EA022494B1 - Соединения хинолинамида в качестве положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора m1 - Google Patents

Соединения хинолинамида в качестве положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора m1 Download PDF

Info

Publication number
EA022494B1
EA022494B1 EA201290519A EA201290519A EA022494B1 EA 022494 B1 EA022494 B1 EA 022494B1 EA 201290519 A EA201290519 A EA 201290519A EA 201290519 A EA201290519 A EA 201290519A EA 022494 B1 EA022494 B1 EA 022494B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
carboxamide
quinoline
pyran
hydroxycyclohexyl
Prior art date
Application number
EA201290519A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290519A1 (ru
Inventor
Скотт Д. Кудук
Келли-Анн Шлегель
Чжи-Цян Ян
Original Assignee
Мерк Шарп Энд Домэ Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп Энд Домэ Корп. filed Critical Мерк Шарп Энд Домэ Корп.
Publication of EA201290519A1 publication Critical patent/EA201290519A1/ru
Publication of EA022494B1 publication Critical patent/EA022494B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям хинолинамида формулы (I)где все заместители раскрыты в формуле изобретения, которые являются положительными аллостерическими модуляторами рецептора M1 и могут быть использованы в лечении заболеваний, в которых участвует рецептор M1, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, боль или расстройства сна. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и к применению соединений и композиций в лечении заболеваний, опосредуемых рецептором M1.

Description

Изобретение относится к классу соединений хинолинамида, к их солям, к включающим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии человеческого организма. В частности, изобретение относится к классу соединений хинолинамида, которые являются положительными аллостерическими модуляторами мускаринового рецептора М1 и, следовательно, могут быть использованы в лечении болезни Альцгеймера и других заболеваний, опосредуемых мускариновым рецептором М1.
Уровень техники
Болезнь Альцгеймера представляет собой распространенное нейродегенеративное заболевание, поражающее людей пожилого возраста, приводящее к прогрессивному ухудшению памяти, утрате речевых и визуально-пространственных способностей и к дефицитарным расстройствам поведения. Характеристики этого заболевания включают дегенерацию холинергических нейронов в коре головного мозга, гиппокампе, базальных отделах переднего мозга и других областях мозга, нейрофибриллярные клубки и аккумуляцию β амилоидного пептида (Αβ). Αβ состоит из 39-43 аминокислот, продуцируется в мозге в результате процессинга бета-амилоидного белка-предшественника (АРР) ферментом, расщепляющим бета-амилоидный белок (бета-секретаза или ВАСЕ), и гамма-секретазой. Процессинг приводит к аккумуляции Αβ в мозге.
Холинергическая нейротрансмиссия включает связывание ацетилхолина либо на никотиновом рецепторе ацетилхолина (пАСЬК), либо на мускариновом рецепторе ацетилхолина (шАСНК). Была выдвинута гипотеза, что холинергическая гипофункция вносит свой вклад в когнитивные расстройства у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Следовательно, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, которые ингибируют гидролиз ацетилхолина, были апробированы в США для использования в лечении когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера. В то время как ингибиторы ацетилхолинэстеразы обеспечили некоторое улучшение когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера, не было показано, что эта терапия изменяет лежащую в основе патологию заболевания.
Второй потенциальной фармакотерапевтической мишенью для противодействия холинергической гипофункции является активация мускариновых рецепторов. Мускариновые рецепторы распространены по всему организму. У млекопитающих были идентифицированы пять различных мускариновых рецепторов (М1-М5). В центральной нервной системе мускариновые рецепторы участвуют в когнитивных, поведенческих, сенсорных, моторных и автономных функциях. Было обнаружено, что мускариновый рецептор М1, который распространен в коре головного мозга, гиппокампе и полосатом теле, играет главную роль в когнитивной обработке и, как полагают, играет роль в патофизиологии болезни Альцгеймера (см. Ед1еп е! а1., ΤΚΕΝΌ8 т РЬагтасо1од1са1 8с1епее8, 2001, 22:8, 409-414). Кроме того, в отличие от ингибиторов ацетилхолинэстеразы, которые, как известно, обеспечивают только симптоматическое лечение, агонисты М1 также имеют потенциал в лечении лежащего в основе заболевания механизма болезни Альцгеймера. Холинергическая гипотеза болезни Альцгеймера связана как с β-амилоидом, так и с гиперфосфорилированным !аи белком. Формирование β-амилоида может нарушить связывание мускаринового рецептора с С-белками. Было показано, что возбуждение мускаринового рецептора М1 увеличивает формирование нейропротективного фрагмента αΑΙΨδ, таким образом предотвращая формирование Αβ пептида. Таким образом, агонисты М1 могут изменить процессинг АРР и усилить секрецию αΑΡΡδ (см. Е18Йег, 1рп I РЬагтасо1, 2000, 84:101-112).
Однако лиганды М1, которые были разработаны и изучены в отношении болезни Альцгеймера, произвели побочные эффекты, общие для других лигандов мускаринового рецептора, такие как потение, тошнота и диарея (см. 8раЫт§ е! а1., Мо1 РЬагтасо1, 2002, 61:6, 1297-1302).
Известно, что мускариновые рецепторы содержат один или более аллостерических участков, которые могут изменить сродство, с которым мускариновые лиганды связываются с первичными связывающими или ортостерическими участками (см., например, 8. Еа/агепо е! а1., Мо1 РЬагтасо1, 2002, 62:6, 1491-1505; 8. Еа/агепо е! а1., Мо1 РЬагтасо1, 2000, 58, 194-207).
Таким образом, соединения по изобретению, которые являются положительными аллостерическими модуляторами мускаринового рецептора М1, как полагают, могут быть использованы в лечении болезни Альцгеймера и других заболеваний, опосредуемых мускариновым рецептором М1.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям хинолинамида общей формулы (I)
- 1 022494 или к их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы в качестве положительного аллостерического модулятора рецептора М1.
Изобретение далее относится к способам лечения пациента (предпочтительно человека) в отношении заболеваний или нарушений, в которых участвует рецептор М1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное расстройство, шизофрения, болевые расстройства и расстройства сна, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, и к применению соединений и фармацевтических композиций по изобретению в лечении таких заболеваний.
Подробное описание изобретения
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям хинолинамида общей формулы (I)
и к их фармацевтически приемлемым солям, в которой
X1 выбран из группы, состоящей из (1) N и (2) N >О;
Х2-Х3 выбран из группы, состоящей из (1) -СН2-СН2-, (2) -О-СН2-, (3) -СН2-О- или (4) -СН2-;
X4, X5, X6 и X7 8, каждый, выбраны из группы, состоящей из (1) Ν, (2) N>0, (3) СН, (4) О, при условии, что один из X4, X5, X6 и X7 может отсутствовать, таким образом образуя пятичленное кольцо;
К1 выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) -С1-6 алкила, (4) -С2-6 алкинила, (5) фенила, (6) =О, (7) =СН2, (8) гидроксила, причем К1 алкил, алкинил или фенил может быть замещен одним или более из (a) гидроксила или (b) галогена;
К2А и К2В независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода и (2) галогена, или К2А и К2В вместе образуют =О;
К3 в случае необходимости присутствует на одном или более кольцевых атомов углерода и независимо выбран из группы, состоящей из (1) галогена, (2) -О-С1-6 алкила, (3) -8-С1-6 алкила или (4) гетероарила, который является ароматической циклической группой, имеющей от пяти до двенадцати кольцевых атомов, причем указанные кольцевые атомы выбраны из С, О, Ν, N>0 или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, Ν, N>О или 8, причем гетероарил может быть
- 2 022494 замещен С1-6 алкилом;
К4 в случае необходимости присутствует на одном или более кольцевых атомов и выбран из группы, состоящей из (1) гидроксила, (2) галогена, (3) -С1-6 алкила, (4) -0-С1-6 алкила, (5) -8-С1-6 алкила, (6) -С3-8 циклоалкила, (7) -СЫ, (8) гетероарила, который является ароматической циклической группой, имеющей от пяти до двенадцати кольцевых атомов, причем указанные кольцевые атомы выбраны из С, О, Ν, N^0 или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, Ν, N^0 или 8, (9) -О-гетероциклила, и алкил, циклоалкил, арил или гетероарил в значении группы К4 может быть замещен одним или более из (a) галогена, (b) гидрокси, (c) -0-С1-6 алкила, (б) -С1-6 алкила, (е) -8-С1-6 алкила или (ί) гетероарила, который является ароматической циклической группой, имеющей от пять до двенадцати кольцевых атомов, причем указанные кольцевые атомы выбраны из С, О, Ν, N^0 или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, Ν, N^0 или 8, причем алкил, арил или гетероарил может быть замещен одним или более из (ί) галогена, (тт) гидрокси, (ш) -0-С1-6 алкила или (ίν) -С1-6 алкила, или две группы К4 связаны вместе, образуя конденсированную гетероарильную группу с тремя или четырьмя кольцевыми атомами, причем указанные кольцевые атомы выбраны из С, О, N N^0 или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, N N^0 или 8.
В частных вариантах соединений формулы (I) один или два из X4, X5, X6 и X7 представляет собой N или N^0. и каждый из других обозначает СН (или С, замещенный группой К4).
В частных вариантах соединений формулы (I) X1 обозначает N.
В частных вариантах соединений формулы (I) Х2-Х3 обозначает -СН2-СН2-. Альтернативно, Х2-Х3 обозначает -0-СН2- или -СН3-0-.
В частных вариантах соединений формулы (I) X4 обозначает N и каждый из X5, X6 и X7 обозначает СН (или С, замещенный группой К4). В других вариантах осуществления каждый из X4, X6 и X7 обозначает СН (или С, замещенный группой К4), и X5 обозначает N. В других вариантах осуществления каждый из X4 и X6 обозначает N X7 обозначает СН, и X5 обозначает С, замещенный группой К4.
В частных вариантах соединений формулы (I) К1 обозначает галоген (например, фтор). В других вариантах осуществления К1 обозначает гидроксил.
В частных вариантах соединений формулы (I) каждый из К2А и К2В обозначает водород. В другом варианте осуществления К2А обозначает водород, и К2В обозначает галоген (например, фтор).
В частных вариантах соединений формулы (I) К3 отсутствует. В другом варианте осуществления К3 присутствует на одном или более кольцевых атомов углерода и обозначает галоген (например, фтор).
В частных вариантах соединений формулы (I) каждый из К2А и К2В обозначает водород.
В частных вариантах соединений формулы (I) К4 присутствует на одном из кольцевых атомов и выбран из группы, состоящей из (1) галогена, (2) -С1-6 алкила или (3) гетероарила, который является ароматической циклической группой, имеющей от пяти до двенадцати кольцевых атомов, причем указанные кольцевые атомы выбраны из С, О, N N^0 или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, N N^0 или 8, причем указанный алкил или гетероарил К4 в случае необходимости замещен одним или более из (a) галогена, (b) гидрокси, (c) -0-С1-6 алкила, (б) -С1-6 алкила, в случае необходимости замещенного галогеном, или (е) -8-С1-6 алкила.
- 3 022494
В одном варианте осуществления изобретение относится к способам лечения пациента (предпочтительно человека) в отношении заболеваний, в которых участвует рецептор М1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное расстройство, шизофрения, болевые расстройства и расстройства сна, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I).
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения заболеваний или нарушений, в которых участвует рецептор М1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное расстройство, шизофрения, болевые расстройства и расстройства сна, которые включают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение далее относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя для получения лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого мускариновым рецептором М1, причем указанное заболевание или нарушение выбраны из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, боли или расстройств сна.
В пределах рода соединений формулы (I) существует подрод соединений формулы (II)
X3
К1, К2А, К2В, К3А, К3В и К4 имеют значеи их фармацевтически приемлемые соли, в которой X2 ния, описанные выше.
В частных вариантах соединений формулы (II) Х2-Х3 обозначает -СН2-СН2-. Альтернативно, Х2-Х3 обозначает -О-СН2- или -СН2-О-.
В частных вариантах соединений формулы (II) К1 обозначает галоген (например, фтор). В других вариантах осуществления К1 обозначает гидроксил.
В частных вариантах соединений формулы (II) каждый из К2А и К2В обозначает водород. В другом варианте осуществления К2А обозначает водород, и К2В обозначает галоген (например, фтор).
В частных вариантах соединений формулы (II) каждый из К3А и К3В обозначает водород. В другом варианте осуществления К3А обозначает галоген (например, фтор), и К3В обозначает водород.
В частных вариантах соединений формулы (II) каждый из К2А, К2В, К3А и К3В обозначает водород.
В частных вариантах соединений формулы (II) К4 выбран из группы, состоящей из (1) гетероарила, который является ароматической циклической группой, имеющей от пяти до двенадцати кольцевых атомов, причем указанные кольцевые атомы выбраны из С, О, N или δ, по меньшей мере один из которых представляет собой О, N или δ, (2) галогена (например, фтор или хлор), (3) гидрокси, (4) -О-С1-6 алкила (например, метокси), (5) -С1-6 алкила (например, метила) или (6) ^-С1-6 алкила, причем указанный алкил или гетероарил в значении К4 может быть замещен одним или более из (a) галогена (например, фтора или хлора), (b) гидрокси, (c) -О-С1-6 алкила, (ά) -С1-6 алкила, в случае необходимости замещенного галогеном, или (е) ^-С1-6 алкила.
В частных вариантах осуществления К4 выбран из группы, состоящей из (1) гидрокси, (2) -О-С1-6 алкила (например, метокси) или (3) -С1-6 алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного галогеном.
- 4 022494
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют собой соединения формулы (III)
(III)
В частных вариантах соединений формулы (III) Х2-Х3 обозначает -СН2-СН2. Альтернативно, Х2-Х3 обозначает -О-СН2- или -СН2-О-.
В частных вариантах соединений формулы (III) К1 обозначает галоген (например, фтор). В других вариантах осуществления К1 обозначает гидроксил.
В частных вариантах соединений формулы (III) каждый из К3А и К3В обозначает водород. В другом варианте осуществления К3А обозначает галоген (например, фтор), и К3В обозначает водород.
В частных вариантах соединений формулы (III) каждый из К2А, К2В, К3А и К3В обозначает водород. В частных вариантах соединений формулы (III) К4 выбран из группы, состоящей из (1) гетероарила, который является ароматической циклической группой, имеющей от пяти до двенадцати кольцевых атомов, причем указанные кольцевые атомы выбраны из С, О, N или δ, по меньшей мере один из которых представляет собой О, N или δ, (2) галогена (например, фтора или хлора), (3) гидрокси, (4) -О-С1-6 алкила (например, метокси), (5) -С1-6 алкила (например, метила) или (6) -8-С1-6 алкила, причем указанный алкил или гетероарил в значении К4 может быть замещен одним или более из (a) галогена (например, фтора или хлора), (b) гидрокси, (c) -О-С1-6 алкила, (ά) -С1-6 алкила, в случае необходимости замещенного галогеном, или (е) -8-С1-6 алкила.
В частных вариантах осуществления К4 выбран из группы, состоящей из (1) гидрокси, (2) -О-С1-6 алкила (например, метокси) или (3) -С1-6 алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного галогеном.
(ά) -С1-6 алкила, в случае необходимости замещенного галогеном, или (е) -8-С1-6 алкила.
Частные варианты осуществления формулы (I) описаны здесь как примеры 1-169
4-[(6-хлорпиридин-З-ил)метил]-Ν-[(13,23)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(13/23)-2“гидроксициклогексил]-4-[{б-метилпиридин-3 ил) метил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[ ( б-хлорпиридин-3-ил) метил] -ЛГ-[ (15,25) -2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид-1-оксид;
4-[(б-циклопропилпиридин-3-ил)метил]-Ν-[(1,2)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-ΙΗпиразол- 4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
- 5 022494
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-(пиридин-3илметил)хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[б(мегилсульфанил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
Ν- [(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4 - {[б-(1-метил-ΊΗпиразол-4-ил) -1-оксидопиридин-З-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид
Ν-[(15,25}-2-фторциклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4· ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(35,45)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-4-{[б— ίίметил—1Н—пиразол— 4 —ил) пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид
Ν-[(35,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[ (6метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(б-этоксипиридин-З-ил)метил]-Ν-[(35,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(35,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(2метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(35,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[2(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
4-[Фтор(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-Ν-[(35,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид гидрат;
4-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]-8-φτορ-Ν-[(35,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
4-{ [б- (Дифторметил)пиридин-3-ил]метил} -8-фтор-Л7-[ (35,45) 3- гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[Фтор(б-метоксипиридин-3-ил)метил]-Ν-[(35,45) -3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-8-метоксихинолин-2карбоксамид;
8-фтор-Ν-[(35,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
8-фтор-4-[(б-гидроксипиридин-З-ил)метил]-Ν-((35,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
8-φτορ-Ν-[(35,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-лиран-4-ил]-4[(б-метокси-1-оксидопиридин-З-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
8-φτορ-Ν-[(35,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
8-φτορ-Ν-[(35,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4[(2-метокси-1-оксидопиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
5,8-дифтор-Ν-[(35,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]4- [(б-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ν-[(15,23)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,23)-2-гидроксициклогексил}-4-[(б-метилпиридин-3ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ν-[(1К,2К)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ν-(тетрагидро-2Н-пиран-3ил)хинолин-2-карбоксамид;
4-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ν-[(15,2К)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(6-хлорпиридин-З-ил)метил]-Ν-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-(4метоксибензил)хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-(4метоксибензил)хинолин-2-карбоксамид-1-оксид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[б-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
4-({б-[(6-хлорпиридин-З-ил)метил]пиридин-3-ил}метил)-Ν[(15,25)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-(пиридин-3илметил)хинолин-2-карбоксамид;
1,5-ангидро-З-[({4-[(6-хлорпиридин-З-ил)метил]хинолин-2ил}карбонил)амино]-2,З-дидеокси-Ь-трео-пентитол;
4-[(б-хлорпиридин-З-ил)метил]-Ν-[(15,25)-2(гидроксиметил)циклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(б-циклопропилпиридин-3-ил)метил]-Ν-[(15,25)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(6-хлорпиридин-З-ил)метил]-Ν-[(15,25)-2фторциклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(б-этилпиридин-3-ил)метил]-Ν-[(15,28)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[(б’-метил-2,3’- 6 022494 бипиридин-5-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
N-[(15,25)-2-гидроксициклогексил1-4-{[6-(морфолин-4ид)пиридин-3-ил]метил[хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-(пиридин-4илметил)хинолин-2-карСоксамид;
4-[(6-цианопиридин-З-ил)метил]-Ν-[(15,25)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν- [(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(1Н-пиразол-1ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-Ν-[(15,25)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
4- [(6'-фтор-2,3'-бипиридин-5-ил)метил]-Ν-[(15,25)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(5'-фтор-2,3'-бипиридин-5-ил)метил]-Ν-[(15,25)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
4- {[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}-К[(15,25)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(тиофен-3ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(пиразин-2ил)пиридин-3-ил] метил}хинолин-2-карбоксамид;
Ν- [(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1,3-тиазол-5ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
N-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1,З-оксазол-2ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
N-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1Н-пиразол-1ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[ (15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
4-[(6-фторпиридин-З-ил)метил]-Ν-[(15, 25)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-8-фтор-Ы-[(15,25)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
4-(4-цианобензил)-Ν-[(15,25)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[ (15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(пиримидин-5ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[ (15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-([6-(2метоксипиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]метил[хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(1Н-1,2,4-триазол1- ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
4-(4-хлорбензил)-Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]хинолин2- карбоксамид;
4-(4-хлорбензил)-Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-5,8-дифтор-Ы-[(15,25)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[ (6-хлорпиридин-З-ил)метил]-8-φτορ-Ν-[(ЗК,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
4-(4-хлорбензил)-8-φτορ-Ν-[(ЗН,45)-3-гидрокситетрагидро2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(пиримидин-2ил)пиридин-3-ил]метил[хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(пиридазин-4ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(3-метоксипиразин2-ил)пиридин-3-ил]метил)хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1,З-тиазол-4ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[ (15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[(6'-метокси-2,3'бипиридин-5-ил)метил)хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[(2' -метокси-2, 3' бипиридин-5-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[ (15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[(5'-метокси-2,3'бипиридин-5-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Нимидазол-2-ил)пиридин-3-ил]метил)хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-ΙΗимида зол- 2-ил) пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[(4'-метокси-2,3'- 7 022494 бипиридин-5-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-5,8-дифтор-М-[(ЗК,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
4- ( 4-хлорбензил) -5,8-дифтор-М- [ (ЗК, 43) -3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(13,23)-2-гидроксициклогексил]-4-{Е6(метилсульфанил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[{13,23)-2-гидроксициклогексил]-4-[(6-метоксипиридин-3ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(13,23)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1,З-тиазол-2ил)пиридин-3-ил] метил)хинолин-2-карбоксамид;
- [ (б-хлорпиридин-3-ил)метил]-7,8-дифтор-М-[(15,25)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
4- [ (6-хлорпиридин-3-ил)метил] -Ν- [ (ЗВ., 45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-8-(метилсульфанил)хинолин-2карбоксамид;
Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4- [4- (1метил-1Н-пиразол-4-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-Е(ЗК,43)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4- [4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-Е(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4- [(бметоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[4-(ΊΗпиразол-! -ил ) бензил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν- [(15,28)-2-гидроксициклогексил]-4-[(1-метил-1Нбензотриазол-5-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
4-Е(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ν-[(15,25)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид-1-оксид;
4-(4-хлорбензил)-Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран· 4-ил]хинолин-2-карбоксамид-1-оксид;
4-(4-цианобензил)-Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Нпиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-(имидазо[1,2а]пиридин-6-илметил)хинолин-2-карбоксамид;
N-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-([1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-б-илметил)хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[(5-метоксипиридин-Зил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[фтор(6-метоксипиридин-З-ил)метил]-Ν-[(ЗК,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-8-метоксихинолин-2карбоксамид;
4-(3,4-дифторбензил)-Ν-[(15,25)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
4-(4-хлор-З-фторбензил)-Ν-[(15,25)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
8-φτορ-Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4[(б-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[6(трифторметил)пиридин-3-ил]метил)хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)бензил Iхинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(2-метил-1,3тиазол-4-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
8-φτορ-Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(пиримидин-2ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
N-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(1,З-тиазол-2ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(4-хлорфенил)(фтор)метил]-Ν-[(ЗК,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-(4-метоксибензил)-8(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-карбоксамид;
4-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ν-[(15,2К)-2гидроксициклопентил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ν-[(15,25)-2- 8 022494 гидроксициклопентил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[фтор(6-метоксипиридин-З-ил)метил]-Ν-((ЗК,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
8-хлор-Ы-[(ЗК,43)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4[(6-метоксипиридин-З-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
8-φτορ-Ν-[(ЗК,43)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил]хинолин-2карбоксамид;
Ν-[(35,45)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-4-[(бметоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]-8-φτορ-Ν-[(35,45)-4гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[б-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(35,45)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-4-{[б-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
8-хлор-4-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]-Ν-[(ЗК,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
4-{[6-(3-хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}Ν- [(18,23)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
8-хлор-Ы-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
4-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]-Ν-[(ЗК,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(2-хлорпиридин-4-ил)карбонил]-Ν-[(ЗК,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν— [ (15,25) - 2-гидроксициклогексил ] -4- { [ б- (1-метил-1 ίίпиразол- 4-ил)-1-оксидопиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
4-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил)-Ν-[(35,45)-4гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(35,45)-4-гидроксигептан-З-ил]-4-{[2-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-4-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
8-φτορ-Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4[(б-метилпиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(б-хлорпиридин-З-ил)метил]-Ы-циклогексилхинолин-2карбоксамид;
4-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]-Ν-[(15,25)-2гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
5,8-дифтор-Ы-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]4-[(б-метоксипиридин-З-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[(2-метилпиридин-4ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(35,45)-4-гидроксигептан-З-ил]-4-{[2-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-4-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
5,8-дифтор-Ы-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]4-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-(пиразин-2илметил)хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-(пиразин2- илметил)хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[(2-метоксипиридин-4ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[ (2метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
4-{[б-(дифторметил)пиридин-3-ил]метил}-8-φτορ-Ν-[(ЗК,45) 3- гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
8-φτορ-Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4[(б-метокси-1-оксидопиридин-З-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]-8-φτορ-Ν-[(ЗК,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(2метилпиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-фторциклогексил]-4-{[б-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
N-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[2(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
4-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ν-[(15)-2оксоциклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
8-φτορ-Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{ [2(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
- 9 022494
8-фтор-4-[(6-гидроксипиридин-З-ил)метил]-Ν-[(ЗВ,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
4- [ (6-гидроксипиридин-З-ил)метил] -Ν- [ (ЗВ, 45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(2-гидроксипиридин-4-ил)метил]-Ν-[(ЗВ,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-(2-метилциклогексил)-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-3-ил]метил]хинолин-2-карбоксамид;
8-φτορ-Ν-[(ЗВ,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4[(2-метокси-1-оксидопиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
8-фтор-4-[(2-гидроксипиридин-4-ил)метил]-Ν-[(ЗВ,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}-Ν-[(1В,
25)-2-фенилциклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(1В,2В)-2-этинилциклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
5,8-дифтор-й-[(ЗВ,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]4-[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(15,25)-2-(гидроксиметил)циклогексил]-4-{[6- (1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(6-этоксипиридин-3-ил)метил]-Ν-[(ЗВ,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(ЗВ,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[6(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(ЗВ,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[6(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2карбоксамид;
Ν-(2-метилиденциклогексил)-4-{(6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-3-ил]метил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(ЗВ,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6метокси-1-оксидопиридин-З-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(2-этоксипиридин-4-ил)метил]-Ν-[(ЗВ,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
8-φτορ-Ν-[(ЗВ,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4{[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2карбоксамид;
- [ (6-фторпиридин-З-ил)метил]-Ν-[(ЗВ,42)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(ЗВ,42)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[6(метилсульфанил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
4-[(2-этоксипиридин-4-ил)метил]-8-φτορ-Ν-[(ЗВ,42)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
4-[(6-этоксипиридин-З-ил)метил]-8-φτορ-Ν-[(ЗВ,45)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
Ν-[(ЗВ,42)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[2(метилсульфанил)пиридин-4-ил]метил]хинолин-2-карбоксамид;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Изобретение также относится к способам лечения пациента (предпочтительно человека) в отношении заболеваний или нарушений, в которых участвует рецептор М1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное расстройство, шизофрения, болевые расстройства и расстройства сна, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения формул (II) и (III) или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к применению соединения формул (II) и (III) для лечения заболевания или нарушения, в котором участвует рецептор М1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное расстройство, шизофрения, болевые расстройства и расстройства сна, путем введения пациенту соединения формул (II) и (III) или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к лекарственным средствам или фармацевтическим композициям для лечения у пациента (предпочтительно человека) заболеваний или нарушений, в которых участвует рецептор М1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное расстройство, шизофрения, болевые расстройства и расстройства сна, которые включают соединение формул (II) и (III) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к способу получения лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения заболеваний, в которых участвует рецептор М1, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное расстройство, шизофрения, болевые расстройства и расстройства сна, включающему
- 10 022494 комбинирование соединения формул (II) и (III) или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем.
