CZ285997A3 - Disubstituované 1,4-piperidinové estery a amidy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Disubstituované 1,4-piperidinové estery a amidy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285997A3 CZ285997A3 CZ972859A CZ285997A CZ285997A3 CZ 285997 A3 CZ285997 A3 CZ 285997A3 CZ 972859 A CZ972859 A CZ 972859A CZ 285997 A CZ285997 A CZ 285997A CZ 285997 A3 CZ285997 A3 CZ 285997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- piperidin
- compound
- compounds
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title abstract description 10
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical class FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- -1 hydroxy, benzyloxy, methylthiomethyl Chemical group 0.000 claims description 82
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 11
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 3
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims 1
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 44
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 41
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- OIWOPGIIBBUKCJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-oxobenzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(=O)N(CC)C2=C1 OIWOPGIIBBUKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 6
- XWQRAGBOSRDHGZ-UHFFFAOYSA-N carbazole-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XWQRAGBOSRDHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- PYANCKXYEZLVQU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxy-1h-indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(O)=O)=C(OC)NC2=C1 PYANCKXYEZLVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYAOABSVDIFXFA-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(=O)O)C2=C1 AYAOABSVDIFXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDZBAXLIHRBNOV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 SDZBAXLIHRBNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANVIEHGVCQPGAY-UHFFFAOYSA-N CC(CN1CCC(CC1)C(C2=CC=CC=C2[N+](=O)[O-])OC(=O)N)NC(=O)OCC3=CC=CC=C3 Chemical compound CC(CN1CCC(CC1)C(C2=CC=CC=C2[N+](=O)[O-])OC(=O)N)NC(=O)OCC3=CC=CC=C3 ANVIEHGVCQPGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FLQPYEOKVZYXRL-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)CCN1CC1=CC=CC=C1 FLQPYEOKVZYXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MICCLORZAKOCCA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-3-phenylpropanoyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(N)=O)CCN1C(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 MICCLORZAKOCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRVZITODZAQRQM-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N=C=O JRVZITODZAQRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGPJOBGLUWWXCQ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(=O)N)C2=C1 UGPJOBGLUWWXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEKXECYKAHFJMN-UHFFFAOYSA-N C1CC(C(OC(N)=O)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CCN1C(=O)C(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1CC(C(OC(N)=O)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CCN1C(=O)C(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NEKXECYKAHFJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUGYIWBPGYDBFV-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C)CN(CC1)CCC1C(OC(N)=O)C1=CC=CC=C1N Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C)CN(CC1)CCC1C(OC(N)=O)C1=CC=CC=C1N JUGYIWBPGYDBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- CTAZDVKXFNBCAF-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(CO)CCN1C(=O)C(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTAZDVKXFNBCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- CPZQGQQWSYKLMQ-UHFFFAOYSA-N methyl carbazole-9-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC)C3=CC=CC=C3C2=C1 CPZQGQQWSYKLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JZPADEHVYUKXRH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]-3-phenylmethoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(CN)CCN1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)COCC1=CC=CC=C1 JZPADEHVYUKXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIIHCKJOVUBHBY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[5-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-5-sulfanylidenepentan-2-yl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC(CCC(=S)N1CCC(CC1)C(N)=O)C PIIHCKJOVUBHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLYSCIKPAYJQAT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(CO)CCN1C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)COCC1=CC=CC=C1 ZLYSCIKPAYJQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCXBSRXKHJIVCL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-3-phenylmethoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(CO)CCN1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)COCC1=CC=CC=C1 UCXBSRXKHJIVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AOOSJYIINXVNHV-UHFFFAOYSA-N (1-butylpiperidin-4-yl)methyl 5-amino-6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxylate Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1COC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCCO2 AOOSJYIINXVNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUCKELNYMZTRT-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-benzimidazolinone Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CC)C2=C1 CXUCKELNYMZTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- MAHAMBLNIDMREX-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(O)=O)=CC2=C1 MAHAMBLNIDMREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- IMJMKKJFVNMUQR-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-oxobenzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(N)=O)C(=O)N(CC)C2=C1 IMJMKKJFVNMUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXZRUUFASZIRK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC(=O)O)C(=O)N1CCC(CC1)C(=O)N BGXZRUUFASZIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFMGBIVJRHUFPV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-4-oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1C(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFMGBIVJRHUFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSDYLTVWXQTCRD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(CC(=O)O)CN1CCC(CC1)CN MSDYLTVWXQTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXVIQGJVALHGJG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCC(C(N1CCC(CC1)CN)C(=O)OC(C)(C)C)N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(C(N1CCC(CC1)CN)C(=O)OC(C)(C)C)N QXVIQGJVALHGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVGAAFJZCIDKJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)C(CC(CN1CCC(CC1)CN)N)SC Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(CC(CN1CCC(CC1)CN)N)SC ZFVGAAFJZCIDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UICLVGVVKNHSTC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC(CCSC)CN1CCC(CN)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCSC)CN1CCC(CN)CC1 UICLVGVVKNHSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- MOZPSIXKYJUTKI-RLXJOQACSA-N [1-[2-(methanesulfonamido)ethyl]piperidin-4-yl]methyl 1-(tritritiomethyl)indole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C([3H])([3H])[3H])C=C1C(=O)OCC1CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC1 MOZPSIXKYJUTKI-RLXJOQACSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008641 benzimidazolones Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKBHTTVRLLJNZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[4-[carbamoyloxy-(2-nitrophenyl)methyl]piperidin-1-yl]-2-methyl-3-oxopropanoate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)C(C1CCN(CC1)C(C(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O)OC(=O)N JVKBHTTVRLLJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- BZOFADPKZITKGT-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1C(=O)C(NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BZOFADPKZITKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- RCENRFKQKSIRLA-UHFFFAOYSA-N carbazole-9-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 RCENRFKQKSIRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIAAYKNIAWYQNO-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[1-[4-[[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]methyl]piperidin-1-yl]-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound NC1=CC(=C(C(=O)NCC2CCN(CC2)CC(CC2=CC=CC=C2)NC(=O)OCC)C=C1Cl)OC ZIAAYKNIAWYQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZMJALNYQBKRMW-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[1-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(C(N)=O)CCN1C(=O)C(NC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 WZMJALNYQBKRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKAJWMMZOWBROK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[1-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC)CN1CCC(C(N)=O)CC1 VKAJWMMZOWBROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDMZYXYUTVHUQM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(CC(=O)OC)CN1CCC(CN)CC1 VDMZYXYUTVHUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- XLZLKQFDGZGABV-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl 1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C(=O)OC1CCNCC1 XLZLKQFDGZGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- AAELGXUTMAYAOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(C(N)=O)CCN1C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)COCC1=CC=CC=C1 AAELGXUTMAYAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYQJEOJFVRRMRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-1-phenylmethoxypropyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1CCC(C(N)=O)CC1 BYQJEOJFVRRMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových farmakologicky aktivních derivátů disubstituovaného 1,4-piperidinu, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky io Nové sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mají vysokou afinitu a specificitu pro 5-HT4 serotoninové receptory. Jsou schopny inhibovat buď na centrální nebo na periferní úrovni účinky, způsobené aktivací tohoto subtypu receptorů. Proto mohou být sloučeniny podle vynálezu definovány jako noví antagonisté „in vitro“ a „in vivo“ 5-HT4 receptorů.
Receptory 5-HT4 náleží k početné rodině serotoninových receptorů a patří k těm, které byly teprve nedávno objeveny, farmakologicky charakterizovány a klonovány. Po první identifikaci v určitých oblastech CNS morčete [Dumuis a další; Mol. Pharmacol.
