TWI412525B - 喹啉醯胺ｍ１受體之正向異位調節劑 - Google Patents

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Description

喹啉醯胺M1受體之正向異位調節劑
本發明係關於一類喹啉醯胺化合物、其鹽、包含其之醫藥組合物及其在人體療法中之用途。特定言之，本發明係關於一類喹啉醯胺化合物，其為蕈毒鹼M1受體正向異位調節劑且由此適用於治療阿茲海默氏症及由蕈毒鹼M1受體介導之其他疾病。
阿茲海默氏症為一種常見的影響老年人之神經退化性疾病，其導致進行性記憶損傷、語言及視覺空間技能喪失及行為缺陷。該疾病之特徵包括大腦皮質、海馬區、基底前腦(basal forebrain)及腦部其他區域中之膽鹼激導性神經元退化、神經原纖維纏結及類澱粉β肽(Aβ)累積。Aβ具有39-43個胺基酸，其係在腦部由β-類澱粉蛋白裂解酶(「β分泌酶」或「BACE」)及γ-分泌酶加工β-類澱粉前驅蛋白(APP)而產生。該加工引起Aβ在腦部累積。
膽鹼激導性神經傳遞涉及乙醯膽鹼與菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)或蕈毒鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)結合。已假定膽鹼激導性機能減退造成罹患阿茲海默氏症之患者之認知缺陷。因此，抑制乙醯膽鹼水解之乙醯膽鹼酯酶抑制劑已在美國獲得批准用於治療阿茲海默氏症患者之認知障礙。雖然乙醯膽鹼酯酶抑制劑已在阿茲海默氏症患者中提供一些認知增強作用，但該療法並不顯示改變根本疾病病理。
阻礙膽鹼激導性機能減退之第二種潛在藥物治療目標為蕈毒鹼受體之活化。蕈毒鹼受體普遍存在於整個軀體中。已在哺乳動物中鑑別出五種不同蕈毒鹼受體(M1-M5)。在中樞神經系統中，蕈毒鹼受體參與認知、行為、感覺、運動及自主神經性機能。已發現普遍存在於大腦皮質、海馬區及紋狀體中之蕈毒鹼M1受體在認知處理中具有重要作用且咸信在阿茲海默氏症之病理生理學中具有作用。參見Eglen等人，TRENDS in Pharmacological Sciences ,2001,22:8,409-414。另外，與已知僅提供對症治療之乙醯膽鹼酯酶抑制劑不同，M1促效劑亦具有治療阿茲海默氏症之根本疾病機制的潛能。阿茲海默氏症之膽鹼激導性假設與β-類澱粉蛋白及過磷酸化τ蛋白相關。β-類澱粉蛋白之形成可能會削弱蕈毒鹼受體與G蛋白之偶合。刺激M1蕈毒鹼受體已顯示增加神經保護性αAPP片段之形成，由此阻止Aβ肽形成。因此，M1促效劑可改變APP加工且增加αAPP分泌。參見Fisher,Jpn J Pharmacol ,2000,84:101-112。
然而，已開發及研究用於阿茲海默氏症之M1配位體已引起與其他蕈毒鹼受體配位體共有之副作用，諸如出汗、噁心及腹瀉。參見Spalding等人，Mol Pharmacol ,2002,61:6,1297-1302。
已知蕈毒鹼受體含有一或多個異位位點，其可改變蕈毒鹼配位體結合於主要結合位點或正位位點(orthosteric site)的親和力。參見例如S. Lazareno等人，Mol Pharmacol ,2002,62:6,1491-1505；S. Lazareno等人，Mol Pharmacol ,2000,58,194-207。
因此咸信作為蕈毒鹼M1受體正向異位調節劑之本發明化合物適用於治療阿茲海默氏症及由蕈毒鹼M1受體由介導之其他疾病。
本發明係關於通式(I)之喹啉醯胺化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其適用作M1受體正向異位調節劑。
本發明另外係關於治療罹患涉及M1受體之疾病或病症之患者(較佳為人類)的方法，該等疾病或病症為諸如阿茲海默氏症、認知障礙、精神分裂症、疼痛病症及睡眠障礙，其係藉由向該患者投與治療有效量之通式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽來達成。本發明亦係關於包括有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，及本發明之化合物及醫藥組成物在治療該等疾病中之用途。
在一實施例中，本發明係關於通式(I)之喹啉醯胺化合物
及其醫藥學上可接受之鹽，其中
X1 係選自由以下組成之群：
(1) N，及
(2) N→O；
X2 -X3 係選自由以下組成之群：
(1) -CH2 -CH2 -，
(2) -O-CH2 -，
(3) -CH2 -O-，或
(4) -CH2 -；
X4 、X5 、X6 及X7 各自選自由以下組成之群：
(1) N，
(2) N→O，
(3) CH，
(4) O，
其限制條件為X4 、X5 、X6 及X7 中之一者可不存在，由此形成五員環；
R1 係選自由以下組成之群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3) -C1-6 烷基，
(4) -C2-6 炔基，
(4)苯基，
(5)=O，
(6)=CH2 ，
(7)羥基，
其中R1 烷基、炔基或苯基視情況經一或多個以下取代：
(a)羥基，或
(b)鹵素；
R2A 及R2B 獨立地選自由以下組成之群：
(1)氫，
(2)羥基，及
(3)鹵素，
或R2A 及R2B 一起形成=O；
R3 視情況存在於環碳原子的一或多者上，且獨立地選自由以下組成之群：
(1)鹵素，
(2) -O-C1-6 烷基，
(3) -S-C1-6 烷基，或
(4)雜芳基，其為具有從5至12個環原子之芳族環基，該等環原子選自C、O、N、N→O或S，其中至少一者為O、N、N→O或S，其中該雜芳基視情況經C1-6 烷基取代；
R4 視情況存在於環原子的一或多者上，且選自由以下組成之群：
(1)羥基，
(2)鹵素，
(3) -C1-6 烷基，
(4) -O-C1-6 烷基，
(5) -S-C1-6 烷基，
(6) -C3-8 環烷基，
(7) -C6-10 芳基，
(8) -CN，
(9)雜芳基，其為具有從5至12個環原子之芳族環基，該等環原子選自C、O、N、N→O或S，其中至少一者為O、N、N→O或S，
(10) -O-雜環基，
(11) -NRA RB ，
其中RA 及RB 係選自由以下組成之群：
(a)氫，或
(b) -C1-6 烷基，
或RA 及RB 與其所接附之氮連接在一起形成4-6員碳環，其中環碳原子的一或多者視情況經氮、氧或硫置換，且該環視情況經一或多個以下取代：
(a)鹵素，
(b)羥基，
(c) C1-6 烷基，
(d) -O-C1-6 烷基，
(e) -C(=O)-(O)n -C1-6 烷基；
其中n為0-1；且烷基、環烷基、芳基或雜芳基R4 基團視情況經一或多個以下取代：
(a)鹵素，
(b)羥基，
(c) -O-C1-6 烷基，
(d) -C1-6 烷基，
(e) -S-C1-6 烷基，或
(f)雜芳基，其為具有從5至12個環原子之芳族環基，該等環原子選自C、O、N、N→O或S，其中至少一者為O、N、N→O或S，
其中烷基、芳基或雜芳基部分視情況經一或多個以下取代：
(i)鹵素，
(ii)羥基，
(iii) -O-C1-6 烷基，或
(iv)-C1-6 烷基，
或兩個R4 基團連接在一起形成3或4個原子稠合之環雜芳基，該等環原子選自C、O、N、N→O或S，其中至少一者為O、N、N→O或S。
在式(I)化合物之特定實施例中，X4 、X5 、X6 及X7 中之一或兩者為N或N→O且其餘各自為CH(或經R4 取代之C)。
在式(I)化合物之特定實施例中，X1 為N。
在式(I)化合物之特定實施例中，X2 -X3 為-CH2 -CH2 -。或者，X2 -X3 為-O-CH2 -或-CH2 -O-。
在式(I)化合物之特定實施例中，X4 為N且X5 、X6 及X7 各自為CH(或經R4 取代之C)。在其他實施例中，X4 、X6 及X7 各自為CH(或經R4 取代之C)，且X5 為N。在其他實施例中，X4 及X6 各自為N，X7 為CH且X5 為經R4 取代之C。
在式(I)化合物之特定實施例中，R1 為鹵素(例如氟)。在其他實施例中，R1 為羥基。
在式(I)化合物之特定實施例中，R2A 及R2B 各自為氫。在另一實施例中，R2A 為氫且R2B 為鹵素(例如氟)。
在式(I)化合物之特定實施例中，R3 不存在。在另一實施例中，R3 存在於一或多個環碳原子上且為鹵素(例如氟)。
在式(I)化合物之特定實施例中，R2A 及R2B 各自為氫。
在式(I)化合物之特定實施例中，R4 存在於環原子之一者上且選自由以下組成之群：
(1)鹵素，
(2)-C1-6 烷基(例如甲基)，
(3)-O-C1-6 烷基(例如甲氧基)，或
(4)雜芳基，其為具有從5至12個環原子之芳族環基，該等環原子選自C、O、N或S，其中至少一者為O、N或S，
其中該烷基或雜芳基R4 部分視情況經一或多個以下取代：
(a)鹵素(例如氟或氯)，
(b)羥基，
(c)-O-C1-6 烷基，
(d)-C1-6 烷基，視情況經鹵素取代，或
(e)-S-C1-6 烷基。
在一實施例中，本發明係關於治療罹患涉及M1受體之疾病之患者(較佳為人類)的方法，該等疾病為諸如阿茲海默氏症、認知障礙、精神分裂症、疼痛病症及睡眠障礙，其係藉由向患者投與治療有效量之通式(I)化合物來達成。
本發明亦係關於式(I)化合物用於治療涉及M1受體之疾病或病症之用途，該等疾病或病症為諸如阿茲海默氏症、認知障礙、精神分裂症、疼痛病症及睡眠障礙。
本發明亦係關於用於治療涉及M1受體之疾病或病症的藥物或醫藥組合物，該等疾病或病症為諸如阿茲海默氏症、認知障礙、精神分裂症、疼痛病症及睡眠障礙，該醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
本發明另外係關於一種製造用於治療涉及M1受體之疾病或病症之藥物或組合物的方法，該等疾病或病症為諸如阿茲海默氏症、認知障礙、精神分裂症、疼痛病症及睡眠障礙，其包含使式(I)化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑組合。
在式(I)化合物之類別中，存在式(II)化合物之子類：
及其醫藥學上可接受之鹽，其中X2 、X3 、R1 、R2A 、R2B 及R4 係如上所述，且R3A 及R3B 係選自由以下組成之群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3) -O-C1-6 烷基，
(4) -S-C1-6 烷基，或
(5)雜芳基，其為具有從5至12個環原子之芳族環基，該等環原子選自C、O、N或S，其中至少一者為O、N或S，其中該雜芳基視情況經C1-6 烷基取代。
在式(II)化合物之特定實施例中，X2 -X3 為-CH2 -CH2 -。或者，X2 -X3 為-O-CH2 -或-CH2 -O-。
在式(II)化合物之特定實施例中，R1 為鹵素(例如氟)。在其他實施例中，R1 為羥基。
在式(II)化合物之特定實施例中，R2A 及R2B 各自為氫。在另一實施例中，R2A 為氫且R2B 為鹵素(例如氟)。
在式(II)化合物之特定實施例中，R3A 及R3B 各自為氫。在另一實施例中，R3A 為鹵素(例如氟)且R3B 為氫。
在式(II)化合物之特定實施例中，R2A 、R2B 、R3A 及R3B 各自為氫。
在式(II)化合物之特定實施例中，R4 係選自由以下組成之群：
(1)雜芳基，其為具有從5至12個環原子之芳族環基，該等環原子選自C、O、N或S，其中至少一者為O、N或S，
(2)鹵素(例如氟或氯)，
(3)羥基，
(4)-O-C1-6 烷基(例如甲氧基)，
(5)-C1-6 烷基(例如甲基)，或
(6)-S-C1-6 烷基，
其中該烷基或雜芳基R4 部分視情況經一或多個以下取代：
(a)鹵素(例如氟或氯)，
(b)羥基，
(c)-O-C1-6 烷基，
(d)-C1-6 烷基，視情況經鹵素取代，或
(e)-S-C1-6 烷基。
在特定實施例中，R4 係選自由以下組成之群：
(1)羥基，
(2)-O-C1-6 烷基(例如甲氧基)，或
(3)-C1-6 烷基(例如甲基)，視情況經鹵素取代。
在一實施例中，式(I)化合物為式(III)化合物
其中X2 、X3 、R1 、R3A 、R3B 及R4 係如上文所定義。
在式(III)化合物之特定實施例中，X2 -X3 為-CH2 -CH2 -。或者，X2 -X3 為-O-CH2 -或-CH2 -O-。
在式(III)化合物之特定實施例中，R1 為鹵素(例如氟)。在其他實施例中，R1 為羥基。
在式(III)化合物之特定實施例中，R3A 及R3B 各自為氫。在另一實施例中，R3A 為鹵素(例如氟)且R3B 為氫。
在式(III)化合物之特定實施例中，R2A 、R2B 、R3A 及R3B 各自為氫。
在式(III)化合物之特定實施例中，R4 係選自由以下組成之群：
(1)雜芳基，其為具有5至12個環原子之芳族環基，該等環原子選自C、O、N或S，其中至少一者為O、N或S，
(2)鹵素(例如氟或氯)，
(3)羥基，
(4)-O-C1-6 烷基(例如甲氧基)，
(5)-C1-6 烷基(例如甲基)，或
(6)-S-C1-6 烷基，
其中該烷基或雜芳基R4 部分視情況經一或多個以下取代：
(a)鹵素(例如氟或氯)，
(b)羥基，
(c)-O-C1-6 烷基，
(d)-C1-6 烷基，視情況經鹵素取代，或
(e)-S-C1-6 烷基。
在特定實施例中，R4 係選自由以下組成之群：
(1)羥基，
(2)-O-C1-6 烷基(例如甲氧基)，或
(3)-C1-6 烷基(例如甲基)，視情況經鹵素取代。
(d)-C1-6 烷基，視情況經鹵素取代，或
(e)-S-C1-6 烷基。
式(I)之特定實施例以實例1-169之形式描述於本文中：4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N -[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺1-氧化物；4-[(6-環丙基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-4-(吡啶-3-基甲基)喹啉-2-甲醯胺；N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-4-{[6-(甲基硫基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧離子基吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N -[(1S ,2S )-2-氟環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N -[(3S ,4S )-4-羥基四氫-2H -哌喃-3-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H - 哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-{[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺水合物；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-8-甲氧基喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-4-[(6-羥基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基-1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基-1-氧離子基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；5,8-二氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1R,2R)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2R)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-甲醯胺1-氧化物；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-({6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-(吡啶-3-基甲基)喹啉-2-甲醯胺；1,5-去水-3-[({4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}羰基)胺基]-2,3-二去氧-L-蘇-戊五醇；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-(羥甲基)環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-環丙基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-氟環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(6'-甲基-2,3'-聯吡啶-5-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-(吡啶-4-基甲基)喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6'-氟-2,3'-聯吡啶-5-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(5'-氟-2,3'-聯吡啶-5-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-{[6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(噻吩-3-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1,3-噻唑-5-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-(4-氰基苄基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；4-(4-氯苄基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-(4-氯苄基)-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5,8-二氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-(4-氯苄基)-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(3-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1,3-噻唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(6'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-5-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(2'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-5-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(5'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-5-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(4'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-5-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-(4-氯苄基)-5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(甲基硫基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-7,8-二氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-8-(甲基硫基)喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺1-氧化物；4-(4-氯苄基)-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺1-氧化物；4-(4-氰基苄基)-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲基)喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-8-甲氧基喹啉-2-甲醯胺；4-(3,4-二氟苄基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-(4-氯-3-氟苄基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(嘧啶-2-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(4-氯苯基)(氟)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-(4-甲氧基苄基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2R)-2-羥基環戊基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]喹啉-2-甲醯胺；4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；8-氯-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；8-氯-4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-{[6-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；8-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-氯吡啶-4-基)羰基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧離子基吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-N-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3S,4S)-4-羥基庚-3-基]-4-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-環己基喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3S,4S)-4-羥基庚-3-基]-4-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-(吡嗪-2-基甲基)喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-(吡嗪-2-基甲基)喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基-1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-氟環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S)-2-側氧基環己基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；8-氟-4-[(6-羥基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-羥基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-羥基吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-(2-甲基環己基)-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基-1-氧離子基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-4-[(2-羥基吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1R,2R)-2-乙炔基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-(羥甲基)環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-(2-次甲基環己基)-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基-1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-乙氧基吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(甲基硫基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-乙氧基吡啶-4-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[2-(甲基硫基)吡啶-4-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦係關於治療罹患涉及M1受體之疾病或病症之患者(較佳為人類)的方法，該等疾病或病症為諸如阿茲海默氏症、認知障礙、精神分裂症、疼痛病症及睡眠障礙，其係藉由向患者投與治療有效量之式(II)及(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽來達成。
