EA006022B1 - Кристаллы производных гидроксинорэфедрина - Google Patents

Кристаллы производных гидроксинорэфедрина Download PDF

Info

Publication number
EA006022B1
EA006022B1 EA200400311A EA200400311A EA006022B1 EA 006022 B1 EA006022 B1 EA 006022B1 EA 200400311 A EA200400311 A EA 200400311A EA 200400311 A EA200400311 A EA 200400311A EA 006022 B1 EA006022 B1 EA 006022B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
ethyl
pollakiuria
urinary incontinence
formula
Prior art date
Application number
EA200400311A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400311A1 (ru
Inventor
Хидетоси Исава
Юкихико Хотеи
Кийоси Касаи
Дзунити Сонехара
Сатоси Акахане
Хирому Харада
Original Assignee
Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA200400311A1 publication Critical patent/EA200400311A1/ru
Publication of EA006022B1 publication Critical patent/EA006022B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается гидрохлорида этил (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2,5-диметилфенокси]ацетата, его кристаллических форм и содержащих их фармацевтических композиций, которые обладают превосходными эффектами стимуляции β-адреноцепторов, терапевтическим действием в отношении поллакиурии или недержания мочи и стабильностью при хранении и полезны в качестве лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение касается гидрохлорида этил (-)-2-[4-[2-[[(18,2К)-2-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2,5-диметилфенокси]ацетата и в частности его кристаллических форм, которые обладают стимулирующим эффектом на в3-адреноцепторы и полезны в качестве лекарственного средства для лечения поллакиурии или недержания мочи.
Предпосылки
Этил (-)-2-[4-[2-[[(18,2К)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2,5-диметилфенокси] ацетат, представленный формулой (II) раскрыт заявителем настоящего изобретения в АО 00/02846 и сам по себе является известным соединением. Известно, что данное соединение обладает превосходным эффектом стимуляции β3адреноцепторов и полезно в качестве лекарственного средства для лечения поллакиурии или недержания мочи.
Соединение (II) демонстрирует превосходную терапевтическую активность для лечения поллакиурии или недержания мочи, однако его можно получить только в аморфном виде способом, описанным в АО 00/02846. Для получения аморфного соединения (II) по существу в чистом виде необходимы сложные стадии очистки. Соединение (II) трудно изготовить в составе твердых препаратов из-за его физического свойства вязкости. Кроме того, соединение (II) имеет неудовлетворительную стабильность, и при хранении в обычных условиях в течение длительного периода возникают значительные проблемы изменения цвета и снижения содержания активного ингредиента. Таким образом, существует необходимость в новой форме соединения (II), которая обладает удовлетворительной стабильностью при хранении и применима в качестве лекарственного вещества.
Описание изобретения
Заявители настоящего изобретения интенсивно исследовали разнообразные соли присоединения кислот соединения (II) и неожиданно обнаружили, что гидрохлорид соединения (II), который представляет собой гидрохлорид этил (-)-2-[4-[2-[[(18,2К)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2,5-диметилфенокси]ацетата, представленный формулой (I)
-О^СОаЕ!
.на
он можно получить в виде высоко кристалличного твердого вещества. Кроме того, заявители настоящего изобретения исследовали кристаллы соединения (I) и обнаружили, что кристаллы по изобретению неожиданно обладают превосходной стабильностью при хранении и полезны в качестве лекарственного вещества. На основании данных открытий создано настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится к (1) соединению, представленному формулой (I)
ОН (2) кристаллу соединения по указанному выше пункту (1);
(3) кристаллу по указанному выше пункту (2), который демонстрирует картину рентгеновской дифракции порошка с характеристическими пиками при угле дифракции (2θ + 0,1°) 8,9; 10,2; 12,9; 14,2; 15,6; 18,4 и 20,6° (здесь далее обозначен как «кристаллическая форма А»);
(4) кристаллу по указанному выше пункту (2), который демонстрирует картину рентгеновской дифракции порошка с характеристическими пиками при угле дифракции (2θ + 0,1°) 7,3; 10,1; 12,2; 14,6; 15,9; 16,0; 18,7 и 21,8° (здесь далее обозначен как «кристаллическая форма В»);
(5) фармацевтической композиции, которая включает в качестве активного ингредиента соединение по любому из указанных выше пунктов с (1) по (4);
(6) фармацевтической композиции по указанному выше пункту (5) для лечения поллакиурии или недержания мочи;
(7) лекарственному средству для лечения поллакиурии или недержания мочи, которое включает в качестве активного ингредиента соединение по любому из указанных выше пунктов с (1) по (4);
(8) применению соединения по любому из указанных выше пунктов с (1) по (4) для получения лекарственного средства для лечения поллакиурии или недержания мочи и (9) способу лечения поллакиурии или недержания мочи, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из указанных выше пунктов с (1) по (4).
