ES2231996T3 - Derivados de acido aminoetilfenoxiacetico y medicamentos que reducen el dolor y favorecen la eliminacion de los calculos en la litiasis urinaria. - Google Patents
Derivados de acido aminoetilfenoxiacetico y medicamentos que reducen el dolor y favorecen la eliminacion de los calculos en la litiasis urinaria.Info
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Abstract
Nuevos derivados de ácido aminoetilfenoxiacetico representados por la **fórmula** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo aralquilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; el átomo de carbono marcado con (R) representa un átomo de carbono en configuración (R) y el átomo de carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono en configuración (S) y sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen efectos estimulantes sobre ambos beta-2 y beta-3-adrenoceptores y se utilizan como agentes para aliviar el dolor y promover la eliminación de los cálculos en urolitiasis.
Description
Derivados de ácido aminoetilfenoxiacético y
medicamentos que reducen el dolor y favorecen la eliminación de los
cálculos en la litiasis urinaria.
La presente invención se refiere a derivados de
ácido aminoetilfenoxiacético y sales farmacéuticamente aceptables
del mismo que son útiles como medicamento.
La urolitiasis es una enfermedad que genera
cálculos por una serie de episodios tales como nucleación del
componente urinario, cristalización, agregación, concreción y
agrandamiento en el lumen del tracto urinario completo desde el
riñón a la uretra. El flujo urinario es frecuentemente obstruido por
cálculos, que dan lugar a elevación de la presión
intra-ureteral, lo que conduce a dolor. Hoy día, se
prescriben un analgésico y un antiespástico para el dolor. Sin
embargo, el empleo del analgésico constituye solamente una terapia
sintomática temporal para el dolor, y no se espera que sirva en
absoluto de tratamiento de la urolitiasis fundamentalmente. La
eficacia del antiespástico, tal como un anticolinérgico, tampoco es
satisfactoria. Es deseable, por tanto, contar con fármacos útiles
para el tratamiento de las causas de la urolitiasis, por ejemplo,
fármacos que alivian el dolor y promueven la eliminación de cálculos
por ensanchamiento del uréter con fuertes efectos relajantes (The
Journal of Urology, Vol. 152, páginas 1095-1098
(1994)).
Se ha confirmado recientemente que ambos
receptores adrenérgicos, \beta_{2}- y el
\beta_{3}-adrenoceptor, están presentes en el
uréter humano como subtipos de \beta-adrenoceptor.
Se ha señalado que un fármaco que tiene efectos estimulantes sobre
ambos receptores, el \beta_{2}- y el
\beta_{3}-adrenoreceptor, es extraordinariamente
útil como agente de alivio del dolor y promueve la eliminación de
cálculos en urolitiasis debido a un compuesto que tiene efectos
estimulantes sobre ambos receptores adrenérgicos, \beta_{2}- y
el \beta_{3}-adrenoreceptor, debido a que el
compuesto que tiene efectos estimulantes sobre ambos adrenoceptores
\beta_{2} y \beta_{3} presenta potentes efectos relajantes
en el uréter (publicación de solicitud internacional No.
WO97/19700).
Los autores de la presente invención han
estudiado exhaustivamente el desarrollo de compuestos que fueran
útiles como agentes para aliviar el dolor y promover la eliminación
de cálculos en urolitiasis. Como resultado de ello, se ha encontrado
que ciertos derivados de ácido aminoetilfenoxiacético tienen
poderosos efectos estimulantes sobre ambos receptores,
\beta_{2}- y \beta_{3}-adrenoreceptor, y
muestran excelentes efectos de relajación uretral, formando así la
base de la presente invención.
La presente invención se refiere a derivados de
ácido aminoetilfenoxiacético representados por la fórmula
general
donde R^{1} representa un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido
con grupo arilo; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo
de halógeno; el átomo de carbono marcado con (R) representa un átomo
de carbono en la configuración (R); y el átomo de carbono
marcado con (S) representa un átomo de carbono en configuración
(S), y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden un derivado de ácido
aminoetilfenoxiacético representado por la fórmula general anterior
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere a agentes para
alivio del dolor y promoción de la eliminación de cálculos que
comprende como ingrediente activo un derivado de ácido
aminoetilfenoxiacético representado por la anterior fórmula (I) o su
sal farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a métodos para
aliviar el dolor y promover la eliminación de cálculos en
urolitiasis que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un derivado de ácido
aminoetilfenoxiacético representado por la anterior fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere a la utilización
de un derivado del ácido aminoetilfenoxiacético representado por la
anterior fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable en la
manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento de
la urolitiasis.
