ES2254964T3 - Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentets antihistaminicos y antialergicos. - Google Patents
Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentets antihistaminicos y antialergicos.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I en la que: R1 representa un grupo alquilo, alquenilo, alcoxialquilo o cicloalquilalquilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno; estando el grupo metoxi que sustituye al ácido benzoico en posición orto con respecto al grupo carboxi; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Nuevos derivados de indolilpiperidina como
potentes agentes antihistamínicos y antialérgicos.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de derivados de indolilpiperidina y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Estos compuestos son antagonistas
selectivos de receptores de histamina H_{1} y tienen actividad
antihistamínica más potente in vitro. Son por tanto
particularmente útiles para el tratamiento de asma bronquial,
rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis, urticaria y otras
enfermedades alérgicas.
El documento WO 0075130 da a conocer antagonistas
selectivos de receptores de histamina H_{1} que tienen un núcleo
de indolilpiperidina. Se ha encontrado ahora que un grupo específico
de compuestos que entran dentro de la fórmula general en el
documento WO 0075130, pero que no se dan a conocer explícitamente
allí, muestran una selectividad aumentada sobre receptores de
histamina H_{1} con respecto a los receptores de serotonina
5HT-2 y, al mismo tiempo, son compuestos
antihistamínicos significativamente más potentes in vivo.
Por tanto, la presente invención proporciona una
selección de compuestos de indolilpiperidina que tienen efectos
antialérgicos más potentes y selectivos. Esto permite conseguir una
mejora clínica de los síntomas de enfermedades alérgicas con
menores dosis, previniendo casi completamente la aparición de
efectos secundarios sedantes y cardiovasculares, que son
característicos de la mayoría de los antihistamínicos
comerciales.
Son objetivos adicionales de la presente
invención proporcionar un procedimiento para preparar dichos
compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
susceptibles de mejorarse por el antagonismo de receptores de
histamina H_{1,} tales como enfermedades alérgicas; y
procedimientos de tratamiento de enfermedades susceptibles de
mejora por el antagonismo de receptores de histamina H_{1}, tales
como enfermedades alérgicas, que comprenden la administración de los
compuestos de la invención a un sujeto necesitado de
tratamiento.
Con respecto a los compuestos dados a conocer
explícitamente en el documento WO 0075130, los efectos ventajosos de
los compuestos de la invención son debidos a sus rasgos
estructurales distintivos. Más específicamente, los compuestos de la
invención se caracterizan por la estructura general de fórmula
(I)
Fórmula
I
en la
que:
R_{1} representa un grupo alquilo, alquenilo,
alcoxialquilo o cicloalquilalquilo;
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o
halógeno;
estando el grupo metoxi que sustituye al ácido
benzoico en posición orto con respecto al grupo carboxi;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
o resto alquilo es un grupo o resto lineal o ramificado.
Típicamente, es un grupo o resto C_{1}-C_{10},
preferiblemente un grupo o resto C_{1}-C_{6}.
Los ejemplos incluyen metilo, etilo, isopropilo,
n-propilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 1-etilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo o
1-etilbutilo. Lo más preferiblemente, es un grupo o
resto C_{1}-C_{4} lineal.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
o resto alquenilo es un grupo o resto lineal o ramificado.
Típicamente, es un grupo o resto C_{2}-C_{10},
preferiblemente un grupo o resto C_{2}-C_{6}, lo
más preferiblemente un grupo o resto
C_{1}-C_{4} lineal. Los ejemplos incluyen alilo
o 2-propenilo.
Como se utiliza en la presente memoria, las
cadenas alquilo presentes en los grupos alcoxialquilo y
cicloalquilalquilo son típicamente cadenas alquilo lineales o
ramificadas que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, lo más
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En los grupos
alcoxialquilo, pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
cicloalquilo está típicamente no sustituido, y tiene de 3 a 6
átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo. Es preferiblemente ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
Como se utiliza en la presente memoria, un átomo
de halógeno es aquel de cloro, flúor, bromo o yodo. Preferiblemente
cloro o flúor.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o
más centros quirales pueden utilizarse en forma enantiomérica o
diastereoisoméricamente pura, o en forma de una mezcla de
isómeros.
Como se utiliza en la presente memoria, una sal
farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o base
farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables
incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos clorhídrico,
sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico y nítrico, como
ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos cítrico, fumárico, maleico,
málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o
p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente
aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo
sodio o potasio) y metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio o
magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas,
aralquilaminas y aminas heterocíclicas.
Los compuestos preferidos de la invención son
aquellos en los que el grupo metoxi que sustituye al ácido benzoico
está tanto en posición orto con respecto al grupo carboxi como en
posición para con respecto al átomo de carbono que está unido al
resto indolilpiperidina de la molécula, como se muestra en la
fórmula Ia.
