ES2201899B1 - Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. - Google Patents
Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.Info
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Abstract
Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistamínicos antialérgicos, que tienen la fórmula general **FIGURA** a procedimientos para su preparación; a composiciones farmacéuticas que los comprenden; y a su uso en terapia.
Description
Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes
antihistamínicos y antialérgicos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de azaindolilpiperidina y sus sales farmacéuticamente
aceptables. Estos compuestos son antagonistas de los receptores
H_1 de la histamina y por consiguiente útiles para el tratamiento
del asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis,
urticaria y otras enfermedades alérgicas.
Debido a su capacidad para cruzar la barrera
hematoencefálica, las histaminas más comerciales producen efectos
secundarios adversos, tales como somnolencia y sedación.
Antihistaminas que tienen un núcleo de indolilpiperidina han sido
descritas en los documentos EP 224919 y WO 0075130. Hasta ahora se
ha encontrado que sustituyendo uno o más átomos de carbono del
anillo de seis miembros del resto indolilo por el número
correspondiente de átomos de nitrógeno aumenta notablemente la
capacidad de los compuestos para cruzar la barrera
hematoencefálica, disminuyendo la producción de efectos
secundarios.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona ciertos nuevos compuestos de azaindolilpiperidina que
tienen mejores actividades antihistamínicas y antialérgicas y una
menor producción de efectos secundarios sedantes y cardiovasculares.
Azaindolilpiperidinas de diferente estructura general han sido
descritas como agonistas de la serotonina en el documento EP
842934.
Otros objetos de la presente invención son
proporcionar un método para preparar dichos compuestos; las
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos; el uso de los compuestos en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de
mejorar por el antagonismo de los receptores H1 de la histamina,
tales como las enfermedades alérgicas; y métodos de tratamiento de
enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de los
receptores H_1 de la histamina, tales como enfermedades
alérgicas, que comprenden administrar los compuestos de la
invención a un sujeto que necesita dicho tratamiento.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan nuevos compuestos de azaindolilpiperidina
representados por la fórmula general I
en la
que:
cada uno de A, B, D y E representa
independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo
-CR_1-, siempre que al menos uno de A, B, D o E sea un
átomo de nitrógeno;
R_1 representa hidrógeno o un átomo de
halógeno, o un grupo hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro,
ciano o acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos
grupos opcionalmente sustituidas con uno o más, por ejemplo, 1,
2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de los grupos halógeno,
hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo,
amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
R_2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo
de fórmula L_3-(W_2)_p;
L_1, L_2 y L_3 representa cada uno
independientemente un enlace sencillo o una cadena hidrocarbonada
acíclica, lineal o ramificada, saturada o insaturada que tiene de 1
a 10 átomos de carbono, que contiene opcionalmente 1 a 3 grupos
seleccionados independientemente de -S-, -O-
o -NR_3-, que sustituyen un número correspondiente de
átomos de carbono no adyacentes, y en el que R_3 se selecciona de
hidrógeno o un grupo alquilo; estando la cadena hidrocarbonada
opcionalmente sustituida con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4,
sustituyentes seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, oxo,
acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo e hidroxicarbonilo;
R_4 y R_5 representa cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo
hidroxi, o un grupo seleccionado de uno de los grupos alquilo,
alcoxi, alquenilo, alquinilo o fenilo, que está opcionalmente
sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes
seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi,
alquiltio, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
X representa -O- o
-NR_6-;
R_6 y R_7 representa cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo de fórmula
-(CH_2)_m-W_3 o un grupo
seleccionado de alquilo, alquenilo o alquinilo, que está
opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4,
sustituyentes seleccionados de
-(CH_2)_m-W_3,
-O-(CH_2)_m-W_3,
-S-(CH_2)_m-W_3,
-NR_3-(CH_2)_m-W_3, hidroxi, oxo,
halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino;
estando las cadenas alquilo en los sustituyentes alcoxi,
alquiltio, monoalquilamino y dialquilamino opcionalmente
sustituidas con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, otros
sustituyentes seleccionados de los grupos
-(CH_2)_m-W_3, hidroxi, oxo,
halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y
dialquilamino;
W_1, W_2 y W_3 representa cada uno
independientemente un grupo cíclico aromático o no aromático de 3
a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N,
O y S, que está opcionalmente condensado con otro grupo cíclico
aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4
heteroátomos seleccionados de N, O y S; estando los grupos cíclicos
opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4,
sustituyentes seleccionados de los grupos halógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo,
heterociclilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, alquiltio, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, oxo, hidroxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoílo y
alquilcarbamoílo; estando las cadenas hidrocarbonadas y los
restos cíclicos de estos sustituyentes opcionalmente sustituidos
con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, otros sustituyentes
seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi,
alquiltio, acilamino, carbamoílo, alquilcarbamoílo, hidroxialcoxi,
fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e
hidroxicarbonilo;
m es un número entero de 0 a 4;
n y p son independientemente 0 ó 1;
q es un número entero de 1 a 9;
y sus N-óxidos y sales farmacéuticamente
aceptables;
con la condición de que el compuesto de fórmula I
no sea el éster terc-butílico del ácido
4-(5-amino-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico.
Como se utiliza en la presente memoria, una
cadena hidrocarbonada es una secuencia de átomos de carbono no
cíclicos lineal o ramificada unidos covalentemente por enlaces
sencillos, dobles o triples, y sustituida por átomos de hidrógeno,
por ejemplo, grupos, restos o cadenas alquilo, alquenilo o
alquinilo lineales o ramificados. Típicamente, las cadenas
hidrocarbonadas, contienen de 1 a 10 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
o resto alquilo, alquenilo o alquinilo es un grupo o resto lineal
o ramificado. Típicamente es un grupo o resto de
C_1-C_{10}, por ejemplo un grupo o resto de
C_1-C_6, preferiblemente un grupo o resto de
C_1-C_4. Entre los ejemplos se incluyen metilo,
etilo, i-propilo, n-propilo,
n-butilo, terc-butilo, alilo,
2-propenilo y 3-butinilo. Cuando un
grupo contiene dos o más restos alquilo, alquenilo o alquinilo,
estos restos pueden ser iguales o diferentes. Cuando una cadena,
grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo lleva 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
o resto alquileno es un resto alquilo divalente que tiene
generalmente de 1 a 6, por ejemplo 1 a 4, átomos de carbono.
Ejemplos de grupos alquileno de C_1-C_4
incluyen grupos metileno, etileno, propileno y butileno. Cuando un
grupo alquileno o alquilendioxi se encuentra presente como
sustituyente sobre otro grupo, será considerado como un
sustituyente sencillo, más que como un grupo formado por dos
sustituyentes.
Como se utiliza en la presente memoria, las
cadenas alquilo presentes en los grupos alcoxi, alquiltio,
monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialcoxi, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, alquilcarbamoílo y alquilendioxi son cadenas
alquilo generalmente lineales o ramificadas que contienen de 1 a 6
átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
o resto acilo tiene generalmente de 2 a 7 átomos de carbono. Así,
es un grupo de fórmula-COR, en el que R es un grupo
de cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Preferiblemente, es un grupo de fórmula -COR en el que
R es un grupo alquilo de C_1-C_6.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
o resto arilo es generalmente un grupo o resto arilo de
C_6-C_{10}, tal como fenilo o naftilo. Se
prefiere el fenilo. Cuando un grupo o resto arilo lleva 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
o resto heteroarilo es generalmente un anillo aromático de 5 a 10
miembros, tal como un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene al
menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Los ejemplos incluyen
los grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
furanilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, tienilo, pirazolidinilo, pirrolilo y pirazolilo. Se
prefieren los grupos oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo,
imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo,
pirazinilo y pirimidinilo. Cuando un grupo o resto heteroarilo
lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales
o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
cicloalquilo tiene generalmente de 3 a 6 átomos de carbono. Los
ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo. Se prefiere el ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo. Cuando un grupo cicloalquilo lleva 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
heterociclilo es generalmente un anillo carbocíclico de
C_3-C_{10} saturado o no saturado, no aromático,
en el que uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, de los átomos de
carbono están sustituidos por un heteroátomo seleccionado de N, O
y S. Se prefieren los grupos heterociclilo saturados. Ejemplos de
grupos heterociclilo adecuados incluyen grupos piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo,
4,5-dihidro-oxazolilo,
3-aza-tetrahidrofuranilo,
imidazolidinilo y pirrolidinilo. Cuando un grupo heterociclilo
lleva 2 o más sustituyentes, éstos pueden ser iguales o
diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, algunos
de los átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos presentes en las
estructuras generales de la invención están "opcionalmente
sustituidos". Esto significa que estos átomos, grupos, restos,
cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno
o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, en los que los
átomos de hidrógeno unidos a los átomos, grupos, restos, cadenas o
ciclos no sustituidos están sustituidos con átomos, grupos, restos,
cadenas o ciclos químicamente aceptables.
Como se utiliza en la presente memoria, cuando
uno de los sustituyentes es un átomo de halógeno, es
preferiblemente un átomo de cloro, flúor o bromo.
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen
uno o más centros quirales pueden utilizarse en forma enantiómera o
diastereoisómeramente puras, o en forma de mezcla de isómeros.
Como se utiliza en la presente memoria, un
N-óxido se forma a partir de las piridinas presentes en la
molécula, utilizando un agente oxidante conveniente.
Como se utiliza en la presente memoria, una sal
farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o una base
farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico y
nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos cítrico,
fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico,
benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases
farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales
alcalinos (por ejemplo sodio o potasio) y metales
alcalino-térreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y
bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, aralquilaminas y aminas
heterocíclicas.
Los compuestos preferidos de la invención son
aquellos en los que sólo uno o dos de A, B, D o E es un átomo de
nitrógeno. Cuando sólo uno es nitrógeno, está preferiblemente en
la posición D o E. Cuando dos de ellos son nitrógeno, están
preferiblemente en las posiciones A y D o B y E.
También son compuestos preferidos aquellos en los
que R_1 se selecciona independientemente de un átomo de hidrógeno
o halógeno o un grupo alquilo o alcoxi. Más preferiblemente, R_1
es hidrógeno, cloro, flúor o metoxi.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los
que cada uno de L_1, L_2 y L_3 representa
independientemente un enlace sencillo o un grupo alquilo,
oxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo o alcoxialquilo. Cuando L_1
ó L_2 representa un grupo oxialquilo, aminoalquilo, o
tioalquilo, la orientación del grupo es típicamente tal que el resto
alquilo se encuentra unido al átomo de N. Son compuestos más
preferidos aquellos en los que L_1 es un grupo alquilo,
oxialquilo, aminoalquilo o tioalquilo, por ejemplo un grupo metilo,
etilo, n-propilo, oxietilo, oxipropilo, aminoetilo
o tioetilo; L_2 es un enlace sencillo o un grupo alquilo, por
ejemplo metilo o etilo; y L_3 es un enlace sencillo o un grupo
alquilo, oxialquilo o alcoxialquilo, por ejemplo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, butilo, oxietilo,
metoxietilo o etoxietilo.
