ES2201440T3 - S-2'-(2-(1-metil-2-piperidil)etil)cinnamanilida como antagonista del receptor 5-ht2. - Google Patents
S-2'-(2-(1-metil-2-piperidil)etil)cinnamanilida como antagonista del receptor 5-ht2.Info
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Abstract
El efecto antagosnista contra el receptor de 5-HT2 de la 2''-[2-(1-metil-2-piperidil)etil] cinamanilida, que es una mezcla racémica (R S-MPEC) de los isómeros S-MPEC y R-MPEC, se debe prácticamente por completo al isómero S-MPEC, siendo el isómero R-MPEC una impureza. Se describen isómeros puros S-MPEC, mezclas de los mismos con hasta un 10% de R-MPEC, un procedimiento nuevo para la resolución del isómero S-MPEC que implica un nuevo compuesto intermedio, composiciones terapéuticas que contienen S-MPEC, y la utilización de todos ellos para administración a animales, especialmente humanos, que necesiten bloquear el receptor de 5HT2, como para tratar hemorroides, venas varicosas, insuficiencias venosa y coronaria, curación de heridas y agentes anestésicos o analgésicos locales.
Description
S-2'-(2-(1-metil-2-piperidil)etil)cinnamanilida
como antagonista del receptor 5-HT_{2}.
Esta invención se refiere a la preparación de un
isómero específico, es decir, un isómero S (o (-) o 1 o levo)
específico, en particular el compuesto
S-2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinnamanilida
o su sal de ácidos.
En la patente de EEUU nº 5.266.571, fechada el 30
de noviembre, 1993, el inventor describe y reivindica un método para
tratar o prevenir las hemorroides en animales mediante la
administración de un antagonista del receptor
5-HT_{2} basándose en el descubrimiento de que la
5-HT (5-hidroxitriptamina o
serotonina) desempeña un papel importante en la mediación del
aumento de la presión venosa y/o la agrupación de plaquetas que
conduce a la congestión de las venas en el plexo hemorroidal, en la
que están implicados los receptores 5-HT_{2}, en
lugar de los receptores 5-HT_{1}, y de que los
antagonistas del receptor 5-HT_{2}, por tanto,
inhiben las hemorroides. Entre estos antagonistas preferidos se
menciona el hidrocloruro de
2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinnamanilida
(MPEC) y otros dos compuestos.
En la patente de EEUU 5.605.902, fechada el 25 de
febrero, 1997, de la cual la presente solicitud es una continuación
en parte, cuya solicitud de EEUU anterior se corresponde con el
documento PCT WO94/18958, publicado el 1 de septiembre, 1994, el
inventor describe y reivindica además el uso de los mismos
antagonistas del receptor 5-HT_{2} para tratar o
prevenir las venas varicosas, la insuficiencia venosa o para tratar
heridas.
Un objeto de esta invención es proporcionar un
método para la preparación de una forma mejorada, más pura, no
adulterada y/o más eficaz de sMPEC, así como un nuevo compuesto
intermedio para fabricar dicho producto.
Otros objetos y ventajas surgirán a medida que
avanza la descripción.
El logro de uno o más de los objetos anteriores
es posible separando la mezcla racémica (RS) de MPEC empleada en las
invenciones de las anteriores dos aplicaciones de EEUU mencionadas,
en sus isómeros S y R (o (+) o d), y descubriendo que el isómero R
está total o sustancialmente exento de cualquier actividad como
antagonista del receptor 5-HT_{2} y es, en cuanto
a esto, un adulterante o impureza en cualquier mezcla con el
isómero S, en cuya mezcla el isómero S es el único antagonista
activo del receptor 5-HT_{2}, y que el isómero S
(S-MPEC) es, por tanto, y de forma inesperada, al
menos dos veces tan eficaz como antagonista del receptor
5-HT_{2} como la mezcla racémica de MPEC
(RS-MPEC). Por tanto, el efecto de bloqueo del
receptor 5-HT_{2} que se logra con cualquier
cantidad dada de RS-MPEC puede alcanzarse con, por
ejemplo, la mitad de esa cantidad de S-MPEC. Otras
desventajas serán inherentes a cualquier composición terapéutica que
contenga una cantidad igual del ingrediente activo y adulterante.
Las formas isómeras y racémicas de MPEC tienen en común la fórmula
empírica C_{23}H_{28}N_{2}O (P.M. 348,49).
La invención proporciona un método para preparar
S-MPEC según se define en la reivindicación 1
adjunta. En la presente se describe el uso, en composiciones
terapéuticas y en el tratamiento de animales que necesitan un efecto
bloqueante del receptor 5-HT_{2}, de compuestos o
sus mezclas seleccionados del grupo que consiste en
S-2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinnamanilida
(S-MPEC) exenta del isómero R, su sal de ácidos
farmacéuticamente aceptable, y cualquier mezcla de éstos con hasta
aproximadamente 10% de cualquiera de sus correspondientes isómeros R
(R-MPEC) y sus sales.
Las mezclas mencionadas contienen preferiblemente
no más de aproximadamente 4%, más preferiblemente no más de
aproximadamente 1% de la impureza R-MPEC, la
S-MPEC es preferiblemente la sal hidrocloruro y/o la
S-MPEC está preferiblemente exenta de
R-MPEC. La expresión "sustancialmente exento del
isómero R" (o equivalente) pretende abarcar las mezclas que
contienen desde aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 10% del
isómero R (estereoisómero).
