TW418184B - Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and agents for relieving pain and promoting the removal of calculi in urolithiasis - Google Patents
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Description
A7 418184 B7 五、發明説明（1 ) 經濟部中央標t局员工消费合作社印策 技術領域 本 發 明 為 關 於 作 為 藥 品 之 有 用 的 胺 乙 苯 氣 醋 酸 衍 生 物 及 其 藥 理 容 許 鹽 〇 背 景 技 術 尿 道 结 石 病 為 — 種 由 腎 HC 到 達 尿 道 之 尿 道 管 腔 内 之 部 分 的 尿 成 分 析 出 、 结 晶 並 且 圼 現 集 合 > 沈 m 、 增 大 而 於 尿 道 内 產 生 结 石 之 病 m 〇 每 每 因 為 此 结 石 堵 塞 尿 道 令 尿 流 被 阻 斷 其 结 果 使 得 尿 管 内 壓 上 升 並 且 帶 來 疼 痛 0 現 在 » 雖 然 對 於 此 疼 痛 乃 K 鎮 痛 劑 和 软 痙 劑 為 其 處 方 但 因 鎮 痛 劑 對 於 疼 痛 不 過 是 暫 時 的 對 症 療 法 並 無 法 完 全 期 待 將 其 根 本 地 治 通 〇 又 由 於 抗 膽 m 劑 等 m 痙 劑 之 效 果 亦 無 法 令 人 滿 足 故 期 望 開 發 出 在 尿 道 结 石 病 之 原 因 療 法 中 有 用 的 藥 劑 例 如 經 由 強 力 的 尿 道 緩 弛 作 用 令 尿 管 大 開 疏 解 疼 痛 並 且 亦 可 促 進 结 石 排 出 之 簾 劑 (The j 0 U r η a 1 0 f Ur 〇 1 〇sy ，152 卷 * 1095 1 098 頁 (1994年） ) 最 近 ， 於 人 類 尿 道 中 確 認 存 在 β -腎上腺素受髖亞 型 型 式 之 0 2 - 腎 上 腺 素 受 體 及 β 3 *** 9 上 腺 素 受 體 由 於 兼 併 具 有 β 2 一 醫 上 腺 素 受 Η 剌 m 作 用 及 β 3 窗 上 腺 素 受 體 剌 激 作 用 之 化 合 物 為 具 有 強 力 的 尿 道 弛 級 效 果 故 兼 併 具 有 β Ζ及点3 -瞀上腺素受驩剌激作用之藥物已被報専非常有 用 於 作 為 尿 道 结 石 病 之 疼 痛 疏 解 及 排 结 石 用 促 進 劑 (國際 Φ 請 W097/19700號 公 開 公 報 ) j 發 明 之 揭 示 本 發 明 者 等 致 力 研 究 發 現 作 為 尿 道 结 石 病 之 疼 痛 疏 解 Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家梯隼（CNS > Μ坭格< 210X297公 4 經濟部中失標隼局月工消费合作社印焚 4 18 18 ί； a 7 Β7 五、發明説明（2 ) 及排结石用促進劑之有用化合物，結果發現某種胺乙苯氧 醋酸衍生物為兼併具有>8 2_腎上腺素受體剌激作用及3-腎上腺素受體剌激作用，並且發揮出卓越之尿道弛鍰作用 *因而達成本發明。 本發明為醏於一般式
(式中之R1為氫原子、低烷基或芳烷基，R2為氫原子或 鹵原子，附有（R)之碳原子為（R)構型之碳原子，附有（S) 之碳原子為（S)構型之碳原子）所示之胺乙苯氣醋酸衍生物 及其第理容許鹽。 本發明為Μ於含有前述一般式（I)所示之胺乙苯氧醋酸 衍生物或其藥理容許麴之Β藥组成物。 本發明為闞於含有前述一般式（I)所示之胺乙苯氧醋酸 衍生物或其藥理容許鹽作為有效成分之尿道结石病之疼痛 疏解Κ及排结石用促進劑。 本發明為關於投予前述一般式（I)所示之胺乙苯氧醋酸 衍生物或其第理容許鹽之有效ft所構成之尿道结石病之疼 痛疏解以及促進排结石之方法。 本發明為Μ於用Μ製造尿道结石病治療用之》藥組成物 之前述一般式（I)所示之胺乙苯氧醆酸衍生物或其蕖理容 許鹽之用法。 本紙張尺度適用中國困家榡3M CNS ) Λ4规梢（2丨0X2«7公兑） 5 ------«----^------訂------)--_--i] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（3 本發 促進劑 藥理容 本發 酸衍生 特激之 尚， 、異丙 己基等 衆基等 、氛原 本發 如，本 物 明為闞 之前述 許鹽之 明為關 物或其 尿道結 於本發 基、丁 之碳數 芳基所 子、溴 明之前 發明之 Λ7 B7 於作為尿道结石病之疼痛疏解以及排结石用 一般式（I)所示之胺乙苯氧醋酸衍生物或其 用法。 於Μ使用前述一般式（I)記載之胺乙苯氣醋 藥理容許鹽作為Β藥姐成物之必須成分為其 石病洎療用之Β藥組成物之製造方法。 明中，所謂低烷基為表示甲基、乙基、丙基 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、 1〜6個之烷基，所語芳烷基為表示經苯基及 取代之前述低烷基，所謂豳素為表示氟原子 原子及碘原子。 述一般式（I)所示之化合物可如下製造。例 化合物可經由令下式所示之苯基丙酵胺衍生
0D (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r. 訂 經濟部中央標準局負工消f合作社印奴 (式中之附有（R)之碳原子及附有（S)之碳原子為具有同前 述之意義） 使用一般式
C〇〇R1i OS) 本紙張尺度適用中國®家標羋（CNS ) Λ4規枋（2丨OX29?公^ ) 6 A7 418184 B7 五、發明説明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) (式中之Rla為低烷基或芳烷基，X1為氛原子或溴原子，R2 為具有同前述之意義）所示之烷基化劑予Μ烷基化，且視 所需，將酯基依常法予以水解而製造。 於本發明之前述一般式（I)所示之化合物中* 一般式 Η0