W_1 es preferiblemente un grupo monocíclico
aromático que está opcionalmente sustituido con uno o más, por
ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de
halógeno, grupos alquilo y grupos alquilo o alcoxi. Son compuestos
más preferidos aquellos en los que W_1 es un grupo fenilo,
furanilo o tienilo, que está opcionalmente sustituido con uno o
más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de
halógeno, alquilo o alcoxi, tales como flúor, cloro, bromo, metilo o
metoxi.
Alternativamente, en otros compuestos preferidos
de la invención n es 0.
W_2 es preferiblemente un grupo cicloalquilo,
por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, un
grupo fenilo, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, por
ejemplo un grupo tetrahidropiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo,
piridinilo, oxetanilo o dioxanilo. W_2 está sustituido
opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4,
sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo o alcoxi, tales
como flúor, cloro, bromo, metilo, etilo o metoxi.
Alternativamente, en otros compuestos preferidos
de la invención p es 0 o R_2 es hidrógeno.
En los compuestos preferidos de la invención
R_4 y R_5 representa cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo de
C_1-C_4 o un grupo fenilo, que está
opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4,
sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo o alcoxi, tales
como flúor, cloro, bromo, metilo, etilo o metoxi. Más
preferiblemente R_4 y R_5 son ambos hidrógeno.
En los compuestos más preferidos de la invención
X es -O- y R_7 es hidrógeno, alquilo o un
grupo -(CH_2)_n-fenilo, donde
n es 0 ó 1, por ejemplo metilo, etilo, terc-butilo,
fenilo o bencilo, excluyendo el éster
terc-butílico del ácido
4-(5-amino-1H-pirrolo[3,2-]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico.
Alternativamente, cuando X es
-N-R_6, los compuestos más preferidos
son aquellos en los que R_6 y R_7 son independientemente
hidrógeno, un grupo alquilo o
-(CH_2)_n-fenilo, donde n es 0 ó 1, por
ejemplo metilo, etilo, terc-butilo, fenilo o
bencilo.
Los compuestos particulares de la invención
incluyen:
- 1.
- ácido 3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
- 2.
- ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-ilmetil]benzoico
- 3.
- ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-i1)piperidine-1-il]etoxi}benzoico
- 4.
- ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
- 5.
- ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
- 6.
- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-iletoxi)benzoico
- 7.
- ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
- 8.
- ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
- 9.
- ácido 3-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
- 10.
- ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
- 11.
- ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
- 12.
- ácido 3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-lmetil]-benzoico
- 13.
- ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
- 14.
- ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-3-ilmeti1-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
- 15.
- ácido 3-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-lmetil]-benzoico
- 16.
- ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
- 17.
- ácido 2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
- 18.
- ácido 3-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
- 19.
- ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
- 20.
- ácido 2-(2-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
- 21.
- ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
- 22.
- ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
- 23.
- ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
- 24.
- ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
- 25.
- ácido 2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
- 26.
- ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
- 27.
- ácido 5-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
- 28.
- ácido 2-{2-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
- 29.
- ácido 3-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
- 30.
- ácido 5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
- 31.
- ácido 2-{2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
- 32.
- ácido 4-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-butírico
- 33.
- ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
- 34.
- ácido 4-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-butírico
- 35.
- ácido (2-{4[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético
- 36.
- ácido 2-{2[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
- 37.
- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
- 38.
- éster metílico del ácido 3-{441-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
- 39.
- éster metílico del ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-ilmetil]benzoico
- 40.
- éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidine-1-il]etoxi}benzoico
- 41.
- éster metílico del ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
- 42.
- éster etílico del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
- 43.
- éster metílico del ácido 2-(2-{4[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-iletoxi)benzoico
- 44.
- éster etílico del ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
- 45.
- éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
- 46.
- éster metílico del ácido 3-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
- 47.
- éster etílico del ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
- 48.
- éster metílico del ácido 2-{2[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-i1]-etoxi}-benzoico
- 49.
- éster metílico del ácido 3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
- 50.
- éster etílico del ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
- 51.
- éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pipridin-1-il]-etoxi}-benzoico
- 52.
- éster metílico del ácido 344-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
- 53.
- éster etílico del ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
- 54.
- éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
- 55.
- éster metílico del ácido 3-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
- 56.
- éster etílico del ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
\newpage
- 57.
- éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b}piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
- 58.
- éster etílico del ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
- 59.
- éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
- 60.
- éster metílico del ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
- 61.
- éster etílico del ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
- 62.
- éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
- 63.
- éster metílico del ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
- 64.
- éster etílico del ácido 5-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
- 65.
- éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
- 66.
- éster metílico del ácido 3-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
- 67.
- éster etílico del ácido 5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetii]-2-metoxi-benzoico
- 68.
- éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
- 69.
- éster etílico del ácido 4-[4-(1-piridin-2-ilmetii-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-butírico
- 70.
- éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
- 71.
- éster etílico del ácido 4-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}butírico
- 72.
- éster etílico del ácido (2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético
- 73.
- éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetii-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
- 74.
- éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-14i}-etoxi)-benzoico
- 75.
- ácido 3-(metil-{2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-amino)-benzoico
- 76.
- ácido 6-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-hexanoico
- 77.
- ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-isonicotínico
- 78.
- ácido 5-{4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-fluorobenzoico
- 79.
- ácido (E)-4-{4-[7-(4-fluoro-bencil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-piperidin-1-il}-but-2-enoico
- 80.
- ácido 5-(4-{7-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-piperidin-1-ilmetil)-furan-2-carboxílico
- 81.
- ácido 4-bromo-3-[4-(7-oxi-1-propil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-i1)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
- 82.
- ácido {2-[4-(4-cloro-1-tiofen-2-ileti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-acético
- 83.
- ácido 2-(2-{4-[7-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-tiofene-3-carboxílico
- 84.
- ácido 2-(4-{2-[4-(2-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-2-metil-propiónico
- 85.
- ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmeti1-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-pentanoico(4-trifluorometil-fenil)-amida
- 86.
- éster bencílico del ácido 3-[4-(3-{4-hidroxi-4-[5-metilsulfanil-2-fenil-1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-propil)-furan-2-i1]-propiónico
- 87.
- ácido 1-[2-(2-{4-[1-(2-ciclopropilmetoxi-etil)-6,7-dimetoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etilsulfanil)-etil]-piperidin-2-carboxílico
- 88.
- 2-{5-acetil-2-[(3-{4-[4-(2-metoxi-etoxi)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d}pirimidin-5-il]-piperidin-1-i1}-propil)-metil-amino]-fenoxi}-N,N-dimetil-acetamida
- 89.
- éster terc-butílico del ácido (3-{3-[4-(2-bromo-7-isopropoxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-2,2-dimetil-piperidin-1-i1]-propanoil}-5-cloro-fenoxi)-acético
- 90.
- 5-(2-{4-[4-dimetilamino-1-(2-etilsulfanil-eti1)-7-fluoro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-N,N-dimetil-nicotinamida
- 91.
- éster etílico del ácido [7-{1-[(E)-4-(5-{1-[(1,1-difenil-metil)-carbamoil]-1-metil-etil}-furan-2-il)-but-2-eni1]-piperidin-4-il}-5-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il]-acético
- 92.
- éster etílico del ácido 4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-carboxílico
- 93.
- éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
- 94.
- éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidine-1-carboxílico, y
- 95.
- éster terc-butílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
De acuerdo con otra realización, la presente
invención proporciona un método para preparar los nuevos
compuestos de azaindolilpiperidina representados por la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el
Esquema 1 partiendo de un compuesto intermedio de fórmula general
IX en la que A, B, D, E, R_2, R_4, R_5 y q son como se han
definido anteriormente.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
El compuesto IX se desprotege hirviéndolo en
presencia de un exceso de hidróxido de sodio o potasio en un
disolvente alcohólico, tal como etanol, isopropanol o
n-butanol, a una temperatura entre 80°C y 180°C.
Esto conduce a un compuesto de fórmula general X, en la que A, B,
D, E, R_2, R_4, R_5 y q son como se han definido antes. Los
compuestos de fórmula X son nuevos, con la excepción de aquellos en
los que A es un átomo de nitrógeno; D y E son ambos
-CH-; R_2, R_4 y R_5 son todos hidrógeno; y B es
un grupo -CR_1-, siendo R_1 un grupo acilamino. Los
nuevos compuestos de fórmula X constituyen una realización
adicional de la invención.
Una alquilación posterior del compuesto X con un
compuesto intermedio reactivo de fórmula general XI en la que
L_1, L_2, W_1, n, X y R_7 son como se han definido
anteriormente e Y es un grupo eliminable, tal como un átomo de cloro
o bromo o un grupo metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, da un
compuesto de fórmula general I. Esta reacción se lleva a cabo
preferiblemente en un disolvente orgánico, tal como tolueno,
diclorometano, dioxano o metilisobutilcetona, a una temperatura
entre 25°C y 140°C en presencia de una base, tal como un carbonato
o bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o
diisopropiletilamina. Ocasionalmente, el disolvente utilizado es
dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula general I, en los que X
es un átomo de oxígeno se tratan con hidróxido de sodio o potasio
en un disolvente, tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano, a
una temperatura entre 25°C y 60°C. Otro tratamiento con un ácido
inorgánico tal como ácido clorhídrico proporciona los derivados de
azaindolilpiperidina correspondientes de fórmula general XIV en la
que A, B, D, E, L_1, L_2, R_2, R_4, R_5, q, W_1 y n
son como se han definido anteriormente (véase el Esquema 2)
Esquema
2
El compuesto intermedio de fórmula general IX
puede prepararse siguiendo dos vías diferentes (véase Esquema
1).
De acuerdo con la primera vía, se trata un
compuesto de la estructura general III en la que A, B, D, E,
R_4, R_5 y q son como se han definido anteriormente, con dos
equivalentes de cloroformiato de etilo en presencia de una base, tal
como trietilamina o piridina, a una temperatura entre 0°C y la
temperatura ambiente dando un compuesto de fórmula general IV en
la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido
anteriormente.
