CZ291403B6

CZ291403B6 - Fenylindolové sloučeniny, jejich použití a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ291403B6
Application number: CZ19961248A
Authority: CZ
Inventors: Jens Kristian Perregaard; Ejner Knud Moltzen; Kim Andersen; Henrik Pedersen; Klaus Peter Bogeso; Andre Pernet; Barbara Bopp; Darcy Mulford; Kiyoshi Sakamoto
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1993-11-01
Filing date: 1994-10-28
Publication date: 2003-03-12
Also published as: IL111394A; CA2175498C; HK1013817A1; SI0726898T1; NZ275086A; FI116623B; ES2154303T3; DK123493D0; CZ124896A3; EP0726898A1; DK0726898T3; DE69426462T2; ATE198199T1; JP3898219B2; IL111395A; JPH09506083A; LV12805B; US5703087A; GR3035462T3; FI961844A0

Abstract

Fenylindolov slou eniny obecn ho vzorce I, v n m R.sup.1.n. a R.sup.4.n. nez visle znamenaj atom vod ku, deuterium, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkoxyskupinu, jsou vhodn pro pou it v p° pad psych z, depres , schizofrenie, zv²Üen ho krevn ho tlaku nebo extrapyramidov²ch vedlejÜ ch · ink antipsychotick²ch l iv. Pou it uveden²ch slou enin pro v²robu t chto farmaceutick²ch prost°edk .\

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká třídy nových fenyl indolových sloučenin, příbuzných s atypickým neuroleptickým sertindolem (l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-lyl]ethyl]-2-imidazolinon), ale substituovaných ve 4- a/nebo 5-poloze imidazolinonového kruhu. Uvedené sloučeniny nebo soli nebo jejich prekurzory jsou vhodné jako antipsychotika, antidepresanty, antihypertenziva a/nebo při léčení extrapyramidálních vedlejších účinků vyvolaných antipsychotickými léčivy a negativními symptomy schizofrenie.

Dosavadní stav techniky

US patent 4 710 500, odpovídající EP 200 322 B popisuje obecně 5-substituované l-aryl-3-(4piperidyl)-, 1 -ary 1-3-( 1-piperazinyl)- nebo l-aryl-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)indolové deriváty, mající vodík nebo alkylové, alkenylové nebo určité heterocyklyl-nižší alkylové substituenty na atomu dusíku v piperidylové, piperazinylové nebo tetrahydropyridylové skupině.

Většina ze sloučenin se ukázala být působnými a dlouhodobě centrálně působícími dopaminovými antagonisty in vivo a v souladu s tím vhodnými při léčbě psychóz a všechny sloučeniny jsou považovány za silně centrálně působící 5-HT₂ receptor antagonisty in vivo, indikující účinky v léčbě deprese, extrapyramidálních vedlejších účinků vyvolaných antipsychotickými léčivy a negativních symptomů schizofrenie. Antipsychotická aktivita jedné sloučeniny, tj. atypické neuroleptické sloučeniny sertindolu (doporučený INN název), l-[2-[4-[5-chlor-l-(4fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-2-imidazolinonu, je popsána v US patentu 5 112 838, odpovídajícímu EP 392 959 A.

V naší mezinárodní patentové přihlášce publikované pod WO 92/00 070 byla podtřída 3—(4— piperidyl)sloučenin, zahrnujících sertindol, shledána jako vykazující anxiolytickou aktivitu. Navíc uvedené 3-(4-piperidyl)sloučeniny byly uváděny jako vhodné při léčbě hypertenze, lékové závislosti a kognitivních chorob (mezinárodní patentové publikace WO 92/1 531, WO 92/15 302 a WO 92/15 303).

Metabolické studie ukázaly, že u lidí existuje hlavní cirkulující metabolit antipsychotické sloučeniny sertindolu. Předpokládá se, že prevence tvorby uvedeného hlavního metabolitu by mohla být výhodná.

V souladu stím je objektem vynález poskytnout nová léčiva, mající podobný farmakologický profil jako sertindol, u kterých je však tvorba uvedeného metabolitu buď opožděna nebo je jí zabráněno.

Podstata vynálezu

Nyní bylo nalezeno, že hlavní cirkulující metabolit sertindolu je sloučenina l—[2—[4—[5—chlor—l— (4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-l,3-dihydroimidazol-2-on, který je strukturně shodný se sertindolem s výjimkou dvojné vazby v l,3-dihydroimidazol-2-onovém kruhu. Dále byla třída nových fenylindolových sloučenin příbuzná k sertindolu, kde metabolická transformace imidazolinonového kruhu na l,3-dihydroimidazol-2-onový kruh je opožděna nebo blokována, shledána jako mající podobný farmakologický profil jako sertindol.

-1 CZ 291403 B6 (I),

Podstatou vynálezu tvoří fenylindolové sloučeniny obecného vzorce I

kde

R^l až R⁴ nezávisle znamenají atom vodíku, deuterium, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupinu za předpokladu, že všechny čtyři obecné symboly neznamenají současně atom vodíku nebo alespoň jeden pár substituentů R¹, R² nebo R³, R⁴ tvoří oxoskupinu a v případě, že je přítomna pouze jedna oxoskupina, volí se další dva substituenty ze svrchu uvedené skupiny, definované pro R¹ až R⁴ za předpokladu, že oba tyto substituenty neznamenají současně atomy vodíku, nebo

R¹ a R² a/nebo R³ a R⁴ spolu tvoří 3 až 8-členný spirokruh.

nebo adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.

V ještě dalším aspektu se vynález týká farmaceutického prostředku, obsahujícího novou sloučeninu obecného vzorce I spolu se vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

V ještě dalším aspektu se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce 1 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčbu psychóz, deprese, negativních symptomů schizofrenie, hypertenze nebo extrapyramidálních vedlejších účinků vyvolaných antipsychotickými léčivy.

Sloučeniny podle vynálezu vykazovaly farmakologický profil podobný sertindolu, přičemž nemají sklon nebo mají menší sklon ke transformaci imidazolinonového kruhu na 1,3-dihydroimidazol-2-onový kruh, která probíhá pokud jde o sertindol. Farmakologický profil sloučenin podle vynálezu indikuje, že jsou vhodné při léčbě výše uvedených chorob.

Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou existovat jako své optické izomery a takové rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin s kyselinami používané podle vynálezu jsou soli vytvořené s netoxickými organickými nebo anorganickými kyselinami. Příklady takových organických solí jsou soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, embonovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, paminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou jakož i 8-halogentheofyliny, například 8-brom-theofylin. Příklady takových anorganických solí jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.

-2CZ 291403 B6

Prekurzory sloučeniny podle vynálezu mohou být analogy proléčiv sertindolu popsaných v naší mezinárodní patentové přihlášce WO 92/06 089, nebo to mohou být estery Ci__]8 karboxylových kyselin vytvořené s možnými hydroxyskupinami imidazolidinonového kruhu.

Ve výhodném provedení vynálezu jsou R¹ až R⁴ jednotlivě vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, deuterium, C₁₆alkyl, a Ci^alkoxy; nebo jeden nebo oba páry substituentů (R¹, R² nebo R³, R⁴) tvoří oxoskupinu nebo R¹ a R² a/nebo R³ a R⁴ jsou spolu spojeny za vzniku 3-8členného spirokruhu.

io Výhodně oba substituenty z alespoň jednoho páru (R¹, R² nebo R³, R⁴) se liší od vodíku nebo spolu tvoří oxoskupinu.

Podle vynálezu se nové sloučeniny vzorce I připraví způsobem, zahrnujícím:

a) reakci 1-substituovaného pyridinu vzorce II se sloučeninou vzorce III

I

N-H (ΠΙ), kde R¹ až R⁴ mají dříve definovaný význam a „hal“ je chlor, brom nebo jod;

b) redukci oxo sloučeniny obecného vzorce IV nebo V na odpovídající hydroxy nebo 20 methylenderivát:

kde R¹ až R⁴ mají dříve definovaný význam;

c) reakci močovinového derivátu obecného vzorce VI s bifunkční skupinou VII, přičemž se tato skupina inzertuje za vzniku ethylenového můstku ve sloučenině vzorce I:

kde R¹ až R⁴ mají drive definovaný význam a X a Y jsou chlor, brom, jod nebo Ci^alkoxy nebo hydroxy;

d) reakci sloučeniny obecného vzorce VIII s alkoholem obecného vzorce R*OH:

kde R² - R⁴ mají výše definovaný význam a R¹ je Ci^alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-C^alkyl, ary 1-C j ^alkyl nebo aryl;

-4CZ 291403 B6

e) odchráněním sloučeniny vzorce IX, X nebo XI:

kde R¹ až R⁴ mají dříve definovaný význam; a chránící skupinou Z je trialkylsilyl, benzyl, acyl nebo jiná chránící skupina odstranitelná za nekyselých podmínek; nebo

f) uzavřením kruhu ethylendiaminového derivátu vzorce XJI:

kde R¹ až R⁴ mají dříve definovaný význam; za použití močoviny, fosgenu, dialkylkarbonátu nebo karbamátů pro irkorporování karbonylové skupiny za vzniku heterocyklického kruhu obec10 ného vzorce I.

Příprava meziproduktu vzorce II je popsána vPerregaard a spol., J. Med. Chem, 1992, 35, 1092-1101 a příprava meziproduktu III je zřejmé z příkladů. Alkylace II a III s obecně provádí při zvýšených teplotách v inertním rozpouštědle jako je aceton, methylizobutylketon nebo 15 N-methyl-2-pyrrolidon za přítomnosti báze jako je např. uhličitan draselný.

Oxo sloučeniny vzorce IV a V se obvykle redukují na odpovídající hydroxysloučeniny použitím LiAlH₄, AIH3, B₂H₆ nebo BH₃ komplexu za mírných podmínek, jako je chlazení v inertních rozpouštědlech např. diethyletheru nebo suchém tetrahydrofuranu. Příprava oxosloučenin je popsána v příkladech.

Sloučeniny s bifunkčními skupinami VII jsou např. deriváty kyseliny šťavelové jako je oxalylchlorid nebo estery kyseliny šťavelové neboje oxalylchlorid nebo estery kyseliny šťavelové nebo deriváty kyseliny glyoxylové. Reakce těchto derivátů se VI se běžně provádí za kyselých nebo neutrálních podmínek.

Reakce sloučenin vzorce VIII s alkoholem vzorce R¹' se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, nebo s alkoholem jako rozpouštědlem při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě.

Chrániči skupiny Z ve vzorcích IX-XI se odstraní metodami jako je odštěpení trialkylsilylové chránící skupiny s tetraalkylamoniufluoridem v inertním rozpouštědle nebo mírnou vodnou hydrolýzou. Benzylové skupiny se odstraní katalytickou hydrogenací za použití Pd jako katalyzátoru. Estery karboxylové kyseliny se hydrolyzují za mírně neutrálních nebo bazických podmínek dobře známých odborníkům v oboru chemie. Meziprodukty vzorců IX-XI mohou být získány metodami dobře známými v oboru.

Sloučeniny vzorce XII se připraví metodami popsanými v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/15 302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029, nebo jak je uvedeno v části „příklady provedení vynálezu“. Reakce sloučeniny vzorce XII s močovinou, dialkylkarbonáty nebo karbamáty se obecně provádí při vysoké teplotě (100 - 200 °C) buď s čistými sloučeninami nebo v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Fosgen jako karbonylový prekurzor se používá při nízké teplotě v inertních rozpouštědlech jako je toluen, tetrahydrofurari, diethylether popřípadě za přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo uhličitan draselný.

Adiční soli sloučenin podle vynálezu se snadno připraví metodami, které jsou známé v oboru. Báze se nechá reagovat buď s vypočítaným množstvím organické nebo anorganické kyseliny v rozpouštědle mísitelném s vodou jako je aceton nebo ethanol, s izolací soli zahuštěním a ochlazením nebo reakcí s přebytkem kyseliny v rozpouštědle mísitelném s vodou jako je ethylether nebo chloroform, s přímým oddělením požadované soli. Tyto soli mohou být také připraveny klasickou metodou dvojitého rozkladu vhodných solí.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou mohou být podávány jakýmkoliv vhodným způsobem, např. orálně nebo parenterálně a sloučeniny mohou být přítomny v jakékoliv vhodné formě pro takové podávání, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů nebo roztoků nebo disperzí pro injekce. Proléčiva mohou být běžně podávána jako depotní přípravky pro injekce, rozpuštěné ve vhodných olejích.

Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli je od 10 pg/kg až do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Příklady provedení vynálezu

Dále je vynález blíže ilustrován příklady, které však nejsou míněny jako omezující.

Teploty tání byly stanoveny na zařízení Biichi SMP-20 a jsou nekorigovány. *H NMR spektra byla zaznamenána při 250 MHz na Bruker AC 250 spektrometru. Jako rozpouštědla se použijí deuterovaný chloroform (99,8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). TMS byl použit jako vnitřní referenční standard. Hodnoty chemických posunů jsou vyjádřeny v ppm-hodnotách. Pro vyjádření vícečetnosti NMR signálů byly použity následující zkratky: S = signál, d = dublet,

-6CZ 291403 B6 t = triplet, q = kvartet, h = heptet, dd = dvojitý dublet, dt = dvojitý triplet, dp = dvojitý kvartet, tt = triplet tripletů, m = multiplet.

Příklad 1 l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-on, (1) io l-(2-Chlorethyl)imidazolidin-2,5-dion, (la)

K suspenzi glycinu (49 g) ve vodě (750 ml) se přidá hydroxid sodný (39 g) a směs se následně ochladí na 0 °C. 2-Chlorethylizokyanát (75 g) se po kapkách smísí při 0 až 10 °C během 0,5 hodiny. Směs se míchá další hodinu při 10 °C. pH se upraví na l přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený glycinový derivát se odfiltruje, promyje vodou a nakonec se suší ve vakuu. Výtěžek 106 g, t.t. 146 až 149 °C. Všechny takto získané deriváty glycinu byly suspendovány v koncentrované kyselině chlorovodíkové (520 ml) a zahřívány pod refluxem 20 minut. Kyselé rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a suší (bezv. MgSO₄). Dichlormethan se odpaří a krystalický produkt se rekrystaluje z ethylacetátu, za získání 62 g titulní sloučeniny la.

T.t. 112 až 114 °C.

l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-on, (1)

Suspenze obsahující 5-chIor-l-(4-fluorfenyl)-3-(4-piperidinyl)-lH-indol (45 g) (připravený jak popsáno J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101), l-(2-ch'iOrethyl)imidazolidin-2,5-dion, (la) (45 g), uhličitan draselný (40 g) a jodid draselný (10 g) se refluxuje 5 hodin v methylizobutylketonu (MIBK) (400 ml). Směs se ještě za horka filtruje a MIBK se následně odpaří ve vakuu. Zbylý surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethyl30 acetát/ethanol/triethylamin (90:10:4) jako elučního činidla. Výsledný čistý hydantoinový derivát se rekrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek: 21 g, t.t. 165 až 166 °C. Takto získaný hydantoinový derivát (7 g) se rozpustí v suchém THF (250 ml). Po kapkách se přidá roztok L1A1H4 (0,7 g) v suchém THF (50 ml) při 5 až 10 °C. Směs se pak míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Po ochlazení na 0 °C se opatrně přidá vodný NaOH (1,2 ml) a voda (3 ml). Anorganické soli se odfiltrují, rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbylá pevná surová látka se rekrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek 5,3 g titulní sloučeniny (1), t.t. 174 až 175 °C.

'H NMR (δ, CDC1₃): 8,45 (široký s, 1H, 7,60 (d, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,25 (široký s, 1H), 5,15 (d, 1H), 3,95 (široký d, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,25 40 (široký d, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,85 (tt, 1H), 2,75 (široký t, 1H), 2,55-2,35 (m, 2H), 2,20-2,05 (m,3H), 1,90-1,75 (m,2H).

Příklad 2 (metoda e) l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethyl]-4-hydroxyimidazolidin-2-on, (2) l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethyl]-imidazolidin-2,450 dion, (2a)

Kyanát draselný (30 g) se suspenduje v dichlormethanu (400 ml) a přikape se kyselina trifluoroctová (50 ml) při 5 až 8 °C. Za chlazení se přidá roztok 5-chlor-3-[l-(N-kyanomethyl-2aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorenyl)-lH-indolu (50 g) (Mezinárodní patentová přihláška

WO 92/15 302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029) v dichlormethanu (200 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje dvakrát studeným roztokem hydroxidu sodného a organická fáze se suší (bezv. MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří za vakua a získá se 53 g surového derivátu močoviny, který se refluxuje v ethanolu (700 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (50 ml) jednu hodinu. Po ochlazení na teplotu místnosti se filtrací získá 33 g hydrochloridové soli titulní sloučeniny (2a). Sůl se rozpustí ve směsi methanolu (150 ml) a triethylaminu (33 ml) a po několika minutách krystaluje volná fáze za získání 24 g titulní sloučeniny (2a). T.t. 208 až 210 °C.

l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethyl]-3-[N-(terc.-butyldimethylsilyl)imidazolidin-2,4-dion, (2b)

Roztok (2a) (8,24 g) v dichlormethanu (500 ml) tetrahydrofuranu (150 ml) a triethylaminu (10 ml) se zahřívá pod refluxem. Během 15 minut se přidá roztok terc.butyldimethylsilylchloridu (3,35 g) v dichlormethanu (100 ml). Po 2 hodinách se přidá další podíl terc.butyldimethylsilylchloridu (3 g) v dichlormethanu (50 ml) a triethylaminu (10 ml) a po dalších 2 hodinách se přidá podobný podíl terc.butyldimethylsilylchloridu. Směs se refluxuje přes noc pak se odpaří za vakua. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se vodou a nasycenou solankou. Organická fáze se suší (bezv. MgSO₄) a odpařením ve vakuu se získá 12,6 g surové sloučeniny (2b) jako oleje.