La presente invención se refiere a procedimientos
de manufactura de una composición farmacéutica para tratamiento de
la urolitiasis, caracterizados por el empleo, como constituyente
esencial de la citada composición farmacéutica, de un derivado de
ácido aminoetilfenoxiacético representado por la anterior fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente invención, el grupo alquilo tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, tal como grupo metilo, grupo etilo,
grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo,
grupo sec-butilo, grupo terc-butilo,
grupo pentilo y grupo hexilo; el grupo alquilo que tiene 1 a 6
átomos de carbono puede estar sustituido con un grupo arilo tal como
grupo fenilo y grupo naftilo; y el término "átomo de halógeno"
significa un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo
de yodo.
Los compuestos representados por la anterior
fórmula general (I) de la presente invención se pueden preparar
según los siguientes procedimientos. Por ejemplo, los compuestos de
la presente invención se pueden preparar sometiendo a alquilación un
derivado de fenilpropanolamina representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde el átomo de carbono marcado
con (R) y el átomo de carbono marcado con (S) tienen los mismos
significados antes definidos, empleando un agente alquilante
representado por la siguiente fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1a} representa un grupo
alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo que
tiene 1 a 6 átomos de carbono sustituido con grupo arilo; X^{1}
representa átomo de cloro o átomo de bromo; y R^{2} tiene el mismo
significado antes definido, e hidrolizando el grupo éster del
compuesto resultante de la manera habitual según el caso lo
requiera.
De los compuestos representados por la anterior
fórmula (I) de la presente invención, los compuestos representados
por la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1a}, R^{2}, el átomo
de carbono marcado con (R) y el átomo de carbono marcado con (S)
tienen los mismos significados antes definidos, se pueden preparar
también por esterificación del correspondiente derivado de ácido
aminoetilfenoxiacético (compuestos representados por la fórmula
general (Ib) descritos
después).
El derivado de fenilpropanolamina representado
por la anterior fórmula (II) utilizado como material de partida en
el proceso de producción anterior se puede preparar por resolución
óptica de una mezcla enantiomérica comercial de la forma habitual o
un método descrito en la bibliografía (J. Med. Chem. Vol. 20,
No. 7, páginas 978-981 (1977)).
Los agentes alquilantes representados por la
anterior fórmula (III) utilizados como materiales de partida en el
anterior procedimiento de producción se pueden preparar dejando
reaccionar un derivado de anisol representado por la fórmula
general:
donde R^{2} tiene el mismo
significado definido antes, con un compuesto representado por la
fórmula
general
donde X^{2} representa un átomo
de cloro o un átomo de bromo, y X^{1} tiene el mismo significado
antes definidos, en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro
de aluminio, separando el grupo metilo según el caso lo requiera,
reducción del grupo carbonilo empleando un agente reductor tal como
trietilsilano para dar un derivado de fenol representado por la
fórmula
general:
donde R^{2} y X^{1} tienen los
mismos significados antes señalados, y dejando reaccionar el
compuesto resultante con un halogenoacetato de alquilo en presencia
de una base tal como carbonato de
potasio.
Los derivados de ácido aminoetilfenoxiacético
representados por la anterior fórmula (I) de la presente invención
obtenidos por los anteriores procedimientos de producción, se pueden
aislar fácilmente y purificar por medios de separación
convencionales tales como recristalización fraccionaria,
purificación mediante cromatografía en columna y extracción con
disolvente.