本發明亦係關於式(II)及(III)化合物用於治療涉及M1受體之疾病或病症之用途，該等疾病或病症為諸如阿茲海默氏症、認知障礙、精神分裂症、疼痛病症及睡眠障礙，其係藉由向患者投與式(II)及(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽來達成。
本發明亦係關於用於治療患者(較佳為人類)之涉及M1受體之疾病或病症的藥物或醫藥組合物，該等疾病或病症為諸如阿茲海默氏症、認知障礙、精神分裂症、疼痛病症及睡眠障礙，其包含式(II)及(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
本發明亦係關於一種製造用於治療涉及M1受體之疾病之藥物或醫藥組合物的方法，該等疾病為諸如阿茲海默氏症、認知障礙、精神分裂症、疼痛病症及睡眠障礙，其包含使式(II)及(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑組合。
除非另外指定，否則當變數在式(II)及(III)之任一者或其取代基中出現多於一次時，該變數之個別出現彼此獨立。
如本文所用之術語「烷基」(獨自或作為另一取代基之部分)意謂具有指定碳原子數之飽和直鏈或分支鏈烴基(例如，C1-10 烷基意謂具有1至10個碳原子之烷基)。本發明中所用之較佳烷基為具有1至6個碳原子之C1-6 烷基。例示性烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及其類似基團。C0 烷基意謂一鍵。
如本文所用之術語「環烷基」(獨自或作為另一取代基之部分)意謂具有指定碳原子數之飽和環狀烴基(例如，C3-12 環烷基意謂具有3至12個碳原子之環烷基)。如本文所用之術語環烷基包含單環、雙環及三環飽和碳環、螺環及橋聯及稠合環碳環。
本發明中所用之較佳環烷基為具有3至8個碳原子之單環C3-8 環烷基。例示性單環環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。例示性橋聯環烷基包括金剛烷基及降莰基。例示性稠合環烷基包含十氫萘。
如本文所用之術語「芳基」(獨自或作為另一取代基之部分)意謂芳族環烴基。較佳芳基具有6至10個碳原子。術語「芳基」包括多環系統以及單環系統。本發明中所用之較佳芳基包括苯基及萘基。
術語「芳基」亦包括部分芳族之稠合環狀烴環(亦即稠合環中之一者為芳族環且另一者為非芳族環)。部分芳族之例示性芳基為茚滿基。
如本文所用之術語「雜芳基」(獨自或作為另一取代基之部分)意謂具有5至12個選自C、N、O及S之環原子的環基或多環基，其中至少一個環雜原子為O、N或S且其中至少一個組成環為芳族環。本發明中所用之例示性雜芳基包括咔唑基、咔啉基、烯基、啉基、呋喃基、苯并。呋喃基、苯并呋呫基、異苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、吲哚嗪基、茚基、噁二唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、哌喃基、吡嗪基、吡唑基、苯并吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹喏啉基、三嗪基及三唑基及其N-氧化物。
雜芳基之一個子群具有5個環原子。此實施例中之例示性雜芳基為吡唑基、吡啶基、噻唑基及咪唑基。
雜芳基之另一子群具有6個環原子。此實施例中之例示性雜芳基為吡啶基及嘧啶基。
術語「雜芳基」亦包括部分芳族之稠合環狀雜環(亦即稠合環中之一者為芳族環且另一者為非芳族環)。部分芳族之例示性雜芳基為苯并間二氧雜環戊烯。
當如本文所定義之雜芳基經取代時，取代基可鍵結於雜芳基之具有容許取代之價數之環碳原子或環雜原子(亦即氮、氧或硫)上。取代基較佳鍵結於環碳原子。類似地，當本文中將雜芳基定義為取代基時，連接點可在雜芳基之具有容許連接之價數之環碳原子或環雜原子(亦即氮、氧或硫)上。連接較佳在環碳原子上。
如本文所用之術語「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心。具有不對稱中心之化合物產生對映異構體(光學異構體)、非對映異構體(組態異構體)或其兩者，且意欲本發明之範疇包括混合物中所有可能之對映異構體及非對映異構體以及純的或部分純化之化合物。本發明意欲涵蓋式(I)至(III)化合物之所有該等異構形式。
上文所示之式(I)至(III)不具有明確的立體化學。本發明包括式(I)至(III)之所有立體異構體及其醫藥學上可接受之鹽。
藉由對本文所揭示之方法進行適當修改，可如此項技術中已知達成對映異構或非對映異構增濃化合物之獨立合成或其層析分離。可藉由結晶產物或必要時以含有具有已知絕對組態之不對稱中心之試劑衍生化之結晶中間物的X射線結晶學測定該等化合物之絕對立體化學。
必要時可分離該等化合物之外消旋混合物以便分離個別對映異構體或非對映異構體。可藉由此項技術中熟知之方法進行分離，諸如使化合物之外消旋混合物與對映異構性純化合物偶合以形成非對映異構性混合物，隨後藉由標準方法(諸如分步結晶或層析)分離該等個別非對映異構體。偶合反應通常為使用對映異構性純酸或鹼形成鹽。隨後非對映異構衍生物可藉由將所添加之對掌性殘餘物裂解而轉變為純對映異構體。亦可藉由使用對掌性固定相之層析方法來直接分離化合物之外消旋混合物，該等方法為此項技術中所熟知。
或者，可藉由此項技術中熟知之方法，使用具有已知組態之光學純起始物質或試劑，藉由立體選擇性合成獲得化合物之任何對映異構體或非對映異構體。
本發明之化合物可根據以下反應流程來製備，其中變數係如前文所定義，或使用易於獲得之起始物質由試劑及習知合成程序獲得。亦可使用本身為一般熟習有機合成技術者已知但並未較詳細提及之變化形式。
本發明亦提供合成適用作本發明化合物製備中之中間物之化合物的方法。
在任何上述合成順序期間，可能必須或需要保護任何相關分子上之敏感性或反應性基團。此舉可藉助於習知保護基來達成，諸如Protective Groups in Organic Chemistry, 編J.F.W. McO mie,Plenum Press,1973及T.W. Greene及P/G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis ,John Wiley & Sons,1999中所述之保護基。保護基可在適宜後續階段使用此項技術中已知之方法移除。
本發明化合物及其製備方法之特定實施例描述於本文之實例中。
在式(I)至(III)化合物中，原子可展現其天然同位素豐度，或一或多種原子可人工增濃成富含具有相同原子序數，但原子質量或質量數不同於自然界中主要發現之原子質量或質量數的特定同位素。本發明意欲包括通式(I)至(III)化合物之所有合適同位素變化形式。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1 H)及氘(2 H)。氕為自然界中所發現之主要氫同位素。增濃氘可提供某些治療優勢，諸如增加體內半衰期或減少劑量需求，或可提供適用作生物樣品表徵之標準物之化合物。通式(I)至(III)之同位素增濃化合物可藉由熟習此項技術者熟知之習知技術或藉由與本文流程及實例中所述類似之方法，使用適當同位素增濃試劑及/或中間物製備而無需過度實驗。
術語「實質上純」意謂如藉由此項技術中已知之分析技術所檢定，經分離之物質為至少90%純，且較佳為95%純，且甚至更佳為99%純。
如本文所用之術語「蕈毒鹼M1受體」係指五種亞型之蕈毒鹼乙醯膽鹼受體之一，其係來自G蛋白偶合受體超家族。蕈毒鹼受體家族描述於例如Pharmacol Ther ,1993,58:319-379；Eur J Pharmacol ,1996,295:93-102及Mol Pharmacol ,2002,61:1297-1302中。已知蕈毒鹼受體含有一或多個異位位點，其可改變蕈毒鹼配位體與主要結合位點或正位位點結合之親和力。參見例如S. Lazareno等人，Mol Pharmacol ,2002,62:6,1491-1505。
如本文所用之術語「正向異位調節劑」及「異位增效劑」可互換使用，且指與受體之異位位點相互作用從而活化主要結合位點之配位體。本發明之化合物為蕈毒鹼M1受體之正向異位調節劑。舉例而言，調節劑或增效劑可直接或間接增強動物(尤其人類)中蕈毒鹼M1受體之正位位點處由內源性配位體(諸如乙醯膽鹼或呫諾美林(xanomeline))引起之反應。
配位體在異位受體位點處之作用亦可根據熟習此項技術者已知之「異位三元複合物模型」來瞭解。異位三元複合物模型在Birdsall等人，Life Sciences ,2001,68:2517-2524中針對蕈毒鹼受體家族進行了描述。關於異位結合位點作用之一般性描述，參見Christopoulos,Nature Reviews: Drug Discovery ,2002,1:198-210。
咸信本發明之化合物結合於與蕈毒鹼M1受體之正位乙醯膽鹼位點不同之異位結合位點，由此增強內源性配位體乙醯膽鹼在M1受體正位位點處引起之反應。亦咸信本發明之化合物結合於與蕈毒鹼M1受體之呫諾美林位點不同之異位位點，由此增強內源性配位體呫諾美林在M1受體正位位點處引起之反應。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指自醫藥學上可接受之無毒鹼或酸(包括無機鹼或有機鹼及無機酸或有機酸)製備之鹽。本發明之化合物可為單鹽、二鹽或三鹽，視該化合物之游離鹼形式中存在之酸官能基之數目而定。游離鹼及衍生自無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似物。
呈固體形式之鹽可能以所遇一種晶體結構形式存在，且其亦可呈水合物形式。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼的鹽包括以下胺之鹽：一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因(caffeine)、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺(tromethamine)及其類似物。
當本發明之化合物為鹼性時，鹽可由醫藥學上可接受之無毒酸(包括無機酸及有機酸)製備。該等酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似物。
本發明係關於本文中所揭示之式(I)至(III)化合物作為M1異位調節劑在需要該活性之患者或個體(諸如哺乳動物)中之用途，其包含投與有效量之該化合物。除人類外，多種其他哺乳動物亦可根據本發明之方法治療。
本發明化合物可用於治療或改善阿茲海默氏症。該等化合物亦可用於治療或改善由蕈毒鹼M1受體介導之其他疾病，諸如精神分裂症、睡眠障礙、疼痛病症(包括急性疼痛、發炎性疼痛及神經痛)及認知病症(包括輕度認知障礙)。可由本發明化合物治療之其他病狀包括帕金森氏症(Parkinson's Disease)、肺循環血壓過高、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、第21對染色體三體症(唐氏症候群(Down Syndrome))、腦澱粉樣血管病、退化性癡呆、荷蘭型遺傳性腦出血併發澱粉樣變性病(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-Type)(HCHWA-D)、克-雅氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、朊病毒病症、肌萎縮性側索硬化、進行性核上麻痹、頭部外傷、中風、胰臟炎、包涵體肌炎、其他外周澱粉樣變性病、糖尿病、自閉症及動脈粥樣硬化。
在較佳實施例中，本發明化合物適用於治療阿茲海默氏症、認知病症、精神分裂症、疼痛病症及睡眠障礙。舉例而言，該等化合物可用於預防阿茲海默氏類型之癡呆以及用於治療阿茲海默氏類型之早期、中期或晚期癡呆。
在較佳實施例中，本發明化合物適用於治療阿茲海默氏症、認知病症、精神分裂症、疼痛病症及睡眠障礙。舉例而言，該等化合物可用於預防阿茲海默氏類型之癡呆以及用於治療阿茲海默氏類型之早期、中期或晚期癡呆。一般而言，阿茲海默氏症症狀包括由於患者感覺衰退而引起之混亂、應激性及攻擊行為、情緒搖擺、語言衰退、長期記憶喪失及一般戒斷。與阿茲海默氏症相關之語言問題包括詞彙量減小及語言流暢性降低。阿茲海默氏症亦包括精細運動任務，諸如書寫、繪畫、穿衣及其他協調運動之障礙。阿茲海默氏症症狀包括精神性運動不能(運動計劃困難)。
早期阿茲海默氏症之特徵在於精神混亂、記憶喪失及其他認知能力之變化。症狀可包括迷路、不會理財及付賬、重複問同樣的問題、完成日常事務的時間變長、判斷力差，及情緒與人格變化。
中期阿茲海默氏症表現為推理、感覺處理及有意識思考出現問題。中期症狀包括持續記憶喪失及精神混亂。中期患者通常開始難以認出家人及朋友。症狀包括不能學習新事物、不能進行包含多個步驟之任務(諸如穿衣)或不能處理新情況。中期患者可能具有幻覺、錯覺及妄想，且可能行為衝動。
罹患重度阿茲海默氏症之患者通常無法交流且完全依賴於他人對其的照顧。
本發明化合物可能適用之潛在精神分裂症病狀或病症包括一或多種以下病狀或疾病：精神分裂症或精神病，包括精神分裂症(妄想型、錯亂型、緊張型或未分型)、類精神分裂症精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想症、短時精神障礙、共享型精神病、歸因於一般醫學病狀及物質誘發或藥物誘發(苯環利定(phencyclidine)、氯胺酮(ketanine)及其他分離麻醉劑、安非他命(amphetamine)及其他精神興奮劑及可卡因(cocaine))之精神病精神障礙導致的精神病症、與情感障礙相關之精神病、短時反應性精神病、分裂情感性精神病；「精神分裂症範圍」病症，諸如分裂症或分裂型人格障礙；或與精神病相關之疾病(諸如嚴重抑鬱症、躁狂抑鬱症(雙極症)、阿茲海默氏症及外傷後應激反應症候群)，包括精神分裂症及其他精神病之正性及負性症狀；認知病症，包括癡呆(與阿茲海默氏症、局部缺血、多梗塞癡呆、外傷、血管問題或中風、HIV疾病、帕金森氏症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、畢克氏病(Pick's disease)、克-雅氏病、產期前後缺氧、其他一般醫學病狀或物質濫用相關)；譫妄、健忘症或年齡相關之認知衰退。
在另一特定實施例中，本發明提供治療精神分裂症或精神病之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本發明化合物。特定精神分裂症或精神病病理學為妄想型、錯亂型、緊張型或未分型精神分裂症及物質誘發之精神病。目前，精神病之診斷及統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第四版正文修訂版(DSM-IV-TR)(2000，美國精神病學會(American Psychiatric Association),Washington DC)提供包括妄想型、錯亂型、緊張型或未分型精神分裂症及物質誘發之精神病的診斷手段。如本文所用之術語「精神分裂症或精神病」包括治療如DSM-IV-TR中所述之彼等精神病症。熟習此項技術者將認識到存在精神病症之替代命名、疾病分類及分類系統，且此等系統隨醫學及科學進步而發展。因此，術語「精神分裂症或精神病」意欲包括如其他診斷來源中所述之類似病症。
化合物組合之實例包括與用於治療精神分裂症之藥劑的組合，例如與以下藥劑組合：鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗焦慮劑、環吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、輕安神劑、褪黑激素促效劑及拮抗劑、褪黑激素作用劑、苯并二氮呯、巴比妥酸鹽(barbiturate)、5HT-2拮抗劑，及其類似物，諸如：阿地唑侖(adinazolam)、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、阿普唑侖(aiprazolam)、胺磺必利(amisulpride)、阿米替林(amitriptyline)、異戊巴比妥(amobarbital)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、苯他西泮(bentazepam)、苯佐他明(benzoctamine)、溴替唑侖(brotizolam)、安非他酮(bupropion)、丁螺環酮(busprione)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、卡普脲(capuride)、卡波氯醛(carbocloral)、氯醛甜菜鹼(chloral betaine)、水合氯醛(chloral hydrate)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(clonazepam)、氯派瑞酮(cloperidone)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、氯二氮環氧化物(chlordiazepoxide)、氯乙雙酯(clorethate)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、環丙西泮(cyprazepam)、地昔帕明(desipramine)、德西拉莫(dexclamol)、二氮雜環庚烷(diazepam)、氯醛比林(dichloralphenazone)、瓦羅西司(divalproex)、苯海拉明(diphenhydramine)、多塞平(doxepin)、艾司唑侖(estazolam)、乙氯維諾(ethchlorvynol)、依託咪酯(etomidate)、非諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟哌噻噸(flupentixol)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟西泮(flurazepam)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、膦西泮(fosazepam)、格魯米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、氟哌啶醇(haloperidol)、羥嗪(hydroxyzine)、丙咪嗪(imipramine)、鋰、勞拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、麥普替林(maprotiline)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素、甲苯比妥(mephobarbital)、甲丙胺酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)、咪達氟(midaflur)、咪達唑侖(midazolam)、奈法唑酮(nefazodone)、尼索胺酯(nisobamate)、硝西泮(nitrazepam)、去甲替林(nortriptyline)、奧氮平(olanzapine)、奧沙西泮(oxazepam)、三聚乙醛(paraldehyde)、帕羅西汀(paroxetine)、戊巴比妥(pentobarbital)、哌拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、苯巴比妥(phenobarbital)、普拉西泮(prazepam)、普敏太定(promethazine)、丙泊酚(propofol)、普羅替林(protriptyline)、誇西泮(quazepam)、喹硫平(quetiapine)、瑞氯西泮(reclazepam)、利培酮(risperidone)、咯來米特(roletamide)、司可巴比妥(secobarbital)、舍曲林(sertraline)、舒普羅酮(suproelone)、替馬西泮(temazepam)、硫利達嗪(thioridazine)、替沃噻噸(thiothixene)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲塞馬因(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、三唑侖(triazolam)、曲匹泮(trepipam)、三甲氧苯醋醯胺(tricetamide)、三氯福司(triclofos)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、曲米帕明(trimipramine)、烏達西泮(uldazepam)、文拉法辛(venlafaxine)、紮來普隆(zaleplon)、 齊拉西酮(ziprasidone)、唑拉西泮(zolazepam)、唑吡坦(zolpidem)，及其鹽，及其組合，及類似物，或本發明化合物可結合使用諸如光療法或電刺激之物理方法投與。
在另一實施例中，本發明化合物可與以下藥劑組合使用：左旋多巴(levodopa)(有或無選擇性腦外去羧酶抑制劑，諸如卡比多巴(carbidopa)或苄絲肼(benserazide))；抗膽鹼劑，諸如比哌立登(biperiden)(視情況呈其鹽酸鹽或乳酸鹽形式)及鹽酸三己芬迪(trihexyphenidyl)(苯海索(benzhexol))；COMT抑制劑，諸如恩他卡朋(entacapone)；MOA-B抑制劑；抗氧化劑；A2a腺嘌呤核苷受體拮抗劑；膽鹼激導性促效劑；NMDA受體拮抗劑；血清素受體拮抗劑；及多巴胺受體促效劑，諸如阿侖替莫(alentemol)、溴麥角環肽(bromocriptine)、非諾多泮(fenoldopam)、麥角乙脲(lisuride)、那高利特(naxagolide)、培高利特(pergolide)及普拉克索(pramipexole)。應瞭解，多巴胺促效劑可呈醫藥學上可接受之鹽形式，例如氫溴酸阿侖替莫、甲磺酸溴麥角環肽、甲磺酸非諾多泮、鹽酸那高利特及甲磺酸培高利特。
在另一實施例中，本發明化合物可與以下化合物組合使用：啡噻嗪(phenothiazine)、噻噸(thioxanthene)、雜環二苯并氮呯、苯丁酮、二苯基丁基哌啶及吲哚酮類精神抑制劑。啡噻嗪之合適實例包括氯丙嗪、美索達嗪(mesoridazine)、硫利達嗪、乙醯奮乃靜(acetophenazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、奮乃靜(perphenazine)及三氟拉嗪。噻噸之合適實例包括氯普噻噸(chlorprothixene)及替沃噻噸。二苯并氮呯之實例為氯氮平。苯丁酮之實例為氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶之實例為哌迷清(pimozide)。吲哚酮之實例為莫利多酮(molindolone)。其他精神抑制劑包括洛沙平(loxapine)、舒必利(sulpiride)及利培酮。應瞭解，精神抑制劑當與本發明化合物組合使用時可呈醫藥學上可接受之鹽形式，例如鹽酸氯丙嗪、苯磺酸美索達嗪、鹽酸甲硫啶嗪、順丁烯二酸乙醯奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、庚酸氟奮乃靜、癸酸氟奮乃靜、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸替沃噻噸、癸酸氟哌啶醇、丁二酸洛沙平及鹽酸嗎茚酮(molindone hydrochloride)。奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、氟哌啶醇、哌迷清及利培酮通常以非鹽形式使用。因此，本發明化合物可與以下組合使用：乙醯奮乃靜、阿侖替莫、阿立哌唑、胺磺必利、苯海索、溴麥角環肽、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻噸、氯氮平、二氮雜環庚烷、非諾多泮、氟奮乃靜、氟哌啶醇、左旋多巴、左旋多巴連同苄絲肼、左旋多巴連同卡比多巴、麥角乙脲、洛沙平、美索達嗪、莫利多酮、那高利特、奧氮平、培高利特、奮乃靜、哌迷清、普拉克索、喹硫平、利培酮、舒必利、丁苯那嗪(tetrabenazine)、三己芬迪、硫利達嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪或齊拉西酮。