La invención también comprende la producción de
un intermedio nuevo, la S-[sal
piperidindibenzoil-L-tartrato de
2-(o-aminofenetil)-1-metilo]
(S-APEMP.DBLT (o .L-DBT)), que
comprende hacer reaccionar 1 mol de
2-nitrobenzaldehído con 1 mol de
2-picolina en presencia de anhídrido acético, y
tratar la 2-(o-nitroestiril)piridina
resultante con un agente metilante cuaternizante para producir la
correspondiente sal de
2-(o-nitroestiril)-1-metilpiridinio
(NSMP), reducir la sal de piridinio mediante hidrogenación
catalítica para producir la correspondiente sal hidrato de
RS-2-(o-aminofenetil)-1-metilpiperidina
(RS-APEMP), tratar la sal hidrato con un agente
alcalino para liberar la base libre (RS-APEMP) y
tratar la base libre con ácido
dibenzoil-L-tartárico (DBLT o
L-DBT) para producir la nueva
S-APEMP.DBLT. Ésta se trata entonces con un agente
alcalino para la liberar la base libre (S-APEMP)
que entonces se hace reaccionar con una cantidad equimolar de
cloruro de cinnamoílo para producir S-MPEC.
\newpage
En el anterior proceso, las etapas iniciales para
producir la sal NSMP se describen en Dykstra et al., J. Med. Chem.,
16, 1015 (1973), y L. Horwitz, J. Org. Chem., 21,
1039 (1956), y la siguiente etapa para producir la sal hidrato de
APEMP se describe en Dykstra et al., patente de EEUU nº 4.064.254,
en especial en el ejemplo 1. Los ejemplos 1, 25 y 141 de esta
última patente describen la producción de "1"-MPEC y
"d"-MPEC por separado, utilizando procedimientos bastante
similares al proceso del solicitante descrito anteriormente,
excepto que la separación se logra con ácido
d-canfórico en etanol al 95% (en lugar del ácido
dibenzoil-L-tartárico del
solicitante) y requiere una cristalización fraccionaria que es
ineficaz. Además, la rotación óptica de -42,8º que aparece en la
patente para "1"-MPEC indica una eficacia reducida (comparada
con el producto S-MPEC del solicitante, con una
rotación óptica de -46º).
Además, resulta significativo que esta patente
4.064.254 no describe el reconocimiento de cualquier posibilidad de
que las propiedades de los isómeros S y R de MPEC puedan diferir, y
mucho menos de que un isómero pueda ser completamente inactivo en un
campo en el que el otro isómero es muy activo, y mucho menos cuando
esta actividad es para bloquear los receptores
5-HT_{2}, y mucho menos para tratar o prevenir
las hemorroides, las venas varicosas o la insuficiencia venosa o
coronaria, o para tratar heridas, o como agentes analgésicos o
anestésicos locales. Los solicitantes de la patente de EEUU nº
5.266.571 analizan la insuficiencia de la técnica anterior,
sugiriendo la actividad antiserotonina de forma amplia como base
para instar la anticipación de una invención basada en el
antagonismo del receptor 5-HT_{2}. En la presente
se produce una situación similar, siendo la única actividad
descrita en la patente 4.064.254 la actividad antiarritmia y
antiserotonina.
La S-MPEC (o su sal) en forma
pura, o que contiene la pequeña cantidad indicada de la impureza del
isómero R inactivo, puede proporcionarse y utilizarse en forma
pura, o en un vehículo sólido, líquido o en partículas
farmacéuticamente aceptable no tóxico, o con éste, en forma de una
composición en pasta, ungüento, crema o gel adecuada para la
administración tópica o rectal, de forma deseable con un agente
gelificante, ligante o espesante, para proporcionar la viscosidad
deseada, o en forma de un comprimido, cápsula, goma de mascar,
pastilla, polvo, pulverizado, aerosol, enema, supositorio, jarabe,
elixir, suspensión acuosa u oleosa, emulsión o disolución, pasta,
ungüento, crema o gel adecuado para la administración sistémica
oral, rectal o parenteral, como mediante inyección subcutánea,
intraperitoneal, intramuscular o intravenosa, o mediante una terapia
transdérmica o por inhalación.
La S-MPEC puede emplearse en
forma libre, o como una sal de adición de ácidos en general
farmacéuticamente aceptable no tóxica soluble en agua, con ácidos
orgánicos o inorgánicos relativamente no tóxicos como ácido
sulfúrico, sulfónico, fosfórico, fosfónico, bromhídrico,
clorhídrico, yodhídrico, sulfámico, metansulfónico, bencensulfónico,
para-toluensulfónico, acético, láctico, succínico,
málico, múcico, tartárico, cítrico, glucónico, benzoico, cinámico,
isetiónico y similares.
De forma adecuada, las composiciones comprenden
suficiente material S-MPEC activo para proporcionar
una dosis de 0,05-10 mg por kg de peso corporal, de
forma más adecuada 0,2-6 mg/kg de peso corporal.
Estas composiciones pueden tomarse de 1-3 veces
diarias o según se necesite, hasta que el síntoma o trastorno que se
está tratando disminuye o se corrige.
Las composiciones pueden contener el ingrediente
activo en cantidades que varían desde menos de 1% hasta más de 99%,
siendo el resto un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente
aceptable, que puede contener otros excipientes convencionales. Los
ejemplos de estos vehículos y excipientes incluyen cargas, ligantes,
aromas, edulcorantes, agentes de relleno y colorantes,
antioxidantes, detergentes tensioactivos aniónicos, no iónicos,
catiónicos, bipolares y anfóteros, agentes espumantes, dispersantes
y emulsionantes, agentes tamponantes y ajustadores del pH, agua y
disolventes orgánicos, humectantes, espesantes, conservantes,
estabilizantes, agentes de liberación del molde, disgregantes,
antidisgregantes, lubricantes y similares. Los ejemplos de
vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales
se analizan con profusión en la técnica anterior, incluyendo los
análisis en la patente de EEUU nº 4.515.772 (Parran et al., Procter
& Gamble), patente de EEUU nº 4.966.777 (Gaffar et al.,
Colgate-Palmolive Company), y la patente de EEUU nº
4.728.512 (Mehta et al., American Home Products).