(1988), 34, 880; Bockaert a další; Trends, Pharmacol. Sci. (1992) 13,
141] byly 5-HT4 serotoninové receptory lokalizovány také v jiných oblastech, buď centrálních nebo periferních (kyčelník, síně, jícen, tlusté střevo, močový měchýř a žlázy nadledvin) různých druhů, včetně člověka. [Craig a další; Brit. J. Pharmacol. (1989) 96, 246 P;
Craig a další; J. Pharmacol. Exp. Ther. (1990) 352, 1378; Kauman a další; Brit. J. Pharmacol. (1989), 98, 664 P; Hoyer a další;
Pharmacological Reviews (1994), 46, 157.] Přítomnost těchto
- 2 receptorů v různých orgánech a tkáních umožňuje, že sloučeniny schopné blokovat účinky jejich hyperstimulace mohou být s výhodou použity při léčení a prevenci různých patologických stavů. Tak například, protože stimulace 5-HT4 sinových srdečních receptorů je vedle působení inotropických a chronotropických pozitivních účinků odpovědná za arytmie, které jsou pozorovány u některých experimentálních stavů [Kauman a další; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., (1994) 349, 331], antagonisté těchto receptorů mohou být použity při specifickém léčení poruch srdečního rytmu, jako io je fibrilace síní a jiné typy arytmií. Protože 5-HT4 receptory zprostředkují v gastrointestináiním traktu prokinetické a sekretorické působení serotoninu [Kilbinger a další; Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (1992) 345, 270; Burleigh; Eur. J. Pharmacol. (1991), 202, 277], je možno navrhnout použití antagonistů 5-HT4 při léčení poruch, spojených se změněnou střevní pohyblivostí nebo sekrecí, jako je I. B. S. (syndrom dráždivého střeva), zvláště při těch formách I.B.S., které jsou kombinovány s průjmovými stavy. Přítomnost 5-HT4 receptorů v centrálním nervovém systému u krysy nebo u lidí není všeobecná, ale je omezená na určité oblasti [Waeber a další; Neuro Report (1993), 4,
2o 1239; Monferini a další; Life Sci. (1993), 52, 61] jako je hipokampus, frontální kůra, bazální ganglie a limbické struktury. Sloučeniny, schopné řídit změněnou stimulaci 5-HT4 receptorů v centrálním nervovém systému mohou být tedy použity v oblasti psychiatrie a neurologie, jako při terapeutickém ovlivňování úzkosti, deprese, psychózy, poruch poznávání, poruch pohyblivosti a migrény. Navíc, protože bylo popsáno [Panocka a další; Pharmacol. Biochem. Behav. (1995) 52, 255], že receptory 5-HT4 částečně ovlivňují účinek 5-HT při řízení příjmu ethanolu, antagonisté 5-HT4 by mohli být užiteční při léčení zneužívání alkoholu. Receptory 5-HT4 mají také úlohu při řízení jiných funkcí urogenitálního systému a systému žláz nadledvin, kde patrně způsobují uvolňování steroidních hormonů [Lefebre a další;
Neuroscience, (1992), 47, 999]. Patologické stavy, charakterizované ···· · ··· ··· ·· změněnou sekrecí hormonů nebo močovou inkontinencí by tedy rovněž mohly být léčeny sloučeninami schopnými blokovat receptory
5-HT4.
WO 94/08965 popisuje N-alkyipiperidinyl-4-methyikarboxylové 5 estery/amidy systémů s kondenzovaným kruhem s aktivitou antagonistů 5-HT4. WO 93/18027 popisuje antagonisty 5-HT4 receptoru, odvozené z heterocyklického jádra zahrnujícího benzimidazolonové seskupení, které je v případě našich sloučenin pouze obecně použitelným substituentem. EP 501.322 popisuje 310 piperidinylmethyikarboxylátem substituované indoly, které jsou antagonisté 5-hydroxytryptaminu (5-HT). J. Med. Chem., 1993, 36, 4121 - 4123 popisuje (1-butyl-4-piperidinyi)methyl-8-amino-7-chloro1,4-benzodioxan-5-karboxyiát, který je kvarterní solí.
Nyní byla nalezena a předmětem vynálezu je nová třída is sloučenin, které mají vysokou afinitu a selektivitu pro receptor 5-HT4 a mohou být proto použity při léčení poruch srdečního rytmu a střevní pohyblivosti, jako je I. B. S., úzkost, deprese, psychózy, poruchy poznávání, poruchy pohyblivosti, zneužívání alkoholu a migréna.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I) ,-ξ NH-CO-Y ©
A-CO-X-CHj-/ N—CHj-Cpí \_/ Xt^-R kde
A znamená skupinu, zvolenou ze ·· ····
- substituovaného fenylu se strukturou
ve kterém Rt znamená C1-3 alkoxy a R2 je halogen; - bi- nebo tricykllckého heterocyklu zvoleného z
kde R3 znamená atom vodíku nebo halogen, R4 znamená atom vodíku nebo Cv3 alkyl, R5 je atom vodíku nebo Ci-3 alkoxy, Rs je atom vodíku nebo přímý nebo větvený Ci^ alkyl;
* ·
- 5 X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH;
Y znamená skupinu vzorce -OR7 nebo NHR7, kde R7 znamená Cí-3 alkyl, aryl nebo aralkyl;
R znamená atom vodíku, fenyl, hydroxy, benzyloxy, 5 methylthiomethyl, 3-indolyl, methoxykarbonyl nebo karbamoyl;
a jejich kyselé adiční soli s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
V uvedené specifikaci znamená termín C1-3 alkyl přímý nebo 10 větvený řetězec, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo i-propyl. Název halogen znamená fluor, chlór, bróm a jód. Výhodnými halogeny jsou fluor, chlór a bróm, zvláště fluor a chlór. Termín Ci_3 alkoxy znamená methoxy, ethoxy nebo propoxy. Pokud ve sloučeninách vzorce (I) znamená R6 přímý nebo větvený Ci.6 alkyl, může jím být například methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, butyl, pentyl, hexyl, 2-methylpentyl apod. Pokud R7 znamená aryl, může jím být například fenyl. Pokud R7 znamená aralkyl, může jím být například benzyl.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mají jeden asymetrický atom uhlíku, a proto mohou existovat jako opticky aktivní enantiomery s konfigurací R nebo S, nebo jako racemická směs. I když sloučeniny popisované v příkladech jsou identifikovány jako jednotlivé enantiomery R nebo S, je tomu třeba rozumět tak, že se vynález týká všech optických izomerů stejně jako jejich racemických směsí.
Sloučeniny obecného vzorce (l) mohou být například připraveny následujícími postupy, které jsou dalším předmětem předkládaného vynálezu.
Sloučeniny vzorce (I), kde X znamená atom kyslíku a A, R a Y jsou jak definováno výše, mohou být připraveny podle dále uvedeného schématu 1.
SCHÉMA 1
·· ····
Cl
u
I o
o
SCHÉMA 1 (pokračování)
- 8 Aminové meziprodukty vzorce (VI), kde A je jak definováno výše a R znamená atom vodíku, fenyl, methylthiomethyl a 3-indolyl, reagují s izokyanáty vzorce R7NCO nebo s chloroformáty vzorce R7OCOCI, kde R7 je jak definováno výše. Reakce přípravy močovin se provádí v rozpouštědle, zvoleném z toluenu, tetrahydrofuranu, ethanolu, methanolu a s výhodou ethanolu, při teplotě od 0 °C do teploty varu rozpouštědla, s výhodou při pokojové teplotě. Pro výrobu karbamátů se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo chloroform; s výhodou tetrahydrofuran, v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je pyridin nebo triethylamin při teplotě od 0 °C do teploty varu rozpouštědla, s výhodou při pokojové teplotě.
