JPH09506083A - フエニルインドール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （フエニルインドール化合物Ｒ¹-Ｒ⁴は独立して水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ及びアリールチオである；Ｒ¹及びＲ²及び（又は）Ｒ³及びＲ⁴は、オキソ基又はチオキソ基を構成する；あるいはＲ¹及びＲ²及び（又は）Ｒ³及びＲ⁴は夫々一緒になって３−８員成スピロ環を形成する。）は、生体内非- カタレプシー性５- ＨＴ₂レセプター拮抗剤であり、抗精神作用の典型的症状を示す。この化合物は、精神病、うつ病、精神分裂症の否定症状、高血圧又は抗精神薬によって誘発される錐体外路の副作用の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 フエニルインドール化合物 発明の分野 本発明は新規フエニルインドール化合物のクラスに関し、これは非定型神経弛 緩薬セルトインドール（１- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエ ニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -２- イ ミダゾリジノン）に関連するが、イミダゾリジノン環の４- 及び（又は）５- 位 が置換されている。この化合物又はその塩又はプロドラックは、抗精神薬、抗う つ病薬、抗高血圧薬として有用であり、及び（又は）抗精神薬によって誘発され る推体外路の副作用及び精神分裂症の否定症状の治療に有用である。 発明の背景 ヨーロッパ特許第２００，３２２号明細書に対応する米国特許第４，７１０， ５００号明細書には、一般に通常場合により５- 置換された１- アリール -３-( ４- ピペリジル)-、１- アリール -３-(１- ピペラジニル)-又は１- アリール - ３-(１，２，３，６- テトラヒドロ -４- ピリジル)インドール誘導体が記載さ れ、これはピペリジル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリジル基中の窒素原子 に水素又はアルキル、アルケニル又は特定のヘテロ環- 低級アルキル置換基を有 する。 化合物のほとんどは、生体内で効力のあるかつ長期間続く中枢性作用のドーパ ミン拮抗剤であり、したがって精神病の治療に有用であり、そしてすべての化合 物はうつ病、抗精神病薬によって誘発される推体外路の副作用及び精神分裂症の 否定症状の治療に効果を示す強力な中枢性作用の５- ＨＴ₂レセプター拮抗物質 であるといわれている。ある化合物、すなわち非定型神経弛緩化合物セルトイン ドール（ＩＮＮ名称）、１- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエ ニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -２- イ ミダゾリジノンがヨーロッパ特許出願公開第３９２，９５９号公報に対応する米 国特許第５，１１２，８３８号明細書中に記載されている。 我々の国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９２／０００７０には、セルトインドール を包含する３-(４- ピペリジル)化合物のサブクラスが抗不安活性を示すと記載 されている。更に、この３-(４- ピペリジル)化合物は高血圧、ドラッグ乱用及 び認識障害の治療に有用であると報告されている（国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ ９２／１５３０１，ＷＯ９２／１５３０２及びＷＯ９２／１５３０３）。 物質代謝の研究は、抗精神性化合物セルトインドールの主要循環代謝物質が体 内に存在することを示している。この主要代謝物質の形成を妨害することが有利 であると信じられている。 したがって、本発明の目的はセルトインドールの薬学的特徴と類似する特徴を 有する新規薬剤を提供することにある。しかしこの薬剤中で上記代謝物質の形成 は遅れるか又は妨害される。 発明の要約 本発明者は、セントインドールの上記主要循環代謝物質は、化合物１- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル 〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -１，３- ジヒドロイミダゾール -２- オン であり、これは１，３- ジヒドロイミダゾール -２- オン環中の二重結合以外セ ルトインドールに構造上同一であることを見い出した。更にセルトインドールに ，３- ジヒドロイミダゾール -２- オンへ代謝変換は遅れるか又は遮断される― セルトインドールの薬理楽的特徴に類似する特徴を示すことが分った。 したがって本発明は一般式Ｉ （式中Ｒ¹-Ｒ⁴は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、シクロア ルキル、シクロアルキル -Ｃ_1-6アルキル、アリール -Ｃ_1-6アルキル、ア リール、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキ ル -Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリール -Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、 Ｃ_1-6アルキルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル -Ｃ_1-6アルキルチオ 、アリール -Ｃ_1-6アルキルチオ及びアリールチオより成る群から選ばれ、但し すべての４つの置換基が水素であってはならない；あるいは置換基(Ｒ¹,Ｒ²又は Ｒ³,Ｒ⁴)の少なくとも１対は、オキソ基又はチオキソ基を構成し、オキソ又はチ オキソ基が１個しか存在しない場合、他の２つの置換基はＲ¹-Ｒ⁴で定義された 上記群から選ばれ、但し２つとも水素であってはならない；又は Ｒ¹及びＲ²及び（又は）Ｒ³及びＲ⁴夫々は、一緒になって場合により環内に酸 素又はイオウ原子１個を有する３−８員成スピロ環を形成する。） の新規化合物又はそのプロドラック又はその酸付加塩に関する。 他の面で、本発明は式Ｉの新規化合物を製造する方法に関する。 また他の面で、本発明は式Ｉの新規化合物と適当な薬学的に容認されたキャリ ヤー又は希釈剤と一緒に含有する薬学的調製物に関する。 また他の面で、本発明は式Ｉの化合物を精神病、うつ病、精神分裂症の否定症 状、高血圧又は抗精神薬によって誘発される錐体外路の副作用の治療用薬学的調 製物を製造するために、使用する方法に関する。 本発明の化合物は、セルトインドールの薬理楽的特徴に類似する特徴を示すこ とが分った。しかしこれはイミダゾリジノン環の１，３- ジヒドロイミダゾール -２- オン環への変換を全くしないか又はあまりしない。この変換はセルトイン ドールに対して行われる。本発明の化合物の薬理楽的特徴は、これが上記障害の 治療に有用であることを示す。 発明の詳細な説明 一般式Ｉの化合物のいくつかはその光学的異性体として存在し、この様な光学 的異性体も本発明に含まれる。 一般式Ｉ中、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。 シクロアルキルなる表現は炭素原子数３−８、好ましくは３−６の炭素環状環 又は二環状又は三環状炭素環、たとえばアダマンチルを示す。 Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ等々なる表現は、炭素 原子数１−６、好ましくは１−４の分枝状又は非分枝状の基を示す。この様な基 の例は、メチル、エチル、１- プロピル、２- プロピル、１- ブチル、２- ブチ ル、２- メチル -２- プロピル、２- メチル -１- プロピル、メトキシ、エトキ シ、１- プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、１- プロピルチオ、２- プロピ ルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル等々である。 アリールなる表現は、炭素環式又はヘテロ環状芳香族基を意味し、これは場合 により水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アル キルチオ、低級アルキル又はジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル及 びトリフルオロメチルチオから独立して選ばれる置換基１種又はそれ以上を有す る。この様なアリール残基の例は、フエニル、チエニル及びフラニルである。 本発明で使用される化合物の薬学的に妥当な酸付加塩は、井毒性有機又は無機 酸とで形成された塩である。