Если переменная встречается более одного раза в любой из формул (II) и (III) или в их заместителе, индивидуальные случаи присутствия этой переменной независимы друг от друга, если не указано иное.
В рамках изобретения термин алкил, отдельно или как часть другого заместителя, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий указанное число атомов углерода (например, Οι_10 алкил означает алкильную группу, имеющую от одного до десяти атомов углерода). Предпочтительными алкильными группами для использования в изобретении являются С1-6 алкильные группы, имеющие от одного до шести атомов. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п. С0 алкил означает связь.
В рамках изобретения термин циклоалкил, отдельно или как часть другого заместителя, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, указанное число атомов углерода (например, С3-12 циклоалкил означает циклоалкильную группу, имеющую от трех до двенадцати атомов углерода). Термин циклоалкил в рамках изобретения включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, спироциклы и карбоциклы с соединенными мостиковой связью и конденсированными кольцами.
Предпочтительными циклоалкильными группами для использования в изобретении являются моноциклические С3-8 циклоалкильные группы, имеющие от трех до восьми атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Примеры соединенных мостиковой связью циклоалкильных групп включают адамантил и норборнил. Примеры конденсированных циклоалкильных групп включают декагидронафталин.
В рамках изобретения термин арил, отдельно или как часть другого заместителя, означает ароматический циклический углеводородный радикал. Предпочтительные арильные группы имеют от шести до десяти атомов углерода. Термин арил включает множественные кольцевые системы, а также единичные кольцевые системы. Предпочтительные арильные группы для использования в изобретении включают фенил и нафтил.
Термин арил также включает конденсированные циклические углеводородные кольца, которые являются частично ароматическими (то есть одно из конденсированных колец является ароматическим, а другое является неароматическим). Примером арильной группы, которая является частично ароматической, является инданил.
В рамках изобретения термин гетероарил, отдельно или как часть другого заместителя, означает циклическую или полициклическую группу, имеющую от пяти до двенадцати кольцевых атомов, выбранных из С, Ν, О и 8, причем по меньшей мере один кольцевой гетероатом представляет собой О, N или 8, и причем по меньшей мере одно из составляющих ее колец является ароматическим. Примеры гетероарильных групп для использования в изобретении включают карбазолил, карболинил, хроменил, циннолинил, фуранил, бензофуранил, бензофуразанил, изобензофуранил, имидазолил, бензимидазолил, бензимидазолонил, индазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, индолазинил, индинил, оксадиазолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, пиранил, пиразинил, пиразолил, бензопиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолил, изохинолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, тиенил, бензотиоенил, бензотиазолил, хиноксалинил, триазинил и триазолил и их Ν-оксиды.
Одна подгруппа гетероарильных групп имеет 5 кольцевых атомов. Примерами гетероарильных групп в этом варианте осуществления являются пиразолил, пиридил, тиазолил и имидазолил.
Другая подгруппа гетероарильных групп имеет 6 кольцевых атомов. Примерами гетероарильных групп в этом варианте осуществления являются пиридинил и пиримидинил.
Термин гетероарил также включает конденсированные циклические гетероциклические кольца, которые являются частично ароматическими (то есть одно из конденсированных колец является ароматическим, а другое является неароматическим). Примером гетероарильной группы, которая является частично ароматической, является бензодиоксол.
Когда гетероарильная группа, определенная здесь, является замещенной, заместитель может быть присоединен к кольцевому атому углерода гетероарильной группы или к кольцевому гетероатому (то есть азоту, кислороду или сере), который имеет валентность, которая делает замещение возможным. Предпочтительно заместитель присоединен к кольцевому атому углерода. Точно так же, когда гетероарильная группа определена как заместитель, точка присоединения может находиться на кольцевом атоме углерода гетероарильной группы или на кольцевом гетероатоме (то есть азоте, кислороде или сере), который имеет валентность, которая делает присоединение возможным. Предпочтительно присоединение имеет место на кольцевом атоме углерода.
В рамках изобретения термин галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
Соединения по изобретению могут иметь один или более центров асимметрии. Соединения с центрами асимметрии дают начало энантиомерам (оптические изомеры), диастереомерам (конфигурационные изомеры) или обоим типам изомеров, и все возможные энантиомеры и диастереомеры, в смесях и как чистые или частично очищенные соединения, включены в рамки этого изобретения. Настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы соединений формул (^-(Ш).
Формулы (^-(Ш) показаны выше без определенной стереохимии. Настоящее изобретение включает
- 11 022494 все стереоизомеры формул (Ι)-(ΙΙΙ) и их фармацевтически приемлемые соли.
Независимые синтезы энантиомерно или диастереомерно обогащенных соединений или их хроматографические разделения могут быть осуществлены, как известно в данной области техники, подходящей модификацией методологии, раскрытой здесь. Их абсолютная стереохимия может быть определена рентгеновской кристаллографией кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые могут быть дериватизованы, в случае необходимости, реагентом, содержащим центр асимметрии известной абсолютной конфигурации.
Если желательно, рацемические смеси соединений могут быть разделены так, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры или диастереомеры. Разделение может быть осуществлено способами, известными в данной области техники, такими как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси с последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными методами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция сочетания часто представляет собой формирование солей с использованием энантиомерно чистой кислоты или основания. Диастереомерные производные могут затем быть превращены в чистые энантиомеры расщеплением добавленного хирального остатка. Рацемическая смесь соединений может также быть разделена непосредственно хроматографическими способами с использованием хиральных стационарных фаз, и эти способы являются известными в данной области техники.
Альтернативно, любой энантиомер или диастереомер соединения могут быть получены стереоселективным синтезом с использованием оптически чистых исходных материалов или реагентов известной конфигурации способами, известными в данной области техники.
Соединения по изобретению могут быть получены согласно следующим реакционным схемам, в которых переменные имеют значения, определенные ранее, или получены с использованием легко доступных исходных материалов из реагентов и обычных синтетических процедур. Также возможно использовать варианты, которые сами по себе известны специалисту в области органического синтеза, но не упомянуты более детально.
Настоящее изобретение также относится к способу синтеза соединений, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений в получении соединений по изобретению.
В ходе любой из вышеупомянутых последовательностей синтеза может быть необходимым или желательным защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из используемых молекул. Это может быть достигнуто посредством обычных защитных групп, таких как описанные в Рго!есОуе Стоирк ίη Огдатс Сйет1к1ту (ей. ТЕЛУ.МсОпис. Р1епит Ргекк, 1973, и Т.^. Огеепе & Р/О.М. ХУиК РгоЮсОуе Стоирк ίη Огдатс 8уп1йек1к, 1оЬп \УПеу & 8опк, 1999). Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с использованием способов, известных в данной области техники.
Частные варианты соединений по изобретению и способов их получения описаны в примерах.
В соединениях формул (Ι)-(ΙΙΙ) атомы могут демонстрировать свой естественный изотопный избыток или один или более атомов могут быть искусственно обогащены специфическим изотопом, имеющим то же самое атомное число, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, преимущественно встречающегося в природе. Настоящее изобретение включает все подходящие изотопные вариации соединений родовых формул (Ι)-(ΙΙΙ). Например, различные изотопные формы водорода (Н) включают протий (1Н) и дейтерий (2Н). Протий представляет собой преобладающий водородный изотоп, встречающийся в природе. Обогащение дейтерием может предоставить определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полужизни ш νί\Ό или снижение требуемой дозы, или может обеспечить соединение, которое может быть использовано как стандарт для исследования биологических образцов. Изотопно обогащенные соединения в пределах родовых формул (Ι)(ΙΙΙ) могут быть получены без дополнительного экспериментирования обычными методиками, известными специалисту, или способами, аналогичными описанным в схемах и примерах, с использованием подходящих изотопно обогащенных реагентов и/или промежуточных соединений.
Термин в основном чистый означает, что выделенный материал является по меньшей мере на 90% чистым, предпочтительно на 95% чистым и еще более предпочтительно на 99% чистым при испытании аналитическими методиками, известными в данной области техники.
В рамках изобретения термин мускариновый рецептор М1 относится к одному из пяти подтипов мускариновых рецепторов ацетилхолина, который относится к суперсемейству рецепторов, связанных с С-белком. Семейство мускариновых рецепторов описано (см., например, в РЬаттасо1 ТНег, 1993, 58:319379; Еиг 1 РЬаттасо1, 1996, 295:93-102, и Мо1 РЬаттасо1, 2002, 61:1297-1302). Известно, что мускариновые рецепторы содержат один или более аллостерических участков, которые могут изменить сродство, с которым мускариновые лиганды связываются с первичными связывающими или ортостерическими участками (см., например, 8. Ьа/агепо е! а1., Мо1 РЬаттасо1, 2002, 62:6, 1491-1505).
В рамках изобретения термины положительный аллостерический модулятор и аллостерическое потенцирующее средство используются взаимозаменяемое и относятся к лиганду, который взаимодействует с аллостерическим участком рецептора, активируя первичный связывающий участок. Соединения по изобретению являются положительными аллостерическими модуляторами мускаринового рецептора М1. Например, модулятор или потенцирующее средство могут прямо или косвенно усилить ответ, вы- 12 022494 званный эндогенным лигандом (таким как ацетилхолин или ксаномелин) на ортостерическом участке мускаринового рецептора М1 у животного, в частности человека.
Действия лигандов в аллостерических клеточных рецепторах могут также быть поняты согласно модели аллостерического трехкомпонентного комплекса, как известно специалисту. Модель аллостерического трехкомпонентного комплекса описана относительно семейства мускариновых рецепторов в ВнЙ8а11 с1 а1., Ьйс Зс1спсс5. 2001, 68:2517-2524. В отношении общего описания роли аллостерических связывающих участков см. Οιπ5ΐοροιι1θ5. №Лигс Рсу1С\у5: Эгид О^соусгу. 2002, 1:198-210.
Предполагается, что соединения по изобретению связываются с аллостерическим связывающим участком, который отличается от ортостерического участка ацетилхолина мускаринового рецептора М1, таким образом усиливая ответ, вызванный эндогенным лигандом ацетилхолином на ортостерическом участке рецептора М1. Также предполагается, что соединения по изобретению связываются с аллостерическим участком, который отличается от ксаномелинового участка мускаринового рецептора М1, таким образом усиливая ответ, вызванный эндогенным лигандом ксаномелином на ортостерическом участке рецептора М1.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соединения по изобретению могут быть моно-, ди- или три-солями в зависимости от числа кислых функциональных групп, присутствующих в форме свободного основания соединения. Свободные основания и соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (3), железа (2), лития, магния, марганца (3), марганца (2), калия, натрия, цинка и т.п.
Соли в твердой форме могут существовать в более чем одной кристаллической структуре и могут также быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включая натуральные замещенные амины, циклические амины и катионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.
Когда соединение согласно настоящему изобретению является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, трифторуксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористо-водородную, изэтиновую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п.
Настоящее изобретение относится к применению соединений формул (Ι)-(ΙΙΙ), раскрытых здесь, в качестве аллостерических модуляторов М1 у пациента или лица, такого как млекопитающее, для которого существует потребность в такой активности, включающему введение эффективного количества соединения. Помимо человека различные другие млекопитающие могут быть подвергнуты лечению способом согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в лечении или облегчении болезни Альцгеймера. Соединения могут также быть использованы в лечении или облегчении других заболеваний, опосредуемых мускариновым рецептором М1, таких как шизофрения, расстройства сна, болевые расстройства (включая острую боль, воспалительную боль и нейропатическую боль) и когнитивные нарушения (включая умеренное когнитивное нарушение). Другие состояния, которые могут быть подвергнуты лечению соединениями по изобретению, включают болезнь Паркинсона, легочную артериальную гипертензию, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), астму, недержание мочи, глаукому, шизофрению, трисомию 21 (синдром Дауна), церебральную амилоидную ангиопатию, дегенеративную деменцию, врожденное мозговое кровоизлияние с амилоидозом голландского типа (НСН^А-Ό), болезнь Крейцфельда-Якоба, прионные нарушения, боковой амиотрофический склероз, прогрессивный надъядерный паралич, травму головы, инсульт, панкреатит, миозит с тельцами включения, другие периферические амилоидозы, диабет, аутизм и атеросклероз.
В предпочтительных вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть использованы в лечении болезни Альцгеймера, когнитивных расстройств, шизофрении, болевых расстройств и расстройств сна. Например, соединения могут быть использованы для профилактики деменции типа Альцгеймера, а также для лечения ранней стадии, промежуточной стадии или поздней стадии деменции типа Альцгеймера.
В предпочтительных вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть использованы в лечении болезни Альцгеймера, когнитивных расстройств, шизофрении, болевых расстройств и расстройств сна. Например, соединения могут быть использованы для профилактики деменции типа
- 13 022494
Альцгеймера, а также для лечения ранней стадии, промежуточной стадии или поздней стадии деменции типа Альцгеймера. В общем, симптомы болезни Альцгеймера включают спутанность сознания, раздражительность и агрессию, колебание настроения, нарушения речи, потерю долговременной памяти и общую отстраненность пациента по мере угасания сознания. Языковые проблемы, связанные с болезнью Альцгеймера, включают уменьшающийся словарный запас и сниженную беглость речи. Болезнь Альцгеймера также включает ухудшение тонкой моторики, такой как письмо, рисование, одевание и другие скоординированные движения. Симптомы болезни Альцгеймера включают апраксию (трудности в планировании движения).
Ранняя стадия болезни Альцгеймера характеризуется спутанностью сознания, потерей памяти и изменением других когнитивных способностей. Симптомы могут включать потерю в пространстве, проблемы в обращении с деньгами и оплате счетов, повторение вопросов, увеличение времени выполнения обычных ежедневных задач, неверные суждения и изменения настроения и личности.
Промежуточная стадия болезни Альцгеймера проявляется проблемами с рассуждением, сенсорной обработкой и сознательным мышлением. Симптомы промежуточной стадии включают продолжающуюся потерю памяти и спутанность сознания. Пациенты на промежуточной стадии обычно начинают иметь проблемы с узнаванием членов семьи и друзей. Симптомы включают неспособность к изучению новых объектов, выполнению задач, которые включают множество стадий (таких как одевание), или разрешению новых ситуаций. Пациенты на промежуточной стадии могут иметь галлюцинации, бред и паранойю и могут вести себя импульсивно.
Пациенты, страдающие тяжелой формой болезни Альцгеймера, обычно неспособны общаться и полностью зависят от других в плане ухода.
Потенциальные шизофренические состояния или расстройства, в случае которых соединения по изобретению могут быть использованы, включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: шизофрения или психоз, включая шизофрению (параноидальную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную), шизофрениформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, индуцированное психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего медицинского состояния и вызванное веществом или лекарственным средством (фенциклидином, кетанином и другим диссоциирующим анестетиком, амфетамином и другими психостимуляторами и кокаином), психозопсихотическое расстройство, психоз, связанный с аффективными расстройствами, кратковременный реактивный психоз, шизоаффективный психоз, расстройства спектра шизофрении, такие как шизоидные или шизотипические изменения личности, или болезнь, связанную с психозом (такую как большая депрессия, маниакальное депрессивное (биполярное) расстройство, болезнь Альцгеймера и синдром посттравматического стресса), включая как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении и других психозов; когнитивные расстройства, включая деменцию (связанную с болезнью Альцгеймера, ишемией, мультиинфарктную деменцию, деменцию, связанную с травмой, сосудистыми проблемами или инсультом, заболеванием ВИЧ, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Пика, болезнь Крейцфельда-Якоба, перинатальную гипоксию, другие общие медицинские состояния или токсикоманию); делирий, вызывающие нарушение памяти нарушения или возрастное ухудшение когнитивной функции.
В другом частном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении или психоза, включающему введение пациенту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Частными случаями шизофренической или психотической патологии являются параноидальная, дезорганизованная, кататоническая или недифференцированная шизофрения и вызванное веществом психотическое расстройство. В настоящее время пересмотренный текст четвертого издания Диагностического и Статистического Руководства по Расстройствам Психики (ΌδΜ-ΐν-ΤΚ) (2000, Американская Психиатрическая Ассоциация, Вашингтон, округ Колумбия) включает диагностический способ, который включает параноидальную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную шизофрению и вызванное веществом психотическое расстройство. В рамках изобретения термин шизофрения или психоз включают лечение расстройств психики, описанных в ΌδΜ-ΐν-ΤΚ Специалисту понятно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации в отношении расстройств психики и что эти системы эволюционируют по мере медицинского и научного прогресса. Таким образом, термин шизофрения или психоз включает нарушения, подобные описанным в других диагностических источниках.
Примеры комбинаций соединений включают комбинации со средствами для лечения шизофрении, например в комбинации с седативными средствами, снотворными средствами, транквилизаторами, нейролептиками, успокоительными средствами, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолопиримидинами, малыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, метатонэргическими средствами, бензодиазепинами, барбитуратами, антагонистами 5ΗΤ-2 и т.п., такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амисульприд, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, арипипразол, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлоралбетаин, хлоралгидрат, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордиазепоксид, клоретат, хлорпромазин, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфе- 14 022494 назон, дивальпроекс, дифенилгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутетимид, галазепам, галоперидол, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклохалон, мелатонин, мефобарбитал, мепрбамат, метахалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оланзапин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, кветиапин, реклазепам, рисперидон, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроелон, темазепам, тиоридазин, тиотиксен, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, зипразидон, золазепам, золпидем и их соли, и их комбинации, и т.п., или соединение по изобретению может вводиться в сочетании с использованием физических способов, таких как светолечение или электростимуляция.
В другом варианте осуществления соединение по изобретению может использоваться в комбинации с леводопой (с или без селективного экстрацеребрального ингибитора декарбоксилазы, такого как карбидопа или бенсеразид), антихолинергическими средствами, такими как бипериден (в случае необходимости в форме гидрохлоридной или лактатной соли) и тригексифенидил (бензгексол) гидрохлорид, ингибиторами СОМТ, такими как энтакапон, ингибиторами МОА-В, антиоксидантами, антагонистами рецептора аденозина А2а, холинергическими агонистами, антагонистами рецептора НМЭЛ. антагонистами рецептора серотонина и агонистами рецептора допамина, такими как алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лисурид, наксаголид, перголид и прамипексол. Следует понимать, что агонист допамина может быть в форме фармацевтически приемлемой соли, например алентемол гидробромида, бромокриптин мезилата, фенолдопам мезилата, наксаголид гидрохлорида и перголид мезилата.
В другом варианте осуществления соединение по изобретению может использоваться в комбинации с соединением из классов нейролептических средств фентиазина, тиоксантена, гетероциклического дибензазепина, бутирофенона, дифенилбутилпиперидина и индолона. Подходящие примеры фентиазинов включают хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифлуоперазин. Подходящие примеры тиоксантенов включают хлорпротиксен и тиотиксен. Примером дибензазепина является клозапин. Примером бутирофенона является галоперидол. Примером дифенилбутилпиперидина является пимозид. Примером индолона является молиндолон. Другие нейролептические средства включают локсапин, сульпирид и рисперидон. Следует понимать, что нейролептические средства, когда они используется в комбинации с соединением по изобретению, могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли, например хлорпромазин гидрохлорида, мезоридазин безилата, тиоридазин гидрохлорида, ацетофеназин малеата, флуфеназин гидрохлорида, флурфеназин энатата, флуфеназин деканоата, трифлуоперазин гидрохлорида, тиотиксен гидрохлорида, галоперидол деканоата, локсапин сукцината и молиндон гидрохлорида. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапин, галоперидол, пимозид и рисперидон обычно используются в несолевой форме. Таким образом, соединение по изобретению может использоваться в комбинации с ацетофеназином, алентемолом, арипипразолом, амильсупридом, бензгексолом, бромокриптином, бипериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапином, диазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопой, леводопой с бенсеразидом, леводопой с карбидопой, лисуридом, локсапином, мезоридазином, молиндолоном, наксаголидом, оланзапином, перголидом, перфеназином, пимозидом, прамипексолом, кветиапином, рисперидоном, сульпиридом, тетрабеназином, тригексифенидилом, тиоридазином, тиотиксеном, трифлуоперазином или зипразидоном.
