹'^,2° 5^S	45,5-2	5,59	9,72	45,43	5,65	9,45
14	Ci_óh₂₃F3N₂°4	S 43,43	5,35	7,07	43,03	5,95-	6,97
15	C^H^ClF/'Ο	5-7,35	5-,37	5,52	47,12	M2	5,5-5
16	WA	62,49	6,29	14,57	62,06	6,13	13,93
17	Ci₂Hil?’2°6	51,07	5,oo	9,93	51,39	5,22	9,56

Preparação 13

Quando, na técnica da Preparação 12, se substitui a

3-Z" 4— (trifluoromstil)-fenoxi _7-l-(°é -metilbenzil)-azetidina

pelos seguintes compostos:

3-Z" 4—(metil)-fenoxi 7-l^_(^0<-metilbenzil)-azetidina, 3"Z" *+"(metoxi)-fenoxi /-1-(^4-metilbenzil)-azetidina, 3-Z" 3,5~(dimetoxi)-fenoxi _7-l-(°4 -metilbenziD-azetidina,

3-Z" 3^-(fluoro)-fenoxi /-1-(^ -metilbenzil)-azetidina,

e

3-Z* 4—(acetil)-fenoxjj-l-(^ -metilbenzil)-azetidina , obtém-se:

oxslato	de
oxalato	de
oxalato	de
oxalato	de
oxalato	de

3-Z" 4—(metil)-fenoxi 7-azetidina , . 3~/" 4—(metoxi)-fenoxi 7-azetidina,

3-Z*3,?-(dimetoxi)-fenoxi 7-azetidina, 3-Z” 3-(fluoro)-fenoxi 7^azetidina e 3-Z" 4— (acetil)-fenoxi 7-azetidina,

Preparação 19

3~Z" 3“(Trifluorometil)-fenoxi 7^-azetidinacarboxamida.

A uma solução de 2,2 g (0,01 mole) de 3~Z" 3~(trifluorometil)-fenoxi 7-azetidina am 4-5 ml de cloreto de metileno e 4-5 ml de etanol absoluto, adiciona-se 7 g (0,066 mole) de nitro ureia e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 4-3 horas. Filtra-se a mistura, evapora-se o filtrado até à secura e distribui-se o resíduo entre 75 ml de cloreto de me tilenoe 75 ml de água. Extrai-se a camada aquosa três vezes com 5b ml de cloreto de metileno. Reune-se os extractos em cloreto de metileno e. evataora-se até à secura. Trata-se o resí

duo (la^a-ss) com uma mistura de 1 ml de cloreto de metileno e 20 ml da tolueno e filtra-se. Recristaliza-se o precipitado em etsnol/água, obtendo-se cristais de cor amarela-pálida. Kis tura-se os cristais com 2 ml de cloreto de metileno e 20 ml ie tolueno e aquece-se a mistura sobre um banho de vapor duran te 2 horas. Guarda-se a mistura no frigorífico durante cerca de 72 horas e filtra-se, isolando-se 1,2 g do produto, sob a

forma de agulhas cristalinas brancas, de P. Análise:	F. 151-152°C
	fi (fe	d %	N %
Calculado para	50,77	4,26	10,77
Encontrado:	50,72	4,25	10,74

Preparação 20

3^-/" 3^-(Trifluorometil)-fenoxi ,7-1-azetidinacárboxamida

,Agita-se durante 5 dias (5 dias não necessários mas convenientes), à temperatura ambiente, uma mistura de 30,6 g (0,l4l mole) de 9,-Γ3^-(trifluorometil-fenoxi _7-azetidina e 42 g (0,321 ^T'ole) de nitroureia (30 .0 em 500 ml de acetona. Filtra-se a mistura e concentra-se o filtrado no vazio. Distribui-se o resíduo entre 150 ml de água e 100 ml de acetato de etilo e s’epara-se as camadas. La’'a-sQ a camada aquosa com 100 ml de acetato de etilo. Lava-se as camadas de acetato de etilo con 75 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 / e, en seguida, com 75 ml de á^ua, seca-se sobre sulfato de sá dio e concentra-se no vazio. Cristaliza-se o óleo residual em etanol/acetato de etilo, isolando-se 22 g (rendimento: ÓO %) substancialmente do composto do título. Após duas recristalizações em etanol, obtém-se 9,9 g de produto sólido cristalino