- 1 006022
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена картина рентгеновской дифракции порошка кристаллической формы А соединения (I), полученной в примере 2, где ордината показывает интенсивность рентгеновского излучения в имп./с, а абсцисса показывает угол дифракции β2Θ.
На фиг. 2 представлена картина рентгеновской дифракции порошка кристаллической формы В соединения (I), полученной в примере 3, где ордината показывает интенсивность рентгеновского излучения в имп./с, а абсцисса показывает угол дифракции в 2θ.
Наилучший вариант осуществления данного изобретения
Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), и его индивидуальные кристаллические формы А и В можно получить следующим образом.
Соединение (II), которое применяют в качестве исходного вещества настоящего изобретения, можно получить в виде аморфных форм по известной методике, которая описана в νθ 00/02846.
Соединение (I) можно получить в виде кристаллических форм путем взаимодействия раствора соединения (II) в подходящем органическом растворителе с соляной кислотой или хлористым водородом.
Примеры органических растворителей, используемых при указанном выше взаимодействии, включают этанол, эфиры карбоновых кислот, такие как этилацетат и подобные, углеводороды, такие как толуол и подобные, ацетонитрил и подобные. Органические растворители можно применять сами по себе или в виде смеси двух или более растворителей.
Можно применять источник НС1 в виде соляной кислоты или раствора указанного выше органического растворителя, через который продувают газообразный хлористый водород.
Взаимодействие соединения (II) с соляной кислотой или хлористым водородом происходит мгновенно. Время, необходимое для кристаллизации, меняется в зависимости от условий кристаллизации, таких как используемые количества органических растворителей и НС1, а также температура кристаллизации и подобное, и обычно составляет примерно от 1 до 24 ч. Предпочтительно проводить кристаллизацию при перемешивании реакционной смеси при температуре примерно от 0 до 30°С в течение 1-6 ч, получая соединение (I).
Перекристаллизация полученного таким образом соединения (I) из подходящего растворителя дает кристаллические формы А и В, которые являются индивидуальными кристаллическими формами соединения (I) настоящего изобретения.
Например, кристаллическую форму А можно получить следующим образом. Соединение (I) растворяют в этаноле при нагревании и к полученному раствору добавляют, если необходимо, третбутилметиловый эфир, изопропанол или воду при температуре примерно от 40 до 50°С при перемешивании, затем данную смесь перемешивают при температуре примерно от 40 до 50°С в течение 1-6 ч. После этого смесь перемешивают при температуре примерно от 0 до 30°С еще в течение 1-6 ч, получая кристаллическую форму А.
Кристаллическую форму В можно получить следующим образом. Соединение (I) растворяют в этаноле и тетрагидрофуране при нагревании и к полученной смеси добавляют при перемешивании дополнительное количество тетрагидрофурана примерно при 40°С. Смесь перемешивают при температуре примерно от 0 до 10°С в течение 1-12 ч, получая кристаллическую форму В.
Полученные таким образом кристаллические формы А и В соединения (I) можно идентифицировать по их характеристическим диффракционным пикам, которые показаны на диаграммах рентгеновской дифракции порошков, фиг. 1 и 2:
(1) кристаллическая форма А имеет характеристические пики при углах дифракции (2θ + 0,1°) 8,9; 10,2; 12,9; 14,2; 15,6; 18,4 и 20,6°, как показано на фиг. 1; и (2) кристаллическая форма В имеет характеристические пики при углах дифракции (2θ + 0,1°) 7,3; 10,1; 12,2; 14,6; 15,9; 16,0; 18,7 и 21,8°, как показано на фиг. 2.
