ES2265577T3 - Derivados de azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. - Google Patents

Derivados de azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. Download PDF

Info

Publication number
ES2265577T3
ES2265577T3 ES03745302T ES03745302T ES2265577T3 ES 2265577 T3 ES2265577 T3 ES 2265577T3 ES 03745302 T ES03745302 T ES 03745302T ES 03745302 T ES03745302 T ES 03745302T ES 2265577 T3 ES2265577 T3 ES 2265577T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrrolo
acid
pyridin
ylmethyl
piperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03745302T
Other languages
English (en)
Inventor
Silvia Fonquerna Pou
Luis Miguel Pages Santacana
Carlos Puig Duran
Aranzazu Cardus Figueras
Jose Manuel Prieto Soto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almirall SA
Original Assignee
Almirall Prodesfarma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma SA filed Critical Almirall Prodesfarma SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2265577T3 publication Critical patent/ES2265577T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en donde: cada uno de A, B, D y E representa independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo -CR1-, con la condición de que al menos uno de A, B, D ó E es un átomo de nitrógeno; R1 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilalmino, dialquilamino, nitro, ciano o acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos grupos opcionalmente sustituidas con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula L3-(W2)p; L1, L2 y L3 cada uno representa independientemente un enlace sencillo o una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, saturada o insaturada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, que opcionalmente contiene 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de -S-, -O- o -NR3-, que reemplazan a un número correspondiente de átomos de carbono no adyacentes, y en donde R3 se selecciona de hidrógeno o un grupo alquilo; estando la cadena hidrocarbonada opcionalmente sustituida con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo e hidroxicarbonilo; R4 y R5 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo seleccionado de uno de alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo o fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo; X representa O-o NR6R6 y R7 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo de fórmula -(CH2)m-W3 o un grupo seleccionado de alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de -(CH2)m-W3, -O-(CH2)m-W3, -S-(CH2)m W3, -NR3(CH2)m-W3, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, y dialquilamino; estando las cadenas alquílicas de los sustituyentes alcoxi, alquiltio, monoalquilamino y dialquilamino opcionalmente sustituidas con una o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes adicionales seleccionados de -(CH2)m-W3, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y grupos dialquilamino; W1, W2 y W3 cada uno representa independientemente un grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente fusionado a otro grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; estando los grupos cíclicos opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino.

Description

Derivados de azaindolilpiperidina como agentes antihistamínicos y antialérgicos.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de azaindolilpiperidina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos son antagonistas de receptores H_{1} de histamina y por tanto son útiles para el tratamiento de asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis, urticaria y otras enfermedades alérgicas.
Debido a su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, la mayoría de las antihistamina más comerciales produce efectos secundarios, tales como somnolencias y sedación. Se han descrito antihistaminas que tienen un núcleo de indolilpiperidina en los documentos EP 224919 y WO 0075130. Se ha encontrado ahora que reemplazando uno o más átomos de carbono del anillo de seis miembros del resto indolilo por el número correspondiente de átomos de nitrógeno disminuye acusadamente la capacidad de los compuestos de atravesar la barrera hematoencefálica, disminuyendo la producción de efectos secundarios.
Por tanto, la presente invención proporciona ciertos nuevos compuestos de azaindolilpiperidina que tienen mejoradas actividades antihistamínicas y antialérgicas y aparición reducida de efectos secundarios sedantes y cardiovasculares. Se han descrito azaindolilpiperidinas de una diferente estructura general en EP 842934 como agonistas de serotonina. WO 0214317 y WO 0220013 se refieren a pirazoles sustituidos para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes mediadas por catepsina S.
Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un método para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de ser mejoradas por antagonismo de los receptores H_{1} de histamina, tales como enfermedades alérgicas; y métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de los receptores H_{1} de histamina, tales como enfermedades alérgicas, que comprenden la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesita dicho tratamiento.
De acuerdo con la presente invención se proporcionan nuevos compuestos de azaindolilpiperidina representados por la fórmula general I:
1
en donde:
cada uno de A, B, D y E representa independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo -CR_{1}-, con la condición de que al menos uno de A, B, D o E es un átomo de nitrógeno;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilalmino, dialquilamino, nitro, ciano o acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos grupos opcionalmente sustituidas con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula L_{3}-(W_{2})_{p};
L_{1}, L_{2} y L_{3} cada uno representa independientemente un enlace sencillo o una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, saturada o insaturada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, que opcionalmente contiene 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de -S-, -O- o -NR_{3}-, que reemplazan a un número correspondiente de átomos de carbono no adyacentes, y en donde R_{3} se selecciona de hidrógeno o un grupo alquilo; estando la cadena hidrocarbonada opcionalmente sustituida con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo e hidroxicarbonilo;
R_{4} y R_{5} cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo seleccionado de uno de alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo o fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
X representa -O- o -NR_{6}-;
R_{6} y R_{7} cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}-W_{3} o un grupo seleccionado de alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de -(CH_{2})_{m}-W_{3}, -O-(CH_{2})_{m}-W_{3}, -S-(CH_{2})_{m} W_{3}, -NR_{3}-(CH_{2})_{m}-W_{3}, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, y dialquilamino; estando las cadenas alquílicas de los sustituyentes alcoxi, alquiltio, monoalquilamino y dialquilamino opcionalmente sustituidas con una o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes adicionales seleccionados de -(CH_{2})_{m}-W_{3}, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y grupos dialquilamino;
W_{1}, W_{2} y W_{3} cada uno representa independientemente un grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente fusionado a otro grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; estando los grupos cíclicos opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, oxo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo y alquilcarbamoilo; estando las cadenas hidrocarbonadas y los restos cíclicos de estos sustituyentes opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
m es un número entero de 0 a 4;
n y p son independientemente 0 ó 1;
q es un número entero de 1 a 9;
y sus N-óxidos y sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que el compuesto de fórmula I no es: (a) [el éster terc.butílico del ácido 4-(5-amino-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico]; (b) [el éster terc.butílico del ácido [4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico], (c) [el éster terc.butílico del ácido [4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico] o (d) [el éster terc.butílico del ácido [4-(6-dimetilamino-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico].
Como se usa en la presente memoria, una cadena hidrocarbonada es una secuencia de átomos de carbono lineal o ramificada no cíclica unida covalentemente por enlaces sencillos, dobles o triples, y sustituida con átomos de hidrógeno, por ejemplo grupos, restos o cadenas de alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados. Típicamente, las cadenas hidrocarbonadas, contienen de 1 a 10 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, un grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo es un grupo o resto lineal o ramificado. Típicamente es un grupo o resto C_{1}-C_{10}, por ejemplo un grupo o resto C_{1}-C_{6}, preferiblemente un grupo o resto C_{1}-C_{4}. ejemplos incluyen metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, alilo, 1,2-propenilo y 3-butinilo. Cuando un grupo contiene dos o más restos alquilo, alquenilo o alquinilo, estos restos may pueden ser iguales o diferentes. Cuando una cadena, grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo, lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en la presente memoria, un grupo o resto alquileno es un resto alquilo divalente que tiene típicamente de 1 a 6, por ejemplo de 1 a 4, átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquileno C_{1}-C_{4} incluyen grupos metileno, etileno, propileno y butileno. Cuando un grupo alquileno o alquilendioxi está presente como un sustituyente en otro grupo debe considerarse como un único sustituyente, en lugar de un grupo formado por dos sustituyentes.
Como se usa en la presente memoria, las cadenas alquílicas presentes en los grupos alcoxi, alquiltio, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbamoilo y alquilendioxi son típicamente cadenas alquílicas lineales o ramificadas que contienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, un grupo o resto acilo tiene típicamente de 2 a 7 átomos de carbono. Así, típicamente es un grupo de fórmula -COR en donde R es una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, es un grupo de fórmula -COR en donde R es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
Como se usa en la presente memoria, un grupo o resto arilo es típicamente un grupo o resto arilo C_{6}-C_{16}, tal como fenilo o naftilo. Se prefiere fenilo. Cuando un grupo o resto arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en la presente memoria, un grupo o resto heteroarilo es típicamente un anillo aromático de 5 a 10 miembros, tales como un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Ejemplos incluyen grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirazolidinilo, pirrolilo y pirazolilo. Se prefieren los grupos oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, pirazinilo y pirimidinilo. Cuando un grupo o resto heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en la presente memoria, un grupo cicloalquilo típicamente tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Preferiblemente es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Cuando un grupo cicloalquilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en la presente memoria, un grupo heterociclilo es típicamente un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10} no aromático, saturado o insaturado en el cual uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se prefieren los grupos heterociclilo saturados. Ejemplos de grupos heterociclilo adecuados incluyen grupos piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 3-aza-tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo y pirrolidinilo. Cuando un grupo heterociclilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en la presente memoria, algunos de los átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, con lo cual los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están reemplazados con átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables.
Como se usa en la presente memoria, cuando uno de los sustituyentes es un átomo de halógeno, es preferiblemente un átomo de cloro, flúor o bromo.
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen uno o más centro quirales pueden usarse en forma enantioméricamente o diastereoisoméricamente pura o en la forma de una mezcla de isómeros.
Como se usa en la presente memoria, un N-óxido se forma a partir de las piridinas presentes en la molécula, usando un agente oxidante conveniente.
Como se usa en la presente memoria, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) y metal alcalino-térreo (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquil-aminas, aralquil-aminas y aminas heterocíclicas.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que solamente uno o dos de A, B, D o E es un átomo de nitrógeno. Cuando solo uno es nitrógeno está preferiblemente en las posiciones D o E. Cuando dos de ellos son nitrógeno están preferiblemente en las posiciones A y D o B y E.
También se prefieren los compuestos en donde cada uno R_{1} se selecciona independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo o alcoxi. Más preferiblemente, R_{1} es hidrógeno, cloro; flúor o metoxi y aún más preferiblemente R_{1} es hidrógeno
Otros compuestos preferidos son aquellos en donde cada uno de L_{1}, L_{2} y L_{3} representa independientemente un enlace sencillo o un grupo alquilo, oxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo o alcoxialquilo. Cuando L_{1} o L_{2} representa un grupo oxialquilo, aminoalquilo o tioalquilo la orientación del grupo es típicamente tal que el resto alquilo está unido al átomo de N. Los más preferidos son los compuestos en donde L_{1} es un grupo alquilo, oxialquilo; aminoalquilo o tioalquilo, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, oxietilo, oxipropilo, aminoetilo o tioetilo; L_{2} es un enlace sencillo o un grupo alquilo, por ejemplo metilo o etilo; y L_{3} es un enlace sencillo o un grupo alquilo, oxialquilo o alcoxialquilo, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, oxietilo, metoxietilo o etoxietilo.
W_{1} es preferiblemente un grupo monocíclico aromático que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo o alcoxi. Más preferiblemente W_{1} se selecciona de un grupo fenilo, furanilo o tienilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo o alcoxi, tales como flúor, cloro, bromo, metilo o metoxi. Los compuestos más preferidos son los compuestos en donde W_{1} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo o alcoxi, tales como flúor, cloro, bromo, metilo o metoxi.
Alternativamente, en incluso otros compuestos preferidos de la invención n es 0.
W_{2} es preferiblemente u grupo cicloalquilo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, un grupo fenilo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, por ejemplo un grupo tetrahidropiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, oxetanilo o dioxanilo. Más preferiblemente W_{2} se selecciona de ciclopropilo, fenilo, piridinilo, furanilo y tienilo.
W_{2} está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo o alcoxi, tales como flúor, cloro, bromo, metilo, etilo o metoxi.
Alternativamente, en incluso otros compuestos preferidos de la invención p es 0 o R_{2} es hidrógeno.
En los compuestos preferidos de la invención R_{4} y R_{5} cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo o alcoxi, tales como flúor, cloro, bromo, metilo, etilo o metoxi. Más preferiblemente R_{4} y R_{5} son ambos hidrógeno.