Потенциальные состояния или нарушения, связанные со сном, в отношении которых соединения по изобретению могут быть использованы, включают усиление качества сна; улучшение качества сна; увеличение поддержания сна; увеличение значения, вычисляемого от времени, когда пациент спит, деленного на время, когда пациент пытается заснуть; уменьшение латентности или начала сна (время, которое требуется, чтобы заснуть); уменьшение трудностей с засыпанием; увеличение непрерывности сна; уменьшение числа пробуждений в течение сна; уменьшение ночных активаций; уменьшение времени, проведенного в активном состоянии после начального периода; увеличение общего количества сна; уменьшение фрагментации сна; изменение времени, частоты или продолжительности КЕМ фазы цикла сна; изменение времени, частоты или продолжительности медленной волны (то есть стадий 3 или 4) цикла сна; увеличение количества и процентного отношения стадии 2 сна; поддержание медленного сна; усиление дельта-активности ЭЭГ в течение сна; увеличение дневной концентрации; уменьшение дневной сонливости; лечение или уменьшение чрезмерной дневной сонливости; инсомния; гиперсомния; нарколепсия; прерванный сон; апноэ во время сна; бодрствование; ночной миоклонус; прерывание КЕМсна; нарушение ритма организма; расстройство сна, вызванное сменным режимом работы; диссомнии; ночные кошмары; инсомнии, связанные с депрессией, эмоциональными нарушениями/нарушениями настроения, а также снохождение и энурез, и расстройства сна, которые сопровождают старение; ночная спутанность (5ΐιηύο\νηίη§) Альцгеймера; состояния, связанные с циркадным ритмом, а также ментальные и физические нарушения, связанные со сменой часовых поясов и со сменным режимом работы; состояния, вызываемые лекарственными средствами, которые вызывают уменьшение КЕМ-сна как побочный эффект; синдромы, которые проявляются невосстанавливающим сном и мышечной болью или апноэ во время сна, которое связано с респираторными расстройствами в течение сна; и состояния, являющиеся
- 15 022494 результатом ухудшения качества сна.
Болевые расстройства, в отношении которых соединения по изобретению могут быть использованы, включают нейропатическую боль (такую как постгерпетическая невралгия, повреждение нерва, динии, например, вульводиния, фантомная боль в конечности, авульсии корня, болезненная диабетическая невропатия, болезненная травматическая мононевропатия, болезненная полиневропатия); центральные болевые синдромы (потенциально вызванные фактически любым поражением на любом уровне нервной системы); постоперационные болевые синдромы (например, синдром постмастэктомии, синдром постторакотомии, постампутационная боль); боль в костях и суставах (остеоартрит), боль повторяющегося движения, зубная боль, раковая боль, миофасциальная боль (мышечное повреждение, фибромиалгия); послеоперационная боль (общая хирургия, гинекологическая), хроническая боль, дисменорея, а также боль, связанная со стенокардией, и воспалительная боль различного происхождения (например, остеоартрит, ревматоидный артрит, ревматизм, теносиновит и подагра), головная боль, мигрень и кластерная головная боль, головная боль, первичная гипералгезия, вторичная гипералгезия, первичная аллодиния, вторичная аллодиния, или другая боль, вызванная центральной сенсибилизацией.
Соединения по изобретению могут также использоваться для лечения или профилактики дискинезий. Кроме того, соединения по изобретению могут использоваться для уменьшения толерантности и/или зависимости от лечения боли опиоидами и для лечения абстиненции, например алкогольной, опиоидной и кокаиновой.
Лицо или пациент, которому вводят соединения согласно настоящему изобретению, обычно представляет собой человека мужского или женского пола, у которого желательна аллостерическая модуляция М1, но этот термин может также охватывать других млекопитающих, таких как собаки, кошки, мыши, крысы, рогатый скот, лошади, овцы, кролики, обезьяны, шимпанзе или другие обезьяны или приматы, для которых желательно лечение вышеупомянутых известных нарушений.
Соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с одним или более других лекарственных средств в лечении заболеваний или состояний, в отношении которых соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы, когда комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем любое лекарственное средство индивидуально. Дополнительно, соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с одним или более других лекарственных средств, которые лечат, предотвращают, контролируют, облегчают или уменьшают риск побочных эффектов или токсичности соединений согласно настоящему изобретению. Такие другие лекарственные средства могут вводиться путем и в количестве, обычно используемом для этого, одновременно или последовательно с соединениями согласно настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают такие, которые содержат один или более других активных ингредиентов, в дополнение к соединениям согласно настоящему изобретению. Эти комбинации могут вводиться как часть стандартной лекарственной формы комбинированного продукта или как набор или протокол лечения, в котором один или более дополнительных лекарственных средств вводят в отдельных лекарственных формах как часть режима лечения.
Примеры комбинаций соединений согласно настоящему изобретению включают комбинации со средствами против болезни Альцгеймера, например димебоном; ингибиторы(ами) бета-секретазы; соединениями, которые стимулируют путь α-секретазы; альфа 7 никотиновыми агонистами, такими как СТ521, КС3487, Ар ^051, ΆΖΌ0328 и БУР 6124; лигандами или активаторами ΛΌΛΜ 10; ингибиторами гамма-секретазы и модуляторами гамма-секретазы, такими как семагацест, таренфлурбил и ΒΜδ 708163; ингибиторами фосфорилирования 1аи; ингибиторами транспорта глицина; агонистами БХК β; конформационными модуляторами АроЕ4; антагонистами ΝΕ2Β; модуляторами рецептора андрогена; блокаторами формирования олигомера Ав; агонистами 5-НТ4; антагонистами 5-НТ6; антагонистами 5-НТ1а, такими как лекозотан, ΟδΚ 742457, РКХ 03140 и δΛΜ 531; ингибиторами р25/СЭК5; антагонистами рецептора ΝΚ1/ΝΚ3; ингибиторами СОХ-2; ингибиторами НМС-СоА редуктазы; ЖАЮ, включая ибупрофен; витамином Е; антиамилоидными антителами (включая гуманизированные моноклональные антиамилоидные антитела), такими как бапинейзумаб; противовоспалительными соединениями, такими как (К)флурбипрофен, нитрофлурбипрофен; агонистами РРАК гамма, такими как пиоглитазон и розиглитазон; антагонистом рецептора СВ-1 или обратным агонистом рецептора СВ-1; антибиотиками, такими как доксициклин и рифампин; антагонистами рецептора Ν-метил-Э-аспартата (NΜ^Λ), такими как мемантин, нерамексан, СХ 717 и БУ 451395; ингибиторами холинэстеразы, такими как галантамин, ривастигмин, донепезил, такрин, фенсерин и ладостигил; средствами, усиливающими секрецию гормона роста, такими как ибутаморен, ибутаморен мезилат и капроморелин; антагонистами рецептора гистамина Н3, такими как МК 0249, ΟδΚ 189254, ВБ 2649 и ΟδΚ 239512; агонистами АМРА или модуляторами АМРА; ингибиторами РЭЕ IV, такими как НТ 0712 и ЕНТ 202; ингибиторами РЭЕ10А; антагонистами и обратными агонистами ОАВАА; ингибиторами ΟδΚ3 β; нейрональными никотиновыми агонистами; селективными агонистами М1; ингибиторами НЭАС и лигандами киназы, регулирующей аффинность микротрубочек (МАРЮ; или другими лекарственными средствами, которые воздействуют на рецепторы или
- 16 022494 ферменты, которые или увеличивают эффективность, безопасность, удобство, или уменьшают нежелательные побочные эффекты или токсичность соединений согласно настоящему изобретению.
Примеры комбинаций этих соединений включают комбинации со средствами для лечения боли, например нестероидными противовоспалительными средствами, такими как аспирин, диклофенак, дуфлунизал, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, напроксен, оксапрозин, пироксикам, сулиндак и толметин; ингибиторами СОХ-2, такими как целекоксиб, рофекоксиб и вальдекоксиб; агонистами СВ-2; антагонистами УК-1; антагонистами рецептора брадикинина В 1; блокаторами и антагонистами натриевых каналов; ингибиторами синтазы оксиды азота (N08) (включая >N08 и ηN08 ингибиторы); антагонистами сайта глицина, включая лакозамид; нейрональными никотиновыми агонистами; антагонистами NМ^А; активаторами калиевых каналов; антагонистами рецептора АМРА/каината; блокаторами кальциевых каналов, такими как зиконотид; модуляторами Ю рецептора ОАВА-А (например, агонист рецептора ОАВА-А); ингибиторами матриксной металлопротеазы (ММР); тромболитическими средствами; опиоидными аналгезирующими средства, такими как кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропоксифен; нейтрофилингибирующим фактором (NIΡ); прамипексолом, ропиниролом; антихолинергическими средствами; амантадином; ингибиторами моноаминоксидазы В15 (МАО-В); агонистами или антагонистами рецептора 5НТ; антагонистами т01и5; альфа-агонистами; нейрональными никотиновыми агонистами; агонистами или антагонистами рецептора NМ^А; антагонистами NN1; селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (88Ы) и/или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (88NКΓ), такими как дулоксетин; трициклическими антидепрессантами, модуляторами норэпинефрина; литием; вальпроатом; габапентином; прегабалином; ризатриптаном; золмитриптаном; наратриптаном и суматриптаном.
Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в комбинации с соединениями, полезными для усиления качества сна и предотвращения и лечения расстройств сна и нарушений сна, включая, например, седативные средства, снотворные средства, транквилизаторы, нейролептики, успокоительные средства, антигистамины, бензодиазепины, барбитураты, циклопирролоны, антагонисты орексина, альфа-1 антагонисты, агонисты ОЛВА, антагонисты 5НТ-2, включая антагонисты 5НТ-2А и антагонисты 5НТ-2А/2С, антагонисты гистамина, включая антагонисты гистамина Н3, обратные агонисты гистамина Н3, имидазопиридины, малые транквилизаторы, агонисты и антагонисты мелатонина, мелатонергические средства, другие антагонисты орексина, агонисты орексина, агонисты и антагонисты прокинетицина, пиразолопиримидины, антагонисты кальциевых каналов Т-типа, триазолопиридины и т.п., такие как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, армодафинил, АРО-125, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капроморелин, капурид, карбоклорал, хлоралбетаин, хлоралгидрат, хлордиазепоксид, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, клоретат, клозапин, коназепам, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенилгидрамин, доксепин, ЕМО-281014, эпливансерин, эстазолам, эсзопиклон, этхлоринол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, габоксадол, глутетимид, галазепам, гидроксизин, ибутаморен, имипрамин, индиплон, литий, лоразепам, лорметазепам, ЬУ-156735, мапротилин, МОЬ-100907, меклохалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метахалон, метиприлон, мидафлур, мидазолам, модафинил, нефазодон, N00-2-73, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, рамелтеон, реклазепам, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, ТАК-375, темазепам, тиоридазин, тиагабин, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, золазепам, зопиклон, золпидем и их соли, и их комбинации, и т.п., или соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в сочетании с использованием физических способов, таких как светолечение или электростимуляция.
В другом варианте осуществления соединение по изобретению может использоваться в комбинации с леводопой (с или без селективного экстрацеребрального ингибитора декарбоксилазы, такого как карбидопа или бенсеразид), антихолинергическими средствами, такими как бипериден (в случае необходимости в форме его гидрохлоридной или лактатной соли) и тригексифенидил (бензгексол) гидрохлорид, ингибиторами С0МТ, такими как энтакапон, ингибиторами М0А-В, антиоксидантами, антагонистами рецептора аденозина А2а, холинергическими агонистами и агонистами рецептора допамина, такими как алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лисурид, наксаголид, перголид и прамипексол.
Термин композиция в рамках изобретения охватывает продукт, включающий определенные ингредиенты в предварительно определенных количествах или соотношениях, а также любой продукт, являющийся, прямо или косвенно, результатом комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. Этот термин относительно фармацевтических композиций охватывает продукт, включающий один или более активных ингредиентов и дополнительный носитель, включающий инертные ингредиенты, а также любой продукт, являющийся, прямо или косвенно, результатом комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или более ингредиен- 17 022494 тов, или других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов.
В общем, фармацевтические композиции получают, однородно и тесно приводя активный ингредиент в ассоциацию с жидким носителем или тонкодисперсным твердым носителем, или обоими, и затем, в случае необходимости, формируя продукт в желаемый состав. В фармацевтической композиции активное соединение, которое является соединением формул (1)-(УШ), включено в количестве, достаточном, чтобы произвести желаемый эффект на процесс или состояние заболеваний. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению охватывают любую композицию, полученную смешиванием соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Носитель может принимать широкую разновидность форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения, например перорального или парентерального (включая внутривенный). Таким образом, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть представлены как дискретные единицы, подходящие для перорального введения, такие как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента. Далее, композиции могут быть представлены в форме порошка, гранул, раствора, суспензии в водной жидкости, неводной жидкости, эмульсии типа масло в воде или как жидкой эмульсии вода в масле. В дополнение к обычным лекарственным формам, представленным выше, соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут также вводиться средствами контролируемого высвобождения и/или устройствами доставки.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального использования, могут быть получены согласно любому способу, известному в данной области техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, чтобы обеспечить фармацевтически изящные и приемлемые препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Эти эксципиенты могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими средствами и дезинтеграторами, например кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой; связующими, например крахмалом, желатином или гуммиарабиком, и лубрикантами, например стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Таблетки могут не иметь покрытия, или они могут быть покрыты известными методиками, чтобы задержать разложение и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и таким образом обеспечить замедленное действие за более длительный период.
Таблетка, содержащая композицию по изобретению, может быть получена прессованием или формованием в случае необходимости с одним или более вспомогательными ингредиентами или адъювантами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием, в подходящем механизме, активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, в случае необходимости смешанной со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены формованием, в подходящем механизме, смеси порошкового соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента, и каждая облатка или капсула предпочтительно содержит от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента.
Композиции для перорального использования могут также быть представлены в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в форме мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Другие фармацевтические композиции включают водные суспензии, которые содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Кроме того, масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут также содержать различные эксципиенты. Фармацевтические композиции по изобретению могут также быть в форме эмульсий типа масло в воде, которые могут также содержать эксципиенты, такие как подсластители и ароматизаторы.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии или в форме стерильных порошков для экстемпорального приготовления таких стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях, конечная инъецируемая форма должна быть стерильной и должна быть фактически жидкой для легкого введения с помощью шприца. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях производства и хранения; таким образом, предпочтительно должны быть предохранены против действия загрязняющих микроорганизмов, таких как бактерии и грибы.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть в форме, подходящей для топического использования, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпка или
- 18 022494 подобной. Далее, композиции могут быть в форме, подходящей для использования в трансдермальных устройствах. Эти составы могут быть получены обычными способами обработки. Например, крем или мазь получают, смешивая гидрофильный материал и воду вместе с от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 10 вес.% соединения, получая крем или мазь, имеющую желаемую консистенцию.
Фармацевтические композиции по изобретению могут также быть в форме, подходящей для ректального введения, в которой носитель является твердым. Предпочтительно, чтобы смесь образовывала лекарственную форму суппозиториев. Подходящие носители включают масло какао и другие материалы, обычно используемые в данной области техники.
Под фармацевтически приемлемым имеется в виду носитель, разбавитель или эксципиент, который должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не быть вредным для реципиента.
Термин введение соединения означает доставку соединения по изобретению пациенту в форме, которая может быть введена в организм этого пациента в терапевтически полезной форме и терапевтически полезном количестве, включая, но не ограничиваясь ими, пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, сиропы, суспензии и т.п.; инъецируемые лекарственные формы, такие как внутривенные, внутримышечные или внутрибрюшинные и т.п.; трансдермальные лекарственные формы, включая кремы, гели, порошки или пластыри; буккальные лекарственные формы; ингаляционные порошки, спреи, суспензии и т.п.; и ректальные суппозитории.
Термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество означают количество соединения, которое вызывает биологический или медицинский ответ на уровне ткани, системы, животного или человека, который изыскивается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиническим специалистом.
В рамках изобретения термин лечение означает любое введение соединения согласно настоящему изобретению и включает (1) ингибирование заболевания у животного, которое испытывает или демонстрирует патологию или семиологию заболевания (то есть остановку дальнейшего развития патологии и/или семиологии), или (2) облегчение заболевания у животного, которое испытывает или демонстрирует патологию или семиологию заболевания (то есть обращение патологии и/или семиологии).
Композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любым из способов, известных в области фармации. Термин стандартная лекарственная форма означает отдельную дозу, в которой все активные и неактивные ингредиенты объединены в подходящей системе, такой, что пациент или лицо, вводящее лекарственное средство пациенту, может открыть единственную емкость или упаковку со всей дозой, содержащейся там, и не должны смешать никаких компонентов вместе из двух или больше емкостей или упаковок. Типичными примерами стандартных лекарственных форм являются таблетки или капсулы для перорального введения, отдельные ампулы с дозой для инъекции или суппозитории для ректального введения. Этот список стандартных лекарственных форм не ограничивает, но просто представляет типичные примеры стандартных лекарственных форм.
Композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, могут быть представлены как набор, включающий два или более компонентов, которые могут быть активными или неактивными ингредиентами, носителями, разбавителями и т.п., вместе с инструкциями по получению фактической лекарственной формы пациентом или лицом, вводящим лекарственное средство пациенту. Такой набор может включать все необходимые материалы и ингредиенты, содержащиеся там, или они могут содержать инструкции по применению или получению материалов или компонентов, которые должны быть получены независимо пациентом или лицом, вводящим лекарственное средство пациенту.
При лечении или облегчении нарушения или заболевания, в отношении которого показаны соединения согласно настоящему изобретению, получают, в целом, удовлетворительные результаты, когда соединения согласно настоящему изобретению вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 100 мг на кг массы тела животных, предпочтительно принимаемой как единственная суточная доза, или в виде разделенных доз от двух до шести раз в сутки, или в форме замедленного высвобождения. Полная суточная доза составляет от приблизительно 1,0 мг до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 20 мг на кг массы тела. В случае 70килограммового взрослого человека полная суточная доза обычно составляет от приблизительно 7 мг до приблизительно 1400 мг. Этот режим дозировки может быть отрегулирован, чтобы обеспечить оптимальный терапевтический ответ. Соединения могут вводиться в режиме от 1 до 4 раз в сутки, предпочтительно несколько раз в сутки.
Количество активного ингредиента, который может быть объединен с материалами-носителями для получения отдельной лекарственной формы, варьирует в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и конкретного способа введения. Например, состав, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать от приблизительно 0,005 мг до приблизительно 2,5 г активного средства, составленного с подходящим и удобным количеством материала-носителя. Стандартные лекарственные формы обычно содержат от приблизительно 0,005 мг до приблизительно 1000 мг активного ингредиента, обычно 0,005, 0,01, 0,05, 0,25, 1, 5, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800 или 1000 мг, вводимых один, два или три раза в сутки.
- 19 022494
Следует, однако, понимать, что определенный уровень дозы и частота дозировки для любого конкретного пациента могут быть различными и зависят от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия этого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, способа и времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств, серьезности конкретного состояния и хозяина, подвергаемого терапии.
Соединения по изобретению могут быть получены согласно следующим реакционным схемам, в которых переменные имеют значения, определенные выше, или получены с использованием легко доступных исходных материалов, из реагентов и обычных процедур синтеза. Также возможно использовать варианты, которые сами по себе известны специалисту в области органического синтеза, но не упомянуты более детально.
Настоящее изобретение также относится к способу синтеза соединений, которые могут быть использованы как промежуточные соединения в получении соединений по изобретению.
Схема 1
Коммерчески доступный хинолин А1 может быть превращен в бромид А2 с использованием такого реагента, как оксибромид фосфора в растворителе, таком как толуол и/или ацетонитрил (схема 1). Гидролиз А2 с использованием основания, такого как гидроксид натрия, в растворителе, таком как ТНР и/или метанол, приводит к карбоновой кислоте А3. Формирование амидной связи с (18,28)-2-гидроксиаминоциклогексаном с использованием сочетающего реагента, такого как ВОР (бензотриазолилокситрис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат) дает А4. Перекрестное сочетание по Νοβίδΐιί А4 с подходящим реагентом цинка с использованием катализатора, такого как палладийтетракис(трифенилфосфин), в растворителе, таком как ТНР, дает пример 1.
Примеры 10 и 11 могут быть получены аналогично схеме 1, кроме того, что вместо (18,28)-2гидроксиаминоциклогексана используют (3К,48)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ол и (3К,48)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ол соответственно.
Схема 2
Пример 1 Пример 2
Как может быть замечено на схеме 2, пример 2 может быть получен через перекрестное сочетание по Νοβίδΐιί примера 1 с подходящим реагентом цинка с использованием катализатора, такого как РПС12(0ррГ). в растворителе, таком как ТНР.
Схема 3
Промежуточное соединение А4 может быть превращено в Ν-оксиды С1 с использованием окислителя, такого как метахлорпербензойная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан. Перекрестное сочетание по Νοβίδΐιί С1 с подходящим реагентом цинка с использованием катализатора, такого как палладийтетракис(трифенилфосфин), в растворителе, таком как ТНР, дает пример 3 (схема 3).
- 20 022494
Схема 4
Пример 1 может подвергаться перекрестному сочетанию по διιζιιΐά с использованием бороновой кислоты, такой как циклопропанбороновая кислота, переходного металла, такого как палладий, лиганда, такого как трихлорэтиленциклогексилфосфин, основания, такого как фосфат калия, в растворителе, таком как диоксан, давая пример 4.
Схема 5
Пример 1 Пример 7
Как показано на схеме 5, пример 1 может также быть превращен в пример 7 с использованием нуклеофила, такого как тиометоксид натрия, в растворителе, таком как ДМСО.
Схема 6
В схеме 6 Ι3 может быть получен с использованием подхода, описанного в схеме 4. Превращение гидроксильной группы в Ι3 во фторид может быть осуществлено с использованием перфторбутансульфонилфторида и триэтиламингидрофторида в растворителе, таком как ТНР, в присутствии триэтиламина, с получением примера 9.
Схема 7 он он
Альтернативно, соединения могут быть получены, как показано на схеме 7. Сокращение сложного эфира М1 с восстановителем, таким как литий-алюминийгидрид, в растворителе, таком как ТНР, дает М2, который может быть превращен в бромид М3 с таким реагентом, как тионилбромид, в растворителе, таком как дихлорметан. Сочетание по διιζιιΚί К4, который может быть получен из А2 в схеме 1, с М3 с использованием такого реагента, как палладийтетракис(трифенилфосфин), в растворителе, таком как ТНР, дает М4. Гидролиз сложного эфира с использованием основания, такого как гидроксид натрия, дает М5. Наконец, сочетание М5 с амином, таким как (3К,43)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ол, с таким реагентом, как ВОР (бензотриазолилокситрис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат), в присутствии основания, такого как триэтиламин, дает пример 13.
Несколько способов получения соединений по изобретению проиллюстрированы в приведенных здесь схемах и примерах. Исходные материалы получали согласно процедурам, известным в данной об- 21 022494 ласти техники, или как проиллюстрировано здесь. Следующие примеры приведены так, чтобы изобретение могло быть понято более полно.
Пример 1
4-[(6-Хлорпиридин-3-ил)метил]-К-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид
Раствор 4-гидроксихинолин-2-этилкарбоксилата (10,0 г, 46,0 ммоль) и бромангидрида фосфорной кислоты (13,2 г, 46,0 ммоль) в 100 мл толуола и 10,0 мл ацетонитрила нагревали при 75°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, медленно гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 0-50% этилацетата в гексанах, получая 4-бромхинолин-2-этилкарбоксилат, который дал ионную масс-спектрометрию (Е8+) 280,11 (79Вг) для Μ+Η+.
К раствору полученного выше соединения (1,0 г, 3,6 ммоль) в 7,0 мл метанола и 7,0 мл ΤΗΡ добавляли 1н. водный раствор ΝαΟΗ (3,6 мл, 3,6 ммоль). Немедленно образовывался белый осадок. Полученную суспензию подкисляли 1н. водным раствором НС1. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 4-бромхинолин-2карбоновую кислоту, которая дала ионную масс-спектрометрию (Е8+) 254,1 (81Вг) для Μ+Η+.
К раствору полученного выше соединения (1,5 г, 6,0 ммоль) в 30 мл метиленхлорида добавляли (18,28)-2-аминоциклогексанол (0,82 г, 7,1 ммоль), (бензотриазол-1-илокси)трис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР) (3,4 г, 7,7 ммоль) и триэтиламин (2,48 мл, 17,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, разбавляли СШСК промывали дважды водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 0-70% этилацетата в гексанах, получая 2,0 г (95%) 4-бром-Ы-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамида, который дал ионную массспектрометрию (Е8+) 349,2 (79Вг) для Μ+Η+.