V konkrétním případě, kde R znamená hydroxylovou skupinu, mohou být sloučeniny vzorce (I) připraveny ze stejných prekurzorů vzorce (VI), ve kterých A je jak definováno výše a R je prekurzor hydroxylové funkční skupiny, jako je skupina benzyloxy. V tomto případě je transformace na močovinové nebo karbamoylové deriváty, prováděná výše popisovanými způsoby a metodami, následována odstraněním ochranných skupin z chráněné hydroxylové skupiny. Pro odstranění ochranných skupin z O-benzylalkoholů existuje několik známých metod (viz například „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Green, P. G. M. Wutz, red. John Wiley, 1991, str. 10 - 142). Zvláště výhodné jsou postupy redukce vodíkem nebo jeho prekurzory, jako je cyklohexen nebo mravenčan amonný v přítomnosti vhodných katalyzátorů, s výhodou Pd/C. V dalším konkrétním případě, kde R znamená karbamoylovou skupinu, mohou být sloučeniny vzorce (I) připraveny ze stejných prekurzorů (VI), ve kterých A je jak definováno výše a R znamená karbamoylovou prekurzorovou skupinu, jako je alkoxykarbonyl, s výhodou methoxykarbonyl. V tomto případě je transformace na močovinové a karbamátové deriváty, prováděná výše popsanými způsoby, následována procesem amonolýzy plynným amoniakem, zaváděným do reakční směsi obsahující protické nebo ··· ·
- 9 aprotické polární rozpouštědlo, s výhodou methanol nebo acetonitril při teplotě od 0 °C do 30 °C.
Meziprodukty vzorce (VI) mohou být připraveny z prekurzorů vzorce (V), kde A a R jsou jak definováno výše a Z znamená vhodnou aminovou skupinu chránící skupinu, jako je t-butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl, podle tradičních způsobů odstraňování ochranných skupin (viz například „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Green, P. G. M. Wutz, red. John Wiley, 1991, str. 309 - 405), vhodně volených podle samotné ochranné skupiny a jiných io funkčních skupin přítomných v substrátu. Například tbutoxykarbonylová skupina může být snadno odstraněna reakcí sloučeniny s bezvodou plynnou kyselinou chlorovodíkovou v přítomnosti nepolárního inertního rozpouštědla, jako je diethylether nebo ethylacetát při teplotě mezi -10 °C a pokojovou teplotou, s výhodou přibližně 0 °C.
Sloučeniny vzorce (V) je možno připravit z prekurzorů vzorce (IV), ve kterých A, R a Z jsou jak definováno výše, známými způsoby selektivní redukce, vhodně volených z takových postupů, které mají vysokou reaktivitu vůči redukované amidoskupině, aniž by měly
2o aktivitu vůči jiným funkčním skupinám, přítomným v meziproduktech (IV), především karboxylovým esterům a karbamátům. Zvláště výhodný je způsob založený na boranovém komplexu v tetrahydrofuranu při teplotě mezi pokojovou teplotou a teplotou varu rozpouštědla, s výhodou při 50 °C.
Sloučeniny vzorce (IV) mohou být připraveny reakcí esterů vzorce (II), ve kterých A je jak definováno výše, s kyselými meziprodukty vzorce (III), kde R a Z jsou jak definováno výše. Sloučeniny vzorce (III) jsou na dusíkovém atomu chráněné aminokyseliny a jsou komerčně dostupné v absolutní konfiguraci D nebo L. Způsob se provádí v polárním nebo nepolárním rozpouštědle, ···
- 10 s výhodou tetrahydrofuranu, po aktivaci karboxylové skupiny aminokyseliny, například působením 1,1-karbonyldiimidazolu.
Sloučeniny vzorce (I), kde X znamená atom kyslíku; A znamená benzimidazolon (d), ve kterém R6 je jak definováno výše, nebo indol 5 (c); R3, R4i R5 a Y jsou jak definováno výše, jsou lépe specifikovány ve vzorci (Id), popřípadě (Ic), a mohou být připraveny podle dále uvedeného schématu 2.
SCHÉMA 2
HHCOOCH
SCHÉMA 2 (pokračování) .· ····
SCHÉMA 2 (pokračování) • ·
z • ·
- 14 - **** * .......
Aminové meziprodukty vzorce (XIII), ve kterých R znamená atom vodíku, fenyl, methylthiomethyl a 3-indolyl se přeměňují na močoviny nebo karbamáty vzorce (Id) reakcí s izokyanáty RyNCO nebo chloroformáty vzorce R7OCOCI podle výše popsaných postupů.
Ve zvláštním případě, když skupinou R6 není vodík, se výsledné sloučeniny dále alkylují pomocí alkylačního činidla vzorce R6Q, kde Q znamená atom halogenu, s výhodou chlóru nebo brómu, v přítomnosti aktivačního činidel jako je NaH, NaNH2, KOH nebo NaOH, s výhodou NaH. Použité rozpouštědlo je obvykle nepolární nebo polární inertní rozpouštědlo, s výhodou tetrahydrofuran nebo dimethylformamid. Reakční teplota je od 10 °C do 80 °C, s výhodou pokojová teplota. Meziprodukty vzorce (XIII) mohou být připraveny z prekurzorů vzorce (XII), kde R a Z jsou jak je definováno výše, podle tradičních způsobů odstranění ochranných skupin z aminových funkčních skupin.
Sloučeniny vzorce (XII) mohou být získány cyklizací sloučenin vzorce (XI), ve kterých R a Z jsou jak definováno výše, fosgenem nebo jeho bezpečnějšími deriváty, jako je difosgen nebo trifosgen, nebo karbonyldiimidazolem v inertních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, ether, methylenchlorid, s výhodou tetrahydrofuran.
Reakční teplota se může pohybovat od 0 do 60 °C, s výhodou je 40 °C.
Sloučeniny vzorce (XI) je možno připravit redukcí nitroderivátů (X), kde R a Z jsou jak definováno výše, s použitím vhodných reagencií a způsobů, které neovlivňují jiné funkční skupiny přítomné ve sloučeninách, představované skupinami Z a R. Zvláště výhodné je použití SnCI2.2H2O jako redukujícího činidla v alkoholickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, popřípadě obsahujícího vodu, s výhodou 95 % ethanol. Reakční teplota je od 40 °C do teploty varu rozpouštědla, s výhodou 70 °C.
Sloučeniny vzorce (X) mohou být připraveny reakcí aminoalkoholu vzorce (IX), kde R a Z jsou jak definovány výše, s o-
- 15 » · · · · • · · nitrofenylizokyanátem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan a toluen, s výhodou tetrahydrofuran, při teplotě od pokojové teploty do teploty varu rozpouštědla, s výhodou při 60 °C.
Sloučeniny vzorce (IX) mohou být připraveny z prekurzorového 5 alkoholu vzorce (Vlil), kde R a Z jsou jak definováno výše, podle výše uvedených selektivních způsobů redukce, které jsou vysoce specifické pro amidoskupinu, například použitím boranového komplexu v tetrahydrofuranu, jak bylo popsáno výše. Sloučeniny vzorce (Vlil) je možno získat reakcí 4-hydroxymethylpiperidinu (VII) s již zmíněnou io aminokyselinou s konfigurací D nebo L, s výhodou chráněnou na atomu dusíku (III). Tento způsob se provádí v nepolárním nebo polárním rozpouštědle, s výhodou tetrahydrofuranu, po vhodné aktivaci karboxylové funkční skupiny aminokyseliny, pomocí 1,1karbonyldiimidazolu. Další možností je, když ve sloučeninách vzorce is (I) je X atom kyslíku a A znamená indol (c), kde R3, R4 a R5 jsou jak definováno výše, že jsou sloučeniny ve vzorci (Ic) lépe identifikovány a mohou být připraveny jak je uvedeno ve schématu 2. Meziprodukty vzorce (XIV), kde R, R3, R4 a R5 jsou jak definováno výše, se transformují výše popsaným způsobem s použitím izokyanátů vzorce
RyNCO nebo chloroformátů vzorce R7OCOCI, kde R7 je jak definováno výše, na sloučeniny (Ic).