En los compuestos más preferidos de la invención X es -O- y R_{7} es hidrógeno, alquilo o un grupo -(CH_{2})_{n}-fenilo grupo, en donde n es 0 o 1, por ejemplo, metilo, etilo, terc.butilo, fenilo o bencilo, excluyendo el éster terc.butílico del ácido 4-(5-amino-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
Alternativamente, cuando X es -N-R_{6}, los compuestos más preferidos son aquellos en donde R_{6} y R_{7} son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo o -(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n es 0 ó 1, por ejemplo metilo, etilo, terc.butilo, fenilo o bencilo.
Los individuales particulares compuestos de la invención incluyen:
1. ácido 3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
2. ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-ilmetil]benzoico
3. ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidina-1-il]etoxi}benzoico
4. ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
5. ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
6. ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-iletoxi)benzoico
7. ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
8. ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
9. ácido 3-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
10. ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
11. ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
12. ácido 3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
13. ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
14. ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
15. ácido 3-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
16. ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
17. ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
18. ácido 3-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
19. ácido 5-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
20. ácido 2-(2-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
21. ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
22. ácido 2,4-dimetoxi-3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
23. ácido 2-metoxi-6-(2-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
24. ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
25. ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
26. ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
27. ácido 2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
28. ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
29. ácido 5-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
30. ácido 2-{2-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
31. ácido 3-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
32. ácido 5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
33. ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
34. ácido 4-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-butírico
35. ácido (2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético
36. ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxibenzoico
37. ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-3-metoxibenzoico
38. ácido 4-cloro-2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
39. ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-fluorobenzoico
40. ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
41. ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2,4-dimetoxibenzoico
42. ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-metoxibenzoico
43. ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
44. ácido 4-cloro-2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxil-benzoico
45. ácido 2-fluoro-5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
46. ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-3-metoxibenzoico
47. ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
48. ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2,4-dimetoxibenzoico
49. ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-6-metoxibenzoico
50. ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
51. ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-3-metoxibenzoico
52. ácido 4-cloro-2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
53. ácido 2-fluoro-5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
54. ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-3-metoxiben-
zoico
\newpage
55. ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxiben-
zoico
56. ácido 4-cloro-2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
57. ácido 5-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-fluorobenzoico
58. ácido 3-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
59. ácido 3-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2,4-dimetoxibenzoico
60. ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-metoxiben-
zoico
61. ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
62. ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-3-metoxibenzoico
63. ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-clorobenzoico
64. ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-fluorobenzoico
65. ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
66. ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2,4-dimetoxibenzoico
67. ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-6-metoxibenzoico
68. ácido 2-{2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
69. ácido 4-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il-piperidin-1-il]-butírico
70. ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
71. ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-3-metoxibenzoico
72. ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxibenzoico
73. ácido 4-cloro-2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
74. ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
75. ácido 4-bromo-3-{4-[1-(2-etoxietil}-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
76. ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
77. ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
78. ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
79. ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
80. ácido 4-cloro-2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
81. ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
82. ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-3-metoxibenzoico
83. ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
84. ácido 2-(2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-clorobenzoico
85. ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
86. ácido 4-bromo-3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
87. ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
88. ácido 5-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}metil}-2-metoxibenzoico
89. ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
90. ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-3-metoxibenzoico
91. ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxibenzoico
92. ácido 4-cloro-2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
93. ácido (2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético
94. ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
95. ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
96. ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
97. ácido 4-metoxi-2-{2-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
98. ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
99. ácido 2-(2-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
100. ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-7-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
101. éster etílico del ácido 3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
102. éster metílico del ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-ilmetil]benzoico
103. éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidina-1-il]etoxi}benzoi-
co
104. éster metílico del ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]piperidin-1-ilmetil}ácido benzoico
105. éster etílico del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
106. éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-iletoxi)benzoico
107. éster etílico del ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
108. éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-eto-
xi)-benzoico
109. éster etílico del ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
110. éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxibenzoico
111. éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
112. éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
113. éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
114. éster etílico del ácido 5-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
115. éster terc.butílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
116. éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2.3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
117. éster terc.butílico del ácido 4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
118. éster etílico del 4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
119. éster etílico del ácido 4-(1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
120. éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
121. éster etílico del ácido 4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
122. éster etílico del ácido 4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
123. éster terc.butílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
124. éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
125. éster terc.butílico 4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
126. éster etílico del ácido 4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
127. éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
128. éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
129. éster etílico del ácido 4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
130. éster etílico del ácido 4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
131. ácido 3-(metil-{2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-amino)-benzoico.
132. ácido 6-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}-piperidin-1-il]-hexanoico
133. ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-isonicotínico
134. ácido 5-{4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-fluorobenzoico
135. ácido (E)-(4-[7-(4-fluoro-bencil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-piperidin-1-il}-but-2-enoico
136. ácido 5-(4-{7-[2-(4-metoxi-fenil-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-piperidin-1-ilmetil)-furan-2-carboxílico
137. ácido 4-bromo-3-[4-(7-oxi-1-propil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
138. ácido {2-[4-(4-cloro-1-tiofen-2-iletil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-acético
139. ácido 2-(2-{4-[7-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-tiofen-3-carboxílico
140. ácido 2-(4-{2-[4-(2-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-2-metil-propiónico
141. (4-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-pentanoico
142. éster bencílico del ácido 3-[4-(3-{4-hidroxi-4-[5-metilsulfanil-2-fenil-1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-propil)-furan-2-il]-propiónico
143. ácido 1-[2-(2-{4-[1-(2-ciclopropilmetoxi-etil)-6,7-dimetoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-
etilsulfanil)-etil]-piperidina-2-carboxílico
144. 2-{5-acetil-2-[(3-(4-{4-(2-metoxi-etoxi)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-piperidin-1-il}-propil)-metil-amino]-fenoxi}-N,N-dimetil-acetamida
145. éster terc.butílico del ácido (3-{3-[4-(2-bromo-7-isopropoxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-2,2-dimetil-piperidin-1-il]-propanoil}-5-cloro-fenoxi)-acético
146. 5-(2-{4-[4-dimetilamino-1-(2-etilsulfanil-etil)-7-fluoro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-N,N-dimetil-nicotinamida y
147. éster etílico del ácido [7-{1-[(E)-4-(5-{1-[(1,1-difenil)-metil)-carbamoil]-1-metil-etil}-furan-2-il)-but-2-enil]-piperidin-4-il}-5-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il]-acético.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar los nuevos compuestos de azaindolilpiperidina representados por la fórmula I. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1 partiendo de un producto intermedio de fórmula general IX en donde A, B, D, E, R_{2}, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido anteriormente.
Esquema 1
2
El compuesto IX se desprotege haciéndolo hervir en presencia de un exceso de hidróxido de sodio o potasio en un disolvente alcohólico, tal como etanol, isopropanol o n-butanol a una temperatura entre 80ºC y 180ºC. Esto conduce a un compuesto de fórmula genera IX, en donde A, B, D, E, R_{2}, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido anteriormente. Los compuestos de fórmula X son nuevos, con la excepción de aquellos en donde A es un átomo de nitrógeno; D y E son ambos -CH-; R_{2}, R_{4} y R_{5} son todos hidrógeno; y B es un grupo -CR_{1}-, siendo R_{1} un grupo acilamino. Los nuevos compuestos de fórmula X constituyen una realización adicional de la invención.
La alquilación adicional de los compuesto X con un reactivo intermedio de fórmula general XI en donde L_{1}, L_{2}, W_{1}, n, X y R_{7} son como se han definido anteriormente e Y es un grupo saliente, tal como un átomo de cloro o de bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o un grupo bencenosulfonato, da un compuesto de fórmula general I. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico, tal como tolueno, diclorometano, dioxano o metilisobutilcetona a una temperatura entre 25ºC y 140ºC en presencia de una base, tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o diisopropiletilamina. Ocasionalmente, el disolvente usado es dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula general I en donde X es un átomo de oxígeno se tratan con hidróxido de sodio o potasio en un disolvente, tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano a una temperatura entre 25ºC y 60ºC. El tratamiento adicional con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico proporciona los correspondientes derivados de azaindolilpiperidina de fórmula general XIV en donde A, B, D, E, L_{b} L_{2}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, q, W_{1} y n son como se han definido anteriormente (véase el Esquema 2).
Esquema 2
3
El producto intermedio de fórmula general IX puede prepararse siguiendo dos diferentes rutas (véase el Esquema 1).
De acuerdo con la primera ruta un compuesto de estructura general III en donde A, B, D, E, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido anteriormente, se trata con dos equivalentes de cloroformiato de etilo en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente para dar un compuesto de fórmula general IV en donde A, B, D, E, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido anteriormente.
El compuesto IV se hidrogena usando óxido de paladio o platino como catalizador en un disolvente, tal como etanol o metanol en condiciones neutras o ácidas a un presión entre 2 y 3 bares, para proporcionar un compuesto de fórmula genera IV en donde A, B, D, E, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido anteriormente.
La subsiguiente desprotección de los restos de carbamato de los compuestos de fórmula genera IV haciéndolos hervir en presencia de un exceso de hidróxido de sodio o potasio en un disolvente alcohólico, tal como etanol, isopropanol o n-butanol una temperatura entre 80ºC y 180ºC da un compuesto de fórmula VI en donde A, B, D, E, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido anteriormente.
El resto de piperidina del compuesto VI se vuelve a proteger usando las mismas condiciones que se han descrito antes para preparar el compuesto IV, dando un compuesto de fórmula general VII en donde A, B, D, E, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido anteriormente.
La alquilación del compuesto VII con un reactivo intermedio de fórmula general VIII en donde R_{2} es como se ha definido anteriormente, e Y es grupo saliente, tal como un átomo de yodo, cloro o bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, da un compuesto de fórmula general IX. Esta reacción se lleva preferiblemente a cabo en disolvente inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter etílico a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio o amiduro de sodio. Ocasionalmente, la base usada es carbonato de potasio en presencia de cobre y óxido de cobre.
De acuerdo con una ruta alternativa (véase el Esquema 1), un compuesto de fórmula general III en donde A, B, D, E, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido anteriormente, se trata con 1 equivalente cloroformiato de etilo en presencia de una base, tales como trietilamina o piridina a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente para dar un compuesto de fórmula general XII en donde A, B, D, E, R_{4}, R_{6} y q son como se han definido anteriormente.
El compuesto XII se alquila con el reactivo intermedio VIII, que es como se ha definido anteriormente, para dar compuesto de fórmula general XIII en donde A, B, D, E, R_{2}, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter etílico a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio o amiduro de sodio.
El Compuesto XIII se hidrogena usando óxido de paladio o platino como catalizador en un disolvente, tal como metanol o etanol en condiciones neutras o ácidas a una presión entre 2 y 3 bares, lo que conduce al compuesto de fórmula general IX.
Los productos finales de fórmula se purifican por cromatografía o por recristalización. Ocasionalmente, los productos se purifican por cromatografía de líquidos de alta resolución-espectro de masas (HPLC-EM) preparativa, usando una columna C-18.
Los compuestos de partida de la fórmula general II bien están comercialmente disponibles o bien se preparan según métodos descritos (Heterocycles, 1992, 34, 2379; J. Heterocyclic. Chem. 1992, 29, 359); los derivados de azaindolilpiperidina de fórmula general III pueden prepararse a partir de 4-piperidona como se describe en J. Med. Chem. 1992, 35, 4813.
La presente invención se ilustrará además por los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos se dan solamente a modo de ilustración y no han de entenderse como limitativos.
4
5
\hskip0.3cm El signo (*) en las estructuras muestra el punto de unión. No simboliza un átomo de carbono.
Ejemplo 1 Preparación de ácido 3-(4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil)benzoico A. Preparación de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadieron 0,5 g (4.23 mmol) de 7-azaindol y 1,95 g (12,7 mmol) de monohidrato del hidrocloruro de 4-piperidina a una solución enfriada con hielo de 0,9 g (16,07 mmol) de hidróxido de potasio en 15 ml de metanol. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y luego se llevó a reflujo durante 18 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, el sólido formado se aisló por filtración con succión. La solución se filtró, se concentró y el residuo se disolvió en una mezcla de agua y diclorometano. Después de separación de la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró bajo presión reducida proporcionando 0,65 g de un aceite rojo intenso. Después de tratamiento con éter etílico se separaron por filtración 0,36 g (rendimiento 77%) de un sólido amarillento.
