ES2201907B1 - Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos. - Google Patents
Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.Info
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Abstract
Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistamínicos y antialérgicos, que tienen la fórmula general **Figura** a procedimientos para su preparación; a composiciones farmacéuticas que los comprenden; y a su uso en terapia como agentes antialérgicos.
Description
Nuevos derivados de indolilpiperidina como
potentes agentes antihistamínicos y antialérgicos.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de derivados de indolilpiperidina y a sus sales
farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos son antagonistas
selectivos de los receptores H_1 de la histamina y tienen
actividad antihistamínica más potente in vivo. Por tanto
son particularmente útiles para el tratamiento de asma bronquial,
rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis, urticaria y otras
enfermedades alérgicas.
El documento WO 0075130 describe antagonistas
selectivos de los receptores H_1 de la histamina que tienen un
núcleo de indolilpiperidina. Se ha encontrado ahora que un grupo
específico de compuestos abarcados por la fórmula general del
documento WO 0075130, pero que no están explícitamente descritos
allí, presentan una mayor selectividad hacia los receptores H1 de
la histamina que hacia los receptores 5HT-2 de la
serotonina y, al mismo tiempo, son compuestos antihistamínicos
significativamente más potentes in vivo.
Así, la presente invención proporciona una
selección de compuestos de indolilpiperidina que tienen efectos
antialérgicos más potentes y selectivos. Esto permite conseguir
una mejora clínica de los síntomas de enfermedades alérgicas con
menores dosis, evitando casi completamente la aparición de efectos
secundarios sedantes y cardiovasculares, que son característicos de
la mayor parte de las antihistaminas comerciales.
Otros objetivos de la presente invención son
proporcionar un método para preparar dichos compuestos;
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos; el uso de los compuestos en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de
mejora por antagonismo de los receptores H_1 de la histamina,
tales como las enfermedades alérgicas; y métodos de tratamiento de
enfermedades susceptibles de mejora por antagonismo de los
receptores H_1 de la histamina, tales como enfermedades alérgicas,
que comprende la administración de los compuestos de la invención
a un sujeto que necesita dicho tratamiento.
Respecto a los compuestos descritos
explícitamente en el documento WO 0075130, los efectos ventajosos
de los compuestos de la invención se deben a sus aspectos
estructurales particulares. Más específicamente, los compuestos de
la invención se caracterizan por la estructura general de fórmula
I
en la
que:
R_1 representa un grupo alquilo, alquenilo,
alcoxialquilo o cicloalquilalquilo;
R_2 representa un átomo de hidrógeno o
halógeno;
el grupo metoxi que está como sustituyente en el
ácido benzoico está en posición orto respecto al grupo
carboxi;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como se utiliza en este texto, un grupo o resto
alquilo es un grupo o resto de cadena lineal o ramificada.
Típicamente, es un grupo o resto de C_1-C_{10},
preferiblemente un grupo o resto de C_1-C_6.
Ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo,
i-propilo, n-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 1-etilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo o
1-etilbutilo. Más preferiblemente es un grupo o
resto lineal de C_1-C_4.
Como se utiliza en este texto, un grupo o resto
alquenilo es un grupo o resto de cadena lineal o ramificada.
Típicamente, es un grupo o resto de C_2-C_{10},
preferiblemente un grupo o resto de C_2-C_6. Más
preferiblemente es un grupo o resto lineal de
C_2-C_4. Ejemplos de dichos grupos incluyen
alilo o 2-propenilo.
Como se utiliza en este texto, las cadenas
alquílicas presentes en los grupos alcoxialquilo y
cicloalquilalquilo son cadenas alquílicas típicamente lineales o
ramificadas que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, más
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En los grupos
alcoxialquilo pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en este texto, un grupo
cicloalquilo generalmente no está sustituido y tiene de 3 a 6
átomos de carbono. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo. Preferiblemente es ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
Como se utiliza en este texto un átomo de
halógeno es un átomo de cloro, flúor, bromo o yodo. Preferiblemente
es cloro o flúor.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o
más centros quirales pueden utilizarse en forma enantiómera o
diasteroisómeramente pura, o en forma de mezclas de isómeros.
Como se utiliza en este texto, una sal
farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o base
farmacéuticamente aceptable. Ácidos farmacéuticamente aceptables
incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico,
sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico y nítrico como
ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico,
málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o
p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente
aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo
sodio o potasio) y metales alcalino-térreos (por
ejemplo calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo
alquilaminas, aralquilaminas y aminas heterocíclicas.