El compuesto IV se hidrogena utilizando óxido de
paladio o platino como catalizador en un disolvente tal como
etanol o metanol en condiciones neutras o ácidas a una presión
entre 20,7 y 27,6 bares, para proporcionar un compuesto de fórmula
general V en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han
definido anteriormente.
La desprotección subsiguiente de los restos
carbamato del compuesto de fórmula general V hirviéndolo en
presencia de un exceso de hidróxido de sodio o potasio en un
disolvente alcohólico, tal como etanol, isopropanol o
n-butanol, a una temperatura entre 80°C y 180°C
proporciona un compuesto de fórmula VI en la que A, B, D, E, R_4,
R_5 y q son como se han definido anteriormente.
El resto piperidina del compuesto VI se vuelve a
proteger utilizando las mismas condiciones que se han descrito
anteriormente para preparar el compuesto IV, dando un compuesto de
fórmula general VII en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como
se han definido anteriormente.
La alquilación del compuesto VII con un compuesto
intermedio reactivo de fórmula general VIII en la que R_2 es como
se ha definido antes e Y es un grupo eliminable, tal como un átomo
de yodo, cloro o bromo o un grupo metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporciona
un compuesto de fórmula general IX. Esta reacción se lleva a cabo
preferiblemente en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida,
tetrahidrofurano o éter dietílico, a una temperatura entre 0°C y
80°C en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro de
sodio o amiduro de sodio. Ocasionalmente, la base utilizada es
carbonato de potasio, en presencia de cobre y de óxido de cobre.
De acuerdo con una ruta alternativa (véase
Esquema 1), se trata un compuesto de fórmula general III en la que
A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido
anteriormente, con un equivalente de cloroformiato de etilo en
presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, a una
temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente dando un compuesto
de fórmula general XII en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son
como se han definido anteriormente.
El compuesto XII se alquila con el compuesto
intermedio reactivo VIII, que es como se ha definido
anteriormente, dando un compuesto de fórmula general XIII en la que
A, B, D, E, R_2, R_4, R_5 y q son como se han definido
anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano
o éter dietílico, a una temperatura entre 0°C y 80°C, en presencia
de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio o amiduro de
sodio.
El compuesto XIII se hidrogena utilizando óxido
de paladio o platino como catalizador en un disolvente tal como
metanol o etanol en condiciones neutras o ácidas a una presión
entre 20,7 y 27,6 bares, que conduce al compuesto de fórmula general
IX.
Los productos finales de fórmula I se purifican
por cromatografía o por recristalización. Ocasionalmente, los
productos se purifican por HPLC-MS preparativa,
utilizando una columna C-18.
Los compuestos de partida de fórmula general II
están disponibles comercialmente o se preparan siguiendo los
procedimientos descritos (Heterocycles, 1992, 34, 2379;
J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 359); los derivados
de la azaindolilpiperidina de fórmula general III pueden
prepararse a partir de 4-piperidona como ha sido
descrito en J. Med. Chem. 1992 35, 4813.
La presente invención se ilustrará además con los
siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos serán sólo como ilustración y
no con sentido de limitación.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El signo (*) en la estructura muestra el punto de
unión. No representa un átomo de carbono.
Se añadieron 0,5 g (4,23 mmol) de
7-azaindol y 1,95 g (12,7 mmol) de hidrocloruro de
4-piperidina monohidratado a una disolución enfriada
con hielo de 0,9 g (16,07 mmol) de hidróxido de potasio en 15 ml
de metanol. La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y a
continuación se llevó a reflujo durante 18 horas. Una vez enfriado
a temperatura ambiente, se aisló el sólido formado por filtración
con succión. La solución filtrada se concentró y el residuo se
disolvió en una mezcla de agua y diclorometano. Después de
separación de la fase orgánica, se extrajo otra vez la fase acuosa
con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con agua y
salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y el
disolvente se separó a presión reducida proporcionando 0,65 g de
un aceite rojo oscuro. Después de tratamiento con éter dietílico, se
separaron por filtración 0,36 g (rendimiento 77%) de un sólido
amarillento.
Se disolvieron 5,04 g (25,29 mmol) de
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
en 45 ml de diclorometano y a la solución se añadieron 7,0 ml
(50,59 mmol) de trietilamina. Después de enfriamiento a 0°C, se
añadieron gota a gota 5,0 ml (50,59 mmol) de cloroformiato de
etilo. La mezcla se agitó a 0°C durante 6 horas y a continuación se
lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó y secó con
sulfato de magnesio. Después de separar el disolvente a presión
reducida, se obtuvieron 8,48 g (rendimiento 98%) de un aceite que
cristalizó a la temperatura ambiente.
Se añadieron 1,87 g de paladio, al 10% (base
anhidra) sobre carbón activo (50% en agua) sobre una solución de
8,48 g (24,7 mmol) de éster etílico del ácido
3-(1-etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)pirrolo
[2,3-b]piridin-1-carboxílico
en 250 ml de metanol y esta mezcla se hidrogenó a 2 bares durante
20 horas. Después de filtrar a través de Celite y eliminar el
disolvente a presión reducida se obtuvieron 7,27 g (rendimiento
85%) del producto esperado.
Se añadieron 14,67 g (42,0 mmol) de éster etílico
del ácido
3-(1-etoxicarbonil-piperidin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico
a una solución de 40,32 g (720 mmol) de hidróxido de potasio en 630
ml de isopropanol. La mezcla se llevó a reflujo durante 20 horas.
El disolvente se separó por destilación y se añadió agua fría. Esta
solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y a
continuación se alcalinizó con una disolución acuosa 8 N de
hidróxido sódico. Esta solución acuosa se extrajo dos veces con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó bajo presión
reducida proporcionando 4,66 g (rendimiento 48%) del producto
esperado en forma de aceite.
Se disolvieron 4,66 g (20,0 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
en 34 ml de diclorometano y se añadieron a la solución 3,1 ml
(22,0 mmol) de trietilamina. Después de enfriar hasta 0°C, se
añadieron gota a gota 2.2 ml (22,0 mmol) de cloroformiato de etilo.
La mezcla se agitó a 0°C durante 6 horas y a continuación se lavó
con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica y se secó sobre
sulfato de magnesio. Después de separar el disolvente a presión
reducida, se obtuvieron 5,33 g de un aceite que se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice. Se aislaron
3,23 g (rendimiento 59%) de éster etílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico.
Se disolvió 1,0 g (3,66 mmol) de éster etílico
del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 10 ml de DMF y, a temperatura ambiente, se añadieron con
precaución 0,19 g (4,76 mmol) de hidróxido de sodio al 60%. Esta
mezcla se agitó. durante media hora. Se añadieron gota a gota 0,45
ml (5,12 mmol) de
1-bromo-2-metoxietano
y la mezcla se agitó adicionalmente durante 24 horas a 60°C. La
mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
vertió sobre agua fría. La fase acuosa se extrajo dos veces con
diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta
sequedad. Se obtuvieron como resultado 0,86 g (rendimiento 71%) del
producto.
NMR (300 MHz, CDCl_3) \delta=
1,18-1,38 (t, 3H), 1,58-1,72 (m,
2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,80-3,10
(m, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,62-3,80 (t, 2H),
4,10-4,38 (m, 4H), 4,39-4,42 (t,
2H), 6,90-7,15 (m, 2H), 7,85-7,95
(d, 1H), 8,25-8,35 (m, 1H).
Se añadieron 0,86 g (2,59 mmol) de éster etílico
del ácido
4-[1-(2-metoxietil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-carboxílico
a una solución de 1,71 g (25,9 mmol) de hidróxido de potasio en 25
ml de isopropanol. La mezcla se llevó a reflujo durante 20 horas.
El disolvente se separó por destilación y se añadió agua fría. Esta
solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y a
continuación se alcalinizó con una disolución acuosa 8 N de
hidróxido sódico. Esta solución acuosa se extrajo dos veces con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo
presión reducida. Se obtuvieron 0,42 g (rendimiento 68%) del
producto esperado en forma de aceite.
Se disolvieron 0,42 g (1,62 mmol) de
1-(2-metoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
y 0,45 g (1,94 mmol) de éster metílico del ácido
3-bromometilbenzoico en 9 ml de
4-metil-2-butanona y
se añadieron 0,67 g (4,86 mmol) de carbonato de potasio y 0,02 g
(0,16 mmol) de yoduro de sodio. La mezcla se llevó a reflujo durante
18 horas y, después de enfriamiento, se añadió agua, se separó la
fase orgánica y se lavó con agua y salmuera. El disolvente se
separó por destilación. El material en bruto pesaba 0,67 g y se
utilizó en la etapa siguiente sin más purificación.
Se disolvieron 0,66 g (1,62 mmol) de éster
metílico del ácido
3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
en 8 ml de alcohol etílico y se añadieron 2,43 ml de hidróxido de
sodio 2 N. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 20
horas, se evaporó el disolvente bajo presión reducida y el residuo
se disolvió en agua. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico
2 N y se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se
lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se
filtró y evaporó. El material en bruto pesaba 0,46 g y se purificó
por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice
proporcionando 0,2 g (rendimiento 31%) del producto esperado.
Punto de fusión =
154,9-156,3°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta=
1,67-1,71 (m, 2H), 1,91-1,95 (d,
2H), 2,15 (t, 2H), 2,70-2,80 (t, 1H), 3,23 (s,
3H), 3,35-3,37 (m, 2H), 3,59 (s, 3H),
3,66-3,70 (t, 2H), 4,33-4,37 (t,
2H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,32 (s, 1H),
7,44-7,49 (m, 1H), 7,57-7,59 (m,
1H), 7,83-7,85 (m, 1H), 7,93 (s, 1H),
7,98-8,01 (m, 1H), 8,19-8,21 (m,
1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte F, partiendo de 1,22
g (4,46 mmol) de éster etílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 6,3 ml (6,24 mmol) de una disolución 1 M recién preparada de
3-bromometilfurano en éter dietílico. La mezcla en
bruto se agitó a 60°C durante 3 horas. Después del tratamiento
usual, se aisló 1 g (rendimiento 63%) del producto esperado.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte G, partiendo de 1 g
(2,83 mmol) de éster etílico del ácido
4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico.
Después del tratamiento usual, se aislaron 0,82 g (rendimiento
100%) del producto esperado.
NMR (300 MHz, CDCl_3) \delta=
1,50-1,68 (m, 2H), 1,82-2,10 (m,
2H), 2,65-2,99 (m, 3H), 3,05-3,25
(m, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,95 (s, 1H),
6,96-7,15 (m, 1H), 7,30-7,42 (m,
2H), 7,95-8,00 (d, 1H), 8,20-8,40
(m, 1H).