branco, de P. F. 151-152,5°C. Análise:

c %	H $	N %
Calculado para ^11^11^2^2^3^:	50,77	Ú,2Ó	10,76
Encontrado:	50,90	M9	10,71·

Preparação 21

Quando, na técnica da. Preparação 20, se substitui a 3-Z"3-(trifluorometil)-fenox^-azetidina pelos seguintes Compostos :

3-(fenoxi)-azetidina,

3-Z*4-(trifluorometil)-fenoxi JF-azetidina,

3~d2-(trifluorometil)-fenoxi _7~azetidina ,

3~Z" 5— (metil)-fenoxi ^-azetidina,

3~£ 5-(metoxi)-fenoxi J^-azetidina ,

3~zf 3,5^-(diraetoxi)-fenoxi J^-azetidina ,

3~ZT 3-(fluoro)-fenoxi /-azetidina,

2- (3-a zetidiniloxi') -benzamida,

3- (3~azetidiniloxi)-benzamida,

*+-(3-azetid.iniloxi)-benzamida e

3-f ¹+-(acetil)-fenoxi J^-azetidina,

obtém-se:

3-(fenoxi)-l-azetidinacarboxamida,

3-Z* 5— (trifluorometil)-fenoxi _7-l-azetidinacarboxamida,

3~d 2-(trifluorometil)-fenoxi y-l-azetidinacarboxamida,

3~£ b—(metil)-fenoxi J^-l-azetidinacarboxamida,

3~/" 3,5^-(dimetoxi )-fenoxi _7-l-azetinacarboxamida ,

3~£3-(íluoro)-fenoxi 7-1-azetidinacarboxamida,

3^-/* 2-(carboxaraido)-fenoxi .7-1-azetidinacarboxamida,

3-fi3-(carboxamido)-fenoxi _7-l-azetidinacarboxamida,

3-/" 4— (carboxamido)-fsnoxi_7-l-azetidinacsrboxamida,

e

3-/~4-(aceto)-ienoxi _7-l-azetidinacarboxamida.

Exemplo 1

í'^,-I'ormil-3-/' 3-(trif luorometil)-fenoxi/-I-azetidinacarboxamida

Agita-se à temperatura ambiente, durante cerca de 54· ho ras, uma mistura de 0,524· g (0,002 mole) de 3“/" 3^_(4rifluorometil)-fenoxi _7-l-azetidinacarboxamida e 1,5 ral de anidrido íórmi eo-scético (prepara ao mediante reacção de formato de. sódio e cic.reto de acetilo ern éter a 23-27°C, durante cinco horas e ' meia, filtração e evaporação do éter). Evapora-se a mistura até à secura 9 distribui-se o resíduo entre 7 mi de cloreto de metileno e 2 ml de agua. Separa-se a camada de cloreto de meti, leno, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura. . Tritura-se o resíduo com éter e filtra-se a mistura, obtendo-se um bolo branco sólido sobre o filtro, que oesa 0,393 g depois de seco. Agita-se 0 nroduto sólido com mais éter durante 10 minutos e filtra-se a mistura, obtendo-se 0,350 g (rendimento:

6l ,£) de um pó branco de Ρ. í. 117,5"119°C.

Análise:

	C /	H /
Calculado para θ]_2^11θ^?^2^3 ⁵	50,00	3,3^	9,72
Encontrado:.	4-9,94-	3,35	9,63.