Кристаллические формы А и В соединения (I) могут храниться при обычных условиях хранения, таких как 25°С, 60% относительная влажность и подобные, в течение длительного периода без изменения кристаллических форм и также являются химически стабильными. Кристаллические формы А и В имеют превосходную текучесть и хорошие характеристики для манипуляций и подходят для получения препаратов.
Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), обладает превосходным стимулирующим вз-адреноцепторы эффектом и расслабляет сокращающую мышцу мочевого пузыря, а также увеличивает объем мочевого пузыря. Таким образом, соединение (I) настоящего изобретения можно применять для лечения дизурии, такой как поллакиурия, недержания мочи в случае нервной поллакиурии, нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, никтурии, нестабильного мочевого пузыря, цистоспазма, хронического или острого цистита, хронического или острого простатита, гипертрофии предстательной железы и подобного, идиопатической поллакиурии, идиопатического недержания мочи и подобного.
Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), можно применять, если требуется, в комбинации с другим лекарственным средством для лечения дизурии. Примеры таких лекарственных средств включают антихолинергические агенты, такие как оксибутинингидрохлорид, пропиве
- 2 006022 рингидрохлорид, толтеродин, дарифенацин, фезотеродин, троспиумхлорид, КВР-197, ΥΜ-905 и подобные; релаксанты гладких мышц, такие как флавоксатгидрохлорид и подобные; агонисты β2адреноцепторов, такие как кленбутеролгидрохлорид, формотеролфумарат и подобные; агонисты α1адреноцепторов, такие как мидодрингидрохлорид, В-450, СУ-515524. АВТ-866 и подобные; препараты эстрогена, такие как конъюгированный эстроген, эстриол, эстрадиол и подобные; агенты для центральной нервной системы, такие как антиэпилептические агенты, антидепрессанты и подобные, такие как имипрамин, резерпин, диазепам, карбамазепин и подобные; антагонисты рецепторов нейрокинина, такие как ТАК-637, 8В-223956, ΆΖΌ-5106 и подобные; агенты для открывания калиевых каналов, такие как КУ-7158, ΆΖΌ-0947, N8-8, АВТ-598, УАХ-151616 и подобные; агонисты ваниллоидных рецепторов, такие как капсаицин, резинифератоксин и подобные; агонисты рецепторов вазопрессина 2, такие как десмопрессин, ОРС-51803, УАУ-141608 и подобные; антагонисты а^адреноцепторов, такие как тамсулозин, урапидил, нафтопидил, силодзин, теразозин, празозин, алфузозин, фидуксозин, АЮ-8507Ь и подобные; антагонисты рецепторов САВА, такие как баклофен и подобные; антагонисты рецепторов серотонина, такие как ВЕС-15-3079 и подобные; агонисты рецепторов допамина, такие как Ь-допа и подобные, или антагонисты рецепторов допамина; противоаллергические агенты, такие как антагонисты рецепторов гистамина, например, сульплатасттозилат, норастемизол и подобные; ингибиторы ΝΟ-синтазы, такие как нитрофлурбипрофен и подобные.
В случае применения фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное формулой (I), или его кристаллические формы, для лечения можно использовать разнообразные дозированные формы в зависимости от их употреблений. Типичные дозированные формы включают порошки, гранулы, мелкие гранулы, сухие сиропы, таблетки, капсулы, препараты для инъекций, жидкости, мази, суппозитории, припарки и подобные формы, которые вводят перорально или парентерально.
Фармацевтические композиции можно приготовить путем смешивания, разбавления или растворения при помощи подходящих фармацевтических добавок, таких как наполнители, разрыхлители, связующие, лубриканты (смазывающие агенты), разбавители, буферы, изотонические агенты, консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы, диспергирующие агенты, стабилизаторы, агенты, способствующие растворению и подобные, в соответствии с обычной методикой получения препаратов в зависимости от их дозированных форм.