Se añadieron 0,3 ml de trietilamina sobre una
solución de 0,4 g (1,42 mmol) de
1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
en 5 ml de diclorometano. Se añadió una solución de 0,39 g (1,71
mmol) de éster metílico del ácido
3-bromometil-benzoico en 2 ml de
diclorometano y se agitó la mezcla en bruto a temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla se diluyó con 25 ml de diclorometano y
se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y después de filtración y evaporación se
obtuvieron 0,53 g del residuo en bruto. La mezcla en bruto se
purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice
proporcionando 0,3 g (rendimiento 49%) del producto esperado.
NMR (300 MHz, CDCl_3) \delta=
1,70-1,99 (m, 4H), 2,05-2,25 (m,
2H), 2,60-2,90 (m, 1H), 2,92-3,10
(m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,25 (s, 1H),
6,90-7,12 (m, 2H), 7,30-7,42 (m,
3H), 7,70-7,81 (d, 1H), 7,80-8,15
(m, 3H), 8,22-8,28 (d, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte I, partiendo de 0,22
g (0,51 mmol) del éster metílico del ácido
3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
Después del tratamiento usual, se obtuvieron 0,17 g (rendimiento
81%) del producto esperado.
Punto de fusión =
177,0-178,8°C
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta=
1,61-1,73 (m, 2H), 1,89-1,92 (m,
2H), 2,13 (t, 2H), 2,72-2,79(t, 1H),
2,87-2,91 (d, 2H), 3,33-3,35 (m,
2H), 3,57 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,42 (s, 1H),
7,02-7,06 (m, 1H), 7,34 (s, 1H),
7,41-7,47 (m, 1H), 7,55-7,57 (m,
2H), 7,63 (s, 1H), 7,81-7,84 (d, 1H), 7,91 (s,
1H), 7,98-8,00 (d, 1H), 8,21-8,23
(m, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte H, partiendo de 0,28
g (1 mmol) de
1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
y 0,26 g (1,2 mmol) de éster metílico del ácido
2-(2-cloroetoxi)-benzoico. Después
de un tratamiento usual y purificación, se obtuvieron 0,16 g
(rendimiento 35%) del producto esperado.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte I, partiendo de 0,16
g (0,35 mmol) del éster metílico del ácido
2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-il]etoxi}benzoico.
Después del tratamiento usual, se obtuvieron 0,12 g (rendimiento
77%) del producto esperado.
Punto de fusión =
105,2-106,8°C
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta=
1,97 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,97(m, 2H),
3,20-3,24 (d, 2H), 4,44 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,45
(s, 1H), 6,99-7,10 (m, 2H),
7,22-7,25 (d, 1H), 7,36 (s, 1H),
7,39-7,42 (m, 1H), 7,53-7,56 (d,
1H), 7,58 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,16-8,18 (d,
1H), 8,26-8,27 (m, 1H).
Se disolvieron 4,37 g (21,93 mmol) de
3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
en 40 m1 de diclorometano y se añadieron 3,34 ml (24,12 mmol) de
trietilamina a la solución. Después de enfriamiento a 0°C, se
añadieron gota a gota 2,3 ml (24,12 mmol) de cloroformiato de
etilo. La mezcla se agitó a 0°C durante 6 horas y a continuación
se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica y se secó
sobre sulfato de magnesio. Después de eliminar el disolvente a
presión reducida, se obtuvieron 5,5 g de un aceite que se
purificaron por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de
sílice. Se aislaron 1,96 g (rendimiento 33%) del éster etílico del
ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico.
Se disolvieron 1,30 g (4,76 mmol) de éster
etílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
en 11 ml de DMF y, a temperatura ambiente, se añadieron con
precaución 0,25 g (5,6 mmol) de hidruro de sodio al 60%. Esta
mezcla se agitó durante media hora a la temperatura ambiente. Se
añadieron gota a gota 0,75 ml (6,0 mmol) de
2-bromoetil-etil-éter y se continuó
la agitación durante 24 horas a 60°C. La mezcla de reacción se
enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre agua fría.
Esta fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y la fase
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Los 1,46 g
(rendimiento 74%) del material en bruto eran suficientemente puros
para utilizar en la siguiente etapa de síntesis.
Se añadieron 0,19 g de paladio al 10% (en base
seca) sobre carbono activado (50% en agua) a una disolución de
1,46 g (4,25 mmol) de éster etílico del ácido
4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
en 40 ml de metanol y esta mezcla se hidrogenó a 2 bares durante 6
horas. Después de filtrar a través de Celite y separar el
disolvente bajo presión reducida, se obtuvieron 0,81 g
(rendimiento 55%) de éster etílico del ácido
4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-carboxílico.
NMR (300 MHz, CDCl_3) \delta=
1.05-1.38 (m, 6H), 1.55-2.12 (m,
5H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.20-3.50
(m, 4H), 3.60-3.65 (m, 2H),
4.03-4.26 (m, 2H), 4.30-4.45 (m,
2H), 6.97-7.26 (m, 2H), 7.90-8.03
(m, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H)
Se añadieron 1,1 g (3,18 mmol) de éster etílico
del ácido
4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-carboxílico
a una solución de 2,1 g (31,8 mmol) de hidróxido de potasio en 30
ml de isopropanol. La mezcla se llevó a reflujo durante 20 horas.
El disolvente se separó por destilación y se añadió agua fría. Esta
solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y a
continuación se alcalinizó con disolución acuosa 8 N de hidróxido
sódico. La solución acuosa se extrajo dos veces con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y evaporó bajo presión reducida
proporcionando 0,65 g (rendimiento 75%) de
1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
obtenida en forma de un aceite.
Se disolvieron 0,98 g (3,58 mmol) de
1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
y 0,92 g (4,29 mmol) de
2-(2-cloroetoxi)benzoato de metilo en 21 ml
de
4-metil-2-butanona y
se añadieron 1,48 g (10,74 mmol) de carbonato de potasio y 0,07 g
(0,4 mmol) de yoduro sódico. La mezcla se llevó a reflujo durante 18
horas y después de enfriamiento se añadió agua, se separó la capa
orgánica, y se lavó con agua y salmuera. El disolvente se separó
por destilación. El material en bruto pesaba 2,1 g y se purificó
por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice
proporcionando 0,58 g (rendimiento 36%) del producto esperado.
Se disolvieron 0,58 g (1,28 mmol) de éster
metílico del ácido
3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
en 5 ml de alcohol etílico y se añadieron 1,93 ml de hidróxido de
sodio 2 N. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 20
horas, se evaporó el disolvente bajo presión reducida y el residuo
se disolvió en agua. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico
2 N y se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y evaporó. El material en bruto pesaba 0,65 g y se purificó
por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice
proporcionando 0,3 g (rendimiento 54%) del producto esperado.
Punto de fusión =
173,2-175,0°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta=
1,05-1,09 (t, 3H), 2,07-2,22 (m,
4H), 3,02-3,12 (m, 3H), 3,40-3,46
(q, 2H), 3,51-3,55 (m, 1H),
3,73-3,76 (m, 2H), 4,27 (s, 2H),
4,37-4,39 (m, 2H), 7,05-7,09 (m,
1H), 7,30 (s, 1H), 7,48-7,53 (t, 1H),
7,63-7,65 (d, 1H), 8,04-8,10 (m,
2H), 8,19-8,21 (m, 2H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 4 parte E, partiendo de 0,73
g (2,67 mmol) de
1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
y 0,88 g (3,20 mmol) de éster etílico del ácido
5-bromometil-2-metoxibenzoico.
Después del tratamiento usual y purificación, se obtuvieron 0,38 g
(rendimiento 31%) del producto esperado.
NMR (300 MHz, CDCl_3) \delta=
0,99-1,14 (t, 3H), 1,21-1,28 (t,
3H), 1,60-2,15 (m, 4H), 2,58-2,79
(m, 1H), 2,80-2,99 (m, 2H),
3,22-3,45 (m, 4H), 3,55-3,62 (m,
2H), 3,78 (s, 3H), 4,20-4,38 (m, 4H), 5,18 (s,
2H), 6,78-7,00 (m, 3H), 7,35-7,41
(m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H),
8,18-8,20 (m, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 4, parte F, partiendo de 0,38
g (0,52 mmol) del éster etílico del ácido
5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-i1]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico.
Después del tratamiento usual, se obtuvieron 0,22 g (rendimiento
62%) del producto esperado.
Punto de fusión =
207,9-209,2°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta=
1,02-1,07 (t, 3H), 1,17-1,23 (m,
2H), 1,73-1,77 (m, 2H), 1,96-1,99
(m, 2H), 2,20-2,40 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,02 (m,
2H), 3,37-3,44 (m, 4H), 3,68-3,72
(t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,34-4,36 (m, 2H),
7,02-7,06 (m, 1H), 7,13-7,15 (d,
1H), 7,33 (s, 1H), 7,50-7,52 (d, 1H), 7,66 (s, 1H),
7,99-8,03 (d, 1H), 8,20-8,21 (m,
1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 4, parte E, partiendo de 0,98
g (3,58 mmol) de
1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
y 0,92 g (4,29 mmol) del éster metílico del ácido
2-(2-cloroetoxi)-benzoico. Después
del tratamiento usual y purificación, se obtuvieron 0,58 g
(rendimiento 36%) del producto esperado.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 4, parte F, partiendo de 0,58
g (1,28 mmol) de éster metílico del ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}etoxi)-benzoico.
Después del tratamiento usual, se obtuvieron 0,3 g (rendimiento
54%) del producto esperado.
Punto de fusión =
136,6-140,3°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta=
1,03-1,08 (t, 3H), 1,97-2,45 (m,
4H), 2,59-2,68 (m, 2H), 2,89-2,99
(m, 3H), 3,21-3,24 (d, 2H),
3,37-3,46 (q, 2H), 3,70-3,73 (t,
2H), 4,344,38 (t, 2H), 4,42-4,46 (m, 2H),
5,20-6,20 (m, 1H), 6,99-7,08 (m,
2H), 7,22-7,25 (d, 1H), 7,34 (s, 1H),
7,37-7,42 (m, 1H), 7,53-7,56 (d,
1H), 8,14-8,17 (d, 1H), 8,23-8,24
(d, 1H).