(式中之iila、R2 、附有（R)之碳原子及附有（S)之碳原子 為具有同前述之意義）所示之化合物亦可經由令對應之胺 乙苯氧醋酸衍生物（後述之一般式（lb)之化合物）予Μ酯化 而製造。 於前述製造方法中，使用作為起始原料之前述式（Η)所 示之苯基丙酵胺衍生物，可經由令市售之對映髑溫合物依 據通常之方法予以光學分割、或者依據文獻記載之方法而 製造（J,Med. Chen., 20卷，7號，978〜981頁（1977年））。 經濟部中央標隼局只工消f合作社印製 又•於前述製造方法中*使用作為起始原科之前述一般 式（M )所示之烷基化繭可經由令一般式 OCHg 6lr2 w (式中之R2為具有同前述之意義）所示之茴香醚衍生物於 氯化鋁等路易士酸之存在下*與一般式 7 本紙伕尺度適用中國困家梂隼（CNS > Λ4坭格（210Χ 297*λΜ A7 4181°- B7__ 五、發明説明（5 ) χ1"Ύχ2 (V) 0 (式中之X2為氯原子或溴原子* X1為具有同前述之意義） 所示之化合物反應，且視箱要除去甲基後，使用三乙基矽 烷等堪原劑將羰基遢原，取得一般式 ---.--------r-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局貝工消费合作社印^ (式中之R2及X1為具有同前逑之意義）所示之苯酚衍生物 •且於碳酸鉀等驗存在下令與鹵化醋酸酯反愿則可製得。 令經由前述製造方法所取得之本發明前述一般式（I)所 示之胺乙苯氣醞酸衍生物，Μ慣用之分離手段之分鈒再结 晶法、使用柱面析之精製方法、溶劑萃取法等則可輕易地 予Κ簞離精製》 本發明之前述一般式（I)所示之胺乙苯氧醋酸衍生物， 可依據常法*作成其蕖理容許顗。此類Η可列舉與鹽酸、 氫溴酸、氫碘酸、碕酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽 、與甲酸、醋酸、丙酸、擰银酸、酒石酸、反丁烯二酸、 丁酸、草酸、琥珀酸、丙二酸、顒丁烯二酸、乳酸、蘋果 酸、碳酸、麩胺酸、天冬胺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等有機酸之酸加成鼸、納鼸、鉀鹽、鈣鼷、按鹽 等無機驗》、與三乙胺、坭啶、嗎啉、吡啶、離胺酸等有 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Λ4現格（210X 297^^1 經濟部中央樣苹局負工消费合作社印^ '卜」… Λ7 B7 五、發明説明（6 ) 機鹼之鹽。 又，於本發明之前述一般式（I)所示之化合物中，亦包 含與水及乙酵等作為B藥品所容許溶劑之溶劑化物。 本發明前述一般式（U化合物之腎上腺素受體剌激 作用*可使用於测定懷孕鼠之子宮，例如，2-[ 4-[2-[[(1S ，2R>-2-羥基- 2-U-羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯 氧基]醋酸•於3.1X10· 8莫耳濃度示出丑(：50值（50¾自發 收縮抑制濃度）。 本發明前述一般式（I)化合物之/9 3 -蹵上腺素受體剌激 作用，可使用於測定Perat之尿管•例如，2-[4-[2-[[( IS，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基] 苯氣基]醋酸，於1.4X10 - 8萁耳灌度示出ECS。值（50¾自 發收縮抑制濃度）。 如此，本發明前述一般式（I)所示之化合物，為兼併具 有強力之召z-腎上腺素受通剌激作用及；3 3-腎上腺素受體 剌激作用之化合物，可用於作為尿道结石病之疼痛疏解、 促進自然排出結石及结石粉碎術後之排结石用促進劑。 於本發明中，為了滅軽心臟之負擔*及不惹起頻脈等副 作用，故比前述之点2及03-野上腺素受體剌激作用，於 /3 >-腎上腺素受體剌激作用更弱之化合物為較佳。本發明 之數個化合物為点1-聚上腺素受體剌激作用被減弱之卢2 及；3 3 -腎上腺素受體剌澂藥。此類化合物之例可列舉一般 式 本紙張尺度適用中國國家標丰{ CNS 現格（210\297公兌> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 9 418184 A7 經滴部中央標隼局員工消资合作社印狀 B7__五、發明説明（7 ) O^COOH (式中之R 2 、附有（R )之碳原子及附有（S )之碳原子為具有 同前述之意義）所示之化合物及其藥理容許鹽。 於本發明中*更佳之化合物可列舉2-[4-[2-[[(lS，2R) -2-羥基-2-( 4-羥笨基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯氧基] 醋酸、2-[3-氟-4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基羥苯基 )-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯氧基]醋酸及其藥理容許鹽。 例如，於使用鼠心房之；3广腎上腺素受通剌激作用之測 定試驗中，2-[4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）- 1- 甲基乙基]胺基]乙基]苯氣基]醋酸，於1.3X10 - 8箕 耳濃度示出ECA2D值（令心眺數每分鐘增加20回之濃度）。 再者，本發明之前述一般式（I)所示之化合物為安全性 非常高之化合物，例如，於使用鼠之急性毒性試驗中， 2- [4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-卜甲基乙基] 胺基]乙基]苯氧基]醏酸即使Μ投予量1000毫克/公斤，亦 未覼察到死亡例。 如上述，本發明之前述一般式（I)所示之化合物及其藥 理容許鑒為具有強力且非常有用之卢2及/3 3-萤上腺素受 體剌激作用。 本發明之前述一般式（I)所示之胺乙苯氣酷酸衍生物及 其藥理容許鹽使用於實際之治療時，可作成遴當的Β槩品 組成物例如錠爾、散爾、细粒耀、顆粒劑、膠囊劑、注射