Exemplo 2

Quando, na técnica descrita no exemplo 1, se substitui a 3“/*3~(trifluorometil)-fenoxi j7-l-azetidineicarboxamida pelos

17

seguintes compostos:

3 - (f enóxi) -a ze t i di na ca rboxam i da,

3-[ 4—(trifluorometií)-fenóxi /-1-azetidinacarboxamida,

3-/" 2-(trifluorometil)-fenoxi /-1-azetidinacarboxarcida,

3-zf 4—(metil)-fenóxi 7-1-azetidinacarboxamida,

3-Z" 3,5-(dimetoxi)-fenoxi/-l-azetidinacarboxamida,

3^—ZT"3^-(fiuoro)-fenoxi /-l-azetidinacarboxamida e

3-74—(aceto)-fenóxi /-l-azetidinacarboxamida, obtém-se:

N-Formil-3-(fenoxi)-azetidinacarboxamida,

N-formil^-/" 4--(trifluorometil)-fenoxi/-l-azetidinacarboxamida,

N-formil-3-/’ 2-(trifluorometil)-fenóxi 7-1-azetidinacarboxamida,

N-formil-3-7 4-(metil)-fenoxi-l-azetidinacarboxamida,

N-fcrmil-3-/’ 3,5-(dimetoxi)-fenóxi /-1-azetidinacarboxamida

M-formil-3-/” 3“(fluoro)-fenóxi /-1-azetidinacarboxamida e

N-formil-3-/' 4—(aceto)-fenóxi ./-l-azetidinacarboxamida .

Exemplo 3

Quando, na técnica descrita no exemplo 1, se duplica a quantidade de anidrido acético-fórmico e substitui a 3^-/* 3“ -(trifluorometil)-fenóxi /-l-azetidinacarboxamida pelos seguintes compostos:

3-/ 2-(carboxamido)-fenóxi /-l-azetidinacarboxamida, 3-/"3-(carboxamido)-fenóxi /-l-azetidinacarboxamida,

13

3-£ 4-(carboxaraido)-fenoxi_/-l-azetidinacarboxamida, obtém-se:

Ρ-ΐοππίΙ-β-/^- 2-(M-formilcarboxamido)-fenoxi _7-l-azetl dinacarboxamida,

P-formil-B-/· 3-(!'.’-formilcarboxamido)-fenoxi 7-1-azetidinacarboxamida e

N-formil-3-Ζ* 4—(N-formilcarboxamido)-fenoxi _7-l-azetidinacarboxamida.

Exemplo 4N-Hidroximetil-j.-/" B-ítrifluorometilJ-fenoxi 7-l-azetidina.

csrboxamida

Aquece-se uma mistura de 0,639 g (0,002*+ mole) de y-£ 3-(trifluorometil)-fenoxi _7-l-azetidinacarboxamida e 6 ml de uma solução de formaldeído a 37 z» sobre um bsnho-maria a c5°C durante 1 hora, ao fim da qual a dissolução está comnleta.. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante cerca de 60 horas. Divide-se a mistura reaccional por dois tubos de cantrí. fuga de 15 ml e extrai-se, cada um deles, três vezes, com éter. Seca-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio, deseora-se com carvão e evapora-se até à secura. 0 resíduo, que pesa cerca de 1,5 g, é dissolvido em éter, lavado 5 vezes com 3 ml de água de cada vez. Seca-se novamente a cama-la etérea sobre sulfato de magnésio e evapora-se até à secura. Tritura-se o resíduo cora hexaho e éter, obtendo-se 0,213 g (rendimento: 30,5 ,+) de um nó branco, de P. F. 113-1ΐ5°θ·

Análise:

c /	H %	N %
Calculado para C_n .O-l^F,. 4-9,66 12 13 j q ’	*+,51	9,65
Encontrado: 49,59	4-,52	9,54.