B. Preparación de éster etílico del ácido 3-(1-etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxílico
Se disolvieron 5,04 g (25,29 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 45 ml de diclorometano y se añadieron a la solución 7.0 ml (50,59 mmol) de trietilamina. Después de enfriamiento a 0ºC se añadieron gota a gota 5,0 ml (50,59 mmol) de cloroformiato de etilo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 6 horas y luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. Después de separar el disolvente bajo presión reducida se obtuvieron 8,48 g (rendimiento 98%) de un aceite que cristalizó a temperatura ambiente.
C. Preparación de éster etílico del ácido 3-(1-etoxicarbonil-piperidin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxílico
Se añadieron 1,87 g de paladio al 10% (base seca) sobre carbón activo (50% en agua) a una solución de 8,48 g (24,7 mmol) de éster etílico del ácido 3-(1-etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxílico en 250 ml metanol y esta mezcla se hidrogenó a 2 bares durante 20 horas. Después de filtrar a través de Celite y retirar el disolvente bajo presión reducida, se obtuvieron 7,27 g (rendimiento 85%) del producto esperado.
D. Preparación de 3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadieron 14,67 g (42,0 mmol) de éster etílico del ácido 3-(1-etoxicarbonil-piperidin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxílico a una solución de 40,32 g (720 mmol) de hidróxido de potasio en 630 ml de isopropanol. La mezcla se llevó a reflujo 20 durante horas. El disolvente se separó por destilación y se añadió agua fría. Esta solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y luego se basificó con solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. Esta solución acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida proporcionando 4,66 g (rendimiento 48%) del producto esperado en forma de un aceite.
E. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Se disolvieron 4,66 g (20,0 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 34 ml de diclorometano y se añadieron a la solución 3,1 ml (22,0 mmol) de trietilamina. Después de enfriamiento a 0ºC, se añadieron gota a gota 2,2 ml (22,0 mmol) de cloroformiato de etilo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 6 horas y luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. Después de separar el disolvente bajo presión reducida, se obtuvieron 5,33 g de un aceite, que se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice. Se aislaron 3,23 g (rendimiento 59%) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
F. Preparación de éster etílico del ácido 4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Se disolvieron 1,0 g (3,66 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico en 10 ml de DMF y, se añadieron cuidadosamente a temperatura ambiente, 0,19 g (4,76 mmol) de hidruro de sodio al 60%. Esta mezcla se agitó durante media hora. Se añadieron gota a gota 0,45 ml (5,12 mmol) de 1-bromo-2-metoxietano y la mezcla se agitó adicionalmente durante 24 horas a 60ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre agua fría. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Esto dio como resultado 0,86 g (rendimiento 71%) de producto.
NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,18-1,38 (t, 3H), 1,58-1,72 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,80-3,10 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,62-3,80 (t, 2H), 4,10-4,38 (m, 4H), 4,39-4,42 (t, 2H), 6,90-7,15 (m, 2H), 7,85-7,95 (d, 1H), 8,25-8,35 (m, 1H).
G. Preparación de 1-(2-metoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadieron 0,86 g (2,59 mmol) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico a una solución de 1,71 g (25,9 mmol) de hidróxido de potasio en 25 ml de isopropanol. La mezcla se llevó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se separó por destilación y se añadió agua fría. Esta solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y luego se basificó con solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. Esta solución acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 0,42 g (rendimiento 68%) del producto esperado en forma de un aceite.
H. Preparación de éster metílico del ácido 3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilme- til}-benzoico
Se disolvieron 0,42 g (1.62 mmol) de 1-(2-metoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 0,45 g (1.94 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometilbenzoico en 9 ml de 4-metil-2-butanona y se añadieron 0,67 g (4,86 mmol) de carbonato de potasio y 0,02 g (0,16 mmol) de yoduro de sodio. La mezcla se llevó a reflujo durante 18 horas y, después de enfriar, se añadió agua, se separó la capa orgánica y se lavó con agua y salmuera. El disolvente se separó por destilación. El material bruto pesó 0,67 g y se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
I. Preparación de ácido 3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
Se disolvieron 0,66 g (1,62 mmol) de éster metílico del ácido 3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico en 8 ml de alcohol etílico y se añadieron 2,43 ml de hidróxido de sodio 2 N. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El material bruto pesó 0,46 g y se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, proporcionando 0,2 g (rendimiento 31%) del producto esperado.
Punto de fusión = 154,9-156,3ºC
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,67-1,71 (m, 2H), 1,91-1,95 (d, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,70-2,80 (t,1H), 3,23 (s, 3H), 3,35-3,37, (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,66-3,70 (t, 2H), 4,33-4,37 (t, 2H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 7,83-7,85 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,98-8,01 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H).
Ejemplo 2 Preparación de ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-ilmetil]benzoico A. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, parte F, partiendo de 1,22 g (4,46 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 6,3 ml (6,24 mmol) de una solución recientemente preparada de 3-bromometilfurano 1 M en éter etílico. La mezcla bruta se agitó a 60ºC durante 3 horas. Después de tratamiento estándar se aisló 1 g (rendimiento 63%) del producto esperado.
B. Preparación de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, parte G, partiendo de 1 g (2,83 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar, se aislaron 0,82 g (rendimiento 100%) del producto esperado.
NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,50-1,68 (m, 2H), 1,82-2,10 (m, 2H), 2,65-2,99 (m, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,96-7,15 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 2H), 7,95-8,00 (d, 1H), 8,20-8,40 (m, 1H).
C. Preparación de éster metílico del ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Se añadieron 0,3 ml de trietilamina a una solución de 0,4 g (1,42 mmol) de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 5 ml de diclorometano. Se añadió una solución de 0,39 g (1,71 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico en 2 ml de diclorometano y la mezcla bruta se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con 25 ml de diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después de filtración y evaporación, se obtuvieron 0,53 g del residuo bruto. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, proporcionando 0,3 g (rendimiento 49%) del producto esperado.
NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,70-1,99 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,60-2,90 (m, 1H), 2,92-3,10 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,90-7,12 (m, 2H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,70-7,81 (d, 1H), 7,80-8,15 (m, 3H), 8,22-8,28 (d, 1H).
D. Preparación de ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-ilmetil]benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, parte 1, partiendo de 0,22 g (0,51 mmol) de éster metílico del ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,17 g (rendimiento 81%) del producto esperado.
Punto de fusión= 177,0-178,8ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,61-1,73 (m, 2H), 1,89-1,92 (m, 2H), 2,13 (t, 2H), 2,72-2,79(t, 1H), 2,87-2,91 (d, 2H), 3,33-3,35 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,55-7,57 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,81-7,84 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,98-8,00 (d, 1H), 8,21-8,23 (m, 1H).
Ejemplo 3 Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidina-1-il]etoxi}benzoico A. Preparación de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, parte H, partiendo de 0,28 g (1 mmol) de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 0,26 g (1,2 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,16 g (rendimiento 35%) del producto esperado.
B. Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-il)-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidina-1-il]etoxi}benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, parte 1, partiendo de 0,16 g (0,35 mmol) de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico. Después de tratamiento estándar, se obtuvieron 0,2 g (rendimiento 7%) del producto esperado.
Punto de fusión = 105,2-106,8ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,97 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,97(m, 2H), 3,20-3,24 (d, 2H), 4,44 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,99-7,10 (m, 2H), 7,22-7,25 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,53-7,56 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,67 (s, 1H); 8,16-8,18 (d, 1H), 8,26-8,27 (m, 1H).
Ejemplo 4 Preparación de ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico A. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
Se disolvieron 4,37 g (21,93 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 40 ml de diclorometano y se añadieron a la solución 3,34 ml (24,12 mmol) de trietilamina. Después de enfriamiento a 0ºC, se añadieron gota a gota 2,3 ml (24,12 mmol) de cloroformiato de etilo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 6 horas y luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. Después de separar el disolvente bajo presión reducida, se obtuvieron 5,5 g de un aceite que se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice. Se aislaron 1,96 g (rendimiento 33%) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
B. Preparación de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
Se disolvieron 1,30 g (4,76 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico en 11 ml de DMF y a temperatura ambiente, se añadieron cuidadosamente 0,25 g (5,6 mmol) de hidruro de sodio al 60%. Esta mezcla se agitó durante media hora a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota 0,75 ml (6,0 mmol) de 2-bromoetil-etil-éter y se continuó la agitación durante 24 horas a 60ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre agua fría. Esta fase acuosa extrajo dos veces con diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Los 1,46 g (rendimiento 74%) de material bruto fueron suficientemente puros para la siguiente etapa de
síntesis.
C. Preparación de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Se añadieron 0,19 g de paladio al 10% (base seca) sobre carbón activo (50% en agua) a una solución de 1,46 g (4,25 mmol) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico en 40 ml metanol y esta mezcla se hidrogenó a 2 bares durante 6 horas. Después de filtrar a través de Celite y retirar el disolvente bajo presión reducida, se obtuvieron 0,81 g ( rendimiento 55%) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,05-1,38 (m, 6H), 1,55-2,12 (m, 5H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,20-3,50 (m, 4H), 3,60-3,65 (m, 2H), 4,03-4,26 (m, 2H), 4,30-4,45 (m, 2H), 6,97-7,26 (m, 2H), 7,90-8,03 (m, 1H), 8,22-8,27 (m, 1H).
D. Preparación de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadieron 1,1 g (3,18 mmol) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico a una solución de 2,1 g (31,8 mmol) de hidróxido de potasio en 30 ml de isopropanol. La mezcla se llevó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se separó por destilación y se añadió agua fría. Esta solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y luego se basificó con solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. Esta solución acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida proporcionando 0,65 g (rendimiento 75%) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina obtenida en forma de un aceite.
E. Preparación de éster metílico del ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
Se disolvieron 0,98 g (3,58 mmol) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 0,92 g (4,29 mmol) 2-(2-cloroetoxi)benzoato de metilo en 21 ml de 4-metil-2-butanona y 1,48 g (10,74 mmol) de carbonato de potasio y se añadieron 0,07 g (0,4 mmol) de yoduro de sodio. La mezcla se llevó a reflujo durante 18 horas y, después de enfriar, se añadió agua, la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera. El disolvente se separó por destilación. El material bruto pesó 2,1 g y se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, proporcionando 0,58 g (rendimiento 36%) del producto esperado.
F. Preparación de ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
Se disolvieron 0,58 g (1,28 mmol) de éster etílico del ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico en 5 ml de alcohol etílico y se añadieron 1,93 ml de hidróxido de sodio 2 N. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El material bruto pesó 0,65 g y se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 0,3 g (rendimiento 54%) del producto esperado.
Punto de fusión = 173,2-175,0ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,05-1,09 (t, 3H), 2,07-2,22 (m, 4H), 3,02-3,12 (m, 3H), 3,40-3,46 (q, 2H), 3,51-3,55 (m, 1H), 3,73-3,76 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,37-4,39 (m, 2H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,48-7,53 (t, 1H), 7,63-7,65 (d, 1H), 8,04-8,10 (m, 2H), 8,19-8,21 (m, 2H).
Ejemplo 5 Preparación de ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico A. Preparación de éster etílico del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte E, partiendo de 0,73 g (2,67 mmol) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 0,88 g (3,20 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxibenzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,38 g (rendimiento 31%) del producto esperado.
NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,99-1,14 (t, 3H), 1,21-1,28 (t, 3H), 1,60-2,15 (m, 4H), 2,58-2,79 (m, 1H), 2,80-2,99 (m, 2H), 3,22-3,45 (m, 4H), 3,55-3,62 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,20-4,38 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 6,78-7,00 (m, 3H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H), 8,18-8,20 (m, 1H).