Fórmula
Ia
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la invención son
aquellos en los que R_{1} se selecciona de etilo,
n-propilo, n-butilo, metoximetilo,
metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, alilo,
2-propenilo, 2-propoxietilo y 3-metoxipropilo. Lo más preferiblemente, R_{1} es metoxietilo, etoxietilo, butilo, ciclopropilmetilo o alilo.
2-propenilo, 2-propoxietilo y 3-metoxipropilo. Lo más preferiblemente, R_{1} es metoxietilo, etoxietilo, butilo, ciclopropilmetilo o alilo.
Se prefieren también compuestos en los que
R_{2} es hidrógeno, flúor o cloro. Lo más preferiblemente, R_{2}
es hidrógeno o flúor.
Los compuestos individuales particulares de la
invención incluyen:
1. ácido
5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
2. ácido
2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico
3. ácido
5-{4-(1-butil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
4. ácido
5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
5. ácido
5-{4-(6-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
6. ácido
5-[4-(1-butil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
7. ácido
5-[4-(5-bromo-1-propil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
8. ácido
3-[4-(5-cloro-1-etil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
9. ácido
3-[4-(1-ciclopropilmetil-5-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
10. ácido
5-[4-(5-cloro-1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
11. ácido
2-metoxi-5-{4-[1-(2-propoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico
12. ácido
3-{4-[5-bromo-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
13. ácido
3-[4-(1-alil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
14. ácido
3-{4-(1-alil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
15. ácido
5-{4-{5-cloro-1-(2-propenil)-1H-indol-3-il}piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
16. ácido
5-[4-(1-ciclopentilmetil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
17. ácido
3-{4-[6-fluoro-1-metoximetil-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
18. ácido
3-{4-[1-ciclopropiletil-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
19. ácido
3-{4-[5-cloro-1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
20. ácido
3-{4-[1-(2-etoxietil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico.
Según otra realización, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de
indolilpiperidina representados por la fórmula I. Estos compuestos
se preparan según el esquema 1 partiendo de un intermedio de fórmula
general VIII
en la que R_{1} y R_{2} son como se definen
anteriormente y R_{3} es un grupo alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
El intermedio de fórmula VIII se trata con
hidróxido de sodio o potasio en un disolvente tal como metanol,
etanol o tetrahidrofurano a una temperatura entre 25ºC y 60ºC.
El tratamiento adicional con un ácido inorgánico
tal como ácido clorhídrico proporciona los correspondientes
derivados de indolilpiperidina de fórmula general I, en la que
R_{1} y R_{2} son como se definen anteriormente.
El compuesto de fórmula VII puede prepararse
siguiendo dos rutas diferentes (véase el esquema 1).
Según la primera ruta, se trata un compuesto de
estructura general II, en la que R_{1} es como se define
anteriormente, con cloroformiato de etilo en presencia de una base
tal como trietilamina o piridina a una temperatura entre 0ºC y
temperatura ambiente, proporcionando un compuesto de fórmula III en
la que R_{1} es como se define anteriormente.
La alquilación del compuesto III con un
intermedio reactivo de fórmula IV en la que R_{2} es como se
define anteriormente y X es un grupo saliente tal como un átomo de
cloro o bromo o un grupo metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o bencenoslfonato, proporciona un
compuesto de fórmula general V, en la que R_{1} y R_{2} son
como se definen anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo
preferiblemente en un disolvente inerte tal como dimetilformamida,
tetrahidrofurano o etiléter a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en
presencia de una base inorgánica tal como hidruro de sodio o amiduro
de sodio.
El compuesto V se desprotege hirviéndolo en
presencia de un exceso de hidróxido de sodio o potasio en un
disolvente alcohólico tal como etanol, isopropanol o
n-butanol a una temperatura entre 80ºC y 180ºC. Esto
conduce a un compuesto de fórmula general VI, en la que R_{1} y
R_{2} son como se definen anteriormente.
La alquilación adicional del compuesto VI con un
intermedio reactivo de fórmula VII, en la que R_{3} es como se
define anteriormente y X es un grupo saliente tal como un átomo de
cloro o bromo o un grupo metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporciona un compuesto de fórmula VIII en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico tal como tolueno, diclorometano, dioxano o metilisobutilcetona a una temperatura entre 25ºC y 140ºC en presencia de una base tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o diisopropiletilamina.
p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporciona un compuesto de fórmula VIII en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico tal como tolueno, diclorometano, dioxano o metilisobutilcetona a una temperatura entre 25ºC y 140ºC en presencia de una base tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o diisopropiletilamina.
Como alternativa, los nuevos derivados de
indolilpiperidina de la presente invención pueden prepararse según
una estrategia diferente como se muestra en el esquema 1.
Se alquila un compuesto de fórmula II con un
intermedio reactivo de fórmula VII, en la que R_{3} es como se
define anteriormente y X es un grupo saliente tal como un átomo de
cloro o bromo o un grupo metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporcionando un compuesto de fórmula general IX en la que R_{1} y R_{3} son como se definen anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico tal como tolueno, diclorometano, dioxano o metilisobutilcetona a una temperatura entre 25ºC y 140ºC en presencia de una base tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o diisopropiletilamina.
p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporcionando un compuesto de fórmula general IX en la que R_{1} y R_{3} son como se definen anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico tal como tolueno, diclorometano, dioxano o metilisobutilcetona a una temperatura entre 25ºC y 140ºC en presencia de una base tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o diisopropiletilamina.