Los derivados de ácido aminoetilfenoxiacético
representados por la anterior fórmula general (I) de la presente
invención se pueden convertir en sus sales farmacéuticamente
aceptables de la forma habitual. Entre los ejemplos de tales sales
se incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos minerales
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, sales de adición
de ácido formadas con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico,
ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido succínico,
ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido
carbónico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido metanosulfónico,
ácido bencenosulfónico y ácido p-toluensulfónico,
sales de bases inorgánicas tales como sal de sodio, sal de potasio,
sal de calcio y sal de amonio y sales formadas con bases orgánicas
tales como trietilamina, piperidina, morfolina, piridina y
lisina.
Además, los compuestos representados por la
anterior fórmula (I) de la presente invención incluyen también sus
solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como
agua y etanol.
Los efectos estimulantes de
\beta_{2}-adrenoceptor de los compuestos
representados por la anterior fórmula (I) de la presente invención
se pueden medir utilizando el útero de una rata preñada. Por
ejemplo, el valor de EC_{50} (la concentración que inhibe el 50%
de las contracciones espontáneas) de ácido
2-[4[2-[[(1S,2R)2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etil)fenoxi]acético
era 3,1x10^{-8} M.
Los efectos estimulantes de
\beta_{3}-adrenoceptor de los compuestos
representados por la anterior fórmula general (I) de la presente
invención se pueden medir utilizando el uréter de una ardilla. Por
ejemplo, el valor de EC_{50} (la concentración que inhibe el 50%
de la contracción espontánea) de) de ácido
2-[4[2-[[(1S,2R)2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etil)fenoxi]acético
era 1,4x10^{-8} M.
Según esto, los compuestos representados por la
anterior fórmula (I) de la presente invención tienen potentes
efectos estimulantes sobre ambos receptores adrenérgicos,
\beta_{2}- y \beta_{3}-adrenoreceptor, y son
útiles como agentes para aliviar el dolor y promover la eliminación
de cálculos tal como el paso espontáneo de los cálculos y la
eliminación de los cálculos después de la litotripsia de onda de
choque extracorpórea en urolitiasis.
En la presente invención, se prefieren compuestos
con menos efectos estimulantes de
\beta_{1}-adrenoreceptor en comparación con los
anteriores efectos estimulantes de \beta_{2}- y
\beta_{3}-adrenoreceptores tanto para reducir
las cargas sobre el corazón como para no inducir efectos secundarios
tales como taquicardia. Algunos compuestos de la presente invención
son estimulantes de \beta_{2}- y
\beta_{3}-adrenoceptores con menos efectos
estimulantes de \beta_{1}-adrenoreceptor. Como
ejemplos de estos compuestos se pueden dar los compuestos
representados por la siguiente fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2}, el átomo de carbono
marcado con (R) y el átomo de carbono marcado con (S) tienen los
mismos significados definidos antes, y las sales farmacéuticamente
aceptables de
ellos.
Como compuestos más preferibles de la presente
invención pueden servir de ejemplo ácido
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino)etil]fenoxi}acético,
2-{3-fluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etilfenoxi}acético,
y sales farmacéuticamente aceptables de ellos.
Por ejemplo, en el experimento para medir los
efectos estimulantes de \beta_{1}-adrenoceptor
utilizando atrium de rata el ácido
2-{4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi}acético
ha mostrado un valor EC_{\Delta20} (la concentración para
incrementar el ritmo del corazón en 20 latidos por minuto) a una
concentración de 1,3x10^{-6}
M.
M.
Además, los compuestos representados por la
anterior fórmula general (I) de la presente invención son muy
seguros. Por ejemplo, en ensayos de toxicidad aguda utilizando
ratas, no se observó ninguna muerte de ratas al emplear una única
administración de 1.000 mg/kg del ácido
2-{4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2
(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi}acético.
Por consiguiente, los compuestos representados
por la anterior fórmula (I) de la presente invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen efectos estimulantes potentes y
extraordinariamente útiles sobre ambos receptores adrenérgicos, el
\beta_{2}- y el \beta_{3}-adrenoceptor.
Cuando los derivados del ácido
aminoetilfenoxiacético representados por la anterior fórmula general
(I) de la presente invención y sus sales farmacéuticamente
aceptables se emplean en un tratamiento en la práctica, se
administran por vía oral o parenteral en forma de composiciones
farmacéuticas apropiadas tales como tabletas, polvos, gránulos
finos, gránulos, cápsulas, inyectables y similares. Estas
composiciones farmacéuticas se pueden formular según métodos
convencionales utilizando vehículos farmacéuticos convencionales,
excipientes y otros aditivos.