B. Preparación de ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte F, partiendo de 0,38 g (0.52 mmol) de éster etílico del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,22 g (rendimiento 62%) del producto esperado.
Punto de fusión = 207,9-209,2ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,02-1,07 (t, 3H), 1,17-1,23 (m, 2H), 1,73-1,77 (m, 2H), 1,96-1,99 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,37-3,44 (m, 4H), 3,68-3,72 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,34-4,36 (m, 2H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,13-7,15 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,50-7,52 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,99-8,03 (d, 1H), 8,20-8,21 (m, 1H).
Ejemplo 6 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-iletoxi)benzoico A. Preparación de éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil))-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte E, partiendo de 0,98 g (3,58 mmol) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 0,92 g (4.29 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,58 g (rendimiento 36%) del producto esperado.
B. Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-iletoxi)benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte F, partiendo de 0,58 g (1,28 mmol) de éter metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0.3 g (54% rendimiento) del producto esperado.
Punto de fusión = 136,6-140,3ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,03-1,08 (t, 3H), 1,97-2,45 (m, 4H), 2,59-2,68 (m, 2H), 2,89-2,99 (m, 3H), 3,21-3,24 (d, 2H), 3,37-3,46 (q, 2H), 3,70-3,73 (t, 2H), 4,34-4,38 (t, 2H), 4,42-4,46 (m, 2H), 5,20-6,20 (m, 1H), 6,99-7,08 (m, 2H), 7,22-7,25 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,53-7,56 (d, 1H), 8,14-8,17 (d, 1H), 8,23-8,24 (d, 1H).
Alternativamente, los nuevos derivados de azaindolilpiperidina de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con una estrategia diferente como se muestra en el Esquema 3.
\newpage
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Una condensación entre un compuesto de fórmula general III en donde A, B, D, E y R_{4} son como se han definido anteriormente y un compuesto de fórmula general XV en donde R_{5} y q son como se han definido anteriormente y R_{8} es un grupo etilo o terc.butilo da un compuesto de fórmula general XVI. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio en un disolvente alcohólico, tal como metanol, etanol o isopropanol a una temperatura entre 60º y 150ºC.
El compuesto de fórmula general XVI, en donde A, B, D, E, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido anteriormente y R_{8} es un grupo terc.butilo, se trata con cloroformiato de etilo en presencia de una base, tal como trietilamina a una temperatura entre 0ºC y 80ºC para dar un compuesto de fórmula general XVII en donde A, B, D, E, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido anteriormente y R_{8} es un grupo terc.butilo.
El compuesto XVII bien se hidrogena usando paladio u óxido de platino como catalizador en un disolvente, tal como metanol o etanol en condiciones ácidas o neutras a una presión entre 2 ó 3 bares o bien se reduce con un hidruro, tal como borohidruro de sodio para dar un compuesto de fórmula general XVIII en donde A, B, D, E, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido anteriormente y R_{8} es un grupo terc.butilo.
El resto de carbamato de etilo en el grupo indolilo se desprotege por ebullición del compuesto XVIII en presencia de un exceso de hidróxido de sodio o potasio en un disolvente alcohólico, tal como etanol o isopropanol a una temperatura entre 80ºC y 180ºC, dando un compuesto de fórmula general XIX en donde A, B, D, E, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido anteriormente y R_{8} es un grupo terc.butilo.
Alternativamente, el compuesto de fórmula general XVI en donde A, B, D, E, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido anteriormente y R_{8} es un grupo etilo bien se hidrogena usando paladio u óxido de platino como catalizador en un disolvente, tal como metanol o etanol en condiciones ácidas o neutras a una presión entre 2 ó 3 bares o bien se reduce usando un hidruro, tal como borohidruro de sodio, para dar un compuesto de fórmula general XIX en donde A, B, D, E, R_{4}, R_{5} y q son como se han definidos antes y R_{8} es un grupo etilo.
El compuesto de fórmula general XIX en donde R_{8} es bien un grupo etilo o terc.butilo se alquila con un reactivo intermedio de fórmula general VIII, que es como se ha definido previamente en el Esquema 1, para dar un compuesto de fórmula general XX en donde A, B, D, E, R_{2}, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido anteriormente, y R_{8} es un grupo etilo o terc.butilo. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida o éter etílico en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio o amiduro de sodio a una temperatura entre 0ºC y 80ºC.
El compuesto de fórmula general XX se desprotege para dar un compuesto de fórmula X, que es como se ha definido previamente en el Esquema 1. Cuando el sustituyente R_{8} del compuesto XX es un grupo terc.butilo esto se hace por tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente. Cuando el sustituyente R_{8} del compuesto XX es un grupo etilo se desprotege por tratamiento con hidróxido de sodio o potasio en un disolvente, tal como etanol, isopropanol o n-butanol a una temperatura entre 80ºC y 180ºC.
Como en el Esquema 1, la alquilación del compuesto X con un reactivo intermedio de fórmula general XI da un compuesto de fórmula general I. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico, tal como tolueno, diclorometano, dioxano o metilisobutilcetona a una temperatura entre 25ºC y 140ºC y en presencia de una base, tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula general II en donde R_{7} es un átomo de oxígeno se tratan con hidróxido de sodio o potasio en un disolvente, tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano a una temperatura entre 25ºC y 60ºC. El tratamiento adicional con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico proporciona los correspondientes derivados de azaindolilpiperidina de fórmula general XIV en donde A, B, D, E, L_{b} L_{2}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, q, W_{1}, n y X son como se han definido anteriormente (véase el Esquema 2).
Los siguientes Ejemplos representan métodos de síntesis típicos de acuerdo con el Esquema 3. Estos Ejemplos se dan solamente a modo de ilustración y ha de entenderse que de ningún modo limitan el alcance de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
Ejemplo 7 Preparación de ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico A. Preparación de éster terc.butílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
Se añadieron 5 g (40 mmol) de 7-azaindol y 20 g (100 mmol) de éster terc.butílico del ácido 4-oxopiperidina-1-carboxílico a una solución enfriada con hielo de 6 g (100 mmol) de hidróxido de potasio en 120 ml de metanol. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y luego se llevó a reflujo durante 18 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, el sólido formado se aisló por filtración con succión. La solución filtrada se concentró a vacío y al residuo se añadió una mezcla de 22 ml de etanol y 50 ml de agua. Precipitó un sólido amarillento que correspondía a 6,32 g (rendimiento 53%) del producto esperado.
B. Preparación de éster etílico del ácido 3-(1-terc.butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxílico
A una solución de 6,3 g (21,07 mmol) de éster terc.butílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico y 3,2 ml (23,16 mmol) de trietilamina en 50 ml de diclorometano se añadieron gota a gota a 0ºC, 2,2 ml (23,16 mmol) de cloroformiato de etilo. La mezcla bruta se agitó a 0ºC durante 1 hora y luego se calentó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se lavó con 50 ml de agua y se separó la fase orgánica. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y retirar el disolvente a presión reducida, se aislaron 8,7 g (rendimiento 100%) de éster etílico del ácido 3-(1-terc.butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxílico.
C. Preparación de éster etílico del ácido 3-(1-terc.butoxicarbonil-piperidin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxílico
Se añadieron 0,47 g de paladio al 10% (base seca) sobre carbón activo a una solución de 4,67 g (12,6 mmol) de éster etílico del ácido 3-(1-terc.butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxílico en 150 ml de metanol y esta mezcla se hidrogenó a 0,207 MPa (30 psi) durante 24 horas. Después de filtrar a través de Celite y retirar el disolvente bajo presión reducida se obtuvieron 4 g (rendimiento 85%) del producto esperado.
D. Preparación de éster terc.butílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Se añadieron 4 g (10,72 mmol) de éster etílico del ácido 3-(1-terc.butoxicarbonil-piperidin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxílico a una solución de 3 g (53,6 mmol) de hidróxido de potasio en 120 ml de isopropanol. La mezcla se llevó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se separó por destilación y se añadió agua fría. Esta solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y luego se basificó con solución acuosa de hidróxido de sodio 8 N. Esta solución acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 1,6 g (rendimiento 50%) del producto esperado en forma de un sólido amarillento.
E. Preparación de éster terc.butílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Se disolvieron bajo atmósfera de nitrógeno 1,14 g (3,76 mmol) de éster terc.butílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico en 30 ml de DMF anhidro y, a temperatura ambiente, se añadió cuidadosamente una suspensión que contenía 0,24 g (6,05 mmol) de hidruro de sodio al 60%. Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadieron gota a gota 8,2 ml (4.92 mmol) de una solución recientemente preparada de 3-bromometilfurano 0,6 M en éter etílico y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró bajo presión reducida y la mezcla bruta se extrajo entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 1,4 g (rendimiento 97%) del producto esperado.
F. Preparación de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una solución de 1,4 g (3,7 mmol) de éster terc.butílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico en 10 ml de diclorometano, se añadieron cuidadosamente 2,85 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla bruta se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo bruto se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y lavó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y retirar el disolvente bajo presión reducida, se obtuvieron 0,62 g (rendimiento 60%) del producto esperado.
NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,50-1,68 (m, 2H), 1,82-2,10 (m, 2H), 2,65-2,99 (m, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,96-7,15 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 2H), 7,95-8,00 (d, 1H), 8,20-8,40 (m, 1H).
G. Preparación de éster etílico del ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte E, partiendo de 0,62 g (2,2 mmol) de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 0,79 g (2,9 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxibenzoico. Después de tratamiento estándar y purificación, se obtuvieron 0,95 g (rendimiento 91%) de éster esperado.
NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,42 (t, 3H), 1,80-2,15 (m, 6H), 2,70-3,15 (m, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,30-4,40 (q, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,92-7,30 (m, 5H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
H. Preparación de ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte F, partiendo de 0,95 g (2 mmol) de éster etílico del ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico. Después de tratamiento estándar, se obtuvieron 0,7 g del ácido bruto que se lavaron con agua caliente, etanol y éter etílico proporcionando 0,33 g (rendimiento 37%) del ácido puro.
Punto de fusión = 230,5-232,4ºC.
NMR (300 MHz. DMSO-d_{6}) \delta = 1,61-1,72 (m, 2H), 1,89-1,93 (m, 2H), 2,08-2,15 (t, 2H), 2,73-2,80 (m, 1H), 2,88-2,92 (d, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,03-7,09 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,41-7,45 (dd, 1H), 7,56-7,58 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,99-8,01 (d, 1H), 8,23-8,24 (m, 1H).
Ejemplos 8-9
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,094 g (0,33 mmol) de 1-furan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas brutas se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 3.
A. Preparación de 1-furan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,3 g (1 mmol) de éster terc.butílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 2,12 ml de una solución recientemente preparada de 2-bromometilfurano 0,61 M en éter etílico. Después de tratamiento estándar, se aislaron 0,28 g (rendimiento 97%) del producto esperado.
TABLA 3
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
8 445 100
9 415 100
Ejemplo 10 Preparación de ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 7, partes G y H partiendo de 2,37 g (8,4 mmol) de 1-furan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 3 g (11 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxi-benzoico. Después de purificación estándar el rendimiento global fue 76% (1,6 g).
Punto de fusión = 230,9-231,8ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,61-1,73 (m, 2H), 1,89-1,93 (d, 2H), 2,09-2,16 (t, 2H), 2,73-2,81 (t, 1H), 2,89-2,92 (d, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,36-6,39 (m, 2H), 7,04-7,08 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,41-7,44 (dd, 1H), 7,56-7,58 (m, 2H), 8,00-8,03 (m, 1H), 8,23-8,25 (dd, 1H).
Ejemplos 11-13
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,098 g (0,33 mmol) de 3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas brutas se purificaron por HPLC preparativa com plementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 4.
A. Preparación de 3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,3 g (1 mmol) de éster terc.butílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 2,12 ml de una solución recientemente preparada de 2-bromometiltiofeno 0,61 M en éter etílico. Después de tratamiento estándar, se aislaron 0,29 g (rendimiento 100%) del producto esperado.