Exemplo 5

QuancLo, na técnica descrita no exemplo 4, se substitui a 3-/" 3-(trifluorometil)-fenoxi^7-1-azetidinacarboxamida selos seguintes compostos:

3~(fenoxi)-azetidinaearboxaraida,

3-/-1+-( trifluorometil) -fenoxi -7-1-azetidina carboxamida,

3-/" 2-(trifluorometil)-fenoxiy-l-azetidinacarboxamida,

3~£ *+-(metil)-fenoxi _7-l-azetidinscarboxamida,

3-/* 3,5"(di^rnatoxi)-fenoxi _7~l-azetidinacarboxamida,

3-zf 3~(fluoro)-fenoxi _7-l-azetidinaearboxaraida e

3~£ l+-(aceto)-fenoxi _7-l-azetidinacarboxamida, obtém-se:

N-hidroxirnetil-3-(íenoxi)-azetidinacarboxamida,

IM-hidroximetil-3-/’ 4—(trifluorometil)-fenoxi J^-l-azeti. dinacarboxamida,

N-hidroximetil-3-/’ 2-(trifluorometil)-fenoxi 7-1-azefci dinacarboxamida,

N-hidroximetil-3-/· 4-(metil)-fenoxi J^-l-azetidinacarba

xamida,

l'^l-hidroximetil-3-/’ 3,?-(dimetoxi)-fenoxi 7-1-azetidinacarboxamida,

N-hidroximetil-3-/’ 3-(fluoro)-fenoxi _7-l-azetidinacar boxamida e

w-hidroximetil-3-/' 4-(acato)-fenoxi.7-1-azetidinacarboxamida.

Exemplo 6

Quando, na técnica descrita no exemplo 4, se duolica a quantidade de formaldeído e substitui a 3^-(trifluorometil)-fenoxi y-l-azetidinacarboxamida pelos seguintes comoostos:

3-£ 2-(carboxamido)-fenoxi /-1-azetidinacarboxamida, \-£ 3-(csrboxatnido)-fenoxi _7-l-azetidinacarboxamida, e 3-_if4-(carboxamido)-f enoxi y-l-azetidinacarboxamida,

obtém-se:

w-hidroximetil-3-/" 2-(N-hidroximetilcarboxamido)-fenoxi ./-l-azetiãinacarboxamida,

N-hidroximetil-3-ζΓ 3-(N-hidroximetilcarboxamido)-fenoxi/-l-azetidinocarboxamida , e

N-hidroximetil-3-ζΓ 4-(N-hidroximetilcarboxamido)-fenoxi y-l-azetidinacarboxamida.

Farmacologia: Tecniea para a determinação da actividade

ant i c onvuls iva nt s

Λ actividade anticonvulsivante de um composto preparado pelo processo de acordo com a presente invenção é determina da em murganhos, utilizando Metrazole como convulsivante. pelo método de Swinyard (ver citação anterior), pela maneira seguinte :

Distribui-se, ao acaso, murganhos adultos fêmeas·por gruuos de dosagem,, de acordo com o método de Steel, R. G. D. e Torrie

J. H. (1960) em "Principies and Proceduras of Statistics",

McGraw-Hill Book Company, Inc., pág. 99“100, pég. 428-431. Cada murganho é identificado por um código·de cor na cauda. Os compostos de ensaio são administrados sob a forma de susnensões na dose de 10 ml/Kg de peso do corpo do murganho, solução aquosa de metilcelulose a 0,5 /, dentro de 15 minutos depois da preparação da suspensão. .0 Metrazole (pentilenotetrazole) é preoara. do sob a forma de uma solução em soro fisiológico. Os murganhos não jejuaram antes do ensaio. Ensaiou-se oito murganhos para cada nível de dose.

21

Cada murganho recebe uma dose da droga de ensaio na solução aquosa de metilcelulose a 0,5 % ou o material de controlo (solução aquosa de metilcelulose a 0,5 / sozinha) por via intrg. peritoneal. Meia hora depois da administração do composto de ensaio, injecta-se o Metrazole (80 mg/kg s.e. em soro fisiológi co em uma dobra frouxa da pele da parte posterior do pescoço.