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙铢尺度適用中國國家標準{ CNS > Λ4規格（2丨0X297公#) 10 經濟部中央標準局負工消费合作社印" 1 < ) ί ' A 7 B7 _五、發明説明（8 ) 劑等予Μ經口地或非經口地投予。此些發藥Λ詛成物可依據 一般調劑中所進行之藥劑學方法，使用通常所用之製劑用 載體和賦形劑、其他之添加劑予以調製。 其投予S雖然依據對象患者之性別、年舲、體重、症狀 程度等而適當決定，但於經口投予之情彩中，大概Μ成人 1日以1〜1000毫克，於非經口投予之情形中•則大概以成 人1日以0.01〜100奄克之範圍内一回或分成数回進行 投予。 實施發明之最佳形態 本發明之内容以下列之參考例、實施例及試驗例予Μ更 詳细說明，但本發明不被其内容所限定。 參考例1 2 氟-4夂羥苯甲醢甲基溴 於氛化鋁（17.5克）之1,2-二氯乙烷（146毫升）懸浮液中 •冰冷携拌下，加入溴乙醚溴（3.8毫升）並攢拌30分鐘後 ，加入3-氟代茴香醚（5. 0奄升），於室溫下攪拌12小時。 將反應液注人冰水中，Μ二氣甲烷萃取*水洗後，Κ無水 硫酸鎂令其乾煉。於減壓下蒸除溶劑後*將殘留物以矽膠 中壓液體柱層析（溶出溶商I :己烷/醋酸乙酯= 4/1)予以精 製，取得厂-氰-4'-羥苯甲醯甲基溴（518奄克）。^-NMR (CDCIs)(5ppn.： 4.78 (2H, s), 5.74 (1H, br s), 6.63 (1H, dd J-12.5, 2.4Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.92 (1H, t, J=8.7Hz) 參考例2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r. > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規柏（21 0X29"?公焓） 11 A7 B7 五、發明説明（9 ) 2’-氛-4’-羥笨甲醢甲基溴 使用3 -氯代茴香醚依據參考例1同漾之方法，取得2’-氯 -4’-甲氧基苯甲醸甲基溴。 ^-NMR (CDCl3)5ppm: 3.86 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.88 (lflf dd, >8 .7, 2. 5Hz), 6. 96 (1H, d, J=2. 5Hz), 7. 69 Clfl, d, J=8. 7Hz) 將甲氧基苯甲醯甲基溴U51毫克）溶於1,2-二 氛乙烷（8.6¾升），於室溫攪拌下，加入氛化鋁（690毫克） ，並於60¾攪拌3小時。將反應液注入冰水中，K醋酸乙 酯萃取，並以飽和食鹽水洗淨後*以無水硫酸鎂令其乾燥 。於減壓下蒸除溶劑後*將殘留物K矽膠中壓液體柱層析 (溶出溶蜊：己烷/醏酸乙酯= 3/1)予K精製，取得2'-氮 -4羥苯甲醢甲基溴（29 5毫克>。 'H-NMRCCDCla) <5ppm: 4.54 (2H, s), 5.77 (1H, s), 6.82 (1H, dd, J=8 .6, 2.4Hz), 6.94 (1H, d, J=2.4Hz), 7.65 (1H, d, J=8.6Hz) 參考例3 ---.--.---^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印" 4- (2-溴乙基）-3-氣酚 於2'-氛-4’-羥苯甲醣甲基溴（291毫克）之二氛甲烷（6.0 奄升）溶液中，室溫授拌下，加入三氟醋酸（90 0微升）及三 乙基矽焼（610微升）·並於加热迴流下令其反應3小時。於 反應液中加入飽和碳酸氫納水溶液*並以醋酸乙_萃取， 水洗後· K無水疏酸鎂令其乾煉。於減懕下蒸除溶劑後， 將殘留物Μ矽膠中壓液«柱層析（溶出溶劑：己烷/醋酸乙 酯= 5/1)予Μ精製*取得4-(2-溴乙基}-3-氣酚（183奄克） 本紙張尺度適用中國國家標準 ( CNS > Λ4^格（2丨0><297公兑 -12 - 4 18^^ A? B7 五、發明説明（10 ) 'H-NMR (CDC13) (5ppm： 3.21 (2H, t, J=7.5Hz), 3.55 (2H, t, J=7.5H2), 5.01 (1H, s), 6.70 (1H, del, >8.3, 2.6Hz), 6.88 (1H, d,-J=2.6Hz), 7.12 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例4 4- (2-溴乙基）-3-氟酚 使用2·-氟-4'-羥苯甲醢甲基溴依據參考例3同樣之方法 ，取得4- (2-溴乙基）-3-氟酚。 Η —NMR (CDCls) 5ppm： 3.12 (2H, t, J=7. 5Hz), 3.53 (2H, t, J=7.5Hz), 6. 50-6. 60 (2H, m), 7. 00-7.10 (1H, m) 參考例5 2-[4-(2-溴乙基）-3-氣苯氣基]醏酸乙酯 於4-(2-溴乙基）-3-氯酚（158奄克）之丙酮（7毫升）溶液 中|室溫攪拌下*加入碳酸鉀（139毫克）及溴醋酸乙酯U9 微升），並於室溫下攪拌20小時。濾除不溶物，將濾液於 減腔下湄縮後，令殘留物以矽膠中壓液體柱磨析（溶出溶 劑·•己烷/醋酸乙酯= 7/1)予Μ精製，取得2-[4-(2 -溴乙 基）-3-氯苯氧基]醋酸乙酯（193€克）。 經濟部中央榡隼局貝工消资合作社印狀 'H-NMR (CDCI3) δρρπι: 1.30 (3Ht t, J=7.1Hz), 3.22 (2H, t, J=7.5Hz), 3.55 (2H, t, J=7. 5Hz), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4.59 (2H, s), 6.78 (1H, d d, J-8. 