TABLA 4
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
11 461 100
12 431 51
13 461 100
Ejemplos 14-16
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,098 g (0,33 mmol) de 3-piperidin-4-il-1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas brutas se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 5.
A. Preparación de 3-piperidin-4-il-1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,3 g (1 mmol) de éster terc.butílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 2,12 ml de una solución recientemente preparada de 3-bromometiltiofeno 0,61 M en éter etílico. Después de tratamiento estándar se aislaron 0,39 g (rendimiento 100%) del producto esperado.
TABLA 5
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
14 461 100
15 431 100
16 461 100
Ejemplo 17 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}etoxi) benzoico A. Preparación de éster terc.butílico del ácido 4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 7, parte E, partiendo de 2 g (6,6 mmol) de éster terc.butílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 0,94 ml (8 mmol) de 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno. Después de tratamiento estándar y purificación, se obtuvieron 2,86 g de éster terc.butílico del ácido 4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una solución de 2,86 g (6,6 mmol) de éster terc.butílico del ácido 4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico en 20 ml de diclorometano se añadieron 5,1 ml de ácido trifluoroacético. Después de 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se retiró bajo presión reducida. La mezcla bruta se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de carbonato de potasio y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se retiró bajo presión reducida proporcionando 2,8 g de una mezcla bruta que era suficientemente pura para la siguiente etapa de síntesis.
C. Preparación de éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}etoxi)benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte E partiendo de 2,8 g (6,5 mmol) de 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 1,5 g (7,2 mmol) 2-(2-cloroetoxi)benzoato de metilo. Después de tratamiento estándar y purificación, se obtuvieron 1,1 g (rendimiento 33%) éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}etoxi)benzoico.
D. Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}etoxi)benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte F partiendo de 1,1 g (2,2 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}etoxi)benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,38 g (rendimiento 35%).
Punto de fusión = 149,9-151,3ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,80-2-01 (m, 4H), 2,50-2,72 (m, 2H), 2,88-3,12 (m, 3H), 3,20-3,24 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 6,96-7,04 (m, 4H), 7,08-7,12 (t, 1H), 7,22-7,24 (d, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,54-7,56 (d, 1H), 8,16-8,19 (d, 1H), 8,28-8,29 (d, 1H).
Ejemplo 18
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 17, partes C y D, partiendo de 0,098 g (0,33 mmol) de 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. La mezcla bruta se purificó por HPLC preparativa complementada por EM.
Ejemplo 19 Preparación de ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte F, partiendo de 2,8 g (5,35 mmol) de éster etílico del ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico. Después de tratamiento estándar 2 g (rendimiento 75%) se obtuvieron del ácido esperado.
Punto de fusión = 200,9-202,0ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,63-1,69 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,72-2,78 (m, 1H), 2,89-2,93 (d, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,94-6,98 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,01-8,04 (d, 1H), 8,25-8,26 (d, 1H).
Ejemplos 20-23
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,082 g (0,32 mmol) de 1-(2-metoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas brutas se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 6.
A. Preparación de 1-(2-metoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,2 g (0,66 mmol) de éster terc.butílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 0,081 ml (0,864 mmol) de 1-bromo-2-metoxietano. Después de tratamiento estándar se aislaron 0,15 g (rendimiento 100%) del producto esperado.
TABLA 6
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
20 423 100
21 423 98
22 453 99
23 453 96
Ejemplo 24 Preparación de ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico A. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
Se calentó a 75ºC durante 16 horas una suspensión de 5,51 g (0,05 mol) de 7-azaindol, 9,6 g (0,056 mol) de éster etílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico y 5 g (0,075 mol) de hidróxido de potasio en 120 ml de metanol. La mezcla bruta se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado formado se separó por filtración. Se obtuvieron 7,8 g (rendimiento 57%) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
B. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Se disolvieron 7,8 g (0,029 mol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico en 250 ml de etanol y se añadieron 7,8 g de paladio al 10% sobre carbono. La mezcla bruta se hidrogenó a 0,207 MPa (30 psi) durante 24 horas. Después filtrar el catalizador y separar el disolvente a presión reducida se obtuvieron 4,95 g (rendimiento 62%) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
C. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Bajo una atmósfera de nitrógeno a una suspensión de 0,55 g (13,72 mmol) de hidruro de sodio al 60% en aceite de parafina en 10 ml de DMF se añadió una solución de 2,5 g (9,1 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico en 10 ml de DMF. Después 30 minutos, se añadió una solución de 1,2 ml de 4-bromobutano en 2 ml de DMF. La mezcla bruta se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el producto bruto se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se retiró bajo presión reducida proporcionando 3,1 g de éster etílico del ácido 4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
D. Preparación de 1-butil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte D, partiendo de 3,1 g (9,1 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 2,23 g (rendimiento 95%) de 1-butil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
E. Preparación de éster metílico del ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
A una solución de 2,2 g (8,66 mmol) de 1-butil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 40 ml de diclorometano, se añadieron 1,66 ml (9,52 mmol) de DIEA. A la mezcla bruta, se añadió cuidadosamente una solución de 2,6 g (9.5 mmol) de éster metílico del ácido 5-bromometil-2-metoxibenzoico en 5 ml de diclorometano. La mezcla bruta se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluyó con 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se retiró bajo presión reducida. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 2,9 g (rendimiento 77%) de éster metílico del ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico.
F. Preparación de ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte F, partiendo de 1,45 g (3,22 mmol) de éster metílico del ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico. Después de tratamiento estándar y purificación, se obtuvieron 0,83 g (rendimiento 92%) de ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico.
Punto de fusión = 243,0-244,2ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 0,85-0,90 (t, 3H), 1,19-1,27 (m, 2H), 1,64-1,80 (m, 4H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,10-2,40 (m, 2H), 2:70-2,90 (m, 3H), 3,59-3,62 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,16-4,21 (t, 2H), 7,00-7,04 (dd, 1H), 7,08-7,11 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,95-8,00 (m, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H).
Ejemplos 25-26
El producto del Ejemplo 25 se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4 (partes E y F) y el producto del Ejemplo 26 se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24 (partes E y F) partiendo de 0,059 g (0,23 mmol) de 1-butil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas brutas se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 7.
TABLA 7
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
25 421 100
26 391 96
Ejemplos 27-29
El producto del Ejemplo 27 se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4 (partes E y F) y los productos de los Ejemplos 28 y 29 se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24 (partes E y F), partiendo de 0,080 g (0,32 mmol) de 1-ciclopropilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas brutas se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 8.
A. Preparación de 1-ciclopropilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, partes C y D, partiendo de 0,3 g (1 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 0,175 g (1,23 mmol) de bromometilciclopropano. Después de tratamiento estándar se aislaron 0,242 g (rendimiento 96%) del producto esperado.
TABLA 8
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
27 419 100
28 389 100
29 419 100 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 30-32
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, partes E y F, partiendo de 0,080 g (0,32 mmol) de 1-isopropil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas brutas se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 9.
A. Preparación de 1-isopropil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, partes C y D, partiendo de 0,3 g (1 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 0,159 g (1,23 mmol) de 2-bromopropano. Después de tratamiento estándar se aislaron 0,242 g (rendimiento 100%) del producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 9
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
30 407 98
31 377 66
32 407 99 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 33-35
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, partes E y F, partiendo de 0,066 g (0,22 mmol) de 1-(4-fluorobencil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas brutas se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 10.
A. Preparación de 1-(4-fluorobencil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, partes C y D, partiendo de 0,2 g (0,66 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 0,163 g (0,86 mmol) de 2-bromometilpiridina. Después de tratamiento estándar se aislaron 0,21 g (rendimiento 68%) del producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 10
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
33 473 80
34 395 100
35 411 82
Ejemplo 36 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxibenzoico A. Preparación de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, parte C, partiendo de 2,8 g (10 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 1,7 ml (15 mmol) de 2-bromoetil-etil-éter. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 3,5 g éster etílico del ácido de 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, parte D, partiendo de 3,5 g (10 mmol) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 3 g (rendimiento 84%) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
C. Preparación de éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte E, partiendo de 3 g (10,9 mmol) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 4 g (16,5 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-4-metoxi-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 2,3 g (rendimiento 44%) de éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxibenzoico.
D. Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte F, partiendo de 2,5 g (4,77 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxibenzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,8 g (rendimiento 36%) de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxibenzoico.
Punto de fusión = 106,1-107,5ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,03-1,07 (t, 3H), 1,81-2,05 (m, 4H), 2,59-2,65 (t, 2H), 2,81-3,01 (m, 3H), 3,26-3,29 (d, 2H), 3,38-3,45 (dd, 2H), 3,69-3,73 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,34-4,41 (m, 4H), 6,61-6,64 (d, 1H), 6,77 (m, 1H), 7,03-7,07 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,64-7,67 (d, 1H), 8,08-8,11 (d, 1H), 8,22-8,23 (d, 1H).
Ejemplos 37-42
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 36. Se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 11.
TABLA 11
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
37 467 100
38 471 91
39 425 100
40 437 95
41 467 97
42 467 92
Ejemplo 43 Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico A. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
A una solución de 28 g (0,42 mol) de hidróxido de potasio en 300 ml de etanol se añadió una solución de 20 g (0,17 mol) de 7-azaindol en 40 ml de etanol. A la mezcla bruta se añadieron 32,1 ml (0,21 mol) de éster etílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico. La mezcla bruta se llevó a reflujo durante 18 horas. Se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó con acetato de etilo proporcionando 16 g (rendimiento 50%) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
B. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
3,3 g (12 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico se disolvieron en 15 ml de etanol y 5 ml de THF. A esta solución se añadieron 3,3 g de Pd al 10% sobre carbono. La mezcla bruta se hidrogenó a 0,207 MPa (30 psi) durante 48 horas. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se retiró bajo presión reducida proporcionando 1,55 g (54%) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
C. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, parte C, partiendo de 3 g (11 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 20 ml de a solución recientemente preparada de 3-bromometilfurano 0,6M. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 4,44 g de éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
D. Preparación de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, parte D, partiendo de 4,44 g (11 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 3,6 g de hidróxido de potasio. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 3,85 g de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
E. Preparación de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte E, partiendo de 3,8 g (11 mmol) de
1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 4,03 g (16,5 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-clo-
roetoxi)-4-metoxi-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 2,5 g (rendimiento 50%) de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico.
F. Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte F, partiendo de 2,5 g (5,1 mmol) de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 1,2 g (rendimiento 50%) de 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico.
Punto de fusión = 91,5-93,2ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,79-1,98 (m, 4H), 2,40-2,48 (t, 2H), 2,76-2,93 (m, 3H), 3,23-315 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,30-4,46 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,60-6,63 (m, 1H), 6,77-6,79 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,57-7,66 (m, 2H), 8,10-8,12 (dd, 1H), 8,35-8,27 (m, 1H).
Ejemplo 44 Preparación de ácido 4-cloro-2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoi- co
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, partes E y F, partiendo de 1,5 g (5,3 mmol) de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 1,7 g (6,9 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-4-clorobenzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,3 g (rendimiento 10%) de ácido 4-cloro-2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}benzoico.
Punto de fusión = 81,6 - 83,3ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,88-2,14 (m, 4H), 2,70-2,77 (t, 2H), 2,87-2,96 (m, 1H), 3,04-3,08 (t, 2H), 3,29-3,33 (m, 2H), 4,48-4,51 (t, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 8,16-8,22 (dd, 1H), 8,26-8,28 (dd, 1H).
Ejemplos 45-49
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 44. Se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 12.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 12
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
45 433 100
46 475 99
47 445 88
48 475 91
49 475 85 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, partes E y F, partiendo de 3,6 g (11 mmol) de 1-furan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 4.0 g (16.5 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-4-metoxi-benzoico. Después de purificación estándar el rendimiento global fue 36% (1,93 g).
Punto de fusión = 186,9-189,2ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,93-2,09 (m, 4H), 2,47-2,54 (m, 2H), 2,76-3,01 (m, 3H); 3,15-3,23 (m, 2H), 3,37-3,50 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,40 (m, 2H), 6,62-6,65 (dd, 1H), 6,75-6,76 (m, 1H), 7,07-7,11 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,68-7,71 (d, 1H), 8,13-8,15 (d, 1H), 8,26-8,27 (d, 1H).