Alternativamente, los nuevos derivados de la
azaindolilpiperidina de la presente invención pueden prepararse de
acuerdo con una estrategia diferente como se muestra en el
Esquema
3
Una condensación entre un compuesto de fórmula
general II, en la que A, B, D, E y R_4 son como se han definido
anteriormente, y un compuesto de la fórmula general XV, en la que
R_5 y q son como se han definido anteriormente y R_8 es un grupo
etilo o terc-butilo, da un compuesto de la fórmula
general XVI. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, en un
disolvente alcohólico, tal como metanol, etanol o isopropanol, a
una temperatura entre 60°C y 150°C.
El compuesto de fórmula general XVI, en la que A,
B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido antes y R_8
es un grupo terc-butilo, se trata con cloroformiato
de etilo en presencia de una base, tal como trietilamina, a una
temperatura entre 0°C y 80°C dando un compuesto de fórmula general
XVII, en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han
definido antes y R_8 es un grupo terc-butilo.
El compuesto XVII bien se hidrogena utilizando
óxido de paladio o platino como catalizador en un disolvente, tal
como metanol o etanol, en condiciones ácidas o neutras a una
presión entre 2 y 3 bares, o se reduce con un hidruro, tal como
borohidruro de sodio, dando un compuesto de fórmula general XVIII en
la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido antes
y R_8 es un grupo terc-butilo.
El resto carbamato de etilo en el grupo indolilo
se desprotege hirviendo el compuesto XVIII en presencia de un
exceso de hidróxido de sodio o potasio en un disolvente alcohólico,
tal como etanol o isopropanol, a una temperatura entre 80°C y 180°C
dando un compuesto de fórmula general XIX en la que A, B, D, E,
R_4, R_5 y q son como se han definido antes y R_8 es un
grupo terc-butilo.
Alternativamente, el compuesto de fórmula general
XVI en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han
definido antes y R_8 es un grupo etilo bien se hidrogenan
utilizando óxido de paladio o platino como catalizador en un
disolvente, tal como metanol o etanol, en condiciones ácidas o
neutras a una presión entre 2 y 3 bares o se reducen utilizando un
hidruro, tal como borohidruro de sodio, dando un compuesto de
fórmula general XIX en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son
como se han definido antes y R_8 es un grupo etilo.
El compuesto de fórmula general XIX en la que
R_8 es un grupo etilo o terc-butilo se alquila
con un compuesto intermedio reactivo de fórmula general VIII, que es
como se ha definido anteriormente en el Esquema 1, para dar un
compuesto de fórmula general XX en la que A, B, D, E, R_2,
R_4, R_5 y q son como se han definido antes y R_8 es un
grupo etilo o terc-butilo. Esta reacción se lleva a
cabo preferiblemente en un disolvente inerte, tal como
tetrahidrofurano, dimetilformamida o éter dietílico, en presencia
de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio o amiduro de
sodio, a una temperatura entre 0°C y 80°C.
El compuesto de fórmula general XX se desprotege
dando un compuesto de fórmula X, que es como se ha definido
anteriormente en el Esquema 1. Cuando el sustituyente R_8 del
compuesto XX es un grupo terc-butilo éste se realiza
por tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano a una
temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente. Cuando el
sustituyente R_8 del compuesto XX es un grupo etilo, se desprotege
por tratamiento con hidróxido de sodio o potasio en un disolvente
tal como etanol, isopropanol o n-butanol a una
temperatura entre 80°C y 180°C.
Como Esquema 1, la alquilación del compuesto X
con un compuesto intermedio reactivo de fórmula general XI
proporciona un compuesto de fórmula general I. Esta reacción se
lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico, tal como
tolueno, diclorometano, dioxano o
metil-isobutilcetona a una temperatura entre 25°C y
140°C y en presencia de una base, tal como un carbonato o
bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o
diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula general I, en los que
R_7 es un átomo de oxígeno se tratan con hidróxido de sodio o
potasio en un disolvente, tal como metanol, etanol o
tetrahidrofurano, a una temperatura entre 25°C y 60°C. Un
tratamiento adicional con un ácido inorgánico, tal como ácido
clorhídrico, proporciona el derivado de azaindolilpiperidina
correspondiente de fórmula general XIV, en la que A, B, D, E,
L_1, L_2, R_2, R_4, R_5, q, W_1, n y X son como se han
definido antes (véase Esquema 2).
Los siguientes Ejemplos representan
procedimientos de síntesis típicos de acuerdo con el Esquema 3.
Estos Ejemplos se dan sólo como ilustración y de ningún modo se
pretende que limiten el alcance de la presente invención.
El signo (*) en las estructuras muestra el punto
de unión. No simboliza ningún átomo de carbono.
Se añadieron 5 g (40 mmol) de
7-azaindol y 20 g (100 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-oxopiperidin-1-carboxílico
a una solución enfriada con hielo de 6 g (100 mmol) de hidróxido
de potasio en 120 ml de metanol. La mezcla se calentó a la
temperatura ambiente y a continuación se sometió a reflujo durante
18 horas. Una vez enfriada hasta la temperatura ambiente, se aisló
el sólido formado por filtración con succión. La solución filtrada
se concentró a vacío y se añadió al residuo una mezcla de 22 ml de
etanol y 50 ml de agua. Precipitó un sólido amarillento que
correspondía a 6,32 g (rendimiento 53%) del producto esperado.
A una solución de 6,3 g (21,07 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
y 3,2 ml (23,16 mmol) de trietilamina en 50 ml de diclorometano a
0°C, se añadieron gota a gota 2,2 ml (23,16 mmol) de cloroformiato
de etilo. La mezcla en bruto se agitó a 0°C durante 1 hora y a
continuación se calentó hasta la temperatura ambiente durante 8
horas. La mezcla de reacción se lavó con 50 ml de agua y se
separó la fase orgánica. Después de secado sobre sulfato de sodio,
filtración y separación del disolvente a presión reducida, se
aislaron 8,7 g (rendimiento 100%) de ácido
3-(1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico.
A una solución de 4,67 g (12,6 mmol) del éster
etílico del ácido
3-(1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico
en 150 ml de metanol se añadieron 0,47 g de paladio al 10% (base
anhidra) sobre carbono activado, y esta mezcla se sometió a
hidrogenación a 2 bares durante 24 horas. Después de filtrar a
través de Celite y separar el disolvente bajo presión reducida, se
obtuvieron 4 g (rendimiento 85%) del producto esperado.
A una solución de 3 g (53,6 mmol) de hidróxido de
potasio en 120 ml de isopropanol se añadieron 4 g (10,72 mmol) de
éster etílico del ácido
3-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico.
La mezcla se llevó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se
separó por destilación y se añadió agua fría. Esta solución se
acidificó con ácido clorhídrico concentrado y a continuación se
alcalinizó con solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. Esta
solución acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron
1,6 g (rendimiento 50%) del producto esperado en forma de un
sólido amarillento.
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 1,14
g (3,76 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 30 ml de DMF anhidro y, a la temperatura ambiente, se añadió
con precaución a una suspensión que contenía 0,24 g (6,05 mmol) de
hidruro de sodio al 60%. Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y
se añadieron gota a gota 8,2 m1 (4,92 mmol) de una solución 0,6 N
recién preparada de 3-bromometilfurano en éter
dietílico y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 horas. Se separó el disolvente a presión
reducida y la mezcla en bruto se extrajo con acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. La
mezcla en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápida
sobre gel de sílice proporcionando 1,4 g (rendimiento 97%) del
producto esperado.
A una solución de 1,4 g (3,7 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 10 ml de diclorometano se añadieron con precaución 2,85 ml de
ácido trifluoroacético. La mezcla en bruto se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se separó el disolvente bajo presión
reducida y el residuo en bruto se disolvió en 10 ml de acetato de
etilo y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio
y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y
separar el disolvente bajo presión reducida, se obtuvieron 0,62 g
(60% de rendimiento) del producto esperado.
NMR (300 MHz, CDCl_3) \delta=
1,50-1,68 (m, 2H), 1,82-2,10 (m,
2H), 2,65-2,99 (m, 3H), 3,05-3,25
(m, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,95 (s, 1H),
6,96-7,15 (m, 1H), 7,30-7,42 (m,
2H), 7,95-8,00 (d, 1H), 8,20-8,40
(m, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 4, parte E, partiendo de 0,62
g (2,2 mmol) de
1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
y 0,79 g (2,9 mmol) de éster etílico del ácido
5-bromometil-2-metoxibenzoico.
Después del tratamiento usual y purificación, se obtuvieron 0,95 g
(rendimiento 91%) del éster esperado.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 4, parte F, partiendo de 0,95
g (2 mmol) de éster etílico del ácido
5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico.
Después del tratamiento usual, se obtuvieron 0,7 g del ácido en
bruto que se lavaron con agua caliente, etanol y éter etílico
proporcionando 0,33 g (rendimiento 37%) del ácido puro.
Punto de fusión =
230,5-232,4°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta=
1,61-1,72 (m, 2H), 1,89-1,93 (m,
2H), 2,08-2,15 (t, 2H), 2,73-2,80
(m, 1H), 2,88-2,92 (d, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,80 (s,
3H), 5,23 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,03-7,09 (m,
2H), 7,34 (s, 1H), 7,41-7,45 (dd, 1H),
7,56-7,58 (m, 2H), 7,64 (s, 1H),
7,99-8,01 (d, 1H), 8,23-8,24 (m,
1H).
Ejemplos
8-10
Estos compuestos se prepararon siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de
0,094 g (0,33 mmol) de
1-furan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa
complementada con MS. Los rendimientos y datos de ESIIMS
correspondientes a estos compuestos se resumen en la tabla 3.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de
0,3 g (1 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 2,12 ml de una solución 0,61 M recién preparada de
2-bromometilfurano en éter dietílico. Después del
tratamiento usual, se aislaron 0,28 g (rendimiento 97%) del
producto esperado.
| Ejemplo | ESI/MS m/e [(M){+1}] | Pureza (%) |
| 8 | 445 | 100 |
| 9 | 415 | 100 |
| 10 | 445 | 100 |
Ejemplos
11-13
Estos compuestos se prepararon siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 7, partes G y H, partiendo de
0,098 g (0,33 mmol) de
3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC completada con MS.