5, 2. 7Hz)f 6. 94 (1H, d, J=2.7Hz), 7.17 (1H, d, J=8.5Hz) 參考例6 使用對應之溴醭酸衍生物及酚衍生物•依據參考例5同 樣之方法*取得以下之化合物。 2-[4-(2-溴乙基）苯氣基]酸酸乙酶 13 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中® S家標隼（CNS ) Λί现格（2】Ο X 2W公泠） 4 18 13 4 at B7 _ 五、發明説明（ti ) 'H-NMR (CDCls) 5ppm： 1.30 (3H, t, J=7. 1Hz), 3.10 (2H, t, J=7.6Hz)f 3.53 (2H, t. J=7.6Hz),4.27 (2H, q, J=7. IH2), 4.61 (2H, s), 6.86 C2H, d, J=8. 5Hz), 7.13 (2H, d,J=8. 5Hz) 2-[4-(2-溴乙基）-3 -氟苯氧基]醋酸乙酯 [H-NMR (CDCl3)<5ppni: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 3.13 (2fi, t, J=7.5Hz), 3.53 (2H, t, J=7.5Hz), 4.28 (2H, q, J=7. 1Hz), 4.59 (2H, s), 6.60-6.70 ( 2H, m), 7.12 (1H, t, J=8. 6Hz) - 2-[4-(2-溴乙基）-3-氟苯氧基]醋酸笮酯 ^-NMR (CDCl3)<5ppm: 3.13 (2H, t, J=7.5Hz)f 3.53 (2H, t, J=7.5Hz), 4.64 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.55-6.70 (2H, ia), 7.11 (1H, t, J=8.7Hz) 實施例1 2-[3-氣-4-[2-[[(15，21〇-2-羥基-2-(4-羥苯基）—1-甲基 乙基]肢基]乙基]苯氧基]醋酸乙酷（化合物1) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（1R，2S)-2-胺|r卜（4-羥苯基）丙烷-1-酵（97奄克）、 2-U-(2-溴乙基）-3-氛苯氧基]醵酸乙ϋ(187毫克）及 二異丙基乙胺（203微升）之Ν,Ν-二甲基甲醢胺（3毫升）溶液 於60 t下授拌10小時。冷卻後，於反懕液中加水，Μ醋酸 乙酯萃取，水洗後，以無水硫酸鎂乾煉。於減壓下蒸除溶 劑後，將殘留物以胺丙基化矽膠中壓液體柱層析（溶出溶 劑：醋酸乙酷/乙酵=30/1)予Μ精製，取得2-[3-氯-4-[2 -[[(IS，2R)-2-羥基- 2-U-羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙 基]苯《基]酯酸乙K (75奄克）。 !H-NMR (CDClj) 5ppm: 0.93 (3H, d, J=6.4Hz)f 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.75-3.05 (5H, m), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 4.53 (1H, d, J=5.2Hz), 4.60 ( 2H, s), 6.65~6.80 (3H, m), 6.88 (1H, d, J=2.7Hz), 7.03 (1H, d, J=8.5Hz), 7.10 (2H, d, J=8. 2Hz) 本紙悵尺度適用中國國家梂隼（CNS > Λ4規格（210X 297公焓) -λ λ - 經濟部中央標準局只工消资合作社印奴 ^ A 7 B7五、發明説明（12 ) 實施例2 使用對應之苯氧醋酸酿衍生物，依據資施例1同樣之方 法，取得下述之化合物。 2-[4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-U-羥苯基）-1-甲基乙基] 胺基]乙基]苯氣基]醋酸乙酯（化合物2) Ή-NMR (CDC13) 5ppm: 0.97 (3H, d, J=6.4Hz), 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.60-2.80 (4H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 4.31 (2H, q, >7.1Hz), 4.47 (1H, d, J=5.6Hz), 4.62 (2H, s), 6.69 (2H, d, J=8.6Hz), 6.76 (2H, d, J=8.6Hz), 7.01 (2H, d, J=8.6Hz), 7.05 (2H, d, J=8.6Hz) 2-[3-氟- 4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基- 2-U-羥苯基）-1-甲基 乙基]胺基]乙基]苯氣基]醋酸乙酯（化合物3) lH-NMR (DMS0-de)<5ppni： 〇. 81 (3Η, df J=6.3Hz), 1.22 (3H, tf M. 1Hz ),2.55-2.80 (5H, ni), 4.18 (2Hf q, J=7. 1Hz), 4.35-4.45 (1H, ,), 4.78 (2H ，s), 4.80-4.90 (Ifl, m), 6.65-6.80 (4H, ffi), 7.05-7.20 (3fl, m), 9 18 ClH br) ’ 2-[3-氟-4-[2-[[(lS ， 2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基 乙基]胺基]乙基]苯氧基]醋酸苄酯（化合物4) ^-NMR (DMSO-cls)^??!]!