В случае применения фармацевтической композиции настоящего изобретения для лечения, дозы соединения, представленного формулой (I), или его кристаллических форм определяют подходящим образом в зависимости от возраста, пола или массы тела конкретного пациента, тяжести заболевания, состояния, подлежащего лечению, и подобного. Типичная доза для перорального приема составляет примерно от 0,01 до 100 мг в день на взрослого человека. Типичная доза для парентерального введения составляет примерно от 0,0003 до 30 мг в день на взрослого человека. Дозированный препарат можно вводить в виде одной дозы или раздельных доз от одного до нескольких раз в день.
Если соединение, представленное формулой (I), или его кристаллические формы применяют в комбинации с другим лекарственным средством для лечения дизурии, то фармацевтические композиции можно приготовить путем смешивания отдельно каждого из активных ингредиентов или одновременного смешивания обоих активных ингредиентов с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как наполнитель, разрыхлитель, связующее, лубрикант, разбавитель, буфер, изотонический агент, консервант, смачивающий агент, эмульгатор, диспергирующий агент, стабилизатор, агент, способствующий растворению, и подобные, и вводить отдельно или одновременно в виде дозированной формы для перорального или парентерального применения. Если применяют отдельно приготовленные фармацевтические композиции, то данные композиции можно смешивать вместе с подходящим разбавителем и вводить одновременно. Альтернативно, если применяют отдельно приготовленные композиции, то данные композиции можно вводить отдельно, одновременно или с различными интервалами.
Примеры
Приведенные далее примеры, сравнительные примеры и примеры испытаний дополнительно иллюстрируют данное изобретение. Однако следует понимать, что они никоим образом не ограничивают область данного изобретения.
Картины рентгеновской дифракции порошков кристаллических форм по изобретению получали с применением рентгеновского дифракционного анализатора ΒΙΝΤ1400 (В1дакц), который работает при 30 кВ/100 мА, и СиКа-пучка лучей. Температуры плавления определяли, используя микроустройство для определения температуры плавления МР-13 (УапащтоЮ). Исходное вещество, соединение (II), получали в соответствии с методикой, которая описана в примере 2 в УО 00/02846.
Ссылочный пример 1.
Этил (-)-2-[4-[2-[[(18,2В)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2,5-диметилфенокси] ацетат (соединение (II))
К смеси этил 2-[4-(2-бромэтил)-2,5-диметилфенокси]ацетата (18,1 г), (1В,28)-пара-гидроксинорэфедрина (8,0 г) и Ν,Ν-диметилформамида (45 г) добавляют диизопропиламин (7,26 г) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 1,5 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной тем
- 3 006022 пературы к реакционной смеси добавляют этилацетат (140 г) и воду (60 г) и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (72 г). Объединенные органические слои промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая сырой продукт (27,8 г). Порцию сырого продукта в 15 г очищают колоночной хроматографией, используя 400 г аминопропилсиликагеля (элюент: дихлорметан/этанол = 20/1), получая этил (-)-2-[4-[2-[[(18,2К.)-2-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2,5-диметилфенокси]ацетат (4,48 г) в виде бесцветного аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СИС13) δ м.д.: 0,98 (3Н, д, 1=6,1 Гц), 1,33 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 2,18 (3Н, с), 2,21 (3Н, с), 2,6-3,0 (5Н, м), 4,30 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,50 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,61 (2Н, с), 6,42 (1Н, с), 6,69 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 6,78 (1Н, с), 7,05 (2Н, д, 1=8,6 Гц).
Пример 1.
Гидрохлорид этил (-)-2-[4-[2-[[(18,2Я)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]2,5-диметилфенокси]ацетата (соединение (I))
Смесь этил 2-[4-(2-бромэтил)-2,5-диметилфенокси]ацетата (23 г), (1К,28)-пара-гидроксинорэфедрина (10 г), диизопропиламина (9,1 г) и Ν,Ν-диметилформамида (56 г) нагревают при 100°С в течение 2 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют этилацетат (180 г) и воду (75 г). Отделяют органический слой и экстрагируют водный слой дополнительным количеством этилацетата (90 г). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Удаляют растворитель при пониженном давлении и остаток растворяют в толуоле (38,5 г). К полученному раствору добавляют по каплям 30 мас.% раствор хлористого водорода в этаноле (6,1 г) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч для кристаллизации. Осадившиеся кристаллы собирают фильтрованием, сушат при 60°С в течение 6 ч в вакууме, получая 15 г соединения (I).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ м.д.: 0,98 (3Н, д, 1=6,1 Гц), 1,33 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 2,18 (3Н, с), 2,21 (3Н, с), 2,63,0 (5Н, м), 4,30 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,50 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,61 (2Н, с), 6,42 (1Н, с), 6,69 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 6,78 (1Н, с), 7,05 (2Н, д, 1=8,6 Гц).