1—[2—[4—[5—chlor—1—(4—fluorfenyl)—1H—indol—3—yl]—piperidin—1—yljethyl]—4—hydroxy—3—[N— (terc-butyldimethylsilyl)imidazolidin-2-on, (2c)

K roztoku (2b) (16,2 g) v etheru (1 I) se přidá lithiumaluminiumhydrid (1,62 g) po částech během 40 minut při teplotě místnosti. Směs se míchá dalších 20 minut. Reakce se přeruší vodou a koncentrovaným hydroxidem sodným a směs se filtruje a odpaří se ve vakuu. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent: triethylamin/ethanol/ethylacetát 4:4:100) se získá 10,1 g titulní sloučeniny (2c). T.t. 154 až 155 °C.

l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4-hydroxyimidazolidin-2-on, (2)

Roztok tetrabutylamoniumfluoridu, trihydrátu (1,5 g) v tetrahydrofuranu (600 ml) se ochladí na -53 °C. Během 15 minut se přidá roztok (2c) (1,5 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) při -53 °C. Směs se míchá při 53 °C dalších 90 minut, potom se ochladí na -70 °C a nalije do nasyceného roztoku chloridu sodného při 10 °C. Směs se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se promyje nasycenou solankou, suší (bzv. MgSO₄) a odpaří ve vakuu při teplotě místnosti. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a třepe s nasycenou solankou a pak se přidá koncentrovaný vodný amoniak na pH 12. Organická fáze se suší (bezv. MgSO₄) a odpaří ve vakuu při teplotě místnosti. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent: triethylamin/ethanol/ethylacetát 15:15:70) se získá titulní sloučenina, která se krystaluje z ethylacetátu a získá se 0,294 g (2). T.t. 176 až 178 °C.

'H NMR (δ, DMSO-d₆): 7,700 (d, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,47-7,34 (m, 3H), 7,16 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,28-3,17 (m, 2H), 3,13 (dd, 1H), 2,99 (široký d, 2H), 2,80 (tt, 1H), 2,42 (t, 2H), 2,11 (široký t, 2H), 1,95 (široký d, 2H), 1,69 (široký q, 2H).

-8CZ 291403 B6

Příklad 3 (metoda d) l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethyl]-5-methoxyimidazolidin-2-on, fumarát (3)

Roztok l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyI)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-onu (sloučenina (1)) (3 g) v methanolu (1000 ml) se refluxuje 24 hodin. Přebytek methanolu se odpaří ve vakuu. Zbylý surový produkt se rozpustí v acetonu a přidá se kyselina fumarová (0,75 g). Po zahřívání vykrystaluje titulní sloučenina 3 jako fumarátová sůl. Výtěžek: 2,7 g. t.t. 126 až 127 °C.

’Η-NMR (δ, DMSO-d₆): 7,75 (d, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,50-7,30 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 6,65 (široký, s, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 3,60-3,45 (m, 1H), 3,40-3,15 (m, 5H), 3,15 (s, 3H), 2,95 (široký t, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,55 (t. 2H), 2,05 (široký d, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H).

Příklad 4 (metoda a)

1- [2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4,5,6-tetradeuteroimidazolidin-2-on, (4)

N-(2-benzyloxyethyl)oxamid, (4a)

Roztok 2-benzyloxyethylaminu (25 g) a uhličitanu draselného (50 g) v dichlormethanu (500 ml) se po kapkách zpracuje s methylchloracetátem (25 g) při 0 °C. Po 3 h míchání při teplotě místnosti se směs promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným a suší se nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá methyl(2-benzyloxyethyl)aminooxoacetát jako olej. Výtěžek 40 g. Olej se rozpustí v tetrahydrofuranu, přidá se konc. vod. amoniak (500 ml) a pak se 0,5 h refluxuje. Po ochlazení se fáze oddělí, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla se získá (4a) jako krystalický materiál. Výtěžek 32 g.

2- (2-Benzyloxyethylamino)-l, 1,2,2-tetradeuteroethylamin, (4b)

Suspenze lithiumaluminiumdeuteridu (20 g) v tetrahydrofuranu (600 ml) se po částech zpracuje se (4a) (22 g). Po 16 h refluxu se směs ochladí a postupně se zpracuje vodou (40 ml), 15% hydroxidem sodným (20 ml) a vodou (100 ml). Směs se zfiltruje a sraženina se extrahuje dichlormethanem (1000 ml). Filtrát se zahustí ve vakuu a zbylý olej se smísí s dichlormethanovou fází. Sušením nad síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá (4b) jako žlutý olej. Výtěžek: 19 g.

l-(2-Chlorethyl)-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-on, (4c)

Směs (4b) (19 g) a močoviny (7,5 g) se zahřívá na 180 °C 1 hodinu. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent: methanol/ethylacetát 1:4) se získá l-(2-benzyloxyethyl)-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-on jako olej. Výtěžek 13,2 g. Olej se rozpustí v ethanolu (200 ml) a přidá se 5% Pd/C (3,5 g). Směs se zpracuje se 4 atm plynného vodíku 16 h. Filtrací a odstraněním rozpouštědla se získá l-(2-hydroxyethyl)-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-on jako olej. Výtěžek 7,8 g.

Olej se suspenduje v suchém toluenu (50 ml). Přidá se thionylchlorid (7 ml) a dimethylformamid (0,5 ml) a pak se zahřívá na 70 °C 2 h. Směs se zahustí ve vakuu, přidá se solanka a provede se extrakce dichlormethanem. Sušením nad síranem hořečnatým a zpracováním s aktivním uhlím se

-9CZ 291403 B6 získá, po odstranění rozpouštědla ve vakuu, titulní sloučenina jako krystalická pevná látka. Výtěžek 7,4 g.

l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]—4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-on, (4)

Směs 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-(4-piperidinyl)-lH-indolu (12,5 g), (4c) (4,5 g), uhličitanu draselného (10 g) a jodidu draselného (lg) v izopropylmethylketonu se udržuje na 95 °C 16 h. Směs se ochladí, filtruje a zahustí ve vakuu. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo: ethylamin/methanol/ethylacetát 1:2:17) se získá titulní sloučenina jako pevná látka. Rekrystalizací z ethanolu se získá 7,8 g krystalické látky (4). T.t. 195 až 162 °C.

‘H NMR (δ, CDC1₃): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).