： 0.80 (3H, d, 1=6.4Hz), 1.30 (1Η, br), 2.55-2.80 (5H, m), 4.41 (1H, br s), 4.80-4.95 (3H, m)f 5.20 (2Hf s), 6.60-6.8 0 (4Hf m), 7.00-7.20 (3H, m), 7.25-7.45 (5H, m), 9.20 (1H, br) 實施例3 2-[3-氛-4[2-[[(lS ， 2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基 乙基]胺基]乙基]苯氧基]醋酸乙醅鹽酸鹽（化合物5) 於 2-[3-«-4[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-：[- (請先閲讀背面之注意事項再填疼本頁) ,ιτ 本紙張尺度適用中國圉家梂準（CNS ) Λ4規梢（210Χ2<>7公焓） 15 A7 B7 五、發明説明（13 ) 甲基乙基]胺基]乙基]苯氧基]醋酸乙酯（120毫克）之醋酸 乙酯（2 . 0鼍升）溶液中1 2冰冷攪拌下，加入4當量氯化氫醋 酸乙酯溶液（220微升），並且於室溫中激烈授拌1小時。濾 取生成之沈澱，取得2-[3_氯-4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2 羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯氧基]醋酸乙酯鹽 酸鹽（110毫克）。 JH —NMR (DMSO-de) <5ppm: 0.96 (3H, d, J=6.9Hz), 1.22 (3H, tr J=7.2Hz ),3.05-3.20 (4H, m), 3.25-3.40 (1H, m), 4.17 (2H, q, J=7.2Hz), 4.82 (2H ,s), 5.06 (1H, br), 5.97 (1H, d, J=3.8Hz), 6.76 (2H, d, J=8.2Hz), 6.95 (lfl, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.08 (1H, d, J=2.7Hz), 7.17 (2H, d, J=8.2Hz), 7. 33 (1H, d, J=8.8Hz), 8.89 (2H, br), 9.42 (1H, s) 比旋光度：[^:^2^ = -9.2° (c = 0.502 甲酵） 當施例4 使用對應之苯氣醋酸衍生物，依據實施例3同樣之方法 ，取得下述之化合物。 2-[3-氟-4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-卜甲基 乙基]胺基]乙基]苯氧基]醋酸乙酯鹽酸鹽（化合物6) ---：---Γ---V裝------訂------^ —; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 'H-NMR (DMSO-de) <5ppm: 0.95 (3H, d, J=6.6Hz), 1.22 (3H, t, J=7.1Hz ),2.90-3.05 (2Hf m), 3.10-3.40 (3H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 4 81 (2H. ,s), 5.03 (1H, br s), 5.97 (1H, d, J=3.8Hz), 6.70-6.85 (3H, m), 6.87 (1 H, dd, J=12.0f 2.3Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4Hz), 7.27 (1H, t, J=8.7Hz), 8.7 5 (2H, br), 9.41 (1H, s) 比旋光度：[a ]D ^ = (c=0.74，甲酵） 2-[3-氟-4-[2-[[(lS ， 2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基 乙基]胺基]乙基]苯氧基]醋酸笮酯鹽酸a (化合物7) 2
H-NMR (DMSO-de) 5ppm: 0.95 (3H, d, J=6. 6), 2.95-3.45 (5H, tn), 4.9 0 (2H, s), 5.03 (ΙΗ, br s), 5.20 (2H, s), 5.98 (1H, br s), 6.70-6.85 (3H 本紙張尺度適扣中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐) ' ' ^ 16 - 經淤部中央榀準而K.T消费合作扣卬^ A7 _B7__ 五、發明説明（u) ,m), 6.88 (1H, dd, >12.0, 2.2Hz), 7.17 (2fl, d, J=8.4Hz), 7.26 (1H, t, J=8.8flz), 7.30-7.45 (5H, m), 8.80 (2H, br), 9.41 (1H, s) 比旋光度：⑷D 3 2 = —8. 7 0 (c=1.20， 甲酵） 實施例5 2- [3-氯- 4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基 乙基]胺基]乙基]苯氣基]醋酸（化合物8) 於 2-[3-氯-4-[2-[[(1S，21Π-2-羥基-2-(4-羥苯基）-卜 甲基乙基]胺基]乙基]苯氧基]醋酸乙酯（63毫克）之乙醇（ 7 7 5微升）溶液中，室溫攪拌下，加入1當S氫氧化納水溶 液（46 5微升）。將混合物搜拌20小時後，於冰冷授拌下加 入1當虽鹽酸（465微升）。逋取生成之沈澱，取得2-[3 -氯 -4-[2-[[(15，21〇-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基]胺 基]乙基]苯氧基]醋酸（4 4毫克）。 ^-NMR (DMSO-de+DiO) <5ppm: 0.90 (3H, d, J=6. 