Пример 2.
Кристаллическая форма А гидрохлорида этил (-)-2-[4-[2-[[(18,2К)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)1-метилэтил]амино]этил]-2,5-диметилфенокси]ацетата
Смесь 17,0 г соединения (I), полученного в примере 1, и этанола (130 г) нагревают при 70°С с перемешиванием до тех пор, пока она не станет прозрачным раствором. Отфильтровывают нерастворенные вещества и затем охлаждают фильтрат до 40°С и добавляют затравочные кристаллы. Смесь перемешивают при 40°С в течение 1,5 ч для кристаллизации и добавляют трет-бутилметиловый эфир (68 г). После перемешивания полученной смеси еще в течение 1 ч суспензию охлаждают до 20°С и добавляют третбутилметиловый эфир (58 г). Суспензию оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре и затем перемешивают 3 ч при охлаждении льдом. Осадившиеся кристаллы собирают фильтрованием, сушат при 60°С в течение ночи в вакууме, получая 13,0 г кристаллов. Температура плавления 194-196°С.
Кристаллы идентифицируют как кристаллическую форму А посредством рентгеновского дифракционного анализа порошка. Картина рентгеновской дифракции порошка показана на фиг. 1.
Пример 3.
Кристаллическая форма В гидрохлорида этил (-)-2-[4-[2-[[(18,2К)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)1-метилэтил]амино] этил]-2,5 -диметилфенокси] ацетата
Смесь 100 мг соединения (I) , полученного в примере 1, этанола (245 мкл) и тетрагидрофурана (450 мкл) нагревают при 75°С с перемешиванием до тех пор, пока она не станет прозрачным раствором. Данный раствор охлаждают до 40°С и добавляют тетрагидрофуран (1,6 мл). Полученную смесь сразу охлаждают на бане со льдом и продолжают перемешивание в течение 7 ч. Смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре и затем перемешивают 2 ч при охлаждении льдом. Осадившиеся кристаллы собирают фильтрованием и сушат при 60°С в течение ночи в вакууме, получая 60,5 мг кристаллов. Температура плавления 177-179°С.
Кристаллы идентифицируют как кристаллическую форму В посредством рентгеновского дифракционного анализа порошка. Картина рентгеновской дифракции порошка показана на фиг. 2.
Исследование стабильности
Исследование стабильности проводят в условиях хранения при 60°С для кристаллической формы А, полученной в примере 2, кристаллической формы В, полученной в примере 3, и аморфной формы соединения (II), полученной в ссылочном примере 1. Остаточный процент исследуемых веществ определяют методом ВЭЖХ и наблюдают изменения внешнего вида.
- 4 006022
Таблица
Пример 2 Крист.форма А Пример 3 Крист.форма В Ссылочный пример 1
Период хранения Начало 7 дней Начало 7 дней Начало 7 дней
Остаточный Процент 100 100 100 99, 9 100 40, 0
Внешний вид белый белый белый белый бесцветный рыжеватокоричневатый
Результаты представлены выше в таблице. Кристаллические формы А и В настоящего изобретения показывают отсутствие изменений во внешнем виде и имеют превосходную стабильность при хранении по сравнению с аморфным соединением (II).
Промышленная применимость
Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), обладает превосходным стимулирующим Зз-адреноцепторы эффектом и терапевтическим действием на поллакиурию или недержание мочи и полезно в качестве лекарственного средства.
Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), имеет свойство высокой кристалличности и может быть получено с высокой степенью чистоты по обычной методике очистки и, следовательно, подходит для коммерческого производства. Кроме того, индивидуальные кристаллические формы А и В настоящего изобретения имеют превосходную стабильность при хранении, текучесть, характеристики манипулирования и подходят для получения препаратов.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Гидрохлорид этил (-)-2-[4-[2-[[(18,2К)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2,5-диметилфенокси]ацетата формулы (I)
  2. 2. Кристаллическая форма соединения формулы I по п.1.
