PL176391B1

PL176391B1 - Związki fenyloindolowe oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number: PL176391B1
Application number: PL94314181A
Authority: PL
Inventors: Jens K. Perregaard; Ejner K. Moltzen; Kim Andersen; Henrik Pedersen; Klaus P. Bogeso; Andre Pernet; Barbara Bopp; Darcy Mulford; Kiyoshi Sakamoto
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1993-11-01
Filing date: 1994-10-28
Publication date: 1999-05-31
Also published as: IL111394A; CA2175498C; HK1013817A1; SI0726898T1; NZ275086A; FI116623B; ES2154303T3; DK123493D0; CZ124896A3; EP0726898A1; DK0726898T3; DE69426462T2; ATE198199T1; JP3898219B2; IL111395A; JPH09506083A; CZ291403B6; LV12805B; US5703087A; GR3035462T3

Abstract

1. Zwiazki fenyloindolowe o wzorze ogól- nym 1, w którym R1, R2 , R3 , R4 sa niezalez- nie wybrane sposród grup obejmujacych atom wodoru, atom deuteru, C 1-C6 alkil, hy- droksyl, C 1 -C6 alkoksyl, pod warunkiem, ze wszystkie cztery podstawniki jednoczesnie nie oznaczaja wodoru; lub albo co najmniej jedna para podstawników (R1 ,R 2 lub R3 ,R 4 ) tworzy grupe okso, a jezeli wystepuje tylko jedna grupa okso, pozostale dwa podstawniki sa wybrane z powyzszych grup okreslonych dla R1, R2 , R3 , R4 , z zastrzezeniem ze oby- dwa jednoczesnie nie moga oznaczac wodo- ru; R1 i R2 i/lub R3 i R4 , odpowiednio, sa polaczone ze soba, tworzac 5-czlonowy pier- scien spiranowy; lub jego prolek albo sól addycyjna z kwa- sem. ( 1 2 ) OPIS PATENTOWY ( 1 9 ) PL ( 1 1 ) 176391 ( 1 3 ) B 1 (51) IntCl6: C07D 401/14 PL PL PL PL PL

Description

R1, R², r3, r4 są niezależnie wybrane spośród grup obejmujących atom wodoru, atom deuteru, C1-Cealkil, hydroksyl, Ci-Cóalkoksyl, pod warunkiem, że wszystkie cztery podstawniki jednocześnie nie oznaczają atomu wodoru; lub albo co najmniej jedna para podstawników (R1 r2 lub r3, r4) tworzy grupę okso, a jeżeli występuje tylko jedna grupa okso, pozostałe dwa podstawniki są wybrane z powyższych grup określonych dla R1 r2, R3 r4, z zastrzeżeniem że obydwa jednocześnie nie mogą oznaczać atomu wodoru; lub

R1 i r2 i/lub R³ i R4, odpowiednio, są połączone ze sobą, tworząc 5-członowy pierścień spiranowy;

lub jego prolek albo sól addycyjną z kwasem.

Wynalazek niniejszy dotyczy klasy nowych związków fenyloindolowych spokrewnionych z atypowym neuroleptycznym sertindolem (l-[2-[4-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-lH-indol-3ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-2-imidazolidynon), jednakże podstawionych w pozycji 4- i/lub 5pierścienia imidazolidynonowego oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych. Związki te lub ich sole albo proleki nadają się do stosowania jako środki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwnadciśnieniowe i/lub do leczenia pozapiramidowych efektów ubocznych wywołanych przez leki przeciwpsychotyczne i negatywnych objawów schizofrenii.

W patencie USA Nr 4 710 500 odpowiadającym EP 200,322 B ogólnie ujawniono ewentualnie 5-podstawione pochodne 1-arylo-3-(4-piperydylo)-1-arylo-3-(1-piperazynylo) lub

1-arylo-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylo)indolu, zawierające przy atomie azotu w grupie piperydylowej, piperazynylowej lub tetrahydropirydylowej podstawniki obejmujące wodór lub alkil, alkenyl lub niektóre heterocyklo-niższe alkile.

Wykazano, że większość z tych związków ma silne i długotrwałe działanie ośrodkowe, antagonistyczne wobec dopaminy in vivo, tak więc są one użyteczne w leczeniu psychoz, i dowiedziono, że wszystkie te związki są silnie działającymi antagonistami receptora 5-HT2 w ośrodkowym układzie nerwowym in vivo, wykazując efekty w leczeniu depresji, pozapiramidowych efektów ubocznych wywołanych lekami przeciwpsychotycznymi i negatywnych skut176 391 ków schizofrenii. W opisie patentowym USA nr 5 112 838, odpowiadającym EP 392 959A, opisano przeciwpsychotyczne działanie jednego związku, to jest atypowego neuroleptycznego sertindolu (zalecana nazwa INN), 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn- 1-ylo] etylo] -2-imidazolidynonu.

W naszym międzynarodowym zgłoszeniu patentowym, nr publikacji WO 92/00070, stwierdziliśmy, że podklasa związków z grupą 3-(4-piperydyl), z sertindolem łącznie, wykazuje działame anksjolityczne. Ponadto, te 3-(4-piperydylo)-związki przedstawiono jako użyteczne w leczeniu nadciśnienia, uzależnienia od leków i zaburzeń funkcji poznawczych (międzynarodowe zgłoszenia patentowe, nr publikacji WO 92/15301, WO 92/15302 i WO 92/15303).

Badania nad metabolizmem wykazały, że u ludzi występuje główny metabolit krążący przeciwpsychotycznego związku sertindolu. Stwierdzono, że korzystne może być zapobieganie wytwarzaniu się tego głównego metabolitu.

Tak więc, przedmiotem wynalazku jest dostarczenie nowych środków leczniczych o profilu farmakologicznym podobnym do sertindolu, w których to środkach jednakże wytwarzanie powyższego metabolitu jest albo opóźnione, albo nie występuje.

Stwierdzono obecnie, że głównym krążącym metabolitem sertindolu jest związek 1-[2-[4[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-ilo]piperydyn- 1-ylo]etylo]-1,3-dihydroimidazol-2-on, o strukturze identycznej ze strukturą sertindolu, z wyjątkiem podwójnego wiązania w pierścieniu l,3-dihydroimidazol-2-onu. Wykazano ponadto, że typ nowych związków fenyloindolowych spokrewnionych z sertindolem, w których przemiana metaboliczna pierścienia imidazolidynonu w pierścień 1,3-dihydroimidazol-2-onu jest opóźniona lub zablokowana, wykazuje podobny profil farmakologiczny do sertindolu.