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマール酸、 安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレン サリチル酸、メタンジスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、 酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グリコン酸、酪酸、リンゴ酸、マンデリン酸、 ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタ コン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホ ン酸及びテオフイリン酢酸、並びに８- ハロテオフイリン、たとえば８- ブロモ - テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸 、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。 本発明の化合物のプロドラックは、国際特許出願ＷＯ９２／０６０８９に記載 されたセルトインドールのプロドラックに類似するか又はこれはイミダゾリジノ ン環上に可能なヒドロキシ基と共に形成されるＣ₁-Ｃ₁₈カルボン酸のエステルで ある。 本発明の好ましい実施態様に於いて、Ｒ¹-Ｒ⁴は個々に水素、重水素、低級ア ルキル、ヒドロキシ及び低級アルコキシから成る群から選ばれる；又は置換基( Ｒ¹,Ｒ²又はＲ³,Ｒ⁴)の１又は２つの対はオキソ基を構成するか又は一緒になっ て３−８員成スピロ環を形成する。 置換基(Ｒ¹,Ｒ²又はＲ³,Ｒ⁴)の少なくとも１対のうちの２つの置換基は２つとも 水素ではないか又は一緒になってオキソ基を構成する。 本発明によれば、式Ｉの新規化合物を、 ａ）１- 非置換ピペリジンIIと式IIIの化合物とを反応させる： （式中Ｒ¹-Ｒ⁴は上述の意味を有し、“hal”は塩素、臭素又はヨウ素である。 ）； ｂ）式IV又はＶのオキソ化合物を還元して、対応するヒドロキシ又はメチレン誘 導体とする： （式中Ｒ¹-Ｒ⁴は上述の意味を有する）； ｃ）尿素誘導体VIと二官能性基VIIとを反応させ、それによってこの基を導入し て、化合物Ｉのエチレン架橋を生じる： （式中Ｒ¹-Ｒ⁴は上述の意味を有し、Ｘ及びＹは塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ_1-6ア ルコキシ又はヒドロキシである。）； ｄ）式VIIIの化合物と式Ｒ¹'ＯＨのアルコールとを反応させる： （式中Ｒ¹-Ｒ⁴は上述の意味を有し、Ｒ¹'はＣ_1-6アルキル、シクロアルキル、 シクロアルキル -Ｃ_1-6アルキル、アリール -Ｃ_1-6アルキル又はアリールである ）； ｅ）式IX，Ｘ又はXIの化合物を脱保護化する： （式中Ｒ¹-Ｒ⁴は上述の意味を有し、保護基Ｚはトリアルキルシリル、ベンジ ル、アシル、又は非- 酸性条件下で除去できる他の保護基である）；又は ｆ）式XII のエチレンジアミン誘導体の閉環反応： （式中Ｒ¹-Ｒ⁴は上述の意味を有する。） を尿素、ホスゲン、炭酸ジアルキル又はカルバメートを用いでカルボニル基を導 入し、式Ｉのヘテロ環状環を形成する。 中間体IIの製造は Perregaard 等 J．Med．Chem.，1992，35，1092-1101 に報 告されている。そして中間体IIIの製造はその例から明らかである。IIのIIIでの アルキル化は、一般に高められた温度で不活性溶剤、たとえばアセトン、メチル イソブチルケトン又はＮ- メチル -２- ピロリドン中で塩基、たとえば炭酸カリ ウムの存在下で行われる。 オキソ化合物IV及びＶをＬｉＡｌＨ₄，ＡｌＨ₃，Ｂ₂Ｈ₆又はＢＨ₃錯体を用い て穏やかな条件下で、たとえば不活性溶剤、たとえばジエチルエーテル又は乾燥 テトラヒドロフラン中に冷却しながら還元して対応するヒドロキシ化合物と するのが好都合である。オキソ化合物の製造は例中に記載されている。 二官能性基VIIを有する化合物は、たとえばシュウ酸誘導体、たとえばオキザ リルクロライド又はシュウ酸エステル又はグリオキシル酸誘導体である。この誘 導体とVIとの反応を、酸性又は中性条件下で実施するのが好都合である。 式VIIIの化合物とアルコールＲ¹'ＯＨの反応を、不活性溶剤中で又は溶剤とし てアルコールを用いて室温で又は高められた温度で実施するのが好都合である。 式IX−XI中の保護基Ｚを、不活性溶剤中でテトラアルキルアンモニウムフルオ ライドを用いてトリアルキルシリル保護基の開裂による方法で又は穏やかな水性 加水分解によって除去する。ベンジル基を触媒としてたとえばＰｄを用いて接触 水素化して除く。カルボン酸エステルを当業者にとってよく知られている穏やか な中性又は塩基性条件下に加水分解する。式IX−XIの中間体は通常の方法によっ て得られる。 式XII の化合物を、国際特許出願Ｎｏ．ＷＯ９２／１５３０２、Chem．Abstr ．１１７（１９９２）２４７０２９に記載された方法に従って又は実施例に示さ れている様に製造する。XII と尿素、ジアルキルカルボナート又はカルバメート との反応を、一般に高い温度（１００−２００℃）で適切な成分を用いるか又は 不活性非プロトン性溶剤、たとえばＮ，Ｎ- ジメチルホルムアミド、Ｎ- メチル -２- ピロリジノン又はヘキサメチルリン酸トリアミド中で実施する。カルボニ ル前駆体としてホスゲンを低温度で、不活性溶剤、たとえばトルエン、テトラヒ ドロフラン、ジエチルエーテル中で、場合により塩基、たとえばトリエチルアミ ン又は炭酸カリウムの存在下に使用する。 本発明の化合物の酸付加塩は、公知の方法によって、容易に製造される。塩基 と計算された量の有機又は無機酸とを水溶性溶剤、たとえばアトン又はエタノー ル中で反応させ、濃縮し、冷却して塩を単離するか又は過剰の酸と水に不溶性溶 剤、たとえばエチルエーテル又はクロロホルム中で反応させ、所望の塩を直接分 離する。この塩は適切な塩の二重分解典型的な方法によっても製造することがで きる。 一般式Ｉの化合物、そのプロドラック及びその薬学的に容認された酸付加塩を 適する方法で、たとえば経口又は腸管外投与し、化合物は、次の投与に適する形 で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ又は注射用の溶液又は分散液の形 で存在する。プロドラックを適当な油状物に溶解された、注射用デポー剤として 投与するのが好都合である。 一般式Ｉの化合物又はその薬学的に容認された塩の有効な一日薬用量は、１０ μｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇ体重である。 例 次に本発明を例によって詳述するが、本発明はこれによって限定されない。 すべての融点を、Buechi SMP-20装置で測定し、未修正である。¹Ｈ ＮＭＲス ペクトルを２５０ＭＨｚで Bruker AC250 スペクトルメーターで記録する。重水 素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ） を、溶剤として使用する。ＴＭＳを内部基準スタンダードとして使用する。化学 シフトをｐｐｍ- 値で表現する。次の略号をＮＭＲシグナルの多重度に対して使 用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｈ＝七重線、ｄｄ ＝二重 二重線、ｄｔ＝二重 三重線、ｄｑ＝二重 四重線、ｔｔ＝三重三重線 、ｍ＝多重線。 例１（方法ｂ） １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -５- ヒドロキシ- イミダゾリジ ン -２- オン、１ １-(２- クロロエチル)イミダゾリジン -２，５- ジオン、１ａ 水（７５０ｍｌ）中にグリシン（４９ｇ）を含有する懸濁液に水酸化ナトリウ ム（３９ｇ）を加え、次いで混合物を０℃に冷却する。２- クロロエチルイソシ アナート（７５ｇ）を０−１０℃で１／２時間の間滴加する。混合物をもう１時 間１０℃で攪拌する。ｐＨを濃塩酸の添加によって１に調整する。沈澱したグリ シン誘導体を濾過し、水洗し、最後に減圧で乾燥する。収量：１０６ｇ、ｍｐ（ 融点）：１４６−１４９℃。得られたグリシン誘導体のすべてを濃塩酸（５２０ ｍｌ）中に懸濁し２０分間還流加熱する。酸性溶剤を減圧で蒸発する。残存する 粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、乾燥する(無水ＭｇＳＯ₄)。ジクロロメ タンを蒸発し、結晶性生成物を酢酸エチルから再結晶する。目的化合物１ａ６２ ｇが得られる。ｍｐ：１１２−１１４℃。 １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -５- ヒドロキシ- イミダゾリジ ン -２- オン、１ ５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３-(４- ピペリジニル)-１Ｈ- イン ドール（４５ｇ）(J．Med．Chem．1992，35，1092-1101 に記載された様に製造) ，１-(２- クロロエチル)イミダゾリジン -２，５- ジオン、１ａ（４５ｇ）、 炭酸カリウム（４０ｇ）及びヨウ化カリウム（１０ｇ）を含有する懸濁液を５時 間メチルイソブチルケトン(ＭＩＢＫ)(４００ｍｌ)中で還流する。