  3. 3. Кристаллическая форма А соединения формулы I по п.2, которая демонстрирует картину рентге новской дифракции порошка с характеристическими пиками при угле дифракции (2θ + 0,1°) 8,9; 10,2;
    12,9; 14,2; 15,6; 18,4 и 20,6°.
  4. 4. Кристаллическая форма В соединения формулы I по п.2, которая демонстрирует картину рентге новской дифракции порошка с характеристическими пиками при угле дифракции (2θ + 0,1°) 7,3; 10,1;
    12,2; 14,6; 15,9; 16,0; 18,7 и 21,8°.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, которая включает в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-4.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5 для лечения поллакиурии или недержания мочи.
  7. 7. Лекарственное средство для лечения поллакиурии или недержания мочи, которое содержит в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-4.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лече ния поллакиурии или недержания мочи.
  9. 9. Способ лечения поллакиурии или недержания мочи, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4.
EA200400311A 2001-09-13 2002-08-27 Кристаллы производных гидроксинорэфедрина EA006022B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001277345 2001-09-13
PCT/JP2002/008596 WO2003024916A1 (fr) 2001-09-13 2002-08-27 Cristaux d'un derive d'hydroxynorephedrine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400311A1 EA200400311A1 (ru) 2004-08-26
EA006022B1 true EA006022B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=19101883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400311A EA006022B1 (ru) 2001-09-13 2002-08-27 Кристаллы производных гидроксинорэфедрина

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7208520B2 (ru)
EP (1) EP1426355B1 (ru)
JP (1) JP4157036B2 (ru)
KR (2) KR100874952B1 (ru)
CN (1) CN1275936C (ru)
AT (1) ATE411276T1 (ru)
AU (1) AU2002330453B2 (ru)
BR (1) BR0212494A (ru)
CA (1) CA2458544C (ru)
CO (1) CO5560555A2 (ru)
CY (1) CY1109409T1 (ru)
DE (1) DE60229404D1 (ru)
DK (1) DK1426355T3 (ru)
EA (1) EA006022B1 (ru)
EC (1) ECSP045017A (ru)
ES (1) ES2314092T3 (ru)
HK (1) HK1070051A1 (ru)
HR (1) HRP20040250A2 (ru)
HU (1) HUP0401694A3 (ru)
IL (2) IL160681A0 (ru)
MX (1) MXPA04002449A (ru)
NO (1) NO328252B1 (ru)
NZ (1) NZ531602A (ru)
PL (1) PL206246B1 (ru)
PT (1) PT1426355E (ru)
SI (1) SI1426355T1 (ru)
UA (1) UA77000C2 (ru)
WO (1) WO2003024916A1 (ru)
ZA (1) ZA200401757B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
SI1620085T1 (sl) * 2003-05-05 2008-12-31 Kissei Pharmaceutical Uporaba derivatov fenoksiocetne kisline za zdravljenje hiperaktivnega sečnega mehurja
DE10351271A1 (de) * 2003-10-31 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Stressinkontinenz und/oder Mischinkontinenz
BRPI0416157A (pt) * 2003-11-03 2007-01-09 Boehringer Ingelheim Int composição farmacêutica contendo um agonista de adrenoceptor beta-3 e um antagonista alfa e/ou um inibidor de 5-alfa redutase
DE10352132A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten
WO2005092321A1 (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物
JP4808613B2 (ja) * 2004-03-24 2011-11-02 キッセイ薬品工業株式会社 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
SI1612203T1 (sl) * 2004-06-28 2007-12-31 Gruenenthal Chemie Kristalne oblike (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol hidroklorida
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind
EP1804778A1 (de) * 2004-10-18 2007-07-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendung eines beta-3-agonisten zur behandlung von beschwerden der prostata und des unteren urogenitaltrakts
EP1809591A1 (en) 2004-10-26 2007-07-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
