EA019098B1 - Арилметилбензохиназолиноны в качестве позитивных аллостерических модуляторов рецептора м1 - Google Patents

Арилметилбензохиназолиноны в качестве позитивных аллостерических модуляторов рецептора м1 Download PDF

Info

Publication number
EA019098B1
EA019098B1 EA201170705A EA201170705A EA019098B1 EA 019098 B1 EA019098 B1 EA 019098B1 EA 201170705 A EA201170705 A EA 201170705A EA 201170705 A EA201170705 A EA 201170705A EA 019098 B1 EA019098 B1 EA 019098B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
methyl
och
pharmaceutically acceptable
hydroxycyclohexyl
Prior art date
Application number
EA201170705A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170705A1 (ru
Inventor
Скотт Д. Кудук
Дуглас С. Бишор
Кристина Нг Ди Марко
Томас Дж. Гришок
Original Assignee
Мерк Шарп Энд Домэ Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп Энд Домэ Корп. filed Critical Мерк Шарп Энд Домэ Корп.
Publication of EA201170705A1 publication Critical patent/EA201170705A1/ru
Publication of EA019098B1 publication Critical patent/EA019098B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/08—Acetic acid
    • C07C53/10—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
    • C07C53/21—Acids containing three or more carbon atoms containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Изобретение относится к производным бензохиназолинона формулы (I), которые являются позитивными аллостерическими модуляторами рецептора M1 и которые являются применимыми при лечении заболеваний, в которых принимает участие рецептор M1, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезненные нарушения или нарушения сна. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению соединений и композиций при лечении заболеваний, опосредуемых рецептором M1.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к классу производных арилметилбензохиназолинонов, их солям, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению для лечения человека. В частности, изобретение относится к классу производных бензохиназолинона, которые являются позитивными аллостерическими модуляторами мускаринового рецептора М1 и поэтому являются применимыми при лечении болезни Альцгеймера и других заболеваний, опосредуемых мускариновым рецептором М1.
Уровень техники изобретения
Болезнь Альцгеймера является распространенным нейродегенеративным заболеванием, поражающим пожилых людей и приводящим к прогрессирующему ослаблению памяти, потере речи и зрительнопространственного восприятия и нарушениям поведения. Характеристики заболевания включают дегенерацию холинергических нейронов в коре головного мозга, гиппокампе, базальном переднем мозге и других областях головного мозга, нейрофибриппярных клубков и аккумуляцию амилоидного β-пептида (Αβ). Αβ является пептидом с 39-43 аминокислотами, продуцируемым в головном мозге процессированием бета-амилоидного белка-предшественника (АРР) расщепляющим бета-амилоидный белок ферментом (бета-секретазой или ВАСЕ) и гамма-секретазой. Процессинг приводит к аккумуляции Αβ в головном мозге.
Холинергическая нейропередача включает связывание ацетилхолина либо с никотиновым рецептором ацетилхолина (пАСЕК), либо с мускариновым рецептором ацетилхолина (тАСЕК). Была предложена гипотеза, что холинергическая гипофункция способствует нарушениям познавательной способности у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Поэтому ингибиторы ацетилхолинэстеразы, которые ингибируют гидролиз ацетилхолина, были одобрены в Соединенных Штатах для применения при лечении когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера. Хотя ингибиторы ацетилхолинэстеразы обеспечивают некоторое когнитивное улучшение у пациентов с болезнью Альцгеймера, было показано, что терапия не изменяет лежащую в основе заболевания патологию.
Второй потенциальной фармакотерапевтической мишенью для противодействия холинергической гипофункции является активация мускариновых рецепторов. Мускариновые рецепторы превалируют во всем организме. Пять различных мускариновых рецепторов (М1-М5) идентифицировано у млекопитающих. В центральной нервной системе мускариновые рецепторы принимают участие в когнитивной, поведенческой, сенсорной, двигательной и автономной функциях. Обнаружено, что мускариновый рецептор М1, который превалирует в коре головного мозга, гиппокампе и полосатом теле, играет основную роль в познавательном процессе и считается, что играет роль в патофизиологии болезни Альцгеймера; см. Ед1еп е! а1., ΤΡΕΝΏ8 ш РЕагтасо1ощса1 8с1епсез, 2001, 22:8, 409-414. Кроме того, в отличие от ингибиторов ацетилхолинэстеразы, которые, как известно, обеспечивают только симптоматическое лечение, агонисты М1 обладают также потенциалом для лечения лежащего в основе заболевания механизма болезни Альцгеймера. Холинергическая гипотеза болезни Альцгеймера связана как с β-амилоидом, так и гиперфосфорилированным тау-белком. Образование β-амилоида может уменьшать сочетание мускаринового рецептора с С-белками. Обнаружено, что стимуляция мускаринового рецептора М1 увеличивает образование нейропротективного фрагмента «АРРз, тем самым предотвращая образование пептида Αβ. Таким образом, агонисты М1 могут изменять процессинг АРР и увеличивать секрецию оРР§; см. Е1зЕег, Ιρη I РЕагтасо1., 2000, 84:101-112.
Однако лиганды М1, которые были разработаны и исследованы для лечения болезни Альцгеймера, вызывают побочные действия, обычные для других лигандов мускариновых рецепторов, такие как потливость, тошнота и диарея; см. 8ра1бш§ е! а1., Мо1. РЕагтасо1., 2002, 61:6, 1297-1302.
Известно, что мускариновые рецепторы содержат один или несколько аллостерических сайтов, которые могут изменять аффинность, с которой мускариновые лиганды связываются с основными связывающими или ортостерическими сайтами; см., например, 8. Еа/аге'по е! а1., Мо1. РЕагтасо1., 2002, 62:6, 1491-1505; 8. Багагепо е! а1., Мо1. РЕагтасо1., 2000, 58, 194-207.
Таким образом, считается, что соединения изобретения, которые являются позитивными аллостерическими модуляторами мускаринового рецептора М1, являются применимыми при лечении болезни Альцгеймера и других заболеваний, опосредуемых мускариновым рецептором М1.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым производным арилметилбензохиназолинонов общей формулы (I)
К3
и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются применимыми в качестве позитивно- 1 019098 го аллостерического модулятора рецептора М1.
Изобретение далее относится к способам лечения пациента (предпочтительно человека), страдающего заболеваниями или нарушениями, в которых принимает участие рецептор М1, такими как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна, введением пациенту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые включают эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, и применению соединений и фармацевтических композиций изобретения при лечении таких заболеваний.
Подробное описание изобретения
В одном варианте осуществления изобретение относится к производным арилметилбензохиназолинона общей формулы (I)
К3
и их фармацевтически приемлемым солям, где каждый из X, Υ и Ζ представляет собой СН и О представляет собой С, или один из X, Υ, О и Ζ представляет собой N и другие представляют собой СН или С, или X и Υ представляют собой СН и О), К1 и Ζ связаны вместе с образованием нафтильной группы;
К1 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) арила, (3) гетероарильной группы, которая является циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до двенадцати атомов в кольце, причем атомы кольца выбраны из С, О, N или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, N или 8, (4) галогена, (5) -ΌΝ, (6) -О-С1-6алкила, (7) -С1-6алкила, (8) -С2-6алкенила (9) -8(=О)П-К4, (10) -ΝΚ5ΑΚ5Β, где указанная арильная, гетероарильная, алкильная и алкенильная часть необязательно является замещенной одним или более:
(a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом, (б) -С1-6алкилом, (е) -С(=О)-(О)„,-К6, (ί) -Ν(Κ5ΑΚ5Β), (д) -8(=О)П-К8 или (И) оксо, при условии, что когда О представляет собой Ν, К1 отсутствует;
К2 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) арила, (3) гетероарильной группы, которая является циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до двенадцати атомов в кольце, причем указанные атомы кольца выбраны из С, О, N или 8, по меньшей мере один их которых представляет собой О, N или 8, (4) гетероциклической группы, которая является неароматической циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до двенадцати атомов в кольце, выбранных из С, О, N или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, N или 8, (5) -О-С1-6алкила, (6) -С1-6алкила, (7) -С2-6алкенила, (8) -8(=О)„-К4,
- 2 019098 (9) -С3-8Циклоакила, (10) -С5-8циклоакенила, (11) -ХЯ'Я'.
где указанная арильная, гетероарильная, гетероциклильная, алкильная, алкенильная, циклоалкильная и циклоалкенильная часть необязательно является замещенной одним или более:
(a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом, (б) -С1-6алкилом, (е) -8(=О)п-Я8, (ί) -С2-6алкенилом, (ё) -см, (й) -С(=О)-(О)т-Я6, (1) -ХЯ'Я'.
(ί) оксо, (k) арилом, (l) гетероарильной группой, которая является циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до двенадцати атомов углерода, причем указанные атомы кольца выбраны из С, О, N или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, N или 8, (т) гетероциклической группой, которая является неароматической циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до двенадцати атомов в кольце, выбранных из С, О, N или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, N или 8, (п) -ОС( О)-Я.
где алкильная, алкенильная, арильная, гетероарильная или гетероциклическая часть необязательно является замещенной одним или более:
(ί) галогеном, (ίί) -С1-6алкилом или (ίίί) -ОС1-6алкилом;
Я3 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) -С1-6алкила и (3) -8(О)п-Я4, где указанная алкильная часть Я3 необязательно является замещенной одним или более:
(a) галогеном, (b) циано и (c) -О-С1-6алкилом, где алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена;
Я4, Я6 и Я8 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) -С1-6алкила и (3) - (СН2)п-арила, где указанная алкильная или арильная часть Я4, Я6 и Я8 необязательно является замещенной одним или более:
(a) галогеном, (b) циано и (c) -О-С1-6алкилом, где указанный алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;
Я5А и Я5В выбраны из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) -С1-6алкила, (3) -С3-6циклоалкила, (4) -С(=О)-О-Я6, (5) -8(О)2-Я6, или Я5А и Я5В связаны вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 2-6членного карбоциклического кольца, в котором один или два атома углерода необязательно заменены на атом азота, кислорода или серы;
т равно 0 или 1 и п равно 0, 1 или 2.
В конкретном варианте осуществления О представляет собой С, каждый из X и Υ представляет собой СН и Ζ представляет собой N.
В другом варианте осуществления каждый из X, Υ, Ζ представляет собой СН и О представляет собой С.
- 3 019098
В другом варианте осуществления каждый из X и Ζ представляют собой СН, О представляет собой С и Υ представляет собой N.
В другом варианте осуществления X и Υ представляют собой СН и О. В1 и Ζ связаны вместе с образованием нафтильной группы.
В конкретных вариантах осуществления соединений формулы (I) В1 выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена (подходящим является фтор или хлор), (2) -СЧ, (3) -О-С1-6алкила или (4) -С1-6алкила, где указанный алкил необязательно является замещенным одним или более:
(a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом, (б) -С1-6алкилом, (е) -С(=О)-От-В6, (ί) -ΝΒ5ΑΒ5Β или (ё) оксо.
В других вариантах осуществления соединений формулы (I) В1 выбран из группы, состоящей из:
(1) арила или (2) гетероарила, описываемого выше, где указанный арил или гетероарил необязательно замещен, как описано выше. Подходящей арильной группой В1 является фенил. Подходящие гетероарильные группы В1 включают пиридил, пиразолил, пиримидинил и имидазолил. В некоторых вариантах осуществления арильная или гетероарильная часть В1 необязательно является замещенной одним или более:
(a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом, (б) -С1-6алкилом или (е) -8(=О)П-В8.
Примерные группы В1 включают водород, метил, изопропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, гидроксиметил, циано, метилсульфонил, оксо, хлор, метокси, фенил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол-1-ил, 1изобутил-1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 3-пиридил, 6-фторпиридил-3-ил, 6-метоксипиридил-3-ил, 6метилпиридил-3-ил, 5-фторпиридил-3-ил, 5-метилпиридил-3-ил, 5-метилпиридил-3-ил, 5-хлорпиридил-3ил, 5-метоксипиридил-3-ил, 1-метил-1Н-имидазолил и диметиламино.
В конкретных вариантах осуществления соединений формулы (I) В2 представляет собой -С3-8циклоалкил, такой как циклопентил или циклогексил, необязательно замещенный, как описано выше. С3-8циклоалкильная группа является подходящим образом замещенной одним или более:
(a) гидрокси, (b) -О-С1-6алкилом или (c) оксо.
В других вариантах осуществления В2 выбран из группы, состоящей из:
(1) арила или (2) гетероарила (описываемого выше) либо (3) -С1-6алкила, где указанный арил, гетероарил или алкил необязательно замещены, как описано выше. Подходящей арильной группой В2 является фенил. Подходящие гетероарильные группы В2 включают пиридил, пиразолил, имидазолил, индазолил, триазолил и азаиндолизинил. В некоторых вариантах осуществления арильная, гетероарильная или алкильная группа является замещенной одним или более:
(a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом, (б) -С1-6алкилом, (е) -СЧ, (ί) -С(=О)-(О)т-В6, (д) -ЧВ5АВ5В, (й) оксо, (ί) арилом и (ί) гетероарилом.
Примерные группы В2 включают 2-гидроксициклогексил (подходящим является 18,28-2гидроксициклогексил), 2-метоксициклогексил, 2-метил-2-гидроксициклогексил, 2-аминоциклогексил, 2метиламиноциклогексил, 2-ацетиламиноциклогексил, 2-диметиламиноциклогексил, 2-оксициклогексил,
2-ацетилциклогексил, 2-ацетоксициклогексил, 2-мезиламиноциклогексил, 2-ацетамидоциклогексил, 2- 4 019098 гидроксициклопентил, 5-метил-1Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-3-ил, 4-(2-тиенил)-1Н-пиразол-3-ил, 4-(2пиридил)-1Н-пиразол-3-ил, 4-циано-2-метил-1Н-пиразол-3-ил, 4-карбоксиэтил-2-метил-1Н-пиразол-3-ил,
3-фторфенил-1Н-пиразол-3-ил, (1-этилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил, 3-пиридил, 4-пиридил, фенил, 2-фторфенил, 2-метилфенил, водород, изобутил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, метил, аллил, тетрагидропиранил, циклоалкенил, 1,2,4-триазол-3-ил, 5-фуран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил, 5-пиридин-2-ил-1,2,4триазол-3-ил, 1-фенил-1, 2, 4-триазол-3-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-4-ил, 2-метил-1,2,3-триазол-4-ил, индазол-3-ил, азаиндолизин и тетрагидропиразопиримидин.
В конкретных вариантах осуществления соединений формулы (I) К3 представляет собой водород.
В альтернативных вариантах осуществления соединений формулы (I) К3 выбран из -С1-6алкила (обычно метила или этила) и -8(О)П-К4, где К4 представляет собой обычно -С1-6алкил, такой как метил или этил.
Примерные группы К3 включают водород, метил и метилтио.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способам лечения пациента (предпочтительно человека) с заболеваниями, в которых принимает участие рецептор М1, такими как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна, введением пациенту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I).
Изобретение относится также к применению соединения формулы (I) для лечения заболеваний и нарушений, в которых принимают участие рецептор М1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна.
Изобретение относится также к лекарственным средствам или фармацевтическим композициям для лечения заболеваний или нарушений, в которых принимают участие рецептор М1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна, которые содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение далее относится к способу изготовления лекарственного средства или композиции для лечения заболеваний или нарушений, в которых принимают участие рецептор М1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна, содержащему смешивание соединения формулы (I) с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
В пределах группы соединений формулы (I) имеется подгруппа соединений формулы (II) К3
(П) и их фармацевтически приемлемых солей, где
К2 и К3 имеют значения, указанные выше, и К7 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) арила, (3) гетероарила (имеет значения, описанные выше), (4) галогена, (5) -СК, (6) -О-С1-6алкила, (7) -С1-6алкила, (8) -С2-6алкенила (9) -8(=О)п-К4 и (10) -КК5АК5В, где указанная арильная, гетероарильная, алкильная и алкенильная часть необязательно является замещенной одним или более:
(a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом, (ά) -С1-6алкилом, (е) -С(=О)-(О)т-К6, (ί) -К(К5АК5В), (§) -8(=О)П-К8 и (И) оксо.
- 5 019098
В конкретных вариантах осуществления соединений формулы (II) В7 выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена (подходящим является фтор или хлор), (2) -СК, (3) -О-С1-6алкила или (4) -С1-6алкила, где указанный алкил необязательно является замещенным одним или более:
(a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом, (ά) -С1-6алкилом, (е) -С(=О)-(О)т-В6, (ί) -ΝΒ5ΑΒ5Β и (д) оксо.
В других вариантах осуществления соединений формулы (II) В7 выбран из группы, состоящей из:
(1) арила или (2) гетероарила (имеет значения, описанные выше), где указанный арил или гетероарил необязательно замещен, как описано выше. Подходящей арильной группой В7 является фенил. Подходящие гетероарильные группы В7 включают пиридил, пиразолил, пиримидинил и имидазолил. В некоторых вариантах осуществления арил или гетероарил В7 является замещенным одним или более:
(a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом или (ά) -С1-6алкилом.
Примерные группы В7 для соединений формулы (II) включают метил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол-1-ил, циано, метилсульфонил, хлор, изопропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, гидроксиметил, оксо, 3-пиридил, 1-метил-1Н-имидазолил, диметиламино, циано, 1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил, 1Нпиразол-4-ил, 6-фторпиридил-3-ил, 6-метоксипиридил-3-ил, 6-метилпиридил-3-ил, 5-фторпиридил-3-ил, 5-метилпиридил-3-ил, 5-метилпиридил-3-ил, 5-хлорпиридил-3-ил и 5-метоксипиридил-3-ил.