La alquilación del compuesto IX con un intermedio
reactivo de fórmula general IV, en la que R_{2} es como se define
anteriormente y X es un grupo saliente tal como un átomo de cloro o
bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato
o bencenosulfonato, proporciona un compuesto de fórmula general VIII
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen
anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un
disolvente inerte tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o
etiléter a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en presencia de una base
orgánica tal como hidruro e sodio o amiduro de sodio.
Los productos finales de fórmula I se purifican
mediante cromatografía o mediante recristalización. Ocasionalmente,
los productos se purifican mediante HPLC-EM
preparativa utilizando una columna C-18. Los
compuestos de partida de fórmula II se preparan a partir de
4-piperidona siguiendo procedimientos conocidos
(J. Med. Chem. 1992, 35, 4813).
Se disolvieron 30 g (0,26 mol) de indol en una
solución de hidróxido de potasio (77,6 g, 1,38 mol) en
metanol
(692 ml). Se añadió clorhidrato de 4-piperidona monohidratada (102,3 g, 0,66 mol) en una porción y se calentó a reflujo la mezcla durante 5 h. Precipitó cloruro de potasio tras enfriamiento a temperatura ambiente, y se separó por filtración. Se concentró la fase líquida hasta que sólo permaneció un tercio del líquido en el matraz de fondo redondo. El sólido formado durante la concentración de la fase líquida se filtró y se lavó completamente con etanol y, finalmente, con etiléter. Se obtuvieron 31,9 g (63% de rendimiento) del producto final.
(692 ml). Se añadió clorhidrato de 4-piperidona monohidratada (102,3 g, 0,66 mol) en una porción y se calentó a reflujo la mezcla durante 5 h. Precipitó cloruro de potasio tras enfriamiento a temperatura ambiente, y se separó por filtración. Se concentró la fase líquida hasta que sólo permaneció un tercio del líquido en el matraz de fondo redondo. El sólido formado durante la concentración de la fase líquida se filtró y se lavó completamente con etanol y, finalmente, con etiléter. Se obtuvieron 31,9 g (63% de rendimiento) del producto final.
Punto de fusión: 183-185ºC.
Se hidrogenaron 19,03 g (0,096 mol) de
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)-4-il-1H-indol
en un aparato Parr durante
18 h a 300 kPa con 2,2 g de Pd/C al 10% en 600 ml de metanol. Después de procesamiento estándar, se obtuvieron 16,76 g (87% de rendimiento) del producto deseado.
18 h a 300 kPa con 2,2 g de Pd/C al 10% en 600 ml de metanol. Después de procesamiento estándar, se obtuvieron 16,76 g (87% de rendimiento) del producto deseado.
Punto de fusión: 210-212ºC.
Se añadieron gota a gota 17 ml (0,18 mol) de
cloroformiato de etilo a una suspensión de 30 g (0,15 mol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol y 28 ml (0,2 mol) en 185 ml de diclorometano anhidro, manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 20ºC. Después de 2 h a temperatura ambiente, se vertió la mezcla bruta en 100 ml de agua. Se separó la fase orgánica y se secó con sulfato de sodio. Después de la filtración, se retiró el disolvente a presión reducida, proporcionando 39 g (95% de rendimiento) del producto esperado.
3-piperidin-4-il-1H-indol y 28 ml (0,2 mol) en 185 ml de diclorometano anhidro, manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 20ºC. Después de 2 h a temperatura ambiente, se vertió la mezcla bruta en 100 ml de agua. Se separó la fase orgánica y se secó con sulfato de sodio. Después de la filtración, se retiró el disolvente a presión reducida, proporcionando 39 g (95% de rendimiento) del producto esperado.
ESI/EM m/e= 272 [(M+1)+,
C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}].
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO)
\delta= 1,16-1,23 (t, 2H),
1,41-1,65 (m, 2H), 1,92-1,99 (m,
2H), 2,90-3,10 (m, 3H), 3,99-4,10
(m, 4H), 6,95-7,10 (m, 3H),
7,31-7,34 (d, 1H), 7,53-7,57 (d,
1H), 10,81 (s, 1H).
\newpage
Se añadió gota a gota en atmósfera inerte una
solución de 12,5 g (0,045 mol) de éster etílico del ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
en 50 ml de DMF anhidra a una suspensión que contenía 2,75 g (0,068
mol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral) en 200 ml de DMF
anhidra. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora,
se añadieron 6,6 ml (0,06 mol) de
1-bromo-2-etoxietano.
Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 3 horas. Se vertió
la mezcla bruta en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después
de secar, se retiró el disolvente a presión reducida, se obtuvieron
16 g de un aceite bruto y se utilizaron en la siguiente etapa sin
purificación.