La dosificación apropiada se decide según el
sexo, edad, peso corporal, grado de síntomas y similares, de cada
paciente que se va a tratar, y está aproximadamente dentro del
intervalo de 1 a 1.000 mg por día por persona adulta en el caso de
administración oral y aproximadamente en el intervalo de 0,01 a 100
mg por día para una persona adulta en el caso de administración
parenteral, pudiéndose dividir la dosis diaria en una o varias dosis
por día.
La presente invención se ilustra además con más
detalle por vía de los siguientes Ejemplos de referencia, Ejemplos y
Ejemplos de ensayo. La presente invención no queda limitada a
ellos.
Ejemplo de referencia
1
A una suspensión agitada de cloruro de aluminio
(17,5 gramos) en 1,2-dicloroetano (146 ml) se añadió
bromuro de bromoacetilo (3,8 ml) bajo enfriamiento con hielo. Una
vez agitada la mezcla durante 30 minutos, se añadió
3-fluoroanisol (5,0 ml) a la mezcla de reacción y la
mezcla resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente.
Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo con
diclorometano. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro. Después de eliminado el disolvente al vacío, la
purificación del residuo por medio de cromatografía de columna de
líquidos a presión sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de
etilo= 4/1) dio bromuro de
2'-fluoro-4'-hidroxifenacilo
(518 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 4,78 (2H, s), 5,74 (1H, s ancha), 6,63 (1H, dd, J=12,5, 2,4Hz),
6,73 (1H, dd, J=8,7, 2,4Hz), 7,92 (1H, t, J=8,7 Hz).
\newpage
Ejemplo de referencia
2
Se preparó bromuro de
2'-cloro-4'-metoxifenacilo
utilizando 3-cloroanisol de manera similar a la
descrita en el Ejemplo de referencia 1.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3,86 (3H, s), 4,54 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 6,96
(1H, d, J=2,5 Hz), 7,69 (1H, d, J= 8,7Hz).
Se disolvió bromuro de
2'-cloro-4'-metoxifenacilo
(451 mg) en 1,2 dicloroetano (8,6 ml). Se añadió cloruro de aluminio
(690 mg) a la solución a temperatura ambiente con agitación, y la
mezcla se agitó durante 3 horas a 60ºC. Se vertió la mezcla de
reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se
lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. Una vez separado el disolvente al vacío, la purificación
del residuo por medio de cromatografía en columna de líquidos a
presión sobre gel de sílice (eluyente hexano/acetato de etilo = 3/1)
condujo a bromuro de
2'-cloro-4'-hidroxifenacilo
(295 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 4,54 (2H, s), 5,77 (1H, s), 6,82 (1H, dd, J=8,6, 2,4 Hz), 6,94
(1H, d, J=2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,6 Hz).
Ejemplo de referencia
3
A una solución agitada de bromuro de
2'-cloro-4'-hidroxifenacilo
(291 mg) en diclorometano (6,0 ml) se añadieron ácido
trifluoroacético (900 \mul) y trietilsilano (610 \mul) a
temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3
horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el disolvente al
vacío, la purificación del residuo mediante cromatografía de
líquidos a presión en columna sobre gel de sílice (eluyente
hexano/acetato de etilo = 5/1) condujo a
4-(2-bromoetil-3-clorofenol
(183 mg).
RMN-^{1}H (CDCl _{3})
\delta ppm: 3,21 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,55 (2H, t, J=7,5 Hz),
5,01(1H, s), 6,70 (1H, dd, J=8,3, 2,6 Hz), 6,88 (1H, d, J=2,6
6Hz), 7,12 (1H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo de referencia
4
Se preparó
4-(2-bromoetil-3-fluorofenol
utilizando bromuro de
2'-fluoro-4'-hidroxifenacilo
de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia
3.
RMN-^{1}H (CDCl _{3})
\delta ppm: 3,12 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,53 (2H, t, J=7,5 Hz),
6,50-6,60 (2H, m), 7,00-7,10 (1H,
m).