本發明化合物可能適用之潛在睡眠病狀或病症包括增強睡眠品質；改善睡眠品質；加強睡眠維持；增加由個體睡眠時間除以個體嘗試睡眠時間所計算之值；減少睡眠等待時間或開始(入睡所耗費的時間)；降低入睡困難；增加睡眠連續性；減少睡眠期間醒來的次數；減少夜間覺醒；減少睡眠開始後喚醒所耗費的時間；增加睡眠總量；減少睡眠斷裂；改變每次REM睡眠之時序、頻率或持續時間；改變每次慢波(亦即階段3或4)睡眠之時序、頻率或持續時間；增加階段2睡眠之量及百分比；促進慢波睡眠；增強睡眠期間的EEG-Δ活性；增加日間機警性；減少日間睡意；治療或減少過度日間嗜睡；失眠；睡眠過度；發作性睡病；睡眠中斷；睡眠呼吸暫停；不眠；夜間肌陣攣；REM睡眠中斷；時差；輪班工作睡眠紊亂；睡眠障礙；夜驚；與抑鬱症、情緒/情感障礙相關之失眠以及睡行症及遺尿，及伴隨衰老之睡眠障礙；阿茲海默氏日落症(Alzheimer's sundowning)；與晝夜節律相關之病狀以及與跨時區航行及輪班工作時程相關之心理及身體病症；由於藥物引起REM睡眠減少作為副作用之病狀；表現為非復蘇睡眠及肌肉疼痛或與睡眠期間呼吸紊亂相關之睡眠呼吸暫停的症候群；及睡眠品質降低所引起之病狀。
本發明化合物可能適用之疼痛病症包括神經痛(諸如帶狀疱疹神經痛、神經損傷、「慢性局灶性疼痛症候群(dynias)」，例如外陰疼痛、幻肢痛、根部撕脫、痛性糖尿病性神經病變、痛性外傷單神經病變、痛性多神經病變)；中樞疼痛症候群(可能在神經系統之任何層面由幾乎任何病變引起)；手術後疼痛症候群(例如乳房切除術後症候群、剖胸術後症候群、殘端痛)；骨骼及關節疼痛(骨關節炎)、反覆性運動痛、牙疼、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、肌肉纖維疼痛)；圍手術期疼痛(普通外科、婦科)、慢性疼痛、痛經以及與心絞痛相關之疼痛及不同起因之發炎性疼痛(例如骨關節炎、類風濕性關節炎、風濕性疾病、肌腱滑膜炎及痛風)、頭痛、偏頭痛及集束性頭痛、頭痛、原發性痛覺過敏、繼發性痛覺過敏、原發性異常疼痛、繼發性異常疼痛或由中樞敏感引起之其他疼痛。
本發明之化合物亦可用於治療或預防運動困難。此外，本發明之化合物可用於降低對疼痛類鴉片治療之耐受性及/或依賴性，及用於治療例如乙醇、類鴉片及可卡因之戒斷症候群。
本發明化合物所投與之個體或患者一般為需要M1異位調節之人類(男性或女性)，但亦可包涵需要治療上述病症之其他哺乳動物，諸如犬、貓、小鼠、大鼠、牛、馬、綿羊、兔、猴、黑猩猩或其他猿或靈長類動物。
本發明化合物可與一或多種其他藥物組合用於治療本發明化合物對其具有效用之疾病或病症，其中將該等藥物組合在一起比任一單獨藥物更安全或更有效。另外，本發明化合物可與治療、預防、控制、改善或降低本發明化合物之副作用或毒性之風險的一或多種其他藥物組合使用。該等其他藥物可經由其常用途徑且以常用之量與本發明之化合物同時或依序投與。因此，本發明之醫藥組合物包括除本發明化合物外亦含有一或多種其他活性成分的醫藥組合物。該等組合可作為單位劑型組合產物之部分投與或作為套組或治療方案投與，其中一或多種其他藥物作為治療方案之部分以單獨劑型投與。
本發明化合物之組合之實例包括與以下之組合：抗阿茲海默氏症劑，例如丁姆邦(dimebon)；β-分泌酶抑制劑；刺激α-分泌酶途徑之化合物；α7菸鹼促效劑，諸如GT521、RG3487、AQ W051、AZD0328及EVP 6124；ADAM 10配位體或活化因子；γ-分泌酶抑制劑及γ分泌酶調節劑，諸如司馬西特(semagacest)、塔倫氟布(tarenflurbil)及BMS708163；τ磷酸化抑制劑；甘胺酸轉運抑制劑；LXR β促效劑；ApoE4構形調節劑；NR2B拮抗劑；雄激素受體調節劑；Aβ寡聚物形成之阻斷劑；5-HT4促效劑；5-HT6拮抗劑；5-HT1a拮抗劑，諸如樂考唑坦(lecozotan)、GSK 742457、PRX 03140及SAM 531；p25/CDK5抑制劑；NK1/NK3受體拮抗劑；COX-2抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；NSAID，包括布洛芬(ibuprofen)；維生素E；抗類澱粉蛋白抗體(包括抗類澱粉蛋白人類化單株抗體)，諸如巴品珠單抗(bapineuzumab)；消炎化合物，諸如(R)-氟比洛芬((R)-flurbiprofen)、硝基氟洛芬(nitroflurbiprofen)；PPAR γ促效劑，諸如吡格列酮(pioglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone)；CB-1受體拮抗劑或CB-1受體反向促效劑；抗生素，諸如多西環素(doxycycline)及利福平(rifampin)；N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體拮抗劑，諸如美金剛(memantine)、奈美胺(neramexane)、CX 717及LY 451395；膽鹼酯酶抑制劑，諸如加蘭他敏(galantamine)、雷斯替明(rivastigmine)、冬尼培唑(donepezil)、他克林(tacrine)、苯羥基丙胺酸(phenserine)及拉多替吉(ladostigil)；生長激素促泌素，諸如伊布莫侖(ibutamoren)、甲磺酸伊布莫侖及卡普瑞林(capromorelin)；組織胺H3 受體拮抗劑，諸如MK 0249、GSK 189254、BF 2649及GSK 239512；AMPA促效劑或AMPA調節劑；PDE IV抑制劑，諸如HT 0712及EHT 202；PDE10A抑制劑；GABAA 拮抗劑及反向促效劑；GSK3β抑制劑；神經元菸鹼促效劑；選擇性M1促效劑；HDAC抑制劑；及微管親和力調節激酶(MARK)配位體；或影響受體或酶以增加本發明化合物之功效、安全性、便利性或減少本發明化合物之不當副作用或毒性的其他藥物。
該等化合物之組合之實例包括與以下用於治療疼痛之藥劑的組合：例如非類固醇消炎劑，諸如阿司匹林(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(duflunisal)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)及托美丁(tolmetin)；COX-2抑制劑，諸如賽利克西(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)及伐地昔布(valdecoxib)；CB-2促效劑；VR-1拮抗劑；緩激肽B1受體拮抗劑；鈉通道阻斷劑及拮抗劑；一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑(包括iNOS及nNOS抑制劑)；甘胺酸位點拮抗劑，包括拉庫醯胺(lacosamide)；神經元菸鹼促效劑；NMDA拮抗劑；鉀通道開啟劑；AMPA/海人草酸受體拮抗劑；鈣通道阻斷劑，諸如齊考諾肽(ziconotide)；GABA-A受體IO調節劑(例如GABA-A受體促效劑)；基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；溶血栓劑；類鴉片止痛劑，諸如可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左啡諾(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、噴他佐辛(pentazocine)、丙氧芬(propoxyphene)；嗜中性白血球抑制因子(NIF)；普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)；抗膽鹼劑；金剛烷胺；單胺氧化酶B15(「MAO-B」)抑制劑；5HT受體促效劑或拮抗劑；mGlu5拮抗劑；α促效劑；神經元菸鹼促效劑；NMDA受體促效劑或拮抗劑；NKI拮抗劑；選擇性血清素再吸收抑制劑(「SSRI」)及/或選擇性血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(「SSNRI」)，諸如度洛西汀(duloxetine)；三環抗抑鬱藥、去甲腎上腺素調節劑；鋰；丙戊酸鹽；加巴噴丁(gabapentin)；普瑞巴林(pregabalin)；利紮曲普坦(rizatriptan)；佐米曲坦(zolmitriptan)；那拉曲坦(naratriptan)及舒馬普坦(sumatriptan)。
本發明之化合物可與適用於提高睡眠品質及預防及治療睡眠障礙及睡眠紊亂之化合物組合投與，該等化合物包括例如鎮靜劑；安眠藥；抗焦慮藥；抗精神病藥；抗焦慮劑；抗組織胺劑；苯并二氮呯；巴比妥酸鹽；環吡咯酮；阿來新(orexin)拮抗劑；α-1拮抗劑；GABA促效劑；5HT-2拮抗劑，包括5HT-2A拮抗劑及5HT-2A/2C拮抗劑；組織胺拮抗劑，包括組織胺H3拮抗劑、組織胺H3反向促效劑；咪唑并吡啶；輕安神劑；褪黑激素促效劑及拮抗劑；褪黑激素作用劑；其他阿來新拮抗劑；阿來新促效劑；激動素(prokineticin)促效劑及拮抗劑；吡唑并嘧啶；T-型鈣通道拮抗劑；三唑并吡啶及其類似物，諸如：阿地唑侖、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑侖、阿米替林、異戊巴比妥、阿莫沙平、阿莫達菲、APD-125、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑侖、安非他酮、丁螺環酮、仲丁比妥、布他比妥、卡普莫林、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜鹼、水合氯醛、氯二氮環氧化物、氯米帕明、氯硝西泮、氯派瑞酮、氯氮平酸鹽、氯乙雙酯、氯氮平、科納西泮、環丙西泮、地昔帕明、德西拉莫、二氮雜環庚烷、氯醛比林、瓦羅西司、苯海拉明、多塞平、EMD-281014、艾利塞侖(eplivanserin)、艾司唑侖、右佐匹克隆(eszopiclone)、伊司若(ethchlorynol)、依託咪酯、非諾班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、加波沙朵(gaboxadol)、格魯米特、哈拉西泮、羥嗪、伊布莫侖、丙咪嗪、依地侖(indiplon)、鋰、勞拉西泮、氯甲西泮、LY-156735、麥普替林、MDL-100907、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲丙胺酯、甲喹酮、甲乙哌酮(methyprylon)、咪達氟、咪達唑侖、莫達非尼(modafinil)、奈法唑酮、NGD-2-73、尼索胺酯、硝西泮、去甲替林、奧沙西泮、三聚乙醛、帕羅西汀、戊巴比妥、哌拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、普敏太定、丙泊酚(propofol)、普羅替林、誇西泮、瑞美替昂(ramelteon)、瑞氯西泮、咯來米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普羅酮、TAK-375、替馬西泮、硫利達嗪、噻加賓(tiagabine)、曲卡唑酯、曲塞馬因、曲唑酮、三唑侖、曲匹泮、三甲氧苯醋醯胺、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、烏達西泮、文拉法辛、紮來普隆、唑拉西泮、佐匹克隆(zopiclone)、唑吡坦及其鹽，及其組合，及其類似物，或本發明之化合物可與使用諸如光療法或電刺激之物理方法結合投與。
在另一實施例中，本發明化合物可與以下藥劑組合使用：左旋多巴(有或無選擇性腦外去羧酶抑制劑，諸如卡比多巴或苄絲肼)；抗膽鹼劑，諸如比哌立登(視情況呈其鹽酸鹽或乳酸鹽形式)及鹽酸三己芬迪(苯海索)；COMT抑制劑，諸如恩他卡朋；MOA-B抑制劑；抗氧化劑；A2a腺嘌呤核苷受體拮抗劑；膽鹼激導性促效劑及多巴胺受體促效劑，諸如阿侖替莫、溴麥角環肽、非諾多泮、麥角乙脲、那高利特、培高利特及普拉克索。
如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含預定量或比例之指定成分之產物，以及直接或間接藉由組合指定量之指定成分得到之任何產物。關於醫藥組合物之該術語意欲涵蓋包含一或多種活性成分及包含惰性成分之視情況選用之載劑的產物，以及直接或間接藉由將該等成分之任何兩者或兩者以上組合、複合或聚集得到之任何產物，或藉由將該等成分之一或多者解離得到之任何產物，或藉由使該等成分之一或多者進行其他類型之反應或相互作用得到之任何產物。
一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地締合，且隨後必要時將產物成型為所需調配物來製備醫藥組合物。在醫藥組合物中，活性化合物為式(I)至(VIII)化合物，其以足以對疾病之過程或病狀產生所需作用的量包括。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由使本發明之化合物與醫藥學上可接受之載劑混合製備之任何組合物。
視投藥(例如經口或非經腸(包括靜脈內))所需之製劑形式而定，載劑可呈廣泛多種形式。因此，本發明之醫藥組合物可以各自含有預定量之活性成分的適於經口投藥之個別單元形式提供，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑。另外，組合物可以散劑、顆粒、溶液、於水性液體中之懸浮液、非水性液體、水包油型乳液或油包水型液體乳液形式提供。除上述常用劑型以外，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可利用控制釋放構件及/或傳遞裝置投與。
欲供經口使用之醫藥組合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製備，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的藥劑以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與適用於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經塗佈，或其可藉由已知技術塗佈以延遲在胃腸道內之崩解及吸收且由此提供歷時較長時段之持續作用。
含有本發明組合物之錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分或佐劑一起擠壓或模製來製備。擠壓錠劑可藉由在合適機器中擠壓呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分(視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合)來製備。模製錠劑可藉由在合適機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製備。各錠劑較佳含有約0.1 mg至約500 mg活性成分且各扁囊劑或膠囊較佳含有約0.1 mg至約500 mg活性成分。
用於經口使用之組合物亦可以硬明膠膠囊形式提供，其中活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合，或該等組合物可以軟明膠膠囊形式提供，其中活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油之油性介質混合。
其他醫藥組合物包括水性懸浮液，其含有活性物質與適於製造水性懸浮液之賦形劑混合。另外，油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油之植物油，或諸如液體石蠟之礦物油中來調配。油性懸浮液亦可含有各種賦形劑。本發明之醫藥組合物亦可呈水包油型乳液形式，其亦可含有諸如甜味劑及調味劑之賦形劑。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式，或呈無菌粉末形式以供臨時製備該等無菌可注射溶液或分散液。在所有情況下，最終可注射形式必須無菌且必須可有效流動以便易於注射。醫藥組合物在製造及儲存條件下必須穩定；因此較佳應防止微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用。
本發明之醫藥組合物可呈適於局部使用之形式，諸如氣溶膠、乳膏、軟膏、洗劑、敷粉或其類似物。另外，組合物可呈適於在經皮裝置中使用之形式。該等調配物可經由習知加工方法製備。舉例而言，乳膏或軟膏可藉由將親水性材料與水，連同約5重量%至約10重量%之化合物一起混合來製備，以產生具有所需稠度之乳膏或軟膏。
本發明之醫藥組合物亦可呈適於直腸投藥之形式，其中載劑為固體。混合物較佳形成單位劑量栓劑。合適載劑包括可可脂及此項技術中常用之其他材料。
「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
術語「投與」化合物應理解為意指向需要治療之個體提供呈可以治療適用形式及治療適用量引入個體體內之形式的本發明化合物，該等形式包括(但不限於)：口服劑型，諸如錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液及其類似物；可注射劑型，諸如IV、IM或IP及其類似物；經皮劑型，包括乳膏、膠凍、散劑或貼片；頰內劑型；吸入粉末、噴霧劑、懸浮液及其類似物；及直腸栓劑。
術語「有效量」或「治療有效量」意謂會引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的本發明化合物之量。
如本文所用之術語「治療(treatment，treating」意謂任意投與本發明之化合物且包括(1)抑制經歷或顯示疾病之病理學或症狀學之動物之疾病(亦即，阻止病理學及/或症狀學之進一步發展)，或(2)改善經歷或顯示疾病之病理學或症狀學之動物之疾病(亦即，逆轉病理學及/或症狀學)。
含有本發明化合物之組合物宜以單位劑型提供，且可藉由製藥技術中之任何熟知方法製備。術語「單位劑型」被認為意謂一種單一劑量，其中將所有活性或非活性成分組合於適合系統中，使得患者或投與藥物至患者之人員可開啟全部劑量含於其中之單一容器或包裝而無需將兩個或多個容器或包裝之任何組分混合在一起。單位劑型之典型實例為用於經口投藥之錠劑或膠囊、用於注射之單劑量小瓶或用於直腸投藥之栓劑。單位劑型之此清單不欲以任何方式限制且僅代表單位劑型之典型實例。
含有本發明化合物之組合物宜以套組形式提供，由此可能作為活性或非活性成分、載劑、稀釋劑及類似物之兩種或多種組分與用於由患者或投與藥物至患者之人員製備實際劑型之說明書一起提供。該等套組可具有所有必要物質及其中含有之成分，或其可含有關於使用或製造須由患者或投與藥物至患者之人員獨立獲得之物質或組分之說明書。
當治療或改善本發明化合物適用之病症或疾病時，當本發明化合物以每公斤動物體重從約0.1 mg至約100 mg之日劑量投與，較佳以單次日劑量給予或以1日2至6次分次劑量給予，或以持續釋放形式給予時，通常獲得令人滿意之結果。總日劑量為每公斤體重從約1.0 mg至約2000 mg，較佳從約0.1 mg至約20 mg。在70 kg成人之情況下，總日劑量一般將為從約7 mg至約1,400 mg。可調整此給藥攝生法以提供最佳治療反應。該等化合物可以每日1至4次，較佳每日一或兩次之攝生法投與。
可與載劑物質組合以製成單一劑型之活性成分之量將視所治療主體及特定投藥模式而變化。舉例而言，意欲經口投與人類之調配物宜含有從約0.005 mg至約2.5 g活性劑與適當且適宜量之載劑物質混配。單位劑型一般應含有從約0.005 mg至約1000 mg之間的活性成分，通常含有0.005 mg、0.01 mg、0.05 mg、0.25 mg、1 mg、5 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、800 mg或1,000 mg，1日投與一次、兩次或三次。
然而，應瞭解，用於任何特定患者之特定劑量及給藥頻率可改變，且將視多種因素而定，包括所用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥模式及時間、排出速率、藥物組合、特定病狀之嚴重性及經受治療之主體。
本發明之化合物可根據以下反應流程來製備，其中變數係如前文所定義，或使用易於獲得之起始物質由試劑及習知合成程序獲得。亦可使用本身為一般熟習有機合成技術者已知但並未較詳細提及之變化形式。
本發明亦提供合成適用作本發明化合物製備中之中間物之化合物的方法。
可在如甲苯及/或乙腈之溶劑中使用如氧溴化磷之試劑，將市售喹啉A1轉化為溴化物A2(流程1)。在如THF及/或甲醇之溶劑中使用如氫氧化鈉之鹼對A2進行水解得到羧酸A3。使用諸如BOP(六氟磷酸苯并三唑基氧基參(二甲胺基)鏻)之偶合試劑與(1S ,2S )-2-羥基-胺基環己烷形成醯胺鍵，得到A4。在如THF之溶劑中使用諸如鈀-肆(三苯膦)之催化劑，使A4與適當鋅試劑進行根岸交叉偶合(Negishi cross coupling)，得到實例1。
除分別用(3S ,4S )-3-胺基四氫-2H -哌喃-4-醇及(3R ,4S )-4-胺基四氫-2H -哌喃-3-醇替代(1S ,2S )-2-羥基-胺基環己烷以外，實例10及11可類似於流程1來製備。
如流程2中可見，實例2可在如THF之溶劑中使用諸如PdCl2 (dppf)之催化劑經由使實例1與適當鋅試劑進行根岸交叉偶合來製備。
可在如二氯甲烷之溶劑中使用諸如間氯過苯甲酸之氧化劑，將中間物A4轉化為N-氧化物C1。在如THF之溶劑中使用諸如鈀-肆(三苯膦)之催化劑使C1與適當鋅試劑進行根岸交叉偶合，得到實例3(流程3)。
實例1可在諸如二噁烷之溶劑中使用諸如環丙烷酸之酸、諸如鈀之過渡金屬、諸如三環己基膦之配位體、如磷酸鉀之鹼進行鈴木交叉偶合(Suzuki cross-coupling)，得到實例4。
如流程5中所示，亦可在如DMSO之溶劑中使用諸如甲硫醇鈉之親核試劑，將實例1轉化為實例7。
在流程6中，I3可使用流程4中所述之方法製備。可在三乙胺存在下，在如THF之溶劑中使用全氟丁烷磺醯氟及氫氟化三乙胺，將I3中之羥基轉化為氟，得到實例9。
或者可如流程7中所示製備化合物。在如THF之溶劑中使用如氫化鋰鋁之還原劑還原酯M1，得到M2，其可用如亞硫醯溴之試劑在如二氯甲烷之溶劑中轉化為溴化物M3。在如THF之溶劑中使用如鈀-肆(三苯膦)之試劑，使K4(其可由流程1中之A2製備)與M3進行鈴木偶合，得到M4。使用如氫氧化鈉之鹼對該酯進行水解，得到M5。最後，在如三乙胺之鹼存在下，使用如BOP(六氟磷酸苯并三唑基氧基參(二甲胺基)鏻)之試劑使M5與諸如(3R ,4S )-4-胺基四氫-2H -哌喃-3-醇之胺偶合，產生實例13。
本文在流程及實例中說明製備本發明化合物之若干種方法。起始物質係根據此項技術中已知之程序或如本文中所說明來製備。提供以下實例，從而可更全面地理解本發明。
實例1
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺
在75℃下加熱4-羥基喹啉-2-甲酸乙酯(10.0 g，46.0 mmol)及氧溴化磷(13.2 g，46.0 mmol)於100 mL甲苯及10.0 mL乙腈中之溶液1.5小時。冷卻反應混合物至室溫，用水緩慢淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機部分用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用含0-50%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到4-溴喹啉-2-甲酸乙酯，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ :280.1(79 Br)。
向上述化合物(1.0 g，3.6 mmol)於7.0 mL甲醇及7.0 mL THF中之溶液中添加1 N NaOH水溶液(3.6 mL，3.6 mmol)。即刻形成白色沈澱物。用1 N HCl水溶液酸化所得懸浮液。反應混合物用二氯甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到4-溴喹啉-2-甲酸，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ :254.1(81 Br)。
向上述化合物(1.5 g，6.0 mmol)於30 mL二氯甲烷中之溶液中添加(1S ,2S )-2-胺基環己醇(0.82 g，7.1 mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻(BOP)(3.4 g，7.7 mmol)及三乙胺(2.48 mL，17.9 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時，用CH2 Cl2 稀釋，用水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用含0-70%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到2.0 g(95%)4-溴-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ :349.2(79 Br)。