6Hz)f 2.30-2.80 (2H, m ),2.90-3.05 (2H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 4.30-4.45 (2E, m), 5.05-5.15 (1 H, m), 6.70-6.80 (3H, m), 6.86 (1H, d, J=2.5Hz), 6.94 (1H, d, J=8.6Hz), 7.16 (2H, d, J=8. 5Hz) 比旋光度：[a] D 25 = -5.7° (c = 0.56，l當量鹽酸） 實施例6 使用對應之笨氧醏酸衍生物，依據實胞例5同樣之方法 •取得下述之化合物。 2-[4-[2-[[(lS，210-2-羥基- 2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基] 胺基]乙基]苯氧基]醋酸（化合物9 ) ^-NMR (DMS0-de)^ppm： 0.91 (3H, d, J=6.6Hz), 2.55-2.75 (2H, m), 2 .90-3.05 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 4.34 (2H, s), 5.00-5.10 (1H, m), 6. 65-6.80 (4H, in), 6.91 (2H, d, J=8.6Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6Hz), 9.40 (1H, br) 本紙張尺度通;丨】t圈國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 - am i ^^^^1 n^i ^^1 *^i - - ^ 0¾ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 418184 A? B7 _五、發明説明（15 ) 比旋光度：[ct]p 25 = -10.0° (c = 1.06，1 當量鹽酸） 2-[3_ 氟-4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-U-羥苯基）-1-甲基 乙基]胺基]乙基]苯氧基]醒酸（化合物10) H —NMR (DMSO-de) δρρπι： 〇. 87 (3Η, d, J=6. 6Hz), 2.30-2.70 (2H, m), 2 .85-3.00 (2H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 4.30-4.50 (2H, m), 5.00-5.15 (1H, m ),6.55-6.70 (2H, m), 6.71 (2H, d, J=8.6Hz), 6.88 (1H, t, >8.8Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6Hz), 9.40 (2H, br) 比旋光度：[a、 25 =-6 .6° (c = l.19* 醋酸） 資施例7 2-[3-氛-4-[2-[[(lS * 2R)-2-淫基- 2-(4-徑苯基）-卜甲基 ---Γ--.----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局月工消f合作社印¾
乙基]胺基]乙基]苯氧基]醋酸苄_馥酸a (化合物li) 將 2-[3-氯-4-[2-[[(lS* 2ϋ)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯氧基]醋酸（200奄克）及甲烷磺酸 (38微升）之苄酵（1.0奄升）溶液於室溫下授拌2日。將反應 混合物以胺丙基化矽膠中蜃丧髖柱層析（溶出溶劑：醋酸乙 酯 / 乙酵= 20/1)予 Μ 精製，取得 2-[3-氛-4-[2-[[(lS，2R )-2-羥基- 2-(4-羥苯基）-卜甲基乙基]胺基]乙基]苯氧基] 醋酸；醣（136奄克）。 ^-NMR CCDCl3)5ppm； 0.95 (3H, d, J=6,3Hz), 2.75-3.05 (5H, m), 4.5 4 (1H, d, J=5.0flz), 4.63 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.65-6.75 (3H, m), 6.86 (1H, d, J=2.5Hz), 7.00 (1H, d, J=8.5Hz), 7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 7.30-7.4 5 (5H, m) 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS > Λ4说格（2丨OX 297公势) T~T7~Z 經濟部中央標ί-局貝工消f合作社印裝 Λ7五、發明説明（ie) 將 2-[3-氮-4-[2-[[(lS * 2R)-2-經基-2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯氧基]醋酸午酯（136毫克）之醋酸 乙酯（2.0牵克）溶液，於冰冷攪拌下，加入4當量氛化氫醋 酸乙酯溶液（161微升），並於室溫下激烈攪拌1小時。逋取 生成之沈殺*取得2-[3 -氛-4-[2_[[(lS，2R)_2 -控基- 2- ( 4-羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯氧基]醏酸苄酯鹽酸 鹽（137毫克）。 