Ejemplos 51-53
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 50. Se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 13.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 13
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
51 475 99
52 479 95
53 433 100
Ejemplo 54 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-3-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, partes E y F, partiendo de 2 g (6 mmol) de 1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 1,9 g (7,85 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-3-metoxibenzoico. Después de purificación estándar el rendimiento global fue 14% (0,8 g).
Punto de fusión = 110,7-112,6ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,90-2,14 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,90-3,11 (m, 3H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,38-4,46 (d, 2H), 5,54 (s, 2H), 6,93-7,15 (m; 6H), 7,44 (s, 1H), 8,21-8,24 (dd, 1H), 8,27-8,30 (dd, 1H).
Ejemplos 55-60
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 54. Se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 14.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 14
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
55 526 88
56 530 92
57 483 99
58 496 70
59 526 71
60 526 82 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Preparación de ácido 2-{2-[4-{1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, partes E y F, partiendo de 2,5 g (9,1 mmol) de 1-butil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 3,3 g (13,6 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-4-metoxibenzoico. Después de purificación estándar el rendimiento global fue 35% (0,77 g).
Punto de fusión = 175 -177ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 0,86-0,91 (t, 3H), 1,18-1,31 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,92-2,10 (m, 4H), 2,75-3,00 (m, 3H), 3,13-3,23 (m, 2H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,18-4,23 (t, 2H), 4,43-4,46 (t, 2H), 6,62-6,66 (dd, 1H), 6,74-6,76 (d, 1H), 7,02-7,06 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,68-7,71 (d, 1H), 8,09-8,11 (m, 1H), 8,22-8,23 (m, 1H).
Ejemplos 62-67
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 61. Se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 15.
TABLA 15
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
62 451 95
63 455 99
64 409 99
65 421 97
66 451 100
67 451 90 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 68-69
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, partes E y F, partiendo de 0,066 g (0,22 mmol) de 3-piperidin-4-il-1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas brutas se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 16.
A. Preparación de 3-piperidin-4-il-1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, partes C y D, partiendo de 0,2 g (0,66 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 0,149 g (0,86 mmol) de 2-bromometilpiridina. Después de tratamiento estándar se aislaron 0,21 g (rendimiento 72%) del producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 16
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
68 456 73
69 378 100 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico A. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, partes A y B, partiendo de 3,1 g (26,24 mmol) de 6-azaindol y 4,36 ml (28,86 mmol) de 1-carbetoxi-4-piperidona. Después de dos etapas de síntesis se obtuvieron 3,1 g (rendimiento 91%).
B. Preparación de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, parte C, partiendo de 1,05 g (3,84 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 0,52 ml (4,61 mmol) de 2-bromoetil-etil-éter. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,83 g (rendimiento 63%) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
C. Preparación de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, parte D, partiendo de 0,83 g (2,4 mmol) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,46 g (rendimiento 71%) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina.
D. Preparación de éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte E, partiendo de 0,46 g (1,7 mmol) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina y 0,44 g (2,0 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,2 g (21 %) de éster etílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
E. Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte F, partiendo de 0,21 g (0,46 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,18 g (rendimiento 90%) de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
Punto de fusión = 173,8-175,1ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 0,99-1,05 (m, 3H), 2,05-2,09 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H), 3,14-3,52 (m, 7H), 3,70-3,73 (t, 4H), 4,52-4,58 (m, 4H), 7,04-7,09 (t, 1H), 7,20-7,23 (d, 1H), 7,52-7,57 (t, 1H), 7,67-7,70 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,04-8,06 (d, 1H), 8,20-8,22 (d, 1H), 9,13 (s, 1H).
Ejemplos 71-75
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 70. Se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 17.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 17
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
71 467 100
72 467 100
73 471 98
74 437 86
75 486 92 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico A. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, parte C, partiendo de 4,9 g (18 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 35,4 ml (21,6 mmol) de una solución de 3-bromometilfurano 0,61 M. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 5,72 g (rendimiento 91%) de éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte D, partiendo de 5,72 g (16,2 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 4,3 g (rendimiento 93%) de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo-[2,3-c]piridina.
C. Preparación de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte E, partiendo de 1,50 g (5,25 mmol) de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina y 1,55 g (6,3 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-4-metoxibenzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,95 g (rendimiento 36%) de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il)-etoxi}-4-metoxibenzoico.
D. Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte F, partiendo de 0,95 g (1,94 mmol) de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,27 g (rendimiento 30%) de ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico.
Punto de fusión= 303,4-304,5ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,72-2,00 (m, 4H), 2,33-2,58 (m, 2H), 2,73-2,93 (m, 3H), 3,14-3,17 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 5,28 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,59-6,62 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,57-7,63 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 9,00 (m, 1H).
Ejemplos 77-80
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 76. Se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 18.
TABLA 18
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
77 445 94
78 445 83
79 445 75
80 479 100
Ejemplo 81 Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico A. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, parte C, partiendo de 4,9 g (18 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 35,4 ml (21,6 mmol) de una solución de 3-bromometilfurano 0,61 M. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 6,14 g (rendimiento 43%) de éster etílico del ácido 4-(1-butil-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 1-butil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, parte D, partiendo de 6,14 g (18,6 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 5,45 g (rendimiento 100%) de 1-butil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina.
C. Preparación de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte E, partiendo de 1,35 g (5,25 mmol) de 1-butil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina y 1,35 g (6,3 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 1,1 g (rendimiento 49%) de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
D. Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 4, parte F, partiendo de 1,1 g (2,57 mmol) de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,42 g (rendimiento 42%) de 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
Punto de fusión = 157,8 – 158,8ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 0,86-0,91 (t, 3H), 1,18-1,31 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,89-2,02 (m, 4H), 2,58-2,69 (m, 2H), 2,82-3,01 (m, 3H), 3,19-3,23 (d, 2H), 4,21-4,25 (t, 2H), 4,41-4,45 (t, 2H), 6,69-7,04 (t, 1H), 7,22-7,24 (d, 1H), 7,36-7,44 (m, 2H), 7,53-7,56 (dd, 1H), 7,65-7,67 (d, 1H), 8,07-8,09 (d, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplos 82-87
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 81. Se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 19.
TABLA 19
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
82 451 100
83 451 100
84 455 100
85 421 95
86 470 100
87 391 92
Ejemplo 88 Preparación de ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico A. Preparación de éster etílico del ácido 4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, parte C, partiendo de 8,7 g (31,8 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 5,75 ml (47,7 mmol) de 2-cloro-5-clorometiltiofeno. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron éster etílico del ácido 7,67 g (rendimiento 60%) de 4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, parte D, partiendo de 7,67 g (19 mmol) de éster etílico del ácido 4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 2,94 g (rendimiento 46%) de 1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina.
C. Preparación de éster etílico del ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, parte E, partiendo de 0,44 g (1,32 mmol) de 1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina y 0,36 g (1.32 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxibenzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,3 g (rendimiento 43%) de éster etílico del ácido 5-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico.
D. Preparación de ácido 5-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 24, parte F, partiendo de 0,3 g (0,57 mmol) de éster etílico del ácido 5-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,2 g (rendimiento 60%) de 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico.
Punto de fusión = 125,0-127,2ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,62-1,71 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 2,07-2,14 (m, 2H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,87-2,95 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,56-7,58 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,89 (m, 1H).
Ejemplos 89-93
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 88. Se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 20.
TABLA 20
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
89 496 68
90 526 70
91 526 62
92 530 54
93 433 20
Ejemplos 94-99
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 89 partiendo de los materiales de partida correspondientes. Se purificaron por HPLC preparativa complementada por EM. Los datos de IEP/EM y pureza data correspondientes a estos compuestos se muestran en la Tabla 21.
TABLA 21
Ejemplo IEP/EM m/e [(M)+] Pureza (%)
94 461 100
95 445 93
96 445 97
97 491 93
98 461 81
99 423 67
Ejemplo 100 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-7-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
A una solución de 0,15 g (0,68 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico en 3 ml de diclorometano a 0ºC se añadió lentamente una solución de 0,3 g (0,68 mmol) de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico en 10 ml de diclorometano. Después de 2 horas a 0ºC, la mezcla bruta se diluyó con 15 ml de diclorometano y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 0,14 g (rendimiento 46%) de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-7-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
Punto de fusión = 173,8-175,1ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,01-1,06 (t, 3H), 1,95-1,99 (m, 2H), 2,22-2,33 (m, 2H), 3,01-3,09 (t, 1H), 3,38-3,45 (q, 2H), 3,57-3,73 (m, 6H), 3,79-3,89 (m, 2H), 4,33-4,37 (t, 2H), 4,59,4,77 (m, 2H), 6,95-6,99 (t, 1H), 7,06-7,09 (dd, 1H), 7,16-7,19 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 3H), 7,98-8,01 (d, 1H), 8,22-8,24 (d, 1H).
También están incluidas dentro del alcance de la presente invención composiciones farmacéuticas, que comprenden como ingrediente activo, al menos un derivado de azaindolilpiperidina de fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente la composición se prepara en una forma adecuada para administración oral o parenteral. Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, que se mezclan con el compuesto o compuestos activos o sus sales para formar la composición de esta invención, son bien conocidos "per se" y los excipientes reales usados dependen "inter alia" del método destinado de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente a la administración oral. En este caso, las composiciones pueden tener la forma de comprimidos, cápsulas o gránulos efervescentes o de preparaciones líquidas, tales como elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas uno o más compuestos de la invención; tales preparaciones pueden fabricarse por métodos bien conocidos en la técnica. Los diluyentes que pueden usarse en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea.
Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 0,2 y 500 mg, preferiblemente de 0,5 a 100 mg, de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden incorporarse en pelets revestidos con un polímero natural o sintético apropiado conocido en la técnica para producir características de liberación prolongada. A dichos compuestos pueden se les puede incorporar polímeros en la forma comprimido para producir las mismas características.
La composición líquida adaptada para uso oral puede prepararse en forma de solución o suspensión. La solución puede ser una solución acuosa de una sal de adición de ácido del derivado de azaindolilpiperidina en asociación con, por ejemplo, sacarosa o sorbitol para formar un jarabe. La suspensión puede comprender una forma microencapsulada o insoluble de un compuesto activo de la invención en asociación con agua u otros medios líquidos farmacéuticamente aceptables junto con un agente de suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles de los derivados de azaindolilpiperidina, que pueden estar liofilizados o no liofilizados y que pueden disolverse en agua o un fluido inyectable parenteral apropiado.
En terapia humana, las dosis del compuesto de fórmula general I dependen del efecto y duración de tratamiento deseados; las dosis para adultos están generalmente entre 0,2 mg y 500 mg por día y preferiblemente entre 0,5 mg y 100 mg por día. En general, el médico decidirá el régimen de dosis teniendo en cuenta la edad y el peso del paciente.
Acción farmacológica
Se llevaron a cabo los siguientes ensayos para demostrar las excelentes actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención.
(1) Ensayo de unión a los receptores H_{1} de histamina in vitro para medir la afinidad de los compuestos.
(2) Permeabilidad vascular de la piel inducida por histamina en ratas para evaluar la actividad antialérgica.
(3) Estudios de unión al receptor H_{1} de histamina ex vivo en ratones para determinar el grado de penetración en el sistema nervioso central.
(4) Medida de la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca en ratas hipertensas no restringidas para monitorizar los efectos cardiovasculares.