Ejemplo de referencia
5
A una solución agitada de
4-(2-bromoetil)-3-clorofenol
(158 mg) en acetona (7 ml) se añadieron carbonato de potasio (139
mg) y bromoacetato de etilo (89 \mul) a temperatura ambiente. Una
vez que se agitó la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente,
el material insoluble se separó por filtración y el filtrato se
concentró al vacío. La purificación del residuo por medio de
cromatografía de líquidos a presión en columna de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 7/1) dio
2-[4-(2-bromoetil)-3-clorofenoxi]acetato
de etilo (193 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,55 (2H, t,
J=7,5 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 6,78 (1H, dd,
J=8,5, 2,7 Hz), 6,94 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo de referencia
6
Los siguientes compuestos se prepararon
utilizando el correspondiente derivado de ácido bromoacético y
derivado de fenol de manera similar a la descrita en el Ejemplo de
referencia 5.
RMN-^{1}H (CDCl _{3})
\delta ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,10 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,53
(2H, t, J=7,6 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,61 (2H, s), 6,86 (2H,
d, J=8,5 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5 Hz).
RMN-^{1}H (CDCl _{3})
\delta ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,13 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,53
(2H, t, J=7,5 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,59 (2H, s),
6,60-6,70 (2H, m), 7,12 (1H, t, J=8,7 Hz).
RMN-^{1}H (CDCl _{3})
\delta ppm: 3,13 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,53 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,64
(2H, s), 5,24 (2H, s), 6,55-6,70 (2H, m), 7,11 (1H,
t, J=8,7 Hz).
Se agitó una solución de (1R,
2S)-2-amino-1-(4-hidroxifenilpropan-1-ol
(97 mg,
2-[4-2-bromoetil)-3-clorofenoxi]acetato
de etilo (187 mg) y N,N-diisopropiletilamina (203
\mul) en N.N-dimetilformamida (3 ml) durante 10
horas a 60ºC. Después de enfriar, se añadió agua a la mezcla de
reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. Una vez eliminado el disolvente al vacío, la purificación
del residuo por medio de cromatografía de líquidos a presión en
columna de gel de sílice aminopropilo (eluyente: acetato de
etilo/etanol = 30/1) dio
2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]fenoxi)-acetato
de etilo (75 mg).
RMN-^{1}H (CDCl _{3})
\delta ppm: 0,93 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz),
2,75-3,05 (5H, m), 4,31 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,53 (1H,
d, J=5,2 Hz), 4,60 (2H, s), 6,55-6,80 (3H, m), 6,88
(1H t, d, J=2,7 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,2
Hz).
Los siguientes compuestos se prepararon
utilizando el correspondiente derivado fenoxiacetato de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1.
RMN-^{1}H (CDCl _{3})
\delta ppm: 0,97 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,60 -
2,80 (4H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 4,31 (2H, q, J=7,1
Hz), 4,47 (1H, d, J=5,6 Hz), 4,62 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=8,6 Hz),
6,76 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,05 (2H, d. J=8,6
Hz).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,81 (3H, d, J=6,3 Hz),
1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,55-2,80 (5H, m), 4,18 (2H,
q, J=7,1 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,78 (2H, s),
4,80-4,90 (1H, m), 6,65-6,80 (4H,
m), 7,05-7,20 (3H, m), 9,18 (1H, ancha).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,80 (3H, d, J=6,3 Hz),
1,30 (1H, ancha), 2,55-2,80 (5, m), 4,41 (1H, s
ancha), 4,80-4,95 (3H, m), 5,20 (2H, s),
6,60-6,80 (4H, m), 7,00-7,20 (3H,
m), 7,25-7,45 (5H, m), 9,20 (1H, ancha).
A una solución agitada de
2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato
de etilo (120 mg) en acetato de etilo (2,0 ml) se añadió solución de
acetato de etilo en cloruro de hidrógeno 4 N (220 \mul) bajo
enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó vigorosamente durante
una hora a temperatura ambiente. Se recogió por filtración el
precipitado resultante para dar hidrocloruro de
2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]fenoxi)acetato
de etilo (110 mg).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,96 (3H, d, J=6,9 Hz),
1,22 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,05-3,20 (4H, m),
3,25-3,40 (1H, m), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,82 (2H,
s), 5,06 ( (1H, ancha), 5,97 (1H, d, J=3,8 Hz), 6,76 (2H, d, J= 8,2
Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,17 (2H,
d, J=8,2 Hz, 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,89 (2H, ancha), 9,42 (1H,
s).