Ή-NMR (DMS0-de) 5ppm； 0.96 (3Ht d, J=6.9Hz), 3.00-3.20 (4H, in), 3 .30-3.45 (IE, m), 4.92 (2fl, s), 5.03 (1H, br), 5.20 (2H, s), 5.97 (1H, b r s), 6.76 (2H, d, J=8.8Hz)t 6.96 (1H, dd, J=8.2, 2.7Hz)f 7.09 (1H, d, J =2.7Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.45 (6H, m)T 8.75 (2H, br), 9.38 ( 1H, s) 比旋光度 ‘· [«]〇25 =-6,4s (c = 0.53，甲醇） 實施例8 使用 2-[4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-U-羥苯基）-1-甲基 乙基]胺基]乙基]苯氧基]M酸*依據實施例7同樣之方法 取得以下之化合物。 2-[4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基- 2-U-羥苯基 >-卜甲基乙基] 胺基]乙基]苯氧基]醱酸芊S (化合物12) Ή-NMR (CDCl3)5ppni: 0.93 (3H, d, J=6.5Hz)f 2.65-2.85 (4H, m), 2.9 0-3.05 (1H, m), 4.49 (1H, d, J=5.2Hz), 4.66 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.70 (2H, d, J=8.6Hz), 6.76 (2H, d, J=8.6Hz), 7.01 (2H, d, J=8.6Hz), 7.06 (2H ,d, J=8. 6Hz), 7. 30-7. 40 (5H, m) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS U4规梢（2IOX 297公势） 19 五、發明説明（17 Α7 Β7 2-[4-[2-[[(IS，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基] 經濟部中央標準局只工消费合作社印¾ 胺基]乙基]苯氧基]醋酸；酯鹽酸鹽（化合物13) ^-NMR (DMS〇-de) 5ppra: 0.95 (3H, d, J=6.7Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 3 .10-3.40 (3H, m), 4.85 (2H, s), 5.03 (1H, br s), 5.19 (2H, s), 5.97 (1H, d, J=4.0Hz), 6.76 C2H, d, J=8.5flz), 6.91 (2H, d, J=8. 7Hz), 7.16 (2H, d, J=8.5Hz), 7.19 (2H, d, J=8.7Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 8.70 (2H, br), 9.41 (1H, s) 比旋光度：[ct]p =^=-8.3° (c = 0.51，甲酵） 試驗例1 召z -腎上腺素受®剌激作用 摘出SD系懐孕鼠（懷孕第21日）之子宮•避開胎盤附著部 •作成縱走肌肉方向寬約5奄米、長度約15毫米之標本· 並依據Mastnus法進行》驗。令摞本於37*C下通氣含有95¾ 氧及5¾二氧化碳琨合氣81之Ucke-Rinse「液中懸垂，並加 以1克之負重。子宮自動運動為透遇張力換能器導出等長 性，並且以校正圖予K記錄，每5分鐘將槩物累積地添加 至Magnus管内。藥效評價為以添加藥物前5分鐘之子宮收 縮高度之和視為100X·並旦與添加各澹度蕖物5分鐘後之 子宮收縮高度之和比較，將抑制50X之槩物濃度視為EC5I) 值進行評價。其結果如下表所示。 試驗例2 卢3 -腎上腺素受«剌激作用 (請先閲讀背面之注意事項再填苒本頁) r· 訂
—i I -I 本紙法尺度適用中國Η家棣牟（CNS ) Λ4说枯（210><297公# > -20 - A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消资合作社印聚 五、發明説明（IS.) 摘出雄性Fe「at(體重1100〜1 400克）之尿管，且除去結 締組織後，作成長袖方向約20奄米之標本，並依據 Magnus法進行實驗。令標本於371下通氣含有95¾氧及5¾ 二氧化碳温合氣體之Krebs-Henseleit液中懸垂，並加以 0.5克之負重◊尿管自動運動為透過張力換能器導出等長 性，並且以校正圖予Μ記錄。每3分鐘將藥物累積地添加 至Masnus管内。藥效評價為以添加藥物前3分鐘之尿管收 縮高度之和視為100X，並且與添加各濃度藥物3分鐘後之 尿管收縮高度之和比較，將抑制50»之藥物瀆度視為EC5D 值進行評價。具结果如下表所示。 試驗例3 l-萤上腺素受通剌激作用 摘出SD系公鼠（插重350〜400克）之心房，並依據Magnus 法進行實驗。令摞去於37 t：下通氣含有95S：氧及5¾二氧化碳 混合氣通之Krebs-Henseleit液中懸垂，並加以1克之負重 。心收縮力為透過張力換能器導出等長性，並以校正圖予 以記錄。添加藥物，並將令心銚數每分鐘增加20回時之藥 物港度視為EC^ZO值進打評價。其结果如下表所示。 化合物編虢 試驗例1 (Μ) 試驗例2 (Μ) 試驗例3 (Μ) 7 3.3X10- 9 3.5X10— 8 3.0X10- 7 8 1.3X10- 8 4.1Χ10-3 1.1X10- 7 9 3.1X10- 8 1 . 4 X 1 0 * 8 1.3 X 10 - 6 10 3 . 9 X 1 0 ~ 8 6 . 8 X 1 0 - 9 1 . 0 X 1 〇 - 6 試驗例 本紙掁尺度適用中國囤家標率（CNS ) Λ4現格（210Χ297公势） ---·------〆衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