В другой подгруппе в пределах группы соединений формулы (I) имеются соединения формулы (III) н3
(Ш) и их фармацевтически приемлемые соли, где
В2 и В3 имеют значения, указанные выше, и В7 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) арила, (3) гетероарила (имеет значения, описанные выше), (4) галогена, (5) -СК, (6) -О-С1-6алкила, (7) -С1-6алкила, (8) -С2-6алкенила (9) -8(=О)П-В8 и (10) -КВ5АВ5в, где указанная арильная, гетероарильная, алкильная и алкенильная часть необязательно является замещенной одним или более:
(a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом, (ά) -С1-6алкилом, (е) -С(=О)-(О)т-В6, (ί) -К(В5АВ5В), (д) -8(=О)п-В4 и (И) оксо.
- 6 019098
В конкретных вариантах осуществления соединений формулы (III) К7 выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена (подходящим является фтор или хлор), (2) -ΟΝ, (3) -О-С1.6алкила или (4) -С1-6алкила, где указанный алкил необязательно замещен, как описано выше.
В других вариантах осуществления соединений формулы (III) К7 выбран из группы, состоящей из:
(1) арила или (2) гетероарила (имеет значения, описанные выше), где указанный арил или гетероарил необязательно замещен, как описано выше. Подходящая арильная группа К7 представляет собой фенил. Подходящие гетероарильные группы К7 включают пиридил, пиразолил, пиримидинил и имидазолил. В некоторых вариантах осуществления арил или гетероарил К7 является замещенным одним или более:
(a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом или (ά) -С1-6алкилом.
Примерные группы К7 для соединения формулы (III) включают метокси, хлор, 1-метил-1Н-пиразол-
4-ил, 3-пиридил, фенил, 1Н-пиразол-1-ил и водород.
В другой подгруппе в пределах группы соединений формулы (I) имеются соединения формулы (IV)
(IV) 1 3 и их фармацевтически приемлемые соли, где X, Υ, Ζ, К1 и К3 имеют значения, описанные выше. В конкретных вариантах осуществления соединения формулы (IV) имеют конкретную относительную стереохимию. В этом варианте осуществления связи между азотом бензохиназолина и первым атомом угле рода кольца циклогексила и связь между гидроксилом и вторым атомом углерода кольца циклогексила имеют транс-конфигурацию (т.е. имеют противоположные стереохимические конфигурации), как показано ниже в формуле (АЛ)
(1УА)
Соединения формулы (АЛ) имеют абсолютную стереохимию либо (18,28) либо (1К,2К).
В конкретных вариантах осуществления соединений формул (IV) и (АЛ) каждый из X и Υ представляет собой СН и Ζ представляет собой Ν.
В других вариантах осуществления соединений формул (IV) и (АЛ) каждый из X, Υ и Ζ представляет собой СН.
В других вариантах осуществления соединений формул (IV) и (АЛ) каждый из X и Ζ представляет собой СН и Υ представляет собой Ν. В других вариантах осуществления соединений формул (IV) и (АЛ) каждый из X и Υ представляет собой СН и С), К1 и Ζ связаны вместе с образованием нафтильной группы.
В конкретных вариантах осуществления соединений формул (IV) и (АЛ) К1 выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена (подходящим является фтор или хлор), (2) -СН, (3) -О-С1-6алкила или (4) -С1-6алкила,
- 7 019098 где указанный алкил необязательно замещен, как указано выше. Подходящая алкильная часть К1 необязательно является замещенной одним или более:
(a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1_6алкилом, (б) -С1-6алкилом, (е) -С(=О)-(О)т-К6, (£) -Ν(Κ5ΑΚ5Β), (д) -8 (=О)п-К8 или (й) оксо.
В других вариантах осуществления соединений формул (IV) и (1УА) К1 выбран из группы, состоящей из:
(1) арила или (2) гетероарила, где указанный арил или гетероарил необязательно замещен, как описано выше. Подходящая арильная группа К1 представляет собой фенил. Подходящие гетероарильные группы К1 включают пиридил, пиразолил, пиримидинил и имидазолил. В некоторых вариантах осуществления арильная или гетероарильная часть является К1 замещенной одним или более:
(a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом или (б) -С1-6алкилом.
В контексте описаны конкретные варианты осуществления соединений формулы (I) примеров 1131, такие как рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он (пример 1);
3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он (пример 2);
6-(4-метоксибензил)-3-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он (пример 3); 6-(4-метоксибензил)-3-пиридин-3-илбензо[й]хиназолин-4(3Н)-он (пример 4);
рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил] -6-{[6-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил]метил}бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он (пример 5);
рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-{[6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]метил}бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он (пример 6);
рац-5-({3-[транс-2-гидроксициклогексил]-4-оксо-3,4-дигидробензо[й]хиназолин-6-ил}метил)пиридин-2-карбонитрил (пример 7);
рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-{[(6-метилсульфонил)пиридин-3-ил]метил}бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он (пример 8);
рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)он (пример 9);
6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-(2-оксициклогексил)бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он (пример 10); транс-2-[6-[(6-хлорпиридин-3 -ил)метил] -4-оксобензо [й] хиназолин-3 (4Н)-ил] циклогексил-рацацетат (пример 11);
№{(18,28)-2-[6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-4-оксобензо[й]хиназолин-3(4Н)-ил]циклогексил}ацетамид (пример 12);
3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-изопропилпиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)он (пример 13);
3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-6-{ [(6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]метил}бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он (пример 14);
рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-{[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]метил}бензо[й]хиназолин4(3Н)-он (пример 15);
рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-[(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он (пример 16);
3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-метил-1-оксидопиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин4(3Н)-он (пример 17);
3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-6-(пиридин-2-илметил)бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он (пример 18);
6-[(6-хлорпиридин-3 -ил)метил] -3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил] -2-метилбензо [й] хиназолин4(3Н)-он (пример 19), и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соль аммония, натрия, калия, гидрохлорид, гидробромид и фумарат.
Изобретение относится также к способам лечения пациента (предпочтительно человека), страдающего заболеваниями или нарушениями, в которых принимают участие рецептор М1, такими как болезнь
- 8 019098
Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна, введением пациенту терапевтически эффективного количества соединения формул (II), (III), (IV) или ДУА) или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится также к применению соединения формул (II), (III), (IV) или (IV А) для лечения заболевания или нарушения, в котором принимает участие рецептор М1, такого как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна, введением пациенту соединения формул (II), (III), (IV) или ДУА) или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится также к лекарственным средствам или фармацевтическим препаратам для лечения у пациента (предпочтительно у человека) заболеваний или нарушений, в которых принимает участие рецептор М1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна, которые содержат соединение формул (II), (III), (IV) или (^А) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение относится также к способу изготовления лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения заболеваний, в которых принимает участие рецептор М1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, болезненные нарушения и нарушения сна, содержащему смешивание соединения формул (II), (III), (IV) или (^А) или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем.
Когда имеется более чем один изменяемый символ в любой из формул (II), (III), (IV) и (^А) или в ее заместителе, отдельные случаи такого символа являются независимыми друг от друга, если не указано иначе.
Применяемый в контексте термин алкил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает насыщенный углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющий указанное число атомов углерода (например, С1-10алкил означает алкильную группу, имеющую от одного до десяти атомов углерода). Предпочтительными алкильными группами для применения в изобретении являются С1-6алкильные группы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д. С0алкил означает (прямую) связь.
Применяемый в контексте термин циклоалкил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий указанное число атомов углерода (например, Сз-12циклоалкил означает циклоалкильную группу, имеющую от трех до двенадцати атомов углерода). Термин циклоалкил, применяемый в контексте, включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, спироциклы, мостиковые карбоциклы и карбоциклы с конденсированными кольцами.
Предпочтительными циклоалкильными группами для применения в изобретении являются моноциклические С3-8циклоалкильные группы, имеющие от трех до восьми атомов углерода. Примерные моноциклические циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Примерные мостиковые циклоалкильные группы включают адамантил и норборнил. Примерные конденсированные циклоалкильные группы включают декагидронафталин.
Применяемый в контексте термин алкенил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющий одну углеродуглеродную двойную связь и указанное число атомов углерода (например, С2-10алкенил означает алкенильную группу, имеющую от двух до десяти атомов углерода). Предпочтительными алкенильными группами для применения в изобретении являются С2-6алкенильные группы, имеющие от двух до шести атомов углерода. Примерные алкенильные группы включают этенил и пропенил.
Применяемый в контексте термин циклоалкил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий указанное число атомов углерода (например, С3-12циклоалкил означает циклоалкильную группу, имеющую от трех до двенадцати атомов углерода). Термин циклоалкил, применяемый в контексте, включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, спироциклы, мостиковые карбоциклы и карбоциклы с конденсированными кольцами.
Предпочтительными циклоалкильными группами для применения в изобретении являются моноциклические С3-8циклоалкильные группы, имеющие от трех до восьми атомов углерода. Примерные моноциклические циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Примерные мостиковые циклоалкильные группы включают адамантил и норборнил. Примерные конденсированные циклоалкильные группы включают декагидронафталин.
Применяемый в контексте термин арил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает ароматический циклический углеводородный радикал. Предпочтительные арильные группы имеют от шести до десяти атомов углерода. Термин арил включает системы с несколькими кольцами, а также системы с одним кольцом. Предпочтительные арильные группы для применения в изобретении включают фенил и нафтил.
Термин арил включает также конденсированные циклические углеводороды, которые являются частично ароматическими (т.е. одно из конденсированных колец является ароматическим и другое явля
- 9 019098 ется неароматическим). Примерной арильной группой, которая является частично ароматической, является инданил.
Применяемый в контексте термин гетероарил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает циклическую или полициклическую группу, имеющую в кольце от пяти до двенадцати атомов, выбранных из С, Ν, О и 8, в которой по меньшей мере один атом кольца является атомом О, N или 8 и в которой по меньшей мере одно из составляющих ее колец является ароматическим. Примерные гетероарильные группы для применения в изобретении включают карбазолил, карболинил, хроменил, циннолинил, фуранил, бензофуранил, бензофуразанил, изобензофуранил, имидазолил, бензимидазолил, бензимидазолонил, индазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, индолазинил, индинил, оксадиазолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, пиранил, пиразинил, пиразолил, бензопиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолил, изохинолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, тиенил, бензотиенил, бензотиазолил, хиноксалинил, триазинил и триазолил и их Ν-оксиды.
В одном таком варианте осуществления гетероарильные группы имеют 5 или 6 атомов в кольце.
Например, одна подгруппа гетероарильных групп имеет в кольце 5 или 6 атомов и один гетероатом, который является атомом азота. Примерными гетероарильными группами в данном варианте осуществления являются пиридил и пирролил.
Другая подгруппа гетероарильных групп имеет в кольце 5 или 6 атомов и два гетероатома, которые выбраны из атомов серы и азота. Примерными гетероарильными группами в данном варианте осуществления являются пиразолил, имидазолил и тиенил.
Другая подгруппа гетероарильных групп имеет в кольце 5 или 6 атомов и три гетероатома, которые выбраны из атомов серы и азота. Примерные гетероарильные группы в данном варианте осуществления включают триазолил.
Другая подгруппа гетероарильных групп имеет в кольце 7, 8 или 9 атомов и два гетероатома, которые выбраны из атомов кислорода, серы и азота. Примерными гетероарильными группами в данном варианте осуществления являются индазол и азаиндолизин.
Термин гетероарил включает также конденсированные гетероциклические кольца, которые являются частично ароматическими (т.е. одно из конденсированных колец является ароматическим и другое является неароматическим). Примером гетероарильной группы, которая является частично ароматической, является бензодиоксол.
Когда гетероарильная группа, указываемая в контексте, является замещенной, заместитель может быть связан с атомом углерода кольца гетероарильной группы или гетероатомом кольца (т.е. атомом азота, кислорода или серы), который имеет валентность, которая позволяет ему иметь такое замещение. Заместитель предпочтительно связан с атомом углерода кольца. Аналогично этому, когда гетероарильная группа указывается в контексте в качестве заместителя, местом присоединения может быть атом углерода кольца гетероарильной группы или гетероатом кольца (т.е. атом азота, кислорода или серы), который имеет валентность, которая разрешает такое присоединение. Местом присоединения предпочтительно является атом углерода кольца.
Применяемый в контексте термин гетероциклическая группа, сама по себе или как часть другого заместителя, означает циклоалкильную группу, определяемую выше, у которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом (такой как Ν, 8 или О). Подходящие неароматические гетероциклические группы для применения в изобретении включают пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиразолопиримидин. Предпочтительные гетероциклические группы для применения в изобретении имеют от четырех до восьми атомов в кольце и один атом азота или кислорода в качестве гетероатома.
Когда гетероциклическая группа, указываемая в контексте, является замещенной, заместитель может быть связан с атомом углерода кольца гетероциклической группы или гетероатомом кольца (т.е. атомом азота, кислорода или серы), который имеет валентность, которая разрешает такое замещение. Заместитель предпочтительно связан с атомом углерода кольца. Аналогично этому, когда гетероциклическая группа указана в контексте в качестве заместителя, местом присоединения может быть атом углерода кольца гетероциклической группы или гетероатом кольца (т.е. атом азота, кислорода или серы), который имеет валентность, которая разрешает такое присоединение. Местом присоединения предпочтительно является атом углерода кольца.
Применяемый в контексте термин галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
Соединение изобретения может иметь один или несколько асимметричных центров. Асимметричные центры таких соединений обуславливают образование энантиомеров (оптических изомеров), диастереомеров (конфигурационных изомеров) или тех и других, и предполагается, что все возможные энантиомеры и диастереомеры в смесях и в виде чистых или частично очищенных изомеров соединений включены в объем данного изобретения.
Предполагается, что настоящее изобретение включает все такие изомерные формы соединений формул (I), (II), (III), (IV) и (1УА).
Формулы (I), (II), (III), (IV) и (АА) показаны выше без указания стереохимии. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры формул (I), (II), (III), (IV) и (АА) и их фармацевтически приемлемые
- 10 019098 соли.
Независимый синтез энантиомерно или диастереомерно обогащенных соединений или их хроматографические разделения можно проводить, как известно в данной области, подходящей модификацией описанной в данном контексте методологии. Их абсолютную стереохимию можно определить рентгеновской кристаллографией кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые превращают в производные, если необходимо, реагентом, содержащим асимметричный центр известной абсолютной конфигурации.
При желании рацемические смеси соединений можно разделить, так чтобы выделить индивидуальные энантиомеры или диастереомеры. Разделение можно проводить способами, хорошо известными в данной области, такими как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси с последующим разделением ее на индивидуальные диастереомеры стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакцией сочетания часто является образование солей с применением энантиомерно чистой кислоты или основания. Диастереомерные производные можно затем превратить в чистые энантиомеры отщеплением присоединенного хирального остатка. Рацемическую смесь соединений можно также разделить непосредственно хроматографическими способами с применением хиральных стационарных фаз, эти способы хорошо известны в данной области.
Альтернативно, любой энантиомер или диастереомер соединения можно получить стереоселективным синтезом с применением оптически чистых исходных соединений или реагентов с известной конфигурацией способами, хорошо известными в данной области.
Соединения изобретения можно получить согласно нижеследующим схемам реакций, в которых символы имеют значения, указанные выше, или превращением в производные с применением легкодоступных исходных веществ, реагентов и общепринятых синтетических методик. Можно также применять варианты, которые сами известны среднему специалисту в области органического синтеза, но не указываются более подробно.
Настоящее изобретение относится также к способу синтеза соединений, применимых в качестве промежуточных продуктов при получении соединений изобретения.
Во время проведения любой из вышеуказанных синтетических последовательностей может быть необходимо или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы любой из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь при помощи общепринятых защитных групп, таких как группы, описанные в РгсЕссОус Сгоирк ίη Огдаше СЕстМгу. еб. ТЕЛУ. МеОт1е, Р1епит Ргекк, 1973, апб Т.У. Сгеепе & Р/С.М. ХУиК Рго1ес1б'е Сгоирк ίη Огдаше 8уп1йе818, 1о1т ХУПеу & 8опк, 1999. Защитные группы можно удалить на подходящей последующей стадии с применением способов, известных в настоящей области.
Конкретные варианты осуществления соединений изобретения и способы их получения описаны в примерах настоящего изобретения.
Термин по существу чистый означает, что выделенное вещество имеет чистоту по меньшей мере 90%, предпочтительно имеет чистоту 95% и еще более предпочтительно имеет чистоту 99%, определяемую аналитическими методиками, известными в данной области.
Применяемый в контексте термин мускариновый рецептор М1 относится к одному из пяти подтипов мускариновых рецепторов ацетилхолина, который является членом суперсемейства связанных с Сбелком рецепторов. Семейство мускариновых рецепторов описано, например, в Рйагтаео1. Т1ег, 1993, 58:319-379; Еиг 1. Р1агтаео1., 1996, 295:93-102 и Мо1. Р1агтаео1., 2002, 61:1297-1302. Известно, что мускариновые рецепторы содержат один или несколько аллостерических сайтов, которые могут изменять аффинность, с которой мускариновые лиганды связываются с основными связывающими или ортостерическими сайтами; см., например, 8. Еахагепо е1 а1., Мо1. Р1агтаео1., 2002, 62:6, 1491-1505.
Применяемые в контексте термины позитивный аллостерический модулятор и аллостерическое потенцирующее средство применяют взаимозаменяемым образом, они относятся к лиганду, который взаимодействует с аллостерическим сайтом рецептора, активируя тем самым основной связывающий сайт. Соединения изобретения являются позитивными аллостерическими модуляторами мускаринового рецептора М1. Например, модулятор или потенцирующее средство может непосредственно или опосредованно усиливать ответную реакцию, вызванную эндогенным лигандом (таким как ацетилхолин или ксаномелин) в ортостерическом сайте мускаринового рецептора М1 животного, в частности человека.