(1) Ensayo de unión a los receptores H_{1} de histamina
El estudio de la unión a los receptores H_{1} de histamina se realizó en membranas de cerebro de cobayas como se ha descrito previamente (Chang et al., J. Neurochem, 1979, 32, 1653-1663). Explicado brevemente el ensayo consistió en lo siguiente: las suspensiones de membranas (160 \mug/ml) se incubaron a 30ºC con [^{3}H]-mepiramina 0,7 nM y concentraciones diferentes de los compuestos de ensayo en un volumen final de 250 \mul. Las reacciones de unión se terminaron por filtración después 30 minutos de incubación y se determinó la radiactividad unida. La unión no específica se midió en presencia de 10 \muM de prometazina. La afinidad de cada uno de los compuestos de ensayo al receptor se determinó usando al menos seis concentraciones diferentes analizadas por duplicado. Los valores de la CI_{50} se obtuvieron por regresión no lineal mediante el uso de SAS en un ordenador DEC AXP.
TABLA 13 Ensayo de unión al receptor H_{1} de histamina
Compuesto Unión al receptor H_{1} de histamina (CI_{50}, nM)
Cetirizina 226
Fexofenadina 214
Loratadina 360
1 240
2 560
3 225
4 403
5 695
6 190
7 205
8 405
9 150
10 335
11 505
14 510
17 265
18 315
19 500
22 235
23 275
24 475
25 235
26 275
28 520
36 160
37 155
43 120
44 70
45 255
TABLA 13 (continuación)
Compuesto Unión al receptor H_{1} de histamina (CI_{50}, nM)
50 48
54 695
61 100
63 110
64 380
73 111
76 675
81 220
84 74
92 105
96 805
Nuestros resultados muestran que los compuestos de la presente invención tienen afinidades para los receptores H_{1} muy similares a la de los compuestos de referencia cetirizina, fexofenadina y loratadina.
(2) Permeabilidad vascular inducida por histamina en ratas
Se trataron ratas machos de la raza Wistar (180-210 g) por vía oral con el compuesto de ensayo o vehículo. Una, cuatro, ocho o 24 horas más tarde las ratas se anestesiaron ligeramente con éter y se indujo una reacción cutánea por dos inyecciones intradérmicas de 50 \mul de histamina (100 \mug/ml) en el lomo, seguido por una inyección intravenosa de 3 ml/kg de azul de Evan (5 mg/ml), ambos disueltos en solución salina. Sesenta minutos después las ratas se sacrificaron por dislocación cervical y se dejó libre por disección la piel del lomo. Se midió el diámetro (en milímetros) de la pápula en dos direcciones y se calculó el área. Los resultados se dan en % de inhibición para una dosis dada en comparación con el grupo tratado con vehículo.
Los compuestos descritos en los ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 19, 24, 25, 36, 44 y 61 produjeron una inhibición mayor del 50% de la permeabilidad vascular inducida por histamina cuatro horas después de la administración de una dosis de 3 mg/kg de los compuestos de la invención. En las mismas condiciones experimentales, la cetirizina y la fexofenadina produjeron una inhibición de 36% y 21%, respectivamente.
(3) Estudios de unión a los receptores H_{1} de histamina ex vivo en ratones
El ensayo se realizó esencialmente en las mismas condiciones que las descritas por Leysen et al (Drug Development Reasearch 1991, 22, 165-178) con las siguientes modificaciones. Durante la noche ratones Swiss albinos (21\pm2 g) privados de comida se trataron por vía oral con diferentes dosis de los compuestos de ensayo (10 ml/kg, p.o.) y se sacrificaron 90 minutos más tarde. Se diseccionó el cerebro completo y se homogeneizó en 10 ml de tampón de fosfato Na^{+}/K^{+} 0,05 M enfriado con hielo (pH 7,4). Una parte alícuota de 1 ml del homogeneizado se incubó, por triplicado, con 0,1 ml de [^{3}H]-mepiramina (concentración final 2 nM, 27 Ci/mmol, Amersham) durante 40 minutos a 30ºC. Se determinó la concentración de [^{3}H]-mepiramina unida a las membranas por filtración inmediata de los homogeneizados bajo vacío sobre filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B) seguido por tres rápidos lavados con 5 ml de tampón frío que contenía 10 \muM de mepiramina fría. Se determinó la radiactividad unida a los filtros por espectrometría de centelleo de líquidos. Se determinó la unión no específica tratando los animales con 30 mg/kg p.o de maleato de D-clorfeniramina. Se usaron ratones tratados con el vehículo (metilcelulosa al 0,5% y Tween al 0,1%) para determinar la unión total.
Los resultados de este ensayo expresados como porcentaje de la unión específica a una dosis dada del compuesto de ensayo muestran que los compuestos de la presente invención presentan poca o ninguna penetración a través de la barrera hematoencefálica.
(4) Medida de la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca en ratas hipertensas conscientes no restringidas
Se implantaron sensores de la tensión arterial justo por encima de la bifurcación iliaca en la aorta abdominal de ratas machos adultas espontáneamente hipertensas (SHR). Después de recuperarse de la anestesia, las ratas se alojaron en jaulas individuales dotadas de receptores de radio frecuencia. Se administró amoxicilina (15 mg/kg, i.m., después de la cirugía) para impedir una infección. Las ratas se dejaron recuperar durante al menos 2 semanas después de la implantación de los transmisores. Se registraron y analizaron la presión arterial y la frecuencia cardíaca por el sistema Dataquest V (Data Science, St. Paul, MN). Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 horas durante el periodo completo de registro. Después de 18 horas de ayuno con agua "ad libitum", los animales los animales recibieron los fármacos por vía oral y luego se les administró alimento. Los registros hemodinámicos se tomaron cada 15 minutos, empezando 4 horas antes de la administración del fármaco y continuando hasta 24 horas después. Cada registro duró 10 segundos, y se calcularon los valores medios dentro de este periodo. Todos los animales recibieron la totalidad de los tratamientos. Entre administraciones a la misma rata hubo un periodo de lavado de siete días, y se determinó una recuperación completa a los valores de la línea base. Los efectos de los tratamientos sobre la tensión arterial media y la frecuencia cardíaca se determinaron por análisis de la varianza de un solo modo (ANOVA). Un valor P < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.
Los compuestos de la presente invención tienen poco o ningún efecto sobre la tensión arterial y la frecuencia cardíaca a una dosis de 3 a 30 mg/kg.
Los resultados anteriormente descritos muestran que los compuestos de la presente invención tienen excelentes actividades antihistamínica y antialérgica, que son al menos comparable, y en muchos casos mejor, que las de las antihistaminas comerciales usadas como referencia.
Al mismo tiempo, los compuestos de la presente invención tienen efectos secundarios reducidos sobre los sistemas cardiovascular y nervioso central. Por tanto, pueden usarse ventajosamente para el tratamiento de trastornos alérgicos, por ejemplo, asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatitis y urticaria.
La invención por tanto proporciona un método para tratar un trastorno alérgico, que comprende la etapa de administrar a un paciente, que necesite tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno alérgico, así como composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I. A continuación se muestran algunos ejemplos de composiciones adecuadas.
Ejemplo 101 Preparación de una composición farmacéutica: jarabe
Se prepararon como sigue 1000 frascos (de 150 ml de volumen) que contenía cada uno una solución de 750 mg de ácido 5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico:
Ácido 5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico \dotl 750 g
Glicerina \dotl 15.000 g
Aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno\dotl 1.500 g
p-hidroxibenzoato de metilo y sodio \dotl 240 g
p-hidroxibenzoato de propilo y sodio \dotl 60 g
Aromatizante, sacarina sódica c.s. para \dotl 300 g
Hidróxido de sodio c.s. pH = 4
Agua desmineralizada c. s. 150 litros
Método:
A una solución de los p-hidroxibenzoatos y sacarina en 30 litros de agua desmineralizada, se añadieron una solución acuosa de glicerina y aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno. Después de agitar se añadió el ácido 5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico y se homogenizó hasta conseguir la disolución completa. Después de esto se mezcló el agente aromatizante en la solución con agitación vigorosa, y la mezcla se llevó al volumen final con agua desmineralizada. La solución resultante se llenó en frascos de 150 ml usando una máquina de llenado apropiada.
Ejemplo 102 Preparación de una composición farmacéutica: cápsulas
A partir de la siguiente formulación se prepararon 50.000 cápsulas cada una de las cuales contenía 50 mg de ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico:
Ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico . . . 2.500 g
Estearato de magnesio \dotl 225 g
Lactosa secada por pulverización \dotl 18.350 g
Carboximetil-celulosa sódica reticulada \dotl 900 g
Laurilsulfato de sodio \dotl 450 g
Método:
Se mezclaron el ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-ben-
zoico, el laurilsulfato de sodio, la lactosa y la carboximetilcelulosa sódica reticulada y se pasaron a través de un tamiz con una abertura de 0,6 mm. Se añadió el estearato de magnesio y la mezcla se encapsuló en cápsulas de gelatina de tamaño apropiado.
Ejemplo 103 Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos
A partir de la formulación siguiente se prepararon 100.000 comprimidos cada uno de los cuales contenía 25 mg de ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico:
Ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico \dotl 2.500 g
Celulosa microcristalina \dotl 1.650 g
Lactosa secada por pulverización \dotl 9.620 g
Carboximetil-almidón \dotl 570 g
Estearil-fumarato de sodio \dotl 80 g
Dióxido de silicio coloidal \dotl 80 g
Método:
Todos los polvos se hicieron pasar a través de un tamiz con aberturas de 0,6 mm. Luego se mezclaron todos en un mezclador durante 30 minutos y se transformaron en comprimidos de 145 mg usando discos de 6 mm y punzones biselados planos. El tiempo de disgregación de los comprimidos fue aproximadamente 60 segundos.

Claims (31)

1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
20
en donde:
cada uno de A, B, D y E representa independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo -CR_{1}-, con la condición de que al menos uno de A, B, D ó E es un átomo de nitrógeno;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilalmino, dialquilamino, nitro, ciano o acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos grupos opcionalmente sustituidas con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula L_{3}-(W_{2})_{p};
L_{1}, L_{2} y L_{3} cada uno representa independientemente un enlace sencillo o una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, saturada o insaturada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, que opcionalmente contiene 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de -S-, -O- o -NR_{3}-, que reemplazan a un número correspondiente de átomos de carbono no adyacentes, y en donde R_{3} se selecciona de hidrógeno o un grupo alquilo; estando la cadena hidrocarbonada opcionalmente sustituida con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo e hidroxicarbonilo;
R_{4} y R_{5} cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo seleccionado de uno de alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo o fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
X representa -O- o -NR_{6}-;
R_{6} y R_{7} cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}-W_{3} o un grupo seleccionado de alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de -(CH_{2})_{m}-W_{3}, -O-(CH_{2})_{m}-W_{3}, -S-(CH_{2})_{m} W_{3}, -NR_{3}-(CH_{2})_{m}-W_{3}, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, y dialquilamino; estando las cadenas alquílicas de los sustituyentes alcoxi, alquiltio, monoalquilamino y dialquilamino opcionalmente sustituidas con una o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes adicionales seleccionados de -(CH_{2})_{m}-W_{3}, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y grupos dialquilamino;
W_{1}, W_{2} y W_{3} cada uno representa independientemente un grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente fusionado a otro grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; estando los grupos cíclicos opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, oxo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo y alquilcarbamoilo; estando las cadenas hidrocarbonadas y los restos cíclicos de estos sustituyentes opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
m es un número entero de 0 a 4;
n y p son independientemente 0 ó 1;
q es un número entero de 1 a 9;
y sus N-óxidos y sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que el compuesto de fórmula I no es: (a) [el éster terc.butílico del ácido 4-(5-amino-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico]; (b) [el éster terc.butílico del ácido [4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico], (c) [el éster terc.butílico del ácido [4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico] o (d) [el éster terc.butílico del ácido [4-(6-dimetilamino-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico].