Se añadió una solución de 32 g de hidróxido de
potasio en 270 ml de isopropanol a una solución de 16 g (0,054 mol)
de éster etílico del ácido
4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
en 10 ml de isopropanol. Se calentó a reflujo la mezcla bruta
durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
retiró el disolvente a presión reducida y se extrajo la mezcla bruta
entre acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica con sulfato
de sodio y, después de la filtración, se retiró el disolvente a
presión reducida, proporcionando 9,6 g (71% de rendimiento) de un
aceite que corresponde al producto esperado.
Se añadió una solución de 1,9 g (0,0071 mol) de
éster metílico del ácido
5-bromometil-2-metoxibenoico
en
5 ml de metilisobutilcetona a una suspensión de 1,8 g (0,065 mol) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol y 1,8 g (0,013 mol) de carbonato de potasio en 45 ml de metilisobutilcetona. Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 20 h. Se filtró la mezcla bruta para retirar las sales inorgánicas y se retiró el disolvente a presión reducida, proporcionando 3,5 g de un aceite bruto. Se purificó la mezcla bruta mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, proporcionando 1,8 g (48% de rendimiento) de éster etílico del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico. Se disolvió este éster en 18 ml de etanol y se hidrolizó con NaOH 2 N a temperatura ambiente durante 20 horas. Se neutralizó la mezcla bruta con una solución acuosa de HCl 2 N y se retiró el disolvente a presión reducida. Se extrajo el residuo bruto entre diclorometano y agua. Después de secar, filtrar y retirar el disolvente a presión reducida, se recristalizó el residuo obtenido con etanol, proporcionando 0,77 g (27% de rendimiento global) del ácido esperado. Punto de fusión: 225,8-226,5ºC.
5 ml de metilisobutilcetona a una suspensión de 1,8 g (0,065 mol) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol y 1,8 g (0,013 mol) de carbonato de potasio en 45 ml de metilisobutilcetona. Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 20 h. Se filtró la mezcla bruta para retirar las sales inorgánicas y se retiró el disolvente a presión reducida, proporcionando 3,5 g de un aceite bruto. Se purificó la mezcla bruta mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, proporcionando 1,8 g (48% de rendimiento) de éster etílico del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico. Se disolvió este éster en 18 ml de etanol y se hidrolizó con NaOH 2 N a temperatura ambiente durante 20 horas. Se neutralizó la mezcla bruta con una solución acuosa de HCl 2 N y se retiró el disolvente a presión reducida. Se extrajo el residuo bruto entre diclorometano y agua. Después de secar, filtrar y retirar el disolvente a presión reducida, se recristalizó el residuo obtenido con etanol, proporcionando 0,77 g (27% de rendimiento global) del ácido esperado. Punto de fusión: 225,8-226,5ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta=
1,02-1,06 (t, 3H), 1,61-1,72 (m,
2H), 1,90-1,94 (d, 2H), 2,10-2,17
(t, 2H), 2,72-2,79 (t, 1H),
2,89-2,93 (d, 2H), 3,37-3,41 (m,
2H), 3,49 (s, 2H), 3,63-3,69 (t, 2H), 3,81 (s, 3H),
4,22-4,26 (t, 2H), 6,95-6,99 (t,
1H), 7,07-7,12 (m, 3H), 7,40-7,46
(t, 2H), 7,53-7,59 (m, 2H).
Se preparó este compuesto siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte D, partiendo de 5,5 g
(0,02 mol) de éster etílico del ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
y 2,3 ml (0,0233 mol) de
1-bromo-2-metoxietano.
Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h
y, después de procesamiento estándar, se obtuvieron 6,5 g (98% de
rendimiento) de éster etílico del ácido
4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-carboxílico.
Se preparó este compuesto siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte E, partiendo de 6,5 g
(0,02 mmol) de éster etílico del ácido
4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-carboxílico.
Después de procesamiento estándar, se obtuvieron 4,6 g (92% de
rendimiento) de
1-(2-metoxietil)-3-piperidinil-4-il-1H-indol.
Se añadió una solución de 7,2 g (0,026 mol) de
éster etílico del ácido
5-bromometil-2-metoxibenzoico
en
15 ml de diclorometano a una solución de 6,5 g (0,025 mol) de 1-(2-metoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol en 90 ml de diclorometano y 3,9 ml (0,026 mol) de trietilamina. Se agitó la mezcla bruta a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de procesamiento estándar y purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, se obtuvieron 9,9 g (70% de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico.
15 ml de diclorometano a una solución de 6,5 g (0,025 mol) de 1-(2-metoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol en 90 ml de diclorometano y 3,9 ml (0,026 mol) de trietilamina. Se agitó la mezcla bruta a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de procesamiento estándar y purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, se obtuvieron 9,9 g (70% de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico.