Příklad 5

1- [2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on, (5) (2-Benzyloxyethyl)amincacetonitril, (5a)

Směs 2-benzyloxyethylaminu (40 g) a triethylaminu (509 ml) v tetrahydrofuranu (500 ml) se po kapkách zpracuje chloracetonitrilem (23 g) při teplotě místnosti. Po 2 h refluxu se směs ochladí a filtruje, přidá se voda a směs se extrahuje dichlormethanem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se ether (400 ml) a etherový' roztok se zpracuje se síranem horečnatým a aktivním uhlím. Filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá (5a) jako žlutý olej. Výtěžek 39 g.

2- (2-Benzyloxyethylamino)-l, 1-dideuteroethylamin, (5b)

Suspenze lithiumaluminiumdeuteridu (15 g) v suchém tetrahydrofuranu (400 ml) se po částech zpracuje pod plynným dusíkem s chloridem hlinitým (23 g) při teplotě místnosti. Po 1/2 h míchání se přikape roztok (5a) (29g) a refluxuje se pak 1 h. Po ochlazení se pomalu přidá 15% hydroxid sodný (80 ml) a pak voda (40 ml). Směs se filtruje a sraženina se extrahuje dichlormethanem (800 ml). Filtrát z filtrace se zahustí ve vakuu a zbylý olej se smísí s dichlormethanovou fází. Sušením nad síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá směs (5b) a 2-benzyloxyethylmethylaminu, 22 g. Směs se použije přímo v následujícím stupni.

l-(2-Chlorethyl)-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on, (5c)

Směs (5b) a 2-benzyloxyethylmethylaminu (22 g) a močoviny (7,5 g) se zahřívá na 180 °C 1 h. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent: triethylamin/methanol/ethylacetát 5:2:93) se získá l-(2-benzyloxyethyl)-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on jako olej. Výtěžek 6,4 g. Olej se rozpustí v ethanolu (100 ml) a přidá se 5% Pd/C (1,5 g). Směs se zpracuje se 4 atomy plynného vodíku 16 h. Filtrací s odstraněním rozpouštědla se získá l-(2-hydroxyethyl)-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on jako olej. Výtěžek 3,8 g. Olej se suspenduje v suchém toluenu (25 ml). Přidá se thionylchlorid (3,5 ml) a dimethylformamid (0,1 ml) a pak se zahřívá na 70 °C 2 h. Směs se zahustí ve vakuu, přidá se solanka a extrahuje se pak dichlormethanem. Sušením nad síranem hořečnatým, zpracováním s aktivním uhlím a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá titulní sloučenina jako krystalická pevná látka. Výtěžek 4,1 g.

-10CZ 291403 B6 l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on, (5)

Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4) za použití (5c) jako výchozího materiálu. T.t. 159 až 62 °C.

’H NMR (8, CDC1₃): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).

Příklad 6 (metoda a)

-[2-[4-[5-Ch lor-1 -(4-fluorfeny 1)-1 H-indol-3-y 1] piperidin-1 -y 1] ethy 1 ]—5,5-dideuteroimidazolidin-2-on, (6)

Azido-N-(2-benzyloxyethyl)acetamid, (6a)

Roztok 2-benzyloxyethylaminu (15 g) a uhličitanu draselného (40 g) v acetonu (400 ml) se po kapkách zpracuje s azidoacetylchloridem při 20 °C. Po míchání 3 h při teplotě místnosti se směs filtruje a zahustí se ve vakuu. Přidá se dichlormethan (800 ml) a roztok se promyje vod. hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá žlutý olej, který se filtruje přes silikagel za pomoci ethylacetátu. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá (6a) jako bezbarvý olej. Výtěžek 22g.

2-(2-Benzyloxyethylamino)-2,2-dideuteroethylamin, (6b)

Suspenze Iithiumaluminiumdeuteridu (10 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) se po kapkách zpracuje s roztokem (6a) (14 g) v tetrahydrofuranu (50 mi). Po 16 h refluxu se směs ochladí a pak se postupně zpracuje s vodou (20 ml), 15% hydroxidem sodným (10 ml) a vodou (50 ml). Směs se filtruje a sraženina se extrahuje dichlormethanem (600 ml). Filtrát se zahustí ve vakuu a zbylý olej se smísí s dichlormethanovou fází. Sušením nad MgSO₄ a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá (6b) jako žlutý olej. Výtěžek 9,4 g.

l-(2-Chlorethyl)-5,5-dideuteroimidazolidin-2-on, (6c)

Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu popsanému pro syntézu (4c) za použití (6b) jako výchozího materiálu.

l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5,5-dideuteroimidazolidin-2-on, (6)

Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4) za použití (6c) jako výchozího materiálu. T.t. 160 až 162 °C.

*H NMR (δ, CDClj): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).

- 11 CZ 291403 B6

Příklad 7 (metoda c) l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4-hydroxyimidazolidin-2,5-dion, (7a) a l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5-hydroxyimidazolidin-2,4-dion, (7b)

5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-[l-(2-ureidoethyl)piperidin-4-yl]-lH-indol, (7c)

Kyanát draselný (4,9 g) se suspenduje v dichlormethanu (50 ml) s následujícím přikapáním kyseliny trifluoroctové (4,4 ml) při 0 °C. Přikape se roztok 3-[l-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indolu (10,8 g) (pat. přihl. č. WO 92 15 302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029) v dichlormethanu (100 ml) a následuje míchání po 6 h při teplotě místnosti. Přidá se voda (100 ml) a reakční směs se zalkalizuje konc. amoniakem. Fáze se rozdělí s následující extrakcí dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá těžký olej, který se čistí rychlou chromatografii (silikagel, eluent: triethylamin/methanol/ethylacetát 5:20:75). Titulní sloučenina se izoluje jako krystalický materiál, t.t. 161 až 163 °C. Výtěžek 7,9 g.

l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4-hydroxyimidazolidin-2,5-dion, (7a) a

l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5-hydroxyimidazolidin-2,4-on, (7b)

Směs (7c) (1,6 g) a monohydrátu glyoxylové kyseliny (0,5 g) v 80% kyselině octové (25ml) se refluxuje 1 h. Reakční směs se zahustí ve vakuu a pak se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Extrakcí dichlormethanem, sušením organické fáze nad síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá těžký olej, který se oddělí mžikovou chromatografii (silikagel, triethylamin/methanol/ethylacetát 5:2:93).

Frakce 1: krystalický (7a), t.t. 128 až 135 °C, Výtěžek 0,2 g. 'H NMR (δ, CDC1₃): 7,59 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,08 (m, 4H), 3,35 (s, 1H), 3,7-3,56 (m, 2H), 3,40-3,22 (m, 2H), 3,00-2,54 (m, 3H), 2,32-1,71 (m, 6H).

Frakce 2: krystalický (7b), t.t. 172 až 180 °C, výtěžek 0,35 g. *H NMR (δ CDC1₃): 7,59 (d, 1H), 7,48-7,29 (m, 3H), 7,48-7,29 (m 3H), 7,28-7,12 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,20-4,06 (m, 1H), 3,37-3,01 (m, 3H), 3,00-2,82 (m, 1H), 2,81-2,63 (m, 1H), 2,61-2,42 (m, 2H), 2,32-2,04 (m, 3H), 1,98-1,74 (m, 2H).

Příklad 8 (metoda a)

1- [2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4-dimethylimidazolidin-2-on, (8)

2- (2-Benzyloxyethylamino)-l, 1-dimethylamin, (8a)

Ke směsi 2-brom-2-methylpropionylbromidu (76 g), K₂CO₃ (55 g) a dichlormethanu (700 ml) se přidá roztok 2-benzyloxyethylaminu (50 g) v dichlormethanu (500 ml) při -10 °C. Po míchání při teplotě místnosti po 1,5 hodin se směs promyje vodou (500 ml) a suší (MgSO₄). Odpařením

- 12CZ 291403 B6 rozpouštědla ve vakuu se získá N-(2-benzyloxyethyl)-2-brom-2-methylpropionamid jako olej: 104 g.

Směs surového amidu (104 g), azidu sodného (23,6 g) a N-methyl-2-pyrrolidonu (500 ml) se zahřívá na 50 °C 22 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda a výsledná směs se extrahuje diethyletherem (2x 400 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (3 x 500 ml) a suší (Na₂SO₄). Odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá 2-azido-N-(2-benzyloxyethyl)-2ethylpropionamid jako olej: 78 g.

Roztok 2-amido-N-(2-benzyloxyethyl)-2-methylpropionamidu (70 g) v THF (750 ml) se přidá k suspenzi LiaAlH₄ (20 g) v THF (500 ml) při 0 °C během 1 h. Po 4 h refluxu se směs ochladí na 0 °C, přidá se voda (20 ml) a vodný NaOH (20 ml), anorganické soli se odfiltrují a roztoky se suší. Odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá (8a) jako olej: 53 g.

l-(2-Chlorethyl)-4,4-dimethylimidazolidin-2-on, (8b)

Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4c) za použití (8a) jako výchozí látky.

l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4-dimethylimidazolidin-2-on, (8)

Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4) za použití (8b) jako výchozí látky; t.t. 142 až 144 °C;

’H NMR (CDClj) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,35 (t, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-2,00, 1,90-1,70 (m, 2H), 1,30 (s, 6H).

Příklad 9 (metoda a) l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidin-2-on, (9)

1- (2-Benzyloxyethyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion, (9a)

Směs 2-benzyloxyethylaminu (50 g), ethyl-2-brom-2-methylpropionátu (97,5 g) a N-methyl-

2- pyrrolidonu (1 1) se zahřívá na 100 °C 7 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (4 x 500 ml) a solankou (5 x 500 ml), suší se (Na₂SO₄) a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Čištěním zbylého oleje sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát, obsahující 4% triethylamin) se získá ethyl-(2-(2-benzyloxyethylamino)-2-methylpropionát jako olej: 30 g.

Směs ethyl-2-(2-benzyloxyethylamino)-2-methylpropionátu (29 g) a močoviny (8,5 g) se zahřívá na 180 °C 1 H. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (250 ml) a výsledná směs se extrahuje diethyletherem (500 ml). Organická fáze se promyje solankou (400 ml) a suší (Na₂SO₄). Odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá (9a) jako olej: 28 g.

l-(2-Benzyloxyethyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2-on, (9b)

Roztok (9a) (28 g) v THF (250 ml) se přidá k suspenzi LiAlHi (8 g) v THF (250 ml) při 20 až 25 °C. Po míchání při teplotě místnosti po 1 h se směs ochladí na 0 °C, přidá se voda (10 ml) a vodný NaOH (10 ml), anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbylý

-13CZ 291403 B6 olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát), čímž se získá (9b) jako olej: 10 g.

l-(2-Chlorethyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2-on, (9c) (9b) (9 g) se rozpustí v ethanolu (150 ml) a přidá se 5% Pd/C (2,0 g). Směs se zpracovává se atm plynného H₂ po 36 h. Filtrací a odstraněním rozpouštědla se získá l-(2-hydroxyethyl)5,5-dimethylimidazolidin-2-on jako olej. Výtěžek 5,1 g. Olej se suspenduje v suchém toluenu (50 ml). Přidá se thionylchlorid (5 ml) a dimethylformamid (0,5 ml) a pak se zahřívá na 70 °C ío 2 h. Směs se zahustí ve vakuu, přidá se solanka (100 ml) a následuje extrakce dichlormethanem (100 ml). Organická fáze se suší (MgSO₄) a rozpouštědla se odpaří ve vakuu a získá se titulní sloučenina jako olej. Výtěžek 5 g.

l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5,5-dimethyl15 imidazolidin-2-on, (9)

Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4) za použití (9c) jako výchozího materiálu, t.t. 146 až 148 °C;

‘H NMR (CDClj) 5 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,30 (s, 6H).

Příklad 10 (metoda f) l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethylJ-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion, (10)

Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (9a) za použití l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-yl]ethylaminu (připraven jak popsáno pro podobné sloučeniny v J. Med. Chem. 1992, 35, 4813-4822) jako výchozího materiálu. Sloučenina se vysráží jako svá triethylamoniová sůl z ethylacetátu, t.t. 140 až 142 °C.

’H NMR (CDClj) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 3,65 (q, 6H), 3,45 (t, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,50 (t, 9H), 1,45 (s, 6H).

Příklad 11 (metoda b) l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]^4,5-dihydroxyimidazolidin-2-on, (11)

Roztok (7a) (0,5 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje po částech s LiAlH₄(15 mg) za udržování teploty na 0 °C. Po 2 h míchání při 0 °C se po částech přidá další LiAlH₄(15 mg) a pak se 2 h míchá při 0 °C. Reakce se přeruší vodou/vod. NaOH s následujícím odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Přidá se methylenchlorid (25 ml) a výsledný roztok se suší nad MgSO₄ a zahustí se ve vakuu. Zbylý olej se čistí rychlou chromatografií (silikagel, eluent:

ethylacetát/methanol/triethylamin 85:10:5). Titulní sloučenina se získá jako krystalický materiál, t.t. 190 až 192 °C. Výtěžek 74 mg.

- 14CZ 291403 B6 ‘H NMR (DMSO-d₆) δ 7,70 (d, 1H), 7,65-7,50 (m, 2H) 7,50-7,30 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,55-3,05 (m, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,60-2,20 (m, 3H), 2,20-1,85 (m, 3H), 1,85-1,60 (m, 2H).

Příklad 12

3-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-l,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on, (12) l-Azido-N-(benzyloxyethyl)cyklopentyl-l-karboxamid, (12a)

1-Azidocyklopentan-l-karbonylehlorid (16,8 g) se přidá ke směsi 2-benzyloxyethylaminu (14,7 g), K₂CO₃ (16,6 g) a acetonu při 0 °C. Po míchání při teplotě místnosti po 2 hodiny se směs filtruje, zahustí se ve vakuu a po přidání vody (100 ml) se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou a suší (Na₂SO₄). Odpařením rozpouštědel se získá surový (12a) jako olej: 22,3 g.

l-(2-Benzyloxyethylaminomethyl)cyklopentylamin, (12b)

Roztok surového l-azido-N-(2-benzyloxyethyl)cyklopentan-l-karboxamidu (12a) (22,3 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá k suspenzi L1AIH4 (6 g) v tetrahydrofuranu (100 ml). Po 2 h refluxu se směs ochladí na 0 °C a postupně se zpracuje s vodou (6 ml), 15% vodným NaOH (6 ml) a vodou (6 ml). Směs se filtruje a sraženina se extrahuje dichlormethanem (200 ml). Sušením spojených organických fází (MgSO4) a odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá titulní sloučenina jako olej: 18,7 g.

3-(2-Chlorethyl)-l,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on, (12c)

Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4c) za použití (12b) jako výchozího materiálu.

3-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-l,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on,(12d)

Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4) za použití (12c) jako výchozího materiálu: t.t. 176 až 178 °C.

*H NMR (CDClj) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,40-3,30 (m, 4H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 2H), 1,90-1,55 (m, 1 OH).

Příklad 13

1—[2—[4—[5—Chlor—1—(4—fluorfenyl)—1H—indol—3—yljpiperidin—1—yljethyl]—1,3—diazaspiro[4,4Jnonan-2-on,(13)

-(2-Benzyloxyacetam ido)-cyklopenty 1-1 -karboxamid, (13a)

Benzyloxyacetylchlorid (16,7 g) se přidá ke směsi 1-aminocyklopentan-l-karboxamidu (10,2 g), K₂CO₃ (13,3 g) a acetonu (150 ml) při -5 až 0 °C. Po míchání při teplotě místnosti po 2 h se reakční směs zfiltruje. Sraženina se extrahuje diethyletherem (50 ml), promyje se vodou (100 ml) a suší při 50 °C ve vakuu 18 h za získání titulní sloučeniny jako krystalického materiálu: 13,8 g.

-15CZ 291403 B6

N-( l-Aminomethylcyklopentyl)-N-(2-benzyloxyethyl)amin, (13b)

Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (12b) za 5 použití (13a) jako výchozího materiálu.

l-(2-Chlorethyl)-l,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on, (13c)

Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro syntézu (4c) za 10 použití (13b) jako výchozího materiálu.

l-[2-[4-[5-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-l,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on,(13)

Tato sloučenina se připraví postupem analogickým postupu, popsanému pro přípravu (4) za použití (13c) jako výchozího materiálu: t.t. 143 až 145 °C.

’H NMR (CDClj) δ 7,65 (d, IH), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, IH), 4,65 (s, IH), 3,30-3,15 (m, 4H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, IH), 2,60 (t, 2H), 2,35-2,20 20 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,95-1,50 (m, 10H).

Farmakologie

Sloučeniny použité ve vynálezu byly testovány následujícími dobře známými a vhodnými 25 zkušebními metodami.

Inhibice ³H-ketanserinové vazby k 5-HT₂ receptorem v krysím kortexu in vitro

Touto metodou se stanoví in vitro vazba ³H-ketanserinu (0,5 nM) k 5-HT₂ receptorům v inem30 bránách z krys. Metoda je popsána Hyttelem, Pharmacology & Toxicology, 61, 126-129, 1987.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Inhibice ³H-spiperonové vazby k dopamin D₂ receptorům v krysím corpus striatum in vitro

Touto metodou se stanoví in vitro vazba ³H-spironu (0,5 nM) k dopamin D₂ receptorům v membránách z krys. Metoda a výsledky pro standardní sloučeniny jsou popsány Hyttelem a Larsenem, J. Neurochem., 44, 1615-1622, 1985. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Quipazinová inhibice

Quipazin je 5-HT₂ agonista, který vyvolává trhání hlavou u krys. Test je test in vivo na 5-HT₂-antagonistický účinek hodnotící schopnost inhibovat quipazinem vyvolané trhání hlavou. Metoda a výsledky testu pro některé referenční substance jsou publikovány Artnem a spol. (Drug Development Research, 16, 5970, 1989, připojeno). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Katalepsie

Hodnocení katalepsie bylo provedeno podle Amta (Eur. J. Pharmacol. 90, 47-55 (1983)).

Testovaná sloučenina je podávána s.c. v různých dávkách. Krysta (170 - 240 g) se umístí na 50 vertikální síť (průměr ok sítě 12 mm). Krysa je považována za kataleptogenní, jestliže zůstává imobilní po více než 15 s. Maximální počet krys vykazujících katalepsii v prvních 6 hodinách se zaznamenává pro každou dávkovou skupinu. Výsledky jsou zaznamenávány jako dílčí a ED₅₀hodnota se vypočte průměry log-probit analýzy. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

-16CZ 291403 B6

Tabulka 1

Receptorové vazebné údaje (IC50 hodnoty v nM)

Sloučenina č.	5-HT₂ vazba [³H]-ketanserinu	dopamin D₂ vazba [³H]-spiroperidolu
1	1,4	5,5
3	1,5	13
4	1,1	8,3
5	0,69	5,9
6	0,98	7,6
7a	6,6	18
7b	9,8	23
8	2,0	18
9	1,7	14
10	12	20
11	2,5	18
12	4,7	19
13	4,5	30
sertindol	0,39	4,1

Tabulka 2

In vivo aktivita (ED50 hodnoty v pmol/kg)

Sloučenina č.	quipazinová inhibice	katalepsie 1-6 h (sc)
2 h (sc)	24 h(po)
1	0,099	0,085	39
3			17
4	0,070	<0,0056	>45
5	0,055	0,0097	>45
6	0,020	0,012	30
7a			>42
7b			>21
8	0,035	0,013	>43
9	0,13	0,078	>43
10	0,33		>30
12	0,076	0,037	>40
13	0,088	0,45	>40
sertindol	0,035	0,039	>91

Některé ze sloučenin podle vynálezu byly shledány jako inhibující spuštění spontánně aktivních DA neuronů ve ventrálně tegmentální oblasti mozku po 21 dnech opakovaného ošetření krys. Test, který byl proveden podle metody popsané Skarsfeldtem T. a Perregaardem J., Eur. J. Pharmacol. 1990, 1982, 613-614 je indikativní pro antipsychotické účinky u lidí.

Výsledky

Jak je zřejmé z tabulky 1, podobně jako sertindol, mají sloučeniny podle vynálezu afinitu pro 5-HT₂ receptor a dopamin D₂ receptor. Dále jak je zřejmé z údajů in vivo testu v tabulce 2, sloučeniny jsou v podstatě nekataleptogenické, působné a dlouhodobě působící 5-HT₂ antagonisté in vivo.

CZ 291403 B6

Příklady formulací

Farmaceutické formulace podle vynálezu mohou být připraveny metodami, které jsou v oboru známé.

Například: Tablety mohou být připraveny smísením účinné složky s běžnými přísadami a/nebo ředidly a následným slisováním směsi v běžném tabletovacím zařízení. Příklady přísad nebo ředidel zahrnují: kukuřičný škrob, laktózu, talek, stearát hořečnatý, želatinu, gumy a podobně. Mohou být použity jakékoliv jiné přísady nebo přídavná barviva, aroma, ochranné látky atd. s tou podmínkou, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.

Roztoky pro injekce mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky a možných aditiv v části vehikula, výhodně ve sterilní vodě, úpravou roztoku na požadovaný objem, sterilizací roztoku a rozplněním do vhodných ampulí nebo lahviček. Může být přidáno jakékoliv vhodné aditivum používané v oboru jako jsou tonizační činidla, ochranné látky, antioxidanty atd.

Typické příklady formulací podle vynálezu jsou:

1) Tableta, obsahující 5 miligramů sloučeniny 6 počítáno jako volná báze:

sloučenina 6 laktóza kukuřičný škrob hydrcxypropylcelulóza mikrokrystalická celulóza Croscarmellose Sodium Typ A stearát hořečnatý

5,0 mg 60 mg 30 mg 2,4 mg 19,2 mg 2,4 mg 0,84 g

2) Tableta, obsahující 1 miligram sloučeniny 8 počítáno jako volná báze:

sloučenina 8 laktóza kukuřičný škrob povidone mikrokrystalická celulóza Croscarmellose Sodium Typ A stearát hořečnatý

1,0 mg 46,9 mg 23,5 mg 1,8 mg 14,4 mg 1,8 mg 0,63 mg

3) Sirup, obsahující na mililitr:

sloučenina 4 sorbitol hydroxypropylcelulóza glycerol methylparaben propylparaben ethanol příchuť sodný sacharin voda

5,0 mg 500 mg 15 mg 50 mg 1 mg 0,1 mg 0,005 ml 0,05 mg 0,5 mg ad 1 ml

B6

4) Roztok pro injekce, obsahující na mililitr:

sloučenina 6 sorbitol kyselina octová voda pro injekce

0,5 mg

5,1 mg

0,08 mg ad 1 ml

PATENTOVÉ

NÁROKY

Claims

1. Fenylindolové sloučeniny obecného vzorce I (I), kde

R¹ až R⁴ nezávisle znamenají atom vodíku, deuterium, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupinu za předpokladu, že všechny čtyři obecné symboly neznamenají současně atom vodíku nebo alespoň jeden pár substituentů R¹, R² nebo R³, R⁴ tvoří oxoskupinu a v případě, že je přítomna pouze jedna oxoskupina, volí se další dva substituenty ze svrchu uvedené skupiny, definované pro R¹ až R⁴ za předpokladu, že oba tyto substituenty neznamenají současně atomy vodíku nebo

R¹ a R² a/nebo R³ a R⁴ spolu tvoří 3 až 8-členný spirokruh, nebo adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.

2. Fenylindolové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I kde oba substituenty z alespoň jednoho páru substituentů R¹, R² nebo R³, R⁴, jsou odlišné od atomu vodíku nebo spolu tvoří oxoskupinu nebojsou spojeny za vzniku spirokruhu.

3. Fenylindolové sloučeniny podle nároku 1, ze skupiny l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5-methoxyimidazolidin-2-on, l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yI]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-on, l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on,

-19CZ 291403 B6 l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5,5-dideuteroimidazolidin-2-on, l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-4,4-dimethylimidazolidin-2-on, l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidin-2-on, l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion,

3-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-l,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on nebo l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]ethyl]-l,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on.

4. Farmaceutický prostředek pro léčení psychózy, deprese, negativních příznaků schizofrenie, zvýšeného krevního tlaku nebo extrapyramidových vedlejších účinků, vyvolaných antipsychotickými léčivy, vyznačující se t í m , že jako účinnou složku obsahuje fenyl indolovou sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

5. Použití fenylindolových sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení psychózy, deprese, negativních příznaků schizofrenie, zvýšeného krevního tlaku nebo extrapyramidových vedlejších účinků, vyvolaných antipsychotickými léčivy.