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen hasta 10 átomos de carbono; las cadenas de alquilo presentes en los grupos alcoxi, alquiltio, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilocarbamoilo y alquilendioxi contienen de 1 a 6 átomos de carbono; los grupos acilo contienen de 2 a 7 átomos de carbono; los grupos arilo contienen de 6 a 10 átomos de carbono; los grupos heteroarilo son anillos de 5 a 10 miembros; los grupos cicloalquilo contienen de 3 a 6 átomos de carbono; y los grupos heterociclilo son anillos de 3 a 10 miembros.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde solo uno o dos de A, B, D ó E es un átomo de nitrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde solo uno de D o E es un átomo de nitrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde solo dos de A, B, D ó E es un átomo de nitrógeno, estando los átomos de nitrógeno en las posiciones A y D ó B y E.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada R_{1} se selecciona independientemente de un átomo de hidrógeno o átomo de halógeno o un grupo alquilo o alcoxi.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R_{1} es hidrógeno, cloro, flúor o metoxi.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada uno de L_{1}, L_{2} y L_{3} representa independientemente un enlace sencillo o un grupo alquilo, oxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo o alcoxialquilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde L_{1} es un grupo alquilo, oxialquilo, aminoalquilo o tioalquilo; L_{2} es un enlace sencillo o un grupo alquilo; y L_{3} es un enlace sencillo o un grupo alquilo, oxialquilo o alcoxialquilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde L_{1} es metilo, etilo, n-propilo, oxietilo, oxipropilo, aminoetilo o tioetilo; L_{2} es un enlace sencillo, metilo o etilo; y L_{3} es un enlace sencillo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, oxietilo, metoxietilo o etoxietilo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde W_{1} es un grupo aromático monocíclico grupo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno o grupos alquilo o alcoxi.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde W_{1} es un grupo fenilo, furanilo o tienilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo o metoxi.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde n es 0.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde W_{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo o in grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo o alcoxi.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde W_{2} es un grupo cíclico seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, tetrahidropiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, oxetanilo o dioxanilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, etilo o metoxi.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en donde p es 0 ó R_{2} es hidrógeno.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R_{4} y R_{5} representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo o alcoxi.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R_{4} y R_{5} son ambos hidrógeno.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X es -O- y R_{7} es hidrógeno, alquilo o grupo -(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n es 0 ó 1.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde R_{7} es hidrógeno, metilo, etilo, terc.butilo, fenilo o bencilo.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde X es -N-R_{6}, y R_{6} y R_{7} son independientemente hidrógeno, alquilo o un grupo -(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n es 0 ó 1.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde R_{6} y R_{7} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, terc.butilo, fenilo o bencilo.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de:
ácido 3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-ilmetil]benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidina-1-il]etoxi}benzoico
ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-iletoxi)benzoico
ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 3-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 3-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 3-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 5-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 2,4-dimetoxi-3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 2-metoxi-6-(2-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 5-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 2-{2-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 3-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 4-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-butírico
ácido (2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxibenzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-3-metoxibenzoico
ácido 4-cloro-2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-fluorobenzoico
ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2,4-dimetoxibenzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-metoxibenzoico
ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
ácido 4-cloro-2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-fluoro-5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-3-metoxibenzoico
ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2,4-dimetoxibenzoico
ácido 2-{2-{4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-6-metoxibenzoico
ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-3-metoxibenzoico
ácido 4-cloro-2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-fluoro-5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-3-metoxibenzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxibenzoico
ácido 4-cloro-2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 5-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-fluorobenzoico
ácido 3-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido 3-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2,4-dimetoxibenzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-metoxibenzoico
ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-3-metoxibenzoico
ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-clorobenzoico
ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-fluorobenzoico
ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2,4-dimetoxibenzoico
ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-6-metoxibenzoico
ácido 2-{2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 4-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-butírico ácido
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-3-ácido metoxibenzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxibenzoico
ácido 4-cloro-2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido 4-bromo-3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 4-cloro-2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-3-metoxibenzoico
ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-clorobenzoico
ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 4-bromo-3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 5-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-3-metoxibenzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxibenzoico
ácido 4-cloro-2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido (2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético
ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 4-metoxi-2-{2-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-7-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
éster etílico del ácido 3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
éster metílico del ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-ilmetil]benzoico
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidina-1-il]etoxi}benzoico
éster metílico del ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
éster etílico del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-iletoxi)benzoico
éster etílico del ácido 5-(4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
éster metílico del ácido2-(2-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
éster etílico del ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxibenzoico
éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxibenzoico
éster metílico del ácido 2-{2-(4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
éster etílico del ácido5-{4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
éster terc.butílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
éster terc.butílico 4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
éster etílico del ácido 4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
éster etílico del ácido 4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
éster etílico del ácido 4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
éster terc.butílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
éster terc.butílico 4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
éster etílico del ácido 4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico
éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico
éster etílico del ácido 4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidina-1-carboxílico y
éster etílico del ácido 4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
24. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula I, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende alquilar un compuesto de fórmula X
21
en donde A, B, D, E, R_{2}, R_{4}, R_{5} y q como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, con un reactivo intermedio de fórmula general XI
22
en donde L_{1}, L_{2}, W_{1}, n, X y R_{7} son como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes e Y es grupo saliente, tal como un átomo de cloro o un átomo de bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o un grupo bencenosulfonato.
25. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, para obtener además los compuestos de fórmula I en donde X es oxígeno, R_{7} es hidrógeno y A, B, D, E, L_{1}, L_{2}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, q, W_{1}, y n son como se han definido en la reivindicación 24, comprendiendo dicho procedimiento hidrolizar el correspondiente compuesto de fórmula I en donde R_{7} es como se ha definido en la reivindicación 1.
26. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el compuesto de fórmula X se obtiene por desprotección de un compuesto de fórmula XX
23
en donde A, B, D, E, R_{2}, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y R_{8} representa un grupo etilo o terc.butilo.
27. Un compuesto de fórmula X
24
en donde A, B, D, E, R_{2}, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
con la condición de que
cuando A es un átomo de nitrógeno; B es un grupo -CR_{1}-; D y E son ambos -CH-; y R_{2}, R_{4} y R_{5} son todos hidrógeno,
entonces R_{1} no puede ser un grupo acilamino.
28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para uso en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejora por antagonismo de los receptores H_{1} de histamina.
29. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de ser mejorado por antagonismo de los receptores H_{1} de histamina.
31. Uso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el estado patológico o enfermedad es asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis, urticaria o cualquier otra enfermedad alérgica.
ES03745302T 2002-04-01 2003-04-01 Derivados de azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. Expired - Lifetime ES2265577T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200200753A ES2201899B1 (es) 2002-04-01 2002-04-01 Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES200200753 2002-04-01
PCT/EP2003/003377 WO2003082867A1 (en) 2002-04-01 2003-04-01 Azaindolylpiperidine derivatives as antihistaminic and antiallergic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2265577T3 true ES2265577T3 (es) 2007-02-16

Family

ID=28459671

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200200753A Expired - Fee Related ES2201899B1 (es) 2002-04-01 2002-04-01 Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES03745302T Expired - Lifetime ES2265577T3 (es) 2002-04-01 2003-04-01 Derivados de azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200200753A Expired - Fee Related ES2201899B1 (es) 2002-04-01 2002-04-01 Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7622480B2 (es)
EP (1) EP1497292B1 (es)
JP (1) JP2005526816A (es)
AT (1) ATE329916T1 (es)
AU (1) AU2003226765A1 (es)
DE (1) DE60306138T2 (es)
DK (1) DK1497292T3 (es)
ES (2) ES2201899B1 (es)
PT (1) PT1497292E (es)
WO (1) WO2003082867A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060127000A (ko) * 2003-11-17 2006-12-11 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신규한 피페리딘-치환된 인돌 유도체 또는 이의헤테로유도체 및 케모킨 수용체(ｃｃｒ-3)의 조절자로서의이의 용도
ES2340066T3 (es) * 2005-04-26 2010-05-28 Hypnion, Inc. Compuestos de benzisoxazol piperidina y procedimiento de uso de los mismos.
ATE531706T1 (de) 2005-04-30 2011-11-15 Boehringer Ingelheim Int Neue piperidin-substituierte indole und ihre verwendung als ccr-3-modulatoren
JP2009515833A (ja) * 2005-10-24 2009-04-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ３−ピペリジン−４−イル−インドールｏｒｌ−１受容体モジュレーター
ATE524461T1 (de) * 2006-10-27 2011-09-15 Boehringer Ingelheim Int Neue substituierte piperidylpropanthiole
WO2008049874A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidyl-propane-thiol ccr3 modulators
JP2014515368A (ja) * 2011-05-26 2014-06-30 第一三共株式会社 プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環化合物
MA40759A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation
NZ732511A (en) 2014-12-15 2018-11-30 Univ Michigan Regents Small molecule inhibitors of egfr and pi3k
KR101660863B1 (ko) * 2015-04-03 2016-09-28 주식회사 녹십자 IKKε 및 TBK1 억제제로서의 7-아자인돌 또는 4,7-다이아자인돌 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2022140456A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Mekanistic Therapeutics Llc Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as egfr and/or pi3k inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU654548B2 (en) * 1991-04-23 1994-11-10 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazole derivative, production thereof, and use thereof
AU3176297A (en) * 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
ZA979961B (en) * 1996-11-15 1999-05-05 Lilly Co Eli 5-HT1F agonists
ES2165274B1 (es) * 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ATE324372T1 (de) * 2000-08-14 2006-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituierte pyrazole
WO2002020013A2 (en) 2000-09-06 2002-03-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies using substituted pyrazoles
ES2172436B1 (es) * 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
CA2432654A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Wyeth Heterocyclindazole and azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2002079151A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Smithkline Beecham P.L.C. 3-substituted indoels or fused pyrroles as antagonists of the chemokine mcp-1 (ccr2b) receptor

Also Published As

Publication number Publication date
ES2201899A1 (es) 2004-03-16
JP2005526816A (ja) 2005-09-08
AU2003226765A8 (en) 2003-10-13
EP1497292A1 (en) 2005-01-19
ES2201899B1 (es) 2005-06-01
DE60306138D1 (de) 2006-07-27
ATE329916T1 (de) 2006-07-15
AU2003226765A1 (en) 2003-10-13
WO2003082867A8 (en) 2004-11-04
DK1497292T3 (da) 2006-10-16
PT1497292E (pt) 2006-10-31
US20050176751A1 (en) 2005-08-11
US7622480B2 (en) 2009-11-24
DE60306138T2 (de) 2007-05-03
EP1497292B1 (en) 2006-06-14
WO2003082867A1 (en) 2003-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2902676T3 (es) Aminotriazolopiridinas como inhibidores de cinasa
ES2254964T3 (es) Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentets antihistaminicos y antialergicos.
JP5097701B2 (ja) Ｒｈｏ−キナーゼの阻害剤としてのイソキノリン誘導体
KR101345941B1 (ko) Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 4-페녹시메틸피페리딘
ES2852351T3 (es) Pirrolamidas como inhibidores de la integrina alfa V
AU2016280255A1 (en) 1, 4-substituted piperidine derivatives
EP3310773B1 (en) Substituted 4-benzyl and 4-benzoyl piperidine derivatives
WO2004080966A1 (ja) 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JP2019520396A (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロ縮合環尿素
EA019098B1 (ru) Арилметилбензохиназолиноны в качестве позитивных аллостерических модуляторов рецептора м1
CA3202355A1 (en) Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
ES2265577T3 (es) Derivados de azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
CA3106490C (en) [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine compound as jak inhibitor and use thereof
CA3189873A1 (en) 1h-benzo[d]imidazole derivatives as tlr9 inhibitors for the treatment of fibrosis
JP2017519030A (ja) 糖尿病、肥満症及び炎症性腸疾患の治療又は予防に有用な１，３−置換２−アミノインドール誘導体及び類似体
TW200918071A (en) Agent for prevention and/or treatment of skin diseases
EP0925299B1 (en) Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
TW202122382A (zh) 乙內醯脲衍生物
ES2706475T3 (es) Nuevos derivados de bencimidazol como agentes antihistamínicos
AU2021312027A1 (en) Tricyclic heterocycles
WO2021224291A1 (en) Tricyclic heterocycles useful as tead binders
TW202237597A (zh) 新型egfr降解劑
ES2331144T3 (es) Derivados de isoxazolina-indol con actividad antipsicotica y ansiolitica mejorada.
CA3104927A1 (en) Tricyclic compounds
ES2259052T3 (es) Derivados de indolipiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.