К полученному выше соединению (0,44 г, 1,3 ммоль) и палладийтетракис(трифенилфосфину) (0,15 г, 0,13 ммоль) добавляли (2-хлор-5-пиридил)метилцинк хлорид (12,5 мл, 0,5 М в ΤΗΡ). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 4 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 10-85% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение. Этот материал подвергали дополнительной очистке ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение, которое дало ионную масс-спектрометрию (Е8+) 396,1485 для Μ+Η+. 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,35 (с, 1Η), 8,26 (шир. д, 1=7,5 Гц, 1Η), 8,17 (д, 1=8,2 Гц, 1Η), 8,15 (с, 1Η), 7,96 (д, 1=8,2 Гц, 1Η), 7,77 (т, 1=7,4 Гц, 1Η), 7,62 (т, 1=7,8 Гц, 1Η), 7,39 (дд, 1=2,4, 8,2 Гц, 1Η), 7,22 (д, 1=8,2 Гц, 1Η), 4,48 (с, 2Η), 3,88 (м, 1Η), 3,58 (м, 1Η), 3,29 (шир. с, 1Η), 2,15 (м, 2Η), 1,81 (м, 2Η), 1,521,37 (м, 4Η).
Пример 2
К-[(18,28)-2-Гидроксициклогексил]-4-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид
- 22 022494
К раствору примера 1 (94 мг, 0,237 ммоль) и ΡάΟ2(άρρΓ) (18 мг, 0,047 ммоль) в ТНР (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли ΖπΜό2 в толуоле (1,2 м., 0,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Добавляли вторую часть ΖηΜе2 (0,6 мл) и ΡάΟ12(άρρΓ) (18 мг). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч, охлаждали и гасили насыщенным водным раствором NаНСОз. Смесь экстрагировали ЕЮАс, высушивали над №ь5О4. фильтровали и концентрировали. Очистка ВЭЖХ с обратной фазой (колонка С-18, 5-90% ΜеСN в Н2О, где оба содержат 0,05% ТРА) дала целевое соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,46 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,75 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=2,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,92-3,84 (м, 1Н), 3,61-3,57 (м, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,17-2,12 (м, 2Н), 1,821,79 (м, 2Н), 1,54-1,23 (м, 4Н). НКМ3 (Е3) [М+1]+ вычислено для С23Н25№Ю2: 376,2020. Найдено: 376,2010.
Пример 3
4-[(6-Хлорпиридин-3 -ил)метил] -N-[(13,2 3)-2-гидроксициклогексил] хинолин-2-карбоксамид-1 -оксид
4-Бром-Н-[(13,23)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид получали, как описано в примере 1.
К раствору 4-бром-Ы-[(13,23)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамида (0,20 г, 0,57 ммоль) в 3,0 мл СН2С12 при температуре окружающей среды добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (0,20 г,
1,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество 3-хлорпербензойной кислоты (0,20 г, 1,15 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 075% этилацетата в гексанах, получая 4-бром-Ы-[(13,23)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид1-оксид, который дал ионную масс-спектрометрию (Е3+) 367,1 для (81Вг) для М+Н+.
К полученному выше соединению (0,05 г, 0,14 ммоль) и палладийтетракис(трифенилфосфину) (0,03 г, 0,03 ммоль) добавляли (2-хлор-5-пиридил)метилцинк хлорид (1,4 мл, 0,5 м. в ТНР). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 5 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Полученный остаток подвергали очистке ВЭЖХ с обратной фазой. Выделенный материал затем очищали препаративной ТЬС (2:1 этилацетат/СН2С12), получая целевое соединение, которое дало ионную масс-спектрометрию (Е3+) 412,1424 для М+Н+. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 11,75 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,85 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,41 (дд, 1=2,6, 8,3 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 3,98-3,91 (м, 1Н), 3,65-3,56 (м, 1Н), 3,20 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 2,16-2,12 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,50-1,30 (м, 4Н).
Пример 4
4-[(6-Циклопропилпиридин-3-ил)метил]-Ы-[(1,2)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид
4-[(6-Хлорпиридин-3-ил)метил]-Н-[(13,23)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид получали, как описано в примере 1.
В микроволновую ампулу, содержащую 4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-Л-[(13,23)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид (А) (40 мг, 0,10 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (0,01 г, 0,13 ммоль), РД2(ДЬа)3 (1,4 мг, 1,5 мкмоль), трициклогексилфосфин (2,8 мг, 10 мкмоль) и трехосновный фосфат калия (75 мг, 0,35 ммоль), добавляли 0,53 мл толуола/воды (20:1). Полученный раствор дегазировали
- 23 022494 в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 140°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали СН2С12, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали очистке ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение, которое дало ионную масс-спектрометрию (Е8+) 402,2178 для М+Н'. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,87 (д, 1=2,10 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=7,60 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=2,2, 8,7 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 3,93-3,85 (м, 1Н), 3,62-3,56 (м, 1Н), 2,54-2,47 (м, 1Н), 2,16-2,13 (м, 2Н), 1,83-1,80 (м, 2Н), 1,54-1,32 (м, 6Н), 1,16-1,07 (м, 2Н).
Пример 5 ^[(18,28)-2-Гидроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин2-карбоксамид
4-[(6-Хлорпиридин-3-ил)метил]-Ы-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид получали, как описано в примере 1.
В микроволновую ампулу, содержащую 4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ы-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид (А) (100 мг, 0,25 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (63 мг, 0,30 ммоль), Рб2(бЬа)3 (2,3 мг, 2,5 мкмоль) и трициклогексилфосфин (1,7 мг, 6,1 мкмоль) добавляли 0,84 мл диоксана и 1,7 М водного трехосновного фосфата на 0,34 мл. Реакционную смесь нагревали до 140°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали очистке ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение, которое дало ионную масс-спектрометрию (Е8+) 442,2241 для М+Н+. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,49 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,6, 1Н), 8,04 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9,7 Гц, 2Н), 7,75 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,60 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=2,0, 8,1 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,91-3,84 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,38 (шир. с, 1Н) 2,16-2,13 (м, 2Н), 1,92-1,79 (м, 2Н), 1,52-1,31 (м, 4Н).
Пример 6
Ν-[(18,28)-2-Τ идроксициклогексил] -4-(пиридин-3 -илметил)хинолин-2-карбоксамид
4-[(6-Хлорпиридин-3-ил)метил]-Ы-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид получали, как описано в примере 1.
К раствору 4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ы-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамида (А) (0,15 г, 0,38 ммоль) в 3,5 мл этилацетата и нескольких каплях метанола, чтобы увеличить растворимость, добавляли триэтиламин (0,053 мл, 0,38 ммоль) и палладий на углероде (10 мол.%). Реакционную смесь помещали в атмосферу Н2 (д) с баллоном на 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали избытком метанола и концентрировали. Полученный остаток подвергали очистке ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение, которое дало ионную масс-спектрометрию (Е8+) 362,1866 для М+Н+. Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,58 (с, 1Н), 8,49 (дд, 1=1,3, 4,8 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,15 (дд, 1=0,7, 8,6 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,78-7,74 (м, 1Н), 7,63-7,52 (м, 1Н), 7,44-7,42 (м, 1Н), 7,19 (дд, 1=4,9, 7,9 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,93-3,84 (м, 1Н), 3,62-3,54 (м, 1Н), 3,36 (д, 1=4,2, 1Н), 2,17-2,12 (м, 2Н) 1,82-1,79 (м, 2Н), 1,52-1,34 (м, 4Н).
Пример 7 ^[(18,28)-2-Гидроксициклогексил]-4-{[6-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбо- 24 022494 ксамид
4-[(6-Хлорпиридин-3-ил)метил]-Ы-[(13,23)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид получали, как описано в примере 1.
В микроволновую ампулу, содержащую 4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ы-[(13,23)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид (А) (40 мг, 0,10 ммоль) и тиометоксид натрия (25 мг, 0,30 ммоль), добавляли 0,5 мл ДМСО. Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали очистке ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение, которое дало ионную масс-спектрометрию (ЕЗ+) 408,1743 для М+Н+. Ίί ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,54 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,77 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,87 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 2,58 (м, 3Н), 2,14 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н) 1,53-1,31 (м, 4Н).
Пример 8 ^[(13,23)-2-Гидроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-оксидопиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид
В микроволновую ампулу, содержащую (6-хлорпиридин-3-ил)метанол (Н1) (0,25 г, 1,7 ммоль), 1метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (63 мг, 0,30 ммоль), Рб2(йЬа)3 (16 мг, 0,02 ммоль) и трициклогексилфосфин (12 мг, 0,04 ммоль), добавляли 7,0 мл диоксана и 2,3 мл 1,7 М водного трехосновного фосфата калия. Реакционную смесь нагревали до 140°С в микроволновом реакторе в течение 1,5 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 0-15% метанола в метиленхлориде, получая [6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метанол (Н2), который дал ионную масс-спектрометрию (ЕЗ+) 190,2 для М+Н+.
К раствору полученного выше соединения (0,20 г, 1,0 ммоль) в 2,0 мл СН2С12 добавляли тионилбромид (0,10 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды и тщательно гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученные слои разделяли и водную часть экстрагировали дважды СН2С12. Объединенную органическую часть высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 5-(бромметил)-2-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиридин (Н3) в форме твердого вещества белого цвета, которое дало ионную массспектрометрию (ЕЗ+) 252,1 (79Вг) для М+Н+.
К раствору полученного выше соединения (0,05 г, 0,20 ммоль) в 0,5 мл СН2С12 добавляли 3- 25 022494 хлорпербензойную кислоту (0,04 г, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и реакционную смесь разбавляли СН2С12, промывали водой, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 5(бромметил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-1-оксид (Н4) в форме твердого вещества белого цвета, которое дало ионную масс-спектрометрию (Е8+) 270,2 (81Вг) для М+Н'.
4-Бром-Ы-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид (А4) получали, как описано в примере 1.
В микроволновую ампулу, содержащую 4-бром-Ы-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид (А4) (0,18 г, 0,52 ммоль), бис-(пинаколято)диборон (0,14 г, 0,57 ммоль), ацетат калия (0,10 г, 1,0 ммоль) и аддукт РйС12(йрр£)-СН2С12 (21 мг, 0,03 ммоль), добавляли 4,0 мл толуола. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали, получая Ы-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2-карбоксамид (Н5), который дал протонный ЯМР, совместимый с теорией.
В микроволновую ампулу, содержащую полученное выше соединение (50 мг, 0,13 ммоль), 5(бромметил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-1-оксид (Н4) (41 мг, 0,15 ммоль), карбонат цезия (120 мг, 0,38 ммоль) и аддукт РйС12(йррГ)-СН2С12 (10 мг, 0,01 ммоль), добавляли 1,4 мл ТНР и 140 мкл воды. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали очистке ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение с примесями. Этот материал подвергали дополнительной очистке хроматографией на силикагеле с элюированием 0-10% метанола в метиленхлориде, получая целевое соединение, которое дало ионную масс-спектрометрию (Е8+) 458,2197 для М+Н+. 'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,82 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,77 (тд, 1=1,2 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 7,62 (тд, 1=1,2, 6,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,94-3,86 (м, 1Н), 3,63-3,57 (м, 1Н), 3,32 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н), 1,53-1,32 (м, 4Н).
Пример 9
Ы-[(18,28)-2-Фторциклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2карбоксамид
4-Бромхинолин-2-карбоновую кислоту (А3) получали, как описано в примере 1.
К раствору 4-бромхинолин-2-карбоновой кислоты (А3) (0,10 г, 0,40 ммоль) в 2,0 мл СН2С12 добавляли (цис)-2-гидроксициклогексанаминий хлорид (0,12 г, 0,80 ммоль), реагент ВОР (0,35 г, 0,80 ммоль) и триэтиламин (0,16 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, разбавляли СН2С12, промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 0-60% этилацетата в гексанах, получая 4-бром-Ы-[(цис)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид (II), который дал ионную масс-спектрометрию (Е8+) 349,2 (79Вг) для М+Н+.
К смеси полученного выше соединения (0,12 г, 0,35 ммоль) и палладийтетракис(трифенилфосфина) (0,40 г, 0,04 ммоль) добавляли (2-хлор-5-пиридил)метилцинк хлорид (3,5 мл, 0,5 м. в ТНР). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 4 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали три раза СН2С12, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 0-100% этилацетата в гексанах, получая 4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ы-[(цис)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид (Ι2), который дал ионную масс-спектрометрию (Е8+) 396,4 для М+Н+.
- 26 022494
В микроволновую ампулу, содержащую полученное выше соединение (130 мг, 0,33 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (82 мг, 0,40 ммоль), Рб2(бЬа)3 (3,0 мг,
3,3 мкмоль) и трициклогексилфосфин (2,2 мг, 7,9 мкмоль), добавляли 1,3 мл диоксана и 0,44 мл 1,7 М водного трехосновного фосфата калия. Реакционную смесь нагревали до 140°С в микроволновом реакторе в течение 1,5 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 0-100% этилацетата в гексанах, получая соединение 13, который дал ионную массспектрометрию (Е8+) 442,5 для М+Н+.
К раствору полученного выше соединения (130 мг, 0,29 ммоль) в 1,2 мл ТНР добавляли ТЕА (0,25 мл, 1,76 ммоль), перфтор-1-бутансульфонилфторид (РВ8Р) (0,11 мл, 0,59 ммоль) и триэтиламинтригидрофторид (0,096 мл, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество РВ8Р (0,11 мл, 0,59 ммоль) и триэтиламинтригидрофторид (0,096 мл, 0,59 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество РВ8Р (0,11 мл, 0,59 ммоль) и триэтиламинтригидрофторид (0,096 мл, 0,59 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12, промывали три раза водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали очистке ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение, которое дало ионную масс-спектрометрию (Е8+) 444,2192 для М+Н+. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭСТ,) δ 8,50 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=10,2 Гц, 2Н), 7,74 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 4,49 (м, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,26-2,16 (м, 2Н), 1,90-1,66 (м, 3Н), 1,48-1,38 (м, 3Н).
Пример 10
М-[(38,48)-4-Гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3ил]метил}хинолин-2-карбоксамид
Синтез (3 8,48)-3 -аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ола
Раствор 4,4-диметоксидигидро-2Н-пиран-3(4Н)-она (172 г, 1,07 моль, см. пример 1) в 310 мл толуола перемешивали в толуоле в течение 30 мин, затем экстрагировали 3х водой (270 мл). К водному раствору добавляли дигидрофосфат калия (14,1 г, 0,104 моль), формиат натрия (55,1 г, 0,810 моль) и Ьаланин (72,2 г, 0,810 моль). Устанавливали рН 7,8 с 5н. ЫаОН и добавляли НАД (0,810 г), РЬР (0,810 г), ЬОН (0,162 г), РЭН (1,62 г) и Собех18 ТА Р1С5 (4,05 г). Смесь нагревали до 45°С в течение 12 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли карбонат калия (324 г, 2,34 моль) и через 30 мин смесь разбавляли ацетонитрилом (810 мл). Через 30 мин реакционную смесь фильтровали через слой 8о1ка-йос. Фильтрат разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством ацетонитрила (810 мл). Объединенные органические фракции концентрировали в вакууме, получая сырой (38)4,4-диметокситетрагидро-2Н-пиран-3-амин.
Полученный выше остаток повторно растворяли в 700 мл ТНР и 254 мл воды и охлаждали до 0°С.
- 27 022494
Добавляли гидроксид натрия (5н., 96 мл, 0,48 моль) и реакционную смесь повторно охлаждали до -5°С. Бензилхлорформиат (68,0 мл, 0,476 моль) добавляли через шприц за 30 мин и смесь затем нагревали до температуры окружающей среды. НС1 (6н., 250 мл, 1,50 моль) добавляли до рН 0,40 и смесь перемешивали с верхней мешалкой. Через 2 ч 3 М карбоната калия добавляли до рН 7,4 и реакционную смесь разбавляли ТНР (700 мл). Твердое вещество белого цвета удаляли фильтрацией и промывали дополнительным количеством ТНР (100 мл). Объединенные органические фракции концентрировали в вакууме, получая сырой бензил [(38)-4-оксотетрагидро-2Н-пиран-3-ил]карбамат.
К раствору дигидрофосфата калия (62,7 г, 0,461 моль) в 3,6 л воды добавляли фосфорную кислоту до рН 7,0. К этому раствору добавляли глюкозу (112 г, 0,622 моль), НДЦФ (3,6 г), ООН-103 (1,8 г), ККЕЭ 119 (3,6 г) и сырой бензил[(38)-4-оксотетрагидро-2Н-пиран-3-ил]карбамат (103,4 г, 0,4148 моль). Через 17 ч рН реакционной смеси устанавливали на уровне рН 6,5 с помощью 5н. №ЮН. Твердое вещество белого цвета собирали фильтрацией и промывали 2х водой (200 мл). Твердое вещество суспендировали в 600 мл толуола и перемешивали с верхней мешалкой при 105°С в течение 1 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Твердое вещество белого цвета собирали фильтрацией и промывали толуолом (200 мл), получая бензил[(38,48)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]карбамат.
К раствору полученного выше соединения (90,5 г, 0,360 моль) в 1,8 л метанола добавляли гидроксид палладия на углероде (9 г). Смесь подвергали действию 40 рм водорода при 25°С в течение 15 ч, затем фильтровали через 8о1ка Р1ос. Остаток после фильтрации промывали 3х метанолом (200 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая сырой (38,48)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран4-ол, который дал протонные спектры ЯМР, совместимые с теорией.
6-Бром-3-[(38,48)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]бензо[Ь]хиназолин-4(3Н)-он получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза 1-амино-4-бром-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро2Н-пиран-4-ил]-2-нафтамида в примере 1, заменяя (3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-аминий хлорид (38,48)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-олом.
4-Бромхинолин-2-карбоновую кислоту (А3) получали, как описано в примере 1.
К раствору А3 (0,35 г, 1,4 ммоль) в 6,0 мл СН2С12 добавляли (38,48)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран4-ол (0,20 г, 1,7 ммоль), реагент В0Р (0,74 г, 1,7 ммоль) и триэтиламин (0,58 мл, 4,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, разбавляли СН2С12, промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 25-100% этилацетата в гексанах, получая 4-бром^-[(38,48)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]хинолин-2-карбоксамид, который дал ионную масс-спектрометрию (Е8+) 353,1 (81Вг) для М+Н'.
Полученное выше соединение превращали в целевое соединение в соответствии с процедурой, описанной в примере 9, которое дало протонные спектры ЯМР, совместимые с теорией, и ионную массспектрометрию (Е8+) 444,2038 для М+Н+. !Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,49 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,05 (дт, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9,53 Гц, 2Н), 7,79-7,75 (м, 1Н), 7,64-7,60 (м, 1Н), 7,40 (дд, 1=2,20 Гц, 8,06 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,20 (дд, 1=4,2, 11,4 Гц, 1Н), 4,05-3,99 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,94-3,90 (м, 1Н) 3,60-3,54 (м, 1Н), 3,48 (дд, 1=8,2, 11,2 Гц, 1Н), 3,02 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 2,17-2,10 (м, 1Н), 1,81-1,72 (м, 1Н).
Пример 11 ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2карбоксамид
- 28 022494
Синтез (3К^)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3 -ола
В снабженную рубашкой колбу, оборудованную верхней мешалкой и термопарой, загружали 23,0 л МеОН и охлаждали до 5°С. В колбу добавляли гидроксид калия (1,574 кг, 28,05 моль) и полученный раствор выдерживали до гомогенности и повторно охлаждали до 5°С. Тетрагидро-4Н-пиран-4-он (1,00 кг, 10,0 моль) затем добавляли со стабильной скоростью за 20 мин и полученный раствор выдерживали в течение 20-30 мин. Раствор йода (2,778 кг, 10,95 моль) в 18,5 л МеОН затем добавляли через механический насос со стабильной скоростью за 90-100 мин. Еще через 30 мин раствор нагревали до температуры окружающей среды и добавляли толуол (42,0 л). Полученную суспензию концентрировали в вакууме до объема ~8,4 л. Добавляли дополнительное количество толуола (8,4 л) и полученный раствор концентрировали до объема 8,4 л 2х. Полученную суспензию затем фильтровали и остаток после фильтрации промывали 2х толуолом (4,0 л). Объединенные токи толуола концентрировали до ~6 л и продукт экстрагировали 2х водой (3,0 л), получая 4,4-диметокситетрагидро-2Н-пиран-3-ол.
К раствору полученного выше соединения (1,00 кг, 6,17 моль) в 5 л воды добавляли уксусную кислоту до рН 5,2-5,4. Смесь разбавляли ацетонитрилом (4,0 л) и добавляли гидрат трихлорида рутения (6,4 г, 0,028 моль) и промывали дополнительным количеством ацетонитрила (1,0 л). Колбу помещали в водяную баню при температуре окружающей среды и раствор бромата натрия (650 г, 4,31 моль) в воде (1,95 л) добавляли медленно за ~30 мин, поддерживая температуру ниже 30°С. Через 2 ч последовательно добавляли бикарбонат калия (430 г, 4,30 моль), тиосульфат натрия (1,07 кг, 4,31 моль), хлорид калия (500 г, 6,71 моль) и ацетонитрил (5 л). Слои разделяли и водный слой экстрагировали 3х ацетонитрилом (10 л). Объединенные органические экстракты концентрировали до ~4 л. Затем добавляли толуол (5л) и смесь повторно концентрировали до 4 л 4х. Смесь разбавляли толуолом (7 л) и фильтровали, чтобы удалить твердые частицы. Остаток после фильтрации промывали 3х толуолом (2 л) и объединенные фильтрат и смывы концентрировали до полного объема 3 л, получая органический раствор 4,4-диметоксидигидро2Н-пиран-3(4Н)-она.
В 3-литровую 3-горлую колбу КВ с верхней мешалкой, термопарой и нагревающей мантией добавляли дигидрофосфат натрия (96,0 г, 800 ммоль) в 1,6 л воды. Гидроксид натрия (29 мл, 50 вес.%) добавляли до рН 7,13 с последующим добавлением соляной кислоты (5 мл, 6н.) до рН 7,02.
Полученный выше органический раствор 4,4-диметоксидигидро-2Н-пиран-3(4Н)-она экстрагировали 3х буферизованной фосфатом водой (0,55 л). К объединенным водным экстрактам добавляли Όглюкозу (180 г, 100 ммоль) и раствор нагревали до 30°С. Когда температура раствора превысила 27°С после нагревания, добавляли В-НАДФ+ (1,60 г, 499 ммоль), ООН-103 (1,60 г, 499 ммоль) и ΚКЕ^-130 (1,60 г, 499 ммоль) и смесь перемешивали в течение 17 ч при 30°С. Добавляли хлорид калия (200 г, 2,68 моль) и ацетонитрил (1,3 л). Через 30 мин реакционную смесь переносили в 6 л делительную воронку и добавляли дополнительные ΜеСN (0,67 л) и толуол (0,87 л). Водный слой снова экстрагировали 1х смесью ацетонитрила (1,95 л) и толуола (0,65 л) и 1х ацетонитрилом (1,5 л). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме, получая (3δ)-4,4-диметокситетрагидро-2Н-пиран-3-ол.
В 2-литровую колбу КВ с верхней мешалкой, термопарой, нагревающей мантией и входом Ν2 добавляли раствор полученного выше соединения (72,0 г, 0,444 моль) в 750 мл ТНБ. Через 15 ч третбутоксид натрия (48,3 г, 492 ммоль) добавляли одной порцией и смесь нагревали до 35°С в течение 1 ч и выдерживали при 22°С в течение 1 ч. Добавляли тетрабутиламмоний йодид (8,19 г, 22,2 ммоль) и бензилбромид (56,5 мл, 466 ммоль) и смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч. Раствор охлаждали до 25°С и добавляли воду (750 мл) и М1ВЕ (2,25 л). Органический слой отделяли от водного и концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-15% этилацетата в гексанах, получая (3δ)-3-(бензилокси)-4,4-диметокситетрагидро-2Н-пиран.