Los rendimientos y datos de ESI/MS correspondientes a estos
compuestos se resumen en la tabla 4.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de
0,3 g (1 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 2,12 ml de una solución 0,61 M recién preparada de
2-bromometiltiofeno en éter dietílico. Después del
tratamiento usual, se aislaron 0,29 g (rendimiento 100%) del
producto esperado.
| Ejemplo | ESI/MS m/e [(M){+1}] | Pureza (%) |
| 11 | 461 | 100 |
| 12 | 431 | 51 |
| 13 | 461 | 100 |
Ejemplos
14-16
Estos compuestos se prepararon siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de
0,098 g (0,33 mmol) de
3-piperidin-4-il-1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa
completada con MS. Los rendimientos y datos de ESUMS
correspondientes a estos compuestos se resumen en la tabla 5.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de
0,3 g (1 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 2,12 ml de una solución 0,61 M recién preparada de
3-bromometiltiofeno en éter dietílico. Después del
tratamiento usual, se aislaron 0,39 g (rendimiento 100%) del
producto esperado.
| Ejemplo | ESI/MS m/e [(M){+1}] | Pureza (%) |
| 14 | 461 | 100 |
| 15 | 431 | 100 |
| 16 | 461 | 100 |
Ejemplos
17-18
Estos compuestos se prepararon siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de
0,098 g (0,33 mmol) de
1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC completada con MS.
Los rendimientos y datos de ESI/MS correspondientes a estos
compuestos se resumen en la tabla 6.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de
0,3 g (1 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 0,16 ml (1,29 mmol) de
2-cloro-5-clorometiltiofeno.
Después del tratamiento usual, se aislaron 0,37 g (rendimiento
100%) del producto esperado.
| Ejemplo | ESI/MS m/e [(M){+1}] | Pureza (%) |
| 17 | 496 | 95 |
| 18 | 466 | 98 |
\newpage
Preparación del ácido
5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 4, parte E, partiendo de 1,9
g (5,7 mmol) de
1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
y 7,5 g (2,04 mmol) de éster etílico del ácido
5-bromometil-2-metoxi-benzoico.
Después del tratamiento usual y purificación por cromatografía de
desarrollo rápido sobre gel de sílice, se obtuvieron 2,8 g
(rendimiento 93%) del producto esperado.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 4, parte F, partiendo de 2,8
g (5,35 mmol) de éster etílico del ácido
5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico.
Después del tratamiento usual, se obtuvieron 2 g (rendimiento 75%)
del ácido esperado.
Punto de fusión =
200,9-202,0°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta=
1,63-1,69 (m, 2H), 1,90-1,95 (m,
2H), 2,72-2,78 (m, 1H), 2,89-2,93
(d, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,51 (s, 2H),
6,94-6,98 (m, 2H), 7,067,10 (m, 2H),
7,40-7,46 (m, 2H), 7,59 (s, 1H),
8,01-8,04 (d, 1H), 8,25-8,26 (d,
1H).
Ejemplos
20-21
Estos compuestos se prepararon siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de
0,082 g (0,32 mmol) de
1-(2-metoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa completada
con MS. Los rendimientos y datos de ESI/MS correspondientes a estos
compuestos se resumen en la tabla 7.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de
0,2 g (0,66 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 0,081 ml (0,864 mmol) de
1-bromo-2-metoxietano.
Después del tratamiento usual, se aislaron 0,15 g (rendimiento
100%) del producto esperado.
| Ejemplo | ESI/MS m/e [(M){+1}] | Pureza (%) |
| 20 | 423 | 100 |
| 21 | 423 | 98 |
Ejemplos
22-24
Estos compuestos se prepararon siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de
0,059 g (0,23 mmol) de
1-butil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa completada
con MS. Los rendimientos y datos de ESI/MS correspondientes a estos
compuestos se recogen en la tabla 8.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de
0,3 g (1 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 0,178 g (1,23 mmol) de 1-bromobutano. Después
del tratamiento usual, se aislaron 0,177 g (rendimiento 69%) del
producto esperado.
| Ejemplo | ESI/MS m/e [(M){+1}] | Pureza (%) |
| 22 | 421 | 100 |
| 23 | 391 | 100 |
| 24 | 421 | 96 |
Ejemplos
25-27
Estos compuestos se prepararon siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de
0,080 g (0,32 mmol) de
1-ciclopropilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC completada con MS.
Los rendimientos y datos de ESI/MS correspondientes a estos
compuestos se recogen en la tabla 9.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de
0,3 g (1 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 0,175 g (1,23 mmol) de bromometilciclopropano. Después del
tratamiento usual, se aislaron 0,242 g (rendimiento 96%) del
producto esperado.
| Ejemplo | ESI/MS m/e [(M)^{+1}] | Pureza (%) |
| 25 | 419 | 100 |
| 26 | 389 | 100 |
| 27 | 419 | 100 |
Ejemplos
28-30
Estos compuestos se prepararon siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de
0,080 g (0,32 mmol) de
1-isopropil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa completada
con MS. Los rendimientos y datos de ESI/MS correspondientes a estos
compuestos se recogen en la tabla 10.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de
0,3 g (1 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 0,159 g (1,23 mmol) de 2-bromopropano. Después
del tratamiento usual, se aislaron 0,242 g (rendimiento 100%) del
producto esperado.
| Ejemplo | ESI/MS m/e [(M){+1}] | Pureza (%) |
| 28 | 407 | 98 |
| 29 | 377 | 66 |
| 30 | 407 | 99 |
Ejemplos
31-33
Estos compuestos se prepararon siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de
0,066 g (0,22 mmol) de
3-piperidin-4-il-1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC completada con MS.
Los rendimientos y datos de ESI/MS correspondientes a estos
compuestos se recogen en la tabla 11.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de
0,2 g (0,66 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 0,149 g (0,86 mmol) de 2-bromometilpiridina.
Después del tratamiento usual, se aislaron 0,21 g (rendimiento 72%)
del producto esperado.
| Ejemplo | ESI/MS m/e [(M){+1}] | Pureza (%) |
| 31 | 456 | 73 |
| 32 | 378 | 100 |
Ejemplos
33-35
Estos compuestos se prepararon siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de
0,066 g (0,22 mmol) de
1-(4-fluorobencil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa
completada con MS. Los rendimientos y datos de ESI/MS
correspondientes a estos compuestos se recogen en la tabla 12.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de
0,2 g (0,66 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 0,163 g (0,86 mmol) de 2-bromometilpiridina.
Después del tratamiento usual, se aislaron 0,21 g (rendimiento 68%)
del producto esperado.
| Ejemplo | ESI/MS m/e [(M){+1}] | Pureza (%) |
| 33 | 473 | 80 |
| 34 | 395 | 100 |
| 35 | 411 | 82 |
Preparación del ácido
2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-cjpiridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de
0,062 g (0,22 mmol) de
1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina.
Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa completada
con MS, proporcionando 7,5 g del producto con una pureza del
94%.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de
0,32 g (0,84 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 1,81 ml (1,09 mmol) de una disolución 0,6 M recién preparada de
3-bromometilfurano en éter dietílico. Después del
tratamiento usual, se aislaron 0,13 g (rendimiento 55%) del
producto esperado.
Preparación del ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-cjpiridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de
0,062 g (0,22 mmol) de
1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina.
Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa completada
con MS, proporcionando 4,9 mg del producto con una pureza del
95%.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de
0,13 g (0,35 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(1H-pirrolo-
[2,3c]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 0,07 g (0,46 mmol) de
1-bromo-2-etoxietano.
Después del tratamiento usual, se aislaron 0,09 g (rendimiento 95%)
del producto esperado.
También están incluidas dentro del alcance de la
presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden,
como principio activo, al menos un derivado de la
azaindolilpiperidina de fórmula general I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, asociadas con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente la composición se
prepara en forma adecuada para administración oral o parenteral.
Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables que se
mezclan con el compuesto o compuestos activos, o sus sales, para
formar la composición de esta invención son muy conocidos
"per se" y los excipientes utilizados dependen entre
otros del método de administración deseado de las
composiciones.
Las composiciones de esta invención están
adaptadas preferiblemente para administración oral. En este caso,
las composiciones pueden tener forma de comprimidos, cápsulas o
gránulos efervescentes o de preparaciones líquidas, tales como
elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas uno o más
compuestos de la invención; dichas preparaciones pueden realizarse
por métodos muy conocidos en la técnica. Los diluyentes que pueden
utilizarse en la preparación de las composiciones incluyen los
diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el principio
activo, junto, si se desea, con agentes colorantes o
aromatizantes.
Los comprimidos o cápsulas pueden contener
convenientemente entre 0,2 y 500 mg preferiblemente de 0,5 a 100
mg, de principio activo o la cantidad equivalente de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden
incorporarse en pelets revestidos de un polímero natural o
sintético apropiado conocido en la técnica para producir
características de liberación prolongada. También pueden
incorporarse a polímeros en forma de comprimidos para producir las
mismas características.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de solución o suspensión. La solución puede
ser una solución acuosa de una sal de adición de ácido del
derivado de azaindolilpiperidina asociado con, por ejemplo, sacarosa
o sorbitol para formar un jarabe. La suspensión puede comprender
una forma insoluble o microencapsulada de un compuesto activo de
la invención asociado a agua u otro medio líquido farmacéuticamente
aceptable junto con un agente de puesta en suspensión o
aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral
pueden prepararse a partir de sales solubles de los derivados de
la azaindolilpiperidina, que pueden estar o no liofilizados y que
pueden estar disueltos en agua o en un fluido inyectable parenteral
apropiado.
Para terapia humana, las dosis del compuesto de
fórmula general I depende del efecto y duración del tratamiento
deseados; las dosis para adultos están comprendidas generalmente
entre 0,2 mg y 500 mg al día y preferiblemente entre 0,5 mg y 100 mg
al día. En general, el médico decidirá la posología teniendo en
cuenta la edad y peso del paciente.
Se realizaron los siguientes ensayos para
demostrar las excelentes actividades farmacológicas de los
compuestos de la presente invención.
- (1)
- Ensayo "in vitro" de fijación a los receptores H_1 de la histamina, para medir la afinidad de los compuestos.
- (2)
- Permeabilidad vascular en la piel inducida por la histamina en ratas, para evaluar la actividad antialérgica.
- (3)
- Estudios de fijación ex vivo a los receptores H_1 en ratones, para valorar el grado de penetración en el sistema nervioso central.
- (4)
- Medida de la tensión arterial y del ritmo cardíaco en ratas hipertensas sin restricción conscientes, para controlar los efectos cardiovasculares.
El estudio de fijación a los receptores H_1 de
la histamina se realizó en membranas del cerebelo de cobayas como
había sido descrito anteriormente (Chang et al., J.
Neurochem, 1979, 32, 1653-1663). En resumen, se
incubaron suspensiones de membranas (160 \mug/ml) a 30°C con
[^3H]-mepiramina 0,7 nM y diferentes
concentraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de
250 \mul. Se determinaron las reacciones de fijación por
filtración después de 30 min de incubación y se determinó la
radiactividad fijada. La fijación no específica se midió en
presencia de 10 \mum de prometazina. La afinidad de cada
compuesto de ensayo al receptor se determinó utilizando al menos
seis concentraciones diferentes por duplicado. Se obtuvieron
valores CI_50 por regresión no lineal utilizando SAS en un
ordenador DEC AXP.
| Compuesto | Fijación al receptor H_1 (CI_50, nM) |
| Cetirizina | 226 |
| Fexofenadina | 214 |
| Loratadina | 360 |
| 1 | 240 |
| 2 | 560 |
| 3 | 225 |
| 4 | 403 |
| 5 | 695 |
| 6 | 190 |
| 7 | 205 |
| 8 | 405 |
| 9 | 150 |
| 11 | 505 |
| 14 | 510 |
| 17 | 265 |
| 18 | 315 |
| 19 | 500 |
| 22 | 235 |
| 23 | 275 |
| 25 | 520 |
| 26 | 520 |
| 36 | 530 |
| 37 | 155 |
Nuestros resultados muestran que los compuestos
de la presente invención tienen afinidades para los receptores H1
muy similares a los compuestos de referencia cetirizina,
fexofenadina y loratadina.
Ratas Wistar machos (180-210 g)
se trataron por vía oral con el compuesto de ensayo o el vehículo.
Después de una, cuatro, ocho o 24 horas se anestesiaron ligeramente
las ratas con éter y se indujo una reacción cutánea por dos
inyecciones intradérmicas en el lomo de 50 \mul de histamina
(100 \mug/ml), seguido por una inyección intravenosa de 3 mg/kg
de azul de Evan (5 mg/ml), ambas disueltas en disolución salina.
Sesenta minutos después, las ratas se sacrificaron por luxación
cervical y se diseccionó la piel del lomo. Se midió el diámetro
(en milímetros) de la pápula en dos direcciones y se calculó el
área. Los resultados se dan como el porcentaje de inhibición de una
dosis administrada en comparación con el grupo tratado con el
vehículo.
Los compuestos descritos en los ejemplos 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9 y 19 produjeron una inhibición mayor del 50% de
la permeabilidad vascular inducida por la histamina cuatro horas
después de administración de una dosis de 3 mg/kg de los compuestos
de la invención. En las mismas condiciones experimentales, la
cetirizina y la fexofenadina produjeron una inhibición del 36% y
el 21% respectivamente.
El ensayo se realizó esencialmente como ha sido
descrito por Leysen et al (Drug Development Reasearch 1991, 22,
165-178) con las siguientes modificaciones. Ratones
albinos suizos machos (21\pm2 g) privados de alimento durante una
noche se trataron por vía oral con diferentes dosis de los
compuestos de ensayo (10 mg/kg, p.o.) y se sacrificaron 90 minutos
más tarde. Se diseccionó todo el cerebro y se homogeneizó en 10 ml
de tampón de fosfato Na^+/K^+ 0,05 M enfriado con hielo (pH
7,4). Se incubó una parte alícuota de 1 ml del homogeneizado, por
triplicado, con 0,1 ml de [^3H]-mepiramina
(concentración final 2 nM, 27 Ci/mmol, Amersham) durante 40 minutos
a 30°C. La concentración de la fijación de
[^3H]-mepiramina a las membranas se determinó por
filtración inmediata de los homogeneizados a vacío por filtros de
fibra de vidrio (Whatman GF/B) seguido de tres lavados rápidos con
5 ml de tampón frío que contenía mepiramina fría 10 \muM. La
radiactividad fijada en los filtros se determinó por
espectrometría de centelleo de líquidos. La fijación no específica
se determinó tratando los animales con 30 mg/kg p.o. de maleato de
D-clorfeniramina. Los ratones tratados con el
vehículo (metilcelulosa al 0,5% y Tween al 0,1%) se utilizaron para
determinar la fijación total.
Los resultados de este ensayo, expresados como
porcentaje de fijación específica a una dosis dada del compuesto
de ensayo, muestran que los compuestos de la presente invención
producen poca o ninguna penetración a través de la barrera
hematoencefálica.
Se implantaron sensores de la tensión arterial
justo por encima de la bifurcación ilíaca en la aorta abdominal de
ratas espontáneamente hipertensas (SHR) machos adultas. Después de
la recuperación de la anestesia, las ratas se alojaron
individualmente en jaulas colocadas en receptores de
radio-frecuencia. Se les administró amoxicilina (15
mg/kg i.m., después de la cirugía) para evitar infecciones. Se
permitió que se recuperaran las ratas durante al menos dos semanas
después de la implantación del transmisor. Se registraron la
tensión arterial y el ritmo cardíaco y se analizaron por el
sistema Dataquest V (Data Science, St. Paul, MN). Los animales se
mantuvieron en un ciclo luzoscuridad 12:12 horas durante todo el
periodo de recogida de datos. Después de 18 horas en ayunas con
acceso libre al agua, los animales recibieron por vía oral los
fármacos y a continuación se les proporcionó alimentos. Los datos
hemodinámicos se tomaron cada 15 minutos, partiendo de 4 horas
antes de la administración del fármaco y continuando hasta 24
horas después. Cada toma de datos duraba 10 segundos, y se calculó
la media de los valores hemodinámicos de todos los ciclos durante
este período. Todos los animales recibieron todos los
tratamientos. Entre las administraciones a la misma rata se hizo
pasar un período de 7 días y se comprobó una recuperación completa a
los valores básicos. Los efectos de los tratamientos sobre la
tensión arterial y el ritmo cardíaco medios se determinaron con un
análisis de varianza monovariable (ANOVA). Se consideró
estadísticamente significativo un valor P < 0,05.
Los compuestos de la presente invención no tienen
o tienen pocos efectos sobre la tensión arterial y el ritmo
cardíaco a dosis de 3 a 30 mg/kg.
Los resultados antes descritos muestran que los
compuestos de la presente invención tienen excelentes actividades
antihistamínicas y antialérgicas, que son al menos comparables, y
en muchos casos mejores, que las de las antihistaminas comerciales
utilizadas como referencia.
Simultáneamente, los compuestos de la presente
invención presentan efectos secundarios cardiovasculares y del
sistema nervioso central reducidos. También pueden utilizarse
ventajosamente para el tratamiento de alteraciones alérgicas, por
ejemplo, asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatitis y
urticaria.
La invención proporciona así un método para
tratar una alteración alérgica que comprende la operación de
administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
La invención también proporciona el uso de los
compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una alteración alérgica, así como composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I. A
continuación se muestran algunos ejemplos de compuestos
adecuados.
Se prepararon 1000 frascos (volumen de 150 m1)
que contenía cada uno una solución de 750 mg de ácido
5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico,
como sigue:
\newpage
| Ácido 5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) | |
| -piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico | 750 g |
| glicerina | 15.000 g |
| aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno | 1.500 g |
| metil-p-hidroxibenzoato de sodio | 240 g |
| propil-p-hidroxibenzoato de sodio | 60 g |
| sacarina sódica | 300 g |
| aromatizante c.s. | |
| hidroxido de sodio c.s.p pH = 4 | |
| agua desmineralizada c.s.p. 150 litros |
A una solución de
p-hidroxibenzoatos y sacarina en 30 litros de agua
desmineralizada, se añadieron una solución acuosa de glicerina y
aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno. Después de
agitación, se añadió el ácido
5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
y se homogeneizó hasta alcanzar una disolución completa. Después
de esto, se mezcló el agente aromatizante con la solución con
agitación vigorosa y la mezcla se llevó hasta el volumen final con
agua desmineralizada.
La solución resultante se introdujo en frascos de
150 ml utilizando una máquina de relleno apropiada.
Se prepararon 50.000 cápsulas, que contenían cada
una 50 mg de ácido 2-metoxi-5-{4-
[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico,
a partir de la siguiente formulación:
| Ácido 2-metoxi-5-\{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il] | |
| -piperidin-1-ilmetil\}-benzoico | 2.500 g |
| estearato de magnesio | 225 g |
| lactosa secada por pulverización | 18.350 g |
| carboximetilcelulosa sódica reticulada | 900 g |
| laurilsulfato de sodio | 450 g |
Se mezclaron ácido
2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico,
laurilsulfato de sodio, lactosa y carboximetilcelulosa de sodio
reticulada y se hicieron pasar a través de un tamiz con una abertura
de 0,6 mm. Se añadió estearato de magnesio y la mezcla se
encapsuló en cápsulas de gelatina del tamaño apropiado.
Se prepararon 100.000 comprimidos, que contenía
cada uno 25 mg de ácido
2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
a partir de la siguiente formulación
| Ácido 2-\{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pyrrolo[2,3-c]piridin | |
| -3-il)-piperidin-1-il]-etoxi\}benzoico | 2.500 g |
| celulosa microcristalina | 1.650 g |
| lactosa secada por pulverización | 9.620 g |
| carboximetil-almidón | 570 g |
| estearil-fumarato de sodio | 80 g |
| dióxido de silicio coloidal | 80 g |
Todos los polvos se hicieron pasar a través de un
tamiz con una abertura de 0,6 mm. A continuación se mezclaron en
un mezclador adecuado durante 30 minutos y se comprimieron en
forma de comprimidos de 145 mg utilizando discos de 6 mm y matrices
biseladas planas. El tiempo de desintegración de los comprimidos
fue aproximadamente 60 segundos.
Claims (30)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que:
cada uno de A, B, D y E representa
independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo
-CR_1-, siempre que al menos uno de A, B, D o E sea un
átomo de nitrógeno;
R_1 representa hidrógeno o un átomo de
halógeno, o un grupo hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro,
ciano o acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos
grupos opcionalmente sustituidas con uno o más, por ejemplo,
sustituyentes adicionales seleccionados de los grupos halógeno,
hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, fenilo,
alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e
hidroxicarbonilo;
R_2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo
de fórmula L_3-(W_2)_p;
L_1, L_2 y L_3 representa cada uno
independientemente un enlace sencillo o una cadena hidrocarbonada
acíclica, lineal o ramificada, saturada o insaturada que tiene de 1
a 10 átomos de carbono, que contiene opcionalmente 1 a 3 grupos
seleccionados independientemente de -S-, -O-
o -NR_3-, que sustituyen un número correspondiente de
átomos de carbono no adyacentes, y en el que R_3 se selecciona de
hidrógeno o un grupo alquilo; estando la cadena hidrocarbonada
opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados
de los grupos halógeno, hidroxi, oxo, acilamino, fenilo,
alcoxicarbonilo e hidroxicarbonilo;
R_4 y R_5 representa cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo
hidroxi, o un grupo seleccionado de uno de los grupos alquilo,
alcoxi, alquenilo, alquinilo o fenilo, que está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los grupos
halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, fenilo,
alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e
hidroxicarbonilo;
X representa -O- o
-NR_6-;
R_6 y R_7 representa cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo de fórmula
-(CH_2)_m-W_3 o un grupo
seleccionado de alquilo, alquenilo o alquinilo, que está
opcionalmente sustituido con uno o más, sustituyentes seleccionados
de -(CH_2)_m-W_3,
-O-(CH_2)_m-W_3,
-S-(CH_2)_m-W_3,
-NR_3-(CH_2)_m-W_3, hidroxi, oxo,
halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y
dialquilamino; estando las cadenas alquilo en los sustituyentes
alcoxi, alquiltio, monoalquilamino y dialquilamino opcionalmente
sustituidas con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados
de los grupos -(CH_2)_m-W_3, hidroxi,
oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y
dialquilamino;
W_1, W_2 y W_3 representa cada uno
independientemente un grupo cíclico aromático o no aromático de 3
a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N,
O y S, que está opcionalmente condensado con otro grupo cíclico
aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4
heteroátomos seleccionados de N, O y S; estando los grupos cíclicos
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados de los grupos halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi,
alquilendioxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, nitro, ciano, oxo, hidroxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoílo y
alquilcarbamoílo; estando las cadenas hidrocarbonadas y los restos
cíclicos de estos sustituyentes opcionalmente sustituidos con uno
o más sustituyentes adicionales seleccionados de los grupos
halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, carbamoílo,
alquilcarbamoílo, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
m es un número entero de 0 a 4;
n y p son independientemente 0 ó 1;
q es un número entero de 1 a 9;
y sus N-óxidos y sales farmacéuticamente
aceptables;
con la condición de que el compuesto de fórmula I
no sea el éster terc-butílico del ácido
4-(5-amino-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que sólo uno o dos de A, B, D o E es un átomo de
nitrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que sólo uno de D o E es un átomo de nitrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que sólo dos de A, B, D o E es un átomo de nitrógeno,
estando los átomos de nitrógeno en las posiciones A y D o B y
E.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que cada R_1 se
selecciona independientemente de un átomo de hidrógeno o halógeno o
un grupo alquilo o alcoxi.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que R_1 es hidrógeno, cloro, flúor o metoxi.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de L_1,
L_2 y L_3 representa independientemente un enlace sencillo o un
grupo alquilo, oxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo o
alcoxialquilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que L_1 es un grupo alquilo, oxialquilo, aminoalquilo o
tioalquilo; L_2 es un enlace sencillo o un grupo alquilo; y
L_3 es un enlace sencillo o un grupo alquilo, oxialquilo o
alcoxialquilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que L_1 es metilo, etilo, n-propilo,
oxietilo, oxipropilo, aminoetilo o tioetilo; L_2 es un enlace
sencillo, metilo o etilo; y L_3 es un enlace sencillo, metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, oxietilo,
metoxietilo o etoxietilo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que W_1 es un grupo
monocíclico aromático que está opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos
alquilo o alcoxi.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
10, en el que W_1 es un grupo fenilo, furanilo o tienilo, y está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de flúor, cloro, bromo, metilo o metoxi.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en el que n es O.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que W_2 es un grupo
cicloalquilo, un grupo fenilo, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6
miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo o alcoxi.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
13, en el que W2 es un grupo cíclico seleccionado de ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, tetrahidropiranilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, piridinilo, oxetanilo o dioxanilo, y está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de flúor, cloro, bromo, metilo, etilo o metoxi.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, en el que p es 0 o R_2 es
hidrógeno.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R_4 y R_5
representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o
halógeno, un grupo alquilo de C_1-C_4 o un grupo
fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo o alcoxi.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
16, en el que R_4 y R_5 son ambos hidrógeno.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que X es
-O- y R_7 es hidrógeno, alquilo o un grupo
-(CH_2)_n-fenilo, donde n es
0 ó 1.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
18, en el que R_7 es hidrógeno, metilo, etilo,
terc-butilo, fenilo o bencilo.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17, en el que X es
-N-R_6, y R_6 y R_7 son
independientemente hidrógeno, alquilo o un grupo
-(CH_2)_n-fenilo, donde n es 0 ó 1.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
20, en el que R_6 y R_7 son independientemente hidrógeno,
metilo, etilo, terc-butilo, fenilo o bencilo.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es uno de
ácido
3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo
[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}
benzoico
ácido
3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-ilmetil]benzoico
ácido
2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidine-1-il]etoxi}benzoico
ácido
3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
ácido
5-{4[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-iletoxi)benzoico
ácido
5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido
2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido
3-{4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido
5-[4-(1-finan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido
2-{2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido
3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido
2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido
2-{2-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido
3-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido
2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido
2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido
3-{4[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido
5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido
2-(2-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido
2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido
2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido
3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido
5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido
2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido
3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido
5-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido
2-{2-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido
3-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido
5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido
2-{2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido
4-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-butírico
ácido
2-(2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido
4-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-butírico
ácido
(2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético
ácido
2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
éster metílico del ácido
3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
éster metílico del ácido
3-{4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-ilmetil]benzoico
éster metílico del ácido
2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidine-1-il]etoxi}benzoico
éster metílico del ácido
3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
éster etílico del ácido
5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
éster metílico del ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-iletoxi)benzoico
éster etílico del ácido
5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
éster metílico del ácido
2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
éster metílico del ácido
3-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
éster etílico del ácido
5-[4-(1-finan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
éster metílico del ácido
2-{2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
éster metílico del ácido
3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
éster etílico del ácido
2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
éster metílico del ácido
2-{2-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
éster metílico del ácido
3-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
éster etílico del ácido
2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
éster metílico del ácido
2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
éster metílico del ácido
3-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
éster etílico del ácido
5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
éster metílico del ácido
2-(2-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
éster etílico del ácido
2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
éster metílico del ácido
2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
éster metílico del ácido
3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
éster etílico del ácido
5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
éster metílico del ácido
2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
éster metílico del ácido
3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
éster etílico del ácido
5-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
éster metílico del ácido
2-{2-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
éster metílico del ácido
3-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
éster etílico del ácido
5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
éster metílico del ácido
2-{2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
éster etílico del ácido
4-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-butírico
éster metílico del ácido
2-(2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
éster etílico del ácido
4-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-butírico
éster etílico del ácido
(2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético
éster metílico del ácido
2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
éster metílico del ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido
3-(metil-{2-[4(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-amino)-benzoico
ácido
6-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-hexanoico
ácido
3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-isonicotínico
ácido
5-{4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-fluorobenzoico
ácido
(E)-4-{4-[7-(4-fluoro-bencil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-piperidin-1-il}-but-2-enoico
ácido
5-(4-{7-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-piperidin-1-ilmetil)-furan-2-carboxílico
ácido
4-bromo-3-[4-(7-oxi-1-propil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido
{2-[4-(4-cloro-1-tiofen-2-iletil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]etoxi}-acético
ácido
2-(2-{4-[7-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}etoxi)-tiofene-3-carboxílico
ácido
2-(4-{2-[4-(2-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-2-metil-propiónico
ácido
5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-pentanoico
(4-trifluorometil-fenil)-amida
éster bencílico del ácido
3-[4-(3-{4-hidroxi-4-[5-metilsulfanil-2-fenil-1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-propil)-furan-2-il]-propiónico
ácido
1[2-(2-{4-[1-(2-ciclopropilmetoxi-etil)-6,7-dimetoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etilsulfanil)-etil]-piperidin-2-carboxílico
2-{5-acetil-2-[(3-{4-[4-(2-metoxi-etoxi)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-piperidin-1-il}-propil)-metil-amino]-fenoxi}-N,N-dimetil-acetamida
éster terc-butílico del ácido
(3-{3-[4-(2-bromo-7-isopropoxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-2,2-dimetil-piperidin-1-il]-propanoil}-5-cloro-fenoxi)-acético
5-(2-{4-[4-dimetilamino-1-(2-etilsulfanil-etil)-7-fluoro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-N,N-dimetil-nicotinamida
éster etílico del ácido
[7-{1-[(E)-4-(5-{1-[(1,1-difenil-metil)-carbamoil]-1-metil-etil}-furan-2-il)-but-2-enil]-piperidin-4-il}-5-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5H-pirrolo
[3,2d]-pirimidin-2-il]-acético
éster etílico del ácido
4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]-piperidine-1-carboxílico
éster etílico del ácido
4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
éster etílico del ácido
4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidine-1-carboxílico,
y
éster terc-butílico del ácido
4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
23. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula I, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, que comprende alquilar un compuesto de fórmula X
en la que A, B, D, E, R_2, R_4, R_5 y q son
como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, con un compuesto intermedio reactivo de fórmula
general
XI
en la que L_1, L_2, W_1, n, X y R_7 son
como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores e Y es un grupo eliminable, tal como un átomo de cloro o
bromo o un grupo metano-sulfonato,
p-toluenosulfonato o
benceno-sulfonato.
24. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23, para obtener además los compuestos de fórmula I
en la que X es oxígeno, R_7 es hidrógeno y A, B, D, E, L_1,
L_2, R_2, R_4, R_5, q, W_1 y n son como se han definido
en la reivindicación 23, comprendiendo dicho procedimiento la
hidrólisis del compuesto correspondiente de fórmula I en la que
R_7 es como se ha definido en la reivindicación 1.
25. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que el compuesto de fórmula X se obtiene
por desprotección de un compuesto de fórmula XX
en la que A, B, D, E, R_2, R_4, R_5 y q son
como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores y R_8 representa un grupo etilo o
terc-butilo.
26. Un compuesto de fórmula X
en la que A, B, D, E, R_2, R_4, R_5 y q son
como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores,
con la condición de que,
cuando A es un átomo de nitrógeno; B es un grupo
-CR_1-; D y E son ambos -CH-; y R_2,
R_4 y R_5 son todos hidrógeno,
no pudiendo R_1 ser un grupo acilamino.
27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 22, para utilizar en el tratamiento de un
estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por
antagonismo de los receptores H_1 de la histamina.
28. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, mezclado con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
29. El uso de un compuesto como se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o
enfermedad susceptible de ser mejorado por antagonismo de los
receptores H_1 de la histamina.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 29,
en el que el estado patológico o enfermedad es asma bronquial,
rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis, urticaria o cualquier
otra enfermedad alérgica.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20040316 Kind code of ref document: A1 |
|
| FD1A | Patent lapsed |
Effective date: 20100315 |