Действия лигандов на аллостерические сайты рецепторов можно также предполагать согласно аллостерической тройной комплексной модели, которая известна специалисту в данной области. Аллостерическая тройная комплексная модель описана для семейства мускариновых рецепторов в публикации В1гбка11 е1 а1., Ы£е Зшепеек, 2001, 68:2517-2524. Общее описание роли аллостерических сайтов связывания см. в публикации С1п81орои1о8, №11иге Ре\те\\'8: Эгид П18еоуегу, 2002, 1: 198-210.
Считается, что соединения изобретения связываются с аллостерическим сайтом связывания, который отличается от ортостерического ацетилхолинового сайта мускаринового рецептора М1, тем самым усиливая реакцию, вызванную эндогенным лигандом ацетилхолином в ортостерическом сайте рецептора М1. Считается также, что соединения изобретения связываются с аллостерическим сайтом, который от
- 11 019098 личается от ксантомелинового сайта мускаринового рецептора М1, тем самым усиливая реакцию, вызванную эндогенным лигандом ксантомелином в ортостерическом сайте рецептора М1.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, в том числе неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот. Соединениями изобретения могут быть моно-, ди- или трисоли, в зависимости от числа кислотных функциональных групп, присутствующих в соединении в форме свободного основания. Свободные основания и соли, полученные из неорганических оснований, включают свободные основания и соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(Ш), железа(П), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия, цинка и т.д.
Соли в твердой форме могут существовать в виде более чем одной кристаллической структуры и могут быть также в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих существующие в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, НИ-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Νэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.д.
Когда соединение настоящего изобретения является основным, соли можно получать из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, трифторуксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорасульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизиевую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, паратолуолсульфоновую кислоту и т.д.
Настоящее изобретение относится к применению соединений формул (I), (II), (III), (IV) и (1УА), описанных в контексте, в качестве аллостерических модуляторов М1 для пациента или субъекта, такого как млекопитающее, нуждающегося в такой активности, содержащему введение эффективного количества соединения. Способом настоящего изобретения помимо людей можно лечить различных других млекопитающих.
Соединения настоящего изобретения являются применимыми при лечении или ослаблении симптомов болезни Альцгеймера. Соединения могут быть также применимыми при лечении или ослаблении симптомов других заболеваний, опосредуемых мускариновым рецептором, таких как шизофрения, нарушения сна, болезненные состояния (включающие острую боль, воспалительную боль и невропатическую боль) и расстройства познавательной способности (в том числе умеренное ухудшение познавательной способности). Другие состояния, которые можно лечить соединениями изобретения, включают болезнь Паркинсона, легочную гипертензию, хроническое обструктивное заболевание легких (СОКН), астму, недержание мочи, глаукому, шизофрению, трисомию 21 (синдром Дауна), церебральную амилоидную ангиопатию, дегенеративную деменцию, наследственное кровоизлияние в головной мозг с амилоидозом нидерландского типа (НСН^А-Ό), болезнь Крейтцфельда-Якоба, прионные инфекции, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, травму головы, удар, панкреатит, миозит с внутриклеточными вирусными включениями, другие периферические амилоидозы, диабет, аутизм и атеросклероз.
В предпочтительных вариантах осуществления соединения изобретения являются применимыми при лечении болезни Альцгеймера, расстройства познавательной способности, шизофрении, болезненных нарушений и нарушений сна. Например, соединения могут быть применимыми для предупреждения деменции типа Альцгеймера, а также для лечения ранней стадии, промежуточной стадии и поздней стадии деменции типа Альцгеймера.
Потенциальными шизофреническими состояниями или нарушениями, для которых могут быть применимы соединения изобретения, включают одно или несколько следующих состояний или заболеваний: шизофрения или психоз, включающий шизофрению (параноидную шизофрению, тяжелую форму шизофрении с преобладанием бессвязности, притупленными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, кататоническую или недифференцированную шизофрению), шизофрениформное заболевание, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, разделяемое психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего болезненного состояния и индуцированное веществом или индуцированный лекарственным средством (фенциклидином, кетанином и другими диссоциативными анестетиками, амфетамином и другими психостимуляторами и кокаином) психоз, психотическое расстройство, психоз, связанный с аффективными расстройствами, кратковременный реактивный психоз, шизоаффективный психоз, расстройства спектра шизофрении, такие как шизоидные или шизотипические расстройства личности или заболевания, связанные с психозом (такие как тяжелая депрессия, маниакальное депрессивное (биполярное) состояние, болезнь Альцгеймера и посттравматический стресс-синдром), включающие как позитивные, так
- 12 019098 и негативные симптомы шизофрении, и другие психозы; расстройства познавательной способности, включающие деменцию (деменцию, связанную с болезнью Альцгеймера, ишемией, деменцию вследствие множественных инфарктов, деменцию, связанную с травмой, васкулярными проблемами или ударом, болезнью, вызванной ВИЧ, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельдта-Якоба, перинатальной гипоксией, другими общими болезненными состояниями или злоупотреблением веществом); делирий, нарушения памяти или связанное с возрастом снижение познавательной способности.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении или психоза, содержащему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения настоящего изобретения. Конкретными патологиями шизофрении и психоза являются параноидная шизофрения, тяжелая форма шизофрении с преобладанием бессвязности, притуплёнными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, кататоническая или недифференцированная шизофрения и вызванное веществом психотическое расстройство. Просмотр в настоящее время текста четвертого издания публикации 111с Οίαβηοδίίο апй δΐηΐίκΐίοηΐ Мапиа1 οί МсШа1 О|5огбсг5 (ΌδΜ-ΐν-ΤΚ.) (2000, Лшспеап Ρδνοίιίηίπο ΑδδοοίηΙίοη. ШМппфоп ИС) позволяет получить диагностический способ, который включает диагноз параноидной шизофрении, тяжелой формы шизофрении с преобладанием бессвязности, притуплёнными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, кататонической или недифференцированной шизофрении и индуцированного веществом психотического расстройства. Применяемый в контексте термин шизофрения или психоз включает лечение таких психических расстройств, какие описываются в Όδν-ΐν-ΤΒ. Специалист в данной области должен понимать, что имеются альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для психических расстройств и что эти системы развиваются вместе с медицинским (лекарственным) и научным прогрессом. Таким образом, предполагается, что термин шизофрения или психоз включает подобные нарушения, которые описаны в других диагностических источниках.
Примеры комбинаций соединений изобретения включают комбинации со средствами для лечения шизофрении, например комбинацию с седативными, снотворными, анксиолитическими, антипсихотическими, успокоительными средствами, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолопиримидинами, малыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонергическими агентами, бензодиазепинами, барбитуратами, антагонистами 5НТ-2 и т.д., такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, аипразолам, амисулприд, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, арипипразол, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлоралбетаин, хлоралгидрат, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордиазепоксид, клоретан, хлорпромазин, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроэкс, дифенгидрамин, доксепин, экстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутетимид, галазепам, галоперидол, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оланзапин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, кветиапин, реклазепам, рисперидон, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроелон, темазепам, тиоридазин, тиотиксен, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, зипразидон, золазепам, золпидем, их соли и их комбинации и т.д., или рассматриваемое соединение можно вводить в сочетании с применением физических способов, таких как световая терапия или электрическая стимуляция.
В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение можно применять в комбинации с леводопой (с селективным ингибитором внемозговой декарбоксилазы, таким как карбидопа или бензеразид, или без такого ингибитора), антихолинергическими агентами, такими как бипериден (необязательно в виде его гидрохлоридной или лактатной соли) и тригексилфенидила (бензгексол) гидрохлорид, ингибиторами СОМТ, такими как энтакапон, ингибиторами МОА-В, антиоксидантами, антагонистами рецептора аденозина А2а, холинергическими агонистами, антагонистами рецептора ΝΜΌΑ, антагонистами рецептора серотонина и антагонистами рецептора допамина, такими как алентемол, бромкриптин, фенолдопам, лизурид, наксаголид, перголид и прамипексол. Должно быть понятно, что агонист допамина может быть в форме фармацевтически приемлемой соли, например алентемола гидробромида, бромкриптина мезилата, фенолдопама мезилата, наксадолида гидрохлорида и перголида мезилата.
В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение можно применять в комбинации с соединением классов нейролептических средств фенотиазина, тиоксантена, гетероциклического дибензазепина, бутирофенона, дифенилбутилпиперидина и индолона. Подходящие примеры фенотиазинов включают хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифлуоперазин. Подходящие примеры тиоксантенов включают хлорпротиксен и тиотиксен. Примером дибензазепина является клозапин. Примером бутирофенона является галоперидол. Примером дифенилбутилпиперидина является пимозид. Примером индолона является молиндолон. Другие нейролептические агенты включают локсапин, сулпирид и рисперидон. Должно быть понятно, что нейролептические агенты
- 13 019098 при применении в комбинации с рассматриваемым соединением могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли, например хлорпромазина гидрохлорида, мезоридазина безилата, тиоридазина гидрохлорида, ацетофеназина малеата, флуфеназина гидрохлорида, флурфеназина энатата, флуфеназина деканоата, трифлуоперазина гидрохлорида, тиотиксена гидрохлорида, галоперидола деканоата, локсапина сукцината и молиндона гидрохлорида. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапин, галоперидол, пимозид и рисперидон обычно применяют не в форме соли. Так, рассматриваемое соединение можно применять в комбинации с ацетофеназином, алентемолом, арипипразолом, амисуипридом, бензгексолом, бромкриптином, бипериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапином, диазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопой, леводопой с бензеразидом, леводопой с карбидопой, лизуридом, локсапином, мезоридазином, молиндолоном, наксаголидом, оланзапином, перголидом, перфеназином, пимозидом, прамипексолом, кветиапином, рисперидоном, сулпиридом, тетрабеназином, фригексифенидилом, тиоридазином, тиотиксеном, трифлуоперазином или зипразидоном.
Действия, направленные на потенциальные состояния или нарушения сна, для которых могут быть применимы соединения изобретения, включают повышение качества сна; улучшение качества сна; стимуляцию поддержания процесса сна; увеличение величины, которую вычисляют из времени, которое субъект спит, деленное на время, в течение которого субъект пытается заснуть; уменьшение времени скрытого состояния или наступления начала сна (время, требуемое для засыпания); уменьшение трудностей при засыпании; увеличение непрерывности сна; уменьшение числа просыпаний во время сна; уменьшение ночных бодрствований; уменьшение времени, затраченного на просыпания после начала сна; увеличение общего времени сна; уменьшение фрагментации сна; изменение времени, частоты или продолжительности фаз сна КЕМ; изменение времени, частоты или продолжительности стадий медленноволнового сна (т.е. стадий 3 или 4); увеличение продолжительности и процента стадии 2 сна; стимулирование стадии медленноволнового сна; увеличение активности ЕЕС-дельта во время сна; увеличение бодрствования в дневное время; уменьшение сонливости в дневное время; лечение или уменьшение избыточной сонливости в дневное время; соединения изобретения можно применять для лечения инсомнии; гиперсомнии; нарколепсии; прерывистого сна; приступов апноэ во сне; бессонницы; вздрагивания при засыпании; прерываний фаз сна КЕМ; нарушений суточного ритма в связи с перелетом через несколько часовых поясов; расстройства сна у работников с чередованием дневных и ночных смен; диссомний; ночных страхов; инсомний, связанных с депрессией, эмоциональных/аффективных расстройств, а также сомнамбулизма и энуреза, и нарушений сна, которые сопровождают старение; ночной спутанности Альцгеймера; состояний, связанных с циркадной ритмичностью, а также когнитивных и психических нарушений, связанных с передвижением через временные зоны и с графиком чередования дневных и ночных смен у работников; состояний, обусловленных лекарственными средствами, которые вызывают сокращение фазы сна КЕМ в качестве побочного действия; синдромов, которые проявляются не восстанавливающим силы сном и мышечной болью или приступом апноэ во сне, который связан с нарушением дыхания во время сна; и состояний, которые являются результатом снижения качества сна.
Болевые нарушения, для которых могут быть применимы соединения изобретения, включают невропатическую боль (такую как постгерпетическая невралгия, нервное повреждение, динии, например вульфодиния, фантомная боль конечностей, авульсии корней зуба, болезненная диабетическая невропатия, болезненная травматическая мононевропатия, болезненная полиневропатия); синдромы боли центральной нервной системы (потенциально вызванные виртуально любым повреждением на любом уровне нервной системы); синдромов постхирургической боли (например, синдрома после экстирпации молочной железы, синдром после торактомии, боль культи), боль костей и суставов (остеоартрит), повторяющиеся боли при движении, зубную боль, боль при раковом заболевании, миофасцилярную боль (мышечное повреждение, фибромиалгия), боль при хирургической операции (общей хирургии, гинекологии), хроническую боль, дисменорею, а также боль, связанную со стенокардией, и воспалительную боль различных происхождений (например, остеоартрит, ревматоидный артрит, ревматическое заболевание, теносиновит и подагра), головную боль, мигрень и кластерную головную боль, головную боль, первичную гипералгезию, вторичную гипералгезию, первичную аллодинию, вторичную аллодинию или другую боль, вызванную сенсибилизацией центральной нервной системы.
Соединения изобретения можно также применять для лечения или предупреждения дискинезии. Кроме того, соединения изобретения можно применять для уменьшения толерантности и/или зависимости от опиоидного лечения боли или для лечения синдрома отмены приема алкоголя, опиоидов и кокаина.
Субъектом или пациентом, которому вводят соединения настоящего изобретения, обычно является человек, мужчина или женщина, для которого желательной является аллостерическая модуляция М1, но могут быть включены также другие млекопитающие, такие как собаки, кошки, мыши, крысы, крупный рогатый скот, лошади, овцы, кролики, обезьяны, шимпанзе или другие обезьяны или приматы, для которых желательным является лечение указанных выше нарушений.
Соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами при лечении заболеваний или состояний, для которых эффективными являются соединения настоящего изобретения, причем комбинации лекарственных средств явля
- 14 019098 ются безопасными и более эффективными, чем любое лекарственное средство в отдельности. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, которые лечат, предупреждают, устраняют, ослабляют или уменьшают риск побочных действий или токсичность соединений настоящего изобретения. Такие другие лекарственные средства можно вводить путем и в количестве, обычно применяемом для них, одновременно или последовательно с соединениями настоящего изобретения. Соответственно этому, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, которые содержат один или несколько других активных ингредиентов помимо соединений настоящего изобретения. Комбинации можно вводить как часть продукта комбинации стандартных лекарственных форм или в виде набора протокола лечения, в котором одно или несколько дополнительных лекарственных средств вводят в отдельных лекарственных формах как часть лечебной схемы.
Примеры комбинаций соединений настоящего изобретения включают комбинации со средствами против болезни Альцгеймера, например ингибиторами бета-секретазы; альфа-7-никотиновыми агонистами, такими как АВТ089, 88К180711 и МЕМ63908; лигандами или активаторами АЭЛМ 10; ингибиторами гамма-секретазы, такими как ΤΥ450139 и ТАК 070; модуляторами гамма-секретазы; ингибиторами тау-фосфорилирования; ингибиторами переноса глицина; агонистами ЬХК β; конформационными модуляторами АроЕ4; антагонистами НВ2В; модуляторами рецептора андрогена; блокаторами образования олигомера Αβ; агонистами 5-НТ4, такими как РКХ-03140; антагонистами 5-НТ6, такими как 68К 742467, 868-518, ЕК-962, 8Ь-650155, 8КА-333 и ксалипроден; антагонистами 5-НТ1а, такими как лекозотан; ингибиторами ρ25/ί.ΌΙ<5; антагонистами рецептора ПК1/ЛК3; ингибиторами СОХ-2; ингибиторами редуктазы НМ6-СоА; Х8АЮ. включающими ибупрофен; витамином Е; антителами против амилоида (включающими гуманизированные моноклональные антитела против амилоида), такими как бапинеузумаб, АСС001, САЭ106, ΑΖΌ3102, Н12А11У1; противовоспалительными соединениями, такими как (К)-флурбипрофен, нитрофлурбипрофен, N0-1251, УР-025, НТ-0712 и ЕНТ-202; агонистами РРАКгамма, такими как пиоглитазон и розиглитазон; антагонистами рецептора СВ-1 или обратными агонистами рецептора СВ-1, такими как ΑΥΕ1625; антибиотиками, такими как доксициклин и рифампин; антагонистами рецептора №метил-Э-аспартата (КМОА), такими как мемантин, нерамексан и ЕУТ101; ингибиторами холинэстеразы, такими как галантамин, ривастигмин, донепезил, такрин, фенсерин, ладостигил и АВТ-089; средствами, усиливающими секрецию гормона роста, такими как ибутаморен, ибутаморена мезилат и капроморелин; антагонистами рецептора гистамина Н3, такими как АВТ-834, АВТ 829, 68К 189254 и СЕР16795; агонистами АМРА или модуляторами АМРА, такими как СХ-717, ΤΥ 451395, ΤΥ404187 и 8-18986; ингибиторами РОЕ IV, включающими МЕМ1414, НТ0712 и АУЕ8112; обратными агонистами 6ΑΒΑα; ингибиторами 68Κ3β, включающими ΑΖΌ1080, 8АК502250 и СЕР16805; нейронными никотиновыми агонистами; селективными агонистами М1; ингибиторами НОАС и лигандами регулирующей аффинность киназы микротрубочек (МАКК) или другими лекарственными средствами, которые воздействуют на рецепторы или ферменты, которые либо повышают эффективность, безопасность, пригодность, либо уменьшают нежелательные побочные действия или токсичность соединений настоящего изобретения.