向上述化合物(0.44 g，1.3 mmol)及鈀-肆(三苯膦)(0.15 g，0.13 mmol)中添加(2-氯-5-吡啶基)甲基氯化鋅(12.5mL，0.5 M於THF中)。加熱反應混合物至90℃維持4小時，冷卻至室溫，且用飽和氯化銨水溶液淬滅。反應物用乙酸乙酯萃取兩次，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用含10-85%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到標題化合物。再經由逆相HPLC對此物質進行純化，得到標題化合物，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 396.1485。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ8.35(s,1H),8.26(br d,J =7.5 Hz,1H),8.17(d,J =8.2 Hz,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J =8.2 Hz,1H),7.77(t,J =7.4 Hz,1H),7.62(t,J =7.8 Hz,1H),7.39(dd,J =2.4,8.2 Hz,1H),7.22(d,J =8.2 Hz,1H),4.48(s,2H),3.88(m,1H),3.58(m,1H),3.29(br s,1H),2.15(m,2H),1.81(m,2H),1.52-1.37(m,4H)。
實例2
N -[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺
在室溫下，向實例1(94 mg，0.237 mmol)及PdCl2 (dppf)(18 mg，0.047 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中添加ZnMe2 之甲苯溶液(1.2 M，0.4 mL)。在50℃下攪拌反應混合物2小時。添加第二份ZnMe2 (0.6 mL)及PdCl2 (dppf)(18 mg)。在50℃下加熱反應物3小時，冷卻且用飽和NaHCO3 水溶液淬滅。混合物用EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(C-18管柱，均含有0.05%TFA之5-90% MeCN水溶液)純化，得到標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.46(d,J =2.0 Hz,1H),8.27(d,J =7.6 Hz,1H),8.13(s,1H),8.13(d,J =8.0 Hz,1H),8.02(d,J =7.6 Hz,1H),7.75(t,J =8.0 Hz,1H),7.60(d,J =7.6,1H),7.30(dd,J =2.4,8.0 Hz,1H),7.04(d,J =8.0 Hz,2H),4.45(s,2H),3.92-3.84(m,1H),3.61-3.57(m,1H),2.51(s,3H),2.17-2.12(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.54-1.23(m,4H)。C23 H25 N3 O2 之HRMS(ES)[M+1]+ 計算值：376.2020,實驗值：376.2010。
實例3
4-[(6-氯吡 啶-3-基)甲基]-N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺1-氧化物
如實例1中所述製備4-溴-N-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺。
在室溫下，向4-溴-N-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺(0.20 g，0.57 mmol)於3.0 mL CH2 Cl2 中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(0.20 g，1.15 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。再添加3-氯過苯甲酸(0.20 g，1.15 mmol)至反應混合物中且在室溫下再攪拌18小時。濃縮反應混合物，且用含0-75%乙酸乙酯之己烷溶離對所得殘餘物進行矽膠層析，得到4-溴-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺1-氧化物，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 367.1(81 Br)。
向上述化合物(0.05 g，0.14 mmol)及鈀-肆(三苯膦)(0.03 g，0.03 mmol)中添加(2-氯-5-吡啶基)甲基氯化鋅(1.4 mL，0.5 M於THF中)。加熱反應混合物至90℃維持5小時，冷卻至室溫且濃縮。經由逆相HPLC對所得殘餘物進行純化。隨後經由製備型TLC(乙酸乙酯/CH2 Cl2 為2:1)純化經分離之物質，得到標題化合物，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 412.1424。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ11.75(d,J =7.3 Hz,1H),8.85(d,J =8.6 Hz,1H),8.35(d,J =2.4 Hz,1H),8.28(s,1H),7.91(d,J =8.2 Hz,1H),7.84(m,1H),7.72(m,1H),7.41(dd,J =2.6,8.3 Hz,1H),7.24(d,J =8.2 Hz,1H),4.42(s,2H),3.98-3.91(m,1H),3.65-3.56(m,1H),3.20(d,J =4.2Hz,1H),2.16-2.12(m,2H),1.78(m,2H),1.50-1.30(m,4H)。
實例4 4-[(6-環丙基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺
如實例1中所述製備4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺。
向含有4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺(A)(40mg，0.10mmol)、環丙基酸(0.01g，0.13mmol)、Pd2(dba)3(1.4mg，1.5μmol)、三環己基膦(2.8mg，10μmol)及磷酸三鉀(75mg，0.35mmol)之微波小瓶中添加0.53mL甲苯/水(20：1)。使所得溶液脫氣10分鐘。在微波中加熱反應物至140℃維持30分鐘。反應混合物用CH2 Cl2 萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由逆相HPLC對所得殘餘物進行純化，得到標題化合物，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ ：402.2178。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.87(d,J=2.10 Hz,1H),8.25(d,J =7.60 Hz,1H),8.17(d,J =8.5 Hz,1H),8.11(s,1H),7.93(d,J =8.4 Hz,1H),7.80(t,J =7.1 Hz,1H),7.76(dd,J =2.2,8.7 Hz,1H),7.67(t,J =7.2 Hz,1H),7.05(d,J =8.5 Hz,1H),4.57(s,2H),3.93-3.85(m,1H),3.62-3.56(m,1H),2.54-2.47(m,1H),2.16-2.13(m,2H),1.83-1.80(m,2H),1.54-1.32(m,6H),1.16-1.07(m,2H)。
實例5
N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺
如實例1中所述製備4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺。
向含有4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺(A)(100 mg，0.25 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(63 mg，0.30 mmol)、Pd2 (dba)3 (2.3 mg，2.5 μmol)及三環己基膦(1.7 mg，6.1 μmol)之微波小瓶中添加0.84 mL二噁烷及0.34 mL 1.7 M磷酸三鉀水溶液。在微波反應器中加熱反應物至140℃維持1小時。反應混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由逆相HPLC對所得殘餘物進行純化，得到標題化合物，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ ：442.2241。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.49(d,J =2.0 Hz,1H),8.27(d,J =7.3 Hz,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J =8.6,1H),8.04(d,J =8.4 Hz,1H),7.88(d,J =9.7 Hz,2H),7.75(t,J =7.1 Hz,1H),7.60(t,J =7.7 Hz,1H),7.39(dd,J =2.0,8.1 Hz,1H),7.33(d,J =8.2 Hz,2H),4.48(s,2H),3.94(s,3H),3.91-3.84(m,1H),3.58(m,1H),3.38(br s,1H),2.16-2.13(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.52-1.31(m,4H)。
實例6
N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-4-(吡啶-3-基甲基)喹啉-2-甲醯胺
如實例1中所述製備4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺。
向4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺(A)(0.15 g，0.38 mmol)於3.5 mL乙酸乙酯及幾滴甲醇(用於增加溶解度)之溶液中添加三乙胺(0.053 mL，0.38 mmol)及鈀/碳(10 mol%)。將反應混合物在氣球之H2 (g)氛圍下置放18小時。反應混合物經矽藻土過濾，用過量甲醇洗滌且濃縮。經由逆相HPLC對所得殘餘物進行純化，得到標題化合物，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 362.1866。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.58(s,1H),8.49(dd,J =1.3,4.8 Hz,1H),8.27(d,J =7.7 Hz,1H),8.17(s,1H),8.15(dd,J =0.7,8.6 Hz,1H),8.01(d,J =7.9 Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.63-7.52(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.19(dd,J =4.9,7.9 Hz,1H),4.51(s,2H),3.93-3.84(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.36(d,J =4.2,1H),2.17-2.12(m,2H)1.82-1.79(m,2H),1.52-1.34(m,4H)。
實例7
N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-4-{[6-(甲基硫基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺
如實例1中所述製備4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺。
向含有4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺(A)(40 mg，0.10 mmol)及甲硫醇鈉(25 mg，0.30 mmol)之微波小瓶中添加0.5 mL DMSO。加熱反應混合物至120℃維持3小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由逆相HPLC對所得殘餘物進行純化，得到標題化合物，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 408.1743。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.54(s,1H),8.31(d,J =7.6 Hz,1H),8.16(d,J =8.1 Hz,1H),8.14(s,1H),8.00(d,J =8.1 Hz,1H),7.77(t,J =8.2 Hz,1H),7.63(t,J =8.3 Hz,1H),7.39(d,J =8.3 Hz,1H),7.16(d,J =8.4 Hz,1H),4.47(s,2H),3.87(m,1H),3.61(m,1H),2.58(m,3H),2.14(m,2H),1.81(m,2H),1.53-1.31(m,4H)。
實例8
N -[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧離子基吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺
向含有(6-氯吡啶-3-基)甲醇(H1)(0.25 g，1.7 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(63 mg，0.30 mmol)、Pd2 (dba)3 (16 mg，0.02 mmol)及三環己基膦(12 mg，0.04 mmol)之微波小瓶中添加7.0 mL二噁烷及2.3 mL 1.7 M磷酸三鉀水溶液。在微波反應器中加熱反應物至140℃維持1.5小時。反應混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用含0-15%甲醇之二氯甲烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲醇(H2)，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ :190.2。
向上述化合物(0.20 g，1.0 mmol)於2.0 mL CH2 Cl2 中之溶液中添加亞硫醯溴(0.10 mL，1.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時且小心地用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。分離所得各層且用CH2 Cl2 萃取水性部分兩次。合併之有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之5-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(H3)，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ :252.1(79 Br)。
向上述化合物(0.05 g，0.20 mmol)於0.5 mL CH2 Cl2 中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(0.04 g，0.24 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，且反應混合物用CH2 Cl2 稀釋，用水洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之5-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1-氧化物(H4)，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ :270.2(81 Br)。
如實例1中所述製備4-溴-N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺(A4)。
向含有4-溴-N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺(A4)(0.18 g，0.52 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.14 g，0.57 mmol)、乙酸鉀(0.10 g，1.0 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(21 mg，0.03 mmol)之微波小瓶中添加4.0mL甲苯。加熱反應混合物至80℃維持18小時。反應混合物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌且濃縮，得到N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹啉-2-甲醯胺(H5)，其質子NMR與理論一致。
向含有上述化合物(50 mg，0.13 mmol)、5-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1-氧化物(H4)(41 mg，0.15 mmol)、碳酸銫(120 mg，0.38 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(10 mg，0.01 mmol)之微波小瓶中添加1.4 mL THF及140 μL水。加熱反應混合物至80℃維持18小時。反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由逆相HPLC對所得殘餘物進行純化，得到具有雜質之標題化合物。再以含0-10%甲醇之二氯甲烷溶離，經由矽膠層析純化此物質，得到標題化合物，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 458.2197。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )58.82(s,1H),8.26(d,J =7.3 Hz,1H),8.21(S,1H),8.17(d,J =8.5 Hz1H),8.15(s,1H),7.96(d,J =7.5 Hz,1H),7.95(s,1H),7.77(td,J =1.2 Hz,6.9 Hz,1H),7.62(td,J =1.2,6.9 Hz,1H),7.54(d,J =8.4 Hz,2H),7.06(d,J =8.5 Hz,1H),4.44(s,2H),3.96(s,3H),3.94-3.86(m,1H),3.63-3.57(m,1H),3.32(d,J =3.7 Hz,1H),2.16(m,2H),1.81(m,2H),1.53-1.32(m,4H)。
實例9
N -[(1S ,2S )-2-氟環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺
如實例1中所述製備4-溴喹啉-2-甲酸(A3)。
向4-溴喹啉-2-甲酸(A3)(0.10 g，0.40 mmol)於2.0 mL CH2 Cl2 中之溶液中添加(順)-2-羥基環己基氯化銨(0.12 g，0.80 mmol)、BOP試劑(0.35 g，0.80 mmol)及三乙胺(0.16 mL，1.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，用CH2 Cl2 稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用含0-60%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到4-溴-N -[(順)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺(I1)，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ ：349.2(79 Br)。
向上述化合物(0.12 g，0.35 mmol)及鈀-肆(三苯膦)(0.40 g，0.04 mmol)之混合物中添加(2-氯-5-吡啶基)甲基氯化鋅(3.5 mL，0.5 M於THF中)。加熱反應混合物至90℃維持4小時，冷卻至室溫且用飽和氯化銨水溶液淬滅。反應物用CH2 Cl2 萃取3次，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用含0-100%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(順)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺(I2)，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 396.4。
向含有上述化合物(130 mg，0.33 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(82 mg，0.40 mmol)、Pd2 (dba)3 (3.0 mg，3.3 μmol)及三環己基膦(2.2 mg，7.9 μmol)之微波小瓶中添加1.3 mL二噁烷及0.44 mL 1.7 M磷酸三鉀水溶液。微波中加熱反應物至140℃維持1.5小時。反應混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用含0-100%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到化合物I3，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 442.5。
向上述化合物(130 mg，0.29 mmol)於1.2 mL THF中之溶液中添加TEA(0.25 mL，1.76 mmol)、全氟-1-丁烷磺醯氟(PBSF)(0.11 mL，0.59 mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(0.096 mL，0.59 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。再添加PBSF(0.11 mL，0.59 mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(0.096 mL，0.59 mmol)，且加熱反應混合物至50℃維持24小時。再添加PBSF(0.11 mL，0.59 mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(0.096 mL，0.59 mmol)，且加熱反應混合物至50℃維持24小時。反應混合物用CH2 Cl2 稀釋，用水洗滌3次，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由逆相HPLC純化所得殘餘物，得到標題化合物，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 444.2192。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.50(s,1H),8.31(d,J =8.4 Hz,1H),8.20(s,1H),8.14(d,J =8.6,1H),8.03(d,J =8.5 Hz,1H),7.88(d,J =10.2 Hz,2H),7.74(t,J =7.0 Hz,1H),7.59(t,J =7.2 Hz,1H),7.40(m,1H),7.36(m,2H),4.60(m,1H),4.49(m,2H),4.15(m,1H),3.94(s,3H),2.26-2.16(m,2H),1.90-1.66(m,3H),1.48-1.38(m,3H)。
實例10
N -[(3S ,4S )-4-羥基四氫-2H -哌喃-3-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺
合成(3S ,4S )-3-胺基四氫-2H -哌喃-4-醇。
在甲苯中攪拌4,4-二甲氧基二氫-2H -哌喃-3(4H )-酮(172 g，1.07 mol，參見實例1)於310 mL甲苯中之溶液30分鐘，隨後用水(270 mL)萃取3次。向該水溶液中添加磷酸二氫鉀(14.1 g，0.104 mol)、甲酸鈉(55.1 g，0.810 mol)及L-丙胺酸(72.2 g，0.810 mol)。用5 N NaOH將pH值調節至7.8，且添加NAD(0.810 g)、PLP(0.810 g)、LDH(0.162 g)、FDH(1.62 g)及Codexis TA P1G5(4.05 g)。加熱混合物至45℃維持12小時，隨後冷卻至室溫。添加碳酸鉀(324 g，2.34 mol)，且在30分鐘後，用乙腈(810 mL)稀釋混合物。30分鐘後，反應物經過濾渣墊過濾。分溶濾液且再用乙腈(810 mL)萃取水層。在真空中濃縮合併之有機部分，得到粗(3S )-4,4-二甲氧基四氫-2H -哌喃-3-胺。