Los siguientes ejemplos son sólo ilustrativos de
ciertas realizaciones preferidas de esta invención. Todas las
partes y proporciones indicadas en la presente, y en las
reivindicaciones adjuntas, son en peso, y las temperaturas están en
grados centígrados, a menos que se indique lo contrario.
El ejemplo 1 a continuación ilustra, mediante una
descripción y ecuación, una realización preferida de un método para
fabricar S-MPEC, con datos de apoyo que
caracterizan, identifican y/o corroboran las propiedades de los
intermedios, productos finales, etc.
1. 2-nitrobenzaldehído
2. 2-picolina
3.
2-(o-nitroestiril)piridina (NSP)
4. yoduro de
2-(o-nitroestiril)-1-metilpiridinio
5.
RS-2-(o-aminofenetil)-1-metilpiperidina.HI
6.
S-[2-(o-aminofenetil)-1-metilpiperidindibenzoil-L-tartrato]
(S-APEMP.DBLT o .L-DBT)
7.
S-2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinnamanilida
(S-MPEC)
7a. cloruro de cinnamoílo
A un matraz de fondo redondo de 50 l se le añadió
2-nitrobenzaldehído (3.500 g, 23,2 moles),
2-picolina (3,2 l, 32,8 moles) y anhídrido acético.
La mezcla se agitó de forma eficaz bajo una atmósfera inerte
(nitrógeno o cualquier otro gas inerte) y se calentó a reflujo
durante 27 horas. La mezcla se enfrió hasta por debajo de 100ºC,
para una manipulación segura, y se extinguió en un recipiente
adecuado equipado con enfriamiento externo y agitación eficaz sobre
10,5 kg de hielo. El pH se ajustó a 11 con hidróxido de sodio
acuoso al 45% añadido a una velocidad para mantener la temperatura
por debajo de 50ºC. Después de enfriar hasta
20-30ºC, el sólido granular se recogió mediante
filtración y se lavó bien con agua. Rendimiento: 6572 g de
2-(o-nitroestiril)piridina (NSP) bruta.
Este sólido se trasladó a un matraz de fondo
redondo de 50 l, se disolvió en acetona (14 l) y se añadió
yodometano (2,94 l, 47,7 moles) (agente metilante cuaternizante)
(pueden utilizarse otros agentes (alquilantes) parecidos, que, en
general, tienen la fórmula CH_{3}X, siendo X un anión como
sulfato, metilsulfato, haluro (Cl, Br, I), etc.). La mezcla se
calentó a reflujo bajo una atmósfera inerte (nitrógeno u otro gas
inerte) durante 18 hr. Después de enfriar hasta 20ºC, el
precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con acetona o
una mezcla 1:1 de acetona:acetato de etilo (3 x 3,5 l). Un secado
hasta lograr un peso constante a 50-60ºC produjo
6,839 g (80%) de NSMP.I.
En un reactor de 18,9 l se redujo una disolución
de NSNP.I (935 g, 2,5 moles) en metanol (14 l) en una atmósfera de
hidrógeno de 378,95 kPa en presencia de PdC (al 5 ó 10%, 98 g).
Después de la eliminación del catalizador y la evaporación del
filtrado de la manera habitual, el residuo se disolvió en metanol
caliente (2,8 l). Se añadió acetato de etilo (2,8 l) a la mezcla
caliente para inducir la cristalización. Rendimiento 516,3 g (59%)
de RS-APEMP.HI.
Una disolución de RS-APEMP.HI
(516 g, 1,5 mol) y acetato de etilo (5,5 g) (u otro disolvente
inmiscible en agua de bajo punto de ebullición, como benceno,
tolueno, etc.) se extrajo con hidróxido de sodio acuoso al 5% para
liberar la base libre (fase orgánica), se lavó la fase orgánica con
agua, se secó sobre un agente secante adecuado (como sulfato de
sodio, sulfato de magnesio, carbonato de potasio anhidro, etc.).
Después de separar el disolvente del agente secante, la disolución
se evaporó al vacío y la base libre de RS-APEMP
residual se disolvió en metanol (1,0 l) y se añadió una disolución
de ácido dibenzoil-L-tartárico (540
g, 1,5 moles) en metanol (2,3 l). La mezcla se mantuvo durante la
noche a temperatura ambiente. El precipitado cristalino se recogió y
se recristalizó en metanol (3,4 l). Rendimiento 246 g de
S-APEMP.DBLT (28,6% en peso; 57,2% de S -APEMP).
Una disolución de S-APEMP.DBLT
(287 g, 0,5 mol) en acetato de etilo (3,2 l) (u otro disolvente
inmiscible en agua de bajo punto de ebullición) se extrajo con
bicarbonato de sodio acuoso al 7,5% (3,2 l) para liberar la
S-APEMP. Después de un lavado con agua y un secado
sobre un agente secante adecuado, el disolvente se eliminó al vacío.