Rotación específica:
[\alpha]_{D}^{25} = -9,2º (c = 0,50, metanol).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
similar a la descrita en el Ejemplo 3 empleando los correspondientes
derivados de ácido fenoxiacético.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,95 (3H, d, J=6,6 Hz),
1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,90-3,05 (2H, m),
3,10-3,40 (3H, m) 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,81 (2H,
s), 5,03 (1H, s ancha), 5,97 (1H, d, J=3,8 Hz),
6,70-6,85 (3H, m), 6,87 (1H, dd, J=12,0, 2,3 Hz),
7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, t, J=8,7 Hz), 8,75 (2H, ancha),
9,41 (1H, s).
Rotación específica:
[\alpha]_{D}^{32} = -10,0º (c = 0,74, metanol).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,95 (3H, d, J=6,6Hz),
2,95-3,45 (5H,m), 4,90 (2H, s), 5,03 (1H, s ancha),
5,20 (2H, s), 5,98 (1H, s ancha), 6,70-6,85 (3H, m),
6,88 (1H, dd, J=12,0, 2,2 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (1H, t,
J=8,8 Hz), 7,30-7,45 (5H, m), 8,80 (2H, ancha), 9,41
(1H, s).
Rotación específica:
[\alpha]_{D}^{32} = -8,7º (c = 0,74, metanol).
A una solución agitada de
2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato
de etilo (63 mg) en etanol (775 \mul) se añadió solución acuosa 1
N de hidróxido de sodio (465 \mul) a temperatura ambiente.
Después de agitar la mezcla durante 20 horas, se añadió ácido
clorhídrico 1 N (465 \mul) a la mezcla de reacción bajo
enfriamiento con hielo y con agitación. Se recogió por filtración
el precipitado resultante para dar ácido
2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]fenoxi)-acético
(44 mg).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,90 (3H, d, J=6,6 Hz),
2,30-2,80 (2H, m),
2,90-3,05(2H, m), 3,20-3,35
(1H, m), 4,30-4,45 (2H, m),
5,05-5,15 (1H, m), 6,70-6,80 (3H,
m), 6,86 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (2H, d,
J=8,5 Hz).
Rotación específica:
[\alpha]_{D}^{25} = -5,7º (c = 0,56, ácido clorhídrico
1N).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
similar a la descrita en el Ejemplo 5 empleando el correspondiente
derivado de ácido fenoxiacético.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,91 (3H, d, J=6,6 Hz),
2,55-2,75 (2H, m), 2,90-3,05 (2H,
m), 3,15-3,25 (1H, m), 4,34 (2H, s),
5,00-5,10 (1H, m), 6,65-6,80 (4H,
m), 6,91 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,40 (1H,
ancha).
Rotación específica:
[\alpha]_{D}^{25} = -10,0º (c = 1,06, ácido clorhídrico
1N).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,87 (3H, d, J=6,6 Hz),
2,30-2,70 (2H, m), 2,85-3,00 (2H,
m), 3,15-3,30 (1H, m), 4,30-4,50
(2H, m), 5,00-5,15 (1H, m),
6,55-6,70 (2H, m), 6,71 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,88 (1H,
t, J=8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,40 (2H, ancha).
Rotación específica:
[\alpha]_{D}^{25} = -6,6º (c = 1,19, ácido
acético).
Se agitó durante dos días una solución de ácido
2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético
(200 mg) y ácido metanosulfónico (38 \mul) en alcohol bencílico
(1,0 ml) a temperatura ambiente. La purificación de la mezcla de
reacción por medio de cromatografía en columna de líquidos a presión
sobre gel de sílice aminopropilo (eluyente acetato de etilo/etanol =
20/1) dio
2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etil]-fenoxi)acetato
de bencilo (136 mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 0,95 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,75-3,05 (5H, m), 4,54
(1H,d, J=5,0 Hz), 4,63 (2H, s), 5,25 (2H, s),
6,65-6,75 (3H, m), 6,86 (1H, d, J= 2,5 Hz), 7,00
(1H, d, J= 8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,30-7,45 (5H, m).