將上述殘餘物再溶解於700 mL THF及254 mL水中，且冷卻至0℃。添加氫氧化鈉(5 N，96 mL，0.48 mol)，且將反應物再冷卻至-5℃。經由注射泵歷時30分鐘添加氯甲酸苄酯(68.0 mL，0.476 mol)，且隨後將混合物溫至室溫。添加HCl(6 N，250 mL，1.50 mol)至pH=0.40，且用頂置式攪拌器攪拌混合物。2小時後，添加3 M碳酸鉀至pH=7.4，且用THF(700 mL)稀釋反應物。經由過濾移除白色固體，再用THF(100 mL)洗滌。在真空中濃縮合併之有機部分，得到粗[(3S )-4-側氧基四氫-2H -哌喃-3-基]胺基甲酸苄酯。
向磷酸二氫鉀(62.7 g，0.461 mol)於3.6 L水中之溶液中添加磷酸至pH=7.0。向此溶液中添加葡萄糖(112 g，0.622 mol)、NADP(3.6 g)、GDH-103(1.8 g)、KRED 119(3.6 g)及粗[(3S )-4-側氧基四氫-2H -哌喃-3-基]胺基甲酸苄酯(103.4 g，0.4148 mol)。17小時後，用5 N NaOH調節反應物至pH=6.5。經由過濾收集白色固體且用水(200 mL)洗滌兩次。使固體懸浮於600 mL甲苯中且在105℃下，用頂置式攪拌器攪拌1小時，隨後冷卻至室溫。經由過濾收集白色固體且用甲苯(200 mL)洗滌，得到[(3S ,4S )-4-羥基四氫-2H -哌喃-3-基]胺基甲酸苄酯。
向上述化合物(90.5 g，0.360 mol)於1.8 L甲醇中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(9 g)。在25℃下，用40 psi氫處理混合物15小時，隨後經由過濾渣過濾。用甲醇(200 mL)洗滌濾餅三次，且在真空中濃縮合併之濾液，得到粗(3S ,4S )-3-胺基四氫-2H -哌喃-4-醇，其質子NMR譜與理論一致。
藉由實例1中合成1-胺基-4-溴-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-2-萘甲醯胺所述之程序，用(3S ,4S )-3-胺基四氫-2H -哌喃-4-醇替代氯化(3R,4S )-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-銨來製備6-溴-3-[(3S ,4S )-4-羥基四氫-2H -哌喃-3-基]苯并[h ]喹唑啉-4(3H )-酮。
如實例1中所述製備4-溴喹啉-2-甲酸(A3)。
向A3(0.35 g，1.4 mmol)於6.0 mL CH2 Cl2 中之溶液中添加(3S ,4S )-3-胺基四氫-2H -哌喃-4-醇(0.20 g，1.7 mmol)、BOP試劑(0.74 g，1.7 mmol)及三乙胺(0.58 mL，4.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，用CH2 Cl2 稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用含25-100%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到4-溴-N -[(3S ,4S )-4-羥基四氫-2H -哌喃-3-基]喹啉-2-甲醯胺，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 353.1(81 Br)。
藉由實例9中所述之程序將上述化合物轉化為標題化合物，其質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 444.2038。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.49(d,J=2.19 Hz,1H),8.37(d,J =7.5 Hz,1H),8.16(s,1H),8.15(d,J =6.0,1H),8.05(d,J =8.05 Hz,1H),7.88(d,J=9.53 Hz,2H),7.79-7.75(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.40(dd,J=2.20 Hz,8.06 Hz,1H),7.33(d,J =8.1 Hz,1H),4.49(s,2H),4.20(dd,J =4.2,11.4 Hz,1H),4.05-3.99(m,2H),3.94(s,3H),3.94-3.90(m,1H)3.60-3.54(m,1H),3.48(dd,J =8.2,11.2 Hz,1H),3.02(d,J =3.9 Hz,1H),2.17-2.10(m,1H),1.81-1.72(m,1H)。
實例11
N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺
合成(3R,4S )-4-胺基四氫-2H -哌喃-3-醇
向配備有頂置式攪拌器及熱電偶之夾套燒瓶中裝入23.0 L MeOH，且冷卻至5℃。將氫氧化鉀(1.574 kg，28.05 mol)添加至燒瓶中，且使所得溶液老化直至均勻並再冷卻至5℃。隨後歷時20分鐘以穩定速率添加四氫-4H -哌喃-4-酮(1.00 kg，10.0 mol)，且使所得溶液老化20-30分鐘。隨後經由機械泵以穩定速率歷時90-100分鐘添加碘(2.778 kg，10.95 mol)於18.5 L MeOH中之溶液。再過30分鐘後，將溶液溫至室溫且添加甲苯(42.0 L)。在真空中濃縮所得漿液至約8.4 L之體積。再添加甲苯(8.4 L)且再次濃縮所得溶液至8.4 L之體積。隨後過濾所得漿液，且用甲苯(4.0 L)沖洗濾餅兩次。濃縮合併之甲苯流至約6 L，且用水(3.0 L)萃取產物兩次，得到4,4-二甲氧基四氫-2H -哌喃-3-醇。
向上述化合物(1.00 kg，6.17 mol)於5 L水中之溶液中添加乙酸至pH 5.2-5.4。用乙腈(4.0 L)稀釋混合物，添加三氯化釕水合物(6.4 g，0.028 mol)且再用乙腈(1.0 L)沖洗。將燒瓶置放於室溫水浴中且歷時約30分鐘緩慢添加溴酸鈉(650 g，4.31 mol)於水(1.95 L)中之溶液，保持溫度低於30℃。2小時後，依次添加碳酸氫鉀(430 g，4.30 mol)、硫代硫酸鈉(1.07 kg，4.31 mol)、氯化鉀(500 g，6.71 mol)及乙腈(5 L)。分離各層且用乙腈(10 L)萃取水層三次。濃縮合併之有機萃取物至約4 L。隨後添加甲苯(5 L)且再濃縮混合物至4 L重複4次。用甲苯(7 L)稀釋混合物且過濾移除固體。用甲苯(2 L)洗滌濾餅三次且將合併之濾液及洗滌液濃縮至3 L之總體積，得到4,4-二甲氧基二氫-2H -哌喃-3(4H )-酮之有機溶液。
向具有頂置式攪拌器、熱電偶及加熱套之3 L三頸RB燒瓶中添加含磷酸二氫鈉(96.0 g，800 mmol)之1.6 L水。添加氫氧化鈉(29 mL，50 wt%)至pH 7.13，隨後添加鹽酸(5 mL，6 N)至pH 7.02。
用磷酸鹽緩衝之水(0.55 L)萃取4,4-二甲氧基二氫-2H -哌喃-3(4H )-酮之上述有機溶液三次。向合併之水性萃取物中添加D-葡萄糖(180 g，100 mmol)，且加熱溶液至30℃。當溶液在加熱後超過27℃時，添加B-NADP+(1.60 g，499 mmol)、GDH-103(1.60 g，499 mmol)及KRED-130(1.60 g，499 mmol)且在30℃下攪拌混合物17小時。添加氯化鉀(200 g，2.68 mol)及乙腈(1.3 L)。30分鐘後，將反應混合物轉移至6 L分液漏斗中且再添加MeCN(0.67 L)及甲苯(0.87 L)。用乙腈(1.95 L)與甲苯(0.65 L)之混合物反萃取水層1次且用乙腈(1.5 L)反萃取1次。在真空中濃縮合併之有機萃取物，得到(3S )-4,4-二甲氧基四氫-2H -哌喃-3-醇。
向具有頂置式攪拌器、熱電偶、加熱套及N2 入口之2 L RB燒瓶中添加上述化合物(72.0 g，0.444 mol)於750 mL THF中之溶液。15小時後，整份添加第三丁醇鈉(48.3 g，492 mmol)，且加熱混合物至35℃維持1小時且在22℃下老化1小時。添加碘化四丁銨(8.19 g，22.2 mmol)及苄基溴(56.5 ml，466 mmol)，且加熱混合物至50℃維持2小時。冷卻溶液至25℃且添加水(750 mL)及MtBE(2.25 L)。使有機層與水層分離且在真空中濃縮。以含0-15%乙酸乙酯之己烷溶離，經由矽膠層析純化所得棕色油狀物，得到(3S )-3-(苄氧基)-4,4-二甲氧基四氫-2H -哌喃。
向上述化合物(61.1 g，225 mmol)於300 mL THF中之溶液中添加2 N HCl(300 mL，0.600 mol)。1.5小時後，經由加料漏斗添加飽和碳酸鉀水溶液(60 mL)至pH 7.4。用MtBE(300 mL)萃取水層三次且在真空中濃縮合併之有機萃取物，得到粗(3S )-3-(苄氧基)四氫-4H -哌喃-4-酮。
向調節至pH 7.5之L-丙胺酸(200 g，2.24 mol)、甲酸鈉(76.0 g，1.12 mmol)及磷酸二氫鈉(28.7 g，202 mmol)於2.25 L水中之溶液中添加NAD(2.2 g，3.21 mmol)、吡哆醛-5-磷酸(2.2 g，8.90 mmol)、LDH(0.45 g，0.22 mol)、FDH(4.5 g，0.20 mol)及TA P1G5(4.5 g，0.22 mol)[CDX TA P1G5=Codex轉胺酶組酶P1G5，其可購自Codexis(Redwood City,CA,USA)]。在所有組分完全溶解後，添加(3S )-3-(苄氧基)四氫-4H -哌喃-4-酮(45 g，0.22 mol)且用6 N HCl調節pH值至pH 7.25並在30℃下老化。15小時後，緩慢添加碳酸鉀(700 g，5.06 mol)，隨後添加乙酸乙酯(2.2 L)。經由過濾渣床過濾混合物且用乙酸乙酯(250 mL)洗滌濾餅。分離合併之濾液且再次用乙酸乙酯(2 L)萃取水層。在真空中濃縮合併之有機萃取物，得到粗(3R ,4S )-3-(苄氧基)四氫-2H -哌喃-4-胺。
向上述化合物(38.8 g，0.187 mol)於730 mL甲醇中之溶液中添加濃鹽酸(23.3 mL)。在40 psi H2 、25℃下，利用5.8 g 10% Pd/C(5.8 g)對溶液進行氫化。15小時後，經由過濾渣過濾混合物且用甲醇(100 mL)洗滌濾餅5次。在真空中濃縮合併之濾液及洗滌液，得到(3R ,4S )-4-胺基四氫-2H -哌喃-3-醇，其質子NMR譜與理論一致。
向0℃下6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(K1 )(5.0 g，29.9 mmol)於60 mL THF中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(37.4 mL，1.0 M於乙醚中)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且隨後用1.4 mL水、2.2 mL 10% NaOH水溶液及4.3 mL水淬滅。將反應混合物溫至室溫，經矽藻土過濾，用過量THF洗滌且濃縮，得到(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(K2 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ :140.1。
向上述化合物(0.40 g，2.9 mmol)於11.5 mL CH2 Cl2 中之溶液中添加亞硫醯氯(0.41 g，3.5 mmol)。加熱反應混合物至40℃維持1.5小時且冷卻至室溫。添加飽和碳酸氫鈉直至反應混合物之pH值為鹼性。用CH2 Cl2 稀釋反應混合物且分離各層。用鹽水洗滌有機部分，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(K3 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ ：158.1。
如實例1中所述製備4-溴喹啉-2-甲酸乙酯(A2 )。
向含有4-溴喹啉-2-甲酸乙酯(A2 )(2.5 g，8.9 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.5 g，9.8 mmol)、乙酸鉀(1.8 g，17.9 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(0.36 g，0.45 mmol)之密封容器中添加89 mL甲苯。加熱反應混合物至80℃維持5小時。經矽藻土過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌且濃縮。用含0-75%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹啉-2-甲酸乙酯(K4 )，其質子NMR與理論一致。
向含有上述化合物(K4 )(0.30 g，0.92 mmol)、5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(0.17 g，1.10 mmol)、碳酸銫(0.90 g，2.75 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2 Cl2 加合物(0.075 g，0.09 mmol)之微波小瓶中添加8.3 mL THF及0.83 mL水。加熱反應混合物至80℃維持2小時。冷卻反應混合物至室溫，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。以含0-70%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲酸乙酯(K5 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ ：323.0。
向上述化合物(K5 )(0.20 g，0.62 mmol)於1.2 mL乙醇及1.2 mL THF中之溶液中添加1 N NaOH水溶液(0.75 mL，0.75 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且隨後用1 N HCl酸化。反應混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲酸(K6 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ :295.1。
向上述化合物(0.05 g，0.17 mmol)於0.5 mL CH2 Cl2 中之溶液中添加(3R ,4S )-4-胺基四氫-2H -哌喃-3-醇鹽酸鹽(0.03 g，0.20 mmol)、BOP試劑(0.09 g，0.20 mmol)及三乙胺(0.05 mL，0.34 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，用CH2 Cl2 稀釋，用水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。以含30-100%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到標題化合物，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 349.1756。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.35(d,J =5.9 Hz,1H),8.15(d,J =8.4 Hz,1H),8.11(s,1H),8.09(m,2H),7.80-7.75(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.36(dd,J =2.6 Hz,8.6 Hz,1H),6.66(d,J =8.6 Hz,1H),4.42(s,2H),4.17-4.10(m,2H),4.06-3.98(m,2H),3.91(s,3H),3.71(m,1H),3.54-3.48(m,1H),3.28-3.23(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.94-1.84(m,1H)。
實例12
4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺
如實例11中所述製備N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺。
向N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺(0.15 g，0.38 mmol)於CH2 Cl2 中之溶液中添加三甲基矽烷基碘(0.15 mL，1.1 mmol)。加熱反應混合物至50℃維持16小時，且冷卻至室溫且濃縮。以含0-15%甲醇之二氯甲烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到4-[(6-羥基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺(L1 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ ：380.4。
向含有上述化合物(L1 )(0.04 g，0.11 mmol)於0.5 mL氯仿中之溶液的箔包裹之小瓶中添加碳酸銀(0.06 mg，0.21 mmol)及碘代乙烷(0.01 mL，0.13 mmol)。加熱反應混合物至70℃維持16小時，冷卻至室溫，經矽藻土過濾，用過量乙酸乙酯洗滌且濃縮。經由逆相HPLC純化所得殘餘物，得到標題化合物，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 408.1913。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.39(d,J =6.6,1H),8.26(d,J =2.38 Hz,1H),8.17(d,J =8.6 Hz,2H),8.09(s,1H),8.05(d,J =8.4 Hz,1H),7.80(t,J =7.3,1H),7.66(t,J =7.5 Hz,1H),7.53(dd,J =2.2 Hz,8.6 Hz,1H),4.46(s,2H),4.35(q,J =6.96,2H),4.13(dd,J=5.0,11.4 Hz,1H),4.06-4.02(m,2H),3.76-3.70(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.29-3.26(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.43(t,J =6.95,3H)。
實例13
N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺
如實例11中所述製備4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹啉-2-甲酸乙酯(K4 )。
向2-甲氧基異菸鹼酸(M1 )(490 mg，3.20 mmol)於無水THF(15 ml)中之0℃溶液中逐滴添加LAH(3.20 ml，6.40 mmol)(2.0 N於Et2 O中)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物再冷卻至0℃且依次逐滴添加0.28 mL H2 O、0.21 mL 20% NaOH溶液、0.98 mL H2 O且攪拌1小時。過濾固體，用THF洗滌且濃縮濾液，得到呈澄清油狀之(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(M2 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 140.1。
向上述化合物(M2 )(0.23 g，1.7 mmol)於8 mL CH2 Cl2 中之溶液中添加亞硫醯溴(0.15 mL，2.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘且用飽和氯化銨水溶液淬滅。分離各層，用水洗滌有機部分兩次且用鹽水洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(M3 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 204.1(81 Br)。
向含有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹啉-2-甲酸乙酯(K4 )(0.23 g，0.69 mmol)、4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(M3 )(0.17 g，0.83 mmol)及鈀肆(0.52 g，0.45 mmol)之微波小瓶中添加4.0 mL甲苯、2.8 mL乙醇及1.0 mL 2.0 M Na2 CO3 水溶液。加熱所得溶液至85℃維持30分鐘，經矽藻土過濾且用過量乙酸乙酯洗滌。用水洗滌濾液兩次，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。以含0-100%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲酸乙酯(M4 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 323.3。
藉由實例11中所述之程序將上述化合物轉化為標題化合物，其質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 394.1755。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.39(d,J =6.4 Hz,1H),8.19(d,J =6.4 Hz,3H),7.92(d,J =8.2 Hz,1H),7.81(t,J =8.1 Hz,1H),7.64(d,J =7.9 Hz,1H),6.84(d,J =5.5 Hz,1H),6.60(s,1H),4.50(s,2H),4.13(dd,J =5.1,11.5 Hz,1H),4.09-4.01(m,2H),3.95(s,3H),3.77-3.71(m,1H),3.56-3.49(m,1H),3.27(t,J =10.8 Hz,1H),2.16-2.11(m,1H),1.96-1.85(m,1H)。
實例14
N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-{[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺
如實例11中所述製備4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹啉-2-甲酸乙酯(K4 )。
在-78℃下，向2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸甲酯(N1 )(0.23 g，1.2 mmol)於20 mL THF中之溶液中添加氫化二異丁基鋁(3.2 mL，1.0 M之甲苯溶液)。在-78℃下攪拌反應混合物40分鐘，且隨後再逐滴添加氫化二異丁基鋁(5當量)。攪拌反應混合物2小時且隨後用濃乙酸淬滅。將反應混合物溫至室溫且過濾以獲得兩相溶液。分離各層且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]甲醇(N2)，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 157.1。
向上述化合物(0.19 g，1.2 mmol)於8.5 mL CH2 Cl2 中之溶液中添加亞硫醯溴(0.11 mL，1.5 mmol)。在室溫下攪拌反應物2.5小時且用飽和氯化銨水溶液淬滅。分離各層，且有機部分用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到5-(溴甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 221.1(81 Br)。
向含有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹啉-2-甲酸乙酯(K4 )(0.15 g，0.46 mmol)、5-(溴甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶(N3 )(0.12 g，0.55 mmol)、碳酸銫(0.45 g，1.4 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(0.037 g，0.05 mmol)之微波小瓶中添加4.1 mL THF及0.41 mL水。加熱反應混合物至77℃維持1小時。冷卻反應混合物至室溫，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用含0-70%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到4-{[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-甲酸乙酯(N4 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 340.3。