El residuo oleoso, S-APEMP, se disolvió en acetato
de etilo (1,0 l) y se añadió carbonato de potasio anhidro (412 g,
3,0 mol) (u otro aceptor de ácidos adecuado, como trietilamina,
piridina, etc.). Se añadió lentamente cloruro de cinnamoílo (143 g,
0,7 mol) en 700 ml de acetato de etilo. Después de la reacción
inicial, la mezcla se sometió a reflujo durante 14 horas. Después
de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con
agua (1,7 l) y se secó sobre un agente secante adecuado. Después de
eliminar el agente secante, el disolvente se eliminó al vacío y el
residuo se disolvió en acetato de etilo caliente (280 ml) y se
permitió que se enfriase lentamente hasta la temperatura ambiente.
Una filtración produjo S-MPEC (136 g, rendimiento
79%). Análisis: calculado para C,H,N: C, 79,27; H, 8,10; N, 8,04.
Encontrado: C, 79,27; H, 8,06; N, 8,07. Pureza (quiral) mediante
HPLC: 99,5%, [\alpha]_{D25^{o}} = -46º (c = 0,01, EtOH).
Punto de fusión: 128ºC.
\newpage
Se determinó que la configuración absoluta de
1-MPEC era S mediante cristalografía de rayos X de
1-APEMP\cdotL-DBT\cdot2H_{2}O,
que es un intermedio de 1-MPEC.
Puesto que la elaboración para hacer crecer
cristales de 1-MPEC no produjo resultados acertados,
se intentó entonces la recristalización de cristales finos de
1-APEMP\cdotL-DBT, que es un
intermedio de 1-MPEC. La recristalización lenta de
1-APEMP\cdotL-DBT produjo
cristales lo suficientemente grandes del correspondiente
dihidrato.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Recristalización \+\cr
1-APEMP \cdot L-DBT \+ - - - - - -
- - - - - -> \+ 1-APEMP \cdot L-
DBT \cdot 2H _{2} O\cr \+ MeOH-agua
(1/1)\+\cr}
Se determinó que la configuración absoluta de
1-APEMP\cdotL- DBT\cdot2H_{2}O era S mediante
cristalografía de rayos X. La configuración de
1-APEMP\cdotL-DBT se mantuvo bajo
las condiciones de reacción para la conversión a
1-MPEC, porque el cloruro de cinnamoílo sólo
reacciona con el grupo amino del anillo de benceno, y no afecta a
ninguna otra parte de la molécula. Por consiguiente, se determinó
que la configuración absoluta de 1-MPEC era S.
Se disolvieron 500 mg de cristales finos de
1-APEMP\cdotL-DBT, cuya pureza
estereoquímica es > 99,5% d.e., en 10 ml de metanol/agua (1/1), y
los cristales se hicieron crecer durante 7 días a temperatura
ambiente para producir cristales de
1-APEMP\cdotL-DBT\cdot2H_{2}O.
Los detalles experimentales y resultados de la cristalografía de
rayos X se resumen en la tabla 1.
El equipo utilizado para el análisis de la
estructura de los cristales mediante rayos X de la sal
1-APEMP\cdotL-DBT es el
siguiente:
Dispositivo de medida: ENRAF NONIUS CAD4 (un
difractómetro de rayos X automático para cristales únicos)
Programa informático de medida: Express®
Ordenador para el análisis: DEC VAX3100
Programa informático para el análisis: Molen®
| Cristalografía de rayos X de 1-ADEMP.L-DBT\cdot2H_{2}O | |
| Nombre de la muestra | 1-ADEMP\cdotL-DBT\cdot2H_{2}O |
| Fórmulas moleculares | C_{32}H_{36}N_{2}0_{8}\cdot2H_{2}O |
| Rayos X | CuK \alpha (\lambda = 1,54184 \ring{A})** |
| Tamaño del cristal (mm) | 0,4 x 0,3 x 0,3 |
| Sistema cristalino | Ortorrómbico |
| Grupo espaciador | P2_{1}2_{1}2_{1} |
| a (\ring{A})** | 13,3583 (7) |
| b (\ring{A})** | 30,298 (2) |
| c (\ring{A})** | 7,8105 (6) |
| vol. (\ring{A})** | 3161,2 (5) |
| z | 4 |
| 2\theta (grados) | 6,4 < 2\theta < 150 |
| D (calculado) | 1,287 |
| R* | 0,052 |
| Número de reflexiones | 3724 |
| Número del parámetro usado | 518 |
| Cristalografía de rayos X de 1-ADEMP.L-DBT\cdot2H_{2}O | |
| \mu (CuK \alpha) (cm^{-1}) | 1,89 |
| Número de I > 3 \sigma (I) | 3476 |
| e/ \ring{A}^{3} máximo | 0,239 |
| Reflexión estándar | 24 puntos (8 < \theta < 14) |
| Método de corrección de datos | Efecto Lorentz y polarización |
| Recogida de datos de reflexión | Sistema Enraf Nonius CAD-4 |
| Determinación de la estructura | Programa Enraf Nonius MoIEN |
| *R = (\Sigma II F0 I - I Fe II)/\Sigma I F0 I | |
| **1 \ring{A} = 1 x 10^{-10} m |
| Certificado de análisis | ||
| Nombre del compuesto: (-)-2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinnamanilida (I-MPEC, S-MPEC) | ||
| Ensayo | Especificación | Resultados |
| Descripción física | Solido blanco a blancuzco | Solido blanco a blancuzco |
| sin contaminantes visibles | sin contaminantes visibles | |
| RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), 300 MHz | Se ajusta al espectro nº | El espectro nº B3-16514 |
| B3-13055 | se ajusta al espectro nº | |
| B3-13055 | ||
| FTIR (puro, acetona) | Se ajusta al espectro nº | El espectro nº FT0712 se |
| FT0155 | ajusta al espectro nº | |