A una solución agitada de
2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato
de bencilo (136 mg) en acetato de etilo (2,0 ml) se añadió solución
de acetato de etilo 4 N en cloruro de hidrógeno (161 \mul) bajo
enfriamiento, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora a
temperatura ambiente. La recuperación del precipitado resultante por
filtración dio hidrocloruro de
2-[3-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]fenoxi)acetato
de bencilo (137 mg).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,96 (3H, d, J=6,9 Hz),
3,00-3,20 (4H, m), 3,30-3,45 (1H,
m), 4,92 (2H, s), 5,03 (1H, ancha), 5,20 (2H, s), 5,97 (1H, s
ancha), 6,76 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,2, 2,7Hz), 7,09
(1H, d, J=2,7 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,30-7,45
(6H, m), 8,75 (2H, ancha, 9,38 (1H, s).
Rotación específica:
[\alpha]_{D}^{25} = -6,4º (c = 0,53, metanol).
Los siguientes compuestos se prepararon
utilizando ácido
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]fenoxi)acético
de manera similar a la descrita en el Ejemplo 7.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 0,93 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,65-2,85 (4H, m),
2,90-3,05 (1H, m), 4,49 (1H, dm, J=5,2 Hz), 4,66
(2H, s), 5,27 (2H, s), 6,70 (2H, d, J=8,6Hz), 6,76 (2H, d, J=8,6
Hz), 7,01 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,30-7,40 (5H, m).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,95 (3H, d, J=6,7 Hz),
2,90-3,00 (2H, m), 3,10-3,40 (3H,
m), 4,85 (2H, s), 5,03 (1H, s ancha), 5,19 (2H, s), 5,97 (1H, d,
J=4,0 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,91 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,16 (2H,
d, J=8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,30-7,45
(5H, m), 8,70 (2H, ancha), 9,41 (1H, s).
Rotación específica:
[\alpha]_{D}^{25} = -8,3º (c = 0,51, metanol).
Ejemplo de ensayo
1
Se aislaron úteros de ratas SD preñadas (21 días
de embarazo) y se prepararon tiras longitudinales de músculo liso
de aproximadamente 15 mm de largo y aproximadamente 5 mm de anchura
libres de la placa basal. El experimento se llevó a cabo según el
método de Magnus. Se expusieron las preparaciones, con una tensión
de 1 g, a solución de Locke-Ringer mantenida a 37ºC
y se hizo pasar gas a su través una mezcla de 95% de oxígeno y 5% de
dióxido de carbono. Se midieron isométricamente las contracciones
espontáneas de miometrio con un transductor de desplazamiento de
fuerzas y se registró con un rectígrafo. Se añadió acumulativamente
el fármaco al baño Magnus cada 5 minutos. La eficacia del fármaco se
evaluó como la concentración del fármaco requerida para producir una
inhibición del 50% de las contracciones uterinas (es decir, el valor
de EC_{50}) por comparación de la suma de contracciones uterinas
durante 5 minutos después de la adición del fármaco con la suma de
contracciones durante 5 minutos antes de la adición del fármaco
(100%). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla.
Ejemplo de ensayo
2
Se aislaron uréteres de ardillas macho (1100 a
1400 g de peso corporal). Después de separar el tejido conjuntivo,
se prepararon tiras longitudinales de músculo liso de
aproximadamente 20 mm de longitud. El experimento se llevó a cabo
siguiendo el método de Magnus. Las preparaciones se expusieron, con
una tensión de 0,5 g, a una solución de
Krebs-Henseleit mantenida a 37ºCy se hizo pasar a su
través una mezcla de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono. Se
midieron las concentraciones espontáneas de los uréteres
isométricamente con un transductor de desplazamiento de fuerzas y se
registraron con un rectígrafo. Se añadió acumulativamente el fármaco
al baño Magnus cada 3 minutos. Se evaluó la eficacia del fármaco
como la concentración del fármaco requerida para producir una
inhibición del 50% de las contracciones del uréter (es decir, el
valor de EC_{50}) por comparación de la suma de concentraciones
del uréter durante 3 minutos después de la adición del fármaco con
la suma de las contracciones del uréter durante 3 minutos antes de
la adición del fármaco (100%). Los resultados se muestran en la
siguiente Tabla.