As injecções são dadas com uma seringa de vidro para tuberculina, de 1 ml, utilizando uma agulha hipodérmica com o tamanho apropriado (calibre 27 para soluções; calibre 23 para suspensões). Todas as injecções foram dadas em um volume de 10 ml/kg de peso do corpo do murganho. Cada murganho foi observado durante 30 minutos depois da injecção de Metrazole. A incapacid& de dos animais para apresentarem um princípio de ataque (um úni co episódio de espasmos clónicos com, pelo menos, 5 segundos de duração) é definida como protecção. Os resultados anticonvulsi vantes são calculados em termos da percentagem de protecção, is. to é,

de murganhos protegidos

-- x 100 = % de protecção.

N2 de murganhos ensaiados

A DE^_o (limites de confiança de 95 /) θ a relação de potência são eventualmente determinadas mediante análise de probit em computador, de acordo com Fenney, D. .J. (1965-) "Statistical Method in Biological Assay", 2^a Ed., Nova Iorque, Kafner Publishing Co.

Formulação e Administração:

As N-formil- e N-hidroximetiÍ-3-fenoxi-l-azetidinacarboxamidas farmacologicamente activas, preparadas pelo processo de acordo com a presente irrenção, são eficazes no tratamento da epilepsia do "petit mal" e da epilepsia do "grand mal".

22

Podem ser administradas quantidades eficazes destes compostos a um corpo animal vivo sob a forma de cápsulas, comprimidos ou elixires utilizando os excipientes farmacêuticos habituais. Apenas é necessário que o ingrediente activo constitua uma quan tidade eficaz, isto é, que possa obter-se uma dosagem eficaz apropriada conforme a forma de dosagem utilizada. A dosagem individual exacta assim como as dosagens diárias serão evidentemente determinadas, de acordo com os princípios médicos normais, sob a direcção de um médico ou de um veterinário.

Com base em um estudo comparativo efectuado com compostos anticonvulsivantes conhecidos, as dosagens diárias deverão, de preferência, estar compreendidas entre, cerca de 0,5 3 1,5 mg/kg de peso de corpo no tratamento da epilepsia de "petit mal" e entre cerca de 25 e 35 mg/kg de peso de corpo no tratamento da epilepsia de "grand mal". São eficazes quantidades muito pequenas dos compostos activos de acordo com a presente invenção, mesmo de apenas 0,1 mg, quando está implicada uma tera oia secundária. As dosagens unitárias são habitualmente de 5 mg ou mais e, de preferência, de 25, 50 ou 100 mg por dose unitária. Os ingredientes activos de acordo com a presente invenção podem ser associados a outros agentes farmacologicamente activos ou a soluções-tampão, antiácidos ou similares para admi nistração e a proporção do agente activo na composição pode variar muito.

Cápsulas

Prepara-se cápsulas com 5 mg, 25 mg e 5° mg de ingrediente activo por cápsula; com quantidades maiores de ingrediente, pode fazer-se a redução na quantidade de lactose.

Mistura típica para encapsulação	Por Cápsula,
Ingrediente activo	5,0
Lactose	296,7
Amido	129,0
Estearato de magnésio	4,3
Total	435, 0 mg

Mistura-se uniformemente o ingrediente activo escolhido com a lactose, o amido e o estearato de magnésio e introduz-se a mistura em cápsulas.

Formulações adicionais de cápsula contêm, de preferência, uma dose maior de ingrediente activo e são as seguintes:

100 mg por	25o mg por	500 mg por
Ingredientes	Capsula	Capsula	Capsula
Ingrediente activo	100	250,0	500,0
Lactose	231,5	126,5	31,1
Amido	99,2	54,2	13,4-
Estearato de magnésio	4-,3	4-,3	5,5
Total, mg	4-35,0	435,0	550,0

Comprimidos

Indica-se a seguir uma formulação típica para comprimidos que contém 5,0 mg de ingrediente activo por comprimido, A‘formulação pode ser utilizada para outras concentrações de ingrediente activo ajustando o peso do fosfato dicálcico.

Ingredientes Por Comprimido, mg

(l) Ingrediente activo	5,c
(2) Amido de cereais	13,6
(3) Amido de cereais (pasta)	.3,4
(4) Lactose	79,2
(5) Fosfato dicálcico	68,0
(6) Estearato de cálcio	o,9
Total	170,1 mg

Misturar uniformemente 1, 2, 4 e 5· Preparar 3 sob a forma de uma pasta a 10 % em água. Granular a mistura com a pasta de amido e passar a massa húmida através de um peneiro us 8. Seca-se o granulado húmido e passa-se depois através de um peneiro ^wQ 12. Mistura-se os grânulos secos com oestearato de cálcio e comprime-se a mistura.

Outras formulações de comprimidos contêm, de preferência, uma dose maior do ingrediente activo e são as seguintes.

Comprimido de 50 mg

Ingredientes

ingrediente activo Lactose

Amido "Milo"

Amido de cereais Estearato de cálcio

Por Comprimido, mg

50,0

90,0

20,0

33,0

2,0

Total 200,0

Mistura-se uniformemente o ingrediente activo, a lactose, o amido "milo" s o amido de cereais. Granula-se a mistura utilizando água como meio de granulação. Passa-se os grânulos

húmidos através de um peneiro de oito malhas e seca-se durante a noite a uma temperatura compreendida entre cerca de 6θ e 71°C (lh0^oF e 1ÓO°F). Passa-se os grânulos secos através de um peneiro de dez malhas, mistura-se com a quantidade apropria, da de estearato de cálcio e converte-se depois esta mistura em comprimidos sohre uma prensa apropriada para fazer comprimidos.

Rei·?· :· · CCCF ·-· . · - . ’··· ·’· ··- . ;».·

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Claims

Reivindicações

1.- Processo de preparação de compostos de fórmula geral

na qual

R representa um grupo formilo ou hidroximetilo;

representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, acetilo, N-formilcarboxamido ou N-hidroximetilcarboxamido;

n representa um número inteiro desde 1 a 3 inclusive podendo os símbolos R^ representar átomos ou grupos iguais ou diferentes,

caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

na qual

R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, acetilo ou carboxamido; e

n representa um número inteiro desde 1 a 3 inclusive, podendo os símbolos representar átomos ou grupos iguais ou diferentes,

com um reagente escolhido entre

a) formaldeído

b) ãcido fórmico ou sais deste ãcido

c) ortoformato de metilo

d) ortoformato de etilo, ou

^e) anidrido acético-fórmico.

Ί
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de N-formil-3-/73-(trifluorometil)-fenoxi_7^-l^-azetidinacarboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de N-formil-3-/73-(trif luorometil)-f enoxi__7-l-azetidinacarboxamida, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 3-/73-(trifluorometil)-fenoxi_7^_l-azetidinacarboxamida com anidrido acético-f õrmi co.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de N-hidroximetil-3-/73-(trifluorometil)-fenoxi_7-l-azetidinacarboxamida, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 3-/73-(trifluorometil)-fenoxi/Z-l-azetidinacarboxamida com formaldeído.
5.- Processo de preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar

a) como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um

composto de fórmula geral H 0

R-N-í-N'^/Z\ - 0

(R

na qual

R representa um grupo formilo ou hidroximetilo;

R-^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou

um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, acetilo, N-formilcarboxamido ou

N-hidroximetilcarboxamido;

n representa um número inteiro desde 1 a 3 inclusivé, podendo ser iguais ou diferentes os átomos ou grupos representados pelos símbolos R^,

preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1,

com

b) um excipiente apropriado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se utilizar, como ingrediente activo, a N-formil-3-/* 3-(trifluorometil)-fenoxiJZ-l-azetidinacarboxamida.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se utilizar, como ingrediente activo, a N-hidroximeti1-3-//3-(trifluorometil)-fenoxi_7-l-azetidinacarboxamida.

./