| FT0155 | ||
| R.O.I. | \leq 0,1% | 0% |
| Punto de fusión | Registro | 128ºC |
| HPLC (química) | Pureza química \geq 98% sin | Lo mismo |
| impurezas individuales | ||
| mayores que 0,5% | ||
| HPLC (quiral) | Pureza quiral \geq 99,5% | > 99,5% |
| CG (disolventes | Acetona \leq 0,2% | < 0,1% |
| residuales) | ||
| Acetato de etilo \leq 0,2% | =0,13% | |
| Metanol \leq 0,2% | < 0,1% | |
| Hexano \leq 0,2% | < 0,1% | |
| Contenido en agua (Karl | \leq 5,0% | 0,2% |
| Fisher) | ||
| Metales pesados | \leq 0,005% | < 0,005% |
| Rotación óptica (EtOH) | Registro | -46º |
| Análisis elemental | C 79,27 \pm 0,4 | 79,27 |
| H, 8,10 \pm 0,4 | 8,06 | |
| N, 8,04 \pm 0,4 | 8,07 |
| Certificado de análisis | |
| Nombre del compuesto: d-2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinnamanilida (R-MPEC, (+)-MPEC) | |
| Ensayo | Resultados |
| Descripción física | Sólido blanco, sin contaminantes visibles |
| RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), 300 MHz | El espectro nº B3-16942 se ajusta a la estructura |
| FTIR (puro, acetona) | El espectro nº FTO798 se ajusta a la estructura |
| Punto de fusión | 128ºC |
| Análisis elemental | C = 79,19% |
| H = 8,09% | |
| N = 8,03% | |
| HPLC (química) | 99,8% sin impurezas individuales > 0,5% |
| HPLC (quiral) | 99,9% |
| R.O.I. | < 0,1% |
| GC (disolventes residuales) | Acetona < 0,2% |
| Acetato de etilo = 0,3% | |
| Metanol < 0,2% | |
| Hexano < 0,2% | |
| Contenido en agua (Karl Fischer) | 0,4% |
| Metales pesados | < 0,005% |
| Otros ensayos | |
| Rotación óptica (c = 0,01, EtOH) | +41º |
Ejemplo de referencia
2
El objetivo de este estudio es determinar la
IC_{50} de MPEC en vena de colon humana aislada contraída con
5-hidroxitriptamina. La MPEC se ensayó en tres
formas: el racemato, el isómero R y el isómero S, para identificar
el isómero activo. Se prepararon disoluciones madre de MPEC
(10^{-2} M) (racemato, isómeros R y S) en agua acidificada
(agua-ácido clorhídrico, 99,50-0,50%) y
posteriormente se diluyeron en agua.
La 5-HT
(5-hidroxitriptamina o serotonina) se disolvió en
agua a 10^{-2} M y posteriormente se diluyó en agua.
El agua utilizada en este estudio se obtuvo a
partir de un aparato Milli Q (Millipore).
Las venas de colon humanas se obtuvieron de
pacientes (4 hombres y 2 mujeres, 60 \pm 7 años) que sufrieron la
extirpación de una parte del colon debido a una malignidad del
colon o poliposis. Inmediatamente después de la retirada quirúrgica,
se tomó un espécimen de vena de colon e inmediatamente se trasladó
al laboratorio en disolución salina acuosa fisiológica con la
siguiente composición (en mM): NaCl (112), KCl (5), NaHCO_{3}
(25), glucosa (11,5), KH_{2}PO_{4} (1,2), CaCl_{2} (2,5) y
MgSO_{4} (1,2), pH 7,4. Esta disolución se mantuvo a 37ºC (caja
con termostato portátil, Veba Meditemp) y se gasificó con oxígeno.
Bajo un microscopio binocular se prepararon y montaron anillos de
venas de colon humanas (3-5 mm, 9,6 \pm 1,1 mg, n
= 25) sin grasa, con 500 mg de tensión de reposo, en una baño de
órganos de 25 ml que contiene disolución salina fisiológica
mantenida a 37ºC (termostato de baja temperatura Lauda RCS6) y se
gasificaron con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2}. La tensión se
midió isométricamente con un transductor (Grass FT 03) conectado a
un amplificador (acoplador de puente de tipo 570, Hugo Sach
Electronic) acoplado a un registrador oscilográfico (registrador
lineal Graphtec de marca VII WR 3101, Hugo Sach Elektronik) y un
ordenador para la toma de datos y el control de las electroválvulas
(Amstrad PC 1512SD equipado con una tarjeta AD/AD y una tarjeta
IO).
Se dejó que cada anillo se equilibrase durante 60
min en disolución salina fisiológica. Después de este periodo, la
vena de colon humana se estimuló con 5-HT (3 x
10^{-6} M, concentración que induce una contracción fásica
submáxima). Cuando se observó la tensión máxima, la vena de colon
se lavó con disolución salina fisiológica cada 10minutos durante 40
minutos. Cuando se han obtenido las contracciones control
reproducibles las preparaciones se incubaron durante 60 min con MPEC
(la forma racemato, el isómero S o R) a una concentración fija:
10^{-9}, 3 x 10^{-9} ó 10^{-8} M, o como agua como control
antes de la última inducción de la contracción con
5-HT 3 x 10^{-6} M. Sólo se utilizaron las
preparaciones en las que las contracciones control estaban
equipadas. Las preparaciones que desarrollaron una tensión menor que
250 mg o que pesaban menos de 2 mg se desecharon. No se observó una
diferencia estadística en los valores de los parámetros control
entre los diferentes grupos experimentales.