Ejemplo de ensayo
3
Se aislaron atrios de ratas SD macho (de 350 a
400 g de peso corporal) y el experimento se llevó a cabo según el
método de Magnus. Las preparaciones, con una tensión de 1 g, se
expusieron a una solución de Krebs-Henseleit
mantenida a 37ºC y se hizo pasar a su través gas de mezcla de 95% de
oxígeno y 5% de dióxido de carbono. Se midió isométricamente la
contractibilidad cardiaca con un transductor de desplazamiento de
fuerzas y fue registrada con un rectígrafo. La eficacia del fármaco
se evaluó como la concentración molar requerida para producir un
incremento de 20 latidos/minuto del ritmo del corazón (es decir, el
valor de EC_{\Delta20}). Los resultados se muestran en la
siguiente Tabla.
| Número del compuesto | Ejemplo de ensayo 1 (M) | Ejemplo de Ensayo 2 (M) | Ejemplo de Ensayo 3 (M) |
| 7 | 3,3 x 10^{-9} | 3,5 x 10^{-8} | 3,0 x 10^{-7} |
| 8 | 1,3 x 10^{-8} | 4,1 x 10^{-9} | 1,1 x 10^{-7} |
| 9 | 3,1 x 10^{-8} | 1,4 x 10^{-8} | 1,3 x 10^{-8} |
| 10 | 3,9 x 10^{-8} | 8,8 x 10^{-9} | 1,0 x 10^{-8} |
Ejemplo de ensayo
4
Se administró a ratas ICR macho de 4 semanas de
edad 1.000 mg/kg de ácido
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]-fenoxi)acético
por vía intravenosa en una sola administración. No se observó muerte
de ninguna rata durante las 24 horas siguientes a la administración
con el paso del tiempo.
Los derivados de ácido aminoetilfenoxiacético y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos representados por
la anterior fórmula general (I) de la presente invención tienen
efectos estimulantes sobre ambos receptores adrenérgicos
\beta_{2} y \beta_{3} y muestran poderosos efectos de
relajación uretral. Por lo tanto, los compuestos de la presente
invención son compuestos extraordinariamente útiles como
medicamentos tales como agentes para aliviar los dolores y promover
la eliminación de cálculos enurolitiasis.
Claims (8)
1. Un derivado de ácido aminoetilfenoxiacético
representado por la fórmula general:
donde R^{1} representa un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido
con un grupo arilo; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
átomo de halógeno; el átomo de carbono marcado con (R) representa un
átomo de carbono en configuración (R) y el átomo de carbono
marcado con (S) representa un átomo de carbono en configuración
(S) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un derivado de ácido aminoetilfenoxiacético
según la reivindicación 1, representado por la fórmula general
donde R^{2} representa un átomo
de hidrógeno o un átomo de halógeno; el átomo de carbono marcado con
(R) representa un átomo de carbono de configuración (R); y el
átomo de carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono en
configuración (S) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Ácido
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletilamino]etil]-fenoxi)acético
según la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Ácido
2-[3-Fluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil-amino]-etil]-fenoxi)-acético
según la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de ácido aminoetilfenoxiacético según las reivindicaciones
1, 2, 3 ó 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un agente para aliviar el dolor y promover la
eliminación de cálculos en urolitiasis que comprende, como
ingrediente activo, un derivado de ácido aminoetilfenoxiacético
según las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
7. La utilización de un derivado de ácido
aminoetilfenoxiacético según las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de una
composición farmacéutica para tratamiento de urolitiasis.
8. Un procedimiento para la manufactura de una
composición farmacéutica para el tratamiento de urolitiasis,
caracterizado por la utilización, como constituyente
esencial, de la citada composición farmacéutica de un derivado de
ácido aminoetilfenoxiacético según las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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