К раствору полученного выше соединения (61,1 г, 225 ммоль) в 300 мл ТНБ добавляли 2н. НС1 (300 мл, 0,600 моль). Через 1,5 ч насыщенный водный раствор карбоната калия (60 мл) добавляли через воронку для добавления до рН 7,4. Водный слой экстрагировали 3х М1ВЕ (300 мл) и объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме, получая сырой (3δ)-3-(бензилокси)тетрагидро-4Н-пиран4-он.
К раствору Ь-аланина (200 г, 2,24 моль), формиата натрия (76,0 г, 1,12 ммоль) и двуосновного фосфата натрия (28,7 г, 202 ммоль) в 2,25 л воды с рН 7,5 добавляли НАД (2,2 г, 3,21 ммоль), пиридоксаль-5фосфат (2,2 г, 8,90 ммоль), БОН (0,45 г, 0,22 моль), БОН (4,5 г, 0,20 моль) и ТА Р1О5 (4,5 г, 0,22 моль) [СОХ ТА Р1О5 = фермент группы Сойех трансаминазы Р1О5, который является коммерчески доступным
- 29 022494 от Сойех18 (КеФгоой СПу, СΑ, США)]. После того как все компоненты были полностью растворены, добавляли (38)-3-(бензилокси)тетрагидро-4Н-пиран-4-он (45 г, 0,22 моль) и устанавливали рН 7,25 с помощью 6н. НС1 и выдерживали при 30°С. Через 15 ч медленно добавляли карбонат калия (700 г, 5,06 моль), затем этилацетат (2,2 л). Смесь фильтровали через слой 8о1ка Е1ос и осадки промывали этилацетатом (250 мл). Объединенные фильтраты разделяли и водный слой экстрагировали второй раз этилацетатом (2 л). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме, получая сырой (3К,48)-3(бензилокси)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
К раствору полученного выше соединения (38,8 г, 0,187 моль) в 730 мл метанола добавляли концентрированную соляную кислоту (23,3 мл). Раствор подвергали гидрированию при 40 ρδί Н2, 25°С, на 5,8 г 10%-ого Р4/С (5,8 г). Через 15 ч смесь 8о1ка Е1ос и остаток после фильтрации промывали 5х метанолом (100 мл). Объединенные фильтрат и смывы концентрировали в вакууме, получая (3К,48)-4аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ол, который дал протонные спектры ЯМР, совместимые с теорией.
К раствору 6-метоксипиридин-3-метилкарбоксилата (К1) (5,0 г, 29,9 ммоль) в 60 мл ТНЕ при 0°С добавляли по каплям литий-алюминий гидрид (37,4 мл, 1,0 М в простом диэтиловом эфире). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем гасили 1,4 мл воды, 2,2 мл 10%-ного водного раствора №ЮН и 4,3 мл воды. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, фильтровали через целит, промывали избытком ТНЕ и концентрировали, получая (6-метоксипиридин-3ил)метанол (К2), который дал ионную масс-спектрометрию (Е8+) 140,1 для М+Н'.
К раствору полученного выше соединения (0,40 г, 2,9 ммоль) в 11,5 мл СН2С12 добавляли тионилхлорид (0,41 г, 3,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 1,5 ч и охлаждали до температуры окружающей среды. Насыщенный бикарбонат натрий добавляли, пока реакционная смесь не становилась основной. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и слои разделяли. Органическую часть промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 5-(хлорметил)-2-метоксипиридин (К3), который дал ионную масс-спектрометрию (Е8+) 158,1 для М+Н+.
4-Бромхинолин-2-этилкарбоксилат (А2) получали, как описано в примере 1.
В герметизированный сосуд, содержащий 4-бромхинолин-2-этилкарбоксилат (А2) (2,5 г, 8,9 ммоль), бис-(пинаколято)диборон (2,5 г, 9,8 ммоль), ацетат калия (1,8 г, 17,9 ммоль) и аддукт Р4С12(4рр£)-СН2С12 (0,36 г, 0,45 ммоль), добавляли 89 мл толуол. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 0-75% этилацетата в гексанах, получая 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2-этилкарбоксилат (К4), который дал протонный ЯМР, совместимый с теорией.
В микроволновую ампулу, содержащую полученное выше соединение (К4) (0,30 г, 0,92 ммоль), 5(хлорметил)-2-метоксипиридин (0,17 г, 1,10 ммоль), карбонат цезия (0,90 г, 2,75 ммоль) и аддукт Р4С12(4рр£)-СН2С12 (0,075 г, 0,09 ммоль), добавляли 8,3 мл ТНЕ и 0,83 мл воды. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили водой, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 0-70% этилацетата в гексанах, получая 4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2этилкарбоксилат (К5), который дал ионную масс-спектрометрию (Е8+) 323,0 для М+Н+.
К раствору полученного выше соединения (К5) (0,20 г, 0,62 ммоль) в 1,2 мл этанола и 1,2 мл ТНЕ добавляли водный 1н. раствор №ЮН (0,75 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды и затем подкисляли 1н. НС1. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 4-[(6метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоновую кислоту (К6), которая дала ионную массспектрометрию (Е8+) 295,1 для М+Н+.
К раствору полученного выше соединения (0,05 г, 0,17 ммоль) в 0,5 мл СН2С12 добавляли (3К,48)-4аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ол гидрохлорид (0,03 г, 0,20 ммоль), реагент ВОР (0,09 г, 0,20 ммоль) и триэтиламин (0,05 мл, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, разбавляли СН2С12, промывали дважды водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 30-100% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение, которое дало ионную массспектрометрию (Е8+) 349,1756 для М+Н+. Ίΐ ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,35 (д, 4=5,9 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,09 (м, 2Н), 7,80-7,75 (м, 1Н), 7,65-7,61 (м, 1Н), 7,36 (дд, 1=2,6, 8,6 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,17-4,10 (м, 2Н), 4,06-3,98 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,71 (м, 1Н), 3,54-3,48 (м, 1Н), 3,28-3,23 (м, 1Н), 2,13-2,09 (м, 1Н), 1,94-1,84 (м, 1Н).
- 30 022494
Пример 12
4-[(6-Этоксипиридин-3-ил)метил]-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид
^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2карбоксамид получали, как описано в примере 11.
К раствору ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамида (0,15 г, 0,38 ммоль) в СН2С12 добавляли триметилсилилйодид (0,15 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 16 ч и охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 0-15% метанола в метиленхлориде, получая 4-[(6-гидроксипиридин-3-ил)метил]-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид (Ь1), который дал ионную масс-спектрометрию (Е8+)
380,4 для М+Н+.
В обернутую в фольгу ампулу, содержащую раствор полученного выше соединения (Ь1) (0,04 г, 0,11 ммоль), в 0,5 мл хлороформа добавляли карбонат серебра (0,06 мг, 0,21 ммоль) и этилйодид (0,01 мл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 16 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через целит, промывали избытком этилацетата и концентрировали. Полученный остаток подвергали очистке ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение, которое дало ионную масс-спектрометрию (Е8+) 408,1913 для М+Н+. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,39 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=2,38 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,66 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=2,2, 8,6 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,35 (кв., 1=6,96 Гц, 2Н), 4,13 (дд, 1=5,0, 11,4 Гц, 1Н), 4,06-4,02 (м, 2Н), 3,76-3,70 (м, 1Н), 3,55-3,48 (м, 1Н), 3,29-3,26 (м, 1Н), 2,14-2,10 (м, 1Н), 1,92-1,87 (м, 1Н), 1,43 (т, 1=6,95 Гц, 3Н).
Пример 13 ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2карбоксамид
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2-этилкарбоксилат (К4) получали, как описано в примере 11.
При 0°С к раствору 2-метоксиизоникотиновой кислоты (М1) (490 мг, 3,20 ммоль) в безводном ТНР (15 мл) добавляли по каплям ЬАН (3,20 мл, 6,40 ммоль) (2,0н. в Е12О) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и добавляли по каплям последовательно 0,28 мл Н2О, 0,21 мл 20%-ного раствора №ЮН. 0,98 мл Н2О и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали ТНР, и фильтрат концентрировали, получая (2-метоксипиридин-4-ил)метанол (М2) в форме прозрачного масла, которое дало ионную массспектрометрию (Е8+) 140,1 для М+Н+.
К раствору полученного выше соединения (М2) (0,23 г, 1,7 ммоль) в 8 мл СН2С12 добавляли тио- 31 022494 нилбромид (0,15 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Слои разделяли и органическую часть промывали дважды водой и однократно солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 4-(бромметил)-2-метоксипиридин (Μ3), который дал ионную масс-спектрометрию (Е8+) 204,1 (81Вг) для Μ+Η+.
В микроволновую ампулу, содержащую 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2этилкарбоксилат (К4) (0,23 г, 0,69 ммоль), 4-(бромметил)-2-метоксипиридин (Μ3) (0,17 г, 0,83 ммоль) и тетракиспалладий (0,52 г, 0,45 ммоль), добавляли 4,0 мл толуола, 2,8 мл этанола и 1,0 мл 2,0 М водного раствора №-ьСО3. Полученный раствор нагревали до 85°С в течение 30 мин, фильтровали через целит и промывали избытком этилацетата. Фильтрат промывали дважды водой, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 0-100% этилацетата в гексанах, получая 4-[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2-этилкарбоксилат (Μ4), который дал ионную масс-спектрометрию (Е8+)
323,3 для Μ+Η+.
Полученное выше соединение было превращено в целевое соединение в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, которое дало протонные спектры ЯМР, совместимые с теорией, и ионную масс-спектрометрию (Е8+) 394,1755 для Μ+Η+. 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,39 (д, 6,4 Гц, 1Η), 8,19 (д, 1=6,4 Гц, 3Η), 7,92 (д, 1=8,2 Гц, 1Η), 7,81 (т, 1=8,1 Гц, 1Η), 7,64 (д, 1=7,9 Гц, 1Η), 6,84 (д, 1=5,5 Гц, 1Η), 6,60 (с, 1Η), 4,50 (с, 2Η), 4,13 (дд, 1=5,1, 11,5 Гц, 1Η), 4,09-4,01 (м, 2Η), 3,95 (с, 3Η), 3,77-3,71 (м, 1Η), 3,56-3,49 (м, 1Η), 3,27 (т, 1=10,8 Гц, 1Η), 2,16-2,11 (м, 1Η) 1,96-25 1,85 (м, 1Η).
Пример 14
N-[(3Κ,48)-3-Гидрокситетрагидро-2Η-пиран-4-ил]-4-{[2-(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2-этилкарбоксилат (К4) получали, как описано в примере 11.
К раствору 2-(метилсульфанил)пиримидин-5-метилкарбоксилата (N1) (0,23 г, 1,2 ммоль) в 20 мл ΤΗΡ при -78°С добавляли диизобутилалюминий гидрид (3,2 мл, раствор 1,0 М в толуоле). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при -78°С и затем добавляли по каплям дополнительное количество диизобутилалюминий гидрида (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем гасили концентрированной уксусной кислотой. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и фильтровали, получая бифазный раствор. Слои разделяли и органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая [2-(метилсульфанил)пиримидин-5ил]метанол (N2), который дал ионную масс-спектрометрию (Е8+) 157,1 для Μ+Η+.
К раствору полученного выше соединения (0,19 г, 1,2 ммоль) в 8,5 мл 0Η2Ο2 добавляли тионилбромид (0,11 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Слои разделяли и органическую часть промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 5-(бромметил)-2-(метилсульфанил)пиримидин, который дал ионную массспектрометрию (Е8+) 221,1 (81Вг) для Μ+Η+.
В микроволновую ампулу, содержащую 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2этилкарбоксилат (К4) (0,15 г, 0,46 ммоль), 5-(бромметил)-2-(метилсульфанил)пиримидин (N3) (0,12 г, 0,55 ммоль), карбонат цезия (0,45 г, 1,4 ммоль) и аддукт ΡύΟ3(ύρρΓ)-ίΉ3Ο3 (0,037 г, 0,05 ммоль), добавляли 4,1 мл ΤΗΡ и 0,41 мл воды. Реакционную смесь нагревали до 77°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили водой, экстрагировали этилацетатом, про- 32 022494 мывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 0-70% этилацетата в гексанах, получая 4-{[2-(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]метил}хинолин-2-этилкарбоксилат (N4), который дал ионную масс-спектрометрию (ЕЗ+) 340,3 для М+Н+.
Полученное выше соединение было превращено в целевое соединение в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, которое дало протонные спектры ЯМР, совместимые с теорией, и ионную масс-спектрометрию (ЕЗ+) 411,1481 для М+Н+. Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,42 (с, 2Н), 8,37 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,84-7,80 (м, 1Н), 7,70-7,66 (м, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 4,13 (дд, 1=4,9, 11,2 Гц, 1Н), 4,08-4,00 (м, 2Н), 3,77-3,71 (м, 1Н), 3,55-3,49 (м, 1Н), 3,30-3,25 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,15-2,11 (м, 1Н), 1,95-1,85 (м, 1Н).
Пример 15
4-[Фтор(6-метоксипиридин-3-ил)метил]^-[(3К,4З)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин2-карбоксамид гидрат
4-Бромхинолин-2-карбоновую кислоту (А3) получали, как описано в примере 1.
К раствору 4-бромхинолин-2-карбоновой кислоты (А3) (0,5 г, 2,0 ммоль) в 10 мл СН2С12 добавляли (3К,4З)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ол гидрохлорид (0,37 г, 2,4 ммоль), реагент ВОР (1,1 г, 2,6 ммоль) и триэтиламин (0,83 мл, 6,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4,5 ч, разбавляли СН2С12, промывали дважды водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 30-100% этилацетата в гексанах, получая 4-бром-^[(3К,4З)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид (О1), который дал ионную масс-спектрометрию (ЕЗ+) 353,2 (81Вг) для М+Н+.
К раствору полученного выше соединения (О1) (0,25 г, 0,71 ммоль) в 3,5 мл СН2С12 при 0°С добавляли 2,6-диметилпиридина (0,17 мл, 1,4 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (0,25 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 18 ч и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 0-20% этилацетата в гексанах, получая 4-бром-^((3К,4З)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-2-карбоксамид (О2), который дал ионную масс-спектрометрию (ЕЗ+) 467,4 (81Вг) для М+Н+.
В микроволновую ампулу, содержащую полученное выше соединение (0,33 г, 0,72 ммоль), винилтрифторборат калия (0,14 мг, 1,1 ммоль), Рб2(бЬа)3 (7 мг, 7,2 мкмоль) и трициклогексилфосфин (5 мг, 0,02 ммоль), добавляли 3,6 мл диоксана и 0,96 мл 1,7 М водного раствора трехосновного фосфата калия. Реакционную смесь нагревали до 140°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 0-20% этилацетата в гексанах, получая Ν-((3Κ,43)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-винилхинолин-2-карбоксамид (О3), который дал ионную масс-спектрометрию (ЕЗ+) 413,5 для М+Н+.
Раствор полученного выше соединения (О3) (0,18 г, 0,42 ммоль) в метаноле на 10 мл охлаждали до -78°С. Озон барботировали в реакционную смесь в течение 5 мин и затем добавляли трифенилфосфин на полимерной подложке. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, фильтровали, промывали избытком метанола и концентрировали, получая ^[(3К,4З)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-формилхинолин-2-карбоксамид (О4), который дал ионную масс- 33 022494 спектрометрию (Е3+) 415,4 для М+Н+.
В микроволновую ампулу, содержащую полученное выше соединение (О4) (0,10 г, 0,23 ммоль), 2,6диметокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (0,11 г, 0,46 ммоль), карбонат калия (0,10 г, 0,69 ммоль), дихлорид палладия (2 мг, 0,01 ммоль) и три(1-нафтил)фосфин (5 мг, 0,01 ммоль), добавляли 1,2 мл ТНР. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 30 мин, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую часть высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 0-100% этилацетата в гексанах, получая ^[(3К,43)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[гидрокси(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид (О5), который дал ионную масс-спектрометрию (Е3+) 524,5 для М+Н+.
К раствору полученного выше соединения (0,06 г, 0,12 ммоль) в 0,5 мл СН2С12 при -78°С добавляли ЭА3Т (30 мкл, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при этой температуре и затем гасили несколькими каплями воды. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием 0-50% этилацетата в гексанах, получая ^[(3К,43)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}тетрагидро-2Нпиран-4-ил]-4-[фтор(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид (О6), который дал ионную масс-спектрометрию (Е3+) 526,5 для М+Н+.
К раствору полученного выше соединения (0,04 г, 0,08 ммоль) в 0,5 мл СН2С12 при температуре окружающей среды добавляли ТВАР (0,11 мл, 1 М раствор в ТНР). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и концентрировали. Полученный остаток подвергали очистке ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение, которое дало ионную масс-спектрометрию (Е3+) 412,1675 для М+Н+. 1Н ЯМР (400 МГц, С1ХТ) δ 8,53 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=6,78 Гц, 1Н), 8,3-8,28 (м, 1Н), 8,19 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,83-7,77 (м, 2Н), 7,62-7,52 (м, 2Н), 7,10 (д, 1=47,2 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,17-4,04 (м, 3Н), 3,95 (д, 1=1,1 Гц, 3Н), 3,79-3,73 (м, 1Н), 3,57-3,50 (м, 1Н) 3,32-3,26 (м, 1Н), 2,17-2,13 (м, 1Н), 1,97-1,86 (м, 1Н).
Пример 16
4-[(6-Хлорпиридин-3-ил)метил]-8-фтор-Ы-[(3К,43)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин2-карбоксамид
К раствору 2-фторанилина (Р1) (1,00 г, 9,00 ммоль) в МеОН (11,1 мл) при 0°С добавляли ацетилендиметилдикарбоксилат (Р2) (ОМАО, 1,34 мл, 10,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (градиент ЕЮАс 0-25% в гексанах), получая (2Е)-2-[(2-фторфенил)амино]бут-2-ендиметилдиоат (Р3) (1,9 г, 83%). Е3-М3 [М+1]+=254,4. Полученное выше соединение (1,90 г, 7,50 ммоль) растворяли в реагенте Итона (8,00 мл, 50,4 ммоль) и нагревали при 55°С в течение 1 ч. ЬС-М3 показала чистое превращение. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и медленно вливали в холодный насыщенный раствор NаНСО3. Образовавшийся светложелтый осадок собирали фильтрацией, промывали Н2О и высушивали в вакууме, получая 8-фтор-4гидроксихинолин-2-метилкарбоксилат (Р4), который дал ионную масс-спектрометрию 222,4 для М+Н+.
К раствору полученного выше соединения (Р4) (0,860 г, 3,89 ммоль) в смеси ацетонитрила (0,884 мл) и толуола (8,84 мл) добавляли бромангидрид фосфорной кислоты (1,23 г, 4,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 0,5 ч. Добавляли вторую часть бромангидрида фосфорной кислоты (0,50 г) и нагревали при 75°С еще 30 мин. ЬС-М3 показала законченность реакции. Реакционную смесь охлаждали и тщательно гасили водой со льдом. Смесь последовательно экстрагировали СН2С12 и ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (градиент ЕЮАс 0-25% в гексанах), получая 4-бром-8-фторхинолин-2-метилкарбоксилат (Р5), который дал ионную масс-спектрометрию 284,3 (79Вг) для М+Н+.
К раствору полученного выше соединения (Р5) (200 мг, 0,704 ммоль) в ТНР (0,500 мл) и МеОН (0,500 мл) добавляли 1н. №ЮН (0,986 мл, 0,986 ммоль). Полученную гетерогенную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли 1н. НС1, чтобы подкислить среду, и реакционная смесь становилась прозрачной. Органические растворители удаляли концентрацией с последующим добавлением Н2О и экстракцией ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над №23О4, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток (Р6) дал ионную масс-спектрометрию 270,3 (79Вг) для М+Н+, и его использовали без очистки.
Полученное выше соединение (Р6) (190 мг, 0,704 ммоль) смешивали с (3К,43)-4-аминотетрагидро2Н-пиран-3-ол гидрохлоридом (108 мг, 0,704 ммоль), и (1Н-бензотриазол-1-илокси)[трис-(диметиламино)]фосфоний гексафторфосфатом (ВОР) (373 мг, 0,844 ммоль) в СН2С12 и добавляли Ρί3Ν (0,294 мл, 2,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Рас- 34 022494 творитель удаляли концентрацией и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 1575% ЕЮАс в СН2С12), получая 4-бром-8-фтор-Н-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин2-карбоксамид (Р7) в форме твердого вещества белого цвета.
К смеси полученного выше соединения (Р7) (170 мг, 0,460 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,0532, 0,0460 ммоль) в микроволновой ампуле добавляли раствор хлорида (2-хлор-5пиридил)метилцинка (0,5 М в ТНР, 4,6 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали, гасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над №-ъ8О+ фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент ЕЮАс 30-100% в гексанах), получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета. Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,38 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,55 (тд, 1=5,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=7,6, 10,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,11 (д, 8,4 Гц, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 4,12 (дд, 1=4,8, 11,2 Гц, 1Н), 4,08-3,99 (м, 2Н), 3,73 (тд, 1=5,2, 9,6 Гц, 1Н), 3,51 (тд, 1=2,0, 12,0 Гц, 1Н), 3,26 (дд, 1=10,0, 11,2 Гц, 1Н), 2,13-2,09 (м, 1Н), 1,94-1,84 (м, 1Н). НКМ8 (Е8) [М+1]+ вычислено для С22Н21С1Р^О3: 415,1219. Найдено: 415,1222.
Пример 17
4-{[6-(Дифторметил)пиридин-3-ил]метил}-8-фтор-Н-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4ил]хинолин-2-карбоксамид
Пример 16 (95,7 мг, 0,230 ммоль), винилтрифторборат калия (46,2 мг, 0,345 ммоль), трициклогексилфосфин (1,55 мг, 5,52 мкмоль) и Рй2(йЬа)3 (2,11 мг, 2,30 мкмоль) смешивали в диоксане (0,62 мл) и добавляли водный раствор К3РО4 (1,27 М, 0,308 мл, 0,391 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Большая часть 8М была израсходована. Добавляли вторую часть реагентов [винилтрифторборат, Рй2(йЬа)3 и трициклофосфин] и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 20 мин. 8М был израсходован. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, высушивали с помощью №28О4, фильтровали через слой целита и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой (колонка С-18, 5-90% МеСN в Н2О, причем каждый содержал 0,05% ТРА), получая 4-[(6-этенилпиридин-3-ил)метил]-8-фтор-Н-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид (01). Е8-М8 [М+1]+: 408,4.
К раствору полученного выше соединения (01) (75 мг, 0,184 ммоль) в смеси МеОН (1,5 мл) и СН2С12 (1,5 мл) при -78°С барботировали озон в течение 5 мин. Добавляли трифенилфосфин на полимерной подложке (загрузка 3 ммоль/г, 184 мг, 552 ммоль) и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды в течение 1 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая 8-фтор-4-[(6формилпиридин-3-ил)метил]-И-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид (Ц2). Е8-М8 [М+1]+: 410,4.
Е13Ы (200 мкл, 1,44 ммоль) и уксусный ангидрид (100 мкл, 1,06 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору комнатной температуры полученного выше соединения (02) (75 мг, 0,183 ммоль) в СН2С12 (1,8 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, получая (3К,48)-4-[({8-фтор-4-[(6-формилпиридин-3-ил)метил]хинолин-2ил}карбонил)амино]тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ацетат (Ц3). Е8-М8 [М+1]+: 452,4.