La inhibición observada inducida con MPEC se
expresó como porcentaje de la última contracción control. El
pD'_{2} (el logaritmo negativo de la concentración molar de un
antagonista capaz de reducir en 50% la respuesta máxima provocada
por un agonista) se calculó mediante el método de Van Rossum
(1963). Sólo se utilizaron los datos relativos a la concentración
del inhibidor que producían una inhibición media entre 10 y 90%. Se
calculó la IC_{50} como el antilogaritmo de pD'_{2}.
Los resultados se expresan como media \pm error
estándar de la media. La comparación entre dos medias se realizó
utilizando el ensayo de la t de Student después de comprobar la
homogeneidad de la varianza mediante el ensayo de la X^{2}. La
comparación entre las diferentes medias se realizó utilizando un
ensayo de la F (análisis de la varianza con un parámetro de
clasificación) después de comprobar la homogeneidad de las
varianzas utilizando un ensayo de Bartlett (Lambert, 1963).
| RS-MPEC | S-MPEC | R-MPEC | Selectividad* | Significación | |
| pD'_{2} | 8,35 | 8,77 | 7,23 | 34,67 | P < 0,001 |
| *La selectividad se calcula como el antilogaritmo de la diferencia entre los dos valores pD'_{2} (Furchgolt, 1972). | |||||
| Por tanto, MPEC presenta una actividad estereoselectiva. |
Los resultados anteriores indican que
S-MPEC es 34,67 veces tan activo como
R-MPEC (dos veces tan activo como
RS-MPEC) para bloquear los receptores 5- HT_{2}
en venas de colon humanas. Este es el principal mecanismo de la
actividad de MPEC contra las hemorroides, venas varicosas e
insuficiencia coronaria, la curación de heridas y otros síntomas
inducidos por el receptor 5-HT_{2}. En este caso
se demuestra que la R-MPEC es esencialmente
inactiva y, en efecto, una impureza.
Ejemplo de referencia
3
Ratones dosificados por vía oral con ciertos
analgésicos, tranquilizantes o ansiolíticos no responden de manera
típica a una dosis intraperitoneal (2,5 mg/kg) de
fenil-p-benzoquinona (PPB). La
respuesta normal es retorcerse, caracterizada por extensiones y
torsiones del cuerpo. El bloqueo de esta respuesta se mide
comparando el número de episodios de retorcimiento observados con
diferentes niveles de dosis del compuesto de ensayo, con los
observados en animales con vehículo control. Los episodios de
retorcimiento en cinco animales se cuentan simultáneamente con un
contador de laboratorio de 5 teclas. Se cuenta el número total de
episodios de retorcimiento para cada animal durante exactamente 10
minutos, después de la inyección de PPB.
Los resultados del ensayo de RS-, R- y
S-MPEC con el procedimiento anterior con un control
de disolución salina y un analgésico conocido, la indometacina,
aparecen en la siguiente tabla:
| Dosis (mg/kg) | N | nº de retorcimientos | |
| Disolución salina | 10 | 21,4\pm4,6 | |
| Indometacina | 5 | 9 | 12,8\pm3,5 |
| RS-MPEC | 2,5 | 9 | 15,3\pm4,1 |
| R-MPEC | 2,5 | 9 | 25,3\pm4,2 |
| S-MPEC | 2,5 | 9 | 11,4\pm3,2 |
Los resultados anteriores demuestran que la
R-MPEC que produce 25,3 retorcimientos es
sustancialmente inactiva como analgésico, y que la
S-MPEC que produce sólo 11,4 retorcimientos
proporciona sustancialmente toda la actividad analgésica de la
mezcla de S-MPEC y R-MPEC en la
RS-MPEC que produce 15,3 retorcimientos. La
actividad analgésica sorprendentemente elevada de
S-MPEC es una propiedad importante en el
tratamiento de las hemorroides, heridas y venas varicosas, y también
resulta útil para tratar insuficiencias venosas y coronarias.
\newpage
Ejemplo de referencia
4
Se sacrificaron ratas mediante decapitación para
retirar la corteza cerebral, a la cual se añadió un volumen de 10
veces de una disolución de sacarosa 0,32 M para homogeneizar con un
POLYTRON (ajuste: 6 y 30 segundos, KINEMATICA AG, Suiza).
Posteriormente se realizó una centrifugación durante 10 minutos a
1.000 x g. El sobrenadante resultante se sometió a una
centrifugación durante 20 minutos a 35.000 x g, y se añadió un
volumen de 10 veces de tampón Tris 50 nM (pH: 7,4; 25ºC) al
precipitado obtenido antes de realizar la resuspensión. Esta
suspensión se sometió a una incubación durante 10 minutos a 37ºC
antes de realizar una recentrifugación durante 20 minutos a 35.000 x
g. El precipitado final se suspendió en un volumen de 40 veces de
tampón para la medida (Tris 50 mM, CaCl_{2} 4 mM, pargilina 10
\muM, ácido ascórbico al 0,1%, pH: 7,7, 25ºC), y esta suspensión
se utilizó como la preparación de membranas en el experimento de
unión. Se añadió 0,1 ml de ^{3}H-quetanserina
(concentración final: 0,4 nM) y 0,4 ml de la preparación de
membranas al fármaco de ensayo (S-MPEC y
R-MPEC), y a 0,5 ml de tampón para la medida, en el
cual se disolvió la concentración final (1 \muM) de metisergida.