混合物を、ま だ熱いうちに濾過し、次いでＭＩＢＫを減圧蒸発する。残存する粗生成物をカラ ムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で溶離剤として酢酸エチル／エタノ ール／トリエチルアミン（９０：１０：４）の混合物を用いて精製する。生じる 純粋なヒダントイン誘導体を酢酸エチルから再結晶する。収量：２１ｇ、ｍｐ： １６５−１６６℃、得られたヒダントイン誘導体（７ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２５０ ｍｌ）中に溶解する。乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ₄（０．７ｇ）を 有する溶液を５−１０℃で滴加する。最後に混合物を５時間室温で攪拌する。０ ℃に冷却後、水性ＮａＯＨ（１．２ｍｌ）及び水（３ｍｌ）を連続的に加える。 無機塩を濾過し、溶剤を減圧で蒸発し、残存する粗固体を酢酸エチルから再結晶 する。目的化合物１の収量５．３ｇ、ｍｐ：１７４−１７５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ(δ，ＣＤＣｌ₃)：８．４５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ ）、７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７． ０５（ｓ，１Ｈ）、５．２５（広幅ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ）、３．９ ５（広幅ｄ，１Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（広幅ｄ，２ Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｔｔ，１Ｈ）、２．７５（広幅ｔ，１ Ｈ）、２．５５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ）、１ ．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）。 例２（方法ｅ） １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -４- ヒドロキシ- イミダゾリジ ン -２- オン、２ １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕- イミダゾリジン -２，４- ジオ ン、２ａ 炭酸カリウム（３０ｇ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）中に懸濁し、トリフ ルオロ酢酸（５０ｍｌ）を５−８℃で滴加する。ジクロロメタン（２００ｍｌ） 中に５- クロロ -３- 〔１-(Ｎ- シアノメチル -２- アミノエチル)-４- ピペリ ジル〕 -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール(５０ｇ)(国際特許出願N o．WO 92/15302、Chem．Abstr．117(1992)247029)を有する溶液を冷却しながら 加え、混合物を一晩室温で攪拌する。反応混合物を冷希水酸化ナトリウム溶液で ２回洗滌し、有機相を乾燥し（無水ＭｇＳＯ₄）、溶剤を減圧で蒸発し、粗尿素 誘導体５３ｇが得られる。これをエタノール（７００ｍｌ）及び濃塩酸（５０ｍ ｌ）中で１時間還流する。室温に冷却した後混合物を濾過し、目的化合物２ａの 塩酸塩３３ｇが得られる。塩をメタノール（１５０ｍｌ）及びトリエチルアミン （３３ｍｌ）の混合物中に溶解し、数分後、遊離塩基を結晶化する。目的化合物 ２ａ２４ｇが得られる。ｍｐ：２０８−２１０℃。 １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -３- 〔Ｎ-(ｔ- ブチルジメチル シリル)〕イミダゾリジン -２，４- ジオン、２ｂ ジクロロメタン（５００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）及びトリ エチルアミン（１０ｍｌ）中に２ａ（８．２４ｇ）を有する溶液を還流加熱する 。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中にｔ- ブチルジメチルシリルクロライド（３ ．３５ｇ）を有する溶液を１５分間加える。２時間後、ジクロロメタン（５０ｍ ｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍｌ）中にｔ- ブチルジメチルシリルクロライ ド（３ｇ）を有する別の溶液を加え、更に２時間後より少ない量のｔ- ブチルジ メチルシリルクロライドを加える。混合物を一晩還流して、次いで減圧で蒸発す る。残留物をジクロロメタン中に溶解し、水及び飽和ブラインで洗滌する。有機 相を乾燥し（無水ＭｇＳＯ₄）、減圧で蒸発し、粗目的化合物２ｂ１２．６ｇを 油状物として生じる。 １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -４- ヒドロキシ -３- 〔Ｎ-(ｔ - ブチルジメチルシリル)〕イミダゾリジン -２- オン、２ｃ エーテル（１ｌ）中に２ｂ（１６．２ｇ）を有する溶液に、水素化アルミニウ ムリチウム（１．６２ｇ）を少しづつ分けて４０分間室温で加える。混合物を更 に２０分間攪拌する。反応を水及び濃水酸化ナトリウムで停止し、混合物を濾過 し、減圧で蒸発する。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、溶離 剤：トリエチルアミン／エタノール／酢酸エチル４：４：１００）で目的化合物 ２ｃ１０．１ｇが得られる。ｍｐ：１５４−１５５℃。 １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -４- ヒドロキシ- イミダゾリジ ン -２- オン、２ テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中にテトラブチルアンモニウムフルオライ ド、トリヒドラート（１．５ｇ）を有する溶液を−５３℃に冷却する。テトラヒ ドロフラン（３００ｍｌ）中に２ｃ（１．５ｇ）を有する溶液を１５分間−５３ ℃で加える。混合物を−５３℃で更に９０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却し 、１０℃で飽和塩化ナトリウム溶液上に注ぐ。混合物をジクロロメタンで抽出し 、有機相を飽和ブラインで洗滌し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ₄）及び室温で減圧蒸 発する。残留物を酢酸エチル中に再溶解し、飽和ブラインで振とうし、次いで濃 アンモニア水を加えてｐＨ１２にする。有機相を乾燥し（無水ＭｇＳＯ₄）、室 温で減圧蒸発する。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、溶離剤 ：トリエチルアミン／エタノール／酢酸エチル１５：１５：７０）で目的化合物 が得られる。これを酢酸エチルから再結晶し、化合物２ ０．２９４ｇを生じる 。ｍｐ：１７６−１７８℃。¹ Ｈ ＮＭＲ(δ，ＤＭＳＯ- ｄ₆)７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．６２−７．５８（ ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１ ６（ｄｄ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｄ．１Ｈ）、５．０２（ ｔ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，１Ｈ）、３．２８−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３． １３（ｄｄ，１Ｈ）、２．９９（広幅ｄ，２Ｈ）、２．８０（ｔｔ，１Ｈ）、 ２．４２（ｔ，２Ｈ）、２．１１（広幅ｔ，２Ｈ）、１．９５（広幅ｄ，２Ｈ） 、１．６９（広幅ｑ，２Ｈ）。 例３（方法ｄ） １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -５- メトキシ- イミダゾリジン -２- オン、フマラート３ メタノール（１０００ｍｌ）中に１- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フ ルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -1- イル〕エチル 〕 -５- ヒドロキシイミダゾリジン -２- オン（化合物１）（３ｇ）を有する溶 液を２４時間還流する。過剰のメタノールを減圧で蒸発する。残存する粗生成物 をアセトン中に溶解し、フマール酸（０．７５ｇ）を加える。