Zgodnie z tym, wynalazek niniejszy dotyczy nowych związków fenyloindolowych o ogólnym wzorze 1, w którym

R¹, R², R³, R4 są niezależnie wybrane spośród grup obejmujących atom wodoru, atom deuteru, C1-C6alkil, hydroksyl, C1-C6alkoksyl, pod warunkiem, że wszystkie cztery podstawniki jednocześnie nie oznaczają atomu wodoru; lub albo co najmiej jedna para podstawników (R1 r2 lub r3, R⁴) tworzy grupę okso, a jeżeli występuje tylko jedna ^rupa okso, pozostałe dwa podstawniki są wybrane z powyższych grup określonych dla R1-R4, z zastrzeżeniem że obydwa jednocześnie nie mogą oznaczać atom wodoru; lub

R1 i r2 i/lub R3 i r4, odpowiednio, są połączone ze sobą, tworząc 5-członowy pierścień spiranowy;

lub ich proleków albo soli addycyjnych z kwasami.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowy związek o wzorze 1 zdefiniowany powyżej wraz z odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują profil farmakologiczny podobny do profilu sertindolu, ale nie powodują one wcale, lub powodują w mniejszym stopniu przemianę pierścienia imidazolidynonu w pierścień 1,3-dihydroimidazol-2-onu, która to przemiana ma miejsce w przypadku sertindolu. Profil farmakologiczny tych związków wskazuje, że są one uzyteczne w leczeniu wymienionych powyżej zaburzeń.

Niektóre związki o wzorze 1 mogą występować w postaci izomerów optycznych i takie izomery optyczne są również objęte wynalazkiem.

Określenie C1-C6 alkil i C1-C6alkoksyl itd. obejmują takie grupy rozgałęzione lub nierozgałęzione, zawierające od jednego do sześciu atomów węgla włącznie, korzystnie od jednego do czterech atomów węgla. Przykładami takich grup są metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl,

2-butyl, 2-metylo-2-propyl, 2-metylo-1-propyl, metoksyl, etoksyl, 1-propoksyl lub podobne.

Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi związków według wynalazku z kwasami są sole utworzone z nietoksycznymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Przykładami takich soli organicznych są sole z kwasem maleinowym, fumarowym, benzoesowym, askorbinowym, embonowym, bursztynowym, szczawiowym, bis-metylenosalicylowym, metanosulfonowym, etanodisulfonowym, octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glukonowym, mlekowym, jabłkowym, migdałowym, cynamonowym, cytrakono4

176 391 wym, asparaginowym, stearynowym, palmitynowym, itakonowym, glikolowym, p-amino-benzoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym i teofilinooctowym, jak również z kwasami

8-chlorowcoteofilinowymi, na przykład 8-bromo-teofilinowym. Przykładami soli nieorganicznych są sole z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, sulfamowym, fosforowym i azotowym.

Proleki związków według wynalazku mogą być analogiczne do proleków sertindolu ujawnionych w naszym międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 92/06089, lub mogą być nimi estry kwasów Ci-Ciskarboksylowych utworzone z ewentualną grupą hydroksylową w pierścieniu imidazolidynonu.

Korzystnie, co najmniej w jednej parze podstawników (R¹, R² lub R³, R⁴) obydwa podstawniki maj ą znaczenie inne niż atom wodoru lub tworzą razem grupę okso lub są połączone, tworząc 5-członowy pierścień spiranowy.

Nowe związki o wzorze 1 wytwarza się sposobem obejmującym:

a) reakcję 1-niepodstawionej piperydyny o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3, w którym R1-R4 mają wyżej określone znaczenie, a hal oznacza chlor, brom lub jod;

b) redukcję związku okso o wzorze 4 lub 5, w których R1-R4 mają wyżej określone znaczenie, do odpowiedniej pochodnej hydroksylowej lub metylenowej;

c) reakcję pochodnej mocznika o wzorze 6 z bifunkcyjną grupą o wzorze 7, w którym

Ri-R4 mają wyżej określone znaczenie, a X i Y oznaczają chlor, brom, jod, Ci-C6alkoksyl lub hydroksyl, w wyniku której grupa zostaje wstawiona tworząc mostek etylenowy związku o wzorze 1; _>

d) reakcję związku o wzorze 8 z alkoholem o wzorze Ri OH, w których to wzorach R2-R4 mają uprzednio podane znaczenie, a Ri oznacza Ci-C6alkil, cykloalkil, cykloalkilo-Ci-Cóalkil, arylo-Ci-C6alkil lub aryl;

e) usunięcie grupy ochronnej ze związku o wzorze 9, i0 lub ii, w których to wzorach Ri-R4 mają uprzednio określone znaczenia, a grupę ochronną Z stanowi trialkilósilil, benzyl, acyl lub inna grupa ochronna, którą można usunąć w niekwasowych warunkach; albo

f) reakcję zamknięcia pierścienia pochodnej etylenodiaminy o wzorze i2, w którym Ri-R4 mają uprzednio określone znaczenia, z użyciem mocznika, fosgenu, węglanu dialkilu ikarbaminianów, w celu przyłączenia grupy karbonylowej i utworzenia pierścienia heterocyklicznego o wzorze i.

Wytwarzanie produktu przejściowego 2 opisali Perregaard i.in. w J. Med. Chem., i992, 35,i092-ii0i,a wytwarzanie produktu przej ściowego 3 uj awniono w przykładach. Alkilow anie produktu 2 za pomocą produktu 3 zazwyczaj prowadzi się w podwyższonych temperaturach w obojętnym rozpuszczalniku, takimjak aceton, keton metylowo-izobutylowy lub N-metylo-2pirolidon, w obecności zasady, jak np. węglanu potasu.

Związku okso o wzorach 4 i 5 korzystnie redukuje się do odpowiednich związków hydroksylowych, stosując Li A1H4,ĄJH3, B2H6 lub kompleks BH3 w łagodnych warunkach, takich jak oziębianie w obojętnychrozpuszczalnikach, jak np. eter dietylowy lub suchy tetrahydrofuran. Wytwarzanie związków okso - opisano w przykładach.

Związkami z bifunkcyjnymi grupami .-o wzorze 7 są np. pochodne kwasu szczawiowego, takie jak chlorek oksalilu lub estry kwasu -szczawiowego albo pochodne kwasu glioksalowego. Reakcję tych pochodnych ze związkiem 6 dogodnie prowadzi się w warunkach kwasowych lub obojętnych. _t

Reakcję związku o wzorze 8 z alkoholem RiOH korzystnie -prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, lub z alkoholem jako rozpuszczalnikiem, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej.

Grupy ochronne Z w związkach o wzorach 9-ii. usuwa się sposobami takimi jak odszczepienie trialkilosililowej grupy ochronnej za pomocą fluorku tetraalkiloamoniowego w obojętnym rozpuszczalniku lub w łagodnych warunkach hydrolizy wodnej. Grupy benzylowe usuwa się metodą katalitycznego uwodornienia, z użyciem np. Pd jako .katalizatora. Estry kwasu karboksylowego hydrolizuje się w łagodnych obojętnych lub zasadowych warunkach metodami dobrze znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki. Produkty przejściowe o wzorach 9- ii wytwarzać można sposobami konwencjonalnymi w technice.

176 391

Związki o wzorze 12 wytwarza się sposobami opisanymi w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 92/15302, Chem. Abstr. 117 (1992) lub jak opisano w Części Eksperymentalnej. Reakcję związku 12 z mocznikiem, z węglanami dialkilu lub karbaminianami zazwyczaj prowadzi się w wysokich temperaturach (100-200°C), albo w obecności czystych komponentów lub w obojętnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak N,N-dimetyloformamid, N-metylo2-pirolidynon lub triamid heksametylofosforowy. Fosgen jako prekursor karbonylu stosuje się w niskich temperaturach w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak toluen, tetrahydrofuran, eter dietylowy, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan potasu.

Sole addycyjne związków według wynalazku z kwasami wytwarza się łatwo, metodami znanymi w technice. Zasadę poddaje się reakcji albo z wyliczoną ilością kwasu organicznego lub nieorganicznego w mieszającym się z wodą rozpuszczalniku, takim jak aceton lub etanol i oddziela się sól przez zatężenie i oziębienie, albo z nadmiarem kwasu w niemieszającym się z wodą rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy lub chloroform i żądaną sól oddziela się bezpośrednio. Sole te można również wytwarzać metodami klasycznymi przez podwójny rozkład odpowiednich soli.

Związki o wzorze ogólnym 1, ich proleki i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można podawać w dowolny odpowiedni sposób, np. doustnie lub pozajelitowo, a związki mogą występować w każdej dowolnej odpowiedniej do takiego podawania postaci użytkowej, np. w postaci tabletek, kapsułek, proszków, syropów lub roztworów albo dyspersji do wstrzyknięć. Proleki korzystnie podaje się w postaci preparatów do wstrzyknięć o przedłużonym działaniu, rozpuszczonych w odpowiednich olejach.

Skuteczna dawka dzienna związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli wynosi od 10 μ/kg do 10 mg/kg wagi ciała.

Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami, które nie stanowią ograniczenia wynalazku.

Wszystkie temperatury topnienia oznaczono za pomocą urządzenia Buchi SMP-20 i nie były one korygowane. Widma ¹H NMR uzyskano przy 250 MHz na spektrometrze Bruker AC 250. Jako rozpuszczalniki stosowano deuterowany chloroform (99,8% D) lub sulfotlenek dimetylu (99,9% D). Jako odnośny wzorzec wewnętrzny stosowano TMS. Wartości przesunięć chemicznych wyrażono w wartościach ppm. Dla wielokrotności sygnałów NMR stosowano następujące skróty: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kwarter, h = heptet, dd = podwójny dublet, dt = podwójny triplet, dq - podwójny kwartet, tt = potrójny triplet, m = multiplet.

Przykład 1 (metoda b)

1-[2-|^-[5-chl(^)ir^y-1-(4-fkiorofcnylo)-1H-indol-3^^il3]]^ii^(^ir^yd^^r^''1“ylo]etylo]-5-hydroksyimidazolidyn-2-on, 1

1-(2-ckloroetylo)imidazolidyno-2,5-dion, la

Do zawiesiny glicyny (49 g) w wodzie (750 ml) dodano wodorotlenku sodu (39 g) i mieszaninę następnie oziębiono do 0°C. W ciągu 1/2 godziny w temperaturze 0-10°C wkroplono izocyjanian 2-chloroetylu (75 g). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę w 10°C. pH mieszaniny doprowadzono do 1 dodatkiem stężonego kwasu solnego. Wytworzoną pochodną glicyny odsączono, przemyto wodą i następnie wysuszono pod próżnią. Wydajność: 106 g, temp. topn. 146-149°C. Całość wytworzonej w ten sposób pochodnej glicyny zawieszono w stężonym kwasie solnym (520 ml) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Kwasowy rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Uzyskany surowy produkt rozpuszczono w dichlorometanie i wysuszono (bezwodny MgSOĄ Odparowano dichlorometan, a krystaliczny produkt rekrystalizowano z octanu etylu, otrzymując 62 g związku tytułowego 1a. Temp. topn. 112-114°C.

1-[2-[4—5-ckloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-5-hydroksyimidazolidyn-2-on, 1

Zawiesinę 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(4-piperydynylo)-1H-indolu (45 g) (wytworzonego jak opisano w J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101), 1-(2-chloroetylo)imidazolidyno-2,5dionu, la (45 g), węglanu potasu (40 g) i jodku potasu (10 g) ogrzewano do wrzeniapod chłodnią zwrotną przez 5 godzin w ketonie metylowo-izobutylowym (MIBK) (400 ml). Jeszcze gorącą mieszaninę przesączono, a następnie MlBK odparowano pod próżnią. Uzyskany surowy produkt

176 391 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/etanol/trietyloamina (90:10:4). Uzyskaną czystą pochodną hydantoiny rekrystalizowano z octanem etylu. Wydajność: 21 g, temp. topn. 165-166°C. Wytworzoną w ten sposób pochodną hydantoiny (7 g) rozpuszczono w suchym THF (250 ml). Wkroplono roztwór LiAlH4, (0,7 g) w suchym THF (50 ml). Następnie mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Po oziębieniu do 0°C ostrożnie dodano wodnego roztworu NaOH (1,2 ml) i wody (3 ml). Odsączono sole nieorganiczne, rozpuszczalniki odparowano pod próżnią, a otrzymaną surową substancję stałą rekrystalizowano z octanu etylu. Wydajność 5,3 g związku tytułowego 1, temp. topn.: 174-175°C. Ή NMR (δ CDCfi): 8,45 (szeroki s, 1H), 7,60 (d, 1h), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,25 (szeroki s, 1H), 5,15 (d, 1H), 3,95 (szeroki d, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,25 (szeroki d, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,85 (tt, 1H), 2,75 (szeroki t, 1H), 2,55-2,35 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 3H), 1,90-1,75 (m, 2H).

Przykład 2 (metodae)

1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-4-hydroksy -imidazolidyn-2-on, 2

-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenγlo)- 1H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo]-imidazolidyno-2,4-dion, 2a

Cyjanian potasu (30 g) zawieszono w dichlorometanie (400 ml) i w temperaturze 5-8°C wkroplono kwas trifluorooctowy (50 ml). Dodano roztworu 5-chloro-3-[1-(N-cyjanometylo-2aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-(4-fluorofenylo)-1H-indulu' (50 g) (międzynarodowe zgłoszenie patentowe Nr WO 92/15302, Chemical Abstr. 117/(1992) 247029) w dichlorometanie (200 ml), przy jednoczesnym oziębianiu, i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu, a fazę organiczną wysuszono (bezwodny MgSO4) i pod próżnią odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 53 g surowej pochodnej mocznikowej, którą przez 1 godzinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w etanolu (700 ml) i stężonym kwasie solnym (50 ml). Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesączono, uzyskując 33 g chlorowodorku związku tytułowego 2a. Sól tę rozpuszczono w mieszaninie metanolu (150 ml) i trietyloaminy (33 ml) i po kilku minutach wykrystalizowała wolna zasada. Otrzymano 24 g związku tytułowego 2a. Temp. topn. 208-210^ęC.

-[2-[4-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo]-3-[N-(tertbutγlodimetγlosililo)imidazolidyno-2,4-dion, 2b

Roztwór związku 2a (8,24 g) w dichlorometanie (500 ml), tetrahydrofuranie (150 ml) i trietyloaminie (10 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. W ciągu 15 minut dodano roztworu chlorku tert-butγlodimetylosililu (3,35 g) w dichlorometanie (100 ml). Po 2 godzinach dodano następną porcję chlorku tert-butylodimetylosililu (3 g) w dichlorometanie (50 ml) i trietyloaminie (10 ml), a po kolejnych 2 godzinach dodano podobną porcję chlorku tert-butylodimetγlosililu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto wodą i nasyconą solanką. Fazę organiczną wysuszono (bezwodny MgSO4) i odparowano pod próżnią, uzyskując 12,6 g surowego związku tytułowego 2b w postaci oleju.

-[2-[4-[5-chloro- 1 -(4-fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo]piperydyn- Uy lo]etylo]-4-hydroksy3-[N-(tert-butylodimetylosililo)]imidazolidyn-2-on,2c

Do roztworu związku 2b (16,2 g) w eterze (1 l) dodano w porcjach w ciągu 40 minut w temperaturze pokojowej wodorku litowo-glinowego (1,62 g). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 20 minut. Reakcję przerwano dodatkiem wody i stężonego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę przesączono i odparowano pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: trietyloamina/etanol/octan etylu, 4:4:100) uzyskano 10,1 g związku tytułowego 2c. Temp. topnienia: 154-155°C.

-[2-[4-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo]-4-hydroksyimidazolidyn-2-on, 2

Roztwór trihydratu fluorku tetrabutyloamoniowego (1,5 g) w tetrahydrofuranie (600 ml) oziębiono do -53°C. W ciągu 15 minut 'wt -53°C dodano roztworu związku 2c (1,5 g) w tetrahydrofuranie (300 ml). Mieszaninę mieszano W ^!-53°C przez następne 90 minut, po czym

176 391

Ί oziębiono do -70°C i wylano do nasyconego roztworu chlorku sodu w temperaturze ' 10°C. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono (bezwodny MgSOą) i odparowano pod próżnią w temperaturze pokojowej. Pozostałość ponownie rozpuszczono w octanie etylu i zmieszano z nasyconą roztworem solanki, po czym dodano stężonego wodnego roztworu amoniaku, doprowadzając pH do wartości 12. Fazę organiczną wysuszono (bezwodny MgSOą) i odparowano pod próżnią w temperaturze pokojowej. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: trietyloamina/etanol/octan etylu 15:15:70) uzyskano związek tytułowy, który krystalizowano z octanem etylu, otrzymując 0,294 g związku 2. temp. topn. 176-178°C.

‘H NMR (δ, DMSO-dć) 7,70 (d, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,47-7,34 (m, 3H),

7,16 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,28-3,17 (m, 2H), 3,13 (dd, 1H), 2,99 (szeroki d, 2H), 2,80 (tt, 1H), 2,42 (t, 2H), 2,11 (szeroki t, 2H), 1,95 (szeroki d, 2H), 1,69 (szeroki q, 2H).

Przykład 3 (metodad)

1- [2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-5-metoksyimidazolidyn-2-on, fumaran 3

Roztwór 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-5hydroksyimidazolidyn-2-onu (związek 1) (3 g) w metanolu (1000 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Nadmiar metanolu odparowano pod próżnią. Uzyskany surowy produkt rozpuszczono w acetonie i dodano kwasu fumarowego (0,75 g). Po ogrzewaniu krystalizował związek tytułowy 3 w postaci fumaranu. Wydajność: 2,7 g, temp. topn. 126-127°C. 'H NMR (δ, DMSO-dć): 7,75 (d, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,50-7,30 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 6,65 (szeroki s, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 3,60-3,45 (m, 1H), 3,40-3,15 (m, 5H), 3,15 (s, 3H), 2,95 (szeroki t, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,05 (szeroki d, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H).

Przykład 4 (metodaa)

U[2-[4-[5“Chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylol-4,4.5,5tetradeuteroimidazolidyn-2-on, 4

N-(2-benzyloksyetylo)oksamid, 4a

Do roztworu 2-benzyloksyetyloaminy (25 g) i węglanu potasu (50 g) w dichlorometanie (500 ml) wkroplono w temperaturze 0°C chlorooksooctan metylu (25 g). Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano '(2-benzyloksyetylo)aminooksooctan metylu w postaci oleju. Wydajność: 40 g. Olej ten rozpuszczono w tetrahydrofuranie, dodano stężonego wodnego roztworu amoniaku (500 ml), po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1/2 godziny. Po oziębieniu rozdzielono fazy i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem, a połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano związek 4a w postaci substancji krystalicznej. Wydajność: 32 g.

2- (2-benzyloksyetyloamino)-1,1,2,2-tetradeuteroetyloamina, 4b

Do zawiesiny deuterku litowo-glinowego (20 g) w tetrahydrofuranie (600 ml) dodano w porcjach związku 4a (22 g). Po ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, mieszaninę oziębiono i potraktowano kolejno wodą (40 ml), 15% roztworem wodorotlenku sodu (20 ml) i wodą (100 ml). Mieszaninę przesączono, a osad ekstrahowano dichlorometanem (100 ml). Przesącz zatężono pod próżnią i wytworzony olej zmieszano z fazą dichlorometanową. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek 4b w postaci żółtego oleju. Wydajność: 19 g.

1-(2-chloroetylo)-4.4.5.5-tetradeuteroimidazolidyn-2-on. 4c

Mieszaninę związku 4b (19 g) i mocznika (7,5 g) ogrzewano do 180°C przez 1 godzinę. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: metanol/octan etylu 1:4) uzyskano l-(2-benzyloksyetylo)-4.4,5,5.-tetradeuteroimidazolidyn-2-on w postaci oleju. Wydajność: 13,2 g. Olej ten rozpuszczono w etanolu (200 ml) i dodano 5% Pd/C (3,5 g). Mieszaninę przez 16 godzin traktowano gazowym wodorem pod ciśnieniem 4 atm. Po przesą8

176 391 czeniu i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 1-(2-hydroksyetylo)-4,4,5,5,-tetradeuteroimidazolidyn-2-on w postaci oleju. Wydajność: 7,8 g.

Uzyskany olej zawieszono w suchym toluenie (50 ml). Dodano chlorku tionylu (7 ml) i dimetyloformamidu (0,5 ml), a następnie przez 2 godziny ogrzewano do 70°C. Mieszaninę zatężono pod próżnią, dodano solanki, po czym ekstrahowano dichlorometanem. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, obróbce węglem drzewnym i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek tytułowy w postaci krystalicznej substancji stałej. Wydajność: 7,4 g.

1-[2-[4-5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidyn-2-on, 4

Mieszaninę 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(4-piperydynylo)-1H-indolu (12,5 g), związek 4c (4,5 g), węglanu potasu (10 g) i jodku potasu (1 g) w ketonie izopropylowo-metylowym utrzymywano w temperaturze 95°C przez 16 godzin. Mieszaninę oziębiono, przesączono i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: trietyloamina/metanol/octan etylu 1:2:17) uzyskano związek tytułowy w postaci substancji stałej. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 7,8 g krystalicznego produktu 4. Temp. topn. 159-62°C.

*H NMR (δ, CDCls): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).

Przykład 5 (metodaa)

1- [2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-4,4-dideil· teroimidazolidyn-2-on, 5 (2-benzyloksyetylo)aminoacetonitryl, 5a

Do mieszaniny 2-benzyloksyetyloaminy (40 g) i trietyloaminy (50 ml) w tetrahydrofuranie (500 ml) w temperaturze pokojowej wkroplono chloroacetonitryl (23 g). Po ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny mieszaninę oziębiono i przesączono, dodano wody (400 ml) i ekstrahowano dichlorometanem. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, dodano eteru (400 ml) i eterowy roztwór potraktowano siarczanem magnezu i węglanem drzewnym. Po oczyszczeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek 5a w postaci żółtego oleju. Wydajność: 39 g.

2- (2-benzyloksyetyloamino)-1,1 -dideuteroetyloamina, 5b

Do zawiesiny deuterku litowo-glinowego (15 g) w suchym tetrahydrofuranie (400 ml) pod gazowym azotem i w temperaturze pokojowej dodano w porcjach chlorku glinu (23 g). Po mieszaniu przez 1/2 godziny, wkroplono roztwór związku 5a (29 g) w tetrahydrofuranie (50 ml), po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po oziębieniu powoli dodano 15% roztworu wodorotlenku sodu (80 ml), a następnie wody (40 ml). Mieszaninę przesączono a osad ekstrahowano dichlorometanem (800 ml). Uzyskany po przefiltrowaniu przesącz zatężono pod próżnią, a wytworzony olej zmieszano z fazą dichlorometanową. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano mieszaninę związku 5b i 2-benzyloksyetylometyloaminy, 22 g. Mieszaninę stosowano bezpośrednio w następnym etapie.

-(2-chloroetylo)-4,4-dideuteroimidazolidyn-2-on, 5c

Mieszaninę związku 5b, 2-benzyloksyetylometyloaminy (22 g) i mocznika (7,5 g) ogrzewano do 180°C przez 1 godzinę. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: trietyloamina/metanol/octan etylu 5:2:93) uzyskano 1-(2-benzyloksyetylo)-4,4-dideuteroimidazolidyn-2-on w postaci oleju. Wydajność: 6,4 g. Olej ten rozpuszczono w etanolu (100 ml) i dodano 5% Pd/C (1,5 g). Mieszaninę przez 16 godzin traktowano gazowym wodorem pod ciśnieniem 4 atm. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 1-(2hydroksyetylo)-4,4-dideuteroimidazolidyn-2-on w postaci oleju. Wydajność: 3,8 g.- Olej ten zawieszono w suchym toluenie (25 ml). Dodano chlorku tionylu (3,5 ml) i dimetyloformamidu (0,1 ml), po czym mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono pod próżnią, dodano solanki, po czym ekstrahowano dichlorometanem. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, obróbce węglanem drzewnym i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek tytułowy w postaci krystalicznej substancji stałej. Wydajność: 4,1 g.

176 391

1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-4,4-dideib teroimidazolidyn-2-on, 5

Związek ten wytworzono zgodnie sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4, stosując związek 5c jako materiał wyjściowy. Temp. topn. 159-62°C.

Ή NMR (δ , CDCI3): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).

Przykład 6 (metodaa)

1- [2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]pipeiydyn-1-ylo]etylo]-5,5-dideuteroimidazolidyn-2-on, 6

Azydo-N-(2-benzyloksyetylo)acetamid, 6a

Do roztworu 2-benzyloksyetyloaminy (15 g) i węglanu potasu (40 g) w; acetonie (400 ml) wkroplono w temperaturze 20°C chlorku azydoeacetylu. Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono i zatężono pod próżnią. Dodano dichlorometanu (800 ml) i roztwór przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano żółty olej, który przesączono przez żel krzemionkowy z użyciem octanu etylu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią uzyskano, związek 6a w postaci bezbarwnego oleju. Wydajność: 22 g.

2- (2-benzyloksyetyloamino)-2,2-dideuteroetyloamina, 6b

Do zawiesiny deuterku litowo-glinowego (10 g) w tetrahydrofuranie (300 ml) wkroplono roztwór związku 6a (14 g) w tetrahydrofuranie (50 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, po .czym oziębiono i traktowano kolejno wodą (20 ml), 15% roztworem wodorotlenku sodu (10 ml) i wodą (50 ml). Mieszaninę przesączono, a osad ekstrahowano dichlorometanem (600 ml). Przesącz zatężono pod próżnią, a uzyskany olej zmieszano z fazą dichlorometanową. Po wysuszeniu nad MgSO4 i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek 6b w postaci żółtego oleju.

Wydajność: 9,4 g.

l-(2-chloroetylo)-5,5-dideuteroimidazolidyn-2-on, 6c

Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanego dla syntezy związku 4c, stosując związek 6b jako materiał wyjściowy.

1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-5,5-dideuteroimidazolidyn-2-on, 6

Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4, stosując związek 6c jako materiał wyjściowy. Temp. topn. 160-62°C.¹H nMr (δ, CDC1₃): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).

Przykład 7 (metodac)

1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylQ)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-4-hydiio> ksyimidazolidyno-2,5-dion, 7a i 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo] -5-hydroksyimidazolidyno-2,4-dion, 7b

5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-[1-(2-ureidoetylo)piperydyn-4-ylo]-1H-indol,7c

Cyjanian potasu (4,9 g) zawieszono w dichlorometanie (50 ml), a następnie, w temperaturze 0°C wkroplono kwas trifluorooctowy (4,4 ml). Wkroplono roztwór 3-[1-(2-aminoetylo)piperydyn-4-ylo]-5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indolu (10,8 g) (zgłoszenie patentowe Nr WO 9215302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029) w dichlorometanie (100 ml), po czym przez 6 godzin mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano wody (100 ml) i mieszaninę reakcyjną zalkalizowano stężonym amoniakiem. Rozdzielono fazy, a następnie ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano gęsty olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, eluent: trietyloamina/metanol/octan etylu 5:20:75)., Wydzielono związek tytułowy w postaci krystalicznego materiału, temp. topn. 161-63°C.'Wydajność: 7,9 g.

176 391 i -[2-[4-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo]-4-hydroksyimidazolidyno-2,5-dion, 7a i 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-5-hydroksyimidazolidyno-2,4-dion, 7b

Mieszaninę związku 7c (1,6 g) i monohydratu kwasu glioksalowego (0,5 g) w 80% kwasie octowym (25 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez i godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, po czym dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (100 ml). Po ekstrahowaniu dichlorometanem, wysuszeniu fazy organicznej nad siarczanem magnezu i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, otrzymano gęsty olej, który wydzielono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, trietyloamina/metanol/octan etylu 5:2:93).

Frakcja 1: krystaliczny związek 7a, temp. topn. 128-35°C. Wydajność: 0,2 g. H NMR (δ, CDC13): 7,59 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,08 (m, 4H), 5,35 (s, 1H), 3,71-3,56 (m, 2H), 3,40-3,22 (m, 2H), 3,00-2,54 (m, 3H), 2,32-1,71 (m, 6H).

Frakcja 2: krystaliczny związek 7b, temp. topn. 172-80°C. Wydajność: 0,35 g. ^!H NMR (δ, CDCI3): 7,59 (d, 1H), 7,48-7,28 (m, 3H), 7,28-7,12 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,20-4,06 (m, 1H), 3,00-2,82 (m, 1H), 2,81-2,63 (m, 1H), 2,61-2,42 (m, 2H), 2,32-2,04 (m, 3H), 1,98-1,74 (m, 2H).

Przykład 8 (metodaa)

1- [2-[4-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo]-4,4-dimetyloimidazolidyn-2-on, 8

2- (2-benzyloksyetyloamino)-1,1 -dimetyloetyloamina, 8a

Do mieszaniny bromku 2-bromo-2-metylopropionylu (76 g), K2CO3 (55 g) i dichlorometanu (700 ml) w temperaturze -10°C dodano roztworu 2-benzyloksyetyloaminy (50 g) w dichlorometanie (500 ml). Po mieszaniu przez 1,5 godziny mieszaninę przemyto wodą (500 ml) i wysuszono (MgSO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano N-(2benzyloksyetylo)-2-bromo-2-metylopropionamid w postaci oleju: 100 g.

Mieszaninę surowego amidu (104 g), azydku sodu (23,6 g) i N-metylo-2-pirolidonu (500 ml) ogrzewano w 50°C przez 22 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano wody i wytworzoną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 400 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (3 x 500 ml) i wysuszono (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalników pod próżnią otrzymano 2-azydo-N-(2-benzyloksyetylo)-2-metylopropionamid w postaci oleju: 78 g.

Do zawiesiny Li AIH4 (20 g) w THF (500 ml) w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny dodano roztworu 2-azydo-N-(2-benzyloksyetylo)-2-metylopropionamidu (70 g) w THF (750 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, po czym oziębiono do 0°C, dodano wody (20 ml) i wodnego roztworu NaOH (20 ml), odsączono nieorganicznie sole i rozpuszczalniki odparowano. Po odparowaniu rozpuszczalników pod próżnią otrzymano związek 8a w postaci oleju: 53 g.

-(2-chloroetylo)-4,4-dimetyloimidazolidyn-2-on, 8b

Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4c, stosując związek 8a jako materiał wyjściowy.

i-[2j4-[5-chloro-i-(4-fluorofenylo)-iH-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-4,4-dirnetyloimidazolidyn-2-on, 8

Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4, stosując związek 8b jako materiał wyjściowy; temp. topn. 142-144°C.

*H NMR (CDCI3) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,35 (t, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-2,00, 1,90-1,70 (m, 2H), 1,30 (s, 6H).

Przykład 9 (metodaa)

1-|2-[4-[5-chloro-i-(4yfluorofenylo)-1H-indol-3yilo]piperydyn-i-ylo]etylo]-5,5-dimet\y loimidazolidyn-2-on, 9 i -(2-benzyloksyetylo)-5,5-dimetyloimidazolidynoy2,4ydion, 9a

Mieszaninę 2-benzyloksyetyloaminy (50 g), 2-bromo-2-metylopropionianu etylu (97,5 g) i N-metylo-2-pirolidonu (1 l) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 7 godzin. Mieszaninę

176 391 oziębiono do temperatury pokojowej, dodano wody i wytworzoną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (4 x 5000 ml) i solanką (2 x 500 ml), wysuszono (Na₂SO4) i rozpuszczalniki 'usunięto pod próżnią. Po oczyszczeniu uzyskanego oleju metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu zawierający 4% trietyloaminy) otrzymano 2-(2-benzyloksyetyloamino)-2-metylopropionian etylu w postaci oleju: 30 g.

Mieszaninę 2-(2-benzyloksyetyloamino)-2-metylopropionianu etylu (29 g) i mocznika (8,5 g) ogrzewano w 180°C przez 1 godzinę. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano wody (250 ml) i wytworzoną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (500 ml). Fazę organiczną przemyto solanką (400 ml) i wysuszono (Na₂SO4). Po odparowaniu rozpuszczalników pod próżnią otrzymano związek 9a w postaci oleju: 28 g.

-(2-benzyloksyetylo)-5,5-dimetyloimidazolidyn-2-on, 9b

Do zawiesiny LiAlH4 (8 g) w THF (250 ml) w 20-25°C dodano roztworu związku 9a (28 g) w THF (250 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, mieszaninę oziębiono do 0°C, dodano wody (10 ml) i wodnego roztworu NaOH (10 ml), przesączono nieorganiczne sole i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Wytworzony olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) i otrzymano związek 9b w postaci oleju: 10 g.

1-(2-chloroetylo)-5,5-dimetyloimidazolidyn-2-on,9c

Związek 9b (,9,g) rozpuszczono w etanolu (150 ml) i dodano 5% Pd/C (2,0 g). Mieszaninę przez 36 godzin traktowano gazowym H₂ pod ciśnieniem 3 atm. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalników pod próżnią otrzymano 1-(2-kydroksyetylo)-5,5-dimetyloimidazolidyn-2-on w postaci oleju. Wydajność: 5,1 g. Olej zawieszono w suchym toluenie (50 ml). Dodano chlorku tionylu (5 ml) i dimetyloformamidu (0,5 ml), po czym ogrzewano do 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono pod próżnią, dodano solanki (100 ml), a następnie ekstrahowano dichlorometanem (100 ml), fazę organiczną wysuszono (MgSO4), a rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, otrzymując związek tytułowy w postaci oleju. Wydajność: 5 g.

1-[2-[4-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo]-5,5-dimetyloimidazolidyn-2-on, 9

Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4, stosując związek 9c jako materiał wyjściowy; temp. topn. 146-148°C.

'H NMR (CDCI3) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,30 (s, 6H).

Przykład 10 (metodaf)

1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-iloJpiperydyn-1-ylo]etylo]-5,5-di.metyloimidazolidyno-2,4-dion, 10

Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 9a, stosując 2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-lH-indol-3-ilo)piperydyn-1-yloJetyloaminę (wytworzoną jak opisano w odniesieniu do podobnych związków w J.Med. Chem. 1992, 35, 4813-4822) jako materiał wyjściowy. Związek wytrącono z octanu etylu w postaci soli trietyloamoniowej, temp. topn. 140-142°C.

'H NMR (CDCI3) δ 7,65 (d, 1H,), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 3,65 (q, 6H), 3,45 (t, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 1h), 2,70 (t, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,50 (t, 9H), 1,45 (s, 6H).

Przykład 11 (metoda b)

1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-yloJetyloJ-4,5-dikydroksyimidazolidyn-2-on, 11

Roztwór związku 7a (0,5 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) oziębiono do 0°C i w porcjach dodawano LiAlH4 (15 mg), utrzymując temperaturę dokładnie na poziomie 0°C. Po mieszaniu przez 2 godziny w 0°C dodano porcjami jeszcze LiAlH4 (15 mg), po czym mieszano przez 2 godziny w 0°C. Reakcję przerwano dodając mieszaniny wody i wodnego 4 N roztworu NaOH, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Dodano chlorku metylenu (25 ml) i wytworzony roztwór wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Wytworzony olej oczyszczono

176 391 metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, eluent: octan etylu/metanol/trietyloamina 85:10:5). Otrzymano tytułowy związek w postaci krystalicznego materiału, temp. topn. 19092°C. Wydajność: 74 mg. 'H NMR (DMSO-dć) 8 7,70 (d, 1H), 7,65-7,50 (m, 2H), 7,50-7,30 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,55-3,05 (m, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,60-2,20 (m, 3H), 2,20-1,85 (m, 3H), 1,85-1,60 (m, 2H).

Przykład 12

3-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-1,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on, 12

-azydo-N-(2-benzyloksyetylo)cyklopentano-1 -karboksamid, 12a

Do mieszaniny 2-benzyloksyetyloaminy (14,7 g), K2CO3 (16,6 g) i acetonu w temperaturze 0°C dodano chlorku 1-azydocyklopentano-1-karbonylu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny mieszaninę przesączono, zatężo pod próżnią, po czym dodano wody (100 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką i wysuszono (Na2SO,t). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano surowy związek 12a w postaci oleju: 22,3 g.

-(2-benzyloksyetyloaminometylo)cyklopentyloamina, 12b

Do zawiesiny LiAlH4 (6 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano roztworu surowego związku 12a, 1-a/ydo-N-(2-benzyloksyetylo)cyklopentano-1-karboksamidu, (22,3 g) w tetrahydrofuranie (100 ml). Po ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, mieszaninę oziębiono do 0°C i traktowano kolejno wodą (6 ml), 15% wodnym roztworem NaOH (6 ml) i wodą (6 ml). Mieszaninę przesączono i osad ekstrahowano dichlorometanem (200 ml). Po wysuszeniu połączonych faz organicznych (MgSO4) i odparowaniu rozpuszczalników pod próżnią otrzymano związek tytułowy w postaci oleju: 18,7 g.

3-(2-chloroetylo)-1,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on, 12c

Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4c, stosując związek 12b jako materiał wyjściowy.

3-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-iło]piperydyn-1-ylo]etylo]-1,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on, 12d

Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4, stosując 12c jako materiał wyjściowy; temp. topn. 176-178°C.

' ’HHMR (CDCI3) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H),4,75 (s, 1H), 3,40-3,30 (m, 4H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 2;30-2,15 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 2H), 1,90-1,55 (m, 10H).

Przykład 13

-[2-[4-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo]-1,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on, 13

-(2-benzyloksyacetamido)-cyklopentylo-1 -karboksamid, 13a

Do mieszaniny 1-aminocykłopentano-ł-karboksamidu (10,2 g), K2CO3 (13,3 g) i acetonu (150 ml) w temperaturze -5 do 0°C dodano chlorku benzyloksyacetylu (16,7 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym przesączono. Osad ekstrahowano eterem dietylowym (50 ml), przemyto wodą (100 ml) i przez 18 godzin suszono pod próżnią w temperaturze 50°C, uzyskując związek tytułowy w postaci substancji krystalicznej: 13,8 g.

N-( 1 -aminometylocyklopentylo)-N-(2-benzyloksyetylo)amina, 13b

Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 12b, stosując związek 13a jako materiał wyjściowy.

l-(2-chloroetylo)-1,3-dia/aspiro[4.4]nonan-2-on, 13c

Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4c, stosując związek 13b jako materiał wyjściowy.

-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-ilo]piperydyn- 1-ylo]etylo]-1,3-diazaspiro [4.4] nonan-2-on, 13

Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4, stosując związek 13c jako materiał wyjściowy.

176 391 ’Η NMR (CDCb) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,65 (s„ 1H), 3,30-3,15 (m, 4H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,95-1,50 (m, 10H).

Farmakologia

Stosowane w wynalazku związku badano zgodnie z dobrze znanymi i wiarygodnymi metodami badań.

Zahamowanie wiązania ³H-ketanseryny z receptorami 5-HT2 w korze mózgowej szczura in vitro

Stosując tę metodę określono hamowanie przez leki wiązania ³H-ketansery (0,5 nM) z receptorami 5-HT2 w błonach komórkowych szczurów in vitro. Metodą tę opisał Hyttel, Pharmacology & Toxicology 61, 126-129, 1987. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Zahamowanie wiązania ³H-spiperonu z receptorami D2 dopaminy w prązkowiu szczura in vitro

Metodę tą zbadano hamowanie przez leki wiązania 3H-spiperonu (0,5 nM) z receptorami D2 dopaminy w błonach prążkowych szczura in vitro. Metodę i wyniki dla wzorcowych związków opisali Hyttel & Larsen, J. Neurochem., 44,1615-1622,1985). Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Zahamowanie kipazyny

Kipazynajest agonistą 5-HT2, wywołującym drgania głowy u szczurów. Test na antagonistyczne działanie wobec 5-HT2 prowadzono in vivo, mierząc zdolność do hamowania wywołanych kipazyną drgań głowy. Metodę i wyniki testu dla niektórych substancji porównawczych opublikował Amt i in. (Drug Development Research, 16, 59-70, 1989; w załączeniu). Wyniki przedstawiono w tabeli 2.

Katalepsja

Ocenę katalepsji prowadzono zgodnie z Arnt (Eur. J. Pharmacol., 90, 47-55 (1983)). Badane związki podawano s.c. w rozmaitych dawkach. Szczura (170-240 g) umieszczono na pionowej siatce drucianej (średnica oczek -12 mm). Szczur był uważany za kataleptogennego, gdy pozostawał bez ruchu przez ponad 15 sekund. W ciągu pierwszych 6 godzin w każdej grupie z określoną dawką zapisywano maksymalną liczbę szczurów z objawami katalepsji. Wyniki wyrażono w w ułamkach i za pomocą analizy log-probit obliczono wartości ED50. Rezultaty przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 1:

Dane dla wiązania z receptorem (wartości IC50 w nM)

Związek Nr	3 Wiązanie [ H}-ketanseryny z 5-HT2	3 Wiązanie [ H]-spiroperidolu z dopaminą D2
1	1,4	5,5
3	1,5	13
4	1,1	8,3
5	0,69	5,9
6	0,98	7,6
7a	6,6	18
7b	9,8	23
8	2,0	18
9	1,7	14
10	12	20
11	2,5	18
12	4,7	19
13	4,5	30
sertindol	0,39	4,1

176 391

Tabela 2:

Aktywność in vivo (wartości ED50 w pmol/kg)

Związek nr	Hamowanie kipazyny	Katalepsja
2 godziny (sc)	24 godziny (po)	1-6 godzin (sc)
1	0,099	0,085	39
3			17
4	0,070	<0,0056	>45
5	0,055	0,0097	>45
6	0,020	0,012	30
7a			>42
7b			>21
8	0,035	0,013	>43
9	0,13	0,078	>43
10	0,33		>30
12	0,076	0,037	>40
13	0,088	0,45	>40
sertindol	0,035	0,039	>91

Stwierdzono, że niektóre ze związków według wynalazku hamują wyładowanie spontanicznie aktywnych neuronów DA w brzuszno-pokrywkowym obszarze mózgu po 21 dniach powtarzanych dawek dziennych u szczurów. Test prowadzono zgodnie z metodą opisaną przez T. Skarsfeldt i J. Perregaard, J. Eur. J Pharmacol. 1990, 182, 613-614 i jest on wskaźnikiem przeciwpsychotycznego działania u ludzi.

Wyniki

Jak widać z tabeli 1, związki według wynalazku, podobnie jak sertindol, wykazują powinowactwo do receptora 5-HT2 serotoniny i do receptora- D2 dopaminy, odpowiednio. Ponadto, j ak widać z danych dla testu in vivo w tabeli 2 związki' są zasadniczo niekataleptogenne i są silnymi i długo działającymi antagonistami 5-HT2 in vivo.

Przykłady preparatów

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać konwencjonalnymi metodami.

Na przykład: Tabletki wytwarza się przez zmieszanie składnika aktywnego z powszechnie stosowanymi substancjami pomocniczymi i/lub rozcieńczalnikami, a następnie mieszaninę sprasowuje się w konwencjonalnej tabletkarce. Przykłady substancji pomocniczych lub rozcieńczalników obejmują: skrobię kukurydzianą, laktozę, talk, stearynian magnezu, żelatynę, laktozę, żywicę, itp. Można stosować inne substancje pomocnicze lub dodatki, takie jak środki barwiące, zapachowe, substancje konserwujące itd., pod warunkiem, że są kompatybilne ze składnikami aktywnymi.

Roztwory do iniekcji można wytwarzać przez rozpuszczenie składnika aktywnego i ewentualnych substancji pomocniczych w części nośnika, korzystnie w sterylnej wodzie, doprowadzając roztwór do żądanej objętości, sterylizując roztwór i napełniając odpowiednie ampułki lub fiolki. Stosować można dowolne odpowiednie konwencjonalnie stosowane w technice substancje pomocnicze, takie jak środki regulujące toniczność, substancje konserwujące, antyutleniacze itd.

Claims

1. Związki fenyloindolowe o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴ są niezależnie wybrane spośród grup obejmujących atom wodoru, atom dąuteru, C1-C6 alkil, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl, pod warunkiem, że wszystkie cztery podstawniki jednocześnie nie oznaczają wodoru; lub albo co najmniej jedna para podstawników (R¹, R² lub r3, r4) tworzy grupę okso, a jeżeli występuje tylko jedna grupa okso, pozostałe dwa podstawniki są wybrane z powyższych grup określonych dla R\ R2 R, r4, z zastrzeżeniem że obydwa jednocześnie nie mogą oznaczać wodoru: lub

lub jego prolek albo sól addycyjna z kwasem.

2. Związki według zastrz. 1, w którym obydwa podstawniki z co najmniej jednej pary podstawników (R¹, r2 lub r3, R⁴) są różne od atomu wodoru lub tworzą razem grupę okso lub są połączone tworząc 5-członowy pierścień spiranowy.

3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek fenyloindolowy o wzorze ogólnym 1, w którym