Naopak aminové meziprodukty (XIV) se mohou získat z prekurzorů (XV), kde R3, R4, R5, R a Z jsou jak definovány výše popsanými způsoby odstraněním ochranných skupin z aminových funkčních skupin.
Meziprodukty (XV), ve kterých R5je C1 - C3 alkoxy, mohou být připraveny z prekurzorů vzorce (XVI), kde R3, R4, R a Z mají výše uvedený význam, alkoxylačním způsobem. Nejprve se oxidačním činidlem, jako je N-chlorsukcinimid v inertním halogenovaném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, aktivuje indolylové jádro; potom se postup ukončí použitím vhodného « , · · · · » · · » · · • · · ·
- 16 • 99 9 alkylalkohoiu, jako je methanol nebo ethanol. Obě fáze způsobu se provádějí při teplotách v rozmezí od 0 °C do 50 °C, s výhodou při pokojové teplotě.
Sloučeniny vzorce (XVI) je možno získat reakcí indolkarboxylové 5 kyseliny vzorce (XVII), kde R3 a R4 jsou jak definováno výše, s aminoalkoholem vzorce (IX), kde R a Z jsou jak definováno výše. Způsob esterifikace se provádí aktivací karboxylové funkční skupiny použitím anhydridu, například anhydridu kyseliny trifluoroctové a kyseliny methansulfonové při teplotě nižší než pokojové, s výhodou io mezi 0 °C a - 5 °C. Způsob se ukončí přídavkem alkoholové složky a zvýšením teploty na 50 až 60 °C. Použitým rozpouštědlem je obvykle halogenované rozpouštědlo zvolené z chloroformu a methylenchloridu. Sloučeniny vzorce (I), kde X je NH a A, R a Y jsou jak definováno výše, mohou být připraveny syntetickými kroky, jak se uvádí ve schématu 3.
SCHÉMA 3
(S
S (IAXI)
SCHÉMA 3 (pokračování)
-CONH-CH • · Β Β Β Β • · · ·· ΒΒ Β Β
Β Β Β · · · · ··«··· Β · · ··« . Λ · Β · · ·
- 19 - ..... ··· ··· ··
Aminové meziprodukty vzorce (XVIII), kde A je jak definováno výše a R znamená atom vodíku, fenyl, methylthiomethyl a indolyl reagují s izokyanáty vzorce R7NCO nebo s chloroformáty RyOCOCI, kde R7 je jak definováno výše. Použité postupy jsou podobné jako postupy popsané výše.
Ve zvláštním případě, kde R znamená hydroxylovou skupinu, mohou být sloučeniny vzorce (I) připraveny ze stejných prekurzoru vzorce (XVIII), kde A je jak definováno výše a R znamená prekurzor hydroxylové skupiny, jako je benzyloxylová skupina. V tomto případě následuje po transformaci na deriváty močoviny nebo karbamátu, provedené jak bylo popsáno výše, odstranění ochranných skupin z hydroxylové funkční skupiny, jak je uvedeno výše. V dalším konkrétním případě, kde R znamená karbamoylovou skupinu, mohou být sloučeniny vzorce (I) připraveny ze stejných prekurzorů vzorce (XVIII), ve kterých A je jak definováno výše a R znamená prekurzor karbamoylové skupiny, jako je alkoxykarbonyl, s výhodou methoxykarbonyl. Přeměna na močovinové nebo karbamátové deriváty je následována procesem amonolýzy, jak je popsáno výše.
Meziprodukty vzorce (XVIII) mohou být připraveny z prekurzorů vzorce (XIX), kde A a R jsou jak definováno výše a Z znamená vhodnou skupinu chránící aminoskupinu, jako je t-butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl, výše popsanými způsoby pro odstranění ochranných skupin.
Sloučeniny vzorce (XIX) mohou být připraveny reakcí aminů
2s vzorce (XX), kde R a Z jsou jak definováno výše, se sloučeninami vzorce (XXI), kde W je vhodná odštěpitelná skupina, jako je atom chlóru nebo imidazol. Způsob se provádí v inertním rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform, toluen, s výhodou tetrahydrofuran, v přítomnosti organické báze, jako je
3o triethylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (DBU) při teplotě od °C do teploty varu rozpouštědla, s výhodou při 40 °C.
• · · · · · _ 20 - ···· · ··· ··· ·>
Meziprodukty vzorce (XXI) mohou být naopak získány z komerčně dostupných meziproduktů nebo mohou být připraveny v literatuře popsanými postupy reakcí s fosgenem nebo lépe s jejich deriváty, jako jsou trichlormethylchloroformáty nebo bis(trichlormethyl)karbonát v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo tetrahydrofuran, při teplotě od 0 do 70 °C.
Sloučeniny vzorce (XX) je možno získat z meziproduktů vzorce (XXII), kde R a Z jsou jak definováno výše, výše popsaným způsobem selektivní redukce, jako například s použitím boranového komplexu v io tetrahydrofuranu. Ve zvláštním případě, kdy ve sloučeninách vzorce (XX) R je karbamoylová skupina a Z je jak definováno výše, mohou být získány ze stejných sloučenin vzorce (XXII), kde Z je jak definováno výše a R znamená alkoxykarbonyiovou skupinu, jako je methoxykarbonyl. Po redukci následuje amonolýza, prováděná s použitím výše popsaných reagencií a postupů.
Meziprodukty vzorce (XXII) se připravují reakcí izonipekotamidu (XXIII) s meziprodukty vzorce (III), kde Z a R jsou jak definováno výše. Sloučeniny (III) jsou aminokyseliny, ve kterých je aminová funkční skupina chráněna skupinou Z, a které jsou komerčně dostupné v
2o konfiguraci D nebo L. Způsob se provádí v nepolárním nebo polárním inertním rozpouštědle, s výhodou tetrahydrofuranu, v přítomnosti vhodného aktivačního činidla karboxylové skupiny aminokyselin, jako je 1,1-karbonyldiimidazol. Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (I), zahrnuté ve schématu 3, připraveny reakcí aminů vzorce (XXIV), kde R a Y jsou jak definováno výše, s meziprodukty (XXI), kde A a W mají výše uvedený význam. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform, toluen, s výhodou tetrahydrofuran, v přítomnosti organické báze, jako je triethylamin, nebo DBU při teplotě od 10 °C do teploty
3o varu rozpouštědla, s výhodou při 40 °C. Meziprodukty (XXIV) se připravují z amidů vzorce (XXV), kde R a Y mají uvedený význam, • · · ·· · • ·
- 21 - ···· * ........
podle výše popsaného způsobu selektivní redukce, například s použitím boranového komplexu v tetrahydrofuranu. Sloučeniny vzorce (XXV) mohou být připraveny z aminů (XXVI), kde R má výše uvedený význam podle popsaných reakcí s izokyanáty nebo chloroformáty vzorce R7NCO, popřípadě R7OCOCI. Konečně meziprodukty (XXVI) mohou být připraveny z prekurzorů vzorce (XXII), ve kterých Z a R mají výše uvedený význam, vhodným způsobem odstranění ochranných skupin z aminové i funkční skupiny, jak bylo specifikováno výše.
Sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu mají, jak již bylo uvedeno, asymetrický atom uhlíku. Proto mohou existovat jako dva odlišné opticky aktivní enantiomery s opačnými konfiguracemi. Dvě enantiomerní formy konečných sloučenin (I) mohou být získány, pokud se vyjde z prekurzorových produktů vzorce (III), které již mají předem definovanou absolutní konfiguraci R nebo S s použitím způsobů popsaných ve schématech 1, 2 a 3 podle způsobu, schopného zachovat konfiguraci centra chirality. Alternativně mohou být stejné enantiomerní konečné formy sloučeniny (I) získány běžnými dobře známými způsoby, které předpokládají oddělení antipodů přímo u konečných sloučenin nebo u synteticky vhodných meziproduktů, které mají základní funkční skupiny. Tyto způsoby separace racemické směsi na jednotlivé enantiomery se skládají z jediné nebo opakované rekrystalizace solí získaných z konečných sloučenin nebo bázických meziproduktů s opticky aktivní kyselinou, jako je kyselina dkafrsulfonová, d- nebo l-vinná a kyselina d- nebo l-O,O-ditoluoylvinná. Použitými rozpouštědly jsou obecně alkoholová rozpouštědla, obsahující různá množství vody.
Sloučeniny obecného vzorce (I), připravené výše popsanými způsoby, mohou být popřípadě převedeny na odpovídající netoxické fyziologicky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, například běžnými způsoby jako je reakce sloučenin jako • · · bází, popřípadě rozpuštěné ve vhodném rozpouštědle, s roztokem odpovídající kyseliny ve vhodném rozpouštědle. Příklady netoxických fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami jsou soli s kyselinou bromovodíkovou, chlorovodíkovou, dusičnou, sírovou, maleinovou, fumarovou, citrónovou, vinnou, methansulfonovou, ptoluensulfonovou, octovou, benzoovou, jantarovou, glukonovou, mléčnou, glycinem, kyselinou jablečnou, slizovou, glutamovou, izethionovou, fosforečnou, askorbovou nebo sulfamovou. Zvláště výhodnými kyselinami jsou kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, maleinová, fumarová a methansulfonová.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou na základě lepší aktivity ve funkci antagonistú receptorů 5-HT4 takové sloučeniny obecného vzorce (I), kde A je skupina (c) nebo (d), R3 je atom halogenu, R4 je atom vodíku nebo C1-3 alkyl, R5 je Ci-3 alkoxyl, R6 je přímý nebo větvený Ci.6 alkyl, X je atom kyslíku nebo NH, Y je OR7, kde R7 je Ci.3 alkyl, aryl nebo aralkyl, R je atom vodíku, hydroxyl, benzyloxyl nebo karbamoyl.
Farmakologie
Afinita sloučenin vzorce (I) k 5-HT4 serotoninovým receptorům byla testována „in vitro“ studiemi vazby na receptor u corpus striatum prasete, což je tkáň zvláště bohatá na receptory 5-HT4.
Studie vazby na receptor
Studie vazby na receptor 5-HT4 byly prováděny pro zjištění afinity testovaných sloučenin.
Příprava tkáně
Corpus striatum prasete bylo odstraněno, vyčištěno a homogenizováno (hmotnost/objem 1 : 70) přístrojem Ultra-Turrax při maximální rychlosti 30 sekund a potom s použitím Potter-Elvehjemova • · · ·· ·
- 23 - ···· · ··· ··· · homogenizátoru (30 zdvihů) v 50 mM pufru Hepes, pH 7,4, a filtrováno dvěma vrstvami fáčoviny.
Vazebné experimenty
Vazebné křivky pro různé sloučeniny byly nepřímo odvozeny z kompetitivních experimentů vzhledem k 0,1 nM [3H]-GR 113808.
ml alikvot homogenátu byl inkubován 30 min při 30 °C v přítomnosti markerového ligandu a různých koncentrací neznačených ligandů.
io Inkubace byla ukončena rychlou filtrací na automatickém přístroji (1H-110 Inotech). Filtry (filtry ze skleněných vláken Inotech typ G7) byly potom převedeny do scintilačních nádobek, obsahujících 4 ml scintilačního roztoku Filter Count (Packard) a přítomná radioaktivita byla měřena kapalnou scintilační spektrometrií (Kontron
Betamat V). Měření byla prováděna v triplikátech a nespecifická vazba byla definována jako radioaktivita navázaná nebo zachycená filtrem, když inkubační médium obsahovalo 10 μΜ BIMU 0001 (3-ethyl-2,3dihydro-2-oxo-benzimidazol-1(3a-tropylkarboxamidu). Nespecifická vazba byla přibližně 10 až 15 %. Po korekci na posun obsazením
2o radioligandu podle rovnice Chenga a Prusoffa (Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973) byla vypočtena inhibiční konstanta (Ki). Výsledky vazebné afinity receptoru pro některé sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce.
• · · · · · • 99 · 9 9 9 9
999999 9 9 · 999 · • 9 9 9 9 9
Tabulka - Afinita 5-HT4 receptoru (corpus striatum prasete)
| Sloučenina | Ki x 109M |
| 21 | 1,3 |
| 23 | 0,86 |
| 30 | 4,3 |
| 12 | 2,8 |
| 13 | 4,3 |
| 10 | 2,1 |
| 1 | 4,6 |
| 9 | 4,3 |
| 11 | 1,1 |
| 35 | 1,6 |
| 36 | 3,0 |
| 37 | 0,37 |
| 26 | 1,0 |
| 34 | 3,2 |
| 16 | 2,9 |
| 17 | 0,16 |
| 19 | 0,25 |
Schopnost popisovaných sloučenin blokovat receptory 5-HT4 byla určována „in vitro“ testováním jejich aktivity při antagonizaci serotoninem indukované relaxace sliznice tunica muscularis jícnu krysy, předem kontrahovaného karbacholem. Experiment byl prováděn postupem, popsaným v [Baxter a další; Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (1991), 343, 439],
Všechny zde popisované sloučeniny mají dobrou až vysokou io schopnost antagonizovat 5-HT4 receptory a mají hodnoty pA2 obvykle vyšší, a v některých případech mnohem vyšší, než 7.
• · · ·· ·· · · · ··· · · ··· • ···· · · ······ • · · · · ·
-25Podle dalšího předmětu předkládaného vynálezu se poskytují farmaceutické prostředky pro použití podle předkládaného vynálezu, které jako aktivní složku obsahují účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich fyziologicky přijatelné adiční soii s kyselinami v kombinaci s jedním nebo více farmaceutickými nosiči, ředicími látkami nebo pomocnými látkami.
Složení prostředků může být sestaveno obvyklým způsobem, například pro orální, parenterální, rektální nebo transdermální podávání, nebo mohou mít prostředky formu vhodnou pro podávání inhalací nebo insuflací (buď ústy nebo nosem).
Pro orální podávání mohou být farmaceutické prostředky například ve formě tablet (včetně tablet s prodlouženým uvolňováním) nebo kapslí připravených obvyklým způsobem s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, jako je obilný škrob, polyvinylpyrrolidon, laktóza, mikrokrystalická celulóza, stearan hořečnatý, talek, bramborový škrob a laurylsulfát sodný. Kapalné prostředky pro orální podávání mohou být například ve formě roztoků, sirupů nebo suspenzí, které mohou být připraveny obvyklým způsobem s farmaceuticky přijatelnými přídavnými látkami, jako je sorbitolový sirup,' deriváty celulózy, lecitin, mandlový olej, methyl-phydroxybenzoát a v případě potřeby pufrovací soli, ochucovací látky, barviva a sladidla. Sloučeniny vzorce (I) mohou mít složení vhodné pro parenterální podávání injekcí, například ve formě jednorázové injekce nebo infuze. Prostředky pro injekce mohou být přítomny ve formě jednotlivé dávky, například v ampulích, nebo v nádobkách pro více dávek. Prostředky mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosných látkách. Alternativně může být aktivní složka v práškové formě pro přípravu před použitím smísením s vhodnou nosnou látkou, například sterilní apyrogenní vodou.
-26·· · • v · • · · • ··*· · • · ·· · · · ·· · · · ·· ···· ··· e • · ·· ·
Pro rektální podávání mohou být farmaceutické prostředky například ve formě čípků obsahujících běžné základy pro čípky, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Kromě výše uvedených prostředků mohou být sloučeniny vzorce (I) také ve formě depotního prostředku. Tyto dlouhodobě působící prostředky mohou být podávány implantací (např. subkutánně, transkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Tyto prostředky mohou být například vytvořeny s použitím vhodným polymemích nebo hydrofobních materiálů nebo iontoměničových pryskyřic.
Pro zvýšení rozpustnosti sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejich fyziologicky přijatelných solí mohou být použity povrchově aktivní látky, neiontové povrchově aktivní látky jako je PEG 400, cyklodextriny, metastabilní polymorfní látky a inertní absorpční látky, jako je bentonit. Dále mohou být použity způsoby přípravy například eutektických směsí a/nebo pevných disperzí s použitím mannitolu, sorbitolu, sacharózy a kyseliny jantarové nebo forem s modifikovanými fyzikálními vlastnostmi s použitím ve vodě rozpustných polymerů, PVP a PEG 4000 - 20 000. Prostředky jsou s výhodou formulovány jako dávkovači jednotky: každá dávkovači jednotka je přizpůsobena pro dodání jednotlivé dávky aktivní složky. Každá dávkovači jednotka může vhodně obsahovat 0,1 mg až 100 mg, s výhodou 1 mg až 20 mg aktivní složky.
Následující příklady včetně popisů výroby meziproduktů ilustrují některé z nových sloučenin podle vynálezu; tyto příklady však nemají být pokládány za jakýmkoliv způsobem omezující předmět vynálezu.
-27 Příklady provedení vynálezu
Popis výroby 1 (piperidin-4-yl)methylester kyseliny 4-amino-5-chloro-2methoxybenzoové
a) K roztoku kyseliny 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové (1 g, 5 mmol) v THF (20 ml) byl přidán 1,1-karbonyldiimidazol (0,8 g, 0,005 mol) a reakční směs byla přibližně 30 min míchána při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl převeden do H2O a extrahován do ethylacetátu (3 x 20 ml). Organické fáze byly spojeny, sušeny a odpařeny do sucha. Získaný pevný zbytek byl rozpuštěn v THF (10 ml) a přikapáván do roztoku 1-benzylpiperidin-4-yl-methanolu [J. Med. Chem. (1992), 35, 4344], (1 g, 5 mmol) v THF (10 ml) a butyllithia (1,6 M v hexanu; 3 ml), udržovaném při 0 °C. Reakční směs byla dále 1 hod míchána při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl převeden do H2O a extrahován do ethylacetátu. Organické extrakty byly sušeny a odpařeny za poskytnutí požadovaného produktu jako bleděžlutého oleje (1,63 g).
b) Do směsi (1-benzyl-piperidin-4-yl)methylesteru kyseliny 4-amino-5chloro-2-methoxybenzoové (1 g, 2,6 mmol) a látky odstraňující protony (Proton Sponge) (0,27 g, 1,3 mmol) v 1,2-dichlorethanu (20 ml), udržované při 0 °C, byl přikapáván a-chlorethylchloroformát (0,3 ml, 2,8 mmol). Směs byla dále míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla potom vlita do vodného roztoku 5 % HCI a organická vrstva, která se oddělila byla promyta vodou, sušena a odpařena do sucha. Zbytek byl převeden do methanolu (20 ml) a zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem 30 min. Rozpouštědlo bylo odpařeno za poskytnutí požadované sloučeniny • · « • · • · · ·
jako hydrochloridové soli, bílé pevné látky (0,36 g) s teplotou tání 250 až 251 °C.
Výše popsaným postupem byl připraven následující produkt:
(piperidin-4-yl)ester kyseliny 1-methylindolkarboxylové, teplota tání 227 až 239 °C (jako hydrochlorid).
Popis výroby 2 (piperidin-4-yl)methylester kyseliny karbazol-9-karboxylové
a) K roztoku karbazolu (10 g, 0,060 mol) v bezvodém toluenu byl přidán pyridin (7,2 ml; 0,090 mol) obsahující aktivní uhlí (1,5 g). Po zahřátí na 100 °C byl přikapáván difosgen (5,6 ml, 0,046 mol). Reakční směs byla 18 hod míchána při 100 °C. Získané pyridinové soli byly odfiltrovány a zbylý roztok byl odpařen do sucha. Bylo získáno 13 g červenohnědé pevné látky s teplotou tání 95 až 96 °C.
b) K roztoku, získanému rozpuštěním 1-benzylpiperidin-4-yl-methanolu (22,2 g, 0,108 mol) v bezvodém CH2CI2 (700 ml) byl v průběhu 48 hod při pokojové teplotě za míchání přidáván karbazol-9karbonylchlorid (26 g, 0,108 mol). Potom byl roztok odpařen do sucha a získaná surová pevná látka byla chromatograficky čištěna (silikagel: eluent: CH2CI2/CH3OH = 96/4). Bylo získáno 30 g růžové pevné látky s teplotou tání 196 až 199 °C (jako hydrochlorid).
c) K roztoku, získanému rozpuštěním (1-benzylpiperidin-4-yl)methylesteru kyseliny karbazol-9-karboxylové (15 g, 0,035 mol) v CH3OH (450 ml) bylo současně přidáváno 10 % Pd/C (15 g) a mravenčan amonný (10,8 g, 0,175 mol). Reakční směs byla 40 min vařena pod zpětným chladičem; potom bylo zahřívání přerušeno a reakční směs byla míchána, zatímco se ochlazovala na pokojovou teplotu. Katalyzátor byl odfiltrován a čirý bezbarvý roztok byl ·· ·· ·
-29 odpařen do sucha. Bylo získáno 9 g bílé pevné látky. Teplota tání je 240 °C za rozkladu (hydrochlorid).
Popis výroby 3 [1-(2-terc-butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropionyl)-piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(-)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové K roztoku L-O-Bz serin N-t-Boc (9,7 g, 0,033 mol) v THF (100 ml) byl přidán 1,1-karbonyldiimidazol (5,3 g, 0,33 mol) a směs byla 40 min míchána při pokojové teplotě. Byl přikapáván roztok (piperidin-4-yl)methylesteru kyseliny 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové (9,7 g, 0,033 mol) v THF (50 ml) a reakční směs byla přes noc míchána při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno do sucha a zbytek byl převeden do H2O a extrahován do ethylacetátu. Organické extrakty byly spojeny, sušeny a odpařeny do sucha. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií (silikagel; eluent: n-hexan/ethylacetát = 4/6) za poskytnutí požadovaného produktu jako bleděžluté pevné látky (10,47 g).
[a]2°o = -0,97° (c = 1 % CH3OH)
Výše popsaným způsobem je možno připravit následující produkty: [1-(2-benzoyloxykarbonylamino-3-fenyl-propionyl)-piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové [a]2% = + 8,48° (c = 1 % CH3OH) {1-[2-terc-butoxykarbonyl-amino-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]piperidin4-yl)methylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové [a]2°o = + 21,28° (c = 1 % CH3OH) [1-(2-terc-butoxykarbonyl-amino-4-methylthio-butyryl)-piperidin-4-yljmethylester kyseliny S(-)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové [α]2θ0 = -14,13° (c = 1 % CH3OH) • ·
- 30 [1-(2-benzoyloxykarbonylamino-3-fenyl-propionyl)-piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(+)-1-methyl-1-H-indol-3-yl-karboxylové [cc]2°d = + 8,16° (c = 1 % CH3OH) [1-(2-benzoyloxykarbonylaminopropionyl)piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylové [α]2% = + 12,16° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 70 °C za rozkladu [1-(2-benzoyloxykarbonylamino-3-fenyl-propionyl)-piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylové [oc]20d= + 15,45° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 75 °C [1-(2-terc-butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropionyl)-piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(-)-karbazol-9-karboxylové [α]2°ο = - 2,13° (c = 1 % CH30H), teplota tání 67 až 69 °C [1-(2-(terc-butoxykarbonylamino-3-methoxykarbonylpropionyl)píperidin-4-yl]methylester kyseliny S(-)-karbazol-9-karboxylové [α]2θο = - 23,28’ (g = 1 % CH30H), teplota tání 76 až 78 °C [1-(2-benzoyloxykarbonylamino-3-fenyl-propionyl)-piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(+)-1-methyl-1-indol-3-yl-karboxylové [cc]2°d = + 8,16° (c = 1 % CH30H).
Popis výroby 4 [1-(2-benzoyloxykarbonylamino-3-fenyi-propyl)-piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(-)-karbazol-9-karboxylové [1-(2-benzoyloxykarbonylamino-3-fenyl-propionyl)-piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylové (4 g, 7 mmol), • · • · · ·· · · 9 9 9
9 9 · · · · 9
9999 9 9 · · 999 · _ <1*1 - · · · · · ·
VÍ ···· · ··· ··· ·· 9 rozpuštěný v bezvodém THF (60 ml), byl přikapáván k 1 M roztoku boranového komplexu (33 ml, 0,033 mol) v bezvodém THF (60 ml), zahřívaného při mírném zpětném varu. Roztok byl za míchání zahříván pod zpětným chladičem 8 hod a potom ochlazen na pokojovou teplotu.
Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový zbytek byl chromatograficky čištěn (silikagel; eluent; CH2CI2/CH3OH = 95/5) za poskytnutí bílé pevné látky (1,5 g).
[a]20o = - 3,36° (c = 1 % CH3 COOH), teplota tání 200 °C za rozkladu.
Analogicky je možno připravit následující sloučeniny:
[1-(2-benzoyloxykarbonylaminopropyl)-piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(+)-karbaz°l-9“karboxylové [α]2θο = + 13,16° (c = 1 % CH3COOH) [1-(2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxy-propyl)-piperidin-4-yljmethylester kyseliny R(+)-karbazol-9-karboxylové [a]2°o = + 9,58° (c = 1 % CH3COOH), teplota tání 170 až 172 °C, hydrochlorid [1-(2-t-butoxykarb.onylamino-3-methoxykarbonylpropyl)-piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(-)-karbazol-9-karboxylové jako hustý olej [a]20D = - 2,8° (c = 1 %CH3OH) [1-(2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4-ylj25 methylester kyseliny S-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové [a]2°o = - 4,5° (c = 1 % CH3OH) {[1-(2-terc-butoxykarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)propyl]-piperidin-4yl}-methylester kyseliny S(-)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové [ot]2°o = - 2,67° (c = 1 % CH3OH) • · · ·
- 32 [1-(2-terc-butoxykarbonylamino-4-methylthiobutyl)piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové [cc]2°d = + 9,94° (c = 1 % CH3OH), jako hydrochlorid [1-(2-benzyloxykarbonylamino-3-fenylpropyl)piperidin-4-yljmethylester kyseliny S(+)-1-methyl-1H-indol-3-yl-karboxylové [a]2°D = + 0,25° (c = 1 % CH3OH) [1-(2-terc-butoxykarbonylamino-3-fenylpropyl)piperidin-4-yl]io methylester kyseliny S-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové [a]2% = + 6,2° (c = 1 %CH30H)
Popis výroby 5 {1-[2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propyl]-piperidin-4-yl}methylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové
Roztok {1 -[2-terc-butoxykarbonylamino-3-(1 H-indol-3-y l)propy I]piperidin-4-yl}methylesteru kyseliny S(-)-4-amino-5-chloro-2methoxybenzoové (2 g, 3,5 mmol) v ethylacetátu (30 ml), ochlazený
2o na 0 °C, byl probubláván 30 min bezvodým plynným chlorovodíkem. Rozpouštědlo bylo odpařeno za získání pevného zbytku, který po krystalizací s diethyletherem poskytl požadovaný produkt jako hydrochlorid ve formě bílé pevné látky (1,8 g).
[a]20D= + 7,4° (c = 1 % CH3OH) jako hydrochlorid
Výše popsaným způsobem je možno vyrobit následující produkty:
[1 -(2-amino-3-benzyloxypropyl)piperidin-4-yl]methylester kyseliny S-4amino-5-chloro-2-methoxybenzoové [a]2°D = + 7,3° (c = 1 %CH3OH) • · · · · ·
- 33 - ···· : ··· ·*· ··* [1 -(2-am ino-3-f eny Ipropy l)p iperid in-4-y Ijmethy lester kyseliny S-4amino-5-chloro-2-methoxybenzoové [oc]2°d = - 5,5° (c = 1 % CH30H) [1-(2-amino-3-benzyloxypropyl)piperidin-4-yl]methylester kyseliny R(+)-karbazo l-9-karboxylové [ct]20D = + 1,64° (c = 1 % CH30H) [1-(2-amino-3-methoxykarbonylpropyl)piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylové [α]2θο = + 2,63° (c = 1 % CH30H) [1-(2-amino-3-benzyloxypropyi)piperidin-4-yl]methylester kyseliny R(+)-5-fluoro-1H-indol-3-karboxylové [a]20D = + 3,4° (c = 1 % CH30H), teplota tání 150 °C (z ethylacetátu) [1-(2-amino-3-benzyloxypropyl)piperidin-4-yl]methylester kyseliny
R(+)-5-fluoro-2-methoxy-1H-indol-3-karboxylové [cc]20d = + 1,55° (c = 1 % CH3OH) jako hydrochlorid, teplota tání 125 až
130 °C za rozkladu (jako hydrochlorid z diethyletheru)
Popis výroby 6 [1 -(2-aminopropyl)piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(+)-karbazol-9karboxylové
K roztoku, získanému rozpuštěním [1-(2-karbobenzyloxyaminopropyl)piperidin-4-yl]methylesteru kyseliny S(+)-karbazol-9karboxylové (0,82 g, 1,53 mmol) v CH3OH (35 ml) bylo současně přidáváno 10 % Pd/C (0,82 g) a mravenčan amonný (0,48 g, 7,65 mmol). Reakční směs byla 40 min vařena pod zpětným chladičem a po přerušení míchání byla dále míchána za ochlazování na pokojovou • · ·
- 34 teplotu. Katalyzátor byl odfiltrován a čirý bezbarvý roztok byl odpařen do sucha. Bylo získáno 9,45 g bílé pevné látky.