Трифторид(диэтиламино)серы (ЭА8Т) (121 мкл, 0,919 ммоль) добавляли к перемешиваемой охлажденной до 0°С смеси полученного выше соединения (03) (83,0 мг, 0,184 ммоль) в СН2С12 (1839 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Н2О добавляли медленно, чтобы остановить реакцию. Смесь экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая (3К,48)-4-{[(4-{[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]ме- 35 022494 тил}-8-фторхинолин-2-ил)карбонил]амино}тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ацетат (04). Е8-М8 [М+1]+: 474,4. ЬЮН (0,110 мл, 0,221 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору комнатной температуры полученного выше соединения (04) (87,0 мг, 0,184 ммоль) в МеОН (1 мл) (не растворимый в одном МеОН) и ТНР (1,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин и концентрировали. Остаток растворяли в ЭМР, содержащем две капли 1н. НС1, и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (колонка С-18, 5-90% МеСЫ в Н2О, причем каждый содержит 0,05% ТРА). Вторая очистка с использованием препаративной ТЬС (ЕЮАс) была необходима, чтобы получить целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (15 мг, 19% за 4 стадии). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,59 (с, 1Н), 8,34 (д, 1=6,4 Гц, 1Н) 8,21 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,62-7,55 (м, 3Н), 7,52-7,46 (м, 1Н), 6,62 (т, 1=55,2 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,12 (дд, 1=4,8, 11,2 Гц, 1Н), 4,15-4,08 (м, 1Н), 4,07-4,00 (м, 1Н), 3,95 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 3,51 (тд, 1=2,0, 12,0 Гц, 1Н), 3,26 (дд, 7=10,0, 11,2 Гц, 1Н), 2,13-2,08 (м, 1Н), 1,95-1,84 (м, 1Н). НКМ8 (Е8) [М+1]+ вычислено для С22Н2ОР3Ы3О3: 432,1530. Найдено: 432,1539.
Пример 18
4-[Фтор(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-Ы-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-8-метоксихинолин-2-карбоксамид
К раствору примера 16 (75,3 мг, 0,181 ммоль) в ЭМР (1,5 мл) добавляли раствор ЫаОМе в метаноле (4,6 М 0,118 мл, 0,543 ммоль) и нагревали до 130°С в течение 2 ч. Очистка ВЭЖХ с обратной фазой (колонка С-18, 5-90% МеСЫ в Н2О, причем каждый содержит 0,05% ТРА) дала Ы-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-8-метокси-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)карбонил]хинолин-2-карбоксамид (К1). Е8-М8 [М+1]+: 438,4.
К раствору полученного выше соединения (К1) (32 мг, 0,073 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при 0°С добавляли 2,6-диметилпиридин (0,017 мл, 0,15 ммоль), затем трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (0,025 мл, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и добавляли вторую часть диметилпиридина и ТВ8ОТГ, и перемешивание продолжали в течение ночи. Очистка РТЬС (ЕЮАс) дала Ы-[(3К,48)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]8-метокси-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)карбонил]хинолин-2-карбоксамид (К2). Е8-М8 [М+1]+: 554,5.
К раствору полученного выше соединения (К2) (34 мг, 0,062 ммоль) в смеси МеОН (616 мкл) и СН2С12 (616 мкл) при температуре окружающей среды добавляли ЫаВН4 (9,33 мг, 0,247 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали Н2О и солевым раствором, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали, получая Ы-[(3К,48)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[гидрокси(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-8-метоксихинолин-2-карбоксамид (КЗ). Е8-М8 [М+1]+: 556,5.
К перемешиваемому охлажденному до -78°С раствору полученного выше соединения (К3) (34 мг, 0,061 ммоль) в СН2С12 (1228 мкл) добавляли ОА8Т (16,2 мкл, 0,123 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч, гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали смесью вода/солевой раствор, высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали, получая Ы-[(3К,48)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] -4-[фтор(6-метоксипиридин-3 -ил)метил] -8-метоксихинолин-2-карбоксамид (К4). Е8-М8 [М+1]+: 442,4.
К перемешиваемой охлажденной до 0°С смеси полученного выше соединения (К4) (34 мг, 0,061 ммоль) в ТНР (1 мл) добавляли ТВАР (1М в ТНР, 0,067 мл, 0,067 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (колонка С-18, 5-90% МеСЫ в Н2О, причем каждый содержит 0,05% ТРА), получая целевое соединение. 1Н
- 36 022494
ЯМР (400 МГц, СБС1) δ 8,52 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 8,53-8,48 (м, 1Н), 8,33 (дт, 1=2,4, 17,6 Гц, 1Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 7,53 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=4,0, 47,2 Гц, 1Н), 6,77 (дд, 1=4,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,17-4,03 (м, 3Н), 4,10 (с, 3Н), 3,96 (д, 1=2,8 Гц, 3Н), 3,83-3,75 (м, 1Н), 3,53 (тд, 1=2,0, 11,6 Гц, 1Н), 3,29 (т, 1=10,8 Гц 1Н), 2,16-2,11 (м, 1Н), 1,98-1,90 (м, 1Н). НКМ8 (Е8) [М+1]+ вычислено для С23Н24РЫ3О5: 442,1773. Найдено: 442,1779.
Пример 19
8-Фтор-Ы-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метоксипиридин-3 -ил)метил]хинолин-2-карбоксамид
К смеси 4-бром-8-фторхинолин-2-метилкарбоксилата (Р5) (1,00 г, 3,52 ммоль) добавляли аддукт Рй(йрр1)С12-СН2С12 (0,287 г, 0,352 ммоль), ацетат калия (1,036 г, 10,56 ммоль) и бис-(пинаколято)диборон (1,341 г, 5,28 ммоль), добавляли толуол (28,2 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (10-70% Е!ОАс в гексанах), получая 8-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)хинолин-2-метилкарбоксилат (81) в форме твердого вещества белого цвета. Е8-М8 [М+1]+: 250,2.
К смеси полученного выше соединения (81) (130 мг, 0,393 ммоль) и аддукта Рй(йрр1)С12-СН2С12 (32,1 мг, 0,039 ммоль) и Ск2СО3 (384 мг, 1,178 ммоль) в микроволновой пробирке добавляли раствор 5(хлорметил)-2-метоксипиридина (124 мг, 0,785 ммоль) в ТНР (3 мл), затем воду (0,3 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. ЬС-М8 показала, что продукт (82) существовал как смесь желаемого сложного эфира (Е8-М8 [М+1]+: 327,2) и гидролизованной кислоты (Е8-М8 [М+1]+: 313,2). Смесь переносили в круглодонную колбу на 100 мл с последующим добавлением МеОН (11 мл) и ЫаОН (1н. в Н2О, 4,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, чтобы обеспечить полное превращение оставшегося сложного эфира в кислоту. Растворители удаляли, получая сырую 8фтор-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоновую кислоту (83). Е8-М8 [М+1]+: 313,2.
К перемешиваемой смеси комнатной температуры полученного выше соединения (83) (700 мг, 2,24 ммоль), реагента ВОР (991 мг, 2,24 ммоль) и (3К,48)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ол гидрохлорида (344 мг, 2,241 ммоль) в СН2С12 (11,200 мл) добавляли Е13Ы (0,937 мл, 6,72 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (30-100% Е!ОАс в гексанах), получая целевое соединение в форме твердого вещества светло-белого цвета. 'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,34 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,59-7,53 (м, 1Н), 7,47-7,42 (м, 1Н), 7,34 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,13-4,09 (м, 1Н), 4,07-3,99 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,76-3,69 (м, 1Н), 3,50 (тд, 1=2,4, 12,0 Гц, 1Н), 3,26 (дд, 1=10,0, 11,6 Гц, 1Н), 2,13-2,08 (м, 1Н), 1,93-1,83 (м, 1Н). НКМ8 (Е8) [М+1]+ вычислено для С22Н22РЫ3О4: 412,1667. Найдено: 412,1675.
Пример 20
8-Фтор-4-[(6-гидроксипиридин-3-ил)метил]-Ы-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид
К раствору примера 19 (31,2 мг, 0,076 ммоль) в СН2С12 (506 мкл) при 0°С добавляли йодтриметилсилан (20,6 мкл, 0,152 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли вторую часть ТМ8I и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили смесью вода/Н20, экстрагировали смесью вода/ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали (№2804), фильтровали, концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой (колонка С-18, 3-70% МеСN в Н2О, причем оба содержат 0,05% ТРА), получая целевое соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,41 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,75 (дд, 1=2,4, 9,2 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,63 (дт, 1=4,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,0, 10,0 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,13 (дд, 1=4,8, 11,2 Гц, 1Н), 4,07-4,03 (м, 1Н), 3,76 (дт, 1=4,8, 9,6 Гц, 1Н), 3,52 (дт, 1=2,4, 11,6 Гц, 1Н), 3,28 (дд, 1=10,0, 11,2 Гц, 1Н), 2,15-2,10 (м, 1Н), 1,95-1,85 (м, 1Н). НКМ8 (Е8) [М+1]+ вычислено для С22Н21Р^04: 398,1517. Найдено: 398,1511.
Пример 21
8-Фтор-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метокси-1-оксидопиридин-3-ил)метил] хинолин-2 -карбоксамид
3- Хлорпербензойную кислоту (тСРВА) (230 мг, 1,026 ммоль) добавляли к перемешиваемой охлажденной до 0°С смеси 5-(хлорметил)-2-метоксипиридина (И1) (147 мг, 0,933 ммоль) в СН2С12 (3731 мкл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли другую часть тСРВА (150 мг) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Добавляли третью часть тСРВА (150 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (сначала 0-30% ЕЮАс в гексанах, чтобы удалить тСРВА и 8М, затем 0-20% Ме0Н в СН2С12, чтобы смыть продукт), получая 5-(хлорметил)-2-метоксипиридин-1-оксид (И2) в форме твердого вещества белого цвета. Е8-М8 [М+1]+: 174,1.
4- Бром-8-фтор^-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид (Р7) (165 мг, 0,447 ммоль), ацетат калия (132 мг, 1,341 ммоль), бис-(пинаколято)диборон (170 мг, 0,670 ммоль) и аддукт Рб(бррГ)С12-СН2С12 (36,5 мг, 0,0450 ммоль) смешивали и нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. Добавляли вторую часть катализатора на основе Рб и нагревали в течение еще 30 мин при 120°С. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (30-100% ЕЮАс в гексанах), получая 8-фтор-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2-карбоксамид (И3) (81 мг, 44%). ЬС-М8 показала массу соответствующей бороновой кислоты. Е8-М8 [М+1]+:
335,2.
К смеси полученного выше соединения (И3) (82 мг, 0,197 ммоль), 5-(хлорметил)-2-метоксипиридин-1-оксида (И2) (68,4 мг, 0,394 ммоль), аддукта Рб(бррГ)С12-СН2С12 (16,1 мг, 0,0200 ммоль) и Ск2С03 (193 мг, 0,591 ммоль) добавляли ТНР (2,5 мл) и воду (0,250 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч, охлаждали и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очистка ВЭЖХ с обратной фазой (колонка С-18, градиент, 3-75% МеСN в Н20, причем оба содержат 0,05% ТРА) дала целевое соединение (61 мг, 73%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13 плюс две капли СЭ300) δ 8,50 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,62 (дт, 1=5,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=8,0, 10,0 Гц, 1Н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 4,12-3,98 (м, 3Н), 3,72 (дт, 1=4,8, 9,2 Гц, 1Н), 3,53 (дт, 1=2,0, 12,0 Гц, 1Н), 3,28 (дд, 1=9,6, 11,2 Гц, 1Н), 2,16-2,12 (м, 1Н), 1,88-1,78 (м, 1Н). НКМ8 (Е8) [М+1]+ вычислено для С22Н22Р^05: 428,1616. Найдено: 428,1633.
- 38 022494
Пример 22
8-Фтор-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид
К раствору 2-метоксиизоникотиновой кислоты (У1) (490 мг, 3,20 ммоль) в безводном ТНР (15 мл) при 0°С добавляли по каплям литий-алюминийгидрид (3,20 мл, 6,40 ммоль) (2,0н. в Е12О) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям последовательно 0,28 мл Н2О, 0,21 мл 20%-ного раствора №ЮН, 0,98 мл Н2О и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали ТНР и фильтрат концентрировали, получая (2-метоксипиридин-4-ил)метанол (У2) в форме прозрачного масла. Его переносили на следующую стадию без дальнейших очисток. Е8-М8 [М+1]+: 140,1.
К раствору полученного выше соединения (У2) (440 мг, 3,16 ммоль) в СН2С12 (12,6 мл) при температуре окружающей среды добавляли по каплям тионилхлорид (0,69 мл, 9,49 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель удаляли. Остаток промывали насыщенным NаНСОз и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным М§8О4, фильтровали и концентрировали, получая 4(хлорметил)-2-метоксипиридин (У3) (400 мг, 80%) в форме светло-желтой жидкости. Е8-М8 [М+1]+:
158.1.
К смеси 8-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2-метилкарбоксилата (81) (130 мг, 0,393 ммоль), С§2СО3 (384 мг, 1,178 ммоль), аддукта РбС12(бррГ)-СН2С12 (32,1 мг, 0,039 ммоль) в микроволновой пробирке добавляли раствор 4-(хлорметил)-2-метоксипиридина (124 мг, 0,785 ммоль) в ТНР (3 мл) с последующим добавлением воды (0,3 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли ЕЮАс. Нижний слой Н2О удаляли. Органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой (колонка С-18, градиент 5-90% МеСN в Н2О, причем оба содержат 0,05% ТРА), получая 8-фтор-4-[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2-метилкарбоксилат (У4). Е8-М8 [М+1]+: 327,2.
К раствору полученного выше соединения (50 мг, 0,153 ммоль) в ТНР (1532 мкл) и метаноле (1532 мкл) добавляли №ЮН (1 М в Н2О, 230 мкл, 0,230 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли 4 М НС1. Растворители удаляли, получая сырую 8-фтор-4-[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоновую кислоту (У5). Е8-М8 [М+1]+:
313.2.
К раствору полученного выше соединения (У5) (50 мг, 0,160 ммоль), реагента ВОР (78 мг, 0,176 ммоль) и (3К,48)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ол гидрохлорида (24,6 мг, 0,160 ммоль) в СН2С12 (1601 мкл) добавляли Βί3Ν (66,9 мкл, 0,480 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, концентрировали и очищали РТЬС (ЕЮАС), получая целевое соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ 8,35 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,56 (дт, 1=5,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 6,70 (дд, 1=1,6, 5,2 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,12 (дд, 1=5,2, 12,0 Гц, 1Н), 4,06-4,02 (м, 1Н), 4,03 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,76-3,69 (м, 1Н), 3,51 (дт, 1=2,4, 12,0 Гц, 1Н), 3,26 (дд, 1=9,6, 11,2 Гц, 1Н), 2,17-2,09 (м, 1Н), 1,95-1,85 (м, 1Н). НКМ8 (Е8) [М+1]+ вычислено для С22Н22Р№,О4: 412,1667. Найдено: 412,1665.
- 39 022494
Пример 23
8-Фтор-N-[(3Κ,48)-3-гидрокситетрагидро-2Η-пиран-4-ил]-4-[(2-метокси-1-оксидопиридин-4-ил)метил] хинолин-2 -карбоксамид
8-Фтор-N-[(3Κ,48)-3-гидрокситетрагидро-2Η-пиран-4-ил]-4-[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид получали, как описано в примере 22.
К раствору примера 23 (20 мг, 0,05 ммоль) в 0,5 мл СШСР при температуре окружающей среды добавляли тСРВА (13 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительное количество тСРВА (13 мг, 0,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение дополнительных 16 ч и затем концентрировали. Полученный остаток подвергали очистке ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение, которое дало ионную масс-спектрометрию (Е8+) 428,1610 для Μ+Η+. 'Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,88 (д, 1=8,4 Гц, 1Η), 8,33 (д, 1=7,0 Гц, 1Η), 8,12 (с, 1Η), 8,01 (д, 1=8,6 Гц, 1Η), 7,74-7,69 (м, 1Η), 7,63-7,58 (м, 1Η), 7,49 (с, 1Η), 7,09 (дд, 1=2,0, 6,77 Гц, 1Η), 4,76 (с, 2Η), 4,18 (с, 3Η), 4,07-3,93 (м, 3Η), 3,77-3,71 (м, 1Η) 3,54-3,47 (м, 1Η), 3,25-3,19 (м, 1Η), 2,08-2,04 (м, 1Η), 1,85-1,74 (м, 1Η).
Пример 24
5,8-Дифтор-N-[(3Κ,48)-3-гидрокситетрагидро-2Η-пиран-4-ил]-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил] хинолин-2 -карбоксамид
К раствору 2,5-дифторанилина (Х1) (3,00 мл, 29,9 ммоль) в ΜβΟΗ (30 мл) добавляли ацетилендиметилдикарбоксилат (Р2) (ΌΜΑΌ, 4,44 мл, 35,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-30% ЕЮАс в гексане), получая (2Е)-2-[(2,5-дифторфенил)амино]бут-2ендиметилдиоат (Х2). Ξ8-Μ8 [Μ+1]+=272,2.
Полученное выше соединение (6,7 г, 24,7 ммоль) растворяли в реактиве Итона (26,3 мл, 166 ммоль) и нагревали при 55°С в течение 1 ч. ΡΟ-Μ8 показала чистое превращение. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и медленно вливали холодный насыщенный раствор NаΗСΟ3, чтобы получить основной ρΗ. Образовавшийся светло-желтый осадок собирали фильтрацией, промывали Η2Ο и высушивали в вакууме, получая 5,8-дифтор-4-гидроксихинолин-2-метилкарбоксилат (Х3). Е8Μ8 [Μ+1]+=240,1.
К раствору полученного выше соединения (2,3 г, 9,62 ммоль) в смеси ацетонитрила (21,9 мл) и толуола (2,19 мл) добавляли оксибромид фосфора (3,03 г, 10,58 ммоль). Реакционную смесь нагревали при
- 40 022494
75°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, собирая твердое вещество. Фильтрат тщательно гасили водой и экстрагировали смесью вода/СН2С12. Объединенные органические слои высушивали над №^О4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12) дала 4-бром-5,8-дифторхинолин-2-метилкарбоксилат (Х4) (2,0 г, 69%). Еδ-Μδ [М+1]+=304,1.
Полученное выше соединение (Х4) (0,42 г, 1,390 ммоль), ΚОАс (0,409 г, 4,17 ммоль), бис-(пинаколято)диборон (0,530 г, 2,086 ммоль) и аддукт РйС12(йрр1)-СН2С12 (0,114 г, 0,139 ммоль) смешивали в толуоле (11,1 мл) и нагревали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целит, и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (10-70% ЕЮАс в гексане), получая 5,8-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2-метилкарбоксилат (Х5) в форме твердого вещества белого цвета (360 мг, 74%). Еδ-Μδ [М+1]+=350,4 и 268,2 (соответствующая бороновая кислота).
К смеси полученного выше соединения (Х5) (133 мг, 0,381 ммоль), Сз2СО3 (372 мг, 1,143 ммоль), аддукта РйС12(йрр1)-СН2С12 (31,1 мг, 0,038 ммоль) добавляли 5-(хлорметил)-2-метоксипиридин (120 мг, 0,762 ммоль), затем ТНБ (2,5 мл) и воду (0,250 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч и охлаждали.
Добавляли МеОН (2,5 мл) и №О11 (1 М В Н2О, 0,8 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Органические растворители удаляли и водный остаток подкисляли с помощью 4н. НС1. Осадок образовывался и осаждался, что позволило удалить воду пипеткой. Остаток растворяли в ЭМБ и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (колонка С-18, 3-80% ΜеСN в Н2О, причем оба содержат 0,05% ТБА), получая 5,8-дифтор-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоновую кислоту (Х7) (118 мг, 94%). Еδ-Μδ [М+1]+=331,2.
Полученное выше соединение (Х7) (118 мг, 0,357 ммоль), реагент ВОР (158 мг, 0,357 ммоль) и (3К^)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ол гидрохлорид (54,9 мг, 0,357 ммоль) смешивали в СН2С12 (2881 мкл) и добавляли Е1^ (149 мкл, 1,072 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель удаляли, остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (30-100% ЕЮАс в гексане), получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (124 мг, 80%-ный выход).
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,51 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,70 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,17-4,01 (м, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 3,73-3,69 (м, 1Н), 3,53 (т, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,28 (т, 1=10,4 Гц, 1Н), 2,19-2,11 (м, 1Н), 1,88-1,73 (м, 1Н). НКΜδ ^δ) [М+1]+ вычислено для С22Н21Б^3О4: 430,1573. Найдено: 430,1573.
Следующие соединения в табл. 1 были получены согласно процедуре, описанной в литературе и в примерах выше. Исходные материалы либо являются коммерчески доступными или известными из литературы, либо могут быть получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, известных в данной области техники.