Se añadieron 5 ml de hidróxido de sodio acuoso 1
N a una solución de 0,9 g (0,002 mol) de éster etílico del ácido
2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
en 9 ml de metanol y 5 ml de tetrahidrofurano. Se agitó la mezcla
bruta a temperatura ambiente durante 20 horas, y después se
neutralizó con HCl acuoso 1 N. El producto precipitó de la mezcla.
Se filtró el sólido obtenido y se lavó con etanol y etiléter. Se
obtuvieron 0,55 g (65% de rendimiento) de ácido
2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico.
Punto de fusión:
241,9-242,9ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta=
1,59-1,74 (m, 2H), 1,89-1,93 (d,
1H), 2,07-2,15 (t, 2H), 2,71-2,77
(m, 1H), 2,87-2,91 (d, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,47 (s,
2H), 3,59-3,63 (t, 2H), 3,79 (s, 3H),
4,22-4,25 (t, 2H), 5,93-6,98 (t,
1H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,39-7,45
(m, 2H), 7,51-7,58 (m, 2H).
Se preparó este compuesto utilizando el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando
1-bromobutano en lugar de
1-bromo-2-etoxietano
en la etapa D. Se realizó la etapa F utilizando 1,3 g (0,0051 mol)
de
1-butil-3-piperidin-4-il-1H-indol.
Rendimiento global 85% (1,4 g).
Punto de fusión:
229,7-235,4ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta=
0,86-0,91 (t, 3H), 1,11-1,30 (m,
4H), 1,68-1,73 (t, 2H), 1,76-2,15
(m, 5H), 2,79-3,16 (m, 2H),
3,74-3,76 (m, 2H), 3,85 (s, 3H),
4,08-4,12 (t, 2H), 6,81-7,19 (m,
4H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,58-7,62
(m, 2H), 7,76-7,80 (m, 1H).
Se preparó este compuesto siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 (etapas A y B), partiendo de
1 g (7,4 mmol) de 6-fluoroindol y 2,84 g (18,5 mmol)
de clorhidrato de 4-piperidona monohidratada. En
este caso, la etapa de hidrogenación tuvo lugar durante 1 hora a 200
kPa y el catalizador utilizado fue óxido de platino (IV). Se
obtuvieron 0,640 g (51% de rendimiento) de
6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol.
ESI/EM m/e= 219 [(M+1)+,
C_{12}H_{15}FN_{2}].
Se preparó este compuesto siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 (etapa C), partiendo de 4,4
g (20 mmol) de
6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol.
Después de procesamiento estándar, se obtuvieron 5,2 g (90% de
rendimiento) de éster etílico del ácido
4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico.
Se preparó este compuesto mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 (etapas D, E y F), partiendo
de 5,1 g (0,017 mol) de éster etílico del ácido
4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico.
Rendimiento global 47%
(1,4 g).
(1,4 g).
Punto de fusión:
232,7-233,7ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta=
1,01-1,06 (t, 3H), 1,59-1,67 (m,
2H), 1,89-1,92 (d, 2H), 2,07-2,14
(t, 2H), 2,71-2,75 (m, 1H),
2,87-2,91 (d, 2H), 3,25-3,30 (m,
2H), 3,47 (s, 2H), 3,62-3,65 (t, 2H), 3,80 (s, 3H),
4,19-4,23 (t, 2H), 6,80-6,84 (m,
1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 1,27-7,32
(dd, 1H), 7,41-7,45 (d, 1H),
7,50-7,57 (m, 2H).
Se preparó este compuesto siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 (etapas D, E y F), partiendo
de
4,4 g (0,015 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico y 1,7 ml (0,018 mmol) de 1-bromo-2-metoxietano. Rendimiento global: 30% (0,85 g).
4,4 g (0,015 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico y 1,7 ml (0,018 mmol) de 1-bromo-2-metoxietano. Rendimiento global: 30% (0,85 g).
Punto de fusión:
247,0-248,1ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta=
1,56-1,75 (m, 2H), 1,87-1,95 (m,
2H), 2,05-2,13 (t, 2H), 2,67-2,71
(t, 1H), 2,86-2,90 (d, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,46 (s,
2H), 3,51-3,53 (m, 2H), 3,79 (s, 3H),
4,19-4,23 (m, 2H), 6,78-6,82 (m,
1H), 6,98-7,10 (m, 2H), 7,26-7,30
(dd, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H),
7,50-7,55 (m, 2H).
Se calentó a 90ºC durante 16 horas una suspensión
que contenía 0,5 g (2,2 mmol) de
6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol,
0,8 g (2,7 mmol) de éster metílico del ácido
5-bromometil-2-metoxibenzoico
y 0,6 g (4,3 mmol) de carbonato de potasio en 10 ml de
etilisobutilcetona. Se filtró el sólido inorgánico y se retiró el
disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 0,91 g (97% de
rendimiento) del producto esperado.