La disolución se preparó para alcanzar un volumen total de 1,0 ml y
se permitió que reaccionase a 37ºC durante 20 minutos. Después de
terminar la reacción, la disolución reactiva se filtró mediante
aspiración bajo presión reducida utilizando un filtro Whatmann GF/C
impregnado con una disolución de polietilenimina al 0,1%, y el
filtro se lavó tres veces con 5 ml de tampón Tris 50 mM (pH: 7,4,
25ºC) que se enfrió inmediatamente con hielo, al cual se le
añadieron 5 ml de escintisol para medir la radiactividad del filtro
con un contador de centelleo líquido. Se determinó que el volumen
de unión específica es el valor obtenido después de restar el
volumen de unión no específica en presencia de metisergida 1 \muM
del volumen de unión total. El experimento se realizó por
triplicado. El ensayo de proteínas de la preparación de membranas se
realizó según el método de Lowry et al.
Los resultados del ensayo de
S-MPEC y R-MPEC con el anterior
procedimiento aparecen en la siguiente tabla:
| S-MPEC | R-MPEC | |
| IC_{50} (MM) | 1,73 | 116 |
Los resultados anteriores demuestran que
S-MPEC es 67 veces (116/1,73) tan potente como
R-MPEC para bloquear los receptores
5-HT_{2} de prosencéfalo de rata.
Ejemplo de referencia
5
La serotonina desempeña un papel importante en la
formación de trombos. Se investiga la actividad antiserotonérgica de
la MPEC mediante la inhibición de la muerte tromboembólica.
Ratones macho de raza ddY.
Ticlopidina, utilizada de forma clínica como
antitrombótico.
S-MPEC,
R-MPEC
Se utilizan los ratones después de una noche en
ayunas. Se induce una tromboembolia pulmonar aguda mediante una
inyección rápida de una mezcla de serotonina (50 \mug/10 g de peso
corporal) y colágeno (10 \mug/10 g de peso corporal) en la cola y
después se determina la mortalidad de los ratones a los 10 minutos.
Se administran los fármacos por vía intrarrectal 1 hora, o por vía
oral 3 horas antes de la inyección de serotonina y colágeno. Para
la administración oral, el fármaco se suspende en Tween 80/H_{2}O
destilada (al 0,5% volumen/volumen), y para la administración
intrarrectal se dispersa en vaselina blanca.
\newpage
En este modelo de trombosis se seleccionó la
dosis de cada estímulo que produce una mortalidad de
0-15% por cada estímulo individual, y
aproximadamente una mortalidad de 80% por la combinación de ambos
estímulos.
Los resultados se tabulan como sigue:
| Dosis mg/kg | Vía | % de protección (% | |
| de ratones vivos) | |||
| Control | 0 | ||
| Ticlopidina | 100 | oral | 78 |
| S-MPEC | 1 | oral | 40 |
| S-MPEC | 3 | oral | 50 |
| S-MPEC | 10 | oral | 80 |
| S-MPEC | 2,5 | intrarrectal | 60 |
| S-MPEC | 5 | intrarrectal | 90 |
| S-MPEC | 10 | intrarrectal | 90 |
| R-MPEC | 10 | oral | 25 |
Estos resultados sugieren que la MPEC puede
absorberse a través del intestino y ejercer un efecto
antitrombótico. Con una dosis oral de 10 mg por kg de peso
corporal, la S-MPEC, con una protección de 80%,
proporciona más del triple de la protección de 25% de la
R-MPEC. La actividad antitrombótica expresada en
este caso puede ser crucial para los efectos positivos de
S-MPEC en la curación de heridas. Parte del problema
de este trastorno es la liberación de serotonina que provoca dos
efectos principales: 1) produce vasoconstricción (en un intento de
reducir la pérdida de sangre) que antagoniza la
S-MPEC, y 2) produce una trombosis (de nuevo para
reducir la pérdida de sangre) que antagoniza la
S-MPEC.
Una buena circulación es esencial para la
curación de heridas.
Ejemplo de referencia
6
Se fijaron ratas macho de raza SD
(388-588 g de peso corporal) en posición dorsal con
anestesia de pentobarbital-Na (45 mg/kg,
intraperitoneal). Después de exfoliar el tejido de la
circunferencia rectal se sacó hacia el exterior la superficie de la
mucosa y se fijó sobre el corcho con un alfiler. Se colocó una
cánula en la vena femoral derecha, y se fijaron a la mucosa rectal
la arteria carótida total para la administración de
5-HT y la hemodinamometría, respectivamente, y una
sonda de caudalímetro de láser Doppler (PeriFlux, Suecia). Se
administró la S-MPEC suspendida en Tween 80 al 0,5%
en el recto después de comprobar que la presión sanguínea era
estable. Se inyectaron 10 \mug/kg de 5-HT 15
minutos después de la administración de S-MPEC. Se
midió el flujo sanguíneo de la mucosa 5 minutos y 1 minuto después
de la inyección de 5-HT. Los resultados del ensayo
se tabulan como sigue:
| Solo 5-HT | 5-HT+S-MPEC | % de | |
| antagonismo | |||
| Reducción en la presión sanguinea (mm Hg) | 60 | 60 | 0 |
| Reducción en el flujo sanguíneo de la mucosa | 3,9 | 1,3 | 67 |
| rectal - salida del caudalímetro (voltios) |
Estos resultados demuestran que la
S-MPEC antagoniza el efecto de 5-HT
para disminuir el flujo sanguíneo de la mucosa rectal en ratas
(receptor 5-HT_{2}), pero no antagoniza los
efectos de disminución de la presión sanguínea de
5-HT sobre la presión sanguínea arterial (receptor
5-HT_{1}).
Los siguientes ejemplos ilustran formulaciones
que contienen S-MPEC pura, opcionalmente mezclada
con hasta aproximadamente 10%, preferiblemente por debajo de
aproximadamente 4% de R-MPEC, adecuadas para tratar
animales, en especial seres humanos, que necesitan un efecto de
bloqueo del receptor 5-HT_{2}.
Ejemplo de referencia
7
La base de la crema contiene:
| Vaselina blanca | 71,0 g |
| Vaselina líquida | 25,0 g |
| Cera de abejas blanca | 3,0 g |
| Agua | 1,0 g |
| Total | 100,0 g |
La base se prepara triturando todos los
ingredientes juntos hasta la homogeneidad.
| Crema activa: | |
| S-MPEC | 1,0 g |
| Crema base | 99,0 g |
| Total | 100,0 g |
Se estudió la estabilidad de la crema activa
conservando muestras de la crema a temperatura ambiente
(24-27ºC), 50ºC y 80ºC, y bajo luz fluorescente
intensa durante 6 y 12 semanas, y ensayando el porcentaje de
S-MPEC inicial que permanece después del tiempo de
conservación indicado.
Los resultados aparecen en la siguiente
tabla:
| Condición | Tiempo | Ensayo |
| 0 | 101,0 | |
| temperatura ambiente | 12 semanas | 100,0 |
| 101,1 | ||
| 50ºC | 6 semanas | 100,3 |
| 100,9 | ||
| 12 semanas | 99,9 | |
| 100,4 | ||
| 80ºC | 6 semanas | 99,9 |
| 100,2 | ||
| 12 semanas | 100,3 | |
| 101,1 |
| luz fluorescente | 6 semanas | 98,0 |
| 99,3 | ||
| 12 semanas | 97,8 | |
| 96,5 |
Ejemplo de referencia
8
| Material | Cantidad |
| S-MPEC | 50,0 g |
| Estearato de magnesio | 1,3 g |
| Almidón de maíz | 12,4 g |
| Almidón de maíz pregelatinizado | 1,3 g |
| Lactosa | 185,0 g |
Los anteriores materiales se mezclan en un
mezclador de doble revestimiento y después se granulan y se
comprimen para formar comprimidos que pesan 250 mg cada uno. Cada
comprimido contiene 50 miligramos del ingrediente activo. Se pueden
hacer marcas en el comprimido para dividirlo en cuatro partes, de
forma forma que puede obtenerse, de forma conveniente, una dosis de
12,5 mg del ingrediente activo.
Ejemplo de referencia
9
| Materiales | Cantidad |
| S-MPEC | 125 g |
| Lactosa | 146,0 g |
| Estearato de magnesio | 4,0 g |
Los anteriores materiales se mezclan en un
mezclador de doble revestimiento y se introducen después en
cápsulas de gelatina dura nº1 de forma que cada cápsula contiene
12,5 mg de ingrediente activo.
Ejemplo de referencia
10
Se prepara una disolución estéril disolviendo
10,0 g de S-MPEC en una cantidad mínima de ácido
clorhídrico 0,5 N. Esta disolución se ajusta a un pH de 4,3 con
hidróxido de sodio 0,1 N y se diluye hasta un volumen total de 1.000
ml con disolución salina. La disolución se esteriliza haciéndola
pasar a través de un filtro bacteriológico.
Esta invención se ha descrito con respecto a
ciertas realizaciones preferidas, y se entiende que las
modificaciones y variaciones de ésta, que son obvias para los
expertos en la técnica, se incluyen dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (3)
1. Un método para preparar
S-2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinnamanilida
(S-MPEC) que comprende hacer reaccionar
2-nitrobenzaldehído y 2-picolina en
presencia de anhídrido acético, en el que el
2-nitrobenzaldehído y la 2-picolina
se encuentran en una proporción molar 1:1, para producir
2-(o-nitroestiril)piridina, tratar la
2-(o-nitroestiril)piridina con un agente
metilante cuaternizante para producir la sal de
2-(o-nitroestiril)-1-metilpiridinio,
reducir la sal de piridinio mediante hidrogenación catalítica para
producir la sal hidrato de
2-(o-aminofenetil)-1-metilpiperidina
(RS-APEMP), tratar la sal hidrato con un agente
alcalino para liberar la base libre (RS-APEMP),
tratar la base libre con ácido
dibenzoil-L-tartárico para producir
S-APEMP.DBLT, tratar S-APEMP.DBLT
con un agente alcalino para producir S-APEMP, y
hacer reaccionar S-APEMP con una cantidad equimolar
de cloruro de cinnamoílo para producir S- MPEC.
2. S-[sal
2-(o-aminofenetil)-1-metilpiperidin-dibenzoil-L-tartrato]
(S- APEMP.DBLT).
3. Un método para preparar S-[sal
2-(o-aminofenetil)-1-metilpiperidindibenzoil-L-tartrato]
(S-APEMP.DBLT) que comprende hacer reaccionar
2-nitrobenzaldehído y la 2-picolina
en presencia de anhídrido acético, en el que el
2-nitrobenzaldehído y 2-picolina se
encuentran en una proporción molar 1:1, para producir
2-(o-nitroestiril)piridina, tratar la
2-(o-nitroestiril)piridina con un agente
metilante cuaternizante para producir la sal de
2-(o-nitroestiril)-1-metilpiridinio,
reducir la sal de piridinio mediante hidrogenación catalítica para
producir la sal hidrato de
2-(o-aminofenetil)-1-metilpiperidina
(RS-APEMP), tratar la sal hidrato con un agente
alcalino para liberar la base libre (RS-APEMP), y
tratar la base libre con ácido
dibenzoil-L-tartárico para producir
S-APEMP.DBLT.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US810503 | 1997-02-28 | ||
| US08/810,503 US5780487A (en) | 1995-08-07 | 1997-02-28 | S-2'- 2-(1-methyl-2-piperidyl) ethyl! cinnamanilide |
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