藉由實例11中所述之程序將上述化合物轉化為標題化合物，其質子NMR譜與理論一致且質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 411.1481。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.42(s,2H),8.37(d,J =6.4 Hz,1H),8.19(d,J =8.2 Hz,1H),8.14(s,1H),7.99(d,J =8.4 Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.70-7.66(m,1H),4.44(s,2H),4.13(dd,J =4.9,11.2 Hz,1H),4.08-4.00(m,2H),3.77-3.71(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.30-3.25(m,1H),2.54(s,3H),2.15-2.11(m,1H),1.95-1.85(m,1H)。
實例15
4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺水合物
如實例1中所述製備4-溴喹啉-2-甲酸(A3 )。
向4-溴喹啉-2-甲酸(A3 )(0.5 g，2.0 mmol)於10 mL CH2 Cl2 中之溶液中添加(3R ,4S )-4-胺基四氫-2H -哌喃-3-醇鹽酸鹽(0.37 g，2.4 mmol)、BOP試劑(1.1 g，2.6 mmol)及三乙胺(0.83 mL，6.0 mmol)。在室溫下攪拌反應物4.5小時，用CH2 Cl2 稀釋，用水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。以含30-100%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到4-溴-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺(O1 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 353.2(81 Br)。
在0℃下向上述化合物(O1 )(0.25 g，0.71 mmol)於3.5 mL CH2 Cl2 中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.17 mL，1.4 mmol)及三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯(0.25 mL，1.1 mmol)。將反應混合物溫至室溫，攪拌18小時且濃縮。以含0-20%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到4-溴-N -((3R ,4S )-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H -哌喃-4-基)喹啉-2-甲醯胺(O2 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 467.4(81 Br)。
向含有上述化合物(0.33 g，0.72 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(0.14 mg，1.1 mmol)、Pd2 (dba)3 (7 mg，7.2 μmol)及三環己基膦(5 mg，0.02 mmo1)之微波小瓶中添加3.6 mL二噁烷及0.96 mL 1.7 M磷酸三鉀水溶液。在微波反應器中加熱反應物至140℃維持30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。以含0-20%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到N -((3R ,4S )-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H-哌喃-4-基)-4-乙烯基喹啉-2-甲醯胺(O3 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ :413.5。
冷卻上述化合物(O3 )(0.18 g，0.42 mmol)於10 mL甲醇中之溶液至-78℃。將臭氧鼓泡至反應混合物中維持5分鐘且隨後添加聚合物支撐之三苯膦。將反應混合物溫至室溫，過濾，用過量甲醇洗滌且濃縮，得到N -[(3R ,4S)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H -哌喃-4-基]-4-甲醯基喹啉-2-甲醯胺(O4 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ :415.4。
向含有上述化合物(O4 )(0.10 g，0.23 mmol)、2,6-二甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡啶(0.11 g，0.46 mmol)、碳酸鉀(0.10 g，0.69 mmol)、二氯化鈀(2 mg，0.01 mmol)及三(1-萘基)膦(5 mg，0.01 mmol)之微波小瓶中添加1.2 mL THF。在140℃下在微波中加熱反應混合物30分鐘，用水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。以含0-100%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到N -[(3R ,4S)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[羥基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺(O5 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ :524.5。
在-78℃下，向上述化合物(0.06 g，0.12 mmol)於0.5 mL CH2 Cl2 中之溶液中添加DAST(30 μL，0.23 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物1小時且隨後用幾滴水淬滅。將反應混合物溫至室溫且濃縮。以含0-50%乙酸乙酯之己烷溶離，對所得殘餘物進行矽膠層析，得到N -[(3R ,4S )-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺(O6 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 526.5。
在室溫下，向上述化合物(0.04 g，0.08 mmol)於0.5 mL CH2 Cl2 中之溶液中添加TBAF(0.11 mL，1 M THF溶液)。攪拌反應混合物18小時且濃縮。經由逆相HPLC純化所得殘餘物，得到標題化合物，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 412.1675。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.53(d,J =5.1 Hz,1H),8.39(d,J =6.78 Hz,1H),8.3-8.28(m,1H),8.19(d,J=8.42 Hz,1H),7.83-7.77(m,2H),7.62-7.52(m,2H),7.10(d,J=47.2 Hz,1H),6.75(d,J =8.6 Hz,1H),4.17-4.04(m,3H),3.95(d,J =1.1 Hz,3H),3.79-3.73(m,1H),3.57-3.50(m,1H),3.32-3.26(m,1H),2.17-2.13(m,1H),1.97-1.86(m,1H)。
實例16
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺
在0℃下，向2-氟苯胺(P1 )(1.00 g，9.00 mmol)於MeOH(11.1 mL)中之溶液中添加乙炔二甲酸二甲酯(P2 )(DMAD，1.34 mL，10.8 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。濃縮混合物且藉由矽膠急驟層析(含0-25% EtOAc之己烷梯度)純化殘餘物，得到(2E )-2-[(2-氟苯基)胺基]丁-2-烯二酸二甲酯(P3 )(1.9 g，83%)。ES-MS[M+1]+ =254.4。將上述化合物(1.90 g，7.50 mmol)溶解於伊頓試劑(Eaton's reagent)(8.00 mL，50.4 mmol)中且在55℃下加熱1小時。LC-MS顯示完全轉化。冷卻反應混合物至室溫且緩慢傾入NaHCO3 冷飽和溶液中。藉由過濾收集所形成的淡黃色沈澱物，用H2 O洗滌且在真空中乾燥，得到8-氟-4-羥基喹啉-2-甲酸甲酯(P4 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ ：222.4。
向上述化合物(P4 )(0.860 g，3.89 mmol)於乙腈(0.884 mL)及甲苯(8.84 mL)之混合物中之溶液中添加氧溴化磷(1.23 g，4.28 mmol)。在75℃下加熱反應混合物0.5小時。添加第二份氧溴化磷(0.50 g)且在75℃下再加熱30分鐘。LC-MS顯示完全反應。冷卻反應物且用冰-水小心地淬滅。連續用CH2 Cl2 及EtOAc萃取混合物。乾燥且濃縮合併之有機層。藉由矽膠急驟層析(含0-25% EtOAc之己烷梯度)純化殘餘物，得到4-溴-8-氟喹啉-2-甲酸甲酯(P5 )，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ ：284.3(79 Br)。
向上述化合物(P5 )(200 mg，0.704 mmol)於THF(0.500 mL)及MeOH(0.500 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(0.986 mL，0.986 mmol)。在室溫下攪拌所得異質混合物30分鐘。添加1 N HCl進行酸化且反應物變得澄清。藉由濃縮移除有機溶劑，隨後添加H2 O且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物(P6 )之質譜離子為[M+H]+ 為270.3(79 Br)且其未經純化即可使用。
使上述化合物(P6 )(190 mg，0.704 mmol)與(3R ,4S )-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-醇鹽酸鹽(108 mg，0.704 mmol)混合，且添加含六氟磷酸(1H -苯并三唑-1-基氧基)[參(二甲胺基)]鏻(BOP)(373 mg，0.844 mmol)之CH2 Cl2 及Et3 N(0.294 mL，2.11 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。藉由濃縮移除溶劑且藉由矽膠急驟層析(含15-75% EtOAc之CH2 Cl2 梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-溴-8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺(P7 )。
向微波小瓶中之上述化合物(P7 )(170 mg，0.460 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.0532，0.0460 mmol)之混合物中添加(2-氯-5-吡啶基)甲基氯化鋅之溶液(0.5 M於THF中，4.6 mL)。加熱反應物至90℃維持3小時。冷卻混合物，用NH4 Cl飽和溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(含30-100% EtOAc之己烷梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.38(d,J =6.8 Hz,1H),8.17(s,1H),7.80(d,J =8.4 Hz,1H),7.55(td,J =5.2,8.0 Hz,1H),7.45(dd,J =7.6,10.0 Hz,1H),7.27(d,J =8.4 Hz,2H),7.11(d,J =8.4 Hz,2H),4.46(s,2H),4.12(dd,J =4.8,11.2 Hz,1H),4.08-3.99(m,2H),3.73(td,J =5.2,9.6 Hz,1H),3.51(td,J =2.0,12.0 Hz,1H),3.26(dd,J =10.0,11.2 Hz,1H),2.13-2.09(m,1H),1.94-1.84(m,1H)。C22 H21 ClFN2 O3 之HRMS(ES)[M+1]+ 計算值：415.1219，實驗值：415.1222。
實例17
4-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-8-氟-N -[(3R, 4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺
將實例16(95.7 mg，0.230 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(46.2 mg，0.345 mmol)、三環己基膦(1.55 mg，5.52 μmol)及Pd2 (dba)3 (2.11 mg，2.30 μmol)混合於二噁烷(0.62 mL)中且添加K3 PO4 水溶液(1.27 M，0.308 ml，0.391 mmol)。在140℃下在微波中加熱反應混合物30分鐘。大部分SM消耗。添加第二份試劑[乙烯基三氟硼酸鹽、Pd2 (dba)3 及三環己基膦]且在140℃下在微波反應器中加熱20分鐘。SM耗盡。用EtOAc稀釋反應混合物，經Na2 SO4 乾燥，經矽藻土墊過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(C-18管柱，各含有0.05%TFA之5-90% MeCN水溶液)純化殘餘物，得到4-[(6-乙烯基吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺(Q1 )。ES-MS[M+1]+ : 408.4。
在-78℃下，向上述化合物(Q1 )(75 mg，0.184 mmol)於MeOH(1.5 mL)及CH2 Cl2 (1.5 mL)之混合物中之溶液中用臭氧鼓泡5分鐘。添加聚合物支撐之三苯膦(負載3 mmol/g，184 mg，552 mmol)且使混合物溫至室溫維持1小時。過濾混合物且濃縮濾液，得到8-氟-4-[(6-甲醯基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺(Q2 )。ES-MS[M+1]+ : 410.4。
將Et3 N(200 μL，1.44 mmol)及乙酸酐(100 μL，1.06 mmol)添加至上述化合物(Q2 )(75 mg，0.183 mmol)於CH2 Cl2 (1.8 mL)中之經攪拌室溫溶液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮反應混合物，得到乙酸(3R ,4S )-4-[({8-氟-4-[(6-甲醯基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}羰基)胺基]四氫-2H -哌喃-3-基酯(Q3 )。ES-MS[M+1]+ : 452.4。
將(二乙胺基)三氟化硫(DAST)(121 μL，0.919 mmol)添加至上述化合物(Q3 )(83.0 mg，0.184 mmol)於CH2 Cl2 (1839μL)中之冷卻至0℃之經攪拌混合物中且在室溫下攪拌混合物2小時。緩慢添加H2 O以淬滅反應。用CH2 Cl2 萃取混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到乙酸(3R ,4S )-4-{[(4-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-8-氟喹啉-2-基)羰基]胺基}四氫-2H -哌喃-3-基酯(Q4 )。ES-MS[M+1]+ : 474.4。
將LiOH(0.110 mL，0.221 mmol)添加至上述化合物(Q4 )(87.0 mg，0.184 mmol)於MeOH(1 mL)(在單獨MeOH中不可溶)及THF(1.00 mL)中之經攪拌室溫溶液中。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘且濃縮。將殘餘物溶解於含有兩滴1 N HCl之DMF中，且藉由逆相HPLC(C-18管柱，各含有0.05% TFA之5-90% MeCN水溶液)純化。需要使用製備型TLC(EtOAc)進行第二次純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(15 mg，經4個步驟為19%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.59(s,1H),8.34(d,J =6.4 Hz,1H),8.21(s,1H),7.77(d,J =8.8 Hz,1H),7.62-7.55(m,3H),7.52-7.46(m,1H),6.62(t,J =55.2 Hz,1H),4.56(s,2H),4.12(dd,J =4.8,11.2 Hz,1H),4.15-4.08(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.95(d,J =2.8 Hz,1H),3.51(td,J =2.0,12.0 Hz,1H),3.26(dd,J =10.0,11.2 Hz,1H),2.13-2.08(m,1H),1.95-1.84(m,1H)。C22 H20 F3 N3 O3 之HRMS(ES)[M+1]+ 計算值：432.1530，實驗值：432.1539。
實例18
4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-8-甲氧基喹啉-2-甲醯胺
向實例16(75.3 mg，0.181 mmol)於DMF(1.5 mL)中之溶液中添加NaOMe於甲醇中之溶液(4.6 M，0.118 mL，0.543 mmol)且加熱至130℃維持2小時。藉由逆相HPLC(C-18管柱，各含有0.05% TFA之5-90% MeCN水溶液)純化，得到N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-8-甲氧基-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)羰基]喹啉-2-甲醯胺(R1 )。ES-MS[M+1]+ : 438.4。
在0℃下，向上述化合物(R1 )(32 mg，0.073 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.017 ml，0.15 mmol)，隨後添加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯(0.025 ml，0.11 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，添加第二份二甲基吡啶及TBSOTf且持續攪拌隔夜。藉由PTLC(EtOAc)純化，得到N -[(3R ,4S )-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H -哌喃-4-基]-8-甲氧基-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)羰基]喹啉-2-甲醯胺(R2 )。ES-MS[M+1]+ ：554.5。
在室溫下，向上述化合物(R2 )(34 mg，0.062 mmol)於MeOH(616 μL)及CH2 Cl2 (616 μL)之混合物中之溶液中添加NaBH4 (9.33 mg，0.247 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，濃縮，用水稀釋且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層用H2 O及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到N -[(3R ,4S )-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[羥基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-8-甲氧基喹啉-2-甲醯胺(R3 )。ES-MS[M+1]+ :556.5。
向上述化合物(R3 )(34 mg，0.061 mmol)於CH2 Cl2 (1228 μL)中之冷卻至-78℃之經攪拌溶液中添加DAST(16.2 μL，0.123 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物3小時，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到N -[(3R ,4S )-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-8-甲氧基喹啉-2-甲醯胺(R4 )。ES-MS[M+1]+ ：442.4。
向上述化合物(R4 )(34 mg，0.061 mmol)於THF(1 mL)中之冷卻至0℃之經攪拌混合物中添加TBAF(1 M於THF中，0.067 mL，0.067 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，濃縮且藉由逆相HPLC(C-18管柱，各含有0.05% TFA之5-90%MeCN水溶液)純化，得到標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.52(d,J =16.4 Hz,1H),8.53-8.48(m,1H),8.33(dt,J =2.4,17.6 Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.53(t,J =8.0 Hz,1H),7.33(d,J =8.0 Hz,1H),7.11(d,J =7.6 Hz,1H),7.05(dd,J =4.0,47.2 Hz,1H),6.77(dd,J =4.4,8.4 Hz,1H),4.17-4.03(m,3H),4.10(s,3H),3.96(d,J =2.8 Hz,3H),3.83-3.75(m,1H),3.53(td,J =2.0,11.6 Hz,1H),3.29(t,J =10.8,1H),2.16-2.11(m,1H),1.98-1.90(m,1H)。C23 H24 FN3 O5 之HRMS(ES)[M+1]+ 計算值：442.1773,實驗值：442.1779。
實例19
8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺
向4-溴-8-氟喹啉-2-甲酸甲酯(P5 )(1.00 g，3.52 mmol)、Pd(dppf)Cl2 -CH2 Cl2 加合物(0.287 g，0.352 mmol)、乙酸鉀(1.036 g，10.56 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(1.341 g，5.28 mmol)之混合物中添加甲苯(28.2 mL)且在80℃下攪拌混合物4小時。經矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液，且藉由矽膠急驟層析(含10-70% EtOAc之己烷)純化，得到呈白色固體狀之8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯(S1 )。ES-MS[M+1]+ :250.2。
向微波管中上述化合物(S1 )(130 mg，0.393 mmol)、Pd(dppf)Cl2 -CH2 Cl2 加合物(32.1 mg，0.039 mmol)及Cs2 CO3 (384 mg，1.178 mmol)之混合物中添加5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(124 mg，0.785 mmol)於THF(3 mL)中之溶液，隨後添加水(0.3 mL)。在100℃下加熱混合物1小時。LC-MS指示產物(S2 )以所需酯(ES-MS[M+1]+ :327.2)及水解酸(ES-MS[M+1]+ :313.2)兩者之混合物形式存在。將混合物轉移至100 mL圓底燒瓶中，隨後添加MeOH(11 mL)及NaOH(1 N於H2 O中，4.5 mL)。在室溫下攪拌反應物1小時，使剩餘酯完全轉化為酸。移除溶劑，得到粗8-氟-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲酸(S3 )。ES-MS[M+1]+ :313.2。
向上述化合物(S3 )(700 mg，2.24 mmol)、BOP試劑(991 mg，2.24 mmol)及(3R ,4S )-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-醇鹽酸鹽(344 mg，2.241 mmol)於CH2 Cl2 (11.200 mL)中之經攪拌室溫混合物中添加Et3 N(0.937 ml，6.72 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。移除溶劑且藉由矽膠急驟層析(含30-100% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.34(d,J =6.8 Hz,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J =2.4 Hz,1H),7.83(d,J =8.8 Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.34(dd,J =2.4,8.4 Hz,1H),6.67(d,J =8.4 Hz,1H),4.40(s,2H),4.13-4.09(m,1H),4.07-3.99(m,2H),3.91(s,3H),3.76-3.69(m,1H),3.50(td,J =2.4,12.0 Hz,1H),3,26(dd,J =10.0,11.6 Hz,1H),2.13-2.08(m,1H),1.93-1.83(m,1H)。C22 H22 FN3 O4 之HRMS(ES)[M+1]+ 計算值412.1667，實驗值：412.1675。
實例20
8-氟-4-[(6-羥基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺
在0℃下，向實例19(31.2 mg，0.076 mmol)於CH2 Cl2 (506 μL)中之溶液中添加碘三甲基矽烷(20.6 μL，0.152 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加第二份TMSI且加熱反應物至50℃維持2小時。用H2 O淬滅反應混合物，用EtOAc萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾，濃縮。藉由逆相HPLC(C-18管柱，均含有0.05% TFA之3-70% MeCN水溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.41(d,J =6.8 Hz,1H),8.16(s,1H),7.75(dd,J =2.4,9.2 Hz,1H),7.83(d,J =9.2 Hz,1H),7.63(dt,J =4.8,8.0 Hz,1H),7.50(dd,J =8.0,10.0 Hz,1H),7.45(s,1H),6.92(d,J =8.4 Hz,1H),4.41(s,2H),4.13(dd,J=4.8,11.2 Hz,1H),4.07-4.03(m,1H),3.76(dt,J =4.8,9.6 Hz,1H),3.52(dt,J =2.4,11.6 Hz,1H),3.28(dd,J =10.0,11.2 Hz,1H),2.15-2.10(m,1H),1.95-1.85(m,1H)。C22 H21 FN3 O4 之HRMS(ES)[M+1]+ 計算值398.1517，實驗值：398.1511。
實例21
8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基-1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺
將3-氯過苯甲酸(mCPBA)(230 mg，1.026 mmol)添加至5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(U1 )(147 mg，0.933 mmol)於CH2 Cl2 (3731 μL)中之冷卻至0℃之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。再添加一份mCPBA(150 mg)且在室溫下攪拌4小時。添加第三份mCPBA(150 mg)且將反應物攪拌隔夜。過濾混合物且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(首先用含0-30% EtOAc之己烷移除mCPBA及SM，隨後用含0-20% MeOH之CH2 Cl2 洗脫出產物)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶1-氧化物(U2 )。ES-MS[M+1]+ : 174.1。
混合4-溴-8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺(P7 )(165 mg，0.447 mmol)、乙酸鉀(132 mg，1.341 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(170 mg，0.670 mmol)及Pd(dppf)Cl2 -CH2 Cl2 加合物(36.5 mg，0.0450 mmol)且在120℃下在微波中加熱30分鐘。添加第二份Pd催化劑且在120℃下再加熱30分鐘。經矽藻土過濾混合物且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(含30-100% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹啉-2-甲醯胺(U3 )(81 mg，44%)。LC-MS顯示相應酸之質量。ES-MS[M+1]+ : 335.2。
向上述化合物(U3 )(82 mg，0.197 mmol)、5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶1-氧化物(U2 )(68.4 mg，0.394 mmol)、Pd(dppf)Cl2 -CH2 Cl2 加合物(16.1 mg，0.0200 mmol)及Cs2 CO3 (193 mg，0.591 mmol)之混合物中添加THF(2.5 mL)及水(0.250 mL)。在100℃下加熱反應混合物2小時，冷卻且經由矽藻土過濾。濃縮濾液且藉由逆相HPLC(C-18管柱，均含有0.05% TFA之3-75% MeCN水溶液梯度)純化，得到標題化合物(61 mg，73%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 加兩滴CD3 OD)δ8.50(d,J =6.4 Hz,1H),8.28(s,1H),8.16(S,1H),7.76(d,J =8.4 Hz,1H),7.62(dt,J =5.2,8.0 Hz,1H),7.49(dd,J =8.0,10.0 Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),6.98(d,J =8.8 Hz,1H),4.46(s,2H),4.09(s,3H),4.12-3.98(m,3H),3.72(dt,J =4.8,9.2 Hz,1H),3.53(dt,J =2.0,12.0 Hz,1H),3.28(dd,J =9.6,11.2 Hz,1H),2.16-2.12(m,1H),1.88-1.78(m,1H)。C22 H22 FN3 O5 之HRMS(ES)[M+1]+ 計算值：428.1616，實驗值：428.1633。
實例22
8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺
向2-甲氧基異菸鹼酸(V1 )(490 mg，3.20 mmol)於無水THF(15 mL)中之0℃溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(3.20 ml，6.40 mmol)(2.0 N於Et2 O中)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物再冷卻至0℃。依次逐滴添加0.28 mL H2 O、0.21 mL 20% NaOH溶液、0.98 mL H2 O且攪拌1小時。過濾固體，用THF洗滌且濃縮濾液，得到呈澄清油狀之(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(V2 )。其未進一步純化即繼續用於下一步驟。ES-MS[M+1]+ : 140.1。
在室溫下，向上述化合物(V2 )(440 mg，3.16 mmol)於CH2 Cl2 (12.6 ml)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(0.69 ml，9.49 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。移除溶劑。用飽和NaHCO3 洗滌殘餘物且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色液體狀之4-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(V3 )(400 mg，80%)。ES-MS[M+1]+ : 158.1。
向微波管中8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯(S1 )(130 mg，0.393 mmol)、Cs2 CO3 (384mg，1.178 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(32.1 mg，0.039 mmol)之混合物中添加4-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(124 mg，0.785 mmol)於THF(3 mL)中之溶液，隨後添加水(0.3 mL)。在100℃下加熱混合物1小時。冷卻反應物且用EtOAc稀釋。移除底部H2 O層。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(C-18管柱，均含有0.05% TFA之5-90% MeCN水溶液梯度)純化殘餘物，得到8-氟-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲酸甲酯(V4 )。ES-MS[M+1]+ ：327.2。
向上述化合物(50 mg，0.153 mmol)於THF(1532 μL)及甲醇(1532 μL)中之溶液中添加NaOH(1 M於H2 O中，230 μL，0.230 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用4 M HCl酸化反應物。移除溶劑，得到粗8-氟-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲酸(V5 )。ES-MS[M+1]+ : 313.2。
向上述化合物(V5 )(50 mg，0.160 mmol)、BOP試劑(78 mg，0.176 mmol)及(3R,4S)-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-醇鹽酸鹽(24.6 mg，0.160 mmol)於CH2 Cl2 (1601 μL)中之溶液中添加Et3 N(66.9 μL，0.480 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，濃縮且藉由PTLC(EtOAC)純化，得到標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.35(d,J =6.4 Hz,1H),8.22(s,1H),8.07(d,J =5.2 Hz,1H),7.75(d,J =8.4 Hz,1H),7.56(dt,J =5.2,8.0 Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),6.70(dd,J =1.6,5.2 Hz,1H),6.49(s,1H),4.43(s,2H),4.12(dd,J =5.2,12.0 Hz,1H),4.06-4.02(m,1H),4.03(d,J =3.6 Hz,1H),3.89(s,3H),3.76-3.69(m,1H),3.51(dt,J =2.4,12.0 Hz,1H),3.26(dd,J =9.6,11.2 Hz,1H),2.17-2.09(m,1H),1.95-1.85(m,1H)。C22 H22 FN3 O4 之HRMS(ES)[M+1]+ 計算值412.1667，實驗值：412.1665。
實例23
8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基-1-氧離子基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺
如實例22中所述製備8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺。
在室溫下，向實例23(20 mg，0.05 mmol)於0.5 mL CH2 Cl2 中之溶液中添加mCPBA(13 mg，0.07 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。再添加mCPBA(13 mg，0.07 mmol)，在室溫下再攪拌反應混合物16小時且隨後濃縮。經由逆相HPLC純化所得殘餘物，得到標題化合物，其質譜離子(ES+)為[M+H]+ : 428.1610。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.88(d,J =8.4 Hz,1H),8.33(d,J =7.0 Hz,1H),8.12(s,1H),8.01(d,J =8.6 Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.49(s,1H),7.09(dd,J =2.0 Hz,6.77 Hz,1H),4.76(s,2H),4.18(s,3H),4.07-3.93(m,3H),3.77-3.71(m,1H),3.54-3.47(m,1H),3.25-3.19(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.85-1.74(m,1H)。
實例24
5,8-二氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺
向2,5-二氟苯胺(X1 )(3.00 mL，29.9 mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中添加乙炔二甲酸二甲酯(P2 )(DMAD，4.44 mL，35.9 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。濃縮混合物且藉由矽膠急驟層析(含0-30% EtOAc之己烷梯度)純化殘餘物，得到(2E )-2-[(2,5-二氟苯基)胺基]丁-2-烯二酸二甲酯(X2 )。ES-MS[M+1]+ =272.2。
將上述化合物(6.7 g，24.7 mmol)溶解於伊頓試劑(26.3 mL，166 mmol)中且在55℃下加熱1小時。LC-MS顯示完全轉化。冷卻反應混合物至室溫且緩慢傾入NaHCO3 之冷飽和溶液中以得到鹼性pH值。藉由過濾收集所形成之淡黃色沈澱物，用H2 O洗滌且在真空中乾燥，得到5,8-二氟-4-羥基喹啉-2-甲酸甲酯(X3 )。ES-MS[M+1]+ =240.1。
向上述化合物(2.3 g，9.62 mmol)於乙腈(21.9 mL)及甲苯(2.19 ml)之混合物中之溶液中添加氧溴化磷(3.03 g，10.58 mmol)。在75℃下加熱反應混合物1小時。冷卻反應物，過濾以收集固體。小心地用水淬滅濾液且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(CH2 Cl2 )純化得到4-溴-5,8-二氟喹啉-2-甲酸甲酯(X4 )(2.0 g，69%)。ES-MS[M+1]+ =304.1。
將上述化合物(X4 )(0.42 g，1.390 mmol)、KOAc(0.409 g，4.17 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.530 g，2.086 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(0.114 g，0.139 mmol)混合於甲苯(11.1 ml)中且在80℃下加熱4小時。冷卻反應混合物，經由矽藻土過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(含10-70% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5,8-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯(X5 )(360 mg，74%)。ES-MS[M+1]+ =350.4及268.2(相應酸)。
向上述化合物(X5 )(133 mg，0.381 mmol)、Cs2 CO3 (372 mg，1.143 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(31.1 mg，0.038 mmol)之混合物中添加5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(120 mg，0.762 mmol)，隨後添加THF(2.5 mL)及水(0.250 mL)。在100℃下加熱反應混合物1小時且冷卻。
添加MeOH(2.5 mL)及NaOH(1 M於H2 O中，0.8 mL)且在室溫下攪拌反應物1小時。移除有機溶劑且用4 N HCl對水性殘餘物進行酸化。形成沈澱物且沈降，使得水可藉由移液管移除。將殘餘物溶解於DMF中且藉由逆相HPLC(C-18管柱，均含有0.05%TFA之3-80% MeCN水溶液)純化，得到5,8-二氟-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲酸(X7 )(118 mg，94%)。ES-MS[M+1]+ =331.2。
將上述化合物(X7 )(118 mg，0.357 mmol)、BOP試劑(158 mg，0.357 mmol)及(3R ,4S )-4-胺基四氫-2H -哌喃-3-醇鹽酸鹽(54.9 mg，0.357 mmol)混合於CH2 Cl2 (2881 μL)中且添加Et3 N(149 μL，1.072 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。移除溶劑且藉由矽膠急驟層析(含30-100% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(124 mg，80%產率)。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ8.51(d,J =6.8 Hz,1H),8.16(m,1H),8.00(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.34(m,1H),7.28-7.23(m,1H),6.70(d,J =8.4 Hz,1H),4.56(s,2H),4.17-4.01(m,3H),3.91(s,3H),3.73-3.69(m,1H),3.53(t,J =12.0 Hz,1H),3.28(t,J =10.4 Hz,1H),2.19-2.11(m,1H),1.88-1.73(m,1H)。C22 H21 F2 N3 O4 之HRMS(ES)[M+1]+ 計算值430.1573，實驗值：430.1573。
根據參考程序及上述實例中之程序製備以下表1中之化合物。起始物質可購得或在文獻中已知，或可使用此項技術中熟知之習知反應自市售試劑製備。
生物學效用
可藉由此項技術中已知之方法(包括如下文所述之檢定)證明該等化合物作為M1受體正向異位調節劑之效用。該檢定經設計以藉由使用FLIPR384 螢光成像板讀取器系統量測胞內鈣來選擇對於CHOnfat細胞中表現之乙醯膽鹼蕈毒鹼M1受體或其他蕈毒鹼受體具有調節劑活性之化合物。該檢定使用FLIPR研究一或若干種濃度之測試化合物對於基本Ca2+ 含量或乙醯膽鹼刺激之Ca2+ 含量的影響。
製備化合物且進行4分鐘時間之預培育。此後，向各孔中添加單一EC20 濃度之乙醯膽鹼(最終濃度為3 nM)。量測各樣品之胞內Ca2+ 含量且與乙醯膽鹼對照相比較，以測定任何調節活性。
細胞：在檢定前24小時，CHOnfat/hM1、hM2、hM3或hM4細胞以18,000個細胞/孔(100 μL)之密度塗鋪於384孔板中。添加CHOnfat/hM1及CHOnfat/hM3生長培養基：90% DMEM(高葡萄糖)；10% HI FBS；2 mM L-麩胺醯胺；0.1 mM NEAA；Pen-Strep；及1 mg/mL遺傳黴素(geneticin)。對於M2Gqi5CHOnfat及M4Gqi5CHOnfat細胞，額外添加600 μg/mL潮黴素(hygromycin)。
設備：使用384孔板、120 μL添加板；96孔Whatman 2ml Uniplate培育箱(37℃、5% CO2 )；Skatron EMBLA-384板洗滌器；Multimek吸液系統；Genesis Freedom 200系統；Mosquito系統；Temo Nanolitre吸液系統；及FLIPR384螢光成像板讀取器系統。
緩衝液。檢定緩衝液：首先將具有20 mM Hepes、2.5 mM丙磺舒(probenecid)(Sigma P-8761)之亨克氏平衡鹽溶液(Hanks Balanced Salt Solution)溶解於1 N NaOH、1%牛血清白蛋白(Sigma A-9647)中。染料上樣緩衝液：檢定緩衝液加1%胎牛血清及Fluo-4AM/泊洛尼克酸(pluronic acid)混合物。含2 mM Fluo-4AM酯儲備液之DMSO(Molecular Probes F-14202)濃度在緩衝液中為2 μM，在檢定中之最終濃度為1 μM。20%泊洛尼克酸儲備溶液濃度在緩衝液中為0.04%，在檢定中為0.02%。
將65 μL 2 mM Fluo-4AM與130 μL 20%泊洛尼克酸混合。添加所得溶液及650 μL FBS至檢定緩衝液中獲得65 mL之總體積。陽性對照：4-Br-A23187：10 mM於DMSO中；最終濃度為10 μM。乙醯膽鹼：10 mM於水中，工作儲備液為20 μM及30 μM於檢定緩衝液中，最終濃度為10 μM。其係用於檢查對CHOK1/hM1細胞之最大刺激。在檢定之預培育部分添加20 μM(2×)乙醯膽鹼，且在第二部分添加30 μM(3×)儲備液。(EC20 )乙醯膽鹼：10 mM於水中，工作儲備液為9 nM(3×)，且檢定中之最終濃度為3 nM。其係在與測試化合物一起預培育後使用。向具有測試化合物之各孔中添加EC20 乙醯膽鹼將確定任意調節劑活性。僅含有3 nM乙醯膽鹼之24個孔作為對照。
測定推定化合物之活性：
篩選板：使用Genesis Freedom 200系統在96孔板(第2-11行)100% DMSO中滴定化合物，開始濃度為15 mM(150×儲備液濃度)，以3倍連續稀釋。使用Mosquito Nanolitre吸液系統藉由轉移1 μl連續稀釋之化合物至各孔中，將四個96孔板組合成384孔板，且添加1 mM乙醯膽鹼(100×儲備液濃度)作為對照。使用Temo將49 μl檢定緩衝液在檢定前即刻添加至384孔板之各孔中。
在96孔Whatman 2 ml Uniplate中，將9 nM乙醯膽鹼(3×)吸移至對應於篩選化合物之孔及對照孔中。將30 μM乙醯膽鹼對照(3×)添加至對照孔中，且將3×促效劑板轉移至384孔板中。
用100 μL緩衝液洗滌細胞3次，在各孔中保留30 μL緩衝液。使用Multimek將30 μL染料上樣緩衝液添加至各孔中且在37℃、5% CO2 下培育達1小時。
60分鐘後，用100 μL緩衝液洗滌細胞3次，在各孔中保留30 μL緩衝液。將細胞板、篩選板及促效劑添加板置放於FLIPR之平台上且關上門。進行信號測試以檢查背景螢光及基礎螢光信號。必要時調節雷射強度。
與測試化合物一起預培育4分鐘，以藉由與1 mM乙醯膽鹼對照相比較測定對M1受體之任何促效劑活性。預培育後，添加EC20 值之乙醯膽鹼(最終濃度為3 nM)以測定任何調節劑活性。
蕈毒鹼FLIPR檢定之進一步描述可見於國際專利申請案WO 2004/073639中。
詳言之，以下實例之化合物在上述檢定中具有活性，一般而言IP(拐點)為10 μM(10,000 nM)或更小。拐點係自FLIPR值計算且為活性之量度。該種結果指示該等化合物具有可用作M1異位調節劑之固有活性。
上述檢定中本發明代表性例示化合物(如本文中所述)之IP值提供於下表1中：
本文全文使用以下縮寫：
Me：甲基
Et：乙基
Bu：丁基
t -Bu：第三丁基
Ar：芳基
Ph：苯基
Bn：苄基
DMF：二甲基甲醯胺
Ac：乙醯基
DMSO：二甲亞碸
DMEM：達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(高葡萄糖)
FBS：胎牛血清
dba：二亞苄基丙酮