'1T 21 4 18 18 4 A7 B7 五、發明説明（19 ) 急性毒性試驗 對4週齡之ICR系公鼠，靜脈内單回投予2-[4-[2-[[(lS ，2R)-2-羥基-2-(4-羥笨基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯 氧基]醋酸1000毫克/公斤。其後，經時地觀察24小時，未 觀察到死亡例。 產業上之可利用性 本發明之前述一般式（I)所示之胺乙苯氧醋酸衍生物及 其藥理容許Μ為兼併具有；Q z及；3 3 -腎上腺素受體剌激作 用之化合物*具有強力的尿管平滑肌之弛媛作用，逋合作 為尿道结石病之疼痛疏解及排结石用促進劑。 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
V 訂 ii. 經濟部中央標隼局月工消资合作社印取 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS }Λ4規格（2丨0X297公兑） 22
Claims (1)
- ο Α8 \G8 D889· 1. 2 ί 摘遞 1. 21 正本 六、申請專利範圍 種一般式0 一 COOR1 (式中之R1為氫原子，Ci - e烷基或；基，R2為氫原子或 鹵原子，附有（R)之碳原子為表示（R)構型之碳原子，且附 有（S)之碳原子為表示（S)構型之碳原子）所示之胺乙苯氣 醋酸衍生物及其藥理容許鹽。 2.如申請專利範圍第1項記載之胺乙苯氧醋酸衍生物及 其藥理容許鹽*其為以一般式表示 OH H R2 O、/COOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 (式中之R2為氫原子或鹵原子*附有（R)之碳原子為表示 (R)構型之碳原子，且附有（S)之碳原子為表示（S)構型之 碳原子）。 3. 如申請專利範圍第2項之胺乙苯氧醋酸衍生物及其藥 理容許鹽，其係為2-[4-[2-[[(lS* 2R)-2-羥基-2-(4-羥 苯基）-卜甲基乙基]胺基]乙基]苯氧基]醋酸及其藥理容許 鹽。 4. 如申請專利範圍第2項之胺乙苯氧醋酸衍生物及其藥 本紙張尺度適用中囲國家楳準（CNS)A4规格（210 X 297公釐） 1 80088 AKCD 六、申請專利範圍 理容許鹽，其係為2-[3-氟-4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-(4 -羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]笨氧基]醋酸及其藥 理容許鹽。 5.—種作為尿道結石病之疼痛疏解及排结石用促進劑之 S藥組成物*其為含有如申請專利範圍第1、2、3或4項記 載之胺乙苯氣醋酸衍生物或其藥理容許鹽。 -------------W--------訂---------線'V <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4规格（2J0 X 297公* ) -2 - #i£)告本 mi. 211^ 申請曰期 87.7.20 案 號 87111774 類 别 co7c ΛΨ^ (以上各攔由本局填柱） A4 1 C4 4 18 1 新|專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 胺乙苯氧醋酸衍生物及尿道结石病之疼痛疏解以 及排结石用促進劑 英 文 AMINOETHYLPHENOXYACETIC ACID DERIVATIVES AND AGENTS FOR RELIEVING PAIN AND PROMOTING THE REMOVAL OF CALCULI IN UROLITHIASIS 姓 名 國 籍 仁明夫 明正Θ 林藤羽 平佐赤 \17 )/ )/ 5 6 7 /IV /(V 郎之幸信 哲信秀晡 井中伸山 玉田村向 *)· \—/ 12 3 4 發明 創作' 住、居所 9 16 4 1 8 116 1 4 4 7 7 8 l4o J 3 S 9 7 5 2"5 15 盛 穗明原50 明 南 有柏梓 字1 字字字字-7 大T大大大大86 村671叮叮叮村16 郷2020科高高川边 三内Λ費穗穗梓山 郡岛于郡5郡郡郡里 S市if-s30s#S市 安本-/安野安安安本 南松口南#南南6南松 縣縣Η縣安縣縣10縣躲 野野子野又野野Α-野野 長長^長廿長長原長長 本國國7國力國國桕國國 本本 <本只本本'^本本 日日^日亏日日彳日日 S1JJ. Λ—/ stj. \/ \// /r \J/ VH/ 3 1 2 3 45 6 7 /f\ /is /IV /1- /(V fv Γν -裝· 丁 姓 名 (名稱） 播生藥品工業股份有限公司 藥品工業株式會社） 經濟部中央標芈局貝工消費合作社印製 申請人 國 藉 住、居所 (事務所） 代表入 姓 名 曰 本 日本國松本市芳野19番48號 神澤陸雄 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 1 - 修正頁 ο Α8 \G8 D889· 1. 2 ί 摘遞 1. 21 正本 六、申請專利範圍 種一般式0 一 COOR1 (式中之R1為氫原子，Ci - e烷基或；基，R2為氫原子或 鹵原子，附有（R)之碳原子為表示（R)構型之碳原子，且附 有（S)之碳原子為表示（S)構型之碳原子）所示之胺乙苯氣 醋酸衍生物及其藥理容許鹽。 2.如申請專利範圍第1項記載之胺乙苯氧醋酸衍生物及 其藥理容許鹽*其為以一般式表示 OH H R2 O、/COOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 (式中之R2為氫原子或鹵原子*附有（R)之碳原子為表示 (R)構型之碳原子，且附有（S)之碳原子為表示（S)構型之 碳原子）。 3. 如申請專利範圍第2項之胺乙苯氧醋酸衍生物及其藥 理容許鹽，其係為2-[4-[2-[[(lS* 2R)-2-羥基-2-(4-羥 苯基）-卜甲基乙基]胺基]乙基]苯氧基]醋酸及其藥理容許 鹽。 4. 如申請專利範圍第2項之胺乙苯氧醋酸衍生物及其藥 本紙張尺度適用中囲國家楳準（CNS)A4规格（210 X 297公釐） 1
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