Примеры комбинаций соединений включают комбинации со средствами для лечения боли, например нестероидными противовоспалительными средствами, такими как аспирин, диклофенак, дуфлунизал, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, напроксен, оксапрозин, пироксикам, сулиндак и толметин; ингибиторами СОХ-2, такими как целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, 406381 и 644784; агонистами СВ-2, такими как 842166 и 8ΑΒ378; антагонистами νΡ.-1, такими как АМ6517, 705498, 782443, РАС20030, ν114380 и А425619; антагонистами рецептора брадикинина В1, такими как 88К240612 и NVР8ΑΑ164; блокаторами и антагонистами натриевых каналов, такими как νΧ409 и 8РВ60; ингибиторами синтазы оксида азота (ХО8) (в том числе ингибиторами |ХО8 и ηNО8), такими как 806010 и 274150; антагонистами сайта глицина, включающими лакозамид; нейронными никотиновыми агонистами, такими как АВТ 894; антагонистами КМОА, такими как ΑΖΌ4282; открывателями калиевых каналов; антагонистами рецептора АМРА/каината; бокаторами кальциевых каналов, такими как зиконотид и ХМЕЭ160; модуляторами рецептора Ю 6ΑΒΑ-Α (например, агонистом рецептора 6ΑΒΑ-Α); ингибиторами матричной металлопротеазы (ММР); тромболитическими агентами; опиодными анальгетиками, такими как кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропоксифен; ингибирующим фактором нейтрофилов (МЕ); прамипексолом, ропиниролом; антихолинергическими средствами; амантадином; ингибиторами моноаминоксидазы В15 (МАО-В); агонистами или антагонистами рецептора 5НТ; антагонистами т61и5, такими как ΑΖΌ9272; альфа-агонистами, такими как АСНХХ/ΥΥ; нейронными никотиновыми агонистами, такими как АВТ894; агонистами или антагонистами рецептора КМОА, такими как ΑΖΌ4282; антагонистами КК[; селективными ингибиторами повторного поглощения серотонина (88К1) и/или селективными ингибиторами повторного поглощения серотонина и норэпинефрина (88КК1), такими как дулоксетин; трициклическими антидепрессантными лекарственными средствами, модуляторами норэпинефрина; литием; валпроатом; габапентином; прегабалином, ризатриптаном; золмитриптаном; наратрипта
- 15 019098 ном и суматриптаном.
Соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с соединениями, пригодными для улучшения качества сна и предупреждения и лечения нарушений сна и расстройств сна, включающими, например, седативные, снотворные, анксиолитические, антипсихотические, успокоительными агентами, антигистаминами, бензодиазепинами, барбитуратами, циклопирролонами, антагонистами орексина, антагонистами альфа-1, агонистами САВЛ, антагонистами 5НТ-2, включающими антагонисты 5НТ-2А и антагонисты 5НТ-2А/2С, антагонистами гистамина, включающими антагонисты гистамина Н3, обратными агонистами гистамина Н3, имидазопиридинами, минорными транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонергическими агентами, другими антагонистами орексина, агонистами орексина, агонистами и антагонистами прокинетицина, пиразолопиримидинами, антагонистами кальциевых каналов Т-типа, тиазолопиридинами и т.д., такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, армодафинил, ΑΡΌ-125, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капроморелин, капурид, карбоклорал, хлоралбетаин, хлоралгидрат, хлордиазепоксид, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, клоретат, клозапин, коназепам, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, ΕΌΜ-281014, эпливансерин, эстазолам, эсзопиклон, этхлоринол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фозазепам, габоксадол, глутетимид, галазепам, гидроксизин, ибутаморен, имипрамин, индиплон, литий, лоразепам, лорметазепам, ЬУ156735, мапротилин, МОЬ-100907, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, метиприлон, мидафлур, мидазолам, модафинил, нефазодон, ЫСП-2-73, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, рамелтеон, реклазепам, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, ТАК-375, темазепам, тиоридазин, тиагабин, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, золазепам, зопиклон, золпидем, их соли и их комбинации и т.п., или соединение настоящего изобретения можно вводить в сочетании с применением физических способов, таких как световая терапия или электрическая стимуляция.
В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение можно применять в комбинации с леводопой (с селективным ингибитором внемозговой декарбоксилазы, таким как карбидопа или бенсеразид, или без такого ингибитора), антихолинергическими агентами, такими как бипериден (необязательно в виде его гидрохлоридной или лактатной соли) и тригексилфенидила (бензгексола) гидрохлоридом, ингибиторами СОМТ, такими как энтакапон, ингибиторами МОА-В, антиоксидантами, антагонистами рецептора аденозина А2а, холинергическими агонистами и агонистами рецептора допамина, такими как алентемол, бромкриптин, фенолдопам, лизурид, наксаголид, перголид и прамипексол.
Предполагается, что термин композиция, применяемый в контексте, включает продукт, содержащий указанные ингредиенты в предварительно определенных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который является результатом, непосредственно или опосредованно, сочетания указанных ингредиентов в указанных количествах. Предполагается, что данный термин в отношении к фармацевтическим композициям включает продукт, содержащий один или несколько активных ингредиентов и необязательный носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который является результатом, непосредственно или опосредованно, смешивания, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или нескольких ингредиентов или других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов.
Фармацевтические композиции обычно получают однородным и тщательным смешиванием активного ингредиента с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем или обоими и затем, если необходимо, формованием продукта в требуемый препарат. В фармацевтическую композицию активное соединение, которое является соединением формул (Ι)-(νΐΙΙ), включают в количестве, достаточном для обеспечения требуемого действия на патологические процесс или состояние заболеваний. Согласно этому фармацевтические композиции настоящего изобретения включают любую композицию, изготовленную смешиванием соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя.
Носитель может иметь большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения, например перорального или парентерального (в том числе внутривенного). Так, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно представить в виде дискретных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, каше или таблетки, причем каждая содержит предварительно определенное количество активного ингредиента. Кроме того, композиции можно представить в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, в виде эмульсии типа масло-в-воде или в виде жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Помимо обычных лекарственных форм, указанных выше, соединения изобретения или их фармацевтически приемлемые соли можно также вводить способом с регулируемым высвобождением и/или устройствами для доставки.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить
- 16 019098 согласно любому способу, известному в данной области для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, корригентов, красящих агентов и консервантов, для получения фармацевтически привлекательных и приятных на вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими эксципиентами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть не покрытыми или их можно покрыть оболочкой известными методиками для замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечения стойко поддерживаемого действия на протяжении более продолжительного периода времени.
Таблетку, содержащую композицию данного изобретения, можно получить прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами или адъювантами. Прессованные таблетки можно получать прессованием в подходящей машине активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно изготовить формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента и каждый каше или капсула предпочтительно содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента.
Композиции для перорального применения можно также представлять в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Другие фармацевтические композиции включают водные суспензии, которые содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водных суспензий. Кроме того, маслянистые суспензии можно изготавливать суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Маслянистые суспензии могут содержать также различные эксципиенты. Фармацевтические композиции изобретения могут быть также в форме эмульсий типа масло-в-воде, которые могут также содержать эксципиенты, такие как подслащивающие агенты и корригенты.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии или в форме стерильных порошков для импровизированного получения таких стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях конечная инъецируемая форма должна быть стерильной и должна быть эффективно подвижной для легкого введения с помощью шприца. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях изготовления и хранения; таким образом предпочтительно должны быть предохранены от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть в форме, подходящей для местного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпка или т.п. Кроме того, композиции могут быть в форме, подходящей для применения в устройствах для чрескожного введения. Эти препараты можно получать при помощи общепринятых способов изготовления. Например, крем или мазь получают смешиванием гидрофильного вещества и воды вместе с соединением, применяемым в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 10 мас.%, до получения крема или мази, имеющей нужную консистенцию.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть также в форме, подходящей для ректального введения, в которой носитель является твердым. Предпочтительно, когда смесь образует суппозитории с унифицированной дозой. Подходящие носители включают какао-масло и другие вещества, обычно применяемые в данной области.
Термин фармацевтически приемлемый означает, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не является вредным для его реципиента.
Должно быть понятно, что термин введение соединения означает обеспечение индивидуума, нуждающегося в лечении, соединением изобретения в форме, которую можно вводить в организм индивидуума в терапевтически применимой форме и в терапевтически эффективном количестве, причем указанная форма включает, но не ограничивается перечисленным, пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, сиропы, суспензии и т.п.; инъецируемые лекарственные формы, такие как вводимые внутривенно, внутримышечно или внутрибрюшинно и т.д.; чрескожные лекарственные фор
- 17 019098 мы, включающие кремы, желе, порошки или пластыри; буккальные лекарственные формы; порошки для ингаляции, спреи, суспензии и т.д. и ректальные суппозитории.
Термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество означает количество рассматриваемого соединения, которое может вызывать биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, которую пытается достичь исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист.
Применяемый в контексте термин лечение или терапия означает любое введение соединения настоящего изобретения и включает (1) ингибирование заболевания у животного, которое испытывает или проявляет патологию или симптоматологию заболевания (т.е. прекращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или (2) уменьшение интенсивности симптомов заболевания у животного, которое испытывает или проявляет патологию или симптоматологию заболевания (т.е. реверсию патологии и/или симптоматологии).
Композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, можно преимущественно представлять в виде стандартной лекарственной формы и можно получать любым из способов, хорошо известных в области фармации. Считается, что термин стандартная лекарственная форма означает разовую дозу, в которой все активные и неактивные ингредиенты смешаны в подходящей системе, так что пациент или индивидуум, вводящий лекарственное средство пациенту, может открыть один контейнер или упаковку с содержащейся в ней целой дозой и не должен смешивать любые компоненты из двух или более контейнеров или упаковок. Типичными примерами стандартных лекарственных форм являются таблетки или капсулы для перорального введения, ампулы с разовой дозой для инъекции или суппозитории для ректального введения. Имеется в виду, что этот перечень стандартных лекарственных форм никоим образом не ограничивается, а только представляет собой типичные примеры стандартных лекарственных форм.
Композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, можно преимущественно представлять в виде набора, в котором два или более компонентов, которые могут быть активными или неактивными ингредиентами, носителями, разбавителями и т.д., обеспечены инструкциями для приготовления настоящей лекарственной формы пациентом или индивидуумом, вводящим лекарственное средство пациенту. Такие наборы можно обеспечить всеми необходимыми веществами и ингредиентами, содержащимися в них, или они могут содержать инструкции для применения или изготовления веществ или компонентов, которые должны быть получены независимо пациентом или индивидуумом, вводящим лекарственное средство пациенту.
При лечении или уменьшении интенсивности симптомов нарушения или заболевания, для которого показаны соединения настоящего изобретения, обычно удовлетворительные результаты получают, когда соединения настоящего изобретения вводят при суточной дозе от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг на 1 кг массы тела животного, предпочтительно введенной в виде разовой суточной дозы или в виде дробных доз, вводимых от двух до шести раз в день, или в форме со стойко поддерживаемым высвобождением. Общая суточная доза составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 1,0 до приблизительно 20 мг на 1 кг массы тела. В случае взрослого человека с массой 70 кг общая суточная доза обычно будет от приблизительно 7 до приблизительно 1400 мг. Эту схему приема лекарственного средства можно регулировать для обеспечения оптимальной терапевтической реакции. Соединения можно вводить по схеме 1-4 раза в день, предпочтительно один или два раза в день.
Количество активного ингредиента, который можно комбинировать с веществами-носителями для получения разовой лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и конкретного способа введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения человеку, преимущественно содержит от приблизительно 0,005 мг до приблизительно 2,5 г активного ингредиента, смешанного с подходящим и удобным количеством вещества-носителя. Стандартные лекарственные формы обычно содержат от приблизительно 0,05 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента, обычно 0,005, 0,01, 0,05, 0,25, 1, 5, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800 или 1000 мг, его вводят один, два или три раза в день.
Однако должно быть понятно, что указанный уровень доз и частота, дозированная для любого конкретного пациента, могут варьировать и будут зависеть от различных факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояния здоровья, пол, питание пациента, способ и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и хозяина, подвергаемого терапии.
Несколько способов получения соединений данного изобретения иллюстрируется на схемах и в примерах настоящего изобретения. Исходные вещества получают согласно методикам, известным в данной области или иллюстрируемым в настоящем изобретении. Нижеследующие примеры представлены так, чтобы изобретение можно было понять полнее. В настоящем изобретении предложен также способ синтеза соединений, применимых в качестве промежуточных продуктов при получении соединений изобретения.
- 18 019098
Схема 1
Общий синтез показан на схеме 1. Обработка 2-метил-1-нитронафталина 1 реагентом Бре дерека дает соединение 2. Альтернативно, соединение 1 можно обработать ΌΜΑ ДМФА для получения 2. Окисление 2 реагентом, подобным перманганату калия, с последующей этерификацией с применением безводного метанола, насыщенного НС1, дают сложный эфир 3. Вместо применения безводного метанола реакцию можно проводить в присутствии смеси 1-ВиОН/Н2О, в этом случае можно получить аналог эфира 3, свободную карбоновую кислоту. Восстановление нитрогруппы эфира 3 или его аналога, карбоновой кислоты, с помощью катализатора, такого как палладий-на-угле, в атмосфере водорода с последующим бромированием бромом может дать 4 (или 5 в случае аналога, карбоновой кислоты). Гидролиз 4 с применением основания, такого как гидроксид лития, дает кислоту 5. Образование амидной связи с (18,28)2-гидроксиаминоциклогексаном с применением реагента сочетания, такого как ВОР (гексафторфосфат бензотриазолилокситрис-(диметиламино)фосфония) дает 6. Циклизацию 6 для получения бензохиназолина 7 проводят с применением диметилацеталя диметилформамида. Наконец, сочетание Негиши 7 с подходящим цинковым реагентом с применением катализатора, такого как бис-(три-третбутилфосфин)палладий, в растворителе, подобном ТГФ, дает соединение примера 70. Его можно далее функционализировать при помощи дополнительного сочетания Негиши с метилцинкхлоридом с получением соединения примера 2. Сочетание Негиши можно проводить в присутствии Ρά(άρρί)Ο2 или в присутствии Р0(Р1-Ви3)2 и ТГФ.
Схема 2
Пример 70 Пример 103 Примере 0
Как показано на схеме 2, соединение примера 70 можно превратить в ряд соединений других примеров. Замена хлорида нуклеофилом, таким как тиометоксид натрия, в растворителе, подобном ДМСО или ДМФА, при повышенной температуре дает соединение примера 103. Дополнительное окисление соединения примера 103 можно проводить с применением тиометоксида натрия и окислителя, такого как 3-хлорпероксибензойная кислота, в растворителе, подобном дихлорметану, для получения соединения примера 8.
Схема 3
Пример 70 Примере
Кроме этого, как показано на схеме 3, соединение примера 70 можно подвергнуть сочетанию типа Сузуки с подходящим реагентом бора, таким как 8, в присутствии основания, подобного карбонату цезия, комплекса переходный металл-лиганд, такого как бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий, в растворителе, подобном ТГФ, с получением соединения примера 5.
- 19 019098
Схема 4
Пример 70 Примере Пример 9
Как можно видеть на схеме 4, катализируемое медью Ν-арилирование можно проводить с соединением примера 70 с применением гетероцикла, такого как пиразол, лиганда, такого как транс-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамин, основания, подобного карбонату цезия, и иодида меди в подходящем растворителе, подобном ДМСО, с получением соединения примера 6. Соединение примера 9 можно получить с применением метанола вместо пиразола.
Схема 5
Пример 70 Пример 7
В реакции сочетания можно применять другие переходные металлы. По схеме 5 цинковый реагент, такой как цианид цинка, катализатор переходный металл/лиганд, такой как бис-(три-третбутилфосфин)палладий(О), в растворителе, подобном ДМФА, превращают соединение примера 70 в соединение примера 7.
Схема 6
По схеме 6 промежуточный продукт 9 можно защитить в виде Вос-группы с применением реагента, подобного ди-трет-бутилдикарбонату, для получения соединения 10. Циклизацию 10 проводят с применением диметилацеталя диметилформамида с последующим сочетанием Негиши, описанным в примере 70, получая при этом соединение примера 121. Вос-группу соединения примера 121 можно удалить с применением сильной кислоты, такой как хлорид водорода, для получения соединения примера 122. Дальнейшее превращение соединения примера 122 в производное, например ацилированием, можно проводить с применением уксусного ангидрида и основания, такого как триэтиламин, для получения соединения примера 12.
Схема 7
ц Пример 18
Как показано на схеме 7, бромид 4 можно превратить в боронат 11 с применением реагента бора, такого как дибороновый эфир пинакола, основания, подобного ацетату калия, комплекса 1: 1 переходный металл/лиганд, такого как [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), с ЭСМ в растворителе, подобном толуолу. Сочетание типа Сузуки 11 с галогенидом, таким как гидробромид 2(бромметил)пиридина, с применением комплекса переходный металл/лиганд, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, основания, подобного карбонату натрия, в растворителях, таких как то
- 20 019098 луол и этанол, дает соединение примера 18.
Нижеследующие примеры представлены для иллюстрации изобретения и их не следует никоим образом истолковывать как ограничение объема изобретения.
Пример 1. рац-3-[транс-2-Г идроксициклогексил]-6-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]бензо[Е]хиназолин-4(3Н)-он
Раствор 2-метил-1-нитронафталана (5,00 г, 26,7 ммоль) и трет-бутокси-бис-(диметиламино)метана (8,27 г, 40,1 ммоль) в 10 мл толуола кипятили с обратным холодильником при 120°С в течение 15 ч. Добавляли дополнительный трет-бутокси-бис-(диметиламино)метан (3,76 г, 13,4 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 120°С в течение еще 24 ч. Смесь охлаждали до к.т. и добавляли 50 мл гексанов. После энергичного перемешивания в течение 30 мин собирали кирпичнокрасное твердое вещество, промывали дополнительным количеством гексанов и сушили, получая при этом (Е)-№,№диметил-2-(1-нитро-2-нафтил)этиленамин, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим.
К раствору указанного выше соединения (10,0 г, 41,3 ммоль) и карбоната калия (13,7 г, 99,0 ммоль) в 300 мл смеси 1:1 трет-ВиОН:Н2О добавляли медленно, на протяжении 30 мин, перманганат калия (15,7 г, 99,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч и черный осадок отделяли фильтрованием и промывали дважды 100 мл воды. Фильтрат концентрировали до объема 200 мл и подкисляли 6н. НС1 до рН ~2. Бежевый осадок собирали, промывали дважды 100 мл воды и сушили, получая при этом 1-нитро-2-нафтойную кислоту, которая давала спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 218,1 для [М+Н]+.
Раствор указанного выше соединения (32,5 г, 150 ммоль) в 150 мл МеОН охлаждали до 0°С и насыщали газообразным НС1. Раствор нагревали до к.т. и затем нагревали до 90°С в течение 22 ч. Раствор снова насыщали НС1 (газообр.), нагревали при 90°С в течение 20 ч, затем охлаждали до к.т. Собирали бежевый осадок, промывали водой и МеОН и сушили, получая при этом метил-1-нитро-2-нафтоат, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим.
К раствору указанного выше соединения (10,0 г, 43,3 ммоль) в 250 мл МеОН и 3 мл ТГФ добавляли палладий-на-угле (10 мол.%). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода при давлении 101325 Па (1 атм) на 14 ч. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали дополнительным МеОН и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток концентрировали дважды с толуолом и сушили в вакууме, получая при этом метил-1-амино-2-нафтоат, который давал ион с массой (Е8+) 202,1 для [М+Н]+.
К раствору указанного выше соединения (8,70 г, 43,2 ммоль) в 200 мл смеси 1:1 диоксан:СС14 при 0°С добавляли по каплям раствор брома (2,23 мл, 43,2 ммоль) в 40 мл смеси 1:1 диоксан:СС14. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, фильтровали, промывали Εΐ2Ο и сушили, получая при этом гидробромид метил-1-амино-4-бром-2-нафтоата, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим.
Раствор указанного выше соединения (3,20 г, 8,86 ммоль) в диметилацетале Ν,Νдиметилформамида (3,56 мл, 26,6 ммоль) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительный диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (1,19 мл, 8,9 ммоль) и раствор нагревали при 100°С в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., концентрировали и сушили, получая при этом метил-4-бром-1-{[(1Е)-(диметиламино)метилен]амино}-2-нафтоат, который давал ион с массой
- 21 019098 (Е8+) 337,1 (81Вг) для [М+Н]+.
Раствор указанного выше соединения (2,20 г, 6,56 ммоль) и ацетата аммония (0,607 г, 7,88 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты нагревали при 140°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли 50 мл воды, фильтровали, промывали водой и Е12О и сушили в высоком вакууме, получая при этом 6-бромбензо[й]хиназолин-4(3Н)-он, который давал ион с массой (Е8+) 276,9 (81Вг) для [М+Н]+.
В круглодонную колбу, содержащую указанное выше соединение (1,00 г, 3,64 ммоль), в атмосфере азота добавляли (2-хлор-5-пиридил)метилцинкхлорид (21,8 мл, 0,5 М раствор в ТГФ, 10,9 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10 мол.%). Альтернативно, можно применять бис-(три-третбутилфосфин)палладий. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 7 ч, охлаждали до к.т. и разбавляли 50 мл этилацетата и 50 мл воды. Бежевое твердое вещество удаляли при помощи фильтрования и фильтрат промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток промывали дихлорметаном и сушили в вакууме, получая при этом 6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 322,0 для [М+Н]+.
К раствору указанного выше соединения (0,400 г, 1,24 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляли карбонат калия (0,344 г, 2,4 9 ммоль) и оксид циклогексена (0,366 г, 3,73 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в герметизированном сосуде для проведения реакций под давлением в течение 15 ч и охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом и водой. Смесь разделяли и органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 10-50% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2гидроксициклогексил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 419,9 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, 46-ОМ8О) δ 9,00 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,44 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,80-7,73 (м, 2Н), 7,68-7,65 (м, 1Н), 7,41 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 2,07-2,04 (м, 2Н), 1,89-1,85 (м, 2Н), 1,78-1,72 (м, 3Н), 1,40-1,35 (м, 3Н).
К раствору указанного выше соединения (0,225 г, 0,536 ммоль) в 5 мл ТГФ в атмосфере азота добавляли метилцинкхлорид (0,536 мл, 2 М раствор в ТГФ, 1,07 ммоль) и комплекс 1:1 [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с ЭСМ (10 мол.%). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч и добавляли дополнительный метилцинкхлорид (0,536 мл, 2 М раствор в ТГФ, 1,07 ммоль) и комплекс 1:1 [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с ЭСМ (5 мол.%). Смесь нагревали при 100°С в течение 15 ч, охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом и водой. Бежевое твердое вещество удаляли при помощи фильтрования и органический слой фильтрата промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 20-100% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 400,0 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,02-8,99 (м, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,95-7,76 (м, 1Н), 7,68-7,63 (м, 2Н),
7.28- 7,17 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,63 (ушир.с, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 4,11 (ушир.с, 1Н), 2,49 (с, 3Н),
2.29- 2,20 (м, 1Н), 1,95-1,90 (м, 3Н), 1,65-1,39 (м, 5Н).
Пример 2. 3-[(18,28)-2-Гидроксициклогексил]-6-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин4(3Н)-он
Гидробромид метил-1-амино-4-бром-2-нафтоата получали, как описано в примере 1. К раствору гидробромида метил-1-амино-4-бром-2-нафтоата (2,00 г, 5,54 ммоль) в 20 мл ТГФ добавляли гидроксид натрия (11,1 мл, 20% водный раствор, 55,4 ммоль). Альтернативно, можно применять гидроксид лития.
- 22 019098
Смесь перемешивали при 50°С в течение 20 ч, затем нагревали при 90°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли хлористо-водородную кислоту (1н. водную) до рН ~2. Бежевое твердое вещество собирали при помощи фильтрования, промывали дважды водой и сушили, получая при этом 1 амино-4-бром-2-нафтойную кислоту, которая давала ион с массой (Е8+) 266,0 (79Вг) для [М+Н]+.
К раствору указанного выше соединения (0,950 г, 3,57 ммоль) в 5 мл дихлорметана добавляли гексафторфосфат (1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)[трис-(диметиламино)]фосфония (1,82 г, 4,12 ммоль), (18,28)-2-аминоциклогексанол (0,493 г, 4,28 ммоль) и триэтиламин (0,99 мл, 7,1 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 ч и затем разбавляли дихлорметаном и водой. Образовавшееся бежевое твердое вещество собирали при помощи фильтрования, промывали дихлорметаном и водой и сушили, получая при этом 1-амино-4-бром-Х-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-2-нафтамид, который давал ион с массой (Е8+) 364,9 (81Вг) для [М+Н]+.
Раствор указанного выше соединения в диметилацетале Ν,Ν-диметилформамида (3,06 мл, 22,8 ммоль) нагревали при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., концентрировали в вакууме и сушили, получая при этом 6-бром-3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]бензо[й]хиназолин4(3Н)-он, который давал ион с массой (Е8+) 374,8 (81Вг) для [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение получали с применением методик, описанных в примере 1, это соединение давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 400,0 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,00-8,99 (м, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,95-7,76 (м, 1Н), 7,68-7,63 (м, 2Н), 7,27-7,17 (м, 1Н), 6,96 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,62 (ушир.с, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,11 (ушир.с, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,95-1,90 (м, 3Н), 1,65-1,39 (м, 5Н).
Пример 3. 6-(4-Метоксибензил)-3 -(5-метил)-1 Н-пиразол-3 -илбензо [й]хиназолин-4(3 Н)-он
Гидробромид метил-1-амино-4-бром-2-нафтоата получали, как описано в примере 1. В круглодонную колбу, содержащую гидробромид метил-1-амино-4-бром-2-нафтоата (3,50 г, 9,69 ммоль) в атмосфере азота добавляли 4-метоксибензилцинкхлорид (97,0 мл, 0,5 М раствор в ТГФ, 48,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10 мол.%). Смесь нагревали при 90°С в течение 7 ч, охлаждали до к.т. и разбавляли 50 мл этилацетата и 50 мл воды. Смесь разделяли и органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 0-20% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом метил-1-амино-4-(4-метоксибензил)-2-нафтоат, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 322,0 для [М+Н]+.
Раствор полученного выше соединения (1,41 г, 4,39 ммоль) в диметилацетале Ν,Νдиметилформамида (1,76 мл, 13,2 ммоль) нагревали при 100°С в течение 4 ч. Добавляли дополнительный диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (0,44 мл, 3,3 ммоль) и раствор нагревали при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., концентрировали в вакууме, получая при этом метил-1-{[(1Е)(диметиламино)метилен]амино}-4-(4-метоксибензил)-2-нафтоат, который давал ион с массой (Е8+) 377,0 для [М+Н]+.
К раствору полученного выше соединения (0,040 г, 1,1 ммоль) в 0,5 мл уксусной кислоты добавляли 3-амино-5-метилпиразол (10,7 мг, 1,10 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 6 ч, затем охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое дает ион с массой (Е8+) 433,1653 для [М+Н]+.
- 23 019098
Пример 4. 6-(4-Метоксибензил)-3 -пиридин-3-илбензо [И]хиназолин-4(3 Н)-он
6-(4-Метоксибензил)бензо[И]хиназолин-4(3Н)-он получали таким же способом, как описано для 6[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]бензо[И]хиназолин-4(3Н)-она в примере 1. К раствору 6-(4метоксибензил)бензо[И]хиназолин-4(3Н)-она (0,030 г, 0,095 ммоль) и 3-йодпиридина (0,058 г, 0,28 ммоль) в 2 мл ТГФ и 1 мл ДМСО в атмосфере азота добавляли карбонат цезия (0,19 мл, 1н. водный раствор, 0,19 ммоль), транс-К,К'-диметилциклогексан-1,2-диамин (1,3 мг, 0,0095 ммоль) и иодид меди(Ц (1,8 мг, 0,095 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 15 ч, охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 393,9 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, ά6-^Μ8О) δ 9,07 (д, Э=8,0 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=9,6 Гц, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,74-7,54 (м, 5Н), 4,57 (с, 2Н), 4,21-4,09 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,20-2,18 (м, 1Н), 2,03-1,96 (м, 1Н), 1,95-1,83 (м, 2Н), 1,58-1,39 (м, 3Н), 1,29-1,18 (м, 2Н).
Пример 5. рац-3-[транс-2-Гидроксициклогексил]-6-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3ил]метил}бензо[И]хиназолин-4(3Н)-он
рац-6-[(6-Хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[Е]хиназолин-4(3Н)-он получали, как описано в примере 1.
К раствору рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[Е]хиназолин-4(3Н)-она (0,080 г, 0,19 ммоль) в 3 мл ТГФ в атмосфере азота добавляли карбонат цезия (0,38 мл, 1н. водный раствор, 0,38 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,079 г, 0,38 ммоль) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (10 мол.%). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 20 ч, охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой удаляли и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 100% этилацетатом, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 466,0 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,02-8,99 (м, 1Н), 8,67 (ушир.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,03-8,00 (м, 2Н), 7,82-7,62 (м, 4Н), 4,60 (с, 2Н), 4,10-4,04 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,93-1,83 (м, 1Н), 1,90-1,72 (м, 3Н), 1,38-1,30 (м, 4Н).
- 24 019098
Пример 6. рац-3-[транс-2-Г идроксициклогексил]-6-{[6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3ил]метил}бензо[Щхиназолин-4(3Н)-он
К раствору рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[Щхиназолин-4(3Н)-она (0,050 г, 0,12 ммоль) и пиразола (0,02 4 г, 0,3 6 ммоль) в 2 мл ДМСО в атмосфере азота добавляли карбонат цезия (0,24 мл, 1н. водный раствор, 0,24 ммоль), транс-Н№-диметилциклогексан1,2-диамин (1,7 мг, 0,012 ммоль) и иодид меди(!) (2,3 мг, 0,012 ммоль). Смесь нагревали при 130°С в течение 24 ч, охлаждали до к.т. и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Подходящие фракции концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в насыщенном водном бикарбонате натрия и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 452,0 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,01-8,99 (м, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,32-8,30 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 7,93-7,91 (м, 1Н), 7,84 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,69-7,64 (м, 3Н), 7,56 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,43 (с, 2Н), 4,63 (ушир.с, 1Н), 4,09 (ушир.с, 1Н), 2,28-2,22 (м, 1Н), 2,14-2,00 (м, 1Н), 1,94-1,84 (м, 3Н), 1,60-1,40 (м, 3Н), 1,18-1,10 (м, 1Н).
Пример 7. рац-5-({3-[транс-2-Г идроксициклогексил]-4-оксо-3,4-дигидробензо[Щхиназолин-6ил}метил)пиридин-2-карбонитрил
К раствору рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[Щхиназолин-4(3Н)-она (0,050 г, 0,12 ммоль) и цианида цинка (0,042 г, 0,36 ммоль) в 2 мл ДМФА в атмосфере азота добавляли бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (10 мол.%). Смесь облучали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 1 ч, охлаждали до к.т., фильтровали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 411,0 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,04-9,02 (м, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,84-7,80 (м, 1Н), 7,76-7,64 (м, 2Н), 7,57-7,52 (м, 2Н), 4,67 (ушир.с, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,02 (ушир.с, 1Н), 2,30-2,22 (м, 1Н), 2,10-2,03 (м, 1Н), 2,00-1,83 (м, 3Н), 1,59-1,21 (м, 3Н).
- 25 019098
Пример 8. рац-3-[транс-2-Гидроксициклогексил]-6-{[(6-метилсульфонил)пиридин-3-ил]метил}бензо[Б]хиназолин-4(3Н)-он
Раствор рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[Б]хиназолин4(3Н)-она (0,150 г, 0,357 ммоль) и тиометоксида натрия (0,075 г, 1,1 ммоль) в 2 мл ДМФА нагревали при 120°С в течение 15 ч, охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 0-50% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Б8+) 432,0 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,98 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,92-7,89 (м, 1Н), 7,67-7,63 (м, 2Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,04-7,02 (м, 1Н), 4,63 (ушир.с, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,04 (ушир.с, 1н), 2,52 (с, 3Н), 2,50-2,43 (м, 1Н), 2,30-2,22 (м, 1Н), 2,00-1,83 (м, 3Н), 1,59-1,43 (м, 3Н).
К раствору полученного выше соединения (0,045 г, 0,10 ммоль) в 3 мл дихлорметана при 0°С добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,045 г, 0,26 ммоль). Смесь нагревали до к.т., перемешивали в течение 2 ч и затем очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 20-70% рас твором этилацетата в гексанах, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Б8+) 463,8 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,05-9,03 (м, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,97-7,92 (м, 2Н), 7,847,81 (м, 1Н), 7,72-7,66 (м, 3Н), 4,65 (ушир.с, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,03 (ушир.с, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 2,00-1,83 (м, 3Н), 1,61-1,43 (м, 4Н).
Пример 9. рац-3-[транс-2-Гидроксициклогексил]-6-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]бензо[Б]хиназолин-4(3Н)-он
К раствору рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[Б]хиназолин-4(3Н)-она (0,150 г, 0,357 ммоль) в 3 мл МеОН в атмосфере азота добавляли транс-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамин (1,7 мг, 0,012 ммоль) и иодид медиД) (2,3 мг, 0,012 ммоль). Смесь облучали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 4 ч, охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 0-100% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Б8+) 416,0 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,03-8,99 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,02-7,99 (м, 2Н), 7,70-7,65 (м, 2Н), 7,37-7,34 (м, 1Н), 6,62 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,82 (ушир.с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,01 (ушир.с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 2,18-2,12 (м, 1Н), 1,99-1,84 (м, 3Н), 1,53-1,42 (м, 3Н).
- 26 019098
Пример 10. 6-[(6-Хлорпиридин-3-ил)метил]-3-(2-оксициклогексил)бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он
К раствору рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-она (0,050 г, 0,12 ммоль) в 3 мл дихлорметана, содержащему порошкообразные молекулярные сита 4 А, добавляли 4-оксид 4-метилморфолина (0,018 г, 0,16 ммоль). Спустя 15 мин добавляли перрутенат тетрабутиламмония (0,013 г, 0,036 ммоль) и спустя 30 мин смесь фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 417,9 для [М+Н]+: !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,03-9,00 (м, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,96-7,93 (м, 1), 7,81-7,76 (м, 2Н), 7,55-7,48 (м, 1Н), 7,29-7,26 (м, 1Н), 5,78-5,73 (м, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 2,80-2,71 (м, 1Н), 2,66-2,58 (м, 1Н), 2,51-2,47 (м, 1Н), 2,30-2,18 (м, 3Н), 2,06-1,83 (м, 2Н).
Пример 11. транс-2-[6-[(6-Хлорпиридин-3-ил)метил]-4-оксобензо[й]]хиназолин-3(4Н)ил]циклогексил-рац-ацетат
К раствору рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[транс-2-гидроксициклогексил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-она (0,040 г, 0,095 ммоль) в 2 мл СН2С12 при 0°С добавляли уксусный ангидрид (0,011 мл, 0,11 ммоль) и триэтиламин (0,026 мл, 0,20 ммоль). Смесь нагревали до к.т. и спустя 15 ч концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 461,9 для [М+Н]+.
Пример 12. N-{(18,28)-2- [6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-4-оксобензо [й]хиназолин-3 (4Н)ил] циклогексил } ацетамид
- 27 019098
1-Амино-Х-[(18,28)-2-аминоциклогексил]-4-бром-2-нафтамид получали методикой, описанной для синтеза 1-амино-4-бром-№-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-2-нафтамида в примере 1.
К раствору 1-амино-№-[(18,28)-2-аминоциклогексил]-4-бром-2-нафтамида (0,4 60 г, 1,2 7 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,305 г, 1,40 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч и затем очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 0-20% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом трет-бутил-{(18,28)-2-[(1-амино-4-бром-2нафтоил)амино]циклогексил}карбамат, который дает ион с массой (Е8+) 463,9 для [М+Н]+.
Полученное выше соединение превращали в трет-бутил-{(18,28)-2-[6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]4-оксобензо[й]хиназолии-3(4Н)-ил]циклогексил}карбамат методикой, описанной для синтеза 6-[(6хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[(18,28)-2-гидроксилциклогексил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-она в примере 2.
К раствору трет-бутил-{(18,28)-2-[6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-4-оксобензо[й]хиназолин-3(4Н)ил]циклогексил}карбамата (0,080 г, 0,15 ммоль) в 2 мл метанола добавляли хлористо-водородную кислоту (0,15 мл, 6н. водный раствор, 0,92 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток концентрировали дважды с применением толуола. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом 3-[(18,28)-2-аминоциклогексил]-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 419,0 для [М+Н]+: Ή ЯМР (400 МГц, б6-ОМ8О) δ 9,10-9,08 (м, 1Н), 8,56 (ушир.с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,14-8,12 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,80-7,75 (м, 3Н), 7,43-7,36 (м, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 2,31-2,24 (м, 2Н), 2,12-1,94 (м, 4Н), 1,70-1,56 (м, 4Н).
К раствору полученного выше соединения (0,025 г, 0,055 ммоль) в 2 мл дихлорметана при 0°С добавляли триэтиламин (0,023 мл, 0,16 ммоль) и уксусный ангидрид (0,0078 мл, 0,082 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 10-100% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 460,9 для [М+Н]+: !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,11-9,08 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,93-7,91 (м, 1Н), 7,72-7,68 (м, 2Н), 7,41-7,39 (м, 1Н), 7,20-7,17 (м, 1Н), 5,765,74 (м, 1Н), 4,94-4,88 (м, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 4,29-4,24 (м, 1Н), 2,28-2,21 (м, 1Н), 2,16-2,02 (м, 1Н), 2,00-1,82 (м, 3Н), 1,72 (с, 3Н), 1,60-1,41 (м, 3Н).
Пример 13. 3-[(18,28)-2-Гидроксициклогексил]-6-[(6-изопропилпиридин-3ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он
К раствору рац-6-[(6-хлорпиридин-3 -ил)метил] -3 - [транс-2-гидроксициклогексил]бензо [й]хиназолин-4(3Н)-она (0,250 г, 0,595 ммоль) в 3 мл ТГФ и 0,5 мл воды в атмосфере азота добавляли карбонат калия (0,091 г, 0,66 ммоль), пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (0,200 г, 1,19 ммоль) и комплекс 1:1 [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с ЭСМ (10 мол.%) (0,022 г, 0,030 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч, охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом и водой. Смесь разделяли и органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 10-50% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом 3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-изопропенилпиридин-3ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 426,0 для [М+Н]+: Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ 9,05-9,03 (м, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,00-7,97 (м, 1Н), 7,69-7,66 (м, 2Н), 7,39-7,33 (м, 2Н), 5,80 (с, 1н), 5,25 (с, 1Н), 4,72-4,60 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,05-3,97 (м, 1Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,12-2,02 (м, 1Н), 1,991,92 (м, 3Н), 1,58-1,44 (м, 3Н).
К раствору указанного выше соединения (0,030 г, 0,71 ммоль) в 3 мл МеОН добавляли палладий-наугле (10 мол.%). Смесь помещали в атмосферу водорода 101325 Па (1 атм) на 3 ч и затем фильтровали через подушку целита, которую промывали МеОН.
- 28 019098
Фильтрат концентрировали в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 428,0 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ 9,04-9,00 (м, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,04 (с, Н), 8,00-7,96 (м, 1Н), 7,69-7,65 (м, 2Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,01 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,72-4,60 (м, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,04-3,97 (м, 1Н), 3,04-2,95 (м, 1Н), 2,26-2,20 (м, 1Н), 2,09-2,01 (м, 1Н), 1,99-1,83 (м, 3Н), 1,63-1,41 (м, 4Н), 1,26 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 14. 3-[(18,28)-2-Г идроксициклогексил] -6-{ [6-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)пиридин-3 ил]метил}бензо[Н]хиназолин-4(3Н)-он
3-[(18,28)-2-Гидроксициклогексил]-6-[(6-изопропенилпиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин4(3Н)-он получали, как описано в примере 13.
К раствору 3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-изопропенилпиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-она в 4 мл раствора ТГФ:ацетон:вода (2:1:1) добавляли периодат натрия (0,075 г, 0,353 ммоль) и тетроксид осмия (4 мас.%, раствор в воде, 3 капли из пипетки 9) и спустя 4 ч добавляли дополнительный тетроксид осмия (4 мас.%, в воде, 3 капли из пипетки 9). После дополнительных 3 ч смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным тиосульфатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 10-50% раствором этилацетата в гексанах, получая при этом 6-[(6-ацетилпиридин-3-ил)метил]-3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]бензо[й]хиназолин4(3Н)-он, который давал спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 428,0 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,04-9,02 (м, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,97-7,87 (м, 2Н), 7,71-64 (м, 2Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 4,71-4,60 (м, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,06-4,00 (м, 1Н), 2,68 (с, 3Н), 2,28-2,23 (м, 1Н), 2,20-2,17 (м, 1Н), 2,00-1,85 (м, 3Н), 1,60-1,42 (м, 3Н).
К раствору полученного выше соединения (0,010 г, 0,023 ммоль) в 2 мл дихлорметана при -40°С добавляли метилмагнийбромид (0,016 мл, 3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,047 ммоль). Спустя 1 ч при -40°С смесь обрабатывали насыщенным водным хлоридом аммония, концентрировали в вакууме и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 444,1 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ 9,12-9,10 (м, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,43-3,41 (м, 1Н), 8,12-8,00 (м, 3Н), 7,81-7,73 (м, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 4,21-4,10 (м, 1Н), 2,22-2,17 (м, 1Н), 2,04-1,97 (м, 1Н), 1,96-1,81 (м, 2Н), 1,63 (с, 6Н), 1,56-1,43 (м, 3Н).
Пример 15. рац-3 - [транс-2-Г идроксициклогексил] -6-{ [6-(гидроксиметил)пиридин-3 ил]метил}бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он
- 29 019098 рац-5-({3-[транс-2-Гидроксициклогексил]-4-оксо-3,4-дигидробензо[й]хиназолин-6-ил}метил)пиридин-2-карбальдегид получали такой же методикой, как описано для синтеза 6-[(6-ацетилпиридин-3ил)метил]-3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]бензо[й]]хиназолин-4(3Н)-она в примере 14.
К раствору рац-5-( {3- [транс-2-гидроксициклогексил] -4-оксо-3,4-дигидробензо [й]хиназолин-6ил}метил)пиридин-2-карбальдегида (0,070 г, 0,17 ммоль) в 3 мл МеОН добавляли боргидрид натрия (0,0096 г, 0,25 ммоль). Спустя 1 ч смесь обрабатывали насыщенным водным хлоридом аммония, концентрировали в вакууме и разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 416,0 для [М+Н]+: 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭэОЭ) δ 9,06-9,04 (м, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,02-7,95 (м, 1Н), 7,70-7,67 (м, 1Н), 7,46-7,43 (м, 1Н), 7,12-7,10 (м, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,69-4,61 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,04-4,00 (м, 1Н), 2,28-2,18 (м, 1Н), 1,94-1,88 (м, 1Н), 1,72-1,40 (м, 6Н).
Пример 16. рац-3-[транс-2-Гидроксициклогексил]-6-[(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он
рац-3-[транс-2-Гидроксициклогексил]-6-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)он получали, как описано в примере 9.
К раствору рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-она (0,025 г, 0,060 ммоль) в 1 мл ацетонитрила в ампуле с винтовым колпачком добавляли йодметан (0,031 г, 0,22 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали при 90°С в течение 48 ч, охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое дает спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 416,1 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,079,05 (м, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,94-7,92 (м, 1Н), 7,75-7,72 (м, 2Н), 7,45 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,77 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 4,68 (ушир.с, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 4,01 (ушир.с, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 2,28-1,88 (м, 5Н), 1,59-1,44 (м, 3Н).
Пример 17. 3-[(18,28)-2-Гидроксициклогексил]-6-[(6-метил-1-оксидопиридин-3ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он
3-[(18,28)-2-Гидроксициклогексил]-6-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-он получали, как описано в примере 2.
К суспензии гидрохлорида 3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-метилпиридин-3ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-она (0,050 г, 0,12 ммоль) в 0,6 мл дихлорметана добавляли триэтиламин (0,012 г, 0,12 ммоль). После растворения суспензии добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,031 г, 0,13 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 15 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном,
- 30 019098 промывали насыщенным водным карбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 010% раствором метанола в дихлорметане, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое дает спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 416,1967 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,99-8,96 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,79-7,76 (м, 1Н), 7,65-7,59 (м, 2Н), 6,91 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,61 (ушир.с, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,00 (ушир.с, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,26-2,21 (м, 1Н), 2,06-1,98 (м, 1Н), 1,98-1,82 (м, 3Н), 1,58-1,40 (м, 3Н).
Пример 18. 3-[(18,28)-2-Гидроксициклогексил]-6-(пиридин-2-илметил)бензо[Е]хиназолин-4(3Н)-он
6-Бром-3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]бензо[Е]хиназолин-4(3Н)-он получали, как описано в примере 2.
К раствору 6-бром-3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]бензо[Е]хиназолин-4(3Н)-она (0,300 г, 0,804 ммоль) в 6,5 мл толуола добавляли бис-(пинаколато)диборон (0,225 г, 0,884 ммоль), ацетат калия (0,158 г, 1,61 ммоль) и комплекс 1:1 [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с ЭСМ (0,029 г, 0,040 ммоль) в атмосфере водорода азота. Смесь облучали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 90 мин, охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали дважды водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием 0-50% раствора этилацетата в гексане, получая при этом 3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензо[Е]хиназолин-4(3Н)-он, который давал ион с массой (Е8+) 421,0 для [М+Н]+.
К раствору полученного выше соединения (0,080 г, 0,190 ммоль) в 1 мл толуола и 0,8 мл этанола добавляли гидробромид 2-(бромметил)пиридина (0,048 г, 0,19 ммоль), карбонат натрия (0,76 мл, 2 М водный раствор, 1,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,143 г, 0,124 ммоль) в атмосфере азота. Смесь нагревали при 85°С в течение 3 ч, охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали водным сульфатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое дает спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 386,0 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС^) δ 9,06-9,04 (м, 1Н), 8,92 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,99-7,89 (м, 2Н), 7,747,69 (м, 2Н), 7,62-7,58 (м, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 5,02-4,91 (м, 2Н), 4,67 (ушир.с, 1Н), 4,03 (ушир.с, 1Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 2,00-1,86 (м, 3Н), 1,60-1,43 (м, 3Н).
Пример 19. 6-[(6-Хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-2метилбензо [Е]хиназолин-4(3Н)-он
С применением методик, описанных в примере 2 для получения 6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3[(18,28)-2-гидроксициклогексил]бензо[Е]хиназолин-4(3Н)-она, с заменой диметилацеталя Ν,Νдиметилформамида на диметилацеталь Ν,Ν-диметилацетамида получают указанное в заголовке соединение, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теоретическим, и ион с массой (Е8+) 433,9 для [М+Н]+: 1Н ЯМР (400 МГц, 66-ОМ8О) δ 9,05-9,03 (м, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=7,7, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,75-7,63 (м, 3Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,80-4,74 (м, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,15-4,09 (м, 1Н), 2,87 (с, 3Н), 2,81-2,70 (м, 1Н), 2,19-2,12 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 3Н), 1,53-1,35 (м, 3Н).
Соединения указанной выше формулы (III), в которой К3 представляет собой водород, указываются ниже в табл. 1. Соединения табл. 1 были получены согласно общим методикам, представленным в примерах 1-20. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо их можно получить из
- 31 019098 коммерчески доступных реагентов с применением общепринятых реакций, хорошо известных в данной области.
Таблица 1
Примерные соединения формулы (III), в которой К3 представляет собой водород
- 32 019098
40 - Эгл х й ОМе 465.1376 Примера 3
41 - ед ОМе 460.1755 Примера 3
42 - Ля ОМе 438.1925 Примера 3
43 - Ν^\ ОМе 384.1456 Примера 3
44 - г? ΑνΝΗ ОМе 450.1563 Примера 3
45 - о Ν=\ χΑΝΗ ОМе 461.1723 Примера 3
46 - ОМе 460.1762 Примера 3
47 - / г-Ν ОМе 398.1608 Примера 3
48 - ед ОМе 398.1605 Примера 3
49 - 0 ед ОМе 480.2408 Примера 3
50 - ед ед ОМе 477.1723 Примера 3
51 рацемическая .ед он ОМе 401.0 Примера 1
52 рацемическая Я) Ьн С1 404.9 Примера 1
53 - „9 С1 410.9 Примера 1
- 33 019098
54 рацемическая X1 он С1 418.9 Примера 1
55 рацемическая X С1 432.9 Примера 1
56 рацемическая .Ό ОН Υν 464.9 Примера 5
57 рацемическая X он Ь- 461.9 Примера 5
58 РМВ ОМе 437.0 Примера 1
59 - у РЬ 452.9 Примера 5
60 - у А- 457.0 Примера 5
61 - у ъ 442.9 Примера 6
62 - у н 377.0 Огн» ЕхашрГе 5
Соединения указанной выше формулы (I), в которой К3 представляет собой водород и X, Υ и Ζ представляют собой СН, представлены ниже в табл. 2. Соединения табл. 2 получали согласно общим методикам, описанным в примерах 1-19. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо их можно получить из коммерчески доступных реагентов с применением общепринятых реакций, хорошо известных в данной области.
Таблица 2
Примерные соединения формулы (I), в которой К3 представляет собой водород
Пример ~ ЧЗтереаШёцйфич- ность ..... * С- М2 7 - Ά в А т. Способ 7
63 Н то 336.97 Примера 1
64 рацемическая .Ό он СО 434.96 Примера 1
65 (18,28) А он ъ 386.1 Примера 18
66 (18,28) Х-О бн ъ 386.0 Примера 18
Соединения указанной выше формулы (II), в которой К3 представляет собой водород, указываются ниже в табл. 3. Соединения табл. 3 были получены согласно общим методикам, представленным в примерах 1-19. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо их можно получить из коммерчески доступных реагентов с применением общепринятых реакций, хорошо известных в данной области.
- 34 019098
Таблица 3
Примерные соединения формулы (II), в которой К3 представляет собой водород
^Пример > -г ность Ц2 - ЦйШ®- ; СПОСО6 '
67 рацемическая Ό ОН 465.9 Примера 5
68 (18,28) хО он 466.0 Примера 5
69 рацемическая хО он ь 462.9 Примера 5
70 рацемическая хО он С1 419.9 Примера 1
71 (18,28) хО он С1 420.1496 Примера 2
72 рацемическая ю он С1 420.0 Примера 2
73 (18,28) у ζ он С1 434.1624 Примера 2
74 рацемическая хО он 451.9 Примера 6
75 (18,28) хО он 452.0 Примера 6
76 рацемическая хО он 451.9 Примера 6
77 рацемическая хО он ΝΜβ2 429.0 Примера 8
78 рацемическая А он Ме 400.0 Примера 7
- 35 019098
79 (18, 28) он Ме 400.0 Ехатр1е 7
80 (18, 28) 4? ' он Ме 414.2174 Примера 7
81 рацемическая и он сы 411.0 Примера 7
82 рацемическая ОН Ά 508.0 Примера 5
83 рацемическая и он 451.9 Примера 5
84 рацемическая А он Ь г 480.9 Примера 5
85 рацемическая и он Ν/° 492.9 Примера 5
86 (18,28) А он 493.0 Примера 5
87 рацемическая А он с=? 476.9 Примера 5
88 рацемическая А он 548.0 Примера 5
89 (18,28) он у Ν=\ Е 481.0 Примера 5
- 36 019098
90 (18,28) >0 0Η №=/ 481.0 Примера 5
91 (18,28) Υ он Ь- Ν—' 477.0 Примера 5
92 (18,28) ю он ъ 464.0 Примера 5
93 (18, 28) Υ бн У О-С! №/ 497.0 Примера 5
94 (18, 28) ю бн ОМе 493.0 Примера 5
95 (18,28) .о бн 477.0 Примера 5
96 рацемическая Ό он ъ 469.0 Примера 8
97 рацемическая он ь 486.9 Примера 8
98 рацемическая х-0 бн Ω 471.0 Примера 8
99 (18,28) Υ бн Ъ '—о 471.0 Примера 8
100 рацемическая Ό бн ъ 484.0 Примера 8
- 37 019098
101 рацемическая >0 Он ''Ν-Χ о к 512.0 Примера 8
102 рацемическая ю он 8Ме 431.9 Примера 8
103 (18,28) хО Он 8Ме 432.0 Примера 8
104 рацемическая хО Он ЗО2Ме 463.9 Примера 8
105 рацемическая х-0 Он νΐηγΐ 412.0 Примера 13
106 рацемическая хО Он Εί 414.0 Примера 13
107 (18,28) X Он Εί 414.0 Примера 13
108 . . (18,28) х ОН СН2ОН 416.0 Примера 15
109 (18,28) хО Он V 426.0 Примера 13
110 (18,28) х-0 Он Т 428.0 Примера 13
111 (18,28) X Он V о 428.0 Примера 14
- 38 019098
112 (18, 28) X он он 444.1 Примера 14
ИЗ рацемическая X сно 414.0 Примера 14
он
114 гасепйс X ОМе 415.9 Примера О
он У
115 (18, 28) ОМе 416.0 Примера А
он У
116 рацемическая Н 386.0 Примера 1
он
117 рацемическая X С1 433.9 Примера 11
118 рацемическая X ОАс С1 461.9 Примера 11
119 (18,28) X θχ Ме 442.2128 Примера 11
120 рацемическая ю С1 417.9 Примера 10
121 (18, 28) хО ЙНВос С1 519.0 Примера 12
122 (18,28) X νη2 С1 419.0 Примера 12
123 (18,28) хО ЫНАс С1 460.9 Примера 12
124 (18,28) X ЙНМ5 С1 496.9 Примера 12
125 (18,28) ΝΗΜβ С1 433.0 Примера 12
126 (18, 28) .О ЙМе2 С1 447.0 Примера 12
127 рацемическая X он 416.0 Примера 16
128 (18,28) χΌ {Лго- 416.1967 Примера 17
он
Соединения указанной выше формулы (I), в которой X и Υ представляют собой СН, представлены ниже в табл. 4. Соединения табл. 4 получали согласно общим методикам, указанным в примерах 1-19. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо их можно получить из коммерчески доступных реагентов с применением общепринятых реакций, хорошо известных в данной области.
- 39 019098
Таблица 4
Примерные соединения формулы (I), в которой X и Υ представляют собой СН
'Пример ; 1 ность : /ДО. 7 - же Ζ ШЙЙЙ Способ :
129 - Р ОМе 8Ме СН 457.4 Примера 16
130 (18,28) хО он С1 Ме N 433.9 Примере 19
Эффективность соединений в качестве позитивных аллостерических модуляторов рецептора М1 может быть продемонстрирована с использованием методологии, известной в данной области, в том числе описанным ниже анализом. Анализ предназначен для отбора соединений, которые обладают активностью модулятора при мускариновом рецепторе М1 ацетилхолина или других мускариновых рецепторах, экспрессируемых в клетках СПОпГак измерением внутриклеточного кальция флуорометрической визуализации с применением планшет-ридера ГИРЯ384. Указанным анализом изучают действия одной или нескольких концентраций испытуемых соединений на базальные или стимулированные ацетилхолином уровни Са+ с применением ГПРЯ.
Соединения получают и выдерживают преинкубационный период в течение 4 мин. После этого к каждой лунке добавляют ацетилхолин с одной концентрацией ЕС20 (конечная концентрация 3 нМ). Измеряют внутриклеточный уровень Са+ каждого образца и сравнивают его с ацетилхолиновым контролем для определения любой модулирующей активности.
Клетки: клетки СНОп£а!/йМ1, йМ2, йМ3 или йМ4 засевают за 24 ч до анализа при плотности 18000 клеток на лунку (100 мкл) в 384-луночном планшете. Добавляют среду для выращивания клеток СНОп£а!/йМ1 и СНОп£а!/йМ3: 90% ИМЕМ (глюкоза Н1); 10% Н1 ГВ8; 2 мМ Ь-глутамин; 0,1 мМ ΝΕΑΑ; Реп-81гер и 1 мг/мл генетицина. Для клеток М2Од15СНОп£а! и М4Од15СНОп£а! дополнительно добавляли 600 мкг/мл гигромицина.
Оборудование: применяют 384-луночный планшет, 120 мкл дополнительный планшет; 2-мл термостат для 96-луночного планшета ШаИпап ИтрЫе, 37°С, 5% СО2; устройство 8ка!гоп ЕМВЬА для мойки 384-луночных планшетов; систему для пипетирования МиШтек; систему Оепез1з Ггеебот 200; систему Моздийо; систему пипетирования нанолитров Тето и планшет-ридер ГПРЯ384 для флуорометрической визуализации.
Буферы. Буфер для анализа: сбалансированный солевой раствор Хэнкса с 20 мМ Нерез, 2,5 мМ пробенецидом (81§та Р-8761), сначала растворенный в 1н. МаОН, 1% бычий сывороточный альбумин (81§та А-9647). Буфер для загрузки красителя: буфер для анализа плюс 1% фетальная телячья сыворотка и смесь Г1ио-4АМ/плюроновая кислота. Исходный раствор 2 мМ эфира Г1ио-4АМ в ДМСО (молекулярные зонды Г-14202). Концентрация 2 мкМ в буфере для конечной концентрации 1 мкМ при анализе. 20% исходный раствор плюроновой кислоты с концентрацией 0,04% в буфере, 0,02% при анализе.
мкл 2 мМ Г1ио-4АМ смешивают с 130 мкл 20% плюроновой кислотой. Образовавшийся раствор и 650 мкл ГВ8 добавляют к буферу для анализа до общего объема 65 мл. Положительные контроли: 4-ВгА23187: 10 мМ в ДМСО; конечная концентрация 10 мкМ. Ацетилхолин: 10 мМ в воде, рабочий исходный раствор как при 20 мкМ, так и 30 мкМ в буфере для анализа, конечная концентрация 10 мкМ. Его применяют для определения максимальной стимуляции клеток СНОК1/ЙМ1. 20 мкМ (2х) ацетилхолин добавляют в предварительно инкубированную часть анализа и 30 мкМ (3х) исходный раствор добавляют во вторую часть. Ацетилхолин (ЕС20): 10 мМ в воде, рабочий исходный раствор 9 нМ (3х) и конечная концентрация при анализе составляет 3 нМ. Его применяют после предварительной инкубации с испытуемыми соединениями. Добавление ацетилхолина (ЕС20) к каждой лунке с испытуемым соединением позволит установить любую активность модулятора. 24 лунки содержат только 3 нМ ацетилхолина в качестве контроля.
Определение активности предполагаемых соединений.
Планшет для скрининга: соединения титруют в 96-луночных планшетах (колонки 2-11), 100% ДМСО, начинают при концентрации 15 мМ (исходная концентрация 150х) и 3-кратные серийные разведения с применением системы Оепез1з Ггеебот 200. Четыре 96-луночных планшета объединяют в 384луночный планшет с применением системы нанолитрового пипетирования Моздийо переносом 1 мкл серийно разведенных соединений в каждую лунку и в качестве контроля добавляли 1 мМ ацетилхолин (начальная концентрация 100х). С применением Тето в каждую лунку правой стороны 384-луночного
- 40 019098 планшета перед анализом добавляют 49 мкл буфера для анализа.
В 96-луночном 2 мл планшете ИшрЫе ШНайпап 9 нМ ацетилхолин (3х) пипетируют в лунки, соответствующие подвергаемым скринингу соединениям, и в контрольные лунки. Контрольный 30 мкМ ацетилхолин (3х) добавляют в контрольные лунки и планшет 3х агониста переносят в 384-луночный планшет.
Клетки промывают три раза 100 мкл буфера, оставляя 30 мкл буфера в каждой лунке. С применением МиИттек 30 мкл загружающего краситель буфера добавляют в каждую лунку и инкубируют при 37°С и 5% СО2 в течение до 1 ч.
Спустя 60 мин клетки промывают три раза 100 мкл буфера, оставляя 30 мкл буфера в каждой лунке. Планшет клеток, планшет скрининга и планшет с добавленным агонистом помещают на платформу в РЫРК и дверцу закрывают. Проводят сигнальное тестирование для установления фоновой флуоресценции и определения базального сигнала флуоресценции. Если необходимо, регулируют интенсивность лазера.
Предварительная 4-мин инкубация с испытуемыми соединениями дает возможность определить любую активность агониста на рецепторе М1 сравнением с 1 мМ ацетилхолиновым контролем. После предварительной инкубации добавляют ацетилхолин (величина ЕС20) (конечная концентрация 3 нМ) для определения любой активности модулятора.
Дополнительное описание анализа мускаринового РЫРК можно найти в заявке на международный патент \\'О 2004/073639.
В частности, соединения нижеследующих примеров имели активность в вышеуказанном анализе обычно с Ю (точкой перегиба) 10 мкМ (10000 нМ) или меньше. Точку перегиба вычисляют из величин РЫРК, она является мерой активности. Такой результат является показателем присущей (собственной) активности соединений при применении в качестве аллостерических модуляторов М1.
Величины I’ вышеуказанного анализа для репрезентативных примерных соединений изобретения (описываемых в контексте) представлены ниже в таблице.______________
Пример Величина ΙΡ (нМ)
1 51
2 21
3 1800
4 3500
5 8
б 31
7 74
8 93
9 73
10 1300
11 3600
12 >10000
13 21
14 46
15 24
16 84
17 63
18 228
19 1428
На протяжении всего текста применяли следующие аббревиатуры:
Ме метил
ЕС этил
С-Ви трет-бутил
Аг арил
РЬ фенил
Вп бензил
ОСЕ дихлорэтилен
НМОЗ гексаметилдисилазан
- 41 019098
ДМФА диметилформамид
ОМЕ ЭМА диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида
ТГФ тетрагидрофуран
ВОР гексафторфосфат бензотриазолилокси-
трис(диметиламино)фосфония
Вос трет-бутилоксикарбонил
ΤΕΆ триэтиламин
ТРАР перрутенат тетра-н-пропиламмония
ΝΜΟ Ν-оксид Ν-метилморфолина
ΟΙΖη Хлорцинк
ϋρρί дифенилфосфор(III)ферроценил
РМВ п-метоксибензил
Мз мезил
Ас ацетил
ДМСО диметилсульфоксид
ϋΟΜ дихлорметан
т-СРВА мета-хлорпероксибензойная кислота
ΌΜΕΜ модифицированная по способу Дульбекко
среда Игла (высокая глюкоза)
ЕВЗ сыворотка плода коровы
к.т. комнатная температура
вод. водный
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная
МС хроматография
масс-спектрометрия
Хотя изобретение было описано и иллюстрировано обращением к его некоторым конкретным вариантам осуществления, специалистам в данной области должно быть понятно, что к методикам и протоколам могут быть сделаны различные адаптации, изменения, модификации, замены, исключения или добавления, не выходящие за пределы сущности и объема изобретения. Поэтому предполагается, что изобретение определяется объемом формулы изобретения, которая приводится ниже, и что такая формула изобретения должна интерпретироваться так широко, как это приемлемо.

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    К3 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из X, Υ и Ζ представляет собой СН и 0 представляет собой С, или один из X, Υ, 0 и Ζ представляет собой Ν и другие представляют собой СН или С, или X и Υ представляют собой СН и 0, К1 и Ζ связаны вместе с образованием нафтильной группы;
    К1 выбран из группы, состоящей из:
    (1) водорода, (2) фенила, (3) гетероарильной группы, которая является циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до шести атомов в кольце, причем атомы кольца выбраны из С, О, Ν или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, Ν или 8, (4) галогена, (5) -ΤΝ, (6) -О-С1_6алкила, (7) -С1_6алкила, (8) -С2.6алкенила
    - 42 019098 (9) -8(=О)п-Я4, (10) -ΝΚ5ΑΚ5Β, где указанная фенильная, гетероарильная, алкильная и алкенильная часть необязательно является замещенной одним или более:
    (a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом, (б) -С1-6алкилом, (е) -С(=О)-(О)т-К6, (ί) -Ν(Κ5ΑΚ5Β), (ё) -8( О)..-1Я или (И) оксо, при условии, что когда О представляет собой Ν, К1 отсутствует;
    Я2 выбран из группы, состоящей из:
    (1) водорода, (2) фенила, (3) гетероарильной группы, которая является циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до десяти атомов в кольце, причем указанные атомы кольца выбраны из С, О, N или 8, по меньшей мере один их которых представляет собой О, N или 8, (4) гетероциклической группы, которая является неароматической циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до десяти атомов в кольце, выбранных из С, О, Ν или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, Ν или 8, (5) -О-С1-6алкила, (6) -С1-6алкила, (7) -С2-6алкенила, (8) -8(=О)П-Я4, (9) -С3-8циклоакила, (10) -С5-8циклоакенила, (11) -ΝΚ5ΑΚ5Β, где указанная фенильная, гетероарильная, гетероциклильная, алкильная, алкенильная, циклоалкильная и циклоалкенильная часть необязательно является замещенной одним или более:
    (a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом, (б) -С1-6алкилом, (е) -8(=О)п-Я8, (ί) -С2-6алкенилом, (ё) -€Ν, (И) -С(=О)-(О)т-Я6, (ί) -ΝΚ5ΑΚ5Β, (ί) оксо, (k) фенилом, (l) гетероарильной группой, которая является циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до шести атомов углерода, причем указанные атомы кольца выбраны из С, О, Ν или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, Ν или 8, (т) гетероциклической группой, которая является неароматической циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до шести атомов в кольце, выбранных из С, О, Ν или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, Ν или 8, (п) -ОС(=О)-Я6, где алкильная, алкенильная, фенильная, гетероарильная или гетероциклическая часть необязательно является замещенной одним или более:
    (ί) галогеном, (ίί) -С1-6алкилом или (ш) -ОС1-6алкилом;
    Я3 выбран из группы, состоящей из:
    (1) водорода, (2) -С1-6алкила и (3) -8(=О)п-Я4,
    Я4, Я6 и Я8 независимо выбраны из группы, состоящей из:
    (1) водорода, (2) -С1-6алкила, где указанная алкильная или фенильная часть Я4, Я6 и Я8 необязательно является замещенной од
    - 43 019098 ним или более:
    (a) галогеном, (b) циано и (c) -О-С1-6алкилом, где указанный алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;
    Я5А и Я5В выбраны из группы, состоящей из:
    (1) водорода, (2) -С1-6алкила, (3) -С(=О)-О-Я6, (4) -8(О)2-Я6, или Я5А и Я5В связаны вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 2-6членного карбоциклического кольца, в котором один или два атома углерода необязательно заменены на атом азота, кислорода или серы;
    т равно 0 или 1 и η равно 0, 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где О представляет собой С, каждый из X и Υ представляет собой СН и Ζ представляет собой Ν.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из X, Υ и Ζ представляет собой СН и О представляет собой С.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из X и Ζ представляют собой СН, О представляет собой С и Υ представляет собой Ν.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я1 выбран из группы, состоящей из:
    (1) галогена, (2) -СИ, (3) -О-С1-6алкила или (4) -С1-6алкила, где указанный алкил необязательно является замещенным одним или более:
    (a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом, (й) -С1-6алкилом, (е) -С(=О)-От-Я6, (ί) -ИЯ5АЯ5В или (ё) оксо.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я1 выбран из группы, состоящей из:
    (1) фенила или (2) гетероарила, который является циклической или полициклической группой, имеющей от пяти до шести атомов углерода, причем указанные атомы кольца выбраны из С, О, N или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, N или 8, где фенильная или гетероарильная часть Я1 необязательно является замещенной одним или более:
    (a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом, (й) -С1-6алкилом или (е) -8(О)п-Я8.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я2 представляет собой -С3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или более:
    (a) гидрокси, (b) -О-С1-6алкилом или (c) оксо.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я2 выбран из группы, состоящей из:
    (1) фенила, (2) гетероарила или (3) -С1-6алкила, где указанный фенил, гетероарил или алкил необязательно является замещенным одним или более:
    (a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом, (й) -С1-6алкилом,
    - 44 019098 (е) -СЧ, (ί) -С(=О)-(О)т-К6, (д) -ΝΚ5ΑΚ5Β, (й) оксо, (ί) фенилом и (ί) гетероарилом.
  9. 9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 представляет собой водород.
  10. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)она;
    3- [(18,28)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-она;
    6-(4-метоксибензил)-3 -(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензо[й]хиназолин-4(3Н)-она;
    6-(4-метоксибензил)-3-пиридин-3-илбензо[й]хиназолин-4(3Н)-она;
    рац-3 -[транс-2-гидроксициклогексил] -6-{ [6-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил]метил}бензо [й]хиназолин-4(3Н)-она;
    рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-{[6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]метил}бензо[й]хиназолин4(3Н)-она;
    рац-5 -({ 3-[транс-2-гидроксициклогексил] -4-оксо-3,4-дигидробензо [й]хиназолин-6-ил}метил)пиридин-2карбонитрила;
    рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-{ [(6-метилсульфонил)пиридин-3-ил]метил}бензо[й]хиназолин4(3Н)-она;
    рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)она;
    6-[(6-хлорпиридин-3 -ил)метил] -3 -(2-оксициклогексил)бензо [й]хиназолин-4(3Н)-она; транс-2-[6-[(6-хлорпиридин-3 -ил)метил] -4-оксобензо [й] хиназолин-3 (4Н)-ил] циклогексил-рац-ацетата;
    4- {(18,28)-2-[6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-4-оксобензо[й]хиназолин-3(4Н)-ил]циклогексил}ацетамида;
    3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-изопропилпиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)она;
    3-[(18,2 8)-2-гидроксициклогексил]-6-{ [6-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)пиридин-3 -ил]метил}бензо [й] хиназолин-4(3Н)-она;
    рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-{[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]метил}бензо[й]хиназолин4(3Н)-она;
    рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-[(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)-она;
    3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-метил-1-оксидопиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин4(3Н)-она;
    3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-6-(пиридин-2-илметил)бензо[й]хиназолин-4(3Н)-она;
    6-[(6-хлорпиридин-3 -ил)метил] -3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил] -2-метилбензо [й] хиназолин4(3Н)-она или их фармацевтически приемлемых солей.
  11. 11. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]бензо[й]хиназолин-4(3Н)она;
    3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил] -6-[(6-метилпиридин-3 -ил)метил]бензо [й] хиназолин-4(3Н)-она;
    6-(4-метоксибензил)-3 -(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензо[й]хиназолин-4(3Н)-она;
    6-(4-метоксибензил)-3-пиридин-3-илбензо[й]хиназолин-4(3Н)-она; рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}бензо[й]хиназолин-4(3Н)-она;
    рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-{[6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]метил}бензо[й]хиназолин4(3Н)-она;
    рац-5-({3-[транс-2-гидроксициклогексил]-4-оксо-3,4-дигидробензо[й]хиназолин-6-ил}метил)пиридин-2карбонитрила или их фармацевтически приемлемых солей.
  12. 12. Соединение по п.1, где X и Υ представляют собой СН, О представляет собой С и К1, К2, К3 и Ζ имеют значения, указанные ниже
    - 45 019098
    ЗЙЙв Р ОСН3 8СН3 сн Ό ОН . (1.5.А5) С1 СНз N
  13. 13. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) является соединением формулы (II) (2) фенила, (3) гетероарила, (4) галогена, (5) -СК, (6) -О-С1_6алкила, (7) -С1_6алкила, (8) -С2-6алкенила (9) -8(=О)п-К4 и (10) -ΝΚ5ΑΚ5Β, где указанная фенильная, гетероарильная, алкильная и алкенильная часть необязательно является замещенной одним или более:
    (a) галогеном, (b) гидрокси, (е) -О-С1_6алкилом, (б) -С1_6алкилом, (c) -С(=О)-(О)т-К6, (ί) -Ν(Κ5ΑΚ5Β), (д) -8(=О)п-К8 и (1) оксо.
  14. 14. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 представляет собой водород и К2 и К7 имеют значения, указанные попарно ниже:
    - 46 019098
    к СтереоспецифичК ность рацемическая к Он Ά- (18,28) к Он Чч рацемическая хО он ь рацемическая к Он С1 (18,28) К Он С1 рацемическая А Он С1 (18,28) А ζ он С1 рацемическая А Он О (18,28) X Он рацемическая к Он рацемическая к Он К(СН3)2
    - 47 019098
    - 48 019098
    ^тереоспецифич-^ Ж ность Υ® Жййв (18,28) ч бн ь (18,28) он (18,28) л он Ь- (18, 28) Υ он ь Ν=χ/ (18,28) Υ он У О (18,28) Υ он γχ (18,28) Υ он рацемическая *о бн ъ рацемическая Υ бн о рацемическая Υ бн '’ν-α о (18,28) X) бн ^Ν-χ О
    - 49 019098
    Стереоспецифич- <Г, НОСТЬ ^7 Вй ;-ЭК =, ΐΜ*· рацемическая В О ν.Ν 0Н \ рацемическая А 0 )— 0Н о рацемическая >0 бН 8СН3 (18,28) X он 8СНз рацемическая хО бн 8О2СН3 рацемическая бн СН2=СН- рацемическая бн -XX. СН2СН3 (18,28) >0 бн СН2СНз (18,28) X бн СН20Н (18,28) X V бн (18,23) X бн Т
    - 50 019098
    - 51 019098
    я ~?Стереоспецифич5Й ность ИЯ8И (18,28) Л νη2 С1 (18,28) „о ЙНАс С1 (18,28) X ЙНМ5 С1 (18,28) у ЙНМе С1 (18,28) У ЙМе2 С1 рацемическая Ό ОН н. (18,28) X он
  15. 15. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) является соединением формулы (III) к3 (III) или его фармацевтически приемлемой солью, где К2 и К3 имеют указанные выше значения и К7 выбран из группы, состоящей из:
    (1) водорода, (2) фенила, (3) гетероарила, (4) галогена, (5) -СК, (6) -О-С1-6алкила, (7) -С1-6алкила, (8) -С2-6алкенила (9) -8(=О)П-К4 и (10) -ЫК5ЛК5В, где указанная фенильная, гетероарильная, алкильная и алкенильная часть необязательно является замещенной одним или более:
    (a) галогеном, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6алкилом, (б) -С1-6алкилом, (е) -С(=О)-(О)т-К6, (ί) -И(К5АК5В), (8) -8(=О)П-К8 и (И) оксо.
    - 52 019098
  16. 16. Соединение по п.15, где К3 представляет собой водород и К2 и К7 имеют значения, выбранные попарно из группы, состоящей из
    йй- 4 Р ОСНз н ОСНз Аллил ОСНз Ме ОСНз Рк ОСНз Ό ОН (рацемический) ОСН3 3-пиридил ОСНз 4-пиридил ОСНз Тр ОСНз Ку' ОСНз СН2СН2СЯ ОСНз хО ОСНз СН2СН2ОН ОСН3 (рацемический) ОСНз Ν'ΝΗ АГ) ОСНз АГ Ал ОСНз %ίΟΝΗ ОСНз №. Μ ΧΝ ОСНз νθ™ ОСНз ЕЮгСч чЪ \ ОСНз 5Д >>м Η ОСНз
    - 53 019098
    ед ОСНз А'э ОСНз ед χΑ·ΝΗ ОСНз ? νΑ едлн ОСНз ΝΡ Λτ ОСНз ОСНз / ^•Ν ОСНз ед ОСНз 0 χ£> ОСНз Ε-Ο ед ОСНз χθ Ьн (рацемический) ОСНз £> он (рацемический) С1
    - 54 019098
    С1 А ОН (рацемический) С1 А θΧ (рацемический) С1 А 0Н (рацемический) 'X- «О он (рацемический) РМВ ОСНз А Ό к X- X 4 н
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) является соединением формулы (IV) (IV) или его фармацевтически приемлемой солью, где X, Υ, Ζ, К1 и К3 имеют значения, указанные в п.1.
  18. 18. Соединение по п.17, где соединение формулы (IV) является соединением формулы (ίνΑ)
    - 55 019098 в которой связь между атомом азота бензохиназолина и первым атомом углерода кольца циклогексила и связь между гидрокси и вторым атомом углерода кольца циклогексила имеют трансконфигурацию.
  19. 19. Соединение по п.17 или 18, у которого каждый из X и Υ представляет собой СН и Ζ представляет собой Ν.
  20. 20. Соединение по п.18 или 19, у которого каждый из X, Υ и Ζ представляет собой СН.
  21. 21. Соединение формулы (V) (V) в которой К2 и 9' имеют попарно значения, указанные ниже
    н то Ό ОН то (рацемический) он (18,28) ь 0Н (18,28) ь
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
  23. 23. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого мускариновым рецептором М1, где указанное заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезненных нарушений или нарушений сна, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
  24. 24. Применение соединения по любому из пп.1-21 для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого мускариновым рецептором М1, где указанное заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезненных нарушений или нарушений сна.
  25. 25. Применение соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого мускариновым рецептором М1, где указанное заболевание или
    - 56 019098 нарушение выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезненных нарушений или нарушений сна.
  26. 26. Способ лечения заболевания или нарушения, опосредуемого мускариновым рецептором Μ1, где указанное заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезненных нарушений или нарушений сна, у пациента, нуждающегося в этом, содержащий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
  27. 27. Соединение, которое представляет собой рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-[(6метилпиридин-3-ил)метил]бензо[И]хиназолин-4(3Н)-он или его фармацевтически приемлемую соль.
  28. 28. Соединение, которое представляет собой 3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6метилпиридин-3-ил)метил]бензо[И]хиназолин-4(3Н)-он или его фармацевтически приемлемую соль.
  29. 29. Соединение, которое представляет собой рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-[(6метоксипиридин-3-ил)метил]бензо[И]хиназолин-4(3Н)-он или его фармацевтически приемлемую соль.
  30. 30. Соединение, которое представляет собой 3-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-6-[(6изопропилпиридин-3-ил)метил]бензо[И]хиназолин-4(3Н)-она или его фармацевтически приемлемую соль.
  31. 31. Соединение, которое представляет собой рац-3-[транс-2-гидроксициклогексил]-6-{[6(гидроксиметил)пиридин-3-ил]метил}бензо[й]хиназолин-4(3Н)-она или его фармацевтически приемлемую соль.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201170705A 2008-11-20 2009-11-19 Арилметилбензохиназолиноны в качестве позитивных аллостерических модуляторов рецептора м1 EA019098B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19974008P 2008-11-20 2008-11-20
PCT/US2009/065060 WO2010059773A1 (en) 2008-11-20 2009-11-19 Aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170705A1 EA201170705A1 (ru) 2011-12-30
EA019098B1 true EA019098B1 (ru) 2014-01-30

Family

ID=41565956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170705A EA019098B1 (ru) 2008-11-20 2009-11-19 Арилметилбензохиназолиноны в качестве позитивных аллостерических модуляторов рецептора м1

Country Status (37)

Country Link
US (4) US8557832B2 (ru)
EP (1) EP2358686B1 (ru)
JP (1) JP5102397B2 (ru)
KR (1) KR101305590B1 (ru)
CN (1) CN102292323B (ru)
BR (1) BRPI0921924A2 (ru)
CA (1) CA2743562C (ru)
CO (1) CO6361928A2 (ru)
CR (1) CR20110268A (ru)
CY (1) CY1113665T1 (ru)
DK (1) DK2358686T3 (ru)
DO (1) DOP2011000135A (ru)
EA (1) EA019098B1 (ru)
EC (1) ECSP11011066A (ru)
ES (1) ES2393694T3 (ru)
GE (1) GEP20156348B (ru)
GT (1) GT201100127A (ru)
HK (1) HK1154587A1 (ru)
HN (1) HN2011001358A (ru)
HR (1) HRP20120992T1 (ru)
IL (1) IL212573A (ru)
MA (1) MA32898B1 (ru)
MX (1) MX2011005284A (ru)
MY (1) MY162502A (ru)
NI (1) NI201100100A (ru)
NZ (1) NZ592961A (ru)
PE (1) PE20120031A1 (ru)
PL (1) PL2358686T3 (ru)
PT (1) PT2358686E (ru)
RS (1) RS52528B (ru)
SG (1) SG171769A1 (ru)
SI (1) SI2358686T1 (ru)
SV (1) SV2011003912A (ru)
TN (1) TN2011000209A1 (ru)
UA (1) UA100459C2 (ru)
WO (1) WO2010059773A1 (ru)
ZA (1) ZA201103612B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2473048T3 (pl) * 2009-08-31 2015-08-31 Merck Sharp & Dohme Pozytywne modulatory allosteryczne receptora M1 piranyloarylometylobenzochinazolinonowe
US8895580B2 (en) 2009-10-21 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone-pyrazolone M1 receptor positive allosteric modulators
US8664387B2 (en) * 2009-12-14 2014-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
MA33920B1 (fr) 2009-12-17 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme Modulateurs allosteriques positifs du recepteur m1 a base de quinolinamide
WO2011084371A1 (en) * 2009-12-21 2011-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
EP2582241B1 (en) 2010-06-15 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused phenanthrolinone m1 receptor positive allosteric modulators
EP2588104B1 (en) 2010-07-01 2014-12-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoindolone m1 receptor positive allosteric modulators
WO2012047702A1 (en) * 2010-10-04 2012-04-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydrobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
WO2012158473A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. N-methyl tetrahydroquinoline m1 receptor positive allosteric modulators
EA201400215A1 (ru) 2011-08-12 2014-07-30 Басф Се Антраниламидные соединения и их применение в качестве пестицидов
IN2014CN00981A (ru) 2011-08-12 2015-04-10 Basf Se
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
WO2013105117A1 (en) * 2012-01-10 2013-07-18 Council Of Scientific & Industrial Research Cu-MEDIATED ANNULATION FOR THE PRODUCTION OF 1-AMINO-2-NAPHTHALENECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES
JP6211509B2 (ja) 2012-03-02 2017-10-11 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JP6211530B2 (ja) 2012-11-19 2017-10-11 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
GB201317363D0 (en) 2013-10-01 2013-11-13 Eisai Ltd Novel compounds
JP6540690B2 (ja) * 2014-04-17 2019-07-10 住友化学株式会社 ニトロ化合物の製造方法
US20180050018A1 (en) * 2015-03-06 2018-02-22 Chase Pharmaceuticals Corporation Peripheral-anticholinergic muscarinic agonist combination
EA201890152A1 (ru) 2015-06-26 2018-08-31 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Производные 2,3-дигидро-4h-1,3-бензоксазин-4-онов в качестве модуляторов холинергического мускаринового m1 рецептора
EP4019018A1 (en) 2015-09-11 2022-06-29 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
EP3356332A4 (en) 2015-09-30 2019-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. METHOD FOR PRODUCING POSITIVE ALLOSTERIC M1 RECEPTOR MODULATORS
EP3356333A4 (en) * 2015-09-30 2019-03-27 Merck Sharp & Dohme Corp. CRYSTAL FORMS OF AN M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATOR
EP3366679B1 (en) * 2015-10-20 2021-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
DK3442972T3 (da) 2016-04-15 2020-04-27 Abbvie Inc Bromdomænehæmmere
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
AU2017342205A1 (en) * 2016-10-14 2019-04-04 Pi Industries Ltd 4-substituted phenylamine derivatives and their use to protect crops by fighting undesired phytopathogenic micoorganisms
EP3535253A1 (en) 2016-11-01 2019-09-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag 1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thiones for the treatment of cns related diseases
US20200182850A1 (en) 2017-05-19 2020-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Screening method
US20210347786A1 (en) 2018-09-28 2021-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US20240092783A1 (en) 2021-03-18 2024-03-21 Merck Patent Gmbh Heteroaromatic compounds for organic electroluminescent devices
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753663A (en) * 1995-10-02 1998-05-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidine derivatives
EP1122253A1 (en) * 1998-10-16 2001-08-08 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinazolinone derivatives
WO2008002621A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Merck & Co., Inc. Benzyl-substituted quinolone m1 receptor positive allosteric modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0946523A1 (en) * 1996-12-23 1999-10-06 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
JP2005089298A (ja) * 2001-09-18 2005-04-07 Japan Tobacco Inc ナフタレン化合物及びその医薬用途
US20060233843A1 (en) 2003-02-19 2006-10-19 Conn P J Treatment of psychosis with a muscarinic m1 receptor ectopic activator
EP1888538B1 (en) * 2005-05-04 2009-11-18 F. Hoffmann-Roche AG (3,4-dihydro-quinazolin-2-yl)-(2-aryloxy-ethyl)-amines having an activity on the 5-ht receptor
WO2012047702A1 (en) * 2010-10-04 2012-04-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydrobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753663A (en) * 1995-10-02 1998-05-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidine derivatives
EP1122253A1 (en) * 1998-10-16 2001-08-08 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinazolinone derivatives
WO2008002621A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Merck & Co., Inc. Benzyl-substituted quinolone m1 receptor positive allosteric modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US8883810B2 (en) 2014-11-11
EP2358686B1 (en) 2012-09-26
ECSP11011066A (es) 2011-06-30
DK2358686T3 (da) 2013-01-07
HRP20120992T1 (hr) 2012-12-31
HN2011001358A (es) 2014-03-03
PE20120031A1 (es) 2012-02-05
SG171769A1 (en) 2011-07-28
MX2011005284A (es) 2011-06-17
US20150031713A1 (en) 2015-01-29
CA2743562A1 (en) 2010-05-27
ZA201103612B (en) 2012-01-25
JP2012509343A (ja) 2012-04-19
DOP2011000135A (es) 2011-07-31
CN102292323A (zh) 2011-12-21
GEP20156348B (en) 2015-08-25
IL212573A (en) 2015-01-29
NI201100100A (es) 2011-09-12
NZ592961A (en) 2012-09-28
KR101305590B1 (ko) 2013-09-09
US8557832B2 (en) 2013-10-15
KR20110073596A (ko) 2011-06-29
PT2358686E (pt) 2012-12-06
HK1154587A1 (en) 2012-04-27
RS52528B (en) 2013-04-30
SV2011003912A (es) 2011-10-13
BRPI0921924A2 (pt) 2015-12-29
US20110224198A1 (en) 2011-09-15
UA100459C2 (en) 2012-12-25
EA201170705A1 (ru) 2011-12-30
MA32898B1 (fr) 2011-12-01
TN2011000209A1 (en) 2012-12-17
MY162502A (en) 2017-06-15
CN102292323B (zh) 2014-12-24
CO6361928A2 (es) 2012-01-20
US20160229813A1 (en) 2016-08-11
CY1113665T1 (el) 2016-06-22
WO2010059773A1 (en) 2010-05-27
AU2009316578A1 (en) 2011-06-23
CA2743562C (en) 2014-03-18
IL212573A0 (en) 2011-06-30
EP2358686A1 (en) 2011-08-24
PL2358686T3 (pl) 2013-02-28
US20140005182A1 (en) 2014-01-02
US9708273B2 (en) 2017-07-18
CR20110268A (es) 2011-07-01
ES2393694T3 (es) 2012-12-27
JP5102397B2 (ja) 2012-12-19
SI2358686T1 (sl) 2013-05-31
GT201100127A (es) 2014-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019098B1 (ru) Арилметилбензохиназолиноны в качестве позитивных аллостерических модуляторов рецептора м1
EP2490692B1 (en) Quinolinone-pyrazolone m1 receptor positive allosteric modulators
EP2501231B1 (en) Quinolizidinone carboxamide m1 receptor positive allosteric modulators
EP2575454B1 (en) Naphthalene carboxamide m1 receptor positive allosteric modulators
EP2512245B1 (en) Pyridoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
US8383638B2 (en) Aminobenzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
EA022494B1 (ru) Соединения хинолинамида в качестве положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора m1
AU2009282315A1 (en) N-heterocyclic M1 receptor positive allosteric modulators
JP2011510084A (ja) キノリジジノン系ｍ１受容体陽性アロステリック調節剤
US9284312B2 (en) N-methyl tetrahydroquinoline M1 receptor positive allosteric modulators
IL212659A (en) Explosion protection panel for nuclear, biological and chemical pollution filtering system
AU2009316578B2 (en) Aryl methyl benzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
TWI402264B (zh) 芳基甲基苯并喹唑啉酮ｍ１受體之正向異位性調節劑
NZ739695B2 (en) Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