TWI356699B (en) 2004-11-10 2012-01-21 Kissei Pharmaceutical Agent for treating interstitial cystitis and agent
WO2006118087A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩・１／４水和物の結晶
WO2006123517A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶多形
EP1769792A1 (de) 2005-09-30 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden
CA2988753A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
ES2462465T5 (es) 2008-05-21 2018-02-28 Ferring B.V. Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial del sueño no alterado por nocturia
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY126489A (en) * 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
JP4005731B2 (ja) 1999-01-21 2007-11-14 キッセイ薬品工業株式会社 アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形
JP4005730B2 (ja) 1999-01-21 2007-11-14 キッセイ薬品工業株式会社 アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形
JP4005729B2 (ja) 1999-01-21 2007-11-14 キッセイ薬品工業株式会社 アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20040250A2 (en) 2005-02-28
HUP0401694A2 (hu) 2004-11-29
EA200400311A1 (ru) 2004-08-26
CA2458544C (en) 2010-08-17
BR0212494A (pt) 2004-08-24
WO2003024916A1 (fr) 2003-03-27
NZ531602A (en) 2006-01-27
CY1109409T1 (el) 2014-07-02
CO5560555A2 (es) 2005-09-30
US20040242686A1 (en) 2004-12-02
CA2458544A1 (en) 2003-03-27
EP1426355A1 (en) 2004-06-09
EP1426355A4 (en) 2006-03-29
KR20040044881A (ko) 2004-05-31
CN1553890A (zh) 2004-12-08
SI1426355T1 (sl) 2009-02-28
HUP0401694A3 (en) 2008-03-28
PL367874A1 (en) 2005-03-07
KR20080098691A (ko) 2008-11-11
ZA200401757B (en) 2005-03-03
EP1426355B1 (en) 2008-10-15
JPWO2003024916A1 (ja) 2004-12-24
ES2314092T3 (es) 2009-03-16
JP4157036B2 (ja) 2008-09-24
UA77000C2 (en) 2006-10-16
DE60229404D1 (de) 2008-11-27
KR100874952B1 (ko) 2008-12-19
ATE411276T1 (de) 2008-10-15
MXPA04002449A (es) 2004-07-23
US7208520B2 (en) 2007-04-24
IL160681A0 (en) 2004-08-31
CN1275936C (zh) 2006-09-20
ECSP045017A (es) 2004-09-27
PL206246B1 (pl) 2010-07-30
HK1070051A1 (en) 2005-06-10
AU2002330453B2 (en) 2008-04-17
NO328252B1 (no) 2010-01-18
PT1426355E (pt) 2008-11-03
DK1426355T3 (da) 2009-02-23
NO20041060L (no) 2004-06-11
IL160681A (en) 2010-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006022B1 (ru) Кристаллы производных гидроксинорэфедрина
US9029420B2 (en) Agomelatine and pharmaceutical compositions thereof
JP2021519787A (ja) ６−アミノイソキノリンのモノ酸塩及びその使用
WO2009136625A1 (ja) 環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物
KR20050065646A (ko) 칼슘 채널 알파-2-델타 서브유닛에 대한 친화성을 갖는프롤린 유도체
WO2011058932A1 (ja) Ｎ－ベンジルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
ES2231996T3 (es) Derivados de acido aminoetilfenoxiacetico y medicamentos que reducen el dolor y favorecen la eliminacion de los calculos en la litiasis urinaria.
JPH0643388B2 (ja) ３―フェノキシ―１―アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる抗痙れん剤
DE3687035T2 (de) 3-aminopropyloxyphenylabkoemmlinge, herstellung und arzneitmittel die sie enthalten.
JP2020537648A (ja) （ｒ）−９−（２，５−ジフルオロフェネチル）−４−エチル−２−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オンの塩
JPH04178356A (ja) 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途
WO2015101294A1 (zh) 镇痛活性化合物及其医药用途
US7763654B2 (en) Crystal polymorph of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride
EP0030030A1 (de) Derivate des 2-Amino-äthanols, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung von letzteren
TWI738162B (zh) 稠合三環氘代衍生物及其組合物和用途
KR20130036210A (ko) 신규 다형체 및 염
US8003694B2 (en) Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride ¼ hydrate
JP2021513564A (ja) グルカゴン受容体拮抗薬
JP2011102266A (ja) Ｎ−ベンジルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JPS58222058A (ja) アルカノ−ルアミン誘導体及びその酸付加塩の製法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU