CZ291403B6 - Fenylindolové sloučeniny, jejich použití a farmaceutický prostředek - Google Patents
Fenylindolové sloučeniny, jejich použití a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291403B6 CZ291403B6 CZ19961248A CZ124896A CZ291403B6 CZ 291403 B6 CZ291403 B6 CZ 291403B6 CZ 19961248 A CZ19961248 A CZ 19961248A CZ 124896 A CZ124896 A CZ 124896A CZ 291403 B6 CZ291403 B6 CZ 291403B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chloro
- ethyl
- fluorophenyl
- piperidin
- indol
- Prior art date
Links
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- -1 phenylindole compound Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UEQQPRXNECSUTB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NC4(CCCC4)C3)=O)CC2)=C1 UEQQPRXNECSUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- LBWVARIQNSNHHF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C4(CCCC4)CNC3=O)CC2)=C1 LBWVARIQNSNHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZCFPIOIAWXVIO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 PZCFPIOIAWXVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QHYYMSNCBYDHDH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 QHYYMSNCBYDHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- VHRGXGDHLXDLMC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-4,4-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 VHRGXGDHLXDLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GZKLJWGUPQBVJQ-KNXIQCGSSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-4,4-dideuterioimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC([2H])([2H])CN1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 GZKLJWGUPQBVJQ-KNXIQCGSSA-N 0.000 claims description 2
- GZKLJWGUPQBVJQ-XUWBISKJSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5,5-dideuterioimidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])CNC(=O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 GZKLJWGUPQBVJQ-XUWBISKJSA-N 0.000 claims description 2
- CQWPRUAOHWCUHD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5-methoxyimidazolidin-2-one Chemical compound COC1CNC(=O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 CQWPRUAOHWCUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 2
- GZKLJWGUPQBVJQ-ZXSHKXLLSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-4,4,5,5-tetradeuterioimidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])C([2H])([2H])NC(=O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 GZKLJWGUPQBVJQ-ZXSHKXLLSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanamine Chemical compound NCCOCC1=CC=CC=C1 XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MOTWEILXMYHMJB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 MOTWEILXMYHMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950002315 quipazine Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical group O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRCHHIRBUMNFRN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-4,5-dihydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound OC1C(O)NC(=O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 QRCHHIRBUMNFRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISUNIKFVOFAUHU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-4-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(O)CN1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 ISUNIKFVOFAUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical group O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical group O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DVLQYHYQJJIUBE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4,4-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CN(CCCl)C(=O)N1 DVLQYHYQJJIUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYTSAKIZDHFOMB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound ClCCN1C(=O)CNC1=O MYTSAKIZDHFOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDCOCLHDGRIKAH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5-hydroxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(O)NC(=O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 IDCOCLHDGRIKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCXCLZSLZGBCTA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-piperidin-4-ylindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCNCC2)=C1 YCXCLZSLZGBCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 229960003368 croscarmellose sodium type a Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- JKSKFFWLBCHKMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-(2-phenylmethoxyethylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)NCCOCC1=CC=CC=C1 JKSKFFWLBCHKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- MRZNYTMWNPAOMW-UHFFFAOYSA-N n'-(2-phenylmethoxyethyl)oxamide Chemical compound NC(=O)C(=O)NCCOCC1=CC=CC=C1 MRZNYTMWNPAOMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXTMQFFVVICKDI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenylmethoxyethanamine Chemical compound CNCCOCC1=CC=CC=C1 SXTMQFFVVICKDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- QOQBEIAYANFYGK-NCYHJHSESA-N 1,1-dideuterio-n'-(2-phenylmethoxyethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound [2H]C([2H])(N)CNCCOCC1=CC=CC=C1 QOQBEIAYANFYGK-NCYHJHSESA-N 0.000 description 1
- QOQBEIAYANFYGK-RJSZUWSASA-N 1,1-dideuterio-n-(2-phenylmethoxyethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCC([2H])([2H])NCCOCC1=CC=CC=C1 QOQBEIAYANFYGK-RJSZUWSASA-N 0.000 description 1
- JXDPCRNMGCPUAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-one Chemical compound ClCCN1C(=O)NCC11CCCC1 JXDPCRNMGCPUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSFFDHIYYOVHV-BYUTVXSXSA-N 1-(2-chloroethyl)-4,4,5,5-tetradeuterioimidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])NC(=O)N(CCCl)C1([2H])[2H] YGSFFDHIYYOVHV-BYUTVXSXSA-N 0.000 description 1
- YGSFFDHIYYOVHV-CBTSVUPCSA-N 1-(2-chloroethyl)-4,4-dideuterioimidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])CN(CCCl)C(=O)N1 YGSFFDHIYYOVHV-CBTSVUPCSA-N 0.000 description 1
- YGSFFDHIYYOVHV-APZFVMQVSA-N 1-(2-chloroethyl)-5,5-dideuterioimidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])CNC(=O)N1CCCl YGSFFDHIYYOVHV-APZFVMQVSA-N 0.000 description 1
- OKQJXPOEOTUIIH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)N1CCCl OKQJXPOEOTUIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEITXEIXIMATNP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)N1CCO PEITXEIXIMATNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSZMTMHZOUBBNE-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-phenylmethoxyethylamino)methyl]cyclopentan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCNCC1(N)CCCC1 YSZMTMHZOUBBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTOMYSWRODEPOX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5-hydroxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 MTOMYSWRODEPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGVGITVCEHRBDK-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(N)CCCC1 YGVGITVCEHRBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SVLNWHPEHRFITM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1C(C1=CC(Cl)=CC=C11)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 SVLNWHPEHRFITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRDVAXSEMWZHHB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethylurea Chemical compound C1CN(CCNC(=O)N)CCC1C(C1=CC(Cl)=CC=C11)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 RRDVAXSEMWZHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQIDQRXJWZOFIQ-UHFFFAOYSA-N 2-azido-n-(2-phenylmethoxyethyl)acetamide Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(=O)NCCOCC1=CC=CC=C1 SQIDQRXJWZOFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN=[N+]=[N-] SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWOSEYHJSQHGJZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methyl-n-(2-phenylmethoxyethyl)propanamide Chemical compound CC(C)(Br)C(=O)NCCOCC1=CC=CC=C1 DWOSEYHJSQHGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)(Br)C(Br)=O YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIXIZUJJMTGOE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-one Chemical compound N1C(=O)N(CCCl)CC11CCCC1 JXIXIZUJJMTGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXEIICYAQJIUGB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-4H-imidazol-5-one Chemical compound ClC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)C1=CC=C(C=C1)F)C1CCN(CC1)CCN1C=NC(C1)=O LXEIICYAQJIUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGRHYHYRSVUKHG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4h-imidazol-5-one Chemical compound CCN1CC(=O)N=C1 MGRHYHYRSVUKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAIZGPCSAAFSU-LNLMKGTHSA-N 4,4,5,5-tetradeuterio-1-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])NC(=O)N(CCO)C1([2H])[2H] HBAIZGPCSAAFSU-LNLMKGTHSA-N 0.000 description 1
- GBFLXQGYBQHEHR-KXGHAPEVSA-N 4,4,5,5-tetradeuterio-1-(2-phenylmethoxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])C([2H])([2H])NC(=O)N1CCOCC1=CC=CC=C1 GBFLXQGYBQHEHR-KXGHAPEVSA-N 0.000 description 1
- HBAIZGPCSAAFSU-DICFDUPASA-N 4,4-dideuterio-1-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])CN(CCO)C(=O)N1 HBAIZGPCSAAFSU-DICFDUPASA-N 0.000 description 1
- GBFLXQGYBQHEHR-NCYHJHSESA-N 4,4-dideuterio-1-(2-phenylmethoxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC([2H])([2H])CN1CCOCC1=CC=CC=C1 GBFLXQGYBQHEHR-NCYHJHSESA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYSGAJOUIQBMR-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-(2-phenylmethoxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)N1CCOCC1=CC=CC=C1 DIYSGAJOUIQBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYSZGQBZZGGPDC-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-(2-phenylmethoxyethyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCOCC1=CC=CC=C1 NYSZGQBZZGGPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCGQJDWCVTVRHY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-2-(2-phenylmethoxyethylamino)acetate Chemical compound COC(=O)C(=O)NCCOCC1=CC=CC=C1 JCGQJDWCVTVRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003478 serotonin 5-HT2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Sewing Machines And Sewing (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
Abstract
Fenylindolov slou eniny obecn ho vzorce I, v n m R.sup.1.n. a R.sup.4.n. nez visle znamenaj atom vod ku, deuterium, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkoxyskupinu, jsou vhodn pro pou it v p° pad psych z, depres , schizofrenie, zv²Üen ho krevn ho tlaku nebo extrapyramidov²ch vedlejÜ ch · ink antipsychotick²ch l iv. Pou it uveden²ch slou enin pro v²robu t chto farmaceutick²ch prost°edk .\
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká třídy nových fenyl indolových sloučenin, příbuzných s atypickým neuroleptickým sertindolem (l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-lyl]ethyl]-2-imidazolinon), ale substituovaných ve 4- a/nebo 5-poloze imidazolinonového kruhu. Uvedené sloučeniny nebo soli nebo jejich prekurzory jsou vhodné jako antipsychotika, antidepresanty, antihypertenziva a/nebo při léčení extrapyramidálních vedlejších účinků vyvolaných antipsychotickými léčivy a negativními symptomy schizofrenie.
Dosavadní stav techniky
US patent 4 710 500, odpovídající EP 200 322 B popisuje obecně 5-substituované l-aryl-3-(4piperidyl)-, 1 -ary 1-3-( 1-piperazinyl)- nebo l-aryl-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)indolové deriváty, mající vodík nebo alkylové, alkenylové nebo určité heterocyklyl-nižší alkylové substituenty na atomu dusíku v piperidylové, piperazinylové nebo tetrahydropyridylové skupině.
Většina ze sloučenin se ukázala být působnými a dlouhodobě centrálně působícími dopaminovými antagonisty in vivo a v souladu s tím vhodnými při léčbě psychóz a všechny sloučeniny jsou považovány za silně centrálně působící 5-HT2 receptor antagonisty in vivo, indikující účinky v léčbě deprese, extrapyramidálních vedlejších účinků vyvolaných antipsychotickými léčivy a negativních symptomů schizofrenie. Antipsychotická aktivita jedné sloučeniny, tj. atypické neuroleptické sloučeniny sertindolu (doporučený INN název), l-[2-[4-[5-chlor-l-(4fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-2-imidazolinonu, je popsána v US patentu 5 112 838, odpovídajícímu EP 392 959 A.
V naší mezinárodní patentové přihlášce publikované pod WO 92/00 070 byla podtřída 3—(4— piperidyl)sloučenin, zahrnujících sertindol, shledána jako vykazující anxiolytickou aktivitu. Navíc uvedené 3-(4-piperidyl)sloučeniny byly uváděny jako vhodné při léčbě hypertenze, lékové závislosti a kognitivních chorob (mezinárodní patentové publikace WO 92/1 531, WO 92/15 302 a WO 92/15 303).
Metabolické studie ukázaly, že u lidí existuje hlavní cirkulující metabolit antipsychotické sloučeniny sertindolu. Předpokládá se, že prevence tvorby uvedeného hlavního metabolitu by mohla být výhodná.
V souladu stím je objektem vynález poskytnout nová léčiva, mající podobný farmakologický profil jako sertindol, u kterých je však tvorba uvedeného metabolitu buď opožděna nebo je jí zabráněno.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že hlavní cirkulující metabolit sertindolu je sloučenina l—[2—[4—[5—chlor—l— (4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-l,3-dihydroimidazol-2-on, který je strukturně shodný se sertindolem s výjimkou dvojné vazby v l,3-dihydroimidazol-2-onovém kruhu. Dále byla třída nových fenylindolových sloučenin příbuzná k sertindolu, kde metabolická transformace imidazolinonového kruhu na l,3-dihydroimidazol-2-onový kruh je opožděna nebo blokována, shledána jako mající podobný farmakologický profil jako sertindol.
-1 CZ 291403 B6 (I),
Podstatou vynálezu tvoří fenylindolové sloučeniny obecného vzorce I
kde
Rl až R4 nezávisle znamenají atom vodíku, deuterium, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupinu za předpokladu, že všechny čtyři obecné symboly neznamenají současně atom vodíku nebo alespoň jeden pár substituentů R1, R2 nebo R3, R4 tvoří oxoskupinu a v případě, že je přítomna pouze jedna oxoskupina, volí se další dva substituenty ze svrchu uvedené skupiny, definované pro R1 až R4 za předpokladu, že oba tyto substituenty neznamenají současně atomy vodíku, nebo
R1 a R2 a/nebo R3 a R4 spolu tvoří 3 až 8-členný spirokruh.
nebo adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
V ještě dalším aspektu se vynález týká farmaceutického prostředku, obsahujícího novou sloučeninu obecného vzorce I spolu se vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
V ještě dalším aspektu se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce 1 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčbu psychóz, deprese, negativních symptomů schizofrenie, hypertenze nebo extrapyramidálních vedlejších účinků vyvolaných antipsychotickými léčivy.
Sloučeniny podle vynálezu vykazovaly farmakologický profil podobný sertindolu, přičemž nemají sklon nebo mají menší sklon ke transformaci imidazolinonového kruhu na 1,3-dihydroimidazol-2-onový kruh, která probíhá pokud jde o sertindol. Farmakologický profil sloučenin podle vynálezu indikuje, že jsou vhodné při léčbě výše uvedených chorob.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou existovat jako své optické izomery a takové rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin s kyselinami používané podle vynálezu jsou soli vytvořené s netoxickými organickými nebo anorganickými kyselinami. Příklady takových organických solí jsou soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, embonovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, paminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou jakož i 8-halogentheofyliny, například 8-brom-theofylin. Příklady takových anorganických solí jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
-2CZ 291403 B6
Prekurzory sloučeniny podle vynálezu mohou být analogy proléčiv sertindolu popsaných v naší mezinárodní patentové přihlášce WO 92/06 089, nebo to mohou být estery Ci_]8 karboxylových kyselin vytvořené s možnými hydroxyskupinami imidazolidinonového kruhu.
Ve výhodném provedení vynálezu jsou R1 až R4 jednotlivě vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, deuterium, C16alkyl, a Ci^alkoxy; nebo jeden nebo oba páry substituentů (R1, R2 nebo R3, R4) tvoří oxoskupinu nebo R1 a R2 a/nebo R3 a R4 jsou spolu spojeny za vzniku 3-8členného spirokruhu.
io Výhodně oba substituenty z alespoň jednoho páru (R1, R2 nebo R3, R4) se liší od vodíku nebo spolu tvoří oxoskupinu.
Podle vynálezu se nové sloučeniny vzorce I připraví způsobem, zahrnujícím:
a) reakci 1-substituovaného pyridinu vzorce II se sloučeninou vzorce III
I
N-H (ΠΙ), kde R1 až R4 mají dříve definovaný význam a „hal“ je chlor, brom nebo jod;
b) redukci oxo sloučeniny obecného vzorce IV nebo V na odpovídající hydroxy nebo 20 methylenderivát:
kde R1 až R4 mají dříve definovaný význam;
c) reakci močovinového derivátu obecného vzorce VI s bifunkční skupinou VII, přičemž se tato skupina inzertuje za vzniku ethylenového můstku ve sloučenině vzorce I:
kde R1 až R4 mají drive definovaný význam a X a Y jsou chlor, brom, jod nebo Ci^alkoxy nebo hydroxy;
d) reakci sloučeniny obecného vzorce VIII s alkoholem obecného vzorce R*OH:
kde R2 - R4 mají výše definovaný význam a R1 je Ci^alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-C^alkyl, ary 1-C j ^alkyl nebo aryl;
-4CZ 291403 B6
e) odchráněním sloučeniny vzorce IX, X nebo XI:
kde R1 až R4 mají dříve definovaný význam; a chránící skupinou Z je trialkylsilyl, benzyl, acyl nebo jiná chránící skupina odstranitelná za nekyselých podmínek; nebo
f) uzavřením kruhu ethylendiaminového derivátu vzorce XJI:
kde R1 až R4 mají dříve definovaný význam; za použití močoviny, fosgenu, dialkylkarbonátu nebo karbamátů pro irkorporování karbonylové skupiny za vzniku heterocyklického kruhu obec10 ného vzorce I.
Příprava meziproduktu vzorce II je popsána vPerregaard a spol., J. Med. Chem, 1992, 35, 1092-1101 a příprava meziproduktu III je zřejmé z příkladů. Alkylace II a III s obecně provádí při zvýšených teplotách v inertním rozpouštědle jako je aceton, methylizobutylketon nebo 15 N-methyl-2-pyrrolidon za přítomnosti báze jako je např. uhličitan draselný.
Oxo sloučeniny vzorce IV a V se obvykle redukují na odpovídající hydroxysloučeniny použitím LiAlH4, AIH3, B2H6 nebo BH3 komplexu za mírných podmínek, jako je chlazení v inertních rozpouštědlech např. diethyletheru nebo suchém tetrahydrofuranu. Příprava oxosloučenin je popsána v příkladech.
Sloučeniny s bifunkčními skupinami VII jsou např. deriváty kyseliny šťavelové jako je oxalylchlorid nebo estery kyseliny šťavelové neboje oxalylchlorid nebo estery kyseliny šťavelové nebo deriváty kyseliny glyoxylové. Reakce těchto derivátů se VI se běžně provádí za kyselých nebo neutrálních podmínek.
Reakce sloučenin vzorce VIII s alkoholem vzorce R1' se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, nebo s alkoholem jako rozpouštědlem při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě.
Chrániči skupiny Z ve vzorcích IX-XI se odstraní metodami jako je odštěpení trialkylsilylové chránící skupiny s tetraalkylamoniufluoridem v inertním rozpouštědle nebo mírnou vodnou hydrolýzou. Benzylové skupiny se odstraní katalytickou hydrogenací za použití Pd jako katalyzátoru. Estery karboxylové kyseliny se hydrolyzují za mírně neutrálních nebo bazických podmínek dobře známých odborníkům v oboru chemie. Meziprodukty vzorců IX-XI mohou být získány metodami dobře známými v oboru.
Sloučeniny vzorce XII se připraví metodami popsanými v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/15 302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029, nebo jak je uvedeno v části „příklady provedení vynálezu“. Reakce sloučeniny vzorce XII s močovinou, dialkylkarbonáty nebo karbamáty se obecně provádí při vysoké teplotě (100 - 200 °C) buď s čistými sloučeninami nebo v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Fosgen jako karbonylový prekurzor se používá při nízké teplotě v inertních rozpouštědlech jako je toluen, tetrahydrofurari, diethylether popřípadě za přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo uhličitan draselný.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu se snadno připraví metodami, které jsou známé v oboru. Báze se nechá reagovat buď s vypočítaným množstvím organické nebo anorganické kyseliny v rozpouštědle mísitelném s vodou jako je aceton nebo ethanol, s izolací soli zahuštěním a ochlazením nebo reakcí s přebytkem kyseliny v rozpouštědle mísitelném s vodou jako je ethylether nebo chloroform, s přímým oddělením požadované soli. Tyto soli mohou být také připraveny klasickou metodou dvojitého rozkladu vhodných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou mohou být podávány jakýmkoliv vhodným způsobem, např. orálně nebo parenterálně a sloučeniny mohou být přítomny v jakékoliv vhodné formě pro takové podávání, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů nebo roztoků nebo disperzí pro injekce. Proléčiva mohou být běžně podávána jako depotní přípravky pro injekce, rozpuštěné ve vhodných olejích.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli je od 10 pg/kg až do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Příklady provedení vynálezu
Dále je vynález blíže ilustrován příklady, které však nejsou míněny jako omezující.
Teploty tání byly stanoveny na zařízení Biichi SMP-20 a jsou nekorigovány. *H NMR spektra byla zaznamenána při 250 MHz na Bruker AC 250 spektrometru. Jako rozpouštědla se použijí deuterovaný chloroform (99,8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). TMS byl použit jako vnitřní referenční standard. Hodnoty chemických posunů jsou vyjádřeny v ppm-hodnotách. Pro vyjádření vícečetnosti NMR signálů byly použity následující zkratky: S = signál, d = dublet,
-6CZ 291403 B6 t = triplet, q = kvartet, h = heptet, dd = dvojitý dublet, dt = dvojitý triplet, dp = dvojitý kvartet, tt = triplet tripletů, m = multiplet.
Příklad 1 l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-on, (1) io l-(2-Chlorethyl)imidazolidin-2,5-dion, (la)
K suspenzi glycinu (49 g) ve vodě (750 ml) se přidá hydroxid sodný (39 g) a směs se následně ochladí na 0 °C. 2-Chlorethylizokyanát (75 g) se po kapkách smísí při 0 až 10 °C během 0,5 hodiny. Směs se míchá další hodinu při 10 °C. pH se upraví na l přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený glycinový derivát se odfiltruje, promyje vodou a nakonec se suší ve vakuu. Výtěžek 106 g, t.t. 146 až 149 °C. Všechny takto získané deriváty glycinu byly suspendovány v koncentrované kyselině chlorovodíkové (520 ml) a zahřívány pod refluxem 20 minut. Kyselé rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a suší (bezv. MgSO4). Dichlormethan se odpaří a krystalický produkt se rekrystaluje z ethylacetátu, za získání 62 g titulní sloučeniny la.
T.t. 112 až 114 °C.
l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-on, (1)
Suspenze obsahující 5-chIor-l-(4-fluorfenyl)-3-(4-piperidinyl)-lH-indol (45 g) (připravený jak popsáno J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101), l-(2-ch'iOrethyl)imidazolidin-2,5-dion, (la) (45 g), uhličitan draselný (40 g) a jodid draselný (10 g) se refluxuje 5 hodin v methylizobutylketonu (MIBK) (400 ml). Směs se ještě za horka filtruje a MIBK se následně odpaří ve vakuu. Zbylý surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethyl30 acetát/ethanol/triethylamin (90:10:4) jako elučního činidla. Výsledný čistý hydantoinový derivát se rekrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek: 21 g, t.t. 165 až 166 °C. Takto získaný hydantoinový derivát (7 g) se rozpustí v suchém THF (250 ml). Po kapkách se přidá roztok L1A1H4 (0,7 g) v suchém THF (50 ml) při 5 až 10 °C. Směs se pak míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Po ochlazení na 0 °C se opatrně přidá vodný NaOH (1,2 ml) a voda (3 ml). Anorganické soli se odfiltrují, rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbylá pevná surová látka se rekrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek 5,3 g titulní sloučeniny (1), t.t. 174 až 175 °C.
'H NMR (δ, CDC13): 8,45 (široký s, 1H, 7,60 (d, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,25 (široký s, 1H), 5,15 (d, 1H), 3,95 (široký d, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,25 40 (široký d, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,85 (tt, 1H), 2,75 (široký t, 1H), 2,55-2,35 (m, 2H), 2,20-2,05 (m,3H), 1,90-1,75 (m,2H).
Příklad 2 (metoda e) l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethyl]-4-hydroxyimidazolidin-2-on, (2) l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethyl]-imidazolidin-2,450 dion, (2a)
Kyanát draselný (30 g) se suspenduje v dichlormethanu (400 ml) a přikape se kyselina trifluoroctová (50 ml) při 5 až 8 °C. Za chlazení se přidá roztok 5-chlor-3-[l-(N-kyanomethyl-2aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorenyl)-lH-indolu (50 g) (Mezinárodní patentová přihláška
WO 92/15 302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029) v dichlormethanu (200 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje dvakrát studeným roztokem hydroxidu sodného a organická fáze se suší (bezv. MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří za vakua a získá se 53 g surového derivátu močoviny, který se refluxuje v ethanolu (700 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (50 ml) jednu hodinu. Po ochlazení na teplotu místnosti se filtrací získá 33 g hydrochloridové soli titulní sloučeniny (2a). Sůl se rozpustí ve směsi methanolu (150 ml) a triethylaminu (33 ml) a po několika minutách krystaluje volná fáze za získání 24 g titulní sloučeniny (2a). T.t. 208 až 210 °C.
l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethyl]-3-[N-(terc.-butyldimethylsilyl)imidazolidin-2,4-dion, (2b)
Roztok (2a) (8,24 g) v dichlormethanu (500 ml) tetrahydrofuranu (150 ml) a triethylaminu (10 ml) se zahřívá pod refluxem. Během 15 minut se přidá roztok terc.butyldimethylsilylchloridu (3,35 g) v dichlormethanu (100 ml). Po 2 hodinách se přidá další podíl terc.butyldimethylsilylchloridu (3 g) v dichlormethanu (50 ml) a triethylaminu (10 ml) a po dalších 2 hodinách se přidá podobný podíl terc.butyldimethylsilylchloridu. Směs se refluxuje přes noc pak se odpaří za vakua. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se vodou a nasycenou solankou. Organická fáze se suší (bezv. MgSO4) a odpařením ve vakuu se získá 12,6 g surové sloučeniny (2b) jako oleje.
1—[2—[4—[5—chlor—1—(4—fluorfenyl)—1H—indol—3—yl]—piperidin—1—yljethyl]—4—hydroxy—3—[N— (terc-butyldimethylsilyl)imidazolidin-2-on, (2c)
K roztoku (2b) (16,2 g) v etheru (1 I) se přidá lithiumaluminiumhydrid (1,62 g) po částech během 40 minut při teplotě místnosti. Směs se míchá dalších 20 minut. Reakce se přeruší vodou a koncentrovaným hydroxidem sodným a směs se filtruje a odpaří se ve vakuu. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent: triethylamin/ethanol/ethylacetát 4:4:100) se získá 10,1 g titulní sloučeniny (2c). T.t. 154 až 155 °C.
l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4-hydroxyimidazolidin-2-on, (2)
Roztok tetrabutylamoniumfluoridu, trihydrátu (1,5 g) v tetrahydrofuranu (600 ml) se ochladí na -53 °C. Během 15 minut se přidá roztok (2c) (1,5 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) při -53 °C. Směs se míchá při 53 °C dalších 90 minut, potom se ochladí na -70 °C a nalije do nasyceného roztoku chloridu sodného při 10 °C. Směs se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se promyje nasycenou solankou, suší (bzv. MgSO4) a odpaří ve vakuu při teplotě místnosti. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a třepe s nasycenou solankou a pak se přidá koncentrovaný vodný amoniak na pH 12. Organická fáze se suší (bezv. MgSO4) a odpaří ve vakuu při teplotě místnosti. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent: triethylamin/ethanol/ethylacetát 15:15:70) se získá titulní sloučenina, která se krystaluje z ethylacetátu a získá se 0,294 g (2). T.t. 176 až 178 °C.
'H NMR (δ, DMSO-d6): 7,700 (d, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,47-7,34 (m, 3H), 7,16 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,28-3,17 (m, 2H), 3,13 (dd, 1H), 2,99 (široký d, 2H), 2,80 (tt, 1H), 2,42 (t, 2H), 2,11 (široký t, 2H), 1,95 (široký d, 2H), 1,69 (široký q, 2H).
-8CZ 291403 B6
Příklad 3 (metoda d) l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethyl]-5-methoxyimidazolidin-2-on, fumarát (3)
Roztok l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyI)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-onu (sloučenina (1)) (3 g) v methanolu (1000 ml) se refluxuje 24 hodin. Přebytek methanolu se odpaří ve vakuu. Zbylý surový produkt se rozpustí v acetonu a přidá se kyselina fumarová (0,75 g). Po zahřívání vykrystaluje titulní sloučenina 3 jako fumarátová sůl. Výtěžek: 2,7 g. t.t. 126 až 127 °C.
’Η-NMR (δ, DMSO-d6): 7,75 (d, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,50-7,30 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 6,65 (široký, s, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 3,60-3,45 (m, 1H), 3,40-3,15 (m, 5H), 3,15 (s, 3H), 2,95 (široký t, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,55 (t. 2H), 2,05 (široký d, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H).
Příklad 4 (metoda a)
1- [2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4,5,6-tetradeuteroimidazolidin-2-on, (4)
N-(2-benzyloxyethyl)oxamid, (4a)
Roztok 2-benzyloxyethylaminu (25 g) a uhličitanu draselného (50 g) v dichlormethanu (500 ml) se po kapkách zpracuje s methylchloracetátem (25 g) při 0 °C. Po 3 h míchání při teplotě místnosti se směs promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným a suší se nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá methyl(2-benzyloxyethyl)aminooxoacetát jako olej. Výtěžek 40 g. Olej se rozpustí v tetrahydrofuranu, přidá se konc. vod. amoniak (500 ml) a pak se 0,5 h refluxuje. Po ochlazení se fáze oddělí, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla se získá (4a) jako krystalický materiál. Výtěžek 32 g.
2- (2-Benzyloxyethylamino)-l, 1,2,2-tetradeuteroethylamin, (4b)
Suspenze lithiumaluminiumdeuteridu (20 g) v tetrahydrofuranu (600 ml) se po částech zpracuje se (4a) (22 g). Po 16 h refluxu se směs ochladí a postupně se zpracuje vodou (40 ml), 15% hydroxidem sodným (20 ml) a vodou (100 ml). Směs se zfiltruje a sraženina se extrahuje dichlormethanem (1000 ml). Filtrát se zahustí ve vakuu a zbylý olej se smísí s dichlormethanovou fází. Sušením nad síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá (4b) jako žlutý olej. Výtěžek: 19 g.
l-(2-Chlorethyl)-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-on, (4c)
Směs (4b) (19 g) a močoviny (7,5 g) se zahřívá na 180 °C 1 hodinu. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent: methanol/ethylacetát 1:4) se získá l-(2-benzyloxyethyl)-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-on jako olej. Výtěžek 13,2 g. Olej se rozpustí v ethanolu (200 ml) a přidá se 5% Pd/C (3,5 g). Směs se zpracuje se 4 atm plynného vodíku 16 h. Filtrací a odstraněním rozpouštědla se získá l-(2-hydroxyethyl)-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-on jako olej. Výtěžek 7,8 g.
Olej se suspenduje v suchém toluenu (50 ml). Přidá se thionylchlorid (7 ml) a dimethylformamid (0,5 ml) a pak se zahřívá na 70 °C 2 h. Směs se zahustí ve vakuu, přidá se solanka a provede se extrakce dichlormethanem. Sušením nad síranem hořečnatým a zpracováním s aktivním uhlím se
-9CZ 291403 B6 získá, po odstranění rozpouštědla ve vakuu, titulní sloučenina jako krystalická pevná látka. Výtěžek 7,4 g.
l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]—4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-on, (4)
Směs 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-(4-piperidinyl)-lH-indolu (12,5 g), (4c) (4,5 g), uhličitanu draselného (10 g) a jodidu draselného (lg) v izopropylmethylketonu se udržuje na 95 °C 16 h. Směs se ochladí, filtruje a zahustí ve vakuu. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo: ethylamin/methanol/ethylacetát 1:2:17) se získá titulní sloučenina jako pevná látka. Rekrystalizací z ethanolu se získá 7,8 g krystalické látky (4). T.t. 195 až 162 °C.
‘H NMR (δ, CDC13): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).
Příklad 5
1- [2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on, (5) (2-Benzyloxyethyl)amincacetonitril, (5a)
Směs 2-benzyloxyethylaminu (40 g) a triethylaminu (509 ml) v tetrahydrofuranu (500 ml) se po kapkách zpracuje chloracetonitrilem (23 g) při teplotě místnosti. Po 2 h refluxu se směs ochladí a filtruje, přidá se voda a směs se extrahuje dichlormethanem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se ether (400 ml) a etherový' roztok se zpracuje se síranem horečnatým a aktivním uhlím. Filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá (5a) jako žlutý olej. Výtěžek 39 g.
2- (2-Benzyloxyethylamino)-l, 1-dideuteroethylamin, (5b)
Suspenze lithiumaluminiumdeuteridu (15 g) v suchém tetrahydrofuranu (400 ml) se po částech zpracuje pod plynným dusíkem s chloridem hlinitým (23 g) při teplotě místnosti. Po 1/2 h míchání se přikape roztok (5a) (29g) a refluxuje se pak 1 h. Po ochlazení se pomalu přidá 15% hydroxid sodný (80 ml) a pak voda (40 ml). Směs se filtruje a sraženina se extrahuje dichlormethanem (800 ml). Filtrát z filtrace se zahustí ve vakuu a zbylý olej se smísí s dichlormethanovou fází. Sušením nad síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá směs (5b) a 2-benzyloxyethylmethylaminu, 22 g. Směs se použije přímo v následujícím stupni.
l-(2-Chlorethyl)-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on, (5c)
Směs (5b) a 2-benzyloxyethylmethylaminu (22 g) a močoviny (7,5 g) se zahřívá na 180 °C 1 h. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent: triethylamin/methanol/ethylacetát 5:2:93) se získá l-(2-benzyloxyethyl)-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on jako olej. Výtěžek 6,4 g. Olej se rozpustí v ethanolu (100 ml) a přidá se 5% Pd/C (1,5 g). Směs se zpracuje se 4 atomy plynného vodíku 16 h. Filtrací s odstraněním rozpouštědla se získá l-(2-hydroxyethyl)-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on jako olej. Výtěžek 3,8 g. Olej se suspenduje v suchém toluenu (25 ml). Přidá se thionylchlorid (3,5 ml) a dimethylformamid (0,1 ml) a pak se zahřívá na 70 °C 2 h. Směs se zahustí ve vakuu, přidá se solanka a extrahuje se pak dichlormethanem. Sušením nad síranem hořečnatým, zpracováním s aktivním uhlím a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá titulní sloučenina jako krystalická pevná látka. Výtěžek 4,1 g.
-10CZ 291403 B6 l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on, (5)
Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4) za použití (5c) jako výchozího materiálu. T.t. 159 až 62 °C.
’H NMR (8, CDC13): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).
Příklad 6 (metoda a)
-[2-[4-[5-Ch lor-1 -(4-fluorfeny 1)-1 H-indol-3-y 1] piperidin-1 -y 1] ethy 1 ]—5,5-dideuteroimidazolidin-2-on, (6)
Azido-N-(2-benzyloxyethyl)acetamid, (6a)
Roztok 2-benzyloxyethylaminu (15 g) a uhličitanu draselného (40 g) v acetonu (400 ml) se po kapkách zpracuje s azidoacetylchloridem při 20 °C. Po míchání 3 h při teplotě místnosti se směs filtruje a zahustí se ve vakuu. Přidá se dichlormethan (800 ml) a roztok se promyje vod. hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá žlutý olej, který se filtruje přes silikagel za pomoci ethylacetátu. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá (6a) jako bezbarvý olej. Výtěžek 22g.
2-(2-Benzyloxyethylamino)-2,2-dideuteroethylamin, (6b)
Suspenze Iithiumaluminiumdeuteridu (10 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) se po kapkách zpracuje s roztokem (6a) (14 g) v tetrahydrofuranu (50 mi). Po 16 h refluxu se směs ochladí a pak se postupně zpracuje s vodou (20 ml), 15% hydroxidem sodným (10 ml) a vodou (50 ml). Směs se filtruje a sraženina se extrahuje dichlormethanem (600 ml). Filtrát se zahustí ve vakuu a zbylý olej se smísí s dichlormethanovou fází. Sušením nad MgSO4 a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá (6b) jako žlutý olej. Výtěžek 9,4 g.
l-(2-Chlorethyl)-5,5-dideuteroimidazolidin-2-on, (6c)
Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu popsanému pro syntézu (4c) za použití (6b) jako výchozího materiálu.
l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5,5-dideuteroimidazolidin-2-on, (6)
Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4) za použití (6c) jako výchozího materiálu. T.t. 160 až 162 °C.
*H NMR (δ, CDClj): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).
- 11 CZ 291403 B6
Příklad 7 (metoda c) l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4-hydroxyimidazolidin-2,5-dion, (7a) a l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5-hydroxyimidazolidin-2,4-dion, (7b)
5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-[l-(2-ureidoethyl)piperidin-4-yl]-lH-indol, (7c)
Kyanát draselný (4,9 g) se suspenduje v dichlormethanu (50 ml) s následujícím přikapáním kyseliny trifluoroctové (4,4 ml) při 0 °C. Přikape se roztok 3-[l-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indolu (10,8 g) (pat. přihl. č. WO 92 15 302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029) v dichlormethanu (100 ml) a následuje míchání po 6 h při teplotě místnosti. Přidá se voda (100 ml) a reakční směs se zalkalizuje konc. amoniakem. Fáze se rozdělí s následující extrakcí dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá těžký olej, který se čistí rychlou chromatografii (silikagel, eluent: triethylamin/methanol/ethylacetát 5:20:75). Titulní sloučenina se izoluje jako krystalický materiál, t.t. 161 až 163 °C. Výtěžek 7,9 g.
l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4-hydroxyimidazolidin-2,5-dion, (7a) a
l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5-hydroxyimidazolidin-2,4-on, (7b)
Směs (7c) (1,6 g) a monohydrátu glyoxylové kyseliny (0,5 g) v 80% kyselině octové (25ml) se refluxuje 1 h. Reakční směs se zahustí ve vakuu a pak se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Extrakcí dichlormethanem, sušením organické fáze nad síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá těžký olej, který se oddělí mžikovou chromatografii (silikagel, triethylamin/methanol/ethylacetát 5:2:93).
Frakce 1: krystalický (7a), t.t. 128 až 135 °C, Výtěžek 0,2 g. 'H NMR (δ, CDC13): 7,59 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,08 (m, 4H), 3,35 (s, 1H), 3,7-3,56 (m, 2H), 3,40-3,22 (m, 2H), 3,00-2,54 (m, 3H), 2,32-1,71 (m, 6H).
Frakce 2: krystalický (7b), t.t. 172 až 180 °C, výtěžek 0,35 g. *H NMR (δ CDC13): 7,59 (d, 1H), 7,48-7,29 (m, 3H), 7,48-7,29 (m 3H), 7,28-7,12 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,20-4,06 (m, 1H), 3,37-3,01 (m, 3H), 3,00-2,82 (m, 1H), 2,81-2,63 (m, 1H), 2,61-2,42 (m, 2H), 2,32-2,04 (m, 3H), 1,98-1,74 (m, 2H).
Příklad 8 (metoda a)
1- [2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4-dimethylimidazolidin-2-on, (8)
2- (2-Benzyloxyethylamino)-l, 1-dimethylamin, (8a)
Ke směsi 2-brom-2-methylpropionylbromidu (76 g), K2CO3 (55 g) a dichlormethanu (700 ml) se přidá roztok 2-benzyloxyethylaminu (50 g) v dichlormethanu (500 ml) při -10 °C. Po míchání při teplotě místnosti po 1,5 hodin se směs promyje vodou (500 ml) a suší (MgSO4). Odpařením
- 12CZ 291403 B6 rozpouštědla ve vakuu se získá N-(2-benzyloxyethyl)-2-brom-2-methylpropionamid jako olej: 104 g.
Směs surového amidu (104 g), azidu sodného (23,6 g) a N-methyl-2-pyrrolidonu (500 ml) se zahřívá na 50 °C 22 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda a výsledná směs se extrahuje diethyletherem (2x 400 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (3 x 500 ml) a suší (Na2SO4). Odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá 2-azido-N-(2-benzyloxyethyl)-2ethylpropionamid jako olej: 78 g.
Roztok 2-amido-N-(2-benzyloxyethyl)-2-methylpropionamidu (70 g) v THF (750 ml) se přidá k suspenzi LiaAlH4 (20 g) v THF (500 ml) při 0 °C během 1 h. Po 4 h refluxu se směs ochladí na 0 °C, přidá se voda (20 ml) a vodný NaOH (20 ml), anorganické soli se odfiltrují a roztoky se suší. Odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá (8a) jako olej: 53 g.
l-(2-Chlorethyl)-4,4-dimethylimidazolidin-2-on, (8b)
Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4c) za použití (8a) jako výchozí látky.
l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4-dimethylimidazolidin-2-on, (8)
Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4) za použití (8b) jako výchozí látky; t.t. 142 až 144 °C;
’H NMR (CDClj) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,35 (t, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-2,00, 1,90-1,70 (m, 2H), 1,30 (s, 6H).
Příklad 9 (metoda a) l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidin-2-on, (9)
1- (2-Benzyloxyethyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion, (9a)
Směs 2-benzyloxyethylaminu (50 g), ethyl-2-brom-2-methylpropionátu (97,5 g) a N-methyl-
2- pyrrolidonu (1 1) se zahřívá na 100 °C 7 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (4 x 500 ml) a solankou (5 x 500 ml), suší se (Na2SO4) a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Čištěním zbylého oleje sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát, obsahující 4% triethylamin) se získá ethyl-(2-(2-benzyloxyethylamino)-2-methylpropionát jako olej: 30 g.
Směs ethyl-2-(2-benzyloxyethylamino)-2-methylpropionátu (29 g) a močoviny (8,5 g) se zahřívá na 180 °C 1 H. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (250 ml) a výsledná směs se extrahuje diethyletherem (500 ml). Organická fáze se promyje solankou (400 ml) a suší (Na2SO4). Odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá (9a) jako olej: 28 g.
l-(2-Benzyloxyethyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2-on, (9b)
Roztok (9a) (28 g) v THF (250 ml) se přidá k suspenzi LiAlHi (8 g) v THF (250 ml) při 20 až 25 °C. Po míchání při teplotě místnosti po 1 h se směs ochladí na 0 °C, přidá se voda (10 ml) a vodný NaOH (10 ml), anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbylý
-13CZ 291403 B6 olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát), čímž se získá (9b) jako olej: 10 g.
l-(2-Chlorethyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2-on, (9c) (9b) (9 g) se rozpustí v ethanolu (150 ml) a přidá se 5% Pd/C (2,0 g). Směs se zpracovává se atm plynného H2 po 36 h. Filtrací a odstraněním rozpouštědla se získá l-(2-hydroxyethyl)5,5-dimethylimidazolidin-2-on jako olej. Výtěžek 5,1 g. Olej se suspenduje v suchém toluenu (50 ml). Přidá se thionylchlorid (5 ml) a dimethylformamid (0,5 ml) a pak se zahřívá na 70 °C ío 2 h. Směs se zahustí ve vakuu, přidá se solanka (100 ml) a následuje extrakce dichlormethanem (100 ml). Organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědla se odpaří ve vakuu a získá se titulní sloučenina jako olej. Výtěžek 5 g.
l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5,5-dimethyl15 imidazolidin-2-on, (9)
Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4) za použití (9c) jako výchozího materiálu, t.t. 146 až 148 °C;
‘H NMR (CDClj) 5 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,30 (s, 6H).
Příklad 10 (metoda f) l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethylJ-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion, (10)
Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (9a) za použití l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethylaminu (připraven jak popsáno pro podobné sloučeniny v J. Med. Chem. 1992, 35, 4813-4822) jako výchozího materiálu. Sloučenina se vysráží jako svá triethylamoniová sůl z ethylacetátu, t.t. 140 až 142 °C.
’H NMR (CDClj) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 3,65 (q, 6H), 3,45 (t, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,50 (t, 9H), 1,45 (s, 6H).
Příklad 11 (metoda b) l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]^4,5-dihydroxyimidazolidin-2-on, (11)
Roztok (7a) (0,5 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje po částech s LiAlH4 (15 mg) za udržování teploty na 0 °C. Po 2 h míchání při 0 °C se po částech přidá další LiAlH4 (15 mg) a pak se 2 h míchá při 0 °C. Reakce se přeruší vodou/vod. NaOH s následujícím odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Přidá se methylenchlorid (25 ml) a výsledný roztok se suší nad MgSO4 a zahustí se ve vakuu. Zbylý olej se čistí rychlou chromatografií (silikagel, eluent:
ethylacetát/methanol/triethylamin 85:10:5). Titulní sloučenina se získá jako krystalický materiál, t.t. 190 až 192 °C. Výtěžek 74 mg.
- 14CZ 291403 B6 ‘H NMR (DMSO-d6) δ 7,70 (d, 1H), 7,65-7,50 (m, 2H) 7,50-7,30 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,55-3,05 (m, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,60-2,20 (m, 3H), 2,20-1,85 (m, 3H), 1,85-1,60 (m, 2H).
Příklad 12
3-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-l,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on, (12) l-Azido-N-(benzyloxyethyl)cyklopentyl-l-karboxamid, (12a)
1-Azidocyklopentan-l-karbonylehlorid (16,8 g) se přidá ke směsi 2-benzyloxyethylaminu (14,7 g), K2CO3 (16,6 g) a acetonu při 0 °C. Po míchání při teplotě místnosti po 2 hodiny se směs filtruje, zahustí se ve vakuu a po přidání vody (100 ml) se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou a suší (Na2SO4). Odpařením rozpouštědel se získá surový (12a) jako olej: 22,3 g.
l-(2-Benzyloxyethylaminomethyl)cyklopentylamin, (12b)
Roztok surového l-azido-N-(2-benzyloxyethyl)cyklopentan-l-karboxamidu (12a) (22,3 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá k suspenzi L1AIH4 (6 g) v tetrahydrofuranu (100 ml). Po 2 h refluxu se směs ochladí na 0 °C a postupně se zpracuje s vodou (6 ml), 15% vodným NaOH (6 ml) a vodou (6 ml). Směs se filtruje a sraženina se extrahuje dichlormethanem (200 ml). Sušením spojených organických fází (MgSO4) a odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá titulní sloučenina jako olej: 18,7 g.
3-(2-Chlorethyl)-l,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on, (12c)
Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4c) za použití (12b) jako výchozího materiálu.
3-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-l,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on,(12d)
Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4) za použití (12c) jako výchozího materiálu: t.t. 176 až 178 °C.
*H NMR (CDClj) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,40-3,30 (m, 4H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 2H), 1,90-1,55 (m, 1 OH).
Příklad 13
1—[2—[4—[5—Chlor—1—(4—fluorfenyl)—1H—indol—3—yljpiperidin—1—yljethyl]—1,3—diazaspiro[4,4Jnonan-2-on,(13)
-(2-Benzyloxyacetam ido)-cyklopenty 1-1 -karboxamid, (13a)
Benzyloxyacetylchlorid (16,7 g) se přidá ke směsi 1-aminocyklopentan-l-karboxamidu (10,2 g), K2CO3 (13,3 g) a acetonu (150 ml) při -5 až 0 °C. Po míchání při teplotě místnosti po 2 h se reakční směs zfiltruje. Sraženina se extrahuje diethyletherem (50 ml), promyje se vodou (100 ml) a suší při 50 °C ve vakuu 18 h za získání titulní sloučeniny jako krystalického materiálu: 13,8 g.
-15CZ 291403 B6
N-( l-Aminomethylcyklopentyl)-N-(2-benzyloxyethyl)amin, (13b)
Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (12b) za 5 použití (13a) jako výchozího materiálu.
l-(2-Chlorethyl)-l,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on, (13c)
Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4c) za 10 použití (13b) jako výchozího materiálu.
l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-l,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on,(13)
Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro přípravu (4) za použití (13c) jako výchozího materiálu: t.t. 143 až 145 °C.
’H NMR (CDClj) δ 7,65 (d, IH), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, IH), 4,65 (s, IH), 3,30-3,15 (m, 4H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, IH), 2,60 (t, 2H), 2,35-2,20 20 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,95-1,50 (m, 10H).
Farmakologie
Sloučeniny použité ve vynálezu byly testovány následujícími dobře známými a vhodnými 25 zkušebními metodami.
Inhibice 3H-ketanserinové vazby k 5-HT2 receptorem v krysím kortexu in vitro
Touto metodou se stanoví in vitro vazba 3H-ketanserinu (0,5 nM) k 5-HT2 receptorům v inem30 bránách z krys. Metoda je popsána Hyttelem, Pharmacology & Toxicology, 61, 126-129, 1987.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Inhibice 3H-spiperonové vazby k dopamin D2 receptorům v krysím corpus striatum in vitro
Touto metodou se stanoví in vitro vazba 3H-spironu (0,5 nM) k dopamin D2 receptorům v membránách z krys. Metoda a výsledky pro standardní sloučeniny jsou popsány Hyttelem a Larsenem, J. Neurochem., 44, 1615-1622, 1985. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Quipazinová inhibice
Quipazin je 5-HT2 agonista, který vyvolává trhání hlavou u krys. Test je test in vivo na 5-HT2-antagonistický účinek hodnotící schopnost inhibovat quipazinem vyvolané trhání hlavou. Metoda a výsledky testu pro některé referenční substance jsou publikovány Artnem a spol. (Drug Development Research, 16, 5970, 1989, připojeno). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Katalepsie
Hodnocení katalepsie bylo provedeno podle Amta (Eur. J. Pharmacol. 90, 47-55 (1983)).
Testovaná sloučenina je podávána s.c. v různých dávkách. Krysta (170 - 240 g) se umístí na 50 vertikální síť (průměr ok sítě 12 mm). Krysa je považována za kataleptogenní, jestliže zůstává imobilní po více než 15 s. Maximální počet krys vykazujících katalepsii v prvních 6 hodinách se zaznamenává pro každou dávkovou skupinu. Výsledky jsou zaznamenávány jako dílčí a ED50 hodnota se vypočte průměry log-probit analýzy. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
-16CZ 291403 B6
Tabulka 1
Receptorové vazebné údaje (IC50 hodnoty v nM)
| Sloučenina č. | 5-HT2 vazba [3H]-ketanserinu | dopamin D2 vazba [3H]-spiroperidolu |
| 1 | 1,4 | 5,5 |
| 3 | 1,5 | 13 |
| 4 | 1,1 | 8,3 |
| 5 | 0,69 | 5,9 |
| 6 | 0,98 | 7,6 |
| 7a | 6,6 | 18 |
| 7b | 9,8 | 23 |
| 8 | 2,0 | 18 |
| 9 | 1,7 | 14 |
| 10 | 12 | 20 |
| 11 | 2,5 | 18 |
| 12 | 4,7 | 19 |
| 13 | 4,5 | 30 |
| sertindol | 0,39 | 4,1 |
Tabulka 2
In vivo aktivita (ED50 hodnoty v pmol/kg)
| Sloučenina č. | quipazinová inhibice | katalepsie 1-6 h (sc) | |
| 2 h (sc) | 24 h(po) | ||
| 1 | 0,099 | 0,085 | 39 |
| 3 | 17 | ||
| 4 | 0,070 | <0,0056 | >45 |
| 5 | 0,055 | 0,0097 | >45 |
| 6 | 0,020 | 0,012 | 30 |
| 7a | >42 | ||
| 7b | >21 | ||
| 8 | 0,035 | 0,013 | >43 |
| 9 | 0,13 | 0,078 | >43 |
| 10 | 0,33 | >30 | |
| 12 | 0,076 | 0,037 | >40 |
| 13 | 0,088 | 0,45 | >40 |
| sertindol | 0,035 | 0,039 | >91 |
Některé ze sloučenin podle vynálezu byly shledány jako inhibující spuštění spontánně aktivních DA neuronů ve ventrálně tegmentální oblasti mozku po 21 dnech opakovaného ošetření krys. Test, který byl proveden podle metody popsané Skarsfeldtem T. a Perregaardem J., Eur. J. Pharmacol. 1990, 1982, 613-614 je indikativní pro antipsychotické účinky u lidí.
Výsledky
Jak je zřejmé z tabulky 1, podobně jako sertindol, mají sloučeniny podle vynálezu afinitu pro 5-HT2 receptor a dopamin D2 receptor. Dále jak je zřejmé z údajů in vivo testu v tabulce 2, sloučeniny jsou v podstatě nekataleptogenické, působné a dlouhodobě působící 5-HT2 antagonisté in vivo.
| CZ 291403 B6 |
Příklady formulací
Farmaceutické formulace podle vynálezu mohou být připraveny metodami, které jsou v oboru známé.
Například: Tablety mohou být připraveny smísením účinné složky s běžnými přísadami a/nebo ředidly a následným slisováním směsi v běžném tabletovacím zařízení. Příklady přísad nebo ředidel zahrnují: kukuřičný škrob, laktózu, talek, stearát hořečnatý, želatinu, gumy a podobně. Mohou být použity jakékoliv jiné přísady nebo přídavná barviva, aroma, ochranné látky atd. s tou podmínkou, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.
Roztoky pro injekce mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky a možných aditiv v části vehikula, výhodně ve sterilní vodě, úpravou roztoku na požadovaný objem, sterilizací roztoku a rozplněním do vhodných ampulí nebo lahviček. Může být přidáno jakékoliv vhodné aditivum používané v oboru jako jsou tonizační činidla, ochranné látky, antioxidanty atd.
Typické příklady formulací podle vynálezu jsou:
1) Tableta, obsahující 5 miligramů sloučeniny 6 počítáno jako volná báze:
| sloučenina 6 laktóza kukuřičný škrob hydrcxypropylcelulóza mikrokrystalická celulóza Croscarmellose Sodium Typ A stearát hořečnatý | 5,0 mg 60 mg 30 mg 2,4 mg 19,2 mg 2,4 mg 0,84 g |
2) Tableta, obsahující 1 miligram sloučeniny 8 počítáno jako volná báze:
| sloučenina 8 laktóza kukuřičný škrob povidone mikrokrystalická celulóza Croscarmellose Sodium Typ A stearát hořečnatý | 1,0 mg 46,9 mg 23,5 mg 1,8 mg 14,4 mg 1,8 mg 0,63 mg |
3) Sirup, obsahující na mililitr:
| sloučenina 4 sorbitol hydroxypropylcelulóza glycerol methylparaben propylparaben ethanol příchuť sodný sacharin voda | 5,0 mg 500 mg 15 mg 50 mg 1 mg 0,1 mg 0,005 ml 0,05 mg 0,5 mg ad 1 ml |
B6
4) Roztok pro injekce, obsahující na mililitr:
sloučenina 6 sorbitol kyselina octová voda pro injekce
0,5 mg
5,1 mg
0,08 mg ad 1 ml
PATENTOVÉ
NÁROKY
Claims (5)
1. Fenylindolové sloučeniny obecného vzorce I (I), kde
R1 až R4 nezávisle znamenají atom vodíku, deuterium, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupinu za předpokladu, že všechny čtyři obecné symboly neznamenají současně atom vodíku nebo alespoň jeden pár substituentů R1, R2 nebo R3, R4 tvoří oxoskupinu a v případě, že je přítomna pouze jedna oxoskupina, volí se další dva substituenty ze svrchu uvedené skupiny, definované pro R1 až R4 za předpokladu, že oba tyto substituenty neznamenají současně atomy vodíku nebo
R1 a R2 a/nebo R3 a R4 spolu tvoří 3 až 8-členný spirokruh, nebo adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
2. Fenylindolové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I kde oba substituenty z alespoň jednoho páru substituentů R1, R2 nebo R3, R4, jsou odlišné od atomu vodíku nebo spolu tvoří oxoskupinu nebojsou spojeny za vzniku spirokruhu.
3. Fenylindolové sloučeniny podle nároku 1, ze skupiny l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5-methoxyimidazolidin-2-on, l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yI]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-on, l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on,
-19CZ 291403 B6 l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5,5-dideuteroimidazolidin-2-on, l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4-dimethylimidazolidin-2-on, l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidin-2-on, l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion,
3-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-l,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on nebo l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-l,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on.
4. Farmaceutický prostředek pro léčení psychózy, deprese, negativních příznaků schizofrenie, zvýšeného krevního tlaku nebo extrapyramidových vedlejších účinků, vyvolaných antipsychotickými léčivy, vyznačující se t í m , že jako účinnou složku obsahuje fenyl indolovou sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
5. Použití fenylindolových sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení psychózy, deprese, negativních příznaků schizofrenie, zvýšeného krevního tlaku nebo extrapyramidových vedlejších účinků, vyvolaných antipsychotickými léčivy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK931234A DK123493D0 (da) | 1993-11-01 | 1993-11-01 | Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ124896A3 CZ124896A3 (en) | 1996-09-11 |
| CZ291403B6 true CZ291403B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=8102507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961248A CZ291403B6 (cs) | 1993-11-01 | 1994-10-28 | Fenylindolové sloučeniny, jejich použití a farmaceutický prostředek |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5703087A (cs) |
| EP (1) | EP0726898B1 (cs) |
| JP (1) | JP3898219B2 (cs) |
| KR (1) | KR100350550B1 (cs) |
| CN (1) | CN1134149A (cs) |
| AT (1) | ATE198199T1 (cs) |
| AU (1) | AU683700B2 (cs) |
| CA (1) | CA2175498C (cs) |
| CZ (1) | CZ291403B6 (cs) |
| DE (1) | DE69426462T2 (cs) |
| DK (2) | DK123493D0 (cs) |
| ES (1) | ES2154303T3 (cs) |
| FI (1) | FI116623B (cs) |
| GR (1) | GR3035462T3 (cs) |
| HU (1) | HUT76063A (cs) |
| IL (2) | IL111395A (cs) |
| LV (1) | LV12805B (cs) |
| NO (1) | NO309038B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ275086A (cs) |
| PL (1) | PL176391B1 (cs) |
| PT (1) | PT726898E (cs) |
| RU (1) | RU2156249C2 (cs) |
| SI (1) | SI0726898T1 (cs) |
| SK (1) | SK281761B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995012591A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA948589B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6489341B1 (en) * | 1999-06-02 | 2002-12-03 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives |
| WO2001021614A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-29 | H. Lundbeck A/S | 5-aminoalkyl and 5-aminocarbonyl substituted indoles |
| US20070212412A1 (en) * | 2005-09-08 | 2007-09-13 | H. Lundbeck A/S | Stable solid formulation of sertindole |
| TW200821296A (en) * | 2006-06-01 | 2008-05-16 | Lundbeck & Co As H | Use of sertindole for the preventive treatment of suicidal behaviour |
| CA2781685C (en) | 2009-12-11 | 2018-09-04 | Autifony Therapeutics Limited | Imidazolidinedione derivatives |
| WO2011159760A1 (en) * | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use |
| US9346790B2 (en) | 2010-12-06 | 2016-05-24 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin derivatives useful as Kv3 inhibitors |
| EP2718285B1 (en) * | 2011-06-07 | 2016-03-16 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin derivatives as kv3 inhibitors |
| MX356813B (es) * | 2011-12-06 | 2018-06-13 | Autifony Therapeutics Ltd | Derivados de hidantoina utiles como inhibidores de kv3. |
| CN104334548A (zh) | 2012-05-22 | 2015-02-04 | 奥蒂福尼疗法有限公司 | 作为kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物 |
| BR112014028991A2 (pt) | 2012-05-22 | 2017-06-27 | Autifony Therapeutics Ltd | triazóis como inibidores de kv3 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| GB8908085D0 (en) * | 1989-04-11 | 1989-05-24 | Lundbeck & Co As H | New therapeutic use |
| DK152090D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Lundbaek A S H | Piperidylsubstituerede indolderivater |
-
1993
- 1993-11-01 DK DK931234A patent/DK123493D0/da not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-10-25 IL IL11139594A patent/IL111395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-25 IL IL11139494A patent/IL111394A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 CZ CZ19961248A patent/CZ291403B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 CA CA002175498A patent/CA2175498C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 JP JP51296895A patent/JP3898219B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 DK DK94931520T patent/DK0726898T3/da active
- 1994-10-28 PT PT94931520T patent/PT726898E/pt unknown
- 1994-10-28 NZ NZ275086A patent/NZ275086A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 SI SI9430356T patent/SI0726898T1/xx unknown
- 1994-10-28 EP EP94931520A patent/EP0726898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-28 AT AT94931520T patent/ATE198199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 US US08/635,905 patent/US5703087A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 AU AU80577/94A patent/AU683700B2/en not_active Ceased
- 1994-10-28 CN CN94193987A patent/CN1134149A/zh active Pending
- 1994-10-28 WO PCT/DK1994/000407 patent/WO1995012591A1/en active IP Right Grant
- 1994-10-28 RU RU96110902/04A patent/RU2156249C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 HU HU9601144A patent/HUT76063A/hu not_active Application Discontinuation
- 1994-10-28 KR KR1019960702237A patent/KR100350550B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 ES ES94931520T patent/ES2154303T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-28 SK SK534-96A patent/SK281761B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 DE DE69426462T patent/DE69426462T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 PL PL94314181A patent/PL176391B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-11-01 ZA ZA948589A patent/ZA948589B/xx unknown
-
1996
- 1996-04-30 NO NO961746A patent/NO309038B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 FI FI961844A patent/FI116623B/fi active IP Right Grant
-
2001
- 2001-02-22 GR GR20010400296T patent/GR3035462T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 LV LV010178A patent/LV12805B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1076055B1 (en) | 1- (1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| EP1581492B1 (en) | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| EP0381422B1 (en) | Tetrahydrobenzimidazole derivatives | |
| CZ285997A3 (cs) | Disubstituované 1,4-piperidinové estery a amidy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| CZ291403B6 (cs) | Fenylindolové sloučeniny, jejich použití a farmaceutický prostředek | |
| US5317025A (en) | Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics | |
| HUT58317A (en) | Process for producing carbamates substituted with 1-(substituted pyridinyl-amino)-1h-indol-5-yl groups and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US5344927A (en) | Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP1931341A2 (fr) | Nouveaux derives 1h-indole-pyridinecarboxamides et 1h-indole-piperidinecarboxamide et leur utilisation comme inducteurs de tyrosine hydroxylase | |
| HK1013817B (en) | Phenylindole compounds | |
| US5496942A (en) | 5-substituted tetrahydrobenzimidazole compounds | |
| US7371769B2 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites | |
| DD291761A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tetrahydrobenzimidazol-derivaten | |
| HK1031869B (en) | 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| SK144095A3 (sk) | : Piperidinyltioindolové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091028 |