Таблица 1
Пр. Структура ; Название по 1УРАС М+1
25 сУА 4-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ν-[(15,25)-2- гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид 396,4
26 Ν- [ (15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[(6- метилпиридин-3-ил)метил]хинолин-2- карбоксамид 376,4
27 4- [ (б-хлорпиридин-3-ил) метил] -Ν- [ (1К, 2В.) -2- гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид 396,4
28 .о?,,С 4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ν- (тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)хинолин-2- карбоксамид 382,3
29 СГ^|Г 4-ί(6-хлорпиридин-З-ил)метил]-Ν-[(15,2К)-2- гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид 396, 4
30 1 О 4-[(6-хлорпиридин-З-ил)метил]-Ν- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-2- карбоксамид 382,3
- 41 022494
31 ο 3ι Ν- [(13,25)-2-гидроксициклогексил]-4-(4- метоксибензил)хинолин-2-карбоксамид 391,4
С -С λΛΑΑ
33 Η он
ο“ |+ Ο π
32 0 .Ν. Αγ \3 Ν^ Η V он Ν- [(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-(4- метоксибензил)хинолин-2-карбоксамид 1-оксид 407,4
0
33 \ Г ХУ ί ρ ? ? Ν- [(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-([6-(1- метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3- ил]метил}хинолин-2-карбоксамид 442,4
χΝχ γζί ρ Ό
34 Ί ο ο он 4-({6-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]пиридин-3- ил}метил)-Ν-[(15, 25)-2- гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид 487,4
( г Ί
35 ( ( V 3^ Λ Ν 3 ^Ν' Η ✓3 3 он Ν-[(15, 25)-2-гидроксициклогексил]-4- (пиридин-3-илметил)хинолин-2-карбоксамид 362, 4
36 01^ -^3 3 Ν .Ν. ^3 0 ? Η 3 он 1,5-ангидро-З-[ ({4 - [ (6-хлорпиридин-3- ил)метил]хинолин-2-ил)карбонил)амино]-2,3- дидеокси-Ь-трео-пентитол 398,4
37 ί \3^ 3 Ν ,Ν. „ _3 0 ? Η но 0 4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ν-[(15,25)-2- (гидроксиметил)циклогексил]хинолин-2- карбоксамид 410, 4
38 0 € Ν .Ν. < \3 0 ίΖ Η 0 он 4-[(б-циклопропилпиридин-З-ил)метил]-Νί (15,25)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2- карбоксамид 402, 4
39 /Ч/ \3 .хгк ^3 ο ? Η 3 Ρ 4-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ν-[(15,25)-2- фторциклогексил]хинолин-2-карбоксамид 398,4
01-^ \ 3 Ν
40 0 ο Ν ,Гк μ \3 0 Г1 он 4-[(б-этилпиридин-3-ил)метил]-Ν-[(15,25)-2- гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид 390,4
41 ( Γπ ^3 3x3 43 Ν у -2 Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-((б1- метил-2,3’-бипиридин-5-ил)метил]хинолин-2- карбоксамид 453, 5
- 42 022494
42 о; ώ Υί Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4 - {[6- (морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин- 2-карбоксамид 447, 5
7 3 Ν Υ Η он
0 Γ
43 ΥΥ Υυ ,ν. / Υ Υ δ γ Η ν' ΟΜ Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4- 362, 4
(пиридин-4-илметил)хинолин-2-карбоксамид
Υΐ
Υγ^
ρ ( Δ
г Υ ΖΖΥ Η Υ
44 Υ γΥΥ он 4-[(6-цианопиридин-З-ил)метил]-Ν-[(15,25)- -чя? а
[ί υΥ 2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид
Ιί υ Ν
ρ γ
Γ Υ Ν. ΥΥ Υ Η γ
45 Υ 0Η Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(1Н-
Ύ/ пиразол-1-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид
Αι \Υ
\^Ν
Η Υ\ Ί
Υ ,Ν. Υ Υ ΥΔ Η 0Η 4-{(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-Ν-
46 Υγ Υγ [(15,25)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2- 380, 4
карбоксамид
' 'ο 1½. /
ΙίΑ χΎγ^* 0
υ \Υ он 4-[(6 ’-фтор-2,3’-бипиридин-5-ил)метил]-Ν-
47 [(15,25)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2- 457, 4
(Γ Ί карбоксамид
ιίΆ Λ γ Ν
Υ к
γγ /Ν,γΙ V 0
γγ γγ он 4-[(5'-фтор-2,3’-бипиридин-5-ил)метил]-Ν-
48 ((15,25)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2- ипкпомп
Υ карбоксамид
Υύ
ιγ
ρ Υ
(ί Υζ Ν. ΥΥ γγ Η γ
он 4-{[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-
49 ил]метил}-14- [ (15, 25) -2- 457, 4
\ г ·· Ύ гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид
ν6γ Ο·~Ύ , Υ Ν
0 ί Υ
{ Ύ/ ύΥ Ν. >Υ Αγ Υ Υ Η \Ζ он Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-
50 (тиофен-3-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2- 444,4
(ί Υ/ карбоксамид
II ΥΥ ν Υ Ν
5'—
0 Υ
[ ^Υγ ,Ν. ΥΥ Αγ Υ Η Υ
^γΥ V он Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-
51 (пиразин-2-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2- 440, 4
ί Υγ карбоксамид
γΓΎ . Υ Ν
Υ
- 43 022494
52 <χ ο ρΊ Ν-[(13,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{(6- (1,З-тиазол-5-ил)пиридин-3- ил]метил}хинолин-2-карбоксамид 445, 4
Ο 4 4 Ν
ΟΗ
0 η
ο ,ν^ γΐ χ Αγ Ν Η ΟΗ Ν-[ (13 ,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-
53 (1,З-оксазол-2-ил)пиридин-3- 429, 4
ил]метил}хинолин-2-карбоксамид
<Γ Ν
0 π
ίί ,Ν. 4 гМ
|Ι он Ν- [ (15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-
54 {[6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3- 428,4
ίΓ ил]метил}хинолин-2-карбоксамид
ζ и Ν
\==Ν
0 π
(ΓΧ X ΥΎ Η он Ν- [ (15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-
55 {[6-(трифторметил)пиридин-3- 430, 4
ιΧΧ γ Ν ил]метил}хинолин-2-карбоксамид
Ρ
Ο η
56 С -Ν. Д, 1 ΥγΥ 'Ν Η ΟΗ 4-[(6-фторпиридин-З-ил)метил]-Νί (15,25)-2- гидроксициклогексил]хинолин-2- 380, 4
ιΓ4 карбоксамид
Ρ Ν
Ρ ο η
57 ά ίί Ίί Η ΟΗ 4-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]-8-фтор- Ν- [ (15,25)-2- гидроксициклогексил]хинолин-2- карбоксамид 414,4
С1 Λ. Ν
0 Г γ
ίί γ\ Д- 4
58 (1 ΟΗ 4-(4-цианобензил)-Ν-[(13,25)-2- гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид 386, 4
0 π
η ΖΝ. 4С Υγ Η Υ/
ΟΗ N-[(15 ,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1-
59 метил- 1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3- 442, 5
ΓΎ ил]метил}хинолин-2-карбоксамид
£Χ Ν
0 η
Π ,Ν. Зк. ν' Η γ<
ΟΗ Ы-[ (15 ,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-
60 (пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин- 440, 4
А 2-карбоксамид
Ν
- 44 022494
61 / о 0 -Г о N-[(13,25)-2-гидроксициклогексил]— 4—{[6—(2 — метоксипиримидин-5-ил)пиридин-3- ил]метил}хинолин-2-карбоксамид 470, 5
,Ν. Χ' \Χ -,ζ·.> Η : ΟΗ
> η
ΑΧ
хх ΟΗ Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(ΙΗ-
62 1,2,4-триазол-1-ил)бензил]хинолин-2- 428,4
χΧχ карбоксамид
о Х\^
ρ π
'Ν^ Η ρχ
63 РХу ΟΗ 4-(4-хлорбензил)-Ν-[(15,25)-2- 395,4
гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид
ιίπ
СГ Μ
ο '(Γ Η Ρ 4-(4-хлорбензил)-Ν-[(ЗБ,45)-3-
64 ΟΗ гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2- 397,4
карбоксамид
СГ Μ
Ρ 0 г 'Ρ
( Χχ Η ΖΡ ΟΗ 4-[(6-хлорпиридин-З-ил)метил]-5,8-дифтор-Ы-
65 [(15,25)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2- 423, 4
Ρ Ρ. ([ карбоксамид
|Ι Χ«Α 'Ν ХС1
Ρ Ο ( ~Ό
г ^гг Η X. X 4-[(6-хлорпиридин-З-ил)метил]-8-φτορ-Ν-
66 π ΟΗ [ (ЗБ., 45) -3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4- ил]хинолин-2-карбоксамид 416, 4
Η <χ Ν ''οι
Ρ ρ 6 ^0
X χΝ^
ί Χ 4-(4-хлорбензил)-8-φτορ-Ν-[(ЗБ, 45)-3-
67 ΟΗ гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2- 415, 3
π ^χ карбоксамид
|Ι Χι
0 η
ίΓνν Η £
X? ΟΗ Ν- [(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-
68 (пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин- 440, 4
ίί Ύ 2-карбоксамид
ίι X Λ Ν
ΧγΝ
ρ π
XX Xх XX Η :
кгк X ΟΗ Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-
69 (пиридазин-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин- 440, 5
ίί Ύ 2-карбоксамид
Л χ 1 Ν
N
- 45 022494
70 . N.. О Ν α χχ γΧΟ А он Ν-[ (15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(3- метоксипиразин-2-ил)пиридин-3- ил]метил)хинолин-2-карбоксамид 470,4
я π
Νχ >1χ -Α. >
<γ
Ιι н =
А он Ν-[(13,25)-2-гидроксициклогексил]-4- {[6-
71 (1,З-тиазол-4-ил)пиридин-3- 445, 4
[Γ ил]метил}хинолин-2-карбоксамид
[1 г?
'Ν
\^Ν 8 ίΆ
ССГ ”1 Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[(б1-
72 метокси-2,31-бипиридин-5-ил)метил]хинолин- 469, 5
ιίΎ 2-карбоксамид
Г
я ίΑ
Νχ Дх Ρχ Ρ
ί| -γ γΑΑ
Π А он Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-( (2’-
73 метокси-2,31-бипиридин-5-ил)метил]хинолин- 469, 5
|) Ά/ 2-карбоксамид
ζ<>
А» Ν
Ρ /
ο
8 π
(X4 >%ΡΡΡ
υ Ι^Ρ он N-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[(5'-
74 метокси-2,3’-бипиридин-5-ил)метил]хинолин- ипкпомп
ί 2-карбоксамид
Χ°Ύ Άγ
|1
д ΓΊ
Αχ Μχ ρρ Ρ\ Ρ Α< Ν ^Α
у Η :
<Ρ θΗ Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[б-(1-
75 метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-3- 442, 4
(Γ ил]метил}хинолин-2-карбоксамид
Νχ.
VI Ν
\
я Ρ ί
Νχ Лх Ρ-Χ
(ί Ύ
(I Х^/А он N-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{ [б- (1-
76 метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-3- 483,5
|{ ил]метил}хинолин-2-карбоксамид
Хр
ίΡ* Ν
\ Ά
Ν ^0'
в Υ
Ύ ад?
[ί н ;
А он Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[(4'-
77 метокси-2,31-бипиридин-5-ил)метил]хинолин- 489, 4
'о ί 2-карбоксамид
(А ''η
Ν
Ρ .Ν* χ Υ χ П
Γ 3* ЛА Н : 4-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]-5,б-дифтор-Ν-
78 ОН [(ЗЕ,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4- 434,3
Ρ ι: х <а N 01 ил]хинолин-2-карбоксамид
Ρ .Ν^ χ Α 1 П
(Γ Ί АДА 4-(4-хлорбензил)-5,Э-дифтор-Ν-[(ЗЕ,45)-3-
79 он гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2- 433,4
Ρ |ί Ύ карбоксамид
(1
.Ν. I X П
н Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[б-
80 \Α он (метилсульфанил)пиридин-3-ил]метил[хинолин- 408, 4
2-карбоксамид
Ρι
- 46 022494
81 ОТ сс сг ^гОТ ОТОТ ОТ θΗ N-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-[(6- метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2- карбоксамид 392,4
и Г Ί
[ ОТОТ 'ОТ'ОТ к ^от от он Ν-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]-4-{[б-
82 (1,З-тиазол-2-ил)пиридин-3- 445, 4
г -'''ОТ- ил]метил]хинолин-2-карбоксамид
<1 ] N
Р я от
[Г ОТ .Ν. >< ✓<. ✓ ОТ отот ОТ от^ Η Σ 4-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]-7, б-дифтор-Ν-
83 от^ [(15,25)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2- 432,4
,/¾. карбоксамид
ЮТ N С1
0 ОТ?
£ от .Ν. •ОТ от ототот н :- 4-[(6-хлорпиридин-З-ил)метил]-Ν-[(ЗК,45)-3-
84 ОТОТ> 1 он гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-8- 444,4
ОТ (метилсульфанил)хинолин-2-карбоксамид
от Сот N С1
я Г от
от отЛ-ОТ н он
ОТОТ Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-
85 ил]-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4- 443, 4
о от у от ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид
0 Г от
-ОТ> ЮТОТ от
( отОТ* отОТ он Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-
86 ил]-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5- 443, 4
\ г от ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид
\ от ОТ 1 от
8 О
г от ✓ОТ ОТ ототот Η : Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-
87 ил]-4-[(б-метоксипиридин-3- 394,4
ОТ ил)метил]хинолин-2-карбоксамид
ЧОТ^
Л ОТ о
г отОТ ЮТот ) Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-
88 отОТ ОТ °н ил]-4-[(б-метоксипиридин-3- 394,4
ил)метил]хинолин-2-карбоксамид
от £ от N
Я Г от
отОТ^ 'ОТот н от^ он Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-
89 ил]-4-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]хинолин-2- 429, 4
Г от карбоксамид
от о 1 от
- 47 022494
- 48 022494
- 49 022494
- 50 022494
- 52 022494
- 53 022494
159 X сх Ν-[(ЗК,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4- ил]-4-{[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3- ил]метил}хинолин-2-карбоксамид 462,4
г-гА-0 Ν-[(ЗК,45)-3-гидроксигетрагидро-2Н-пиран-4-
160 ил]-4-([6-(тетрагидро-2Н-пиран-4- 464,4
а0- илокси)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-
хУ N карбоксамид
с <ч ΖΧ Ν-{2-метилиденциклогексил)-4-{[6-(1-метил-
161 чХч 1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин- 438,5
< X Ν \ 2-карбоксамид
Ν- [ (ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-
(
162 ил]-4-[(6-метокси-1-оксидопиридин-3- 410,4
X ил)метил]хинолин-2-карбоксамид
Ν*
о
ΓΊ -у·/?
ЧА 4-[ (2-этоксипиридин-4-ил)метил]-Ν-[(ЗК,45)-
163 3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин- 408,4
2-карбоксамид
Г
гг у/? 8-φτορ-Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-
164 ЧА- У ОН пиран-4-ил]-4 - {[6-(2,2,2- /оп
трифторэтокси)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-
χ+όα карбоксамид
Г уД/? 4-[(6-фторпиридин-З-ил)метил]-Ν-[(ЗК,45)-3-
165 У^У ОН гидроксигетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2- 382,4
X чу карбоксамид
(Г X?? Ν-[(ЗК, 45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-
166 ^ху он ил]-4-{[6-(метилсульфанил)пиридин-3- 410,2
*чу ил]метил}хинолин-2-карбоксамид
'ч-'4 к
Р Г4 ©X
-ХХ 0н 4-[(2-этоксипиридин-4-ил)метил]-8-φτορ-Ν-
167 [(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4- 426, 4
11’ ил]хинолин-2-карбоксамид
Г
Р У О Х^О уу 4-[(6-этоксипиридин-З-ил)метил]-8-φτορ-Ν-
168 XX он [(ЗК,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4- 426, 4
о ) ил]хинолин-2-карбоксамид
хДА?
С 1 1 н - XX он Ν-[(ЗК,45)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-
169 ил]-4-{[2-(метилсульфанил)пиридин-4- 410
Р ил]метил}хинолин-2-карбоксамид
X5
Биологическая полезность
Полезность соединений в качестве положительных аллостерических модуляторов рецептора М1 может быть продемонстрирована в соответствии с методологией, известной в данной области техники, включая тест, описанный ниже. Этот тест разработан для отбора соединений, которые обладают активностью модулятора на мускариновом рецепторе М1 ацетилхолина или других мускариновых рецепторах, экспрессируемых в клетках СНОпГа!, путем измерения внутриклеточного кальция с использованием РЫРК384 Р1иогоше1г1с 1шадтд РЫе Кеайег 8уз1еш. Тест изучает эффект одной или нескольких концентраций тестируемых соединений на основном или стимулируемом ацетилхолином уровнях Са2+ с использованием РЫРК.
Соединения получали и подвергали периоду прединкубации длительностью 4 мин. После этого единственную концентрацию ЕС20 ацетилхолина добавляли в каждую лунку (3 нМ конечное количество). Внутриклеточный уровень Са2+ каждого образца измеряли и сравнивали с ацетилхолиновым контролем, чтобы определить модулирующую активность.
- 54 022494
Клетки: клетки СНОиГаГ/ЬМ1, ЬМ2, ЬМ3 или ЬМ4 высевали за 24 ч перед тестом в плотности 18000 клеток/лунка (100 мкл) в 384-луночный планшет. Среда для выращивания СНОиГаГ/ЬМ1 и СНОиГаГ/ЬМ3: 90% ЭМЕМ (Н1 О1исоке); добавляли 10% Ш РВ8; 2 мМ Ь-глутамин; 0,1 мМ №АА; Реи-8Ггер; и 1 мг/мл ОеиеГгсш. Для клеток М2Сср5СНОпГа1 и М4Сср5СНОпГа1 добавляли дополнительно 600 мкг/мл гигромицинов.
Оборудование: использовали 384-луночный планшет, 120-мкл планшет для добавления; инкубатор \νΐι;·ιΙιη;·ιη Ишр1а1е с 96 лунками на 2 мл, 37°С, 5% СО2; устройство для промывки планшетов 8каГгои ЕМВЬА-384; пипеточная система МиШтек Р1реШи§ 8у51ет; система Оеие515 Ргеебот 200; система Моксщйо 8уЧет; пипеточная система Тето №то1Ше Р1реШи§ 8укГет и РЫРК384 ЕкюготеШс Епащпд Р1а1е Кеабег 8уЧет.
Буферы. Тестовый буфер: сбалансированный солевой раствор Хэнкса с 20 мМ Нерек, 2,5 мМ РгоЬеиесШ (8щта Р-8761), сначала растворенного в 1н. №ЮН, 1%-ный бычий сывороточный альбумин (8щта А-9647). Буфер для загрузки красителя: тестовый буфер плюс 1%-ная эмбриональная бычья сыворотка и смесь Р1ио-4АМ/плюрониловая кислота. 2 мМ Сырого сложного эфира Р1ио-4АМ в ДМСО (Мо1еси1аг РгоЬек Р-14202) в концентрации 2 мМ в буфере для конечной концентрации 1 мкМ в тесте. 20% Раствор сырой плюрониловой кислоты с концентрацией 0,04% в буфере, 0,02% в тесте.
мкл 2 мМ Р1ио-4АМ смешивали с 130 мкл 20%-ной плюрониловой кислоты. Полученный раствор и 650 мкл РВ8 добавляли к тестовому буферу до полного объема 65 мл. Положительные контроли: 4-Вг-А23187: 10 мМ в ДМСО; конечная концентрация 10 мкМ. Ацетилхолин: 10 мМ в воде, рабочий сток-раствор в 20 и 30 мМ в тестовом буфере, конечная концентрация 10 мкМ. Это используется для проверки максимального возбуждения клеток СНОК1/НМ1. 20 мМ (2х) ацетилхолина добавляли в прединкубационной части теста, и 30 мМ (3х) сырого добавляли во второй части. (ЕС20) Ацетилхолин: 10 мМ в воде, рабочий сток-раствор 9 нМ (3х), и конечная концентрация в тесте составила 3 нМ. Это используется после прединкубации с тестируемыми соединениями. Добавление ацетилхолина ЕС20 в каждую лунку с тестируемым соединением установит наличие активности модулятора. 24 Лунки содержат 3 нМ одного ацетилхолина в качестве контроля.
Определение активности предполагаемых соединений
Планшет для скрининга: соединения титровали в планшетах с 96 лунками (столбцы 2-11), 100% ДМСО, начиная с концентрации 15 мМ (150х концентрация сырья) и с 3-кратными серийными разведениями, с использованием системы Оеие515 Ргеебот 200. Четыре планшета с 96 лунками объединяли на планшете с 384 лунками, используя пипеточную систему МоксцШо №то1Ше Р1реШи§ 8укГет, перемещая 1 мл последовательно разбавленных соединений в каждую лунку, и 1 мМ ацетилхолина (100х концентрация сырья) добавляли в качестве контроля. Используя Тето, 49 мкл тестового буфера добавляли в каждую лунку планшета с 384 лунками прямо перед тестом.
В VЬаΐтаи ишр1а1е с 96 лунками на 2 мл 9 нМ ацетилхолина (3х) отмеряли пипеткой в лунки, соответствующие скринируемым соединениям, и в контрольные лунки. 30 мМ ацетилхолинового контроля (3х) добавляли в контрольные лунки, и 3х планшет агониста перемещали в 384-луночный планшет.
Клетки промывали три раза, используя 100 мкл буфера, оставляя 30 мкл буфера в каждой лунке. Используя МиШтек, 30 мкл буфера для загрузки красителя добавляли в каждую лунку и инкубировали при 37°С, 5% СО2, в течение 1 ч.
Через 60 мин клетки промывали три раза, используя 100 мкл буфера, оставляя 30 мкл буфера в каждой лунке. Планшет клеток, планшет для скрининга и планшет для добавления агониста помещали в платформу в РЫРК и закрывали дверцу. Осуществляли тест сигнала, чтобы проверить фоновую флюоресценцию и основной сигнал флюоресценции. Интенсивность лазера в случае необходимости регулировали.
мин прединкубации с тестируемыми соединениями проводили, чтобы определить агонистическую активность на рецепторе М1 в сравнении с контролем 1 мМ ацетилхолина. После прединкубации добавляли значение ЕС20 ацетилхолина (3 нМ финальных), чтобы определить активность модулятора.
Дополнительное описание мускаринового теста РЫРК может быть найдено в международной заявке на патент VО 2004/073639.
В частности, соединения из следующих примеров имели активность в вышеописанном тесте обычно с ГР (точка перегиба) 10 мкМ (10000 нМ) или меньше. Точку перегиба вычисляли от значений РЫРК и использовали как меру активности. Такой результат показывает собственную активность соединений в использовании в качестве аллостерических модуляторов М1.
Значения Ш из вышеописанного теста для репрезентативных соединений по изобретению (как описано здесь) приведены ниже в табл. 2.
- 55 022494
Таблица 2
Следующие аббревиатуры используются по всему тексту:
Ме: метил
Ви: бутил ΐ-Ви: трет-бутил Аг: арил РН: фенил Вп: бензил
ЭМЕ: диметилформамид
Ас: ацетил
ДМСО: диметилсульфоксид
ЭМЕМ: модифицированная по Дульбекко среда Игла (высокое содержание глюкозы)
РВ8: эмбриональная бычья сыворотка бЬа: дибензилиденацетон брра: дифенилфосфорилазид бррЕ: (дифенилфосфино)ферроцен
ТНР: тетрагидрофуран
РСу3: трициклогексилфосфин тСРВА: метахлорпероксибензойная кислота
РВ8Р: перфтор-1 -бутансульфонилфторид
ТЕА: триэтиламин
В0Р: бензотриазолилокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат
ОГВАИ: гидрид диизобутилалюминия
ТВАР: тетра-н-бутиламмоний фторид
ИА8Т: трифторид диэтиламиносеры
ТВ8: трет-бутилдиметилсилил
ИМАО: ацетилендиметилдикарбоксилат
ТВ80ТЕ трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат
ТМ8: триметилсилил й: температура окружающей среды водн.: водный раствор
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
М8: масс-спектрометрия
Хотя изобретение было описано и проиллюстрировано в отношении некоторых частных вариантов его осуществления, специалисту в данной области техники понятно, что различные адаптации, изменения, модификации, замещения, делеции или добавления процедур и протоколов могут быть сделаны без отхода от духа и объема изобретения. Поэтому изобретение определяется объемом следующей формулы изобретения, и пункты формулы изобретения должны интерпретироваться настолько широко, насколько это является приемлемым.
- 56 022494

Claims (30)

  1. X1 выбран из группы, состоящей из:
    (1) N и (2) N >0;
    Х2-Х3 выбраны из группы, состоящей из:
    (1) -СН2-СН2-, (2) -0-СН2-, (3) -СН2-0- или (4) -СН2-;
    X4, X5, X6 и X7, каждый, выбраны из группы, состоящей из:
    (1) Ν, (2) N >0, (3) СН, (4) 0, при условии, что один из X4, X5, Х6 и X7 может отсутствовать, таким образом образуя пятичленное кольцо;
    К1 выбран из группы, состоящей из:
    (1) водорода, (2) галогена, (3) -С1-6 алкила, (4) -С2-6 алкинила, (5) фенила, (6) =0, (7) =СН2, (8) гидроксила, причем К1 алкил, алкинил или фенил может быть замещен одним или более из:
    (a) гидроксила или (b) галогена;
    К2А и К2В независимо выбраны из группы, состоящей из:
    (1) водорода, и (2) галогена, или К2А и К2В вместе образуют =0;
    К3 в случае необходимости присутствует на одном или более кольцевых атомов углерода и независимо выбран из группы, состоящей из:
    (1) галогена, (2) -0-С1-6 алкила, (3) -8-С1.6 алкила или (4) гетероарила, который является ароматической циклической группой, имеющей от пяти до двенадцати кольцевых атомов, причем указанные кольцевые атомы выбраны из С, 0, Ν, N>0 или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой 0, Ν, N>0 или 8, причем гетероарил может быть замещен С1-6 алкилом;
    К4 в случае необходимости присутствует на одном или более кольцевых атомов и выбран из группы, состоящей из:
    (1) гидроксила, (2) галогена, (3) -С1-6 алкила, (4) -0-С1-6 алкила,
    - 57 022494 (5) -8-С1-6 алкила, (6) -С3-8 циклоалкила, (7) -СЫ, (8) гетероарила, который является ароматической циклической группой, имеющей от пяти до двенадцати кольцевых атомов, причем указанные кольцевые атомы выбраны из С, О, Ν, N^0 или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, Ν, N^0 или 8, (9) -О-гетероциклила, и алкил, циклоалкил, арил или гетероарил в значении группы К4 может быть замещен одним или более из:
    (a) галогена, (b) гидрокси, (c) -0-С1-6 алкила, (ά) -С1-6 алкила, (е) -8-С1-6 алкила или (ί) гетероарила, который является ароматической циклической группой, имеющей от пяти до двенадцати кольцевых атомов, причем указанные кольцевые атомы выбраны из С, О, Ν, N^0 или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, Ν, N^0 или 8, причем алкил, арил или гетероарил может быть замещен одним или более из:
    (ί) галогена, (ΐΐ) гидрокси, (ΐΐΐ) -0-С1-6 алкила или (ίν) -С1-6 алкила, или две группы К4 связаны вместе, образуя конденсированную гетероарильную группу с тремя или четырьмя кольцевыми атомами, причем указанные кольцевые атомы выбраны из С, О, N N^0 или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, N N^0 или 8, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором один или два из X4, X5, X6 и X7 обозначает N или N^0 и другие обозначают, каждый, СН или С, замещенный К4.
  3. 3. Соединение по одному из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X1 обозначает N.