加熱しながら、目 的化合物３をフマラート塩として結晶化する。収量：２．７ｇ、ｍｐ：１２６− １２７℃。¹Ｈ ＮＭＲ(δ，ＤＭＳＯ- ｄ₆)：７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．６５ −７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３０（ｍ，３ Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５（広幅ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２ Ｈ）、５．１０（ｄ，１Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３ ．１５（ｍ，５Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．９５（広幅ｔ，１Ｈ）、２． ８０（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ）、２．０５（広幅ｄ，２Ｈ）、２．０ ０−１．８０（ｍ，２Ｈ）。 例４（方法ａ） １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -４，４，５，５- テトラジュウ テロイミダゾリジン -２- オン、４ Ｎ-(２- ベンジルオキシエチル)オキシアミド，４ａ． ジクロロメタン（５００ｍｌ）中に２- ベンジルオキシエチルアミン（２５ｇ ）及び炭酸カリウム（５０ｇ）を有する溶液を０℃でメチルクロロオキソアセタ ート（２５ｇ）の滴加によって処理する。３時間室温で攪拌後、混合物を水性重 炭酸ナトリウムで洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧で溶剤の除去して 、メチル（２- ベンジルオキシエチル）アミノオキソアセタートを油状物として 生じる。収量：４０ｇ。油状物をテトラヒドロフラン中に溶解し、濃アンモニア 水（５００ｍｌ）を加え、次いで１／２時間還流する。冷却後、相を分離し、水 性相をジクロロメタンで抽出し、一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥 する。溶剤を除去して、４ａを結晶性物質として生じる。収量：３２ｇ。 ２-(２- ベンジルオキシエチルアミノ)-１，１，２，２- テトラジュウテロエチ ルアミン、４ｂ テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中にリチウムアルミニウムジュウテライド （２０ｇ）を有する懸濁液を４ａ（２２ｇ）で少しづつ処理する。１６時間還流 した後、混合物を冷却し、次いで水（４０ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム（２ ０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で処理する。混合物を濾過し、沈澱をジクロロメ タン（１０００ｍｌ）で抽出する。濾液を減圧で濃縮し、残存する油状物をジク ロロメタン相と混合する。硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧で溶剤を除去して ４ｂを黄色油状物として生じる。収量：１９ｇ。 １-(２- クロロエチル)-４，４，５，５- テトラジュウテロイミダゾリジン -２ - オン、４ｃ． ４ｂ（１９ｇ）と尿素（７．５ｇ）の混合物を１８０℃に１時間加熱する。カ ラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、溶離剤：メタノール／酢酸エ チル１：４）によって１-(２- ベンジルオキシエチル)-４，４，５，５- テトラ ジュウテロイミダゾリジン -２- オンが油状物として得られる。収量：１３．２ ｇ。油状物をエタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ） を加える。混合物を水素ガス４気圧で１６時間処理する。濾過及び溶剤の除去に よって１-(２- ヒドロキシエチル)-４，４，５，５- テトラジュウテロイミダゾ リジン -２- オンが油状物として得られる。収量：７．８ｇ。 油状物を乾燥トルエン（５０ｍｌ）中に懸濁する。チオニルクロライド（７ｍ ｌ）及びジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加え、次いで７０℃に２時間加 熱する。混合物を減圧で濃縮し、ブラインを加え、次いでジクロロメタンで抽出 する。溶剤を減圧で除去した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭で処理すると 目的化合物が結晶性固体として得られる。収量：７．４ｇ。 １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -４，４，５，５- テトラジュウ テロイミダゾリジン -２- オン、４． イソプロピルメチルケトン中に５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３-( ４- ピペリジニル)-１Ｈ- インドール（１２．５ｇ）、４ｃ（４．５ｇ）、炭酸 カリウム（１０ｇ）及びヨウ化カリウム（１ｇ）の混合物を９５℃で１６時間保 つ。混合物を冷却し、濾過し、減圧で濃縮する。カラムクロマトグラフィーによ る精製（シリカゲル、溶離剤：トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル１： ２：１７）によって目的化合物が固体として得られる。エタノールから再結晶し て結晶性化合物４ ７．８ｇが生じる。 ｍｐ：１５９−６２℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ(δ，ＣＤＣＬ₃)：７．６４（ｄ，１Ｈ） 、７．４５−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２４−７．０９（ｍ，３Ｈ）、７．０ ８（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、３．１２−３ ．０１（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ） 、２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９ ０−１．６９（ｍ，２Ｈ）。 例５（方法ａ） １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -４，４- ジジュウテロイミダゾ リジン -２- オン、５． （２- ベンジルオキシエチル）アミノアセトニトリル，５ａ． テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中に２- ベンジルオキシエチルアミン（４ ０ｇ）及びトリエチルアミン（５０ｍｌ）を有する混合物を室温でクロロアセト ニトリル（２３ｇ）を用いて滴状処理する。２時間還流後、混合物を冷却し、濾 過し、水（４００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。溶剤を減 圧で除去し、エーテル（４００ｍｌ）を加え、エーテル溶液を硫酸マグネシウム 及び木炭で処理する。濾過及び減圧で溶剤の除去によって５ａが黄色油状物とし て得られる。収量：３９ｇ． ２-(２- ベンジルオキシエチルアミノ)-１，１- ジジュウテロエチルアミン，５ ｂ． 乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中にリチウムアルミニウムジュウテラ イド（１５ｇ）を有する懸濁液を、室温で塩化アルミニウム（２３ｇ）で窒素ガ ス下に滴状処理する。１／２時間攪拌後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に ５ａ（２９ｇ）を有する溶液を滴加し、１時間還流する。冷却後、１５％水酸化 ナトリウム１５％を徐々に加え、水（４０ｍｌ）を添加する。混合物を濾過し、 沈澱をジクロロメタン（８００ｍｌ）で抽出する。濾過から得られた濾液を減圧 で濃縮し、残存油状物をジクロロメタン相と混合する。硫酸マグネシウムで乾燥 及び減圧で溶剤の除去によって、５ｂおよび２- ベンジルオキシエチルメチルア ミンの混合物２２ｇが得られる。混合物を直接次の工程で使用する。 １-(２- クロロエチル)-４，４- ジジュウテロイミダゾリジン -２- オン，５ｃ ５ｂ、２- ベンジルオキシエチルメチルアミン（２２ｇ）及び尿素（７．５ｇ ）の混合物を１８０℃に１時間加熱する。カラムクロマトグラフィーによる精製 （シリカゲル、溶離剤：トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル５：２：９ ３）によって１-(２- ベンジルオキシエチル)-４，４- ジジュウテロイミダゾリ ジン -２- オンが油状物として得られる。収量：６．４ｇ．油状物をエタノール （１００ｍｌ）中に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加える。混合物を水素 ガス４気圧で１６時間処理する。濾過及び溶剤の除去によって１-(２- ヒドロキ シエチル)-４，４- ジジュウテロイミダゾリジン -２- オンが油状物として得ら れる。収量：３．８ｇ．油状物を乾燥トルエン（２５ｍｌ）中に懸濁する。チオ ニルクロライド（３．５ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）を加え 、７０℃に２時間加熱する。混合物を減圧で濃縮し、ブラインを加え、ジクロロ メタンで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭で処理し、減圧で溶剤を除 去して、目的化合物が結晶性固体として得られる。収量：４．１ｇ． １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -４，４- ジジュウテロイミダゾ リジン -２- オン，５． この化合物を、出発化合物として５ｃを用いて合成４に記載した処理と同様に 処理して製造する。ｍｐ：１５９−６２℃．¹ Ｈ ＮＭＲ(δ，ＣＤＣｌ₃)：７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．２８（ ｍ，３Ｈ）、７．２４−７．０９（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．４ ５（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、３．１２−３ ．０１（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ） 、２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９ ０−１．６９（ｍ，２Ｈ）． 例６（方法ａ） １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -５，５- ジジュウテロイミダゾ リジン -２- オン、６ アジド -Ｎ-(２- ベンジルオキシエチル)アセトアミド、６ａ アセトン（４００ｍｌ）中に２- ベンジルオキシエチルアミン（１５ｇ）及び 炭酸カリウム（４０ｇ）を有する溶液を、２０℃で塩化アシドアセチルで滴状処 理する。３時間室温で攪拌後、混合物を濾過し、減圧で濃縮する。ジクロロメタ ン（８００ｍｌ）を加え、溶液を水性重炭酸ナトリウムで洗滌する。有機相を硫 酸マグネシウムで乾燥する。溶剤を減圧で除去して、黄色油状物が得られる。こ れを酢酸エチルでシリカゲルに通して濾過する。減圧で溶剤を除去して、６ａが 無色油状物として得られる。収量：２２ｇ． ２-(２- ベンジルオキシエチルアミノ)-２，２- ジジュウテロエチルアミン、６ ｂ テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中にリチウムアルミニウムジュウテライド （１０ｇ）を有する懸濁液を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に６ａ（１４ ｇ）を有する溶液で滴状処理する。１６時間還流後、混合物を冷却し、次いで水 （２０ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）、次いで水（５０ｍｌ）で 処理する。混合物を濾過し、沈澱をジクロロメタン（６００ｍｌ）で抽出する。 濾液を減圧で濃縮し、残存する油状物とジクロロメタン相を混合する。ＭｇＳＯ₄ で乾燥及び減圧で溶剤の除去によって、６ｂが黄色油状物として得られる。収 量：９．４ｇ． １-(２- クロロエチル)-５，５- ジジュウテロイミダゾリジン -２- オン、６ｃ この混合物を、出発化合物として６ｂを用いて合成４ｃに記載した処理と同様 な処理によって製造する。 １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -５，５- ジジュウテロイミダゾ リジン -２- オン、６． この化合物を出発化合物として６ｃを用いて合成４に記載した処理と同様な処 理によって製造する。ｍｐ：１６０−６２℃．¹ Ｈ ＮＭＲ(δ，ＣＤＣｌ₃)：７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．２８（ｍ ，３Ｈ）、７．２４−７．０９（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．７８ （ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、３．１２−３． ０１（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ）、 ２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９０ −１．６９（ｍ，２Ｈ）． 例７（方法ｃ） １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -４- ヒドロキシイミダゾリジン -２，５- ジオン、７ａ及び１- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロ フエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -５ - ヒドロキシイミダゾリジン -２，４- ジオン、７ｂ． ５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- 〔１-(２- ウレイドエチル)ピペ リジン -４- イル〕 -１Ｈ- インドール、７ｃ． シアン化カリウム（４．９ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に懸濁し、０ ℃でトリフルオロ酢酸（４．４ｍｌ）を滴加する。ジクロロメタン（１００ｍｌ ）中に３- 〔１-(２- アミノエチル)ピペリジン -４- イル〕 -５- クロロ -１- (４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール(１０．８ｇ)(特許出願No.WO9215302 ，Chem．Abstr．117(1992)247029)を有する溶液を滴加し、室温で６時間攪拌す る。水（１００ｍｌ）を加え、反応混合物を濃アンモニアでアルカリ性にする。 相を分離し、ジクロロメタンで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸マグネシウ ムで乾燥する。溶剤を減圧で除去して、重油が生じる。これをフラッシュクロマ トグラフィーによって精製する（シリカゲル、溶離剤：トリエチルアミン／メ タノール／酢酸エチル５：２０：７５）。目的化合物を結晶性化合物として単離 する。ｍｐ：１６１−６３℃．収量：７．９ｇ． １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -４- ヒドロキシイミダゾリジン -２，５- ジオン、７ａ．及び１- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオ ロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 - ５- ヒドロキシイミダゾリジン -２，４- ジオン、７ｂ． ８０％酢酸（２５ｍｌ）中に７ｃ（１．６ｇ）及びグリオキシル酸モノヒドラ ート（０．５ｇ）を有する混合物を、１時間還流する。反応混合物を、減圧で濃 縮し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加える。 ジクロロメタンで抽出、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥及び溶剤を減圧で除 去して、重油が得られる。これをフラッショクロマトグラフィーによって分離す る（シリカゲル、トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル５：２：９３）。 分画１：結晶性７ａ、ｍｐ：１２８−３５℃．収量：０．２ｇ．¹ Ｈ ＮＭＲ(δ，ＣＤＣｌ₃)：７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．２８（ｍ ，３Ｈ）、７．２４−７．０８（ｍ，４Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、３．７１ −３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．５ ４（ｍ，３Ｈ）、２．３２−１．７１（ｍ，６Ｈ）． 分画２：結晶性７ｂ、ｍｐ：１７２−８０℃．収量：０．３５ｇ．¹ Ｈ ＮＭＲ(δ，ＣＤＣｌ₃)：７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４８−７．２９（ｍ ，３Ｈ）、７．２８−７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、５．０９ （ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．０１（ｍ，３ Ｈ）、３．００−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２ ．６１−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．９８− １．７４（ｍ，２Ｈ）． 例８（方法ａ） １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -４，４- ジメチルイミダゾリジ ン -２- オン、８． ２-(２- ベンジルオキシエチルアミノ)-１，１- ジメチルエチルアミン、８ａ． ２- ブロモ -２- メチルプロピオニルブロマイド（７６ｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃(５５ ｇ)及びジクロロメタン（７００ｍｌ）の混合物に、ジクロロメタン（５００ｍ ｌ）中に２- ベンジルオキシエチルアミン（５０ｇ）を有する溶液を加える。１ ．５時間室温で攪拌後、混合物を水（５００ｍｌ）で洗滌し、乾燥する(ＭｇＳ Ｏ₄)。減圧で溶剤の蒸発により、Ｎ-(２- ベンジルオキシエチル)-２- ブロモ - ２- メチルプロピオンアミドが油状物として得られる：１０４ｇ． 粗アミド（１０４ｇ）、ナトリウムアジド（２３．６ｇ）及びＮ- メチル -２ - ピロリドン（５００ｍｌ）の混合物を、２２時間５０℃に加熱する。室温に冷 却後、水を加え、生じる混合物をジエチルエーテルで抽出する（２×４００ｍｌ ）。一緒にされた有機相をブライン（３×５００ｍｌ）で洗滌し、乾燥する(Ｎ ａ₂ＳＯ₄)。減圧で溶剤の蒸発により、２- アジド- Ｎ-(２- ベンジルオキシエ チル)-２- メチルプロピオンアミドが油状物として得られる：７８ｇ． ＴＨＦ（７５０ｍｌ）中に２- アジド -Ｎ-(２- ベンジルオキシエチル)-２- メチルプロピオンアミド（７０ｇ）を有する溶液を、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に ＬｉＡｌＨ₄（２０ｇ）を有する懸濁液に０℃で１時間加える。４時間還流後、 混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍｌ）及び水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、 無機塩を濾過し、溶剤を乾燥する。溶剤を減圧で蒸発して、８ａが油状物として 得られる：５３ｇ． １-(２- クロロエチル)-４，４- ジメチルイミダゾリジン -２- オン、８ｂ． この化合物を、出発化合物として８ａを用いて合成４ｃに記載した処理と同様 な処理によって製造する。 １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -４，４- ジメチルイミダゾリジ ン -２- オン、８． この化合物を、出発化合物として８ｂを用いて合成４に記載した処理と同様に 処理して製造する：ｍｐ：１４２−１４４℃；¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７．６ ５（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ， ３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２． ７０（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、 ２．１５−２．００、１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ） 例９（方法ａ） １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -５，５- ジメチルイミダゾリジ ン -２- オン、９． １-(２- ベンジルオキシエチル)-５，５- ジメチルイミダゾリジン -２，４- ジ オン、９ａ． ２- ベンジルオキシエチルアミン（５０ｇ）、エチル２- ブロモ -２- メチル プロピオナート（９７．５ｇ）及びＮ- メチル -２- ピロリドン（１ｌ）の混合 物を１００℃で７時間加熱する。混合物を室温に冷却し、水を加え、生じる混合 物を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を水（４× ５００ｍｌ）次いでブライン（２×５００ｍｌ）で洗滌し、乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄) 、溶剤を減圧で蒸発する。残存する油状物をカラムクロマトグラフィーによって シリカゲル（４％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル）上で精製によって、 エチル２-(２- ベンジルオキシエチルアミノ)-２- メチルプロピオナートが油状 物として得られる：３０ｇ． エチル２-(２- ベンジルオキシエチルアミノ)-２- メチルプロピオナート（２ ９ｇ）及び尿素（８．５ｇ）の混合物を１８０℃で１時間加熱する。室温に冷却 後、水（２５０ｍｌ）を加え、生じる混合物をジエチルエーテル（５００ｍｌ） で抽出する。有機相をブライン（４００ｍｌ）で洗滌し、乾燥する(Ｎａ₂ＳＯ₄) 。溶剤を減圧で蒸発して、９ａが油状物として得られる：２８ｇ． １-(２- ベンジルオキシエチル)-５，５- ジメチルイミダゾリジン -２- オン、 ９ｂ． ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に９ａ（２８ｇ）を有する溶液を、ＴＨＦ（２５０ｍ ｌ）中にＬｉＡｌＨ₄（８ｇ）を有する懸濁液に２０−２５℃で加える。室温で １時間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍｌ）及び水性ＮａＯＨ（ １０ｍｌ）を加え、無機塩を濾過し、溶剤を減圧で蒸発する。残存する油状物を カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル）上で精製し、９ｂ を油状物とし生じる：１０ｇ． １-(２- クロロエチル)-５，５- ジメチルイミダゾリン -２- オン、９ｃ． ９ｂ（９ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（２．０ ｇ）を加える。混合物をＨ₂ガス３気圧で３６時間処理する。濾過及び溶剤の除 去によって１-(２- ヒドロキシエチル)-５，５- ジメチルイミダゾリジン -２- オンが油状物として得られる。収量：５．１ｇ． 油状物を乾燥トルエン（５０ｍｌ）中に懸濁する。チオニルクロライド（５ｍ ｌ）及びジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加え、７０℃に２時間加熱する 。混合物を減圧で濃縮し、ブライン（１００ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（１ ００ｍｌ）で抽出する。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、溶剤を減圧で蒸発して、 目的化合物が油状物として得られる。収量：５ｇ． １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -５，５- ジメチルイミダゾリジ ン -２- オン、９． この化合物を、出発化合物として９ｃを用いて合成４に記載した処理と同様に 処理して製造する。ｍｐ：１４６−１４８℃；¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７．６ ５（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ， ３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ） 、３．１５（ｓ，２Ｈ）、３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．７ ０（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２ ．１５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ ｓ，６Ｈ）． 例１０（方法ｆ） １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -５，５- ジメチルイミダゾリジ ン -２，４- ジオン、１０． この化合物を、出発化合物として２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロ フエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチルアミン (J．Med．Chem．1992，35，4813-4822中に類似の化合物について記載されている 様に製造)を用いて合成９ａに記載した処理と同様に処理して製造する。化合物 を、酢酸エチルからそのトリエチルアンモニウム塩として沈澱する。ｍｐ：１４ ０−１４２℃．¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７ ．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ） 、３．６５（ｑ，６Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、３．２０−３．０５（ｍ，２ Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．４０−２ ．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．７０（ ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｔ，９Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）． 例１１（方法ｂ） １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１−(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドー ル -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -４，５- ジヒドロキシイミダ ゾリジン -２- オン、１１． テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に７ａ（０．５ｇ）を有する溶液を０℃に 冷却し、０℃で温度を厳密に保ちながらＬｉＡｌＨ₄（１５ｍｇ）で少しづつ処 理する。２時間０℃で攪拌後、更にＬｉＡｌＨ₄（１５ｍｇ）を少しづつ加え、 ２時間０℃で攪拌する。反応を水／水性４Ｎ ＮａＯＨで停止し、溶剤を減圧で 除去する。メチレンクロライド（２５ｍｌ）を加え、生じる溶液をＭｇＳＯ₄で 乾燥し、減圧で濃縮する。残存する油状物をフラッシュクロマトグラフィーによ って精製する（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミ ン８５：１０：５）。目的化合物が結晶性化合物として得られる。ｍｐ：１９０ −９２℃．収量：７４ｍｇ．¹Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ７．７０（ｄ，１Ｈ ）、７．６５−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７． １５（ｔ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、３．５５− ３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．００−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．２０ （ｍ，３Ｈ）、２．２０−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．８５−１．６０（ｍ，２ Ｈ）． 例１２ ３- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -１，３- ジアザスピロ〔４．４ 〕ノナン -２- オン、１２． １- アジド-Ｎ-(２- ベンジルオキシエチル)シクロペンタン -１- カルボキシア ミド、１２ａ． １- アジド -シクロペンタン -１- カルボニルクロライド（１６．８ｇ）を２− ベンジルオキシエチルアミン（１４．７ｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１６．６ｇ）及びアセ トンの混合物に℃で加える。室温で２時間撹拌後、混合物を濾過し、減圧で濃縮 し、水（１００ｍｌ）の添加後、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出す る。一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、乾燥する(Ｎａ₂ＳＯ₄)。用材の蒸 発によって粗１２ａが油状物として得られる：２２．３ｇ。 １- （２- ベンジルオキシエチルアミノメチル）シクロペンチルアミン，１２ｂ ． テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に粗１- アジト−Ｎ（２- ベンジルオキ シエチル）シクロペンタン- １- カルボキシアミド１２ａ（２２．３ｇ）を有す る溶液を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ₄（６ｇ）を有す る懸濁液に加える。２時間還流後、混合物を０℃に冷却し、次いで水（６ｍｌ） 、１５％水性ＮａＯＨ（６ｍｌ）、次いで水（６ｍｌ）で処浬する。 混合物を濾過し、沈澱をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出する。一緒にさ れた有機相の乾燥（ＭｇＳＯ₄）及び溶剤を減圧で蒸発して、目的化合物が油状 物として得られる：１８．７ｇ． ３-(２- クロロエチル)-１，３- ジアザスピロ〔４．４〕ノナン -２- オン、１ ２ｃ． この化合物を、出発化合物として１２ｂを用いて合成４ｃに記載した処理と同 様に処理して製造する。 ３- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -１，３- ジアザスピロ〔４．４ 〕ノナン -２- オン、１２ｄ． この化合物を、出発化合物として１２ｃを用いて合成４に記載した処理と同様 に処理して製造する。ｍｐ：１７６−１７８℃．¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７． ６５（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１０（ ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、３．４０−３．３ ０（ｍ，４Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ， １Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１５− １．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．５５（ｍ，１０Ｈ）． 例１３ １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -１，３- ジアザスピロ〔４．４ 〕ノナン -２- オン、１３． １-(２- ベンジルオキシアセトアミド)-シクロペンチル -１-カルボキシアミド 、１３ａ． ベンジルオキシアセチルクロライド（１６．７ｇ）を、１- アミノシクロペン タン -１- カルボキシアミド（１０．２ｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１３．３ｇ）及びアセ トン（１５０ｍｌ）の混合物に−５〜０℃で加える。室温で２時間攪拌後、反応 混合物を濾過する。沈澱をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し、水（１００ ｍｌ）で洗滌し、５０℃で１８時間減圧乾燥し、目的化合物が結晶性化合物とし て得られる：１３．８ｇ． Ｎ-(１- アミノメチルシクロペンチル)-Ｎ-(２- ベンジルオキシエチル)アミン 、１３ｂ． この化合物を、出発化合物として１３ａを用いて合成１２ｂに記載した処理と 同様に処理して製造する。 １-(２- シクロエチル)-１，３- ジアザスピロ〔４．４〕ノナン -２- オン、１ ３ｃ． この化合物を、出発化合物として１３ｂを用いて合成４ｃに記載した処理と同 様に処理して製造する。 １- 〔２- 〔４- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロヘエニル)-１Ｈ- インドール -３- イル〕ピペリジン -１- イル〕エチル〕 -１，３- ジアザスピロ〔４．４ 〕ノナン -２- オン、１３． この化合物を、出発化合物として１３ｂを用いて合成４ｃに記載した処理と同 様に処理して、製造する。 ｍｐ：１４３−１４５℃．¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７．６５（ｄ，１Ｈ）、７ ．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、３．３０−３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．１ ５−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔ， ２Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ）、 １．９５−１．５０（ｍ，１０Ｈ）． 薬理学 本発明で使用される化合物を、十分に認められたかつ信頼できるテスト方法に 従ってテストする。 試験管内でラット皮質中で５- ＨＴ₂レセプターへの³Ｈ- ケタンセリン結合阻 害 この方法によって、ラットからの膜中で５- ＨＴ₂-レセプターへの³Ｈ- ケタ ンセリン（０．５ｎＭ）の結合を薬剤によって阻害することを、試験管内で測定 する。この方法はHyttel，Phamacology & Toxicology 61,126-129，1987中に記 載されている。その結果を表１中に示す。 試験管内でラット線条体中でドーパミンＤ₂レセプターへの³Ｈ- スピペロン結合 の阻害． この方法によって線条体からの膜中でドーパミンＤ₂レセプターへの³Ｈ- スピ ペロン（０．５ｎＭ）の結合を薬によって阻害することを、、試験管内で測定す る。スタンダード化合物に関する方法及び結果は、Hyttel & Larsen，J．Neuroc hem，44，1615-1622，1985中に記載されている。その結果を表１に示す。 キパジン(Quipazine)阻害 キパジンは５- ＨＴ₂作動薬であり、これはラット中に頭れん縮を誘発する。 テストは５- ＨＴ₂-拮抗作用に関する生体内テストであり、これはキパジン誘発 された頭れん縮を阻害する能力を測定する。いくつかの参考物質に対する方法及 びテスト結果は Arnt 等によって公表されている(Drug Development Research， 16，59-70，1989)。結果を表２に示す。 カタレプシー カタレプシーの評価を、アーント(Arnt)(Eur．J．Pharmacol．90，47-55(1983 ))に従って行う。テスト化合物を、種々の薬用量で皮下注射する。ラット（１７ ０−２４０ｇ）を、縦の針金メッシュ（メッシュ直径１２ｍｍ）上に置く。ラッ トが１５秒以上動けずにいれば、そのラットをカタレプシーと考える。最初の６ 時間以内にカタレプシーを示すラットの最大数の夫々の薬用量のグループに関し て記録する。結果を率で記録し、ＥＤ₅₀値をｌｏｇ- プロビット分析によって算 出する。結果を表２に示す。 いくつかの本発明の化合物がラットに２１日間くり返し経口投与して、脳の腹 被蓋領域中で自発的に活性なＤＡニューロンの発射を阻害することが分る。Skar sfeldt，T.及び Perregaard，J.，Eur．J．Pharmacol．1990，182，613-614によ って記載された方法に従って行われたテストはヒトで抗精神作用を示す。 結果 セルトインドールの様に、本発明の化合物はセロトニン５- ＨＴ₂レセプター 及びドーパミンＤ₂レセプター夫々に親和性を有することが表１から明らかであ る。更に、表２中の生体内テストデータから化合物が生体内で実質上非- カタレ プシー性の、生体内で効力のあるかつ長期間続く５- ＨＴ₂拮抗剤であることが 分る。 製剤例 本発明の薬学的製剤を、従来の慣用法で製造することができる。 たとえば： 錠剤を、有効成分と通常の賦形剤及び／又は希釈剤と混和し、次いで通常の打錠 機中で混合物を圧搾して、製造する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ 、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、 ゴノ等々を含む、他の賦形剤又は添加着色剤、香料、保存剤糖等々を使用するこ とができるが、これらは有効成分と適合するものである。 注射用溶液を、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤の一部、好ましくは滅 菌水中に溶解し、溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は小ビ ンに詰めて製造することができる。従来、通常に使用される適する添加物を加え る。たとえば張度剤、保存剤、酸化防止剤等々。 本発明の製剤に介する処方の一般的例は、次の通りである。 １）遊離塩基として算出される化合物６ ５ｍｇを含有する錠剤： 化合物６ ５．０ ｍｇ 乳糖 ６０ ｍｇ トウモロコシでんぷん ３０ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ ｍｇ 微晶質セルロース １９．２ ｍｇ クロスカルメロースナトリウムタイプＡ ２．４ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．８４ｍｇ ２）遊離塩基として算出された化合物８ １ｍｇを含有する錠剤： 化合物８ １．０ ｍｇ 乳糖 ４６．９ ｍｇ トウモロコシでんぷん ２３．５ ｍｇ プロビドシ １．８ ｍｇ 微晶質セルロース １４．４ ｍｇ クロスカルメロースナトリウムタイプＡ １．８ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．６３ｍｇ ３）ミリリットルにつき各成分を含むシロップ： 化合物４ ２．５ ｍｇ ソルビトール ５００ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １５ ｍｇ グリセロール ５０ ｍｇ メチル- パラベン １ ｍｇ プロピル- パラベン ０．１ ｍｇ エタノール ０．００５ ｍｇ 風味剤 ０．０５ ｍｇ サッカリンナトリウム ０．５ ｍｇ 水 全量 １ ｍｌ ４）ミリリットルにつき各成分を含む注射用溶液： 化合物６ ０．５ ｍｇ ソルビトール ５．１ ｍｇ 酢酸 ０．０８ｍｇ 注射用水 全量 １ ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アンデルセン・キム デンマーク国、デーケー―2610 ロドヴ レ、ミネルヴァヴェイ、11 (72)発明者 ペダーセン・ヘンリク デンマーク国、デーケー―2700 ブレンス ヘーイ、メレンヴァンゲン、63 (72)発明者 ベッゲス・クラウス・ペーター デンマーク国、デーケー―2970 ヘルスホ ルム、ヘルスホルム・パーク、16 (72)発明者 ペルネ・アンドレ アメリカ合衆国、イリノイ州 60015 バ ノックバーン、テレグラフ・ロード、2580 (72)発明者 バップ・バーバラ アメリカ合衆国、イリノイ州 60044 レ イク・ブラフ、イー・ブラッドゲット、 307 (72)発明者 ミュールフォード・ダルシー アメリカ合衆国、イリノイ州 60046 リ ンデンハースト、チェストナート・サーク ル、107 (72)発明者 坂元 清志 兵庫県三田市あかしあ台３丁目26―16

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ （式中Ｒ¹-Ｒ⁴は独立して水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、シクロア ルキル、シクロアルキル -Ｃ_1-6アルキル、アリール -Ｃ_1-6アルキル、アリール 、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキル -Ｃ_{1 -6} アルキルオキシ、アリール -Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6ア ルキルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル -Ｃ_1-6アルキルチオ、アリ ール -Ｃ_1-6アルキルチオ及びアリールチオより成る群から選ばれ、但しすべて の４つの置換基が水素であってはならない； あるいは 置換基(Ｒ¹,Ｒ²又はＲ³,Ｒ⁴)の少なくとも１対は、オキソ基又はチオキソ基 を構成し、オキソ又はチオキソ基が１個しか存在しない場合、他の２つの置換基 はＲ¹-Ｒ⁴で定義された上記群から選ばれ、但し２つとも水素であってはならな い；又は Ｒ¹及びＲ²及び（又は）Ｒ³及びＲ⁴夫々は、一緒になって場合により環内に 酸素又はイオウ原子１個を有する３- ８員成スピロ環を形成する。） のフエニルインドール又はそのプロドラック又はその酸付加塩。 ２．Ｒ¹-Ｒ⁴が個々に水素、重水素、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アルコ キシから成る群から選ばれる；又は 置換基(Ｒ¹,Ｒ²又はＲ³,Ｒ⁴)の１又は２つの対がオキソ基を構成するか又は一 緒になって３−８員成スピロ環を形成する、 請求の範囲１記載の化合物。 ３．置換基(Ｒ¹,Ｒ²又はＲ³,Ｒ⁴)の少なくとも１対のうちの２つの置換基が２つ とも水素ではないか又は一緒になってオキソ基を構成するか又は一緒になってス ピロ環を形成する、請求の範囲１記載の化合物。 ４．請求の範囲１ないし３のいずれかに記載した化合物を薬学的に容認されたキ ャリヤー又は希釈剤と共に含有する、薬学的調製物。 ５．精神病、うつ病、精神分裂症の否定症状、高血圧又は抗精神薬によって誘発 される錐体外路の副作用の治療用薬学的調製物を製造するために、請求の範囲１ ないし３のいずれかに記載の化合物を使用する方法。