dppa：二苯基磷醯基疊氮化物
dppf：(二苯膦基)二茂鐵
THF：四氫呋喃
PCy3 ：三環己基膦
mCPBA：間氯過氧苯甲酸
PBSF：全氟-1-丁烷磺醯氟
TEA：三乙胺
BOP：六氟磷酸苯并三唑基氧基參(二甲胺基)鏻
DIBAL：氫化二異丁基鋁
TBAF：氟化四正丁基銨
DAST：三氟化二乙基胺基硫
TBS：第三丁基二甲基矽烷基
DMAD：乙炔二甲酸二甲酯
TBSOTf：二甲矽烷基三氟甲磺酸第三丁酯
TMS：三甲基矽烷基
rt：室溫
aq：含水
HPLC：高效液相層析
MS：質譜法
雖然已參照本發明之某些特定實施例描述及說明了本發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在不悖離本發明之精神及範疇下對程序及方案做出各種改變、變化、修改、取代、刪除或添加。因此希望本發明由以下申請專利範圍之範疇界定，且該申請專利範圍應儘可能廣泛地在合理範圍內解釋。

Claims (28)

  1. 一種式(I)化合物， 其中X1 係選自由以下組成之群：(1)N，及(2)N→O；X2 -X3 係選自由以下組成之群：(1)-CH2 -CH2 -，(2)-O-CH2 -，(3)-CH2 -O-，或(4)-CH2 -；X4 、X5 、X6 及X7 各自選自由以下組成之群：(1)N，(2)N→O，(3)CH， (4)O，其限制條件為X4 、X5 、X6 及X7 中之一者可不存在，由此形成五員環；R1 係選自由以下組成之群：(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-6 烷基，(4)-C2-6 炔基，(4)苯基，(5)=O，(6)=CH2 ，(7)羥基，其中R1 烷基、炔基或苯基視情況經一或多個以下取代：(a)羥基，或(b)鹵素；R2A 及R2B 獨立地選自由以下組成之群：(1)氫，(2)羥基，及(3)鹵素，或R2A 及R2B 一起形成=O；R3 視情況存在於環碳原子的一或多者上，且獨立地選自由以下組成之群：(1)鹵素， (2)-O-C1-6 烷基，(3)-S-C1-6 烷基，或(4)雜芳基，其為具有從5至12個環原子之芳族環基，該等環原子具有1至3個雜原子，該雜原子選自C、O、N、N→O或S，其中該雜芳基視情況經C1-6 烷基取代；R4 視情況存在於環原子的一或多者上，且係選自由以下組成之群：(1)羥基，(2)鹵素，(3)-C1-6 烷基，(4)-O-C1-6 烷基，(5)-S-C1-6 烷基，(6)-C3-8 環烷基，(7)-C6-10 芳基，(8)-CN，(9)雜芳基，其為具有從5至12個環原子之芳族環基，該等環原子具有1至3個雜原子，該雜原子選自C、O、N、N→O或S，(10)-O-雜環基，(11)-NRA RB ，其中RA 及RB 係選自由以下組成之群：(a)氫，或(b)-C1-6 烷基，或RA 及RB 與其所接附之氮連接在一起形成4-6員碳 環，其中環碳原子的一或多者視情況經氮、氧或硫置換，且該環視情況經一或多個以下取代：(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-6 烷基，(d)-O-C1-6 烷基，(e)-C(=O)-(O)n -C1-6 烷基；其中n為0-1；且烷基、環烷基、芳基或雜芳基R4 基團視情況經一或多個以下取代：(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-6 烷基，(d)-C1-6 烷基，(e)-S-C1-6 烷基，或(f)雜芳基，其為具有從5至12個環原子之芳族環基，該等環原子具有1至3個雜原子，該雜原子選自C、O、N、N→O或S，其中烷基、芳基或雜芳基部分視情況經一或多個以下取代：(i)鹵素，(ii)羥基，(iii)-O-C1-6 烷基，或(iv)-C1-6 烷基，或兩個R4 基團連接在一起形成3或4員環，該環稠合至 該環所連接之環以形成稠合之環雜芳基，該等環原子具有1至3個雜原子，該雜原子選自C、O、N、N→O或S，或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4 、X5 、X6 及X7 中之一或兩者為N或N→O且其餘各自為CH或經R4 取代之C。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為N。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2 -X3 為-CH2 -CH2 -、-O-CH2 -或-CH2 -O-。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4 為N且X5 、X6 及X7 各自為CH，或X4 、X6 及X7 各自為CH且X5 為N，或X4 及X6 各自為N，X7 為CH且X5 為經R4 取代之C。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為鹵素。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2A 及R2B 各自為氫，或R2A 為氫且R2B 為鹵素。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3A 及R3B 各自為氫，或R3A 為鹵素且R3B 為氫。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2A 、R2B 、R3A 及R3B 各自為氫。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 存在於環原子之一者上，且係選自由以下組成之群：(1)鹵素，(2)-C1-6 烷基，或(3)雜芳基，其為具有從5至12個環原子之芳族環基，該等環原子具有1至3個雜原子，該雜原子選自C、O、N、N→O或S，其中該烷基或雜芳基R4 基團視情況經一或多個以下取代：(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-6 烷基，(d)-C1-6 烷基，視情況經鹵素取代，或(e)-S-C1-6 烷基。
  11. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物為式(II)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2 、X3 、R1 、R2A 、R2B 、R3A 、R3B 及R4 係如請求項1中所定義。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2 -X3 為-CH2 -CH2 -、-O-CH2 -或-CH2 -O-。
  13. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為鹵素。
  14. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2A 及R2B 各自為氫，或R2A 為氫且R2B 為鹵素。
  15. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群：(1)雜芳基，其為具有從5至12個環原子之芳族環基，該等環原子具有1至3個雜原子，該雜原子選自C、O、N或S，(2)鹵素，(3)羥基，(4)-O-C1-6 烷基，(5)-C1-6 烷基，或(6)-S-C1-6 烷基，其中該烷基或雜芳基R4 部分視情況經一或多個以下取代：(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-6 烷基，(d)-C1-6 烷基，視情況經鹵素取代，或 (e)-S-C1-6 烷基。
  16. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物為式(III)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2 、X3 、R1 、R2A 、R2B 、R3A 、R3B 及R4 係如上文所定義。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2 -X3 為-CH2 -CH2 -、-O-CH2 -或-CH2 -O-。
  18. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N -[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺1-氧化物；4-[(6-環丙基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S ,2S )-2-羥基環己基] 喹啉-2-甲醯胺；N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-4-(吡啶-3-基甲基)喹啉-2-甲醯胺；N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-4-{[6-(甲基硫基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N -[(1S ,2S )-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧離子基吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N -[(1S ,2S )-2-氟環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N -[(3S ,4S )-4-羥基四氫-2H -哌喃-3-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-{[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺水合物；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫- 2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-8-甲氧基喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-4-[(6-羥基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基-1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基-1-氧離子基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；5,8-二氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1R,2R)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-2- 甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2R)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-甲醯胺1-氧化物；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-({6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-(吡啶-3-基甲基)喹啉-2-甲醯胺；1,5-去水-3-[({4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}羰基)胺基]-2,3-二去氧-L-蘇-戊五醇；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-(羥甲基)環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-環丙基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-氟環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹 啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(6'-甲基-2,3'-聯吡啶-5-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-(吡啶-4-基甲基)喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6'-氟-2,3'-聯吡啶-5-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(5'-氟-2,3'-聯吡啶-5-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-{[6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(噻吩-3-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1,3-噻唑-5-基)吡啶-3- 基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-(4-氰基苄基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；4-(4-氯苄基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-(4-氯苄基)-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺； 4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5,8-二氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-(4-氯苄基)-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(3-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1,3-噻唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(6'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-5-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(2'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-5-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(5'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-5-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺； N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(4'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-5-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-(4-氯苄基)-5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(甲基硫基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-7,8-二氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-8-(甲基硫基)喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺； N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺1-氧化物；4-(4-氯苄基)-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺1-氧化物；4-(4-氰基苄基)-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-(咪唑幷[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-([1,2,4]三唑幷[1,5-a]吡啶-6-基甲基)喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-8-甲氧基喹啉-2-甲醯胺；4-(3,4-二氟苄基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；4-(4-氯-3-氟苄基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺； N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(嘧啶-2-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苄基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(4-氯苯基)(氟)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-(4-甲氧基苄基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2R)-2-羥基環戊基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]喹啉-2-甲醯胺； 4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；8-氯-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；8-氯-4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-{[6-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；8-氯-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-氯吡啶-4-基)羰基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺； N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧離子基吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-N-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3S,4S)-4-羥基庚-3-基]-4-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-環己基喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]喹啉-2-甲醯胺；5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3S,4S)-4-羥基庚-3-基]-4-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-(吡嗪-2-基甲基)喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-(吡嗪-2-基甲基)喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基] 喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基-1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-氟環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-4-{[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S)-2-側氧基環己基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；8-氟-4-[(6-羥基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-羥基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H- 哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-羥基吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-(2-甲基環己基)-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基-1-氧離子基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-4-[(2-羥基吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基環己基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1R,2R)-2-乙炔基環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-2-(羥甲基)環己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-(2-次甲基環己基)-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶- 3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基-1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-乙氧基吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[6-(甲基硫基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；4-[(2-乙氧基吡啶-4-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺；N-[(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-{[2-(甲基硫基)吡啶-4-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1之化合物，其係N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1之化合物，其係4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1之化合物，其係N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1之化合物，其係4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項1之化合物，其係4-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項1之化合物，其係8-氟-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項1之化合物，其係8-氟-4-[(6-羥基吡啶-3-基)甲基]-N -[(3R ,4S )-3-羥基四氫-2H -哌喃-4-基]喹啉-2-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及醫藥學上可接受之載劑。
  27. 一種用於治療由蕈毒鹼M1受體介導之疾病或病症的醫藥組合物，其中該疾病或病症係選自由阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、精神分裂症、疼痛或睡眠障礙組成之群，該醫藥組合物包含治療有效量之如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及醫藥學上可接受之載劑。
  28. 一種如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的用途，其係用於製造用於治療由蕈毒鹼M1受體介導之疾病或病症之藥物，其中該疾病或病症係選自由阿茲海默氏症、精神分裂症、疼痛或睡眠障礙組成之群。
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