  4. 4. Соединение по одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Х2-Х3 обозначают -СН2-СН2-, -0-СН2- или -СН2-0-.
  5. 5. Соединение по одному из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X4 обозначает N и X5, X6 и X7 обозначают, каждый, СН, или X4, X6 и X7 обозначают, каждый, СН и X5 обозначает N или X4 и X6 обозначают, каждый, N X7 обозначает СН и X5 обозначает С, замещенный К4.
  6. 6. Соединение по одному из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К1 обозначает галоген.
  7. 7. Соединение по одному из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К2А и К2В обозначают, каждый, водород или К2А обозначает водород и К2В обозначает галоген.
  8. 8. Соединение по одному из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К3А и К3В обозначают, каждый, водород или К3А обозначает галоген и К3В обозначает водород.
  9. 9. Соединение по одному из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый из К2А, К2В, К3А и К3В обозначает водород.
  10. 10. Соединение по одному из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К4 присутствует на одном из кольцевых атомов и выбран из группы, состоящей из:
    (1) галогена, (2) -С1-6 алкила или (3) гетероарила, который является ароматической циклической группой, имеющей от пяти до двенадцати кольцевых атомов, причем указанные кольцевые атомы выбраны из С, О, N N^0 или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, N N^0 или 8, причем указанный алкил или гетероарил К4 в случае необходимости замещен одним или более из:
    (a) галогена, (b) гидрокси, (c) -0-С1-6 алкила, (ά) -С1-6 алкила, в случае необходимости замещенного галогеном, или (е) -8-С1-6 алкила.
  11. 11. Соединение по п.1, причем соединение формулы (I) является соединением формулы (II)
    - 58 022494 чения, определенные в п. 1.
  12. 12. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Х2-Х3 обозначают -СН2-СН2-, -О-СН2- или -СН2-О-.
  13. 13. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К1 обозначает галоген.
  14. 14. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К2А и К2В обозначают, каждый, водород или К2А обозначает водород и К2В обозначает галоген.
  15. 15. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К4 выбран из группы, состоящей из:
    (1) гетероарила, который является ароматической циклической группой, имеющей от пяти до двенадцати кольцевых атомов, причем указанные кольцевые атомы выбраны из С, О, N или 8, по меньшей мере один из которых представляет собой О, N или 8, (2) галогена, (3) гидрокси, (4) -О-С1-6 алкила, (5) -С1-6 алкила или (6) -8-С1-6 алкила, причем указанный алкил или гетероарил К4 могут быть замещены одним или более из:
    (a) галогена, (b) гидрокси, (c) -О-С1-6 алкила, (ά) -С1-6 алкила, в случае необходимости замещенного галогеном, или (е) -8-С1-6 алкила.
  16. 16. Соединение по п.1, причем соединение формулы (I) является соединением формулы (III) чения, описанные выше.
  17. 17. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Х2-Х3 обозначают СН2-СН2-, -О-СН2- или -СН2-О-.
  18. 18. Соединение по одному из пп.1-17, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    №[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид-1-оксид;
    4-[(6-циклопропилпиридин-3-ил)метил]-^[(1,2)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид; N-[(18,28)-2-гидроксициклогексил] -4-{[6-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил] метил}хинолин2-карбоксамид;
    №[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-(пиридин-3-илметил)хинолин-2-карбоксамид;
    - 59 022494 ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-оксидопиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-фторциклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2карбоксамид;
    ^[(38,48)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2карбоксамид;
    4-[(6-этоксипиридин-3-ил)метил]^-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2карбоксамид;
    ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2карбоксамид;
    ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[2-(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    4-[фтор(6-метоксипиридин-3-ил)метил]^-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин2-карбоксамид гидрат;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-8-фтор-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин2-карбоксамид;
    4-{[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]метил}-8-фтор-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4ил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[фтор(6-метоксипиридин-3-ил)метил]^-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-8-метоксихинолин-2-карбоксамид;
    8-фтор-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метоксипиридин-3 -ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    8-фтор-4-[(6-гидроксипиридин-3-ил)метил]^-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
    8-фтор-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метокси-1-оксидопиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    8-фтор-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    8-фтор-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(2-метокси-1-оксидопиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    5,8-дифтор-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-^[(1К,2К)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3 -ил)метил] -^(тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-^[(18,2К)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-^(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-(4-метоксибензил)хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-(4-метоксибензил)хинолин-2-карбоксамид-1-оксид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин2-карбоксамид;
    4-({6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]пиридин-3-ил}метил)-^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-(пиридин-3-илметил)хинолин-2-карбоксамид;
    1,5-ангидро-3-[({4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]хинолин-2-ил}карбонил)амино]-2,3-дидеокси-Ьтреопентитол;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-^[(18,28)-2-(гидроксиметил)циклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-циклопропилпиридин-3-ил)метил]^-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-^[(18,28)-2-фторциклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-этилпиридин-3-ил)метил]-^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-[(6'-метил-2,3'-бипиридин-5-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-(пиридин-4-илметил)хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-цианопиридин-3-ил)метил]-^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]^-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    - 60 022494
    4-[(6'-фтор-2,3'-бипиридин-5-ил)метил]-Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(5'-фтор-2,3'-бипиридин-5-ил)метил]-Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-{[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}-Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(пиразин-2-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1,3-оксазол-2-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-фторпиридин-3-ил)метил]-Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-8-фтор-Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-(4-цианобензил)-Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-(4-хлорбензил)-Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-(4-хлорбензил)-Ы-[(3К,4§)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-5,8-дифтор-Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-8-фтор-М-[(3К,4§)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин2-карбоксамид;
    4-(4-хлорбензил)-8-фтор-Ы-[(3К,4§)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(пиридазин-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(3-метоксипиразин-2-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1,3-тиазол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-[(6'-метокси-2,3'-бипиридин-5-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-[(2'-метокси-2,3'-бипиридин-5-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-[(5'-метокси-2,3'-бипиридин-5-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-[(4'-метокси-2,3'-бипиридин-5-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-5,8-дифтор-Ы-[(3К,4§)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-(4-хлорбензил)-5,8-дифтор-Ы-[(3К,4§)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    Ы-[(1§,2§)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    - 61 022494
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-7,8-дифтор-^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-8-(метилсульфанил)хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензил]хинолин2-карбоксамид;
    ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензил]хинолин2-карбоксамид;
    ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2карбоксамид;
    ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2карбоксамид;
    ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-[(1-метил-1Н-бензотриазол-5-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3 -ил)метил] -N-[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид-1 оксид;
    4-(4-хлорбензил)^-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид-1оксид;
    4-(4-цианобензил)^-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-илметил)хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-илметил)хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-[(5-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[фтор(6-метоксипиридин-3-ил)метил]^-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-8-метоксихинолин-2-карбоксамид;
    4-(3,4-дифторбензил)-^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид; 4-(4-хлор-3-фторбензил)-^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид; 8-фтор-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метоксипиридин-3 -ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
    8-фтор-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(пиримидин-2-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
    N-[(18,28)-2-гидроксициклогексил] -4-[4-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-[4-(1,3-тиазол-2-ил)бензил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(4-хлорфенил)(фтор)метил]-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-гидроксициклогексил]-4-(4-метоксибензил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-^[(18,2К)-2-гидроксициклопентил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-^[(18,28)-2-гидроксициклопентил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[фтор(6-метоксипиридин-3-ил)метил]^-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин2- карбоксамид;
    8-хлор^-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    8-фтор-^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин3- ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(38,48)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-8-фтор^-[(38,48)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]хинолин-2карбоксамид;
    ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(38,48)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3- 62 022494 ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    8-хлор-4-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]-Н-[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2карбоксамид;
    4-{[6-(3-хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}-Ы-[(]5^)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    8-хлор-Ы-[(]5^)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]-Н-[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(2-хлорпиридин-4-ил)карбонил]-Н-[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2карбоксамид;
    ^[(15^)-2-гидроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-оксидопиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]-N-[(3δ,4δ)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил]хинолин-2-карбоксамид;
    N-[(3δ,4δ)-4-гидроксигептан-3-ил]-4-{[2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил]метил}хинолин2-карбоксамид;
    8-фтор-Н-[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]хинолин2-карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-Ы-циклогексилхинолин-2-карбоксамид;
    4-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]-Ы-[(]5^)-2-гидроксициклогексил]хинолин-2-карбоксамид;
    5.8- дифтор-Н-[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(15^)-2-гидроксициклогексил]-4-[(2-метилпиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    N-[(3δ,4δ)-4-гидроксигептан-3-ил]-4-{[2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил]метил}хинолин2-карбоксамид;
    5.8- дифтор-Щ(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[6-(трифторметил)пиридин-3ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(15^)-2-гидроксициклогексил]-4-(пиразин-2-илметил)хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-(пиразин-2-илметил)хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(15^)-2-гидроксициклогексил]-4-[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2карбоксамид;
    4-{[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]метил}-8-фтор-Ы-[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4ил]хинолин-2-карбоксамид;
    8-фтор-Н-[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метокси-1-оксидопиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]-8-фтор^-[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин2-карбоксамид;
    ^[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(2-метилпиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(15^)-2-фторциклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2карбоксамид;
    ^[(15^)-2-гидроксициклогексил]-4-{[2-(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]метил}хинолин-2карбоксамид;
    4-[(6-хлорпиридин-3 -ил)метил] -N-[(1 δ)-2-оксоциклогексил] хинолин-2-карбоксамид; 8-фтор-Ы-[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(2-метоксипиридин-4ил)метил] хинолин-2 -карбоксамид;
    ^[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[2-(метилсульфанил)пиримидин-5ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    8-фтор-4-[(6-гидроксипиридин-3-ил)метил]-Ы-[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4ил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-гидроксипиридин-3-ил)метил]-Н-[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2карбоксамид;
    4-[(2-гидроксипиридин-4-ил)метил]-Н-[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2карбоксамид;
    ^(2-метилциклогексил)-4-{ [6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    8-фтор-Н-[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(2-метокси-1-оксидопиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    8-фтор-4-[(2-гидроксипиридин-4-ил)метил]-Н-[(3К^)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
    - 63 022494
    4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}-Л-[(1К,28)-2-фенилциклогексил]хинолин-2карбоксамид;
    ^[(1К,2К)-2-этинилциклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2карбоксамид;
    5,8-дифтор-П-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(18,28)-2-(гидроксиметил)циклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-этоксипиридин-3-ил)метил]-Л-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)пиридин-3ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    ^(2-метилиденциклогексил)-4-{ [6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6-метокси-1-оксидопиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(2-этоксипиридин-4-ил)метил]-Л-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2карбоксамид;
    8-фтор-П-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-фторпиридин-3-ил)метил]-Л-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[6-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(2-этоксипиридин-4-ил)метил]-8-фтор-Л-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
    4-[(6-этоксипиридин-3-ил)метил]-8-фтор-Л-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид;
    ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-{[2-(метилсульфанил)пиридин-4-ил]метил}хинолин-2-карбоксамид;
    или их фармацевтически приемлемых солей.
  19. 19. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого мускариновым рецептором М1, включающая терапевтически эффективное количество соединения по одному из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по п.19, где указанное заболевание или нарушение выбраны из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, боли или расстройств сна.
  21. 21. Применение фармацевтической композиции по п.19 в лечении заболевания или нарушения, опосредуемого мускариновым рецептором М1, где указанное заболевание или нарушение выбраны из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, боли или расстройств сна.
  22. 22. Применение соединения по одному из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого мускариновым рецептором М1, где указанное заболевание или нарушение выбраны из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, боли или расстройств сна.
  23. 23. Способ лечения у пациента заболевания или нарушения, опосредуемого мускариновым рецептором М1, где указанное заболевание или нарушение выбраны из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, боли или расстройств сна, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по одному из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли.
  24. 24. Соединение, представляющее собой ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(6метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  25. 25. Соединение, представляющее собой 4-[(6-этоксипиридин-3-ил)метил]-Л-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  26. 26. Соединение, представляющее собой ^[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  27. 27. Соединение, представляющее собой 4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-8-фтор-Л-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  28. 28. Соединение, представляющее собой 4-{[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]метил}-8-фтор-Л[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  29. 29. Соединение, представляющее собой 8-фтор-Л-[(3К,48)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]хинолин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 64 022494
  30. 30. Соединение, представляющее собой 8-фтор-4-[(6-гидроксипиридин-3-ил)метил]^-[(3К,48)-3гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-2-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
EA201290519A 2009-12-17 2010-12-13 Соединения хинолинамида в качестве положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора m1 EA022494B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28753509P 2009-12-17 2009-12-17
PCT/US2010/060007 WO2011084368A1 (en) 2009-12-17 2010-12-13 Quinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290519A1 EA201290519A1 (ru) 2013-01-30
EA022494B1 true EA022494B1 (ru) 2016-01-29

Family

ID=44305688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290519A EA022494B1 (ru) 2009-12-17 2010-12-13 Соединения хинолинамида в качестве положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора m1

Country Status (41)

Country Link
US (2) US9199939B2 (ru)
EP (1) EP2512243B1 (ru)
JP (1) JP5651708B2 (ru)
KR (1) KR101494059B1 (ru)
CN (1) CN102651970B (ru)
AR (1) AR079510A1 (ru)
AU (1) AU2010340142B2 (ru)
BR (1) BR112012014180A2 (ru)
CA (1) CA2782347C (ru)
CL (1) CL2012001605A1 (ru)
CO (1) CO6551729A2 (ru)
CR (1) CR20120327A (ru)
CY (1) CY1117726T1 (ru)
DK (1) DK2512243T3 (ru)
DO (1) DOP2012000167A (ru)
EA (1) EA022494B1 (ru)
EC (1) ECSP12011983A (ru)
ES (1) ES2575154T3 (ru)
GE (1) GEP201606506B (ru)
GT (1) GT201200201A (ru)
HK (1) HK1170122A1 (ru)
HN (1) HN2012001265A (ru)
HR (1) HRP20160574T1 (ru)
HU (1) HUE029734T2 (ru)
IL (1) IL220130A0 (ru)
MA (1) MA33920B1 (ru)
ME (1) ME02421B (ru)
MX (1) MX336774B (ru)
NI (1) NI201200107A (ru)
NZ (1) NZ600674A (ru)
PE (1) PE20121613A1 (ru)
PL (1) PL2512243T3 (ru)
PT (1) PT2512243E (ru)
RS (1) RS54798B1 (ru)
SG (1) SG181719A1 (ru)
SI (1) SI2512243T1 (ru)
TN (1) TN2012000231A1 (ru)
TW (1) TWI412525B (ru)
UA (1) UA106406C2 (ru)
WO (1) WO2011084368A1 (ru)
ZA (1) ZA201204313B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
AU2011215704B2 (en) * 2010-02-11 2015-07-23 Northwestern University Secondary structure stabilized NMDA receptor modulators and uses thereof
DK3029039T3 (en) 2010-05-17 2017-12-04 Forum Pharmaceuticals Inc PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING CRYSTALLINIC FORMS OF (R) -7-CHLOR-N- (QUINUCLIDIN-3-YL) BENZO (B) THIOPHEN-2-CARBOXAMIDE HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE
EP2582676B1 (en) * 2010-06-15 2016-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
WO2012158474A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. N-linked quinolineamide m1 receptor positive allosteric modulators
JP6211509B2 (ja) 2012-03-02 2017-10-11 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
WO2013169646A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
JP6211530B2 (ja) 2012-11-19 2017-10-11 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
TW201512197A (zh) * 2013-08-30 2015-04-01 Hoffmann La Roche 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物
CA2918925A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Indol and indazol derivatives
GB201317363D0 (en) * 2013-10-01 2013-11-13 Eisai Ltd Novel compounds
MX2016008536A (es) * 2014-01-22 2016-09-26 Hoffmann La Roche Derivados de fluoro-naftilo.
WO2015190564A1 (ja) * 2014-06-13 2015-12-17 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
WO2016009297A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Pfizer Inc. Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
EA035465B1 (ru) 2015-06-09 2020-06-22 Байер Фарма Акциенгезельшафт 7-замещенные 1-арил-нафтиридин-3-амиды карбоновой кислоты в качестве положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора m2, способ их получения, их применение для лечения и/или профилактики заболеваний и лекарственное средство, содержащее эти соединения
MA42769B1 (fr) * 2015-09-10 2019-12-31 Suven Life Sciences Ltd Dérivés de fluoroindole en tant que modulateurs allostériques positifs du récepteur muscarinique m1
WO2017099969A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroquinoxaline m1 receptor positive allosteric modulators
KR20180110132A (ko) 2016-02-16 2018-10-08 반더빌트유니버시티 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m1의 양성 알로스테릭 조절제
WO2017151449A1 (en) * 2016-03-04 2017-09-08 Merck Sharp & Dohme Corp. M1 receptor positive allosteric modulator compounds and methods of use thereof
CN109689654A (zh) 2016-07-11 2019-04-26 拜耳医药股份有限公司 7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途
JP6629486B2 (ja) * 2016-09-02 2020-01-15 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーター
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
US10899759B2 (en) 2016-09-30 2021-01-26 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
EA035599B1 (ru) * 2017-04-13 2020-07-14 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Позитивные аллостерические модуляторы мускариновых m1-рецепторов
JP7123042B2 (ja) * 2017-06-20 2022-08-22 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
PT3643718T (pt) * 2017-06-20 2023-10-26 Takeda Pharmaceuticals Co Composto heterocíclico e seu uso como modulador alostérico positivo do recetor muscarínico colinérgico m1
CN111278814B (zh) 2017-10-27 2022-10-28 苏文生命科学有限公司 作为毒蕈碱m1受体正向别构调节剂的多环酰胺
EP3858823A4 (en) 2018-09-28 2022-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited CONDENSED CYCLIC COMPOUND
WO2020067456A1 (ja) 2018-09-28 2020-04-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2020079606A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Suven Life Sciences Limited Pyrrolo-pyridazine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5726305A (en) * 1995-09-28 1998-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted quinoline-2-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals, and intermediates
US20040019214A1 (en) * 2000-08-29 2004-01-29 Kazami Jun-Ichi Novel ester or amide derivatives
WO2004080463A1 (en) * 2003-03-10 2004-09-23 Schering Corporation Heterocyclic kinase inhibitors: methods of use and synthesis
US20090143428A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Simon David Guile Quinoline Derivatives 057

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1596867A4 (en) 2003-02-19 2006-03-22 Merck & Co Inc TREATMENT OF PSYCHOSIS WITH ECTOPIC ACTIVATOR OF M1 MUSCARINIC RECEPTOR
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4740152B2 (ja) 2003-12-23 2011-08-03 セロドス アクスイェ セルスカブ 末梢性５−ｈｔ受容体の修飾因子
JP2007529512A (ja) * 2004-03-17 2007-10-25 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
CN101321733A (zh) * 2005-12-05 2008-12-10 默克公司 喹诺酮m1受体阳性变构调节剂
EP1963271B1 (en) * 2005-12-05 2010-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolone m1 receptor positive allosteric modulators
US8173672B2 (en) * 2008-03-21 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone M1 receptor positive allosteric modulators
NZ592961A (en) 2008-11-20 2012-09-28 Merck Sharp & Dohme Aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
CA2750708A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo [4,3-c] cinnolin-3-one m1 receptor positive allosteric modulators
WO2010123716A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused cinnoline m1 receptor positive allosteric modulators
SI2473048T1 (sl) 2009-08-31 2015-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pozitivni alosterični modulatorji receptorja M1 piranil aril metil benzokinazolinon
US8895580B2 (en) 2009-10-21 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone-pyrazolone M1 receptor positive allosteric modulators
US8754220B2 (en) 2009-11-20 2014-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone carboxamide M1 receptor positive allosteric modulators
WO2011075371A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
US8383638B2 (en) 2009-12-21 2013-02-26 Merck Sharp & Dohme Aminobenzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
EP2575454B1 (en) 2010-05-28 2018-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Naphthalene carboxamide m1 receptor positive allosteric modulators
EP2582676B1 (en) 2010-06-15 2016-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
EP2582241B1 (en) 2010-06-15 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused phenanthrolinone m1 receptor positive allosteric modulators
WO2012158474A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. N-linked quinolineamide m1 receptor positive allosteric modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5726305A (en) * 1995-09-28 1998-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted quinoline-2-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals, and intermediates
US20040019214A1 (en) * 2000-08-29 2004-01-29 Kazami Jun-Ichi Novel ester or amide derivatives
WO2004080463A1 (en) * 2003-03-10 2004-09-23 Schering Corporation Heterocyclic kinase inhibitors: methods of use and synthesis
US20090143428A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Simon David Guile Quinoline Derivatives 057

Also Published As

Publication number Publication date
ES2575154T3 (es) 2016-06-24
US20160075656A1 (en) 2016-03-17
ZA201204313B (en) 2016-01-27
NI201200107A (es) 2012-10-30
HK1170122A1 (zh) 2013-02-22
UA106406C2 (ru) 2014-08-26
PT2512243E (pt) 2016-06-08
CY1117726T1 (el) 2017-05-17
CN102651970B (zh) 2014-11-12
CR20120327A (es) 2012-07-30
PE20121613A1 (es) 2012-12-02
CL2012001605A1 (es) 2012-10-05
US20120252808A1 (en) 2012-10-04
TWI412525B (zh) 2013-10-21
MX336774B (es) 2016-01-28
US9199939B2 (en) 2015-12-01
CO6551729A2 (es) 2012-10-31
AU2010340142B2 (en) 2014-05-08
CN102651970A (zh) 2012-08-29
IL220130A0 (en) 2012-07-31
GEP201606506B (en) 2016-07-11
SG181719A1 (en) 2012-07-30
MX2012007013A (es) 2012-07-03
CA2782347A1 (en) 2011-07-14
EP2512243A4 (en) 2013-05-29
EA201290519A1 (ru) 2013-01-30
AR079510A1 (es) 2012-02-01
DOP2012000167A (es) 2012-12-31
DK2512243T3 (en) 2016-07-25
BR112012014180A2 (pt) 2015-09-15
JP2013514358A (ja) 2013-04-25
WO2011084368A1 (en) 2011-07-14
HN2012001265A (es) 2015-09-07
AU2010340142A1 (en) 2012-06-14
KR20120084324A (ko) 2012-07-27
ME02421B (me) 2016-09-20
TN2012000231A1 (en) 2013-12-12
TW201130824A (en) 2011-09-16
NZ600674A (en) 2013-05-31
JP5651708B2 (ja) 2015-01-14
ECSP12011983A (es) 2012-07-31
HUE029734T2 (en) 2017-03-28
EP2512243B1 (en) 2016-04-06
RS54798B1 (sr) 2016-10-31
SI2512243T1 (sl) 2016-07-29
PL2512243T3 (pl) 2016-09-30
GT201200201A (es) 2015-05-20
MA33920B1 (fr) 2013-01-02
CA2782347C (en) 2014-09-23
KR101494059B1 (ko) 2015-02-16
HRP20160574T1 (hr) 2016-06-17
EP2512243A1 (en) 2012-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022494B1 (ru) Соединения хинолинамида в качестве положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора m1
JP5102397B2 (ja) アリールメチルベンゾキナゾリノンｍ１レセプターポジティブアロステリックモジュレーター
EP2582676B1 (en) Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
US8486946B2 (en) Pyrazolo [4,3-c] cinnolin-3-one M1 receptor positive allosteric modulators
JP5658255B2 (ja) ピラニルアリールメチルベンゾキナゾリノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータ
US8883850B2 (en) Naphthalene carboxamide M1 receptor positive allosteric modulators
EP2515656B1 (en) Aminobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
JP2011510084A (ja) キノリジジノン系ｍ１受容体陽性アロステリック調節剤
JP2011500678A (ja) キノリジノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター
US9284312B2 (en) N-methyl tetrahydroquinoline M1 receptor positive allosteric modulators
JP2011519856A (ja) ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター
WO2017123482A1 (en) Dihydropyrido quinazoline m1 receptor positive allosteric modulators
US8653079B2 (en) Pyrazolo [4,3-C] cinnolin-3-one M1 receptor positive allosteric modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU