JP4740152B2 - 末梢性５−ｈｔ受容体の修飾因子 - Google Patents

Description

本発明は末梢性５−ＨＴ受容体、特に５−ＨＴ４受容体の修飾因子に関し、上記修飾因子は、中枢神経系の受容体における末梢性５−ＨＴ受容体に対して本質的に選択性である。本発明は、とりわけＣＮＳ活性に関する、副作用を伴わない消化器障害、下部尿路障害、及び心血管障害の治療を許容する。

５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）は、人の身体中の重要なシグナル分子であり、そして神経伝達物質として、そして例えば、血管作動効果を伴う局所作用性シグナル分子として、重要な効果を有する。過去２０年間で、構造及び薬理基準、並びにシグナル伝達特性に基づき、１４種の異なる５−ＨＴ受容体が同定され、そして７種の異なるサブグループ（５−ＨＴ₁、５−ＨＴ₂、５−ＨＴ₃、５−ＨＴ₄、５−ＨＴ₅、５−ＨＴ₆、及び５−ＨＴ₇）に分類された。更なる多様性は、例えば、５−ＨＴ₄（例えば、５−ＨＴ_4(a)、５−ＨＴ_4(b)等）及び５−ＨＴ₇受容体の選択的スプライシング、並びに例えば、５−ＨＴ_2c受容体のＲＮＡエディティングから生じる。５−ＨＴ₄は、心臓等の器官、消化器系、膀胱、及び中枢神経系（ＣＮＳ）における疾患において中心的役割を果たすことが発見された。

５−ＨＴ₄受容体修飾因子、アゴニスト、及びアンタゴニスト等は、多様な疾患、例えば、胃食道逆流症、消化器疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道障害、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、痛み、及び循環器障害、例えば、心不全、及び心不整脈の治療に有用であることが発見されている。更に、過敏性腸症候群の予防又は治療に適当な消化器障害は、腹痛、及び分裂性結腸運動を含む。

５−ＨＴ₄受容体は、ＣＮＳの内側と外側両方に位置するため、これらのデザインが、これらの１方のみの区画へのアクセスを妨げ、あるいは優先的な局在化の原因とならない限り、５−ＨＴ₄受容体ゴニスト及びアンタゴニストはＣＮＳの内側と外側の両方に影響するであろう。ＣＮＳの外側に位置する５−ＨＴ₄受容体に向く場合、ＣＮＳの内側の受容体における影響は、所望されない治療の副作用を示し、逆もまた同じである。本発明は、血液脳関門に浸透せず、従ってＣＮＳの内側に位置する５−ＨＴ₄受容体へのアクセスを伴わない５−ＨＴ₄受容体アゴニスト及びアンタゴニストを供することにより当該問題を回避することを探求する。

更に、５−ＨＴ受容体リガンドの乏しいターゲティングの問題は、頻繁な結合において受容体活性が減少するという事実により悪化される。また、望まれない又は選択されない結合はこの前後関係において所望されない。

５−ＨＴ₄受容体に親和性を有するいくつかの修飾因子は、当業界において既知である。これは、アゴニスト、アンタゴニスト、及び部分アゴニストを含む。５−ＨＴ₄受容体の修飾因子は、今日、潜在的な治療薬として活発に開発されている。

米国特許第６，５５２，０４６号は、酸性基が塩基性窒素に近接している部分を伴うシサプリドのピペリジニル窒素の修飾を開示する。更に、シサプリドがＣＮＳ副作用を有することが認識されているにも関わらず、これは、エステラーゼによるエステル分解が原因のチトクロムＰ−４５０を回避する目的のために、シサプリドをエステル部分で修飾する。最も顕著には、米国特許第６，５５２，０４６号は、シサプリドが中枢神経系に侵入し、そして５−ＨＴ₄受容体に結合することを認め、シサプリドが中枢的に媒介された効果を有することが示されている。更に米国特許第６，５５２，０４６号の化合物は、１）認知障害、制限することなくアルツハイマー病を含む；２）行動障害、制限することなく統合失調症、躁病、強迫性障害、及び精神賦活性物質使用障害を含む；３）気分障害、制限することなく鬱及び不安を含む；及び４）自律神経機能の制御の疾患、制限することなく本態性高血圧、及び睡眠障害を含む、の治療において使用することができることを述べている。

米国特許第６，６２４，１６３号(Pfizer)は、５−ＨＴ₄修飾因子としてイミダゾピリジンを開示する。特に、当該発明の態様は酸性部分を含んで成らない。５−ＨＴ修飾因子の分野における近年の試みにおいて、消化器又は心臓障害に対する５−ＨＴに関係するＣＮＳ障害を区別する手段は存在しない。新規の化合物は神経疾患から胸焼けまでのすべてに関する。米国特許第６，６２４，１６３号の各態様は、本発明に従う酸性部分での修飾のための適当な基質である。

米国特許第６，６３２，８２７号は、関連する重篤なＣＮＳの副作用、例えば、記憶喪失、睡眠障害、鬱、及び精神賦活性の悩みに関する、消化器障害の治療におけるノルシサプリド（norcisapride）の光学的に純粋な形態の使用による副作用を最小化することを探求する。米国特許第６，６３２，８２７号の各態様は、本発明に関する酸性部分での修飾のための適当な基質である。

米国特許第２００１／００３１７５１号は、新規な５−ＨＴ₄アンタゴニストを供するが、ＣＮＳ局在受容体と末梢局在受容体を区別することは探求せず、従ってＣＮＳと消化器又は循環器の障害の両方においてこれらの使用を意図する。特に、当該発明の態様は酸性部分を含まない。米国特許第２００１／００３１７５１号の各態様は、本発明に従う酸性部分での修飾のための適当な基質である。

発明の概要
本発明の第一の対象は、基本的にＣＮＳ局在受容体への送達は除外される、末梢受容体に対して選択的な５−ＨＴ₄受容体修飾因子を供することである。本発明は、現存する修飾因子を修飾することによりこれを達成し、そして修飾因子が血液脳関門を通過することができないような酸性部分を含んで成る新規な修飾因子のデザイン及び調製を許容する。

５−ＨＴ、特に５−ＨＴ₄受容体の修飾因子の必須の特性は、塩基性窒素（本発明の化学式においてＢＮと称される）の存在である。本発明者は、酸性部分、特に、酸性部分の酸性水素が塩基性窒素から少なくとも２原子であるものの存在が、中枢神経系のものと比較して、末梢５−ＨＴ受容体のためのこれらの修飾因子の選択性を劇的に向上することを発見した。本発明は、従来の５−ＨＴ修飾因子を修飾し、そして酸性部分と塩基性窒素を共に含んで成る全体的に新規な５−ＨＴ修飾因子を調製し、これは末梢５−ＨＴ受容体の修飾により影響される状態を改善し、そして中枢神経系の受容体における選択性が原因である副作用の低下を伴う治療を供するであろう。

本発明の一般的な観点は、本発明の化合物を投与することを含んで成る、少なくとも部分的に、末梢５−ＨＴ受容体、好ましくは末梢５−ＨＴ４受容体に関し、一方で好ましくは基本的に中枢神経系の５−ＨＴ受容体を修飾しない疾患の治療に関する。

本発明は、以下を満たす化合物に関する：ｉ）少なくとも５のｐＫ_iを有する５−ＨＴ受容体への結合親和性；ii）少なくとも１つの塩基性窒素原子を含んで成る；iii ）６．４以上のｐＫａを有する少なくとも１つの酸性部分、又はその塩若しくはエステルを含んで成る。

本発明の更なる観点は、少なくとも５の５−ＨＴ受容体の結合ｐＫ_iを有し、式Ｉ

の化合物であって、
式中、ＢＮは塩基性窒素部分であり；そして、
−Ａは、６．４以上のｐＫａを有する酸性部分、又はそのエステルであり；
式中ＢＮ−Ｌ−Ａは、ＢＮと酸性部分の間に、少なくとも３つの連続した化学結合を含んで成る、化合物に関する。

本発明の重要な観点は、式II

の化合物であって、
式中、Ａｒは、任意的に置換されたアリール環、１又は複数の任意的に置換された非芳香族炭素環と融合した任意的に置換されたアリール環、１又は複数の任意的に置換された非芳香族複素環と融合した任意的に置換されたアリール環、１又は複数の任意的に置換された芳香族又は複素芳香環と融合した任意的に置換されたアリール環から成る群から選択され、
Ｃ（Ｏ）は、非存在、又はカルボニル炭素であり、
Ｅは、非存在、又はＯ及びＮＨから成る群から選択され；
Ｇは、非存在、又はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキルから成る群から選択され；
式中、ＢＮは、アミン基、アミド基、カルバメート若しくはカルバメート誘導体、尿素若しくは尿素誘導体、カルバジミダミド、窒素含有複素環、窒素含複素アリール環、及びアザビシクロ環から成る群から選択される塩基性窒素部分であり；
Ｌは、不存在、又は直鎖若しくは分岐した任意的に置換されたＣ_1-10アルキル、任意的に置換されたＣ_2-10アルケニル、任意的に置換されたＣ_2-10アルキニル、Ｃ_1-10アルキルアミン、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_2-10アルケニルオキシ、Ｃ_2-10アルキニルオキシ、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_2-10アルケニルオキシカルボニル、Ｃ_2-10アルキニルオキシカルボニル、又はこれらの組み合わせから成る群から選択され；そして、
Ａは、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、ＳＯ₂ＯＲ²、ＳＯ₃Ｈ、ＯＳＯ₃Ｈ、及びＰＯ₃Ｈから成る群から選択され；式中Ｒ¹とＲ²は独立に、Ｈ、Ｍ、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、アリール、及びＲ^1,2から成る群から選択され、式中Ｒ^1,2は、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ”、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ”であり、式中Ｒ’とＲ”は独立に、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、及びアリールから成る群から選択される、
化合物に関する。

本発明の化合物の注目の態様は、式IV−Ｐ

に従う化合物であって、
式中、Ｌは、非存在であり、又は直鎖若しくは分岐した任意的に置換されたＣ_1-10アルキル、任意的に置換されたＣ_2-10アルケニル、任意的に置換されたＣ_2-10アルキニル、Ｃ_1-10アルキルアミン、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_2-10アルケニルオキシ、Ｃ_2-10アルキニルオキシ、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_2-10アルケニルオキシカルボニル、Ｃ_2-10アルキニルオキシカルボニルから成る群から選択され；そして、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、−ＳＯ₂ＯＲ²、及びＰＯ₃Ｈから成る群から選択され；式中Ｒ¹とＲ²は独立に、Ｈ、Ｍ、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、アリール、及びＲ^1,2から成る群から選択され、式中Ｒ^1,2は、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ”、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ”であり、式中Ｒ’とＲ”は独立に、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、及びアリールから成る群から選択され；
Ｒ¹³は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ₂、及びＣ_1-6−アルキルから成る群から選択され；そして、
Ｒ¹⁶は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_1-6−アルキル、及びＣ_1-6−アルキルから成る群から選択される、
化合物である。

式IIの化合物の特に注目の態様は、式IV

の化合物であって、
式中、ＸとＹは独立に、ＮＨ、Ｏ、Ｃ、及びＳから成る群から選択され；
Ｌは、非存在であり、又は直鎖若しくは分岐した任意的に置換されたＣ_1-10アルキル、任意的に置換されたＣ_2-10アルケニル、任意的に置換されたＣ_2-10アルキニル、Ｃ_1-10アルキルアミン、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_2-10アルケニルオキシ、Ｃ_2-10アルキニルオキシ、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_2-10アルケニルオキシカルボニル、Ｃ_2-10アルキニルオキシカルボニルから成る群から選択され；そして、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、−ＳＯ₂ＯＲ²、及びＰＯ₃Ｈから成る群から選択され；式中Ｒ¹とＲ²は独立に、Ｈ、Ｍ、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、アリール、及びＲ^1,2から成る群から選択され、式中Ｒ^1,2は、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ”、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ”であり、式中Ｒ’とＲ”は独立に、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、及びアリールから成る群から選択され；そして
Ｒ¹⁶とＲ¹³は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ₂、Ｏ−Ｃ_1-6−アルキル、及びＣ_1-6−アルキルから成る群から選択される、
化合物である。

本発明の更なる観点は、本発明の化合物を投与することを含んで成る、循環器障害の治療方法に関する。適当には、循環器障害は、頻拍、徐脈、心興奮、心抑制、不整脈、細動、心房細動、発作性上室性頻拍（ＰＳＶＴ）、血栓塞栓症、及びＶＴＥから選択される。

本発明の特に注目の観点は、本発明の化合物を投与することを含んで成る、消化管疾患、例えば、過敏性腸症候群の治療方法に関する。言い換えれば、本発明の観点は、適当な消化管疾患、並びに腹痛及び分裂性結腸運動を含む過敏性腸症候群；下痢；便秘；尿失禁；便失禁の症状の予防又は治療のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用に関する。

本発明の化合物を投与することを含んで成る、下部尿路障害、例えば、過活動膀胱の治療は、本発明の更なる観点である。

本発明の化合物を投与することを含んで成る、一次性又は二次性高アルドステロン症の治療は、本発明の更なる観点である。

本発明により供される改善に対する対象である５−ＨＴ受容体の修飾因子の適当なクラスは、芳香族部分（Ａｒ）、アミド又はエステル（Ｃ（Ｏ）−Ｏ又はＣ（Ｏ）−ＮＨ）、任意のスペーサー部分（Ｇ）、及び上述の塩基性窒素（ＢＮ）を有する。従って、本発明の適当な対象は、５−ＨＴ受容体、特に５−ＨＴ₄受容体の修飾により影響される状態の治療のための式IIの化合物の使用であり、式中Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｅ−Ｇ−ＢＮは、上に規定したとおりであり、Ｌは、少なくとも２つの原子を含んで成るリンカー部分であり、そしてＬは、酸性部分、例えば、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、及びリン酸、又は当該酸性部分のエステルである。

発明の記載
本発明は、以下を満たす化合物に関する：ｉ）少なくとも５のｐＫ_iを有する５−ＨＴ受容体への結合親和性；ii）少なくとも１つの塩基性窒素原子を含んで成る；iii ）６．４以上のｐＫａを有する少なくとも１つの酸性部分、又はその塩若しくはエステルを含んで成る。特定の理論に結びつけることなく、酸性部分は、当該酸性部分が５−ＨＴ修飾因子中のファルマコフォアの一部を構成すると信じられる窒素原子の結合能を妨害しないように、窒素原子から隔たれていることが予想される。

従って、上記酸性部分（Ａ）は、少なくとも２つの原子により、塩基性窒素（ＢＮ）から適当に隔てられている。これに対応して本発明の化合物中のＬは好ましくは少なくとも２つの原子を含んで成る。

本発明の典型的な態様において、本発明の化合物は、更に、iv）芳香環、又は複素芳香環、より典型的には芳香環を含んで成る。上記酸性部分は、芳香環又は複素芳香環と共有結合してよい。特定の理論に結びつけることなく、当該酸性部分は、塩基性窒素又は芳香／複素芳香環から２０原子間隔以内である。典型的には、当該塩基性窒素又は芳香／複素芳香環は、酸性部分から１６原子以下、例えば、１０以下である。

酸性部分は、生理ｐＨにおいて、少なくとも９０％、典型的には、９５％以下、更により典型的には９９％以下のイオン形態である基である。好ましい態様において、当該酸性部分は、約６のｐＫａ、より好ましくは約５．５、例えば、約５．４、５．３、５．３、５．２、５．１、５．０のｐＫａを有する。最も好ましい形態において、本発明の化合物は、５．０以下、例えば、４．５以下のｐＫａを有する。

上記酸性部分は、そのエステル形態、遊離イオン形態、又は塩形態におけるものでよい。酸性部分がそのエステル形態におけるものである態様において、酸又はそのイオン形態へのエステルの加水分解後は、生理ｐＨにおいて少なくとも９０％、より典型的には少なくとも９５％、より更に典型的には少なくとも９９％の基がイオン形態におけるものである。酸性部分のエステルは、これらの加水分解が、結果的にそのプロトン化形態又はその遊離イオン形態における酸の存在をもたらすことにより特徴づけられることが理解される。

適当な塩は、制限することなく、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、及び亜鉛イオンから成る群から選択される対イオンＭを含む。本発明者は、アンモニア及びカルボン酸と塩を形成するために十分に強い有機窒素塩基を考慮する。医薬的に許容できる本発明の化合物の無毒性塩基添加塩の処方に有用な塩基は、制限が当業者に容易に理解されるクラスを形成する。

本明細書において、「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。

本明細書において、「アリール」の語は、炭素環式芳香環又は環系を意味することを意図する。更に、「アリール」の語は、少なくとも１つの化学結合を共有する少なくとも２つのアリール環、又は少なくとも１つのアリールと少なくとも１つのＣ_3-8−シクロアルキルの融合環系を含む。「アリール」環の代表的な例は、任意的に置換されたフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、及びインダニルを含む。好ましいアリール基はフェニルである。「アリール」の語は、芳香族、好ましくは、１つの環形成炭素原子を介して結合されるベンゼノイド基を意味し、及び任意的に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6アミノアルキル、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、又はトリフルオロメチルから選択された１又は複数の置換基を保有する。上述したとおり、好ましいアリール基はフェニルであり、最も適当には、置換されたフェニル基であり、１つ又は２つの同じ又は異なる上述の置換基を保有する。

「複素環」の語は、炭素原子が、１〜３つのヘテロ原子と一緒に上記環を形成する、３−、４−、５−、６−、７−、及び８−員環を意味することを意図する。複素環は、このような方向に位置する任意的に１又は複数の不飽和結合を含んでよいが、しかしながら芳香族π電子系は生じない。当該へテロ原子は、独立に酸素、硫黄、及び窒素から選択される。

複素環は、更に、１又は複数のカルボニル又はチオカルボニル官能基を含んでよく、オキソ系及びチオ系、例えば、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバメート等を含む。

複素環はまた、任意的にアリール環と融合してよく、二環式構造を含む。好ましくは、このような融合複素環基は、任意的に置換されたベンゼン環と１つの結合を共有する。ベンゾ−融合複素環基の例は、制限することなく、ベンズイミダゾリジオン、テトラヒドロキノリン、及びメチレンジオキシベンゼン環構造を含む。

「複素環」の代表的な例は、複素環式テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルフォリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３、５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロロジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、１，３−オキサチオランである。複素環への結合は、ヘテロ原子に位置し、又は複素環の炭素原子を介して、ベンゾ−融合誘導体のためにベンゼノイド環の炭素を介してよい。

上記酸性部分又はそのエステルの適当な態様は、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、ＳＯ₂ＯＲ²、ＳＯ₃Ｈ、ＯＳＯ₃Ｈ、及びＰＯ₃Ｈから成る群から選択され、式中Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ、Ｍ、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、アリール、及びＲ^1,2から成る群から選択され、式中Ｒ^1,2は、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ”、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ”であり、式中Ｒ’とＲ”は独立して、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、及びアリールから成る群から選択される。これらの酸部分の塩は、Ｒ¹とＲ²の少なくとも１つがＭであることを意味する。Ｍは上に規定したとおり対イオンである。

本発明の化合物の特に注目の態様は、上述の酸部分のエステルである。典型的なエステルは、アルキルエステル、置換されたアルキルエステル、アリールエステル、置換されたアリールエステル、及びアシルオキシエステルを含む。酸性部分の代表的な態様は、

を含む。

他の適当な態様において、本発明の化合物は少なくとも５．５、例えば、少なくとも６のｐＫ_iを有する。

本発明の化合物は、５−ＨＴ受容体のアゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、部分アゴニスト、又は部分アンタゴニストであってよい。典型的には、本発明の化合物は、少なくとも１つの受容体サブグループに対するアゴニスト又は部分アゴニスト活性のいずれかを有する。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、５−ＨＴ４又は５−ＨＴ３受容体サブグループに対して少なくとも５、例えば、少なくとも５．５、好ましくは少なくとも６のｐＫ_iを有する結合親和性を有する。

典型的な態様において、本発明の化合物は、少なくとも５の５−ＨＴ受容体に対する結合ｐＫ_iを有し、そして式Ｉ

の化合物であって、
式中、式中、ＢＮは塩基性窒素部分であり；そして、
−Ａは、６．４以上のｐＫａを有する酸性部分、又はそのエステルであり；
式中ＢＮ−Ｌ−Ａは、ＢＮと酸性部分の間に、少なくとも３つの連続した化学結合を含んで成る、化合物である。

好ましい態様において、Ｌは少なくとも２つの原子を含んで成るリンカーである。酸性部分又はそのエステルが、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、ＳＯ₂ＯＲ²、ＳＯ₃Ｈ、ＯＳＯ₃Ｈ、及びＰＯ₃Ｈから成る群から選択される場合の好ましい態様において、３つの連続した化学結合、典型的には４つの連続した化学結合は、窒素原子とＣ（Ｏ）−ＯＲ¹のＣ原子、ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²のＰ原子、及びＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²のＰ原子、ＰＯ₃ＨのＰ原子、及びＳＯ₂ＯＲ²のＳ原子間に存在する。

塩基性窒素部分は、窒素の有機形態のいずれかの配列に存在してよい。塩基性窒素部分の適当な形態は、アミン基、アミド基、カルバメート、及び尿素誘導体、カルバジミダミド、アザビシクルを含む窒素含有複素環又は複素芳香環から成る群から選択されてよい。

アミン基は、第一級、第二級、又は第三級アミンであってよい。適当な窒素含有複素環又は複素芳香環は、ピリジル（ピリジニル）、ピリミジニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル若しくはオクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａ Ｈ−カルバゾール、カルバゾール、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェナトリアジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルフォリニル、又はオキサゾリジニルを含む。好ましい複素環基は、ピペリジノ、モルフォリノ、チアモルフォリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、ピラゾリル、ピペラジニル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、及びキノリルを含む。

式ＢＮ−Ｌ−Ａの化合物の典型的な態様において、本発明の化合物は、式II

（式中、Ａｒは単環式又は多環式芳香又は複素芳香環であり；Ｃ（Ｏ）は、非存在、又はカルボニル炭素であり；そしてＥは、非存在であり、又はＯ及びＮＨから成る群から選択され；Ｇは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキルから成る群から選択され；又は式中Ｇ−Ｎは一緒にＣ_3-7ヘテロアルキル、又はＣ_1-6アルキル−Ｃ_3-7ヘテロアルキルを形成する）を有する。

本発明の極めて商業的に関連する観点は、式II

の化合物であって、
式中、Ａｒは、任意的に置換されたアリール環、１又は複数の任意的に置換された非芳香族炭素環と融合した任意的に置換されたアリール環、１又は複数の任意的に置換された非芳香族複素環と融合した任意的に置換されたアリール環、１又は複数の任意的に置換された芳香環又は複素芳香環と融合した任意的に置換されたアリール環であって、
Ｃ（Ｏ）は、非存在、又はカルボニル炭素であり；
Ｅは、非存在であり、又はＯ及びＮＨから成る群から選択され；
Ｇは、非存在であり、又はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキルから成る群から選択され；
式中、ＢＮは、アミン基、アミド基、カルバメート若しくはカルバメート誘導体、尿素若しくは尿素誘導体、カルバジミダミド、窒素含有複素環、窒素含複素アリール環、及びアザビシクロ環から成る群から選択される塩基性窒素部分であり；
Ｌは、不存在であり、又は直鎖若しくは分岐した任意的に置換されたＣ_1-10アルキル、任意的に置換されたＣ_2-10アルケニル、任意的に置換されたＣ_2-10アルキニル、Ｃ_1-10アルキルアミン、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_2-10アルケニルオキシ、Ｃ_2-10アルキニルオキシ、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_2-10アルケニルオキシカルボニル、Ｃ_2-10アルキニルオキシカルボニル、又はこれらの組み合わせから成る群から選択され；そして、
Ａは、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、ＳＯ₂ＯＲ²、ＳＯ₃Ｈ、ＯＳＯ₃Ｈ、及びＰＯ₃Ｈから成る群から選択され；式中、Ｒ¹とＲ²は独立に、Ｈ、Ｍ、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、アリール、及びＲ^1,2から成る群から選択され、式中Ｒ^1,2は、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ”、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ”であり、式中Ｒ’とＲ”は独立に、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、及びアリールから成る群から選択される、
化合物に関する。

適当には、塩基性窒素部分は、ピリジル（ピリジニル）、ピリミジニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル若しくはオクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａ Ｈ−カルバゾール、カルバゾール、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェナトリアジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルフォリニル、又はオキサゾリジニルを含む。好ましい複素環基は、ピペリジノ、モルフォリノ、チアモルフォリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、ピラゾリル、ピペラジニル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、及びキノリルを含み、それぞれ任意的に置換されていてよい。

本発明の化合物の最も好ましい態様において、塩基性窒素部分は、カルバジミダミド（carbazimidamide)、及び任意的に置換されたピペリジニルから成る群から選択される。

アリール部分の語において、Ａｒは、任意的に置換されたベンジル、ナフタリン、インドリン、インドール、オキサジノインドリン、インドリジン、イソインドリン、インデン、インダン、インダゾール、アズレン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズチアゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，３−ナフチリジン、プテリジン、クマラン、ベンゾジオキサン、ベンゾピラン、クロマン、イソクロマン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、チアントレン、フェナントレン、アントラセン、テトラリン、フルオレン、及びアセナフチレンから適当に選択されてよく、これらのそれぞれは任意的に置換されていてよい。

本発明者は、包含された例中に、Ａｒがベンジル、ナフタレン、インドール、ベンゾジオキサン、インダゾール、及びおキサジのインドールから選択される、少なくとも態様の適合性を示すことによりＡｒの語の一般的な適用性を説明した。

典型的には、Ａｒが、二環式又は多環式である態様において、ＡｒとＣ（Ｏ）、Ｇ、又は塩基性窒素部分の結合は、融合二環式系により共有される原子に隣接するＡｒの原子に由来する。

例から解るとおり、典型的な態様において、Ｌは、非存在でよく、又は任意的に置換されたＣ_1-10−アルキル、Ｃ_1-10−アルキルアミン、Ｃ_1-10−アルコキシ、及びＣ_1-10−アルコキシカルボニルから成る群から選択されてよい。

Ｌは、典型的には、直鎖又は分岐鎖の任意的に置換されたＣ_1-10−アルキル、Ｃ_1-10−アルキルアミン、又はＣ_1-10−アルコキシから選択される。Ｌが、分岐鎖の任意的に置換されたＣ_1-10−アルキル、Ｃ_1-10−アルキルアミン、又はＣ_1-10−アルコキシである態様において、１つ又は２つの酸性部分Ａが存在してよく、即ちＬ−Ａは式

のものであってよく、
式中、ＸはＣ及びＮから成る群から選択され、そしてｉ、ｊ及びｋは、独立に０〜１０（式中、ｉ＋ｊ＋ｋの合計は、典型的には１０以下であり）から成る群から選択される全ての数から選択され；そして１つ又は両方のＡ基は上述のとおりであり、他は非存在である。分岐した任意的に置換されたＣ_1-10−アルキル、Ｃ_1-10−アルキルアミン、又はＣ_1-10−アルコキシの代表的な態様である。

例は、Ａが、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、及び−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²から成る群から選択され、式中Ｒ¹とＲ²が独立に、Ｈ、Ｍ、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、及びアリールから成る群から選択される、極めて適当な態様を示す。特に注目のものは、カルボン酸、又はこれらのアルキルエステル、例えば、これらのトリクロロエチルエステルである。

典型的には、Ｇは、非存在であり、又はＣ_1-6−アルキル、好ましくは非存在、又はＣ_1-3−アルキルから成る群から選択される。

例から解るとおり、好ましい態様の組み合わせにおいて、Ｌが、非存在であり、又は任意的に置換されたＣ_1-8−アルキルであり、式中、Ａが、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、及び−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²から成る群から選択され、式中、Ｒ¹とＲ²が独立に、Ｈ、及びＣ_1-15−アルキルから成る群から選択される化合物が極めて関係する。

注目の態様の更なる組み合わせにおいて、Ｇは、非存在、又はＣ_1-3−アルキルであり；塩基性窒素部分が、カルバジミダミド、及び任意的に置換されたピペリジニルから成る群から選択され；そしてＬが不存在であり、又は任意的に置換されたＣ_1-8−アルキルから成る群から選択される。

本発明の更なる観点は、循環器障害のための医薬の調製のための、上に規定された式IIの化合物、又は上記化合物、若しくは上記化合物の塩を含んで成る組成物の使用に関する。当該循環器障害は、典型的には、頻拍、徐脈、心興奮、心抑制、不整脈、細動、心房細動、発作性上室性頻拍（ＰＳＶＴ）、血栓塞栓症、及びＶＴＥから選択される。

本発明の関連する観点は、消化器障害又は下部尿路障害の治療のための医薬の調製のための、本明細書に規定した式IIの化合物、又は上記化合物又は上記化合物の塩を含んで成る組成物の使用に関する。消化器障害は、過敏性腸症候群；消化器運動低下症候群；胃食道逆流症、例えば、胸焼け又は軽度の食道炎；機能性又は非潰瘍性消化不良；胃不全麻痺；悪心及び嘔吐；高齢者における早期の満腹感；ＨＩＶ−関連胃不全麻痺の腫瘍随伴；胃内容排出における薬物誘導遅延及び機能性腸閉塞、例えば、膵癌又は薬物による腸閉塞；及び嘔吐から成る群から選択されてよい。本発明の関連する観点は、適当な消化管疾患、及び腹痛及び分裂性結腸運動；下痢；便秘；尿失禁及び便失禁を含む過敏性腸症候群の症状の予防又は治療のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用に関する。

ＷＯ９６／１００２７は、腸の低下した運動性に関する状態の治療における使用のための化合物の調製において、調製された４−アミノベンゾフランカルボキシラート

は、本発明の適当な態様において、腸の低下した運動性に関する状態の治療に用いられる医薬の調製にこれらが使用される場合、及び当該使用に関する場合のみ放棄される。

腸の低下した運動性に関する状態の治療に用いられる医薬の調製にこれらが使用される場合、及び当該使用に関する場合の本発明の化合物の他の態様において、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｅは、４−アミノベンゾフランでなく、４−アミノクマランでなく、且つ４−アミノクロマンカルボキシラートではない。第４位はカルボン酸に対してパラ位であると理解される。

腸の低下した運動性に関する状態の治療における使用のための医薬の調製のためにこれらが使用される場合、及び当該使用に関する場合の本発明の化合物の更に他の態様において、Ａｒは４−アミノベンゾフランでなく、４−アミノクマランでなく、そして４−アミノクロマンではなく、第４位は、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｅ−Ｇ−ＢＮ−Ｌ−Ａ内の残りのアミド又はカルボン酸に対してパラ位である。

ＷＯ０１／９３８４９は、胃食道逆流症の治療のための化合物の調製において、ベンズアミド誘導体を開示した。胃食道逆流症の治療のための化合物として、及びこれに関する本発明の化合物の他の態様において、Ａｒが、ＮＨ₂、Ｃｌ、及び／又はＣＨ₃で酸置換されたフェニルである場合、Ａは、カルボン酸、又はエステルであり、Ｌは任意的に置換されたＣ_2-8−アルキル、Ｃ_2-8−アルコキシ、Ｃ_2-8−アルケニルオキシ、Ｃ_2-8−アルキニルオキシ、Ｃ_2-8−アルコキシカルボニル、Ｃ_2-8−アルケニルオキシカルボニル、又はＣ_2-8−アルキニルオキシカルボニルではない。

更に、本発明者は、消化管運動を改善する場合、及びこれに関連する場合、以下の式

の化合物であって、式中、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、及び４−フルオロフェニルから選択され、そしてｎは、０、１、２、３、又は４である化合物を放棄する。より典型的には、本発明者は、ｎが０〜８であり、Ｒが、水素、低級アルキル、置換されたアリールである、化合物を放棄する。

一般的に、本発明は、式Ｉ、II、III 、IV、Ｖ、又はVIの化合物を投与することを含んで成る、少なくとも部分的に、末梢５ＨＴ受容体に関する疾患の治療の方法に関する。従って、本発明の１つの観点は、式Ｉ、II、III 、IV、Ｖ、又はVIの化合物を投与することを含んで成る循環器障害の治療方法に関する。同様に、更なる観点は、本発明の化合物を投与することを含んで成る消化管障害の治療方法に関する。本発明のより更なる観点は、本発明の化合物を投与することを含んで成る下部尿路障害の治療方法に関する。

最も典型的には、本発明の化合物は５−ＨＴ₄受容体サブグループにおいて作用し、そして作用することが意図される。

式ＢＮ−Ｌ−Ａの化合物の典型的な態様において、本発明の化合物は、式IIのＡｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｅ−Ｇ−ＢＮ−Ｌ−Ａを有し、ここでＡｒは、芳香環又は複素芳香環であり、融合芳香環系を含み；Ｅは、非存在、又はＯ及びＮＨから成る群から選択され；Ｇは、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｃ_3-7−シクロアルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｃ_1-6−アルキルから成る群から選択され；又は式中Ｇ−ＢＮは、Ｃ_3-7−ヘテロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｃ_3-7−ヘテロアルキルを一緒に形成し；そしてＬ−Ａは、Ｃ_2-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、Ｃ_2-6−アルキル−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_2-6−アルキル−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_2-6−アルキル−ＳＯ₂ＯＲ²、Ｃ_2-6−アルキル−ＰＯ₃Ｈ、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、Ｃ_3-7−シクロアルキル−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_3-7−シクロアルキル−ＳＯ₂ＯＲ²、Ｃ_3-7−シクロアルキル−ＰＯ₃Ｈ、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−ＳＯ₂ＯＲ²、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−ＰＯ₃Ｈ、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、アリール−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、アリール−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、アリール−ＳＯ₂ＯＲ²、及びアリール−ＰＯ₃Ｈから成る群から選択される。

式IIの化合物の典型的な態様は、式III の化合物、並びに式IIａ−ｆの化合物を含み、IIａ〜ｄにおいて、式中Ａｒ−Ｃ（Ｏ）部分は二環又は三環系に融合されている。従って、式II−iiの化合物の他の態様は、式

であり、当該カルボニルが単環若しくは多環式芳香環、又は複素芳香環中にあることを示す。

本発明のより更なる態様は、式II−iii

の化合物を含んで成り、
式中、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）は、アリールケトン、例えば、アミノアリールケトンである。代表的なアリールケトンは、ベンゾジオキサニルケトンを含む。

式IIのＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｅ−Ｇ−ＢＮ−Ｌ−Ａ、及びIVの化合物の適当な態様は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｅが、任意的に置換されたインドールエステル、イソインドールエステル、インダゾールエステル、ベンズイミダゾールエステル、ベンズチアゾールエステル、プリンエステル、キノリンエステル、イソキノリンエステル、シンノリンエステル、カルバゾールエステル、及びアクリジンエステルを含んで成る群から選択される態様を含む。

式IIの化合物の代表的な態様は、塩基性窒素及び酸性部分を有するナフタリミド誘導体を含む。

Ａ及びＡ−Ｃ（Ｏ）は、いずれかの配置、芳香環、複素芳香環、融合芳香環系から選択されてよい。式II−ｅ及びII−ｆは、式中Ｒ⁹とＲ¹⁰が環系を形成する、式III の化合物の典型的な態様である。

式II、Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｅ−Ｇ−ＢＮ−Ｌ−Ａの化合物の適当な態様において、Ｇ−ＢＮ部分は、複素環、例えば、式III ａ〜ｄに示される環を形成する。

式Ｉ又はIIの化合物の適当な態様は、式III

の化合物であって、
式中、Ｌ−Ａは、Ｃ_2-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、Ｃ_2-6−アルキル−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_2-6−アルキル−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_2-6−アルキル−ＳＯ₂ＯＲ²、Ｃ_2-6−アルキル−ＰＯ₃Ｈ、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、Ｃ_3-7−シクロアルキル−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_3-7−シクロアルキル−ＳＯ₂ＯＲ²、Ｃ_3-7−シクロアルキル−ＰＯ₃Ｈ、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−ＳＯ₂ＯＲ²、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−ＰＯ₃Ｈ、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、アリール−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、アリール−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、アリール−ＳＯ₂ＯＲ²、及びアリール−ＰＯ₃Ｈから成る群から選択され；Ｅは、Ｏ及びＮＨから成る群から選択され；Ｇは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキルから成る群から選択され；又は式中Ｇ−Ｎは、一緒にＣ_3-7ヘテロアルキル、又はＣ_1-6アルキル−Ｃ_3-7ヘテロアルキルを形成し；Ｘはハロゲンであり；Ｒ⁸は、独立に、Ｈ、及びＣ_1-6アルキルから選択され；Ｒ⁹とＲ¹⁰は、独立に、Ｈ、Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールを形成し；又は式中ＮＲ⁸ ₂とＲ¹⁰は、一緒にヘテロシクロアルキルを形成する。

式III の化合物は、例えば、アミノベンズアミド誘導体、又は安息香酸塩であってよい。

式IIの特に注目の化合物において、Ａは、任意的に置換されたベンジル、イミダゾピリジン、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、及びベンズイミダゾールから選択される。

塩基性窒素基の位置に依存して、Ｌは全体的に非存在であってよく、酸性部分は５−ＨＴ活性を有する化合物と直接的に連結されてもよい。代表的な態様は、式中Ｌがブチル鎖である場合、アルキル鎖における直接的なＳＢ２０４０７０の酸修飾として、化合物III −ｅだけでなく化合物III −ｄにも見ることができる。

式III の化合物の典型的な態様において、Ｒ¹⁰はＨであり、そしてＲ⁹はＯ−Ｃ_1-6−アルキルである。

化合物III の化合物の他の典型的な態様において、Ｒ⁹とＲ¹⁰は、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、ピリジン、チアジアゾール、ピロリジン、ピロール、フラン、及びピペリジンから選択される複素環を形成する。

本発明の観点の代表的な態様は、ジヒドロベンゾフランを含む。

III −ｃの代表的な態様において、ｎは１であり、ＸはＣｌであり、Ｒ⁸はＨであり、Ｒ⁹はＯＭｅであり、そしてＲはそれぞれエチルである。従って、当該態様は、三級エチルアミンの末端エチレンが、酸性部分で修飾されているメタクロパミドの誘導体である。この代表的な態様は、Ｌが非存在である可能性を示している。他の態様において、エチレン部分の１つだけが酸性部分で修飾されている。

更に代表的な態様において、本発明は、ザコプリド（Zacopride)が酸性部分で修飾されている態様を規定する（III −ｂ）。III −ｂの注目の態様において、酸性部分は、ザコプリドと、例えば、III −ｅ

において直接的に結合される。

式III の化合物の特に注目の態様は、シサプリド及びノルシサプリドを含み、その光学的に活性な形態を含み、それぞれ酸性部分で修飾されている。好ましくは、当該酸性部分が、シサプリド又はノルシサプリドのピペリジニル環に付着しているカルボン酸又はエステルである場合、好ましくは、ピペリジニル窒素に付着せず、ピペリジニル環の炭素に付着する。

更に注目の態様において、式Ｉ又はIIの化合物において、ＢＮは式IV

を有し、
そして、Ｌ−Ａは、Ｃ_2-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、Ｃ_2-6−アルキル−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_2-6−アルキル−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_2-6−アルキル−ＳＯ₂ＯＲ²、Ｃ_2-6−アルキル−ＰＯ₃Ｈ、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、Ｃ_3-7−シクロアルキル−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_3-7−シクロアルキル−ＳＯ₂ＯＲ²、Ｃ_3-7−シクロアルキル−ＰＯ₃Ｈ、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−ＳＯ₂ＯＲ²、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−ＰＯ₃Ｈ、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、アリール−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、アリール−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、アリール−ＳＯ₂ＯＲ²、及びアリール−ＰＯ₃Ｈから成る群から選択され；
Ｅは、Ｏ、及びＮＨから成る群から選択され；
Ｇは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキルから成る群から選択され；又は式中Ｇ−Ｎは一緒にＣ_3-7ヘテロアルキル、又はＣ_1-6アルキル−Ｃ_3-7ヘテロアルキルを形成し；
そして式中、

の部分は、オキサジノインドール

から成る群から選択され、
式中、Ｘは、非存在、又はハロゲンであり；
Ｒ¹³は、Ｈ、ＮＨ₂、及びＣ_1-6−アルキルから成る群から選択され；そして、
Ｒ¹⁴とＲ¹⁵は、独立して、Ｈ、及びＣ_1-6−アルキルから成る群から選択され；又は式中Ｒ¹⁴とＲ¹⁵は一緒にＣ_3-7−シクロアルキル、又はＣ_3-7−複素環を形成する。適当には、Ｒ¹⁴とＲ¹⁵は、テトラヒドロピランを形成する。

式IVの化合物の好ましい態様において、エステルは、複素環と共有結合している。最も好ましい態様において、当該エステルは、α−炭素、又は他のα−原子、例えば、アリール環由来のα位のへテロ原子と共有結合する。

式IVの化合物の代表的な態様は、インドール、及びインドリンエステル、並びに式IVａ〜ｄ

のアミドを含み、
式中、ｎは０〜１０の全ての数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０である。

上述のとおり、式IIの化合物の最も好ましい態様において、Ａｒは、フェニルナフタレン、インドール、ベンゾジオキサン、インダゾール、及びオキサジノインドールから成る群から選択される。本発明者は、やや注目すべきオキサジノインドールを含んで成る式IIの化合物、例えば、化合物IV−ｄを発見した。

特に注目の態様において、式IIの化合物は、ピボセロド（piboserod)、即ち式IV−Ｐ

の誘導体であり、
式中、Ｌは、非存在であり、又は直鎖若しくは分岐した任意的に置換されたＣ_1-10アルキル、任意的に置換されたＣ_2-10アルケニル、任意的に置換されたＣ_2-10アルキニル、Ｃ_1-10アルキルアミン、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_2-10アルケニルオキシ、Ｃ_2-10アルキニルオキシ、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_2-10アルケニルオキシカルボニル、Ｃ_2-10アルキニルオキシカルボニル、又はこれらの組み合わせから成る群から選択され；そして、
Ａは、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、ＳＯ₂ＯＲ²、ＳＯ₃Ｈ、ＯＳＯ₃Ｈ、及びＰＯ₃Ｈから成る群から選択され；式中Ｒ¹とＲ²は独立に、Ｈ、Ｍ、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、アリール、及びＲ^1,2から成る群から選択され、式中Ｒ^1,2は、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ”、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ”であり、式中Ｒ’とＲ”は独立に、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、及びアリールから成る群から選択され；
Ｒ¹³は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ₂、及びＣ_1-6−アルキルから成る群から選択され；そして、
Ｒ¹⁶は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_1-6−アルキル、及びＣ_1-6−アルキルから成る群から選択される。

式中Ｌは、典型的には、直鎖若しくは分岐した任意的に置換されたＣ_1-10−アルキル、Ｃ_1-10−アルコキシカルボニル、Ｃ_1-10−アルキルアミン、又は、Ｃ_1-10−アルコキシから選択される。Ｌが分岐鎖の任意的に置換されたＣ_1-10−アルキル、Ｃ_1-10−アルキルアミン、又はＣ_1-10−アルコキシである態様において、１つ又は２つの酸性部分Ａが存在してよく、即ち、Ｌ−Ａは、式

であってよく、
式中Ｘは、Ｃ、及びＮから成る群から選択され、そしてｉ、ｊ、及びｋは、独立に０〜１０から成る群から選択される全ての数から選択され、式中、ｉ＋ｊ＋ｋの合計は、典型的には１０以下であり；そして１つ又は両方のＡ基は上述のとおりであり、他は非存在である。

分岐した任意的に置換されたＣ_1-10−アルキル、Ｃ_1-10−アルコキシカルボニル、Ｃ_1-10−アルキルアミン、又は、Ｃ_1-10−アルコキシの代表的な態様は、

である。

式IV−Ｐの化合物の最も好ましい態様において、Ｌ−Ａは、式Ｃ_1-10−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（Ｃ_1-10−アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1-10−アルキル、Ｃ_1-10−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（Ｃ_1-10−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1-10−アルキル、及びＣ_1-10−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（Ｃ_1-10−アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_1-10−アルキルの直鎖Ｃ_1-10−アルキル−ＣＯ₂Ｈ、直鎖Ｃ_1-10−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、分岐Ｃ_1-10−アルキル−ＣＯ₂Ｈ、分岐Ｃ_1-10−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、及びジ（Ｃ_1-10アルコキシカルボニル）から成る群から選択される。

ｉ）少なくとも５のｐＫ_iを有する５−ＨＴ受容体への結合親和性；ii）少なくとも１つの塩基性窒素原子を含んで成る；iii ）６．４以上のｐＫａを有する少なくとも１つの酸性部分、又はその塩若しくはエステル；及び芳香環又は複素芳香環、より典型的には複素環、を有する化合物の更なる注目の態様は、式Ｖ

の化合物であり、
式中、Ｌ−Ａは、Ｃ_2-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、Ｃ_2-6−アルキル−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_2-6−アルキル−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_2-6−アルキル−ＳＯ₂ＯＲ²、Ｃ_2-6−アルキル−ＰＯ₃Ｈ、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、Ｃ_3-7−シクロアルキル−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｃ_3-7−シクロアルキル−ＳＯ₂ＯＲ²、Ｃ_3-7−シクロアルキル−ＰＯ₃Ｈ、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−ＳＯ₂ＯＲ²、（Ｃ_1-6−アルキル）アリール−ＰＯ₃Ｈ、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、アリール−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、アリール−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、アリール−ＳＯ₂ＯＲ²、及びアリール−ＰＯ₃Ｈから成る群から選択され；Ｚは０、１、及び２から成る群から選択される整数であり、式中、芳香二環

の部分は、

から成る群から選択され、
式中、Ｒ¹³は、Ｈ、ＮＨ₂、及びＣ_1-6−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ¹⁴とＲ¹⁵は、独立して、Ｈ、及びＣ_1-6−アルキルから成る群から選択され；又は式中Ｒ¹⁴とＲ¹⁵は一緒にＣ_3-7−シクロアルキル、又はＣ_3-7−複素環を形成し；そして、
Ｒ¹⁶は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_1-6−アルキル、及びＣ_1-6−アルキルから成る群から選択される。

式Ｖの化合物は、式IIの化合物の誘導体、即ち式II−iii 、Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｇ−ＢＮ−Ｌ−Ａのアリールケトンとして当業者に認識されるだろう。

芳香族二環の更に注目の態様は、インデン、ナフタレン、クマラン、ベンゾフラン、アズレン、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、カルバゾール、及びアクリジンから成る群から選択されてよい。

式Ｖの化合物の代表的な態様は、式Ｖ−ａ

の化合物を含む。

本発明の特に注目の態様は、テガセロド（tegaserod）の誘導体

に関し、
式中、脂肪族鎖は、酸性部分及び二環式芳香環の任意的な修飾を含んで成るように誘導される。本発明の注目の態様は、式VI

の化合物であり、
式中、ＸとＹは独立に、ＮＨ、Ｏ、Ｃ、及びＳから成る群から選択され；
Ｌは、非存在であり、又は直鎖若しくは分岐した任意的に置換されたＣ_1-10−アルキル、任意的に置換されたＣ_2-10−アルケニル、任意的に置換されたＣ_2-10−アルキニル、Ｃ_1-10−アルキルアミン、Ｃ_1-10−アルコキシ、Ｃ_2-10−アルケニルオキシ、Ｃ_2-10−アルキニルオキシ、Ｃ_1-10−アルコキシカルボニル、Ｃ_2-10−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ_2-10−アルキニルオキシカルボニル、又はこれらの組み合わせから成る群から選択され；
Ａは、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、ＯＰ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²、ＳＯ₂ＯＲ²、ＳＯ₃Ｈ、ＯＳＯ₃Ｈ、及びＰＯ₃Ｈから成る群から選択され；式中Ｒ¹とＲ²は独立に、Ｈ、Ｍ、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、アリール、及びＲ^1,2から成る群から選択され、式中Ｒ^1,2は、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ”、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ”であり、式中Ｒ’とＲ”は独立に、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、及びアリールから成る群から選択され；
そして、Ｒ¹⁶とＲ¹³は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ₂、Ｏ−Ｃ_1-6−アルキル、及びＣ_1-6−アルキルから成る群から選択される。

Ｌは、直鎖若しくは分岐した任意的に置換されたＣ_1-10−アルキル、Ｃ_1-10−アルコキシカルボニル、Ｃ_1-10−アルキルアミン、又はＣ_1-10−アルコキシから適当に選択される。Ｌが分岐鎖の任意的に置換されたＣ_1-10−アルキル、Ｃ_1-10−アルキルアミン、又はＣ_1-10−アルコキシである態様において、１つ又は２つの酸性部分が存在してよく、即ち、Ｌ−Ａは、式

であってよく、
式中、ＸはＣ及びＮから成る群から選択され、そしてｉ、ｊ及びｋは、独立に０〜１０（式中、ｉ＋ｊ＋ｋの合計は、典型的には１０以下であり）から成る群から選択される全ての数から選択され；そして１つ又は両方のＡ基は上述のとおりであり、他は非存在である。分岐した任意的に置換されたＣ_1-10−アルキル、Ｃ_1-10−アルキルアミン、又はＣ_1-10−アルコキシの典型的な態様は、

である。

極めて適当な態様において、Ｌは直鎖若しくは分岐した任意的に置換されたＣ_1-10−アルキルである。

好ましくは、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、及び−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²であり；式中Ｒ¹とＲ²は独立に、Ｈ、Ｍ、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、アリール、及びＲ^1,2から成る群から選択される。特に注目のものは、カルボン酸、又はこれらのＣ_1-6−アルキルエステル、例えば、これらのメチルエステル、エチルエステル、及びトリクロロエチルエステルである。

式VIの化合物の好ましい態様において、Ｒ¹⁶は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_1-6−アルキル、及びＣ_1-6−アルキルから成る群から選択され；そしてＲ¹³は、Ｈ、ＮＨ₂、及びＣ_1-6−アルキルから成る群から選択される。より好ましくは、Ｒ¹⁶は、Ｏ−Ｃ_1-6−アルキル、最も好ましくはＯ−ＣＨ₃である。

上述のとおり、本発明の化合物は、５−ＨＴ修飾因子、典型的には、５−ＨＴ４修飾因子である。適当な態様において、本発明の化合物は、５−ＨＴ４アゴニストである。更に適当な態様において、本発明の化合物は、５−ＨＴ４アンタゴニストである。本発明のより更に適当な態様において、本発明の化合物は、部分アゴニストである。

対象の発明は、胃食道逆流症及び関連する状態の安全かつ有効な治療のための、新規な化合物、及び組成物を供する。これらの組成物は、胃食道逆流症の治療において強力な活性を有し、そして実質的に５−ＨＴ修飾因子の投与に関する有害な影響を減少する。これらの有害な影響は、制限することなく、下痢、腹部疝痛、及び血圧と脈拍の上昇を含む。

本発明の化合物は、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後イレウス、及び腸偽閉塞の治療のために意図されることが予想される。消化不良は、初期の胃腸障害の症状、又は他の疾患、例えば、虫垂炎、胆嚢障害、又は栄養不良による合併症として起こりうる消化力若しくは消化機能の機能障害により特徴づけられる状態である。胃不全麻痺は、胃における運動異常により、あるいは疾患、例えば、糖尿病、汎発性強皮症、拒食症、又は筋緊張性ジストロフィーの合併症としてもたらされる胃の麻痺である。便秘は、例えば、腸筋緊張の喪失又は腸痙攣をもたらす、稀な又は困難な大便の排泄により特徴づけられる状態である。術後イレウスは、手術後の筋緊張における破壊が原因の腸の閉塞である。腸偽閉塞は、便秘、疝痛、及び嘔吐により特徴づけられる状態であるが、身体的閉塞の症状は伴わない。

本発明の重要な観点は、ｉ）少なくとも５のｐＫ_iを有する５−ＨＴ受容体への結合親和性を有し；ii）少なくとも１つの塩基性窒素原子を含んで成り；iii ）６．４以上のｐＫａを有する少なくとも１つの酸性部分、又はその塩若しくはエステルを含んで成る、化合物を投与することを含んで成る、循環器障害を治療する方法に関する。循環器障害を治療する当該方法は、ＣＮＳに関連する副作用を伴うことなく行われることが必要である。典型的には、５−ＨＴ受容体に少なくとも５のｐＫ_iを有する化合物である、上記化合物は、式Ｉ

の分子骨格を含んで成り、
式中、ＢＮは、塩基性窒素部分であり；そして−Ａは、約６．４のｐＫａを有する酸性部分、又はそのエステルであり；式中、ＢＮ−Ｌ−Ａは、ＢＮと酸性部分間に少なくとも３つの連続した化学結合を含んで成る。

循環器障害を治療する代表的な態様において、当該疾患は、頻拍、徐脈、心興奮、心抑制、不整脈、細動、心房細動、発作性上室性頻拍（ＰＳＶＴ）、血栓塞栓症、及びＶＴＥから選択される。

本発明の更なる観点は、本発明の化合物を投与することを含んで成る、消化器疾患の治療方法に関する。本発明の代表的な観点において、消化管疾患は、過敏性腸症候群；消化器運動低下症候群；胃食道逆流症、例えば、胸焼け又は軽度の食道炎；機能性又は非潰瘍性消化不良；胃不全麻痺；悪心及び嘔吐；高齢者における早期の満腹感；ＨＩＶ−関連胃不全麻痺の腫瘍随伴；胃内容排出における薬物誘導遅延及び機能性腸閉塞、例えば、膵癌又は薬物による腸閉塞；及び嘔吐から成る群から選択される。

本発明の更なる観点は、消化管運動機能障害の治療が必要な哺乳類に、治療的有効量の本発明の化合物、又はその医薬組成物を投与することを含んで成る、哺乳類における消化管運動機能障害により生じる状態を治療する方法を含む。消化管運動機能障害により生じる状態は、制限することなく、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後イレウス、及び腸偽閉塞を含む。好ましくは哺乳類は人である。

消化管障害、又は消化管運動機能障害の治療において、本発明者は、以下の式

であって、式中、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、及び４−フルオロフェニルから選択され、そしてｎは、０、１、２、３、又は４である化合物を放棄する。より典型的には、本発明者は、消化管障害、又は消化管運動機能障害の治療において、ｎが０〜８であり、Ｒが、水素、低級アルキル、置換されたアリールであるような化合物を放棄する。

本発明の更なる観点は、本発明の化合物を投与することを含んで成る、下部尿路障害、例えば、過活動膀胱の治療方法に関する。

本発明の化合物を投与することを含んで成る、一次性又は二次性高アルドステロン症の治療は、本発明の更なる観点である。

当業者は、本発明の化合物が、末梢５−ＨＴ受容体に関する全ての疾患の治療における使用に適用できることを認識するだろう。従って、本発明の更なる観点は、本発明の化合物を投与することを含んで成る、少なくとも部分的に、末梢５−ＨＴ受容体サブグループに関する疾患の治療方法に関する。薬理学的に、本発明に従う活性成分は、相対的に親油性部分及び／又は非イオン性部分、例えば、エステル基が原因で消化器膜にわたる吸収を促進する有利性を有する。消化管の生体膜からの吸収に続いて、促進部分が活性成分から切断され、活性成分上の酸部分を放出することをもたらす。酸部分を含んで成る活性成分は、全身作用のための血液循環に存在する。残留する酸部分によりＢＢＢにおいて脳へのアクセスが防止される。

従って、本発明の１つの観点において、活性成分は、消化管の生体膜における吸収を促進するプロドラッグとして作用する。本発明の更なる観点は、部分、例えば、酸部分で供され、ＢＢＢにおける吸収を防止する、全身性の循環薬物に関する。

既知の化合物が本発明に従い修飾される本発明の態様において、本発明の化合物は、即ち酸部分で修飾されていない親化合物に類似する治療的特性を有することが予想される。従って、開示された化合物の投与量割合及び投与経路は、当業界において既に使用され、且つ当業者に知られるものと類似する(例えば、Physicians' Desk Reference, 54th Ed., Medical Economics Company, Montvale, N. J., 2000を参照のこと)。

式III の化合物の典型的な用量は、単一用量又は分割用量において、約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇである。好ましくは、一日の用量範囲は、単一用量又は分割用量において、約１ｍｇ〜約１００ｍｇとすべきであり、一方、最も好ましくは一日の用量範囲は、単一用量又は分割用量において、約２ｍｇ〜約７５ｍｇとすべきである。当該用量は、一日あたり１〜４回投与されることが好ましい。当業者に明らかな場合においては、これらの範囲外の投与量を使用することが必要となりうる。

本発明の更なる観点は、本発明の化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る組成物に関する。本発明の対象の化合物は、医薬的に有用な組成物を調製するための既知の方法に従い処方することができる。処方は、当業者に周知且つ容易に利用可能ないくつかの情報源に詳細に記載されている。例えば、E. W. Martin によるRemington's Pharmaceutical Science は、本発明の対象との関係において使用することができる処方を記載する。一般的に、本発明の対象の組成物は、当該組成物の有効な投与を促進するために、有効量の生物活性化合物が適当な担体と組み合わされるように処方される。

本発明の１つの態様において、活性成分は、医薬投与単位において処方される。当該投与単位は、胃内における活性成分の放出のために処方することができる。当該投与単位は、活性成分が直ぐに放出されないことを意味する徐放製剤として処方することができる。当該放出は、腸管において生じるように維持することができる。ある態様において、徐放は小腸で生じることができる。適当な態様において、当該徐放は結腸で生じる。

上記投与単位は、医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る。当該投与単位は、典型的には錠剤又はカプセルである。当該投与単位は、投与単位の崩壊を制御するために当業界に既知な賦形剤でコーティングすることができる。このようなコーティング賦形剤は、１又は複数の多様なポリマー、例えば、ポリメタクリレート、トリブチルエステル、セルロース、及び修飾したセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びこれらの塩、天然及び合成ワックス、カルナバワックス、ポリビニルピロリドン、糖アルコール、スターチ、及び修飾したスターチ、ゼラチン、キトサン、並びにシェラックを含んで成るが、これらに制限されない。

更に他の態様において、放出は、標的とされた放出を意図する手段により制御される。標的放出製剤として処方された上記投与単位は、所望の作用部位において生じるように放出を制御することができる。当該放出は、群発用量の活性成分が最初に放出され、続いてより遅い時点及び／又は消化管中の他の部位において第二放出が起こるような手段において制御することができる。当該放出は、消化管においてｐＨが変化するようなｐＨの手段により制御することができる。あるいは、当該放出は時間に依存する手段において侵食される投与単位により制御される。ある態様において、当該投与単位は、延長された放出を有するように調製され、これは即時放出投与単位のものと比較して、長期にわたり活性成分が緩徐に放出されることを意図する。

持続性又は制御性の放出効果は、当業界に周知なとおり、投与単位のコーティング又はマトリックス型により達成することができる。

ある態様において、錠剤は、マトリックス型の錠剤である。他の態様において、錠剤はコーティングされている。

更に他の態様において、上記活性成分は、速やかな作用の開始を与えるように処方される。当該速やかな作用の開始は、経粘膜的な活性成分の吸収を意味する製剤中の投与単位を処方することにより達成できる。ある観点において、当該活性成分は、活性成分の頬側吸収を供する頬側製剤に処方される。頬側製剤は、錠剤、舌下錠、頬側パッチ、頬側スプレー、チューイングガムを含んで成る。

経鼻、経皮、及び頬側投与等の投与経路は、悪心及び／又は嘔吐を示す状態を治療する場合に特別な利点を有する。

本発明のある態様は、活性成分を経鼻投与のための製剤中に処方することに関する。経鼻投与により、全身作用が意図される。経鼻的に活性成分を投与すると、末梢的な状態の治療が意図されるが、活性成分は血液脳関門を通過しない。経鼻投与は速やかな作用の開始という利点を有する。しかしながらまた、経鼻投与は、末梢５−ＨＴ、特に５−ＨＴ４受容体を標的とする場合に避けるべきであるＣＮＳに対する直接的なアクセスを供することが知られている。

当業者により認識されるとおり、上記活性物質の化学特性は、当該化合物が、分子内に１つの親油性部位と１つの親水性部位を有するということである。当該親油性部分は、生体膜中に容易に吸収される傾向がある。当該親水性部分は、イオン化されている環境において、容易には生体膜に吸収されない。親水性末端が酸部分を含んで成る場合の態様において、当該酸部分はｐＫａ値よりも酸性の環境において非イオン性である。当該親水性部位が塩基性部分を含んで成る場合の態様において、当該塩基性部分はｐＫａよりも塩基性の環境において非イオン性である。

親水性部位が酸部分を含んで成る態様において、当業者は、しばしば、酸塩として活性成分を処方することを好む。これはまた、親水性部位が塩基性部分を含んで成る場合も同じである。塩として活性成分を処方することにより、溶解性、及び溶解速度を向上することができる。塩基性の活性成分の医薬的な塩は、強酸又は中強酸；塩酸；硫酸；リン酸；又は弱酸、例えば、酒石酸；酢酸等の塩である。弱酸の塩は、典型的にはナトリウム；カリウム；又はカルシウムの塩である。

ある態様において、活性成分は、脂質賦形剤を含んで成る製剤中に処方される。当該脂質賦形剤は、本発明の活性成分が被包される組成物を供する。脂質製剤中に活性成分を処方することにより、腸管の生体膜における吸収が促進される。全身的に吸収されると、当該活性成分は脂質製剤から放出される。当該活性成分は、所望される作用部位に自身を標的とし、一方親水性部分の特性、例えば、イオン特性によってＢＢＢを通過することが阻害される。脂質製剤の調製において、中性脂質、正電荷脂質、例えば、シンゴシン、及びセラミド、負電荷脂質、両性脂質、例えば、リン脂質、及びコレステロールを含む脂質成分が有利に使用される。上記のとおり、本発明の組成物の「脂質成分」は、単一の種類の脂質（例えば、特にリン脂質）、又はこのような脂質の組み合わせ、いずれかの１種類、例えば、リン脂質の組み合わせ（例えば、リン脂質＋帯電した脂質、又は中性脂質）を包含することが意図される。異なる脂質タイプの多重型を含んで成る組み合わせもまた、本発明のプロリポソーム組成物により有利に包含される。

化学物質は、異なる経路を介して、例えば、密着結合の広げること、増加した飲作用、減少した膜強剛性を介して、ポア形成又は他の機構により血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する。溶質分子が膜を通過するために４つの主な機構が存在する。第一は、低濃度から高濃度に進行する単純な拡散によるものである。第二は、低濃度から高濃度への、溶質分子が特異的な膜タンパク質担体に結合する担体媒介エンドサイトーシスの形成の促進された拡散によるものである。第三は、膜内に形成される水性チャネルを介する単純な拡散である。第四は、親和性の変化を起こす特異的な結合部位を有するタンパク質担体を介する能動輸送によるものである。能動輸送は、ＡＴＰ加水分解に必要であり、濃度勾配に対する移動を行う。細胞間の移動は、傍細胞拡散（paracellular diffusion)と呼ばれる。ＢＢＢは、栄養素の脳への輸送のための高い選択性の機構を有する。

物質の脳への拡散は、傍細胞（即ち細胞間）及び経細胞（細胞を横断）拡散に分けることができ、共に、非飽和性及び非競合性である。傍細胞拡散は、「密着結合」のために、ＢＢＢ内において顕著には生じない。経細胞拡散の場合、一般的な規定においては、物質の親油性がより高ければ、脳への分散はより顕著になる。他の一般的な規定においては、分子の大きさがより小さければ、脳への分散はより顕著になる。

本発明において、活性成分は、活性成分が脳に輸送されることを防止する極性部位を含んで成り、化学的に修飾されている。更に、ＢＢＢを介する輸送は、ＢＢＢが小さく脂質可溶性の分子に対して最も透過性であるため、かさ高い部分で活性成分を修飾することにより防ぐことができる。

本発明の対象の組成物は、経口液体調製物において好ましい経口固形調製物を伴う経口固形調製物（例えば、粉末、カプセル、錠剤）の場合、例えば、懸濁液、溶液、及びエリキシル剤；エアロゾル；又は担体、例えば、スターチ、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の組成物を含む。好ましい経口固形調製物はカプセルである。最も好ましい経口固形調製物は錠剤である。

更に、許容できる担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体調製物は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ（cachet)、座薬、及び拡散性顆粒を含む。固形担体は、希釈剤、芳香剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化物質として作用する１又は複数の物質であってよい。

医薬組成物は、適当な量の活性成分を含む単位用量に細分することができる。当該単位剤形は、包装された調製物、例えば、パケット化錠剤、カプセル、紙又はプラスチック容器中、又はバイアル若しくはアンプル中の粉末であってよい。また、当該単位剤形は、固形食品製品、チューイングガム、又はロゼンジ中に組み入れるように調製又は処方に基づく液体であってよい。

患者に有効な投与量を供するために、投与のいずれかの適当な経路を利用することができる。例えば、経口、経鼻、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、経皮等の投与形態が利用できる。剤形は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、パッチ等を含む。

活性成分を特定の治療の経皮製剤中に処方する場合、適当な増強剤を選択するべきである。

本発明の１つの観点は、活性成分を５年、例えば４年；例えば３年；例えば２年の投与単位の有効期間の安定性を示す投与単位に処方することである。ある態様において、有効期間における安定性は包装材料手段により得られる。ある態様において、包装材料は水蒸気に対して高い耐性を示す。

本発明のある態様は、哺乳類における胃食道逆流症の治療方法であって、これらの治療が必要な人に対して治療的有効量の本発明の化合を投与することを含んで成る、酸性部分を欠く化合物の投与に関して付随する有害作用を実質的に低下させる方法を供する。

本発明の更に他の態様は、哺乳類における抗嘔吐効果を誘発する方法であって、このような抗嘔吐治療が必要な哺乳類に対して治療的有効量の本発明の化合を投与することを含んで成る、酸性部分を欠く化合物の投与に関する有害作用を実質的に低下させる方法を供する。

実施例を制限することなく、本発明は、更に実施例に記載される酸性部分及び／又はそのエステルを有するいずれか１つの化合物に関する。

実施例１の表は、本発明の全ての化合物の代表的な試料が、セロトニン受容体に良好な結合親和性を有するという概念の根拠を説明する。

合成化学
実施例１
中間体２，２，２−トリクロロエチル４−ブロモブチラートの調製

トルエン（５０ｍｌ）中の４−ブロモ酪酸（３．３４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に２，２，２−トリクロロエタノール（１４．９４ｇ，０．１０ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７．６０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして設置したＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐで６時間還流した。水を継続的に除去した。当該反応混合物を室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。当該混合物にＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍｌ）を添加し、そしてＨ₂Ｏ（３×２５ｍｌ）で洗浄した。当該有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させ、油を得た。当該残渣を蒸留し、無色の油として表題の化合物を得た（４．７７ｇ，７９．９％）（０．５ｍｍＨｇにおいて沸点１００℃）。

実施例２
４−（４−ヒドロメチル−ピペリジン−１−イル）酪酸２，２，２−トリクロロエチルエステル

アセトン（１００ｍｌ）中の４−ピペリジンメタノール（１．７２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）にＫ₂ＣＯ₃（４．１４ｇ，３０ｍｍｏｌ）、及び２，２，２−トリクロロエチル４−ブロモブチラート（４．４７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして還流温度で３時間加熱した。当該反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、真空下で濃縮した。当該残渣にＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍｌ）を添加し、ブライン（２５ｍｌ）、及びＨ₂Ｏ（２×２５ｍｌ）で洗浄した。当該有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させ、粘性の油として表題の化合物を得た（４．７０ｇ，９４．１％）。

実施例３
１−Ｈ−インドール−３−カルボン酸１−［３−（２，２，２−トリクロロエチル−エトキシカルボニル）−プロピル］−ピペリジン−４−イルメチルエステルの合成

ＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍｌ）中のインドール−３−カルボン酸（２．９０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化オキサリル（１．８４ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１滴）で処理し、そして室温で２時間撹拌し、それから真空下で濃縮し、黄色の固体として酸塩化物を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物中に溶解し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）中の４−（４−ヒドロメチル−ピペリジン−１−イル）酪酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（実施例２に由来）（４．９８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ₃（１．８２ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）に滴下した（３０分間）。当該反応混合物を室温で一昼夜撹拌し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍｌ）、及び１０％ＮａＨＣＯ₃（２５ｍｌ）で処理した。当該有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させ、褐色の粘性の油を得た。当該残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ＥｔＯＡｃ）で分離させた。当該生成物は、淡黄色の固体として得られた（１．８３ｇ，２５．６％）。塩酸塩への変換は、エーテル（etheral) ＨＣｌを使用して影響させた。

実施例４
１−Ｈ−インドール−３−カルボン酸１−（３−カルボキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチルエステルの合成

１−Ｈ−インドール−３−カルボン酸１−［３−（２，２，２−トリクロロエチル−エトキシカルボニル）−プロピル］−ピペリジン−４−イルメチルエステル（０．４８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）と水性１Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄（５ｍｌ）の混合物中に溶解した。Ｚｎ粉末（０．６６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。当該反応混合物をｋｉｓｅｌｇｕｈｒのパッドを通してろ過し、そしてろ液を真空下で蒸発させた。当該残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：１））で分離させた。白色の固体として期待した生成物が得られた（０．２９ｇ，８４．２％）。塩酸塩への変換は、エーテルＨＣｌを使用して影響させた。

実施例５
中間体Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−ナフチ−１−イルカルボキサミドの調製

ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）中の１−ナフトエ酸 (1-napthoic acid)（８．６１ｇ，０．０５０ｍｏｌ）にＳＯＣｌ₂（２３．７９ｇ，０．２０ｍｏｌ）を添加し、そして当該混合物を還流温度で４時間加熱した。当該混合物を真空下で蒸発させ、固体として酸塩化物を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）中に溶解し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中の４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（９．５１ｇ，０．０５０ｍｏｌ）とＮＥｔ₃（５．０６ｇ，０．０５ｍｏｌ）の撹拌溶液中に０℃で滴下した。当該混合物を室温で２４時間撹拌し、そしてＨ₂Ｏ（３×７５ｍｌ）で洗浄した。当該有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させ、固形物質を得た。これをエタノール／水（４０／６０）から再結晶させ、白色の固体として生成物を得た（７．８ｇ，４５．３％）。

実施例６
中間体Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ナフチ−１−イルカルボキサミド塩酸塩の調製

無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−ナフチ−１−イルカルボキサミド（１．３８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、そしてα−クロロエチルクロロホルメート（１．１４ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして３０分間撹拌した。当該混合物を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を添加し、そして還流温度で１時間撹拌した。当該反応混合物を真空下で蒸発させ、そして当該残渣をアセトニトリルから再結晶させ、白色の粉末として生成物を得た（１．０１ｇ，８６．８％）。

実施例７
２，２，２−トリクロロエチル４−ブロモブチラートでのＮ−（ピペリジン−４−イル）−ナフチ−１−イルカルボキサミド塩酸塩のアルキル化

アセトン（２０ｍｌ）中のＮ−（ピペリジン−４−イル）ナフチ−１−イルカルボキサミド塩酸塩（０．５８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液にＫ₂ＣＯ₃（１．１０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）と２，２，２−トリクロロエチル４−ブロモブチラート（０．８９ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして還流温度で２４時間加熱した。当該混合物を室温に冷却し、そしてろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、そして当該残渣にＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）を添加し、そしてＨ₂Ｏ（３×２５ｍｌ）で洗浄した。当該有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させ、油を得た。当該油をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１））で分離させ、白色の固体として生成物を得た（０．８７ｇ，９２．２％）。

実施例８
実施例７由来のトリクロロエチルエステルの加水分解

実施例４に概要した手順に従い、実施例７由来のトリクロロエチルエステル（０．６７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、白色の固体として表題の化合物に変換した（０．３８ｇ，７９．６％）。

実施例９
エチル４−ブロモブチラートでのＮ−（ピペリジン−４−イル）ナフチ−１−イルカルボキサミド塩酸塩のアルキル化

実施例７に概要した手順に従い、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ナフチ−１−イルカルボキサミド塩酸塩（０．５８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、白色の固体として表題の化合物に変換した（０．６７ｇ，９１．４％）。

実施例１０
中間体（ピペリジン−４−イル）エチルカルボキシラート塩酸塩の調製

無水エタノール（２００ｍｌ）中のイソニペコ酸（１２．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）の撹拌した溶液を０℃に冷却し、そしてＳＯＣｌ₂（４７．５ｇ，０．４０ｍｏｌ）を滴下した。当該混合物を室温で撹拌し、そして還流温度で３時間加熱した。当該反応混合物を真空下で蒸発させ、そして当該残渣を１０％ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍｌ）中に溶解させた。当該水溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１００ｍｌ）で抽出した。当該有機抽出物をＮａＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で蒸発させた。当該残渣を無水エタノール中に溶解させ、そして当該溶液中にＨＣｌを泡立たせ、塩酸塩沈殿物を得た。当該残渣を無水エタノールから再結晶させ、白色の固体として生成物を得た（１７．４６ｇ，９０．２％）。

実施例１１
中間体（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチルカルボキシラート塩酸塩の調製

アセトン（２００ｍｌ）中の（ピペリジン−４−イル）エチルカルボキシラート塩酸塩（８．６ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）とＫ₂ＣＯ₃（２４．５ｇ，０．１７ｍｏｌ）の懸濁液にベンジルブロミド（９．１１ｇ，５３．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして還流温度で１２時間加熱した。当該溶媒を真空下で蒸発させ、そして当該残渣にＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）を添加した。当該水層をＥｔ₂Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出し、そして当該有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。当該残渣をアセトン中で溶解させ、そして当該溶液中にＨＣｌを泡立たせ、塩酸塩沈殿物を得た。当該沈殿物をろ過し、乾燥させ、そしてアセトンから再結晶させ、白色の固体として生成物を得た（１１．０３ｇ，８７．６％）。

実施例１２
中間体１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノールの調製

無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ₄（１．５２ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃で撹拌し、そして無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチルカルボキシレート塩酸塩（２．４７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を還流温度で４時間加熱し、そして室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、及び２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）水溶液を添加した。得られた鉱物沈殿物をｋｉｓｅｌｇｕｈｒのパッドを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させ、そして水（５０ｍｌ）を当該残渣に添加した。当該水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍｌ）で抽出し、そして当該有機抽出物を合わせて、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させ、無色の油として生成物を得た（１．７５ｇ，８５．６％）。

実施例１３
１−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルボキシメチル］ナフタレンの合成

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中の（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（２．７９ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）とＮＥｔ₃（１．６５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を０℃に冷却し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＴＨＦ（１：１，５０ｍｌ）中に溶解させた塩化ナフトイル（実施例７において調製した）（３．１１ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。生じた混合物を室温で一昼夜撹拌し、真空下で蒸発させ、そして当該残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。当該有機層を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）、及び水（５０ｍｌ）で洗浄した。当該有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で蒸発させ、油を得た。当該油をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ＥｔＯＡｃ）で分離させ、黄色の油として期待された生成物を得た（３．１２ｇ，６３．３％）。

実施例１４
１−［（ピペリジン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ナフタレン塩酸塩の調製

実施例６において概要した手順に従い、１−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルボキシメチル］ナフタレン（１．６９ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を黄色の固体として表題の化合物に変換した（１．０７ｇ，７４．５％）。

実施例１５
２，２，２−トリクロロエチル４−ブロモブチラートでの１−［（ピペリジン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ナフタレン塩酸塩のアルキル化

実施例７において概要した手順に従い、１−［（ピペリジン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ナフタレン塩酸塩（０，３０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を白色の固体として表題の化合物に変換した（０．４３ｇ，８９．５％）。

実施例１６
エチル４−ブロモブチラートでの１−［（ピペリジン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ナフタレン塩酸塩のアルキル化

実施例７において概要した手順に従い、１−［（ピペリジン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ナフタレン塩酸塩（０，３９ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を黄色の油として表題の化合物に変換した。当該油をＥｔ₂Ｏ中に溶解させ、そして当該溶液中にＨＣｌを泡立たせ、塩酸塩沈殿物を得た。当該沈殿物をろ過し、乾燥させ、そしてアセトニトリルから再結晶させ、塩酸塩を得た（０．３１ｇ，７３．８％）。

実施例１７
実施例１６由来のトリクロロエチルエステルの加水分解

実施例４において概要した手順に従い、実施例１６由来のトリクロロエチルエステル（０．４３ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を白色の固体として表題の化合物に変換した（０．２５ｇ，７９．９％）。

実施例１８
ジエチル２−ブロモエチルホスホナートでの１−［（ピペリジン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ナフタレン塩酸塩のアルキル化

実施例７において概要した手順に従い、１−［（ピペリジン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ナフタレン塩酸塩（０，６３ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を黄色の油として表題の化合物に変換した。当該油をＥｔ₂Ｏ中に溶解させ、そして当該溶液中にＨＣｌを泡立たせ、白色の沈殿物を得た。当該沈殿物をろ過し、乾燥させ、そしてアセトニトリルから再結晶させ、塩酸塩を得た（０．３７ｇ，３７．９％）。

実施例１９
中間体Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−インダゾール−３−カルボキサミドの調製

アルゴン雰囲気下における無水ＤＭＦ（１４０ｍｌ）中の１−インダゾール−３−カルボン酸（８．１１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＤＩ（８．９２ｇ，５５ｍｍｏｌ）を添加し、そして６０℃で２時間加熱した。当該混合物を室温に冷却し、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（９．５１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解させる前に滴下した。当該混合物を６０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、そして当該溶媒を真空下で蒸発させた。当該残渣にＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）を添加し、そして当該有機層をＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）、１Ｎ 水性ＮａＯＨ（１００ｍｌ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。当該有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。当該残渣をＥｔＯＨから再結晶させ、白色の固体として期待された生成物を得た（１４．２３ｇ，８５．１％）。

実施例２０
中間体Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミドの調製

アルゴン雰囲気下における無水ＤＭＦ（７０ｍｌ）中のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−インダゾール−３−カルボキサミド（３．３４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に水素ナトリウム（０．２５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で３時間撹拌した。当該混合物にイソプロピルブロミド（１．３７ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、更に２４時間撹拌した。当該反応混合物を真空下で蒸発させ、そして当該残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。当該有機層をブライン（５０ｍｌ）、及びＨ₂Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。当該有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させ、静止状態で固体化した油を得た。当該油をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，Ｅｔ₂Ｏ／ヘキサン（２：１））で分離させ、固体として生成物を得た（１．２２ｇ，３２．７％）。

実施例２１
中間体Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の調製

実施例６において概要した手順に従い、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド（１．７７ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を白色の固体として表題の化合物に変換した（１．２６ｇ，９１．１％）。

実施例２２
４−ブロモブチラートでのＮ−（１−ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩のアルキル化

実施例７において概要した手順に従い、Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（０．３２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無色の油として表題の化合物に変換した（０．３７ｇ，９３．７％）。

塩酸塩への変換はエーテルＨＣｌを使用して影響させた。

実施例２３
２，２，２−トリクロロエチル４−ブロモブチラートでのＮ−（１−ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩のアルキル化

アセトン（１５ｍｌ）中のＮ−（１−ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（０．３２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）とＫ₂ＣＯ₃（０，５５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に２，２，２−トリクロロエチル４−ブロモブチラート（０．４５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして還流温度で１２時間加熱した。当該混合物を室温に冷却し、ろ過し、そして真空下で蒸発させた。当該残渣にＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加し、そして当該有機層をＨ₂Ｏ（１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）、及びＨ₂Ｏ（１５ｍｌ）で洗浄した。当該有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空下で蒸発させ、油を得た。当該油をアセトン中に溶解させ、そしてＥｔ₂Ｏ中の１．０Ｎ ＨＣｌを滴下し、白色の沈殿物を得た。当該沈殿物をろ過し、乾燥させ、そしてアセトンから再結晶させ、白色の粉末として塩酸塩を得た（０．４７ｇ，８７．０％）。

実施例２３
実施例２３由来のトリクロロエチルエステルの加水分解

実施例４に概要した手順に従い、実施例２３由来のトリクロロエチルエステル（０．３７ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、白色の固体として表題の化合物に変換した（０．２０ｇ，７７．９％）。

実施例２５
中間体４−ブロモメチル安息香酸２，２，２−トリクロロエチルエステルの調製

０℃におけるＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）中の２，２，２−トリクロロエチルエステル（２．４６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）とＮＥｔ₃（１．６７ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中の４−ブロモエチルベンゾイルブロミド（４．１７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして室温で一昼夜撹拌した。当該反応混合物にＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、そして当該有機層を分離させた。当該有機層を水性１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）、及びＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄した。当該有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空下で蒸発させ、白色の固体として期待された生成物を得た。当該生成物は、更に精製することなく次の工程に直接使用した。

実施例２６
４−ブロモメチル安息香酸２，２，２−トリクロロエチルエステルでのＮ−（１−ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩のアルキル化

実施例７に概要した手順に従い、Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（０，４１ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、無色の油として表題の化合物に変換した（０．６１ｇ，８５．２％）。

実施例２７
実施例２６由来のトリクロロエチルエステルの加水分解

実施例４に概要した手順に従い、実施例２６由来のトリクロロエチルエステル（０．４２ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、白色の固体として表題の化合物に変換した（０．２５ｇ，７８．９％）。

実施例２８
中間体４−アミノメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの調製

ベンズアルデヒド（８．７３ｇ，８２．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍｌ）中の４−アミノメチルピペリジン（９．４２ｇ，８２．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に全て同時に添加した。水を回収するために当該混合物を設置したＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐで還流温度で４時間加熱した。当該反応混合物を室温に冷却し、そして、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１９．７５ｇ，９０．５ｍｍｏｌ）を継続的に撹拌しながら分割した一部に添加した。当該混合物を一昼夜撹拌し、真空下で蒸発させ、そして残渣を、１Ｎ 水性ＫＨＳＯ₄（１００ｍｌ）とともに室温で４時間勢い良く撹拌した。当該混合物をＥｔ₂Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出し、それから当該水層をＮａＯＨで強塩基性にした。当該水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１００ｍｌ）で抽出した。併せた抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、そして当該溶媒を真空下で蒸発させ、油として生成物を得た（１５．４ｇ，８６．５％）。

実施例２９
４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの合成

ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−アミノメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１０．０ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−５−クロロ−メトキシ安息香酸（９．４１ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ₃（６．８０ｍｌ，４６．７ｍｍｏｌ）の混合物に、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（９．３９ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（６．６２ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。当該反応混合物を室温で一昼夜撹拌し、そして真空下で濃縮した。生じた残渣にＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を、水性Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。当該溶媒を真空下で除去し、そして当該残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ＥｔＯＡｃ）で分離させ、白色の固体として期待された生成物を得た（１１．９１ｇ，６４．１％）。

実施例３０
中間体４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩の調製

０℃における１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中の４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（１．７０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。当該反応混合物を室温で４時間加熱し、真空下で蒸発させ、そして当該残渣をアセトンから再結晶させ、赤色の固体として生成物を得た（０．８９ｇ，６１．８％）。

実施例３１
エチル４−ブロモブチラートでの４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩のアルキル化

実施例７に概要した手順に従い、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩（０．７６ｇ，１，９８ｍｍｏｌ）を、油として表題の化合物に変換した（０．５７ｇ，６９．９％）。

塩酸塩への変換はエーテルＨＣｌを使用して影響させた。

実施例３２
ジエチル２−ブロモエチルホスホナートでの４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩のアルキル化

実施例７に概要した手順に従い、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩（１．５３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を、油として表題の化合物に変換した（１．１２ｇ，５７．１％）。

塩酸塩への変換はエーテルＨＣｌを使用して影響させた。

実施例３３
中間体１−ベンジル−４−カルボニルアミドピペリジンの調製

ＥｔＯＨ（３５０ｍｌ）中のイソニペクタミド（ｉｓｏｎｉｐｅｃｔａｍｉｄｅ）とＫ₂ＣＯ₃（３５．６ｇ，０．２６ｍｏｌ）の撹拌した溶液にベンジルブロミド（２２．０ｇ，０．１３ｍｏｌ）を添加し、そして還流温度で３時間加熱し、室温に冷却し、そしてろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、そしてＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）を添加した。当該水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５０ｍｌ）で抽出し、そして当該有機層を併せ、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そしてろ過した。当該溶媒を真空下で蒸発させ、白色の固体として生成物を得た（２０．０ｇ，７１．０％）。

実施例３４
中間体１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジンの調製

１−ベンジル−４−カルボニルアミドピペリジン（２０．０ｇ，９１．７ｍｍｏｌ）をＰ₂Ｏ₅（１６．９２，１１９．２ｍｍｏｌ）と混合し、そしてアルゴン下で１８０〜２００℃において３時間加熱し、室温に冷却し、そしてＨ₂Ｏ（１５０ｍｌ）を添加した。当該水溶液を、注意深くＫ₂ＣＯ₃を添加することにより塩基性にし、それからＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。当該有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、そして当該溶媒を真空下で蒸発させ、黄色の油を得た（１６．７ｇ，９０．９％）。

実施例３５
中間体１−ベンジル−４−アミノメチルピペリジンの調製

０℃におけるアルゴン雰囲気下における無水Ｅｔ₂Ｏ（４０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ₄（４．８４ｇ，０．１２８ｍｏｌ）の懸濁液に無水Ｅｔ₂Ｏ（８０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン（１８．３ｇ，９１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、そして室温で２４時間撹拌した。当該反応混合物をＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）、１０％水性ＮａＯＨ（１０ｍｌ）、及びＨ₂Ｏ（３０ｍｌ）で注意深く処理し、鉱酸沈殿物を得た。当該沈殿物をｋｉｓｅｌｇｕｈｒのパッドを通してろ過し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、そしてろ液を真空下で蒸発させ、油として生成物を得た（２１．４ｇ，８２．３％）。

実施例３６
中間体メチル２−（３−クロロプロポキシ）インドール−３−カルボキシラートの調製

無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中のインドール−３−カルボキシラート（５．２５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）とＤＡＢＣＯ（１．８４ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却し、その一部をＮＣＳ（４．４１ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして当該混合物を１０分間撹拌した。生じた溶液を、無水メタンスルホン酸（０．２３ｍｌ）を含む乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中３−クロロプロパン−１−オール（３．１２ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた懸濁液を３０分間撹拌し、それから１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（３×２５ｍｌ）で洗浄した。当該有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。生じた油をトルエン（１０ｍｌ）で０℃において１時間粉末化し、そして固形沈殿物をろ過し、少量のトルエンで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として生成物を得た（５．２２ｇ，６５．０％）。

実施例３７
中間体メチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシラートの調製

メチル２−（３−クロロプロポキシ）インドール−３−カルボキシラート（５．０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を、５．４Ｍの水性ＮａＯＨ（３．８ｍｌ）とトルエン（５０ｍｌ）の撹拌した混合物に添加し、そして４０℃で４時間加熱した。当該水層を分離し、そして当該有機層をＨ₂Ｏ（３×２５ｍｌ）で洗浄し、その間６０℃の温度に維持した。当該有機溶媒は真空下で蒸発させ、白色の固体として生成物を得た（４．０ｇ，９３．２％）。

中間体３，４−ジヒドロ−Ｎ−［１−（フェニルメトキシ）−４−ピペリジニル］メチル］−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミドの調製

トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、９ｍｌ）を無水トルエン（９ｍｌ）で希釈し、そして当該溶液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。１−ベンジル−４−アミノメチルピペリジン（実施例３７由来）（３．３７ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を当該溶液に添加し、続いてメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−カルボキシラート（実施例３９由来）（３．８１ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を還流温度で５時間加熱し、室温に冷却し、そして１０％ＮａＯＨ水溶液（４０ｍｌ）を滴下した。当該トルエン層をＨ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、そして真空下で蒸発させ、油を得た。当該残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（７：３））で精製し、オフホワイトの固体として生成物を得た（３．５２ｇ，５３．４％）。

実施例３９
中間体３，４−ジヒドロ−Ｎ−［４−ピペリジニル］メチル］−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミドの調製

ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−Ｎ−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］メチル］−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（２．０１ｇ，５．０ｍｏｌ）の撹拌した溶液にヒドラジン一水和物（０．３６ｍｌ）及び活性炭上の１０％パラジウム（Ｍタイプ，０．４０ｇ）を添加し、そして還流温度で２時間加熱した。当該反応混合物を室温に冷却し、ｋｉｓｅｌｇｕｈｒのパッドを通してろ過し、そしてろ液を真空下で蒸発させ、白色の固体として期待された生成物を得た（１．５２ｇ，９７．３％）。

実施例４０
エチル−ブロモブチラートでの３，４−ジヒドロ−Ｎ−［４−ピペリジニル］メチル］−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミドのアルキル化

実施例７に概要した手順に従い、３，４−ジヒドロ−Ｎ−［４−ピペリジニル］メチル］−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（０．６２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、静止状態において結晶化した無色の油として表題の化合物に変換した（０．７４ｇ，８６．５％）。

ＨＣｌ塩の変換はエーテルＨＣｌで影響させた。当該沈殿物を回収し、そしてアセトンから再結晶させ、白色の結晶固体としてＨＣｌ塩を得た。

実施例４１
メチル６−ブロモヘキサノアートでの３，４−ジヒドロ−Ｎ−［４−ピペリジニル］メチル］−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミドのアルキル化

実施例７に概要した手順に従い、３，４−ジヒドロ−Ｎ−［４−ピペリジニル］メチル］−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（０．３１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、白色の固体として表題の化合物に変換した（０．３７ｇ，８４．５％）。

実施例４２
２，２，２−トリクロロエチル４−ブロモブチラートでの３，４−ジヒドロ−Ｎ−［４−ピペリジニル］メチル］−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミドのアルキル化

実施例７に概要した手順に従い、３，４−ジヒドロ−Ｎ−［４−ピペリジニル］メチル］−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（０．３１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、白色の固体として表題の化合物に変換した（０．４０ｇ，７５．８％）。

実施例４３
実施例４０由来のエチルエステルの加水分解

実施例４０由来のエチルエステルを２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．２ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物に添加し、そして２時間還流させた。当該反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、そして１０％水性ＨＣｌを添加してｐＨ２とした。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させ、白色の結晶固体を得た（０．３１ｇ，７２．９％）。

実施例４４
ジエチル２−ブロモエチルホスホナートでの３，４−ジヒドロ−Ｎ−［４−ピペリジニル］メチル］−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミドのアルキル化

実施例７に概要した手順に従い、３，４−ジヒドロ−Ｎ−［４−ピペリジニル］メチル］−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（０．２９ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を、白色の固体として表題の化合物に変換した（０．３６ｇ，８２．９％）。

実施例４５
中間体Ｎ−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］メチル］−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミドの調製

ＣＨ₃ＣＮ（１００ｍｌ）中の１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（１．８０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で２時間撹拌した。ＣＨ₃ＣＮ（１０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−アミノメチルピペリジン（実施例３７由来）（２．０４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を当該混合物中に添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。当該反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を添加し、そしてＨ₂Ｏ（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして真空下で蒸発させ、固形物質を得た。当該残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ，１：１）で分離し、白色の固体として生成物を得た（２．３１ｇ，６３．１％）。

実施例４６
中間体Ｎ−［４−ピペリジニル］メチル］−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド塩酸塩の調製

実施例６において概要した手順に従い、Ｎ−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］メチル］−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド（１．８８ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を白色の固体として表題の化合物に変換した（１．３６ｇ，８５．２％）。

実施例４７
エチル４−ブロモブチラートでのＮ−［４−ピペリジニル］メチル］−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド塩酸塩のアルキル化

実施例７に概要した手順に従い、Ｎ−［４−ピペリジニル］メチル］−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド塩酸塩（０．５６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、油として表題の化合物に変換した（０．６６ｇ，８５．３％）。

実施例４８
ジエチル２−ブロモエチルホスホナートでのＮ−［４−ピペリジニル］メチル］−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド塩酸塩のアルキル化

実施例７に概要した手順に従い、Ｎ−［４−ピペリジニル］メチル］−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド塩酸塩（０．７１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、白色固体として表題の化合物に変換した（０．８８ｇ，８０．７％）。

実施例４９
中間体Ｎ−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］メチル］インドール−３−カルボキサミドの調製

実施例３に概要した手順に従い、インドール−３−カルボン酸（５．５６ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を、油として表題の化合物に変換した（３．７８ｇ，３５．０％）。

実施例５０
中間体Ｎ−［４−ピペリジニル］メチル］インドール−３−カルボキサミドの調製

実施例３９に概要した手順に従い、Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］インドール−３−カルボキサミド（１．５６ｇ，４．３ｍｏｌ）を、白色固体として表題の化合物に変換した（１．０７ｇ，９６．７％）。

実施例５１
エチル４−ブロモブチラートでのＮ−［４−ピペリジニル］メチル］インドール−３−カルボキサミドのアルキル化

実施例９に概要した手順に従い、Ｎ−［４−ピペリジニル］メチル］インドール−３−カルボキサミド（０．２４ｇ，０．９４ｍｏｌ）を、白色固体として表題の化合物に変換した（０．１６ｇ，４７．１％）。

実施例５２
２，２，２−トリクロロエチル４−ブロモブチラートでのＮ−［４−ピペリジニル］メチル］インドール−３−カルボキサミドのアルキル化

実施例７に概要した手順に従い、Ｎ−［４−ピペリジニル］メチル］インドール−３−カルボキサミド（０．９４ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を、白色固体として表題の化合物に変換した（０．８４ｇ，４８．４％）。

実施例５３
実施例５２由来のトリクロロエチルエステルの加水分解

実施例４に概要した手順に従い、実施例５２に由来のトリクロロエチルエステル（０．４７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、白色固体として表題の化合物に変換した（０．２１ｇ，６１．１％）。

実施例５４−テガセロド
第一級アミン２，２，２−トリクロロエチル５−アミノペンタノアートの調製
アセトン中の２，２，２−トリクロロエチル５−ブロモペンタノアートの撹拌した溶液（実施例１と同じ方法で調製）にカリウムフタリミド（phtalimide)を添加し、そして一昼夜撹拌する。当該反応混合物をろ過し、そして溶媒を真空下で蒸発させる。当該残渣にＥｔＯＡｃを添加し、そしてＨ₂Ｏで洗浄する。当該有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で蒸発させ、表題の化合物を得る。ＥｔＯＨにおける標準的なヒドラジン分解は第一級アミンを与える（スキーム１を参照のこと）。

実施例５５−テガセロド
モノアルキル化アミンＮ−２，２，２−（トリクロロエチルペンタノアート）−Ｎ’−アミノグアニジンの調製
チオセミカルバミドの懸濁液にＥｔＯＨ中のＭｅＩを添加し、そして６０℃で１／２時間加熱し、そして室温に冷却する。生じた懸濁液をろ過し、そしてろ液をＥｔ₂Ｏで洗浄し、Ｓ−メチルイソチオセミカルバジドヨウ化水素酸塩を得る。当該Ｓ−メチルイソチオセミカルバジドヨウ化水素酸塩は、更に精製することなく次の工程において使用する。ＭｅＯＨ中の当該化合物の溶液に２，２，２−トリクロロエチル５−アミノペンタノアート（実施例５４由来）を添加し、そして還流温度で一昼夜加熱する。当該反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させ、表題の化合物を得る。当該アミンは、更に精製することなく次の工程において使用される（スキーム２）。

実施例５６−テガセロド
テガセロド誘導体の合成
室温において、ＭｅＯＨ中の５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒドの撹拌した溶液にＮ−２，２，２−（トリクロロエチルペンタノアート）−Ｎ’−アミノグアニジンを添加する。当該溶液は、水性濃ＨＣｌで酸性化させ、一昼夜撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨを添加する。当該溶液にエーテルＨＣｌを添加し、そして沈殿物をろ過する。当該沈殿物をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶させ、トリクロロエチルエステルのＨＣｌ塩を得る。当該化合物をＺｎと、１Ｍ 水性ＫＨ₂ＰＯ₄とＴＨＦの混合物の懸濁液に添加し、そして一昼夜撹拌する。当該懸濁液をｋｉｓｅｌｇｕｈｒのパッドを通してろ過し、そして当該溶媒を真空下で蒸発させる。当該残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーで分離させ、遊離酸として表題の化合物を得る。

実施例５７
アデニリルシクラーゼ・アッセイにおける親水性５−ＨＴ₄リガンドの試験管内生体試験
材料及び方法
ヒト５−ＨＴ_4(b)受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株の確立
ヒト５−ＨＴ_4(b)受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株の開発は、以前に記載され、公表されている(Bach et al. 2001)。端的には、ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ）は、１０％ウシ胎児血清、及びペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を伴うダルベッコ改変イーグル培地中で成長させた。細胞は、製造者のプロトコルに従いＳｕｐｅｒＦｅｃｔトランスフェクション試薬(QIAGEN)を使用して、プラスミドＤＮＡ（ヒト５−ＨＴ_4(b)受容体ｃＤＮＡを含有するｐｃＤＮＡ３．１（−））でトランスフェクトした。トランスフェクトした細胞の連続希釈を、０．４ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（ジェネテシン; Amersham社)を含む９６ウェルプレート中に蒔き、そしてネオマイシン耐性表現型に形質転換された細胞の単離された１つのコロニーを拡大し、そしてセロトニン刺激型アデニリルシクラーゼ活性を測定することによりセロトニン受容体の発現を試験した(Themmen et al. 1993)。形質転換細胞は、常にＧ４１８（０．４ｍｇ／ｍｌ）の存在下において成長させた。結合性及びアデニリルシクラーゼ分析のために、安定な細胞株を、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を追加したＵｌｔｒａＣＵＬＴＵＲＥ^TM汎用性血清無し培地(BioWhittaker, Walkersville, MD, USA)中で成長させ、そして維持した。

放射性リガンド結合性及びアデニリルシクラーゼ・アッセイ用の膜調製
１５０ｍｍ細胞培養皿で培養され、そしてペニシリン（１０Ｕ／ｍｌ）、及び２ｍＭのＬ−グルタミン(BioWhittaker)を伴う血清無し培地(UltraCULTURE^TM, BioWhittaker)中で８０％集密に成長させた安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞から膜を調製した。細胞を１０ｍｌの氷冷ＨＢＳＳで２回洗浄し、１０ｍｌの氷冷ＨＢＳＳ中でラバーポリスマンで掻爬し、そして４℃で８００ｇの５分間の遠心分離により回収した。当該細胞ペレットを１ｍｌ／皿の氷冷ＳＴＥバッファー(２７％（ｗ／ｖ）スクロース，５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，２０℃においてｐＨ７．５，５ｍＭ ＥＤＴＡ)中に再懸濁し、そして破壊（burst)中、３０秒の氷水中の冷却を伴う５回の１０秒間の破壊を用いて、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（ＩＫＡ）ホモジナイザーでホモジナイズした。核を除去するため、当該ホモジネートを４℃において３００ｇで５分間遠心分離し、そして上清をさらに４℃で１７００ｇにおいて２０分間遠心分離し、当該上清を除去した。粗膜ペレットを、１ｍｌ／皿の氷冷ＴＥ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，室温においてｐＨ７．５，５ｍＭ ＥＤＴＡ）中でＤｏｕｎｃｅ・ガラス−ガラス・ホモジナイザー内の密接にフィットした内筒Ｂの１０回のストロークで再懸濁させた。当該手順を２回繰り返し、そして再懸濁させた膜を最後に分離し、そして液体窒素中で急速凍結させ、そして使用するまで−７０℃で保管した。

放射性リガンド結合アッセイ
結合アッセイは、５０〜２００μｌの全反応容積を有する９６ウェルの丸底マイクロタイタープレートであって、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（室温においてｐＨ７．５）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＭｇＣｌ₂，１ｍＭ アスコルビン酸、０．１％ＢＳＡ、及び１００μＭ ＧＴＰを含む結合バッファー中に競合非標識リガンドを伴う又伴わない表示濃度の［³Ｈ］ＧＲ１１３８０８を含むプレート中で行った。当該プレートを２３ＥＣにおいて６０分間インキュベートし、そして９６ウェルフォーマットを伴うＰａｃｋａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ^TM−９６ＧＦ／Ｃ^TM(Packard Instrument Co. , Meriden, CT, USA)において回収し、０．３％ポリエチレンイミン(Sigma)中に予浸し、そして５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（室温においてｐＨ７．０）、及び２ｍＭ ＭｇＣｌ₂を含む約０．２５ｍｌ／ウェルの氷冷バッファーで４〜６回洗浄した。当該フィルターを乾燥させ、そしてフィルターウェルあたり２０μｌのＭｉｃｒｏ−Ｓｃｉｎｔ液体シンチレーション反応混液(Packard)を使用して、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター(Packard)において約４０％の有効性において計測した。

アデニリルシクラーゼ・アッセイ
アデニリルシクラーゼ活性は、密接にフィットしている内筒での１０回のストロークによりＤｏｕｎｃｅ・ガラス−ガラス・ホモジナイザーにおいて上述のとおり成長させ且つ洗浄した細胞の均質化によりＳＴＥにおいて調製した膜中の［ａ−³²Ｐ］ＡＴＰの［³²Ｐ］ｃＡＭＰへの変換を測定することにより測定した。膜はアッセイ前に氷上で保った。アデニリルシクラーゼ活性は、０．１ｍＭ ［ａ−³²Ｐ］ＡＴＰ（１−２×１０⁶ｃｐｍ／アッセイ）、４ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２０μＭ ＧＴＰ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ［³Ｈ］ｃＡＭＰ（約１０，０００ｃｐｍ／アッセイ）、１μＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ；Sigma）、２０ｍＭ クレアチンホスフェート（Sigma）、０．２ｍｇ／ｍｌのクレアチンホスホキナーゼ(Sigma)、及び４０Ｕ／ｍｌのミオキナーゼ(Sigma)から成るヌクレオシドトリホスフェート再生系、並びに明細書及び図に記載された添加物の存在下において、５０μｌの最終容積中１０μｌのアリコットにおいて測定した。フォルスコリン(Calbiochem, La Jolla, CA, USA)が使用される場合、当該濃度は１００μＭであった。インキュベーションは３２ＥＣにおいて２０分間とした。形成されたサイクリックＡＭＰは、Bockaert等(1976)により改良されたSalomon 等(1974)のダブルカラムクロマトグラフィーシステムにより定量した。

結合性及びアデニリルシクラーゼのデータの分析
結合性及びアデニリルシクラーゼのデータは、以下の式を使用して、Ｓｏｌｖｅｒ ａｄｄ−ｉｎが入ったＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して、非直線回帰により分析した。

競合的結合アッセイ−当該データは以下の式
Ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋ｘ／ｃ） ［１］
に一致し、
ここで、ａは非特異的な結合であり、ｂは競合物質の非存在下における全ての結合であり、ｃはＩＣ₅₀であり、そしてｘは競合物質の濃度である。関係する場合には、相対的な結合データは、ａ＝０及びｂ＝１００を使用して当該データを再計算することにより得られた。

アデニリルシクラーゼの活性化−当該データは以下の式
Ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）ｘ／（ｃ＋ｘ） ［２］
に一致し、
ここで、ａは基礎のアデニリルシクラーゼ活性であり、ｂはアゴニストにより刺激された最大アデニリルシクラーゼ活性であり、ｃはＥＣ₅₀であり、そしてｘはアゴニストの濃度である。

競合結合アッセイ由来のＩＣ₅₀値は、ChengとPrusoff (1973)の方法により、Ｋ_b値に変換した。

タンパク質測定
膜調製におけるタンパク質濃度は、標準物質としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を使用してマイクロＢＣＡタンパク質アッセイ試薬キット(Pierce, Rockford, IL, USA)で測定した。

放射化学物質
［³Ｈ］ＧＲ１１３８０８（８４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、［ａ−³²Ｐ］ＡＴＰ（４００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、及び［³Ｈ］ｃＡＭＰ（３０〜５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Ａｍｅｒｓｈａｍ社(Buckinghamshire, England)のものとした。

化合物
５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ，セロトニン）は、Ｓｉｇｍａ社(St. Louis, MO, USA)のものとした。ＧＲ１１３８０８（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、［１−［２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル］−４−ピペリジニル］メチルエステル）マレアートは、Ｔｏｃｒｉｓ社(Avonmouth, UK)のものとした。試験された他の化合物は、薬物発見研究所ＡＳ（ＤＤＬ）(Oslo, Norway)により合成された。

標準物質

各化合物のアデニリルシクラーゼ及び結合アッセイにおける新規な５−ＨＴ₄リガンドの試験管内生体検査の結果（表１）

Claims (4)

1. 式IV−Ｐ
   

   

   の化合物であって、
   式中、Ｌは、非存在であるか、又は直鎖若しくは分岐した任意的に置換されたＣ_1-10アルキル、任意的に置換されたＣ_2-10アルケニル、任意的に置換されたＣ_2-10アルキニル、Ｃ_1-10アルキルアミン、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_2-10アルケニルオキシ、Ｃ_2-10アルキニルオキシ、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_2-10アルケニルオキシカルボニル、Ｃ_2-10アルキニルオキシカルボニルから成る群から選択され；そして、
   Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹ 及び−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ² から成る群から選択され；式中Ｒ¹とＲ²は独立に、Ｈ及びＭから成る群から選択され、ここでＭは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛及びアンモニウムイオンから選択される対イオンであり；
   Ｒ¹³は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ₂、及びＣ_1-6−アルキルから成る群から選択され；そして、
   Ｒ¹⁶は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_1-6−アルキル、及びＣ_1-6−アルキルから成る群から選択される、化合物。
2. 前記式中、Ｌが、非存在であるか、又は直鎖若しくは分岐した任意的に置換されたＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキルアミン、Ｃ_1-10アルコキシ、及びＣ_1-10アルコキシカルボニルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 前記式中、Ａが、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、及び−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²から成る群から選択され；式中Ｒ¹とＲ² がＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 前記式中、Ｌが、非存在であるか、又は任意的に置換されたＣ_1-8−アルキルから成る群から選択され、式中Ａが、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、及び−Ｐ（Ｏ）ＯＲ²ＯＲ²から成る群から選択され、式中Ｒ¹とＲ² がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。