Los compuestos preferidos de la invención son
aquellos en los que R_1 se selecciona de etilo,
n-propilo, n-butilo, metoximetilo,
metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, alilo,
2-propenilo, 2-propoxietilo y
3-metoxipropilo. Más preferiblemente R_1 es
metoxietilo, etoxietilo, butilo, ciclopropilmetilo o alilo.
También son compuestos preferidos aquellos en los
que R_2 es hidrógeno, flúor o cloro. Más preferiblemente, R_2
es hidrógeno o flúor.
Los compuestos individuales particulares de la
invención incluyen:
- 1.
- ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1 H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;
- 2.
- ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1 H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico;
- 3.
- ácido 5-[4-(1-butil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
- 4.
- ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1 H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;
- 5.
- ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-metoxietil)- 1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;
- 6.
- ácido 5-[4-(1-butil-6-fluoro-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
- 7.
- ácido 5-[4-(5-bromo-1-propil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
- 8.
- ácido 3-[4-(5-cloro-1-etil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
- 9.
- ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-5-fluoro-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
- 10.
- ácido 5-[4-(5-cloro-1-ciclohexilmetil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
- 11.
- ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-propoxietil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico;
- 12.
- ácido 3-{4-[5-bromo-1-(3-metoxipropil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;
- 13.
- ácido 3-[4-(1-alil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
- 14.
- ácido 3-[4-(1-alil-6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
- 15.
- ácido 5-{4-[5-cloro-1-(2-propenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-etoxibenzoico;
- 16.
- ácido 5-[4-(1-ciclopentilmetil-6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
- 17.
- ácido 3-{4-[6-fluoro-1-metoximetil-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;
- 18.
- ácido 3-{4-[1-ciclopropiletil-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-etoxibenzoico;
- 19.
- ácido 3-{4-[5-cloro-1-(2-metoxietil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-etoxibenzoico; y
- 20.
- ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención proporciona un método para preparar los compuestos de
indolilpiperidina representados por la fórmula I. Estos compuestos
se preparan de acuerdo con el Esquema 1 a partir de un compuesto
intermedio de fórmula general VIII en la que R_1 y R_2 son como
se han definido antes y R_3 es un grupo alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
El compuesto intermedio de fórmula VIII se trata
con hidróxido de sodio o potasio en un disolvente tal como metanol,
etanol o tetrahidrofurano, a una temperatura entre 25ºC y 60ºC.
Otro tratamiento con ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico,
proporciona los correspondientes derivados de indolilpiperidina de
fórmula general I, en la que R_1 y R_2 son como se han definido
antes.
El compuesto de fórmula VIII puede prepararse
siguiendo dos vías diferentes (véase: Esquema 1).
De acuerdo con la primera vía, se trata un
compuesto de estructura general II, en la que R_1 es como se ha
definido antes, con cloroformiato de etilo en presencia de una
base, tal como trietilamina o piridina, a una temperatura entre 0ºC
y la temperatura ambiente, obteniéndose un compuesto de fórmula III,
en la que R_1 es como se ha definido antes.
La alquilación del compuesto III con un compuesto
intermedio reactivo de fórmula IV, en la que R_2 es como se ha
definido antes y X es un grupo eliminable, tal como un átomo de
cloro o bromo o un grupo metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporciona
un compuesto de fórmula general V en la que R_1 y R_2 son como
se han definido antes. Esta reacción se lleva a cabo
preferiblemente en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida,
tetrahidrofurano o éter etílico, a una temperatura entre 0ºC y 80ºC
en presencia de una base inorgánica, tal como hidróxido de sodio o
amiduro de sodio.
El compuesto V se desprotege hirviéndolo en
presencia de un exceso de hidróxido de sodio o potasio en un
disolvente alcohólico, tal como etanol, isopropanol o
n-butanol, a una temperatura entre 80ºC y 180ºC.
Esto conduce a un compuesto de fórmula general VI, en la que R_1
y R_2 son como se han definido antes.
Una alquilación más a fondo del compuesto VI con
un compuesto intermedio reactivo de fórmula VII, en la que R_3 es
como se ha definido antes y X es un grupo eliminable, tal como un
átomo de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporciona
un compuesto de fórmula VIII en la que R_1, R_2 y R_3 son
como se han definido antes. Esta reacción se lleva a cabo
preferiblemente en un disolvente orgánico, tal como tolueno,
diclorometano, dioxano o metilisobutilcetona, a una temperatura
entre 25ºC y 140ºC, en presencia de una base, tal como un carbonato
o bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o
diisopropiletilamina.
Alternativamente, los nuevos derivados de
indolilpiperidina de la presente invención pueden prepararse de
acuerdo con una estrategia diferente a la mostrada en el Esquema
1.
Se alquila un compuesto de fórmula II con un
compuesto intermedio reactivo de fórmula VII, en la que R_3 es
como se ha definido antes y X es un grupo eliminable, tal como un
átomo de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, obteniéndose
un compuesto de fórmula general IX, en la que R_1 y R_3 son
como se han definido antes. Esta reacción se lleva a cabo
preferiblemente en un disolvente orgánico, tal como tolueno,
diclorometano, dioxano o metilisobutilcetona, a una temperatura
entre 25ºC y 140ºC en presencia de una base, tal como un carbonato
o bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o
diisopropiletilamina.
La alquilación del compuesto IX con un compuesto
intermedio reactivo de fórmula general IV, en la que R_2 es como
se ha definido antes y X es un grupo eliminable, tal como un átomo
de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporciona
un compuesto de fórmula general VIII, en la que R_1, R_2 y
R_3 son como se han definido antes. Esta reacción se lleva a cabo
preferiblemente en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida,
tetrahidrofurano o éter etílico, a una temperatura entre 0ºC y 80ºC
en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio o
amiduro de sodio. Los productos finales de fórmula I se purifican
por cromatografía o recristalización. Ocasionalmente, los productos
se purifican por HPLC-MS preparativa, utilizando
una columna C-18. Los compuestos de partida de
fórmula II se preparan a partir de 4-piperidona
siguiendo procedimientos conocidos (J. Med. Chem.
1992, 35, 4813).
Se disolvieron 30 g (0,26 moles) de indol en una
solución de hidróxido de potasio (77,6 g, 1,38 mol) en metanol (692
ml). Se añadió en una porción hidrocloruro de
4-piperidona monohidrato (102,3 g, 0,66 mol) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. Por enfriamiento a
temperatura ambiente precipitó cloruro de potasio que se separó por
filtración. La fase líquida se concentró sólo hasta un tercio del
líquido remanente en el matraz de fondo redondo. El sólido formado
durante la concentración de la fase líquida se filtró y lavó
exhaustivamente con etanol y, por último, con éter etílico. Se
obtuvieron 31,9 g (rendimiento 63%) del producto final.
Punto de fusión: 183-185ºC.
Se hidrogenaron 19,03 g (0,096 mol) de
3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)
-1H-indol en un aparato Parr durante 18 h a 3 bares
con 2,2 g de Pd/C al 10% en 600 ml de metanol. Después del
tratamiento normal, se obtuvieron 16,76 g (rendimiento 87%) del
producto deseado.
Punto de fusión: 210-212ºC.
A una suspensión de 30 g (0,15 mol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 28 ml (0,2 mol) en 185 ml de diclorometano anhidro, se añadieron
gota a gota 17 ml (0,18 mol) de cloroformiato de etilo manteniendo
la temperatura de la reacción inferior a 20ºC. Después de 2 h a
temperatura ambiente, la mezcla en bruto se vertió en 100 ml de
agua. Se separó la capa orgánica y se secó con sulfato de sodio.
Después de filtración, se separó el disolvente a presión reducida
proporcionando 39 g (rendimiento 95%) del producto esperado.
ESI/MS m/e = 272 [(M+1)+,
C_{16}H_{20}N_2O_2]
^1H-NMR (300 MHz, DMSO)
\delta= 1,16-1,23 (t, 2H),
1,41-1,65 (m, 2H), 1,92-1,99 (m,
2H), 2,90-3,10 (m, 3H), 3,99-4,10
(m, 4H), 6,95-7,10 (m, 3H),
7,31-7,34 (d, 1H), 7,53-7,57 (d,
1H), 10,81 (s, 1H).
Bajo atmósfera inerte, se añadió gota a gota una
solución de 12,5 g (0,045 mol) de éster etílico del ácido 4-(1
H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 50 ml de DMF anhidra a una suspensión que contenía 2,75 g (0,068
mol) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) en 200 ml de DMF
anhidra. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1
hora, se añadieron 6,6 ml (0,06 mol) de
1-bromo-2-etoxietano.
La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 horas. La mezcla
en bruto se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo.
Después de secado, se separó el disolvente a presión reducida y se
obtuvieron 16 g de un aceite en bruto que se utilizó en la
siguiente etapa sin purificación.
A una solución de 16 g (0,054 mol) de éster
etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)
-1H-indol-3-il]-piperidin-1-carboxílico
en 10 ml de iso-propanol, se añadió una solución de
32 g de hidróxido de potasio en 270 ml de
iso-propanol. La mezcla en bruto se llevó a reflujo
durante 16 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se
separó el disolvente a presión reducida y la mezcla en bruto se
extrajo entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con
sulfato de sodio y después de filtración, se separó el disolvente a
presión reducida proporcionando 9,6 g (rendimiento 71%) de un
aceite que correspondía al producto esperado.
Una solución de 1,9 g (0,0071 mol) de éster
metílico del ácido 5-bromometil
-2-metoxibenzoico en 5 ml de metilisobutilcetona se
añadió a una suspensión de 1,8 g (0,065 mol) de
1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol
y 1,8 g (0,013 mol) de carbonato de potasio en 45 ml de
metilisobutilcetona. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC
durante 20 h. La mezcla en bruto se filtró para eliminar las sales
inorgánicas y se separó el disolvente a presión reducida
proporcionando 3,5 g de un aceite en bruto. La mezcla en bruto se
purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice
proporcionando 1,8 g (rendimiento 48%) de éster etílico del ácido
5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico.
Este éster se disolvió en 18 ml de etanol y se hidrolizó con NaOH
2N a la temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla en bruto
se neutralizó con una solución acuosa 2N de HCl y el disolvente se
separó a presión reducida. El residuo en bruto se extrajo entre
diclorometano y agua. Después de secado, filtración y separación
del disolvente a presión reducida, el residuo obtenido se
recristalizó con éter proporcionando 0,77 g (rendimiento total 27%)
del ácido esperado.
Punto de fusión:
225,8-226,5ºC
^1H-RMN (DMSO) \delta =
1,02-1,06 (t, 3H), 1,61-1,72 (m,
2H), 1,90-1,94 (d, 2H), 2,10-2,17
(t, 2H), 2,72-2,79 (t, 1H),
2,89-2,93 (d, 2H), 3,37-3,41 (m,
2H), 3,49 (s, 2H), 3,63-3,69 (t, 2H), 3,81 (s, 3H),
4,22-4,26 (t, 2H), 6,95-6,99 (t,
1H), 7,07-7,12 (m, 3H), 7,40-7,46
(t, 2H), 7,53-7,59 (m, 2H).
Este compuesto se preparó utilizando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando
1-bromo-2-metoxietano
en lugar de
1-bromo-2-etoxietano
en la etapa D. La etapa F se realizó utilizando 1,7 g (0,0065 mol)
de 1-(2-metoxietil)-3
-piperidin-4-il-1H-indol.
Rendimiento total 20% (0,55 g). Punto de fusión:
241,9-242,9ºC
^1H-RMN (DMSO) \delta =
1,59-1,74 (m, 2H), 1,89-1,93 (d,
1H), 2,07-2,15 (t, 2H), 2,71-2,77
(m, 1H), 2,87-2,91 (d, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,47 (s,
2H), 3,59-3,63 (t, 2H), 3,79 (s, 3H),
4,22-4,25 (t, 2H), 6,93-6,98 (t,
1H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,39-7,45
(m, 2H), 7,51-7,58 (m, 2H).
Este compuesto se preparó utilizando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando
1-bromobutano en lugar de
1-bromo-2-etoxietano
en la etapa D. La etapa F se realizó utilizando 1,3 g (0,0051 mol)
de
1-butil-3-piperidin-4-il-1H-indol.
Rendimiento total 85% (1,4 g).
Punto de fusión:
229,7-235,4°C
^1H-RMN (DMSO) \delta =
0,86-0,91 (t, 3H), 1,11-1,30 (m,
4H), 1,68-1,73 (t, 2H), 1,76-2,15
(m, 5H), 2,79-3,16 (m, 2H),
3,74-3,76 (m, 2H), 3,85 (s, 3H),
4,08-4,12 (t, 2H), 6,81-7,19 (m,
4H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,58-7,62
(m, 2H), 7,76-7,80 (m, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapas A y B) a partir de 1
g (7,4 mmol) de 6-fluoroindol y 2,84 g (18,5 mmol)
de hidrocloruro de 4-piperidona monohidrato. En este
caso, la etapa de hidrogenación se realizó durante 1 hora a 2 bares
y el catalizador utilizado fue óxido de platino (IV). Se
obtuvieron 0,640 g (rendimiento 51%) de
6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol.
ESI/MS m/e = 219 [(M+1)+,
C_{13}H_{15}FN_2]
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa C) a partir de 4,4 g
(20 mmol) de
6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol.
Después del trata miento normal, se obtuvieron 5,2 g (rendimiento
90%) de éster etílico del ácido
4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperdin-1-carboxílico.
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapas D, E y F) a partir de
5,1 g (0,017 mmol) de éster etílico del ácido
4-(6-fluoro-1Hindol-3-il)-piperdin-1-carboxílico.
Rendimiento total 47% (1,4 g).
Punto de fusión:
232,7-233,7ºC
^1H-RMN (DMSO) \delta =
1,01-1,06 (t, 3H), 1,59-1,67 (m,
2H), 1,89-1,92 (d, 2H), 2,07-2,14
(t, 2H), 2,71-2,75 (m, 1H),
2,87-2,91 (d, 2H), 3,25-3,30 (m,
2H), 3,47 (s, 2H), 3,62-3,65 (t, 2H), 3,80 (s, 3H),
4,19-4,23 (t, 2H), 6,80-6,84 (m,
1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,27-7,32
(dd, 1H), 7,41-7,45 (d, 1H),
7,50-7,57 (m, 2H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapas D, E y F) a partir de
4,4 g (0,015 mmol) de éster etílico del ácido
4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 1,7 ml (0,018 mmol) de
1-bromo-2-metoxietano.
Rendimiento total 30% (0,85 g).
Punto de fusión:
247,0-248,1ºC
^1H-RMN (DMSO) \delta =
1,56-1,75 (m, 2H), 1,87-1,95 (m,
2H), 2,05-2,13 (t, 2H), 2,67-2,71
(t, 1H), 2,86-2,90 (d, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,46 (s,
2H), 3,51-3,53 (m, 2H), 3,79 (s, 3H),
4,19-4,23 (m, 2H), 6,78-6,82 (m,
1H), 6,98-7,10 (m, 2H), 7,26-7,30
(dd, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H),
7,50-7,55 (m, 2H).
Una suspensión que contenía 0,5 g (2,2 mmol) de
6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol,
0,8 g (2,7 mmol) de éster metílico del ácido
5-bromometil-2-metoxi-benzoico
(4,3 mmol) de carbonato de potasio en 10 ml de etilisobutilcetona se
calentó a 90°C durante 16 horas. El sólido inorgánico se filtró y
el disolvente se separó a presión reducida. Se obtuvieron 0,91 g
(rendimiento 97%) del producto esperado.
Bajo atmósfera inerte, se añadió gota a gota una
solución de 0,07 g (0,17 mmol) de éster etílico del ácido
5-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
en 0,5 ml de DMF anhidra a una suspensión que contenía 0,012 g
(0,24 mol) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) en 1 ml de
DMF anhidra. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1
hora, se añadió una solución de 0,044 g (0,24 mol) de
1-bromobutano en 0,5 ml de DMF. La mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. Se
separó el disolvente a presión reducida. Este éster se disolvió en
una mezcla de 1 ml de etanol y se hidrolizó con NaOH 2N a
temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla en bruto se
neutralizó con solución acuosa de HCl 2N y el disolvente se separó
a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por
HPLC-MS proporcionando 0,0053 g del ácido
esperado.
ESI/MS m/e = 439 [(M+1)+,
C_{26}H_{31}FN_{2}O_3]
También están incluidas dentro del alcance de la
presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden,
como principio activo, al menos un derivado de indolilpiperidina de
fórmula general I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. Preferiblemente la composición tiene una forma adecuada
para administración oral, parenteral o tópica. Los vehículos o
diluyentes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el
compuesto o compuestos activos, o sus sales, para formar la
composición de esta invención son muy conocidos "per
se" y los excipientes utilizados dependen entre otros del
método de administración aplicado de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan
preferiblemente a la administración oral. En este caso, las
composiciones pueden tomar forma de comprimidos, cápsulas o
gránulos efervescentes o de preparaciones líquidas tales como
elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas uno o más
compuestos de la invención; dichas preparaciones pueden obtenerse
por métodos muy conocidos en la técnica. Los diluyentes que pueden
emplearse en la preparación de las composiciones incluyen
diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el principio
activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se
desean.
Los comprimidos o cápsulas pueden contener
convenientemente entre 0,2 y 500 mg, preferiblemente de 0,5 a 100
mg, de principio activo o la cantidad equivalente de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden
incorporarse en pelets revestidos con un polímero natural o
sintético conocido en la técnica para producir características de
liberación prolongada. También pueden incorporarse polímeros en la
forma de comprimidos para producir las mismas características.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de solución o suspensión. La solución puede
ser una solución acuosa de una sal de adición de ácido del derivado
de indolilpiperidina asociado con, por ejemplo, sacarosa o sorbito)
para formar un jarabe. La suspensión puede comprender una forma
insoluble o microencapsulada de un compuesto activo de la invención
asociado con agua u otro medio líquido farmacéuticamente aceptable
junto con un agente de puesta en suspensión o aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral
pueden prepararse a partir de sales solubles de los derivados de
indolilpiperidina, que pueden liofilizarse o no y que pueden
disolverse en agua o en un fluido inyectable parenteral
apropiado.
Las composiciones para administración tópica
pueden tomar forma de crema, loción, bálsamo o similar. Pueden
prepararse como suspensiones o emulsiones del tipo aceite en agua o
agua en aceite, utilizando los excipientes usuales de la
técnica.
En terapia humana, las dosis del compuesto de
fórmula general I dependen del efecto deseado y de la duración del
tratamiento; las dosis para adultos están comprendidas generalmente
entre 0,2 mg y 500 mg al día y preferiblemente entre 0,5 mg y 100
mg al día. En general, el médico decidirá el régimen de
dosificación teniendo en cuenta la edad y peso del paciente que se
va a tratar.
Se realizaron los siguientes ensayos para
demostrar las excelentes actividades farmacológicas de los
compuestos de la presente invención.
(1) Ensayo de fijación al receptor H_1 de la
histamina in vitro, para medir la afinidad de los
compuestos.
(2) Permeabilidad vascular de la piel inducida
por la histamina en ratas, para evaluar la: actividad antialérgica
in vivo.
(3) Ensayo de fijación al receptor 5HT2 de la
serotonina, para valorar la selectividad.
El estudio de la fijación a los receptores H_1
de la histamina se realizó en membranas del cerebelo de cobayas
como ha sido descrito por Chang et al., J. Neurochem, 1979,
32, 1653-1663. En resumen, se incubaron las
suspensiones de membranas (160 \mug/ml) a 30ºC con
[^3H)-mepiramina 0,7 nM y diferentes
concentraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de
250 \mul. Las reacciones de fijación se terminaron por filtración
después de 30 min de incubación y se determinó la radiactividad
fijada. Se midió la fijación no específica en presencia de 10
\muM de prometazina. Se determinó la afinidad de cada compuesto
de ensayo al receptor utilizando al menos seis concentraciones
diferentes realizadas por duplicado. Se obtuvieron valores Cl_{50}
por regresión no lineal utilizando SAS en un ordenador DEC AXP.
Se trataron ratas Wistar machos
(180-210 g) con el compuesto de ensayo o vehículo
por vía oral. Bien una, cuatro, ocho o 24 horas más tarde se
anestesiaron ligeramente las ratas con éter y se indujo una reacción
cutánea por dos inyecciones intradérmicas de 50 \mul de histamina
(100 \mug/ml) en el lomo, seguido por una inyección intravenosa
de 3 ml/kg de Azul de Evan (5 mg/ml) ambas disueltas en disolución
salina. Sesenta minutos más tarde, se sacrificaron las ratas por
luxación cervical y se disecó la piel del lomo. Se midió el
diámetro (en milímetros) de la pápula en dos direcciones y se
calculó el área. Los resultados se dan como el % de inhibición a
una dosis dada en comparación con el grupo tratado con el
vehículo.
El estudio de fijación a receptores 5HT2 de la
serotonina se realizó en membranas de la corteza cerebral frontal
humana como ha sido descrito anteriormente (Pazos et al., Eur. J.
of Pharmacol, 1985, 106, 531-538). En resumen, se
incubaron las suspensiones de membranas (170 \mug/ml) a 37ºC con
^3H-ketanserina 1 nM y diferentes concentraciones
de los compuestos de ensayo en un volumen final de 250 \mul. Se
terminaron las reacciones de fijación por filtración después de 30
minutos de incubación con agitación constante y se midió la
radiactividad fijada. Se estimó la fijación no específica en
presencia de mianserina 10 \muM. Se determinó la afinidad de cada
compuesto de ensayo utilizando al menos 6 concentraciones diferentes
realizadas por duplicado. Se calcularon los valores Cl_{50} por
regresión no lineal utilizando SAS.
Las indolilpiperidinas de la invención se
caracterizan por la presencia de un grupo metoxi en posición orto
con relación al resto de ácido benzoico. Los resultados obtenidos
en los ensayos farmacológicos muestran que esta característica
estructural particular es responsable de una mayor potencia
antialérgica, con relación a las indolilpiperidinas de estructura
idéntica en los demás aspectos pero que no tienen un grupo metoxi
en la posición orto del resto de ácido benzoico, como se muestra en
la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los resultados de la tabla 1 indican que los
compuestos de la invención tienen una Cl_{50} de fijación a H_1
que es comparable o incluso ligeramente superior a la Cl_{50} de
las indolilpiperidinas de estructura similar que no tienen el grupo
metoxi en la posición orto. Esto implica una afinidad comparable
para los receptores H_1 de la histamina in vitro. En
consecuencia, los expertos en la técnica esperarán que ambas clases
de indolilpiperidinas tengan también una actividad antialérgica
comparable in vivo.
Notablemente, la potencia antihistamínica y
antialérgica in vivo de las indolilpiperidinas de la
invención es significativamente mayor que la de los compuestos sin
grupo metoxi en la posición orto. Esto es evidente por la
comparación de los efectos inhibidores de las dos clases de
compuestos sobre el tamaño de la pápula inducida por una inyección
de histamina, 4 horas después de administración oral de los
compuestos a una dosis de 1 mg/kg. El porcentaje de inhibición
producido por los compuestos de la invención es siempre mayor que la
de sus correspondientes y varía entre 88% y 100%.
Además, la afinidad de los compuestos de la
invención para los receptores 5HT-2 es en todos los
casos significativamente menor que la afinidad ya relativamente
baja de los compuestos que no tienen un grupo metoxi en la posición
orto. La afinidad por los receptores 5HT-2 se
conoce por estar directamente relacionada con la existencia de
graves efectos secundarios cardiovasculares que inducen muchas
antihistaminas comerciales. Por consiguiente, es muy deseable
desarrollar compuestos con mayor Cl_{50} de fijación a
5HT-2 debido a que esto da como resultado un efecto
antihistamínico más selectivo. Este es el caso de las
indolilpiperidinas de la invención, que se espera que eviten los
efectos cardiovasculares.
En vista de estos resultados puede llegarse a la
conclusión que las características estructurales particulares de
los compuestos de la invención representa un nuevo grupo de
compuestos seleccionados de la clase genérica de indolilpiperidinas
antihistamínicas, que da como resultado una mejora drástica de su
selectividad y potencia antialérgica y un menor riesgo para producir
efectos secundarios cardiovasculares.
Pueden por tanto utilizarse ventajosamente a
bajas dosis para el tratamiento de alteraciones alérgicas, por
ejemplo, asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatitis y
urticaria.
La invención proporciona por tanto un método para
tratar una alteración alérgica que comprende la operación de
administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula I.
La invención también proporciona el uso de los
compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una alteración alérgica, así como composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I. A
continuación se muestran algunos ejemplos de compuestos
adecuados.
Ejemplo de formulación
1
| Compuesto activo | 750 mg |
| Glicerina | 15 g |
| Aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno | 1,5 g |
| Metil-p-hidroxibenzoato de sodio | 240 mg |
| Propil-p-hidroxibenzoato de sodio | 60 mg |
| Sacarina sódica | 300 mg |
| Agente aromatizante c.s. | |
| Hidróxido de sodio c.s. pH = 4 | |
| Agua desmineralizada c.s. 150 ml |
A una solución de los
p-hidroxibenzoatos y sacarina en 30 ml de agua
desmineralizada, se añade una solución acuosa de glicerina y aceite
de ricino hidrogenado-óxido de etileno. Después de agitación, se
añade el compuesto activo y se homogeneiza para conseguir la
disolución completa. A continuación se mezcla el agente
aromatizante con la solución con agitación vigorosa y la mezcla se
completa hasta el volumen final con agua desmineralizada.
\newpage
Ejemplo de formulación
2
| Compuesto activo | 20 mg |
| Estearato de magnesio | 4,5 mg |
| Lactosa secada por pulverización | 367 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica reticulada | 18 mg |
| Laurilsulfato de sodio | 9 mg |
Se mezclaron ácido
2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3
-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico,
laurilsulfato de sodio, lactosa y carboximetilcelulosa sódica
reticulada y se hace pasar a través de un tamiz con una abertura de
0,6 mm. Se añadió el estearato de magnesio y la mezcla se encapsuló
en cápsulas de gelatina de tamaño apropiado.
Ejemplo de formulación
3
| Compuesto activo | 10 mg |
| Celulosa microcristalina | 16,5 mg |
| Lactosa secada por pulverización | 96,2 mg |
| Carboximetil almidón | 5,7 mg |
| Fumarato de estearilo y sodio | 0,8 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,8 mg |
Todos los polvos se pasaron a través de un tamiz
con aberturas de 0,6 mm. A continuación se mezclaron durante 30
minutos y se comprimieron en comprimidos de 145 mg utilizando
discos de 6 mm y troqueles biselados planos. El tiempo de
desintegración de los comprimidos fue aproximadamente 60
segundos.
Ejemplo de formulación
4
| Compuesto activo | 1% |
| Alcohol cetílico | 3% |
| Alcohol estearílico | 4% |
| Monoestearato de glicerilo | 4% |
| Monoestearato de sorbitano | 0,8% |
| Monoestearato de sorbitano POE | 0,8% |
| Vaselina líquida | 5% |
| Metilparabén | 0,18% |
| Propilparabén | 0,02% |
| Glicerina | 15% |
| Agua purificada csp | 100% |
Se prepara una crema en emulsión de tipo aceite
en agua con los ingredientes citados anteriormente, utilizando
métodos convencionales.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que:
R_1 representa un grupo alquilo, alquenilo,
alcoxialquilo o cicloalquilalquilo;
R_2 representa un átomo de hidrógeno o
halógeno;
el grupo metoxi que está como sustituyente en el
ácido benzoico está en posición orto respecto al grupo carboxi;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_1 se selecciona de etilo,
n-propilo, n-butilo, metoximetilo,
metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, alilo,
2-propenilo, 2-propoxietilo y
3-metoxipropilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R_1 es metoxietilo, etoxietilo, butilo,
ciclopropilmetilo o alilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_2 es hidrógeno, flúor o cloro.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R_2 es hidrógeno o flúor.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es uno de
ácido 5-{4-[1
-(2-etoxietil)-1
H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;
ácido
2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1
H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico;
ácido 5-[4-(1 -butil-1
H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetilj-2-metoxibenzoico;
ácido
5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1
H-indol-3-il]piperídin-1-ilmetil}-2-etoxibenzoico;
ácido
5-{4-[6-fluoro-1-(2-metoxietil)-
1
H-indol-3-il]piperidin-l-ilmetil}-2-
metoxibenzoico;
ácido
5-[4-(1-butil-6-fluoro-1
H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
ácido
5-[4-(5-bromo-1-propil-1
H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
ácido
3-[4-(5-cloro-1-etil-1
H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
ácido
3-[4-(1-ciclopropilmetil-5-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
ácido
5-[4-(5-cloro-1-ciclohexilmetil-1
H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
ácido
2-metoxi-5-{4-[1-(2-propoxietil)-1
H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico;
ácido
3-{4-[5-bromo-1-(3-metoxipropil)-1
H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;
ácido
3-[4-(1-alil-1
H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
ácido
3-[4-(1-alil-6-fluoro-1
H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
ácido
5-{4-[5-cloro-1-(2-propenil)-1
H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;
ácido
5-[4-(1-ciclopentilmetil-6-fluoro-1
H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-
metoxibenzoico;
ácido
3-{4-[6-fluoro-1-metoximetil-1
H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;
ácido
3-{4-[1-ciclopropiletil-1
H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;
ácido
3-{4-[5-cloro-1-(2-metoxietil)-1
H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;
y
ácido
3-{4-[1-(2-etoxietil)-5-fluoro-1
H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, que es uno de
ácido
5-{4-[1-(2-etoxietil)-1
H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;
ácido
2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1
H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico;
ácido
5-[4-(1-butil-1
H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;
ácido
5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;
ácido
5-{4-[6-fluoro-1-(2-metoxietil)-
1
H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;
y
ácido
5-[4-(1-butil-6-fluoro-1
H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 para utilizar en el tratamiento de un
estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por
antagonismo de receptores H1 de la histamina.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 mezclado con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto como se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o
enfermedad, susceptible de mejorar por antagonismo de receptores
H_1 de la histamina.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en el que el estado patológico o enfermedad es asma bronquial,
rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis, urticaria o cualquier
otra enfermedad alérgica.
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