Se añadió gota a gota en atmósfera inerte una
solución de 0,07 g (0,17 mol) de éster etílico del ácido
5-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
en 0,5 ml de DMF anhidra a una suspensión que contenía 0,012 g (0,24
mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral) en 1 ml de DMF
anhidra. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se
añadió una solución de 0,044 g (0,24 mol) de
1-bromobutano en 0,5 ml de DMF. Se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas. Se retiró el
disolvente a presión reducida. Se disolvió este éster en una mezcla
de 1 ml de etanol y se hidrolizó con NaOH 2 N a temperatura
ambiente durante 20 horas. Se neutralizó la mezcla bruta con una
solución acuosa de HCl 2 N y se retiró el disolvente a presión
reducida. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía
HPLC-EM, proporcionando 0,0053 g del ácido
esperado.
ESI/EM m/e= 439 [(M+1)+,
C_{26}H_{31}FN_{2}O_{3}].
Se incluyen también en el alcance de la presente
invención composiciones farmacéuticas que comprenden como
ingrediente activo al menos un derivado de indolilpiperidina de
fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. Preferiblemente, la composición está constituida en una
forma adecuada para administración oral, parenteral o tópicas. Los
vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables que se mezclan
con el compuesto o compuestos activos, o sales de los mismos, para
formar la composición de esta invención son bien conocidos per
se, y los excipientes realmente utilizados dependen, entre otras
cosas, del procedimiento pretendido de administración de las
composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan
preferiblemente para administración oral. En este caso, las
composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, cápsulas o
gránulos efervescentes o de preparaciones líquidas tales como
elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas uno o más
compuestos de la invención; dichas preparaciones pueden realizarse
mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Los diluyentes
que pueden utilizarse en la preparación de las composiciones
incluyen aquellos diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles
con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o
aromatizantes, si se desean.
Los comprimidos o cápsulas pueden contener
convenientemente entre 0,2 y 500 mg, preferiblemente de 0,5 a 100
mg, de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos pueden
incorporase a aglomerados recubiertos con un polímero natural o
sintético apropiado conocido en la técnica por producir las mismas
características.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de solución o suspensión. La solución puede
ser una solución acuosa de una sal de adición de ácido del derivado
de indolilpiperidina en asociación, por ejemplo, con sacarosa o
sorbitol para formar un jarabe. La suspensión puede comprender una
forma insoluble o microencapsulada de un compuesto activo de la
invención en asociación con agua u otro medio líquido
farmacéuticamente aceptable junto con un agente de suspensión o
agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral
pueden prepararse a partir de sales solubles de los derivados de
indolipiperidina, que pueden liofilizase o no, y que pueden
disolverse en agua o un fluido inyectable parenteral apropiado. Las
composiciones para administración tópica pueden tomar la forma de
una crema, loción, ungüento o similar. Pueden prepararse en forma de
suspensiones o emulsiones de tipo aceite en agua o agua en aceite,
utilizando los excipientes habituales en la técnica.
En terapia humana, las dosis del compuesto de
fórmula general I dependen del efecto deseado y la duración del
tratamiento: las dosis para adultos están generalmente entre 0,2 mg
y 500 mg al día y, preferiblemente, entre 0,5 mg y 100 mg al día. En
general, el médico decidirá el régimen de dosificación teniendo en
cuenta la edad y el peso del paciente que se esté tratando.
Se llevaron a cabo los siguientes ensayos para
demostrar las excelentes actividades farmacológicas de los
compuestos de la presente invención.
(1) Ensayo de unión a receptor de histamina
H_{1} in vitro, para medir la afinidad de los
compuestos.
(2) Permeabilidad vascular dérmica inducida por
histamina en ratas, para evaluar la actividad antialérgica in
vivo.
(3) Ensayo de unión a receptor de serotonina
5HT2, para evaluar la selectividad.
Se realizó el estudio de unión a receptores de
histamina H_{1} en membranas de cerebelo de conejillos de indias
como se describe por Chang et al., J. Neurochem.,
1979, 32, 1653-1663. Brevemente, se incubaron las
suspensiones de membrana (160 \mug/mol) a 30ºC con
[^{3}H]-mepiramina 0,7 nM y diferentes
concentraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de
250 \mul. Se terminaron las reacciones de unión mediante
filtración después de 30 minutos de incubación, y se determinó la
radiactividad unida. Se midió la unión no específica en presencia
de prometazina 10 \muM. Se determinó la afinidad de cada compuesto
de ensayo por el receptor utilizando al menos seis concentraciones
diferentes procesadas por duplicado. Se obtuvieron los valores de
CI_{50} mediante regresión no lineal con el uso de SAS en un
ordenador DEC AXP.
Se trataron ratas Wistar macho
(180-210 g) por vía oral con el compuesto de ensayo
o vehículo. Se anestesiaron ligeramente una, cuatro, ocho o
veinticuatro horas después las ratas con éter, y se indujo una
reacción cutánea mediante dos inyecciones intradérmicas de 50 \mul
de histamina (100 \mug/ml) en el lomo, seguidas de una inyección
intravenosa de 3 ml/kg de azul de Evan (5 mg/ml), ambos disueltos en
solución salina. Sesenta minutos después, se sacrificaron las ratas
mediante dislocación cervical y se liberó por disección la piel del
lomo. Se midió el diámetro (en milímetros) de la pápula en dos
direcciones y se calculó el área. Se dan los resultados como el % de
inhibición a una dosis dada comparado con el grupo tratado con
vehículo.
Se realizó el estudio de la unión a los
receptores de serotonina 5HT2 en membranas de corteza cerebral
frontal humana como se describe anteriormente (Pazos et al.,
Eur. J. of Pharmacol. 1985, 106, 531-538).
Brevemente, se incubaron las suspensiones de membrana (170
\mug/ml) a 37ºC con 3H-ketanserina 1 nM y
diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo en un volumen
final de 250 \mul. Se terminaron las reacciones de unión mediante
filtración después de 30 minutos de incubación con agitación
constante, y se midió la radiactividad unida. Se estimó la unión no
específica en presencia de mianserina 10 \muM. Se determinó la
afinidad de cada compuesto de ensayo por el receptor utilizando al
menos seis concentraciones diferentes procesadas por duplicado. Se
calcularon los valores de CI_{50} mediante regresión no lineal
utilizando SAS.
Las indolilpiperidinas de la invención se
caracterizan por la presencia de un grupo metoxi en posición orto
al resto ácido benzoico. Los resultados obtenidos en los ensayos
farmacológicos muestran que este rasgo estructural particular es
responsable de una potencia antialérgica aumentada con respecto a
indolilpiperidinas de estructura por lo demás idéntica pero que no
tienen un grupo metoxi en posición orto al resto ácido benzoico,
como se muestra en la tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los resultados en la tabla 1 indican que los
compuestos de la invención tienen una CI_{50} de unión a H_{1}
que es comparable, o incluso ligeramente mayor, que la CI_{50} de
las indolilpiperidinas estructuralmente similares que no tienen el
grupo metoxi en orto. Esto implica una afinidad comparable por
receptores de histamina H_{1} in vitro. En consecuencia, el
experto en la técnica esperaría que ambas clases de
indolilpiperidinas tuvieran también una actividad antialérgica
comparable in vivo.
Notablemente, la potencia antihistamínica y
antialérgica in vivo de las indolilpiperidinas de la
invención es significativamente mayor que la de los compuestos sin
un grupo metoxi en orto. Esto resulta evidente por la comparación
de los efectos inhibidores de las dos clases de compuestos a una
dosis de 1 mg/kg. El porcentaje de inhibición producida por los
compuestos de la invención es siempre mayor que el de sus
contrapartidas y está en el intervalo de 88% a 100%.
Además, la afinidad de los compuestos de la
invención por receptores 5HT-2 es en todos los casos
significativamente menor que la afinidad ya relativamente baja de
los compuestos que no tienen un grupo metoxi en orto. La afinidad
por receptores 5HT-2 es conocida por estar
directamente correlacionada con la aparición de los efectos
secundarios cardiovasculares graves que inducen muchos
antihistamínicos comerciales. Por lo tanto, es altamente deseable
desarrollar compuestos con CI_{50} de unión a
5HT-2 elevada debido a que esto da como resultado
un efecto antihistamínico más selectivo. Este es el caso de las
indolilpiperidinas de la invención, que se espera que estén
desprovistas de efectos cardiovasculares.
A la vista de estos resultados, puede concluirse
que los rasgos estructurales distintivos de los compuestos de la
invención representan un nuevo grupo de compuestos seleccionados de
la clase genérica de indolilpiperidinas antihistamínicas que da como
resultado una mejora drástica de su selectividad y potencia
antialérgica y un riesgo reducido de producir efectos secundarios
cardiovasculares.
Por tanto, pueden utilizarse ventajosamente a
dosis bajas para el tratamiento de trastornos alérgicos, por
ejemplo, asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatitis y
urticaria.
La invención proporciona por tanto un
procedimiento para tratar un trastorno alérgico que comprende la
etapa de administrar a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
La invención proporciona también el uso de los
compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno alérgico, así como composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I. Se muestran
a continuación algunos ejemplos de composiciones adecuadas.
Ejemplo de formulación
1
Se preparan 150 ml de jarabe del modo
siguiente:
compuesto activo | 750 mg | |
glicerina | 15 g | |
aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno | 1,5 g | |
p-hidroxibenzoato de metilo de sodio | 240 mg | |
p-hidroxibenzoato de propilo de sodio | 60 mg | |
sacarina de sodio | 300 mg | |
aromatizante | c.s. | |
hidróxido de sodio | c.s. pH= 4 | |
agua desmineralizada | c.s. 150 ml |
Se añaden una solución acuosa de glicerina y
aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno a una solución de los
p-hidroxibenzoatos y sacarina en 30 ml de agua
desmineralizada. Después de agitar, se añade el compuesto activo y
se homogeneiza para alcanzar la disolución completa. Se mezcla
entonces el agente aromatizante con la solución con agitación
vigorosa, y se completó la mezcla al volumen final con agua
desmineralizada.
Ejemplo de formulación
2
Se preparan cápsulas que contienen 20 mg de
compuesto activo a partir de la siguiente formulación:
compuesto activo | 20 mg | |
estearato de magnesio | 4,5 mg | |
lactosa secada por pulverización | 367 mg | |
carboximetilcelulosa de sodio reticulada | 18 mg | |
laurilsulfato de sodio | 9 mg |
Se mezclaron conjuntamente ácido
2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico,
laurilsulfato de sodio, lactosa y carboximetilcelulosa de sodio
reticulada y se pasaron a través de un tamiz con una abertura de 0,6
mm. Se añadió el estearato de magnesio y se encapsuló la mezcla en
cápsulas de gelatina de tamaño apropiado.
Ejemplo de formulación
3
Se prepararon comprimidos que contenían 10 mg de
compuesto activo a partir de la siguiente formulación:
compuesto activo | 10 mg | |
celulosa microcristalina | 16,5 mg | |
lactosa secada por pulverización | 96,2 mg | |
carboximetilalmidón | 5,7 mg | |
estearilfumarato de sodio | 0,8 mg | |
dióxido de silicio coloidal | 0,8 mg |
Se pasaron todos los polvos a través de un tamiz
de abertura 0,6 mm. Se mezclaron todos durante 30 minutos y se
comprimieron en comprimidos de 145 mg utilizando discos de 6 mm y
troqueles biselados planos. El tiempo de disgregación de los
comprimidos fue de aproximadamente 60 segundos.
Ejemplo de formulación
4
Componentes: | ||
compuesto activo: | 1% | |
alcohol cetílico | 3% | |
alcohol estearílico | 4% | |
monoestearato de glicerilo | 4% | |
monoestearato de sorbitán | 0,8% | |
monoestearato de sorbitán POE | 0,8% | |
vaselina líquida | 5% | |
metilparabeno | 0,18% | |
propilparabeno | 0,02% | |
glicerina | 15% | |
agua purificada csp | 100% |
Se prepara una crema de emulsión de aceite en
agua con los ingredientes enumerados anteriormente, utilizando
procedimientos convencionales.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que:
R_{1} representa un grupo alquilo, alquenilo,
alcoxialquilo o cicloalquilalquilo;
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o
halógeno;
estando el grupo metoxi que sustituye al ácido
benzoico en posición orto con respecto al grupo carboxi;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{10}, un grupo alquil
C_{1}-C_{6}-oxialquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R_{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, un grupo alquil
C_{1}-C_{4}-oxialquilo
C_{1}-C_{4} o un grupo cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{4}.
4. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que el grupo metoxi que sustituye al ácido
benzoico está tanto en posición orto con respecto al grupo carboxi
como en posición para con respecto al átomo de carbono que está
unido al resto indolilpiperidina de la molécula.
5. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que R_{1} se selecciona de etilo,
n-propilo, n-butilo, metoximetilo,
metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, alilo,
2-propenilo, 2-propoxietilo y 3-metoxipropilo.
2-propenilo, 2-propoxietilo y 3-metoxipropilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que R_{1} es metoxietilo, etoxietilo, butilo, ciclopropilmetilo o
alilo.
7. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que R_{2} es hidrógeno, flúor o cloro.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que R_{2} es hidrógeno o flúor.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
uno de:
ácido
5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido
2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido
5-{4-(1-butil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido
5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido
5-{4-(6-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido
5-[4-(1-butil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido
5-[4-(5-bromo-1-propil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido
3-[4-(5-cloro-1-etil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido
3-[4-(1-ciclopropilmetil-5-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido
5-[4-(5-cloro-1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido
2-metoxi-5-{4-[1-(2-propoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido
3-{4-[5-bromo-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido
3-[4-(1-alil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido
3-{4-(1-alil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido
5-{4-{5-cloro-1-(2-propenil)-1H-indol-3-il}piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido
5-[4-(1-ciclopentilmetil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido
3-{4-[6-fluoro-1-metoximetil-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido
3-{4-[1-ciclopropiletil-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido
3-{4-[5-cloro-1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido
3-{4-[1-(2-etoxietil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, que
es uno de:
ácido
5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido
2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido
5-{4-(1-butil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido
5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido
5-{4-(6-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido
5-[4-(1-butil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para uso en el tratamiento de una afección
patológica o enfermedad susceptible de mejora mediante el
antagonismo de receptores de histamina H_{1}.
12. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 10, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
13. Uso de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una afección patológica o
enfermedad susceptible de mejorarse mediante el antagonismo de
receptores de histamina H_{1}.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que la
afección patológica o enfermedad es asma bronquial, rinitis
alérgica, conjuntivitis, dermatitis, urticaria o cualquier otra
enfermedad alérgica.
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