[a]2% = + 26° (c = 1 % CH3OH) jako hydrochlorid, teplota tání 188 až 190 °C za rozkladu jako hydrochlorid
Analogicky byla připravena následující sloučenina:
[1 -(2-amino-3-fenylpropyl)piperidin-4-yi]methylester kyseliny S(+)karbazol-9-karboxylové [oc]20d = + 2,08° (c = 1 % CH30H)
Popis výroby 7 [1 -(2-amino-3-fenylpropyl)piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(+)-1 methyl-1 H-indol-3-karboxylové
Suspenze [1-(2-CBZ-amino-3-fenyl-3-propyl)piperidin-4-yl]methylesteru kyseliny S(+)-1 -methyl-1 H-indol-3-karboxylové (3,3 g, 6,11 mmol) a 10 % Pd/C (0,33 g) v absolutním ethanolu (35 ml) a diethyletheru obsahujícího 20 % HCI (1,1 ml) byla přes noc míchána v přítomnosti vodíku při pokojové teplotě a tlaku. Katalyzátor byl odfiltrován a roztok byl odpařen do sucha. Zbytek byl krystalizován z acetonu za poskytnutí produktu jako hydrochloridu (2,5 g).
[a]2% = + 30,1° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 212 až 215 °C za rozkladu
Příklad 1 {1-[3-benzyloxy-2-(3-fenylureido)-propyl]-piperidin-4-yl}methylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové K roztoku [1 -(2-amino-3-benzyloxypropyl)piperidin-4-yl]methylesteru kyseliny S-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové (1,5 g, 3,2 mmol) v THF (20 ml), ochlazenému na 0 °C, byl přikapáván fenylizokyanát (0,35 g, 3,2 mmol) a reakční směs byla míchána 30 min při 0 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno do sucha za poskytnutí surového • · ·
produktu, který po chromatografií (silikagel, eluent: EtAc/CH3OH = 98/2) poskytl požadovaný produkt jako bílou pěnovitou látku (1,6 g). [cc]2°d = + 5,59° (c = 1 % CH3OH)
Výše popsaným způsobem mohou být vyrobeny následující produkty: {1-[3-benzyloxy-2-(3-ethylureido)-propylJ-piperidin-4-yl}methylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové [a]20D = + 5,08° (c = 1 % CH3OH) io {1-[2-(3-fenylureido)-3-benzyloxypropyi]-piperidin-4-yl}methylester kyseliny R(+)-5-fluoro-1 H-indol-3-karboxylové [α]2θ0= + 14,7° (c = 1 %CH3OH) {1-[3-benzyloxy-2-(3-ethylureido)-propyl]-piperidin-4-yl}methylester ís kyseliny R(+)-karbazol-9-karboxylové [a]2°D = + 11,88° (c = 1 % CH3OH) {1-[3-methoxykarbonyl-2-(3-fenylureido)-propyl]-piperidin-4-yl} methylester kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylové
2o [ot]2OD = + 10,9° (c-= 1 % CH3OH)
Sloučenina 1 {1-[2-(3-ethylureido)-3-(1H-indol-3-yl)propyl]-piperidin-4-yl}methylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové 25 [α]2θ0 = + 13,25° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 143 až 145 °C fláko hydrochlorid, z diethyletheru)
M.S. (C. I.) = 543 m/e (Μ + H)
Analýza: C28H37Cl2N5O4 C
57,19 58,13
N
12,00
12,11
H
6,46
6,45
Nalezeno % Vypočteno % • · · · * ·
- 36 Sloučenina 2 {1-[4-methylthio-2-(3-fenylureido)butyl]piperidin-4-yl}methylester kyseliny S(-)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové [a]20D= - 0,8° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 121 až 123 °C fláko hydrochlorid, z diethyletheru) M.S. = 536 m/e (Μ + H) Analýza: C26H36CI2N4O4S
Nalezeno % Vypočteno %
C H
53,97 6,34
54,64 6,35
N
9,50
9,80
Sloučenina 3 {1 -[2-(3-fenylureido)-propyl]-piperidin-4-yl}methylester kyseliny S(+)karbazol-9-karboxylové [a]2°D = + 8,74° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 188 až 190 °C fláko hydrochlorid, z diethyletheru) M.S. (C. I.) = 485 m/e (Μ + H)
Analýza: C29H33CIN4O3 C
Nalezeno % 66,18
Vypočteno % 66,85
Η N
6,20 10,38
6,38 10,75
Sloučenina 4 {1 -[2-(3-ethylureido)-fenylpropyl]-piperidin-4-yl}methylester kyseliny
S(+)-karbazol-9-karboxylové [α]2θο = + 0,76° (c = 1 % CH3COOH), teplota tání 95 °C fláko hydrochlorid, z diethyletheru)
M.S. (C. I.) = 513 m/e (Μ + H)
Analýza: C31H37CIN4O4
C Η N • · ···· • · · • · · · · · • · ···· · ·
Nalezeno % Vypočteno %
68,00 6,82
67,81 6,79
10,40
10,20
Sloučenina 5 {1 -[2-(3-ethylureido)-propyl]-piperidin-4-yl}methylester kyseliny S(+)-1 methyl-1 H-indolkarboxylové + 11,02° (c = 1 % CH3OH, jako hydrochloríd), teplota tání 121 až 123 °C (jako hydrochloríd, z diethyletheru) M.S. (C. I.) = 477 m/e (Μ + H)
Analýza: C28H37CIN4O3
Nalezeno % Vypočteno %
C H
65,50 7,32
65,55 7,27
N
10,95
10,92
Příklad 2 [1-(ethoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4-yl]methylester kyseliny R(+)-karbazol-9-karboxylové
Roztok, získaný rozpuštěním [1-(2-amino-3-benzyloxypropyl)piperidin-4-yl]methylesteru kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylové (1 g, 1,84 mmol) v CH2CI2 (30 ml) byl ochlazen na 0 °C a potom byl přikapáván ethylchloroformát (0,350 ml, 3,69 mmol). Reakční směs byla 15 min za chlazení míchána a potom byla ještě 6 hod míchána při pokojové teplotě. Roztok byl odpařen do sucha a surový produkt byl chromatograficky čištěn (silikagel; eluent: CHCI3/CH3OH = 98/2). Bylo získané 400 mg polotuhého produktu. Odpovídající hydrochloríd byl získán probubláváním roztoku volné báze v AcOEt plynným chlorovodíkem.
[a]2°o = + 9,20° (c = 1 % CH3OH)
Analogicky je možno vyrobit následující produkty:
[1-(2-benzyloxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4-yl] methylester kyseliny R(+)-5-fluoro-2-methoxy-1 H-indol-3-karboxylové
·· [cc]20d = + 1,20° (c = 1 % CH3OH) [1-(2-ethoxykarbonylamino-3-methoxykarbonylpropyl)-piperidin-4yl]methylester kyseliny S(-)-karbazol-9-karboxylové [α]2θο = - 0,55° (c = 1 % CHgOH), teplota tání 85 °C [1-(2-ethoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyi)-piperidin-4yljmethylester kyseliny R(+)-5-fluoro-1H-indol-3-karboxylové [a]2°D = + 6,90° (c = 1 % CH3OH) [1-(2-ethoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4yl]methylester kyseliny S(-)-5-fluoro-1-H-indol-3-karboxylové [cc]2°d = - 7,02° (c = 1 % CH3OH)
Sloučenina 6 [1-(2-ethoxykarbonylamino-3-fenylpropyl)-piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylové [cc]2°d = + 9,31° (c = 1 % CH3COOH), teplota tání 118 °C za rozkladu (jako vínan, z ethylacetátu)
M.S. (C. I.) = 514 m/e (Μ + H)
Analýza: C35H41N3O10
Nalezeno % Vypočteno %
C
62,92
63,34
H
6,33
6,23
N
6,13
6,33
Sloučenina 7 [1-(2-ethoxykarbonylaminopropyl)-piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylové [a]20D= + 13,68° (c = 1 % CH3COOH), teplota tání 196 až 198 °C za rozkladu (jako hydrochlorid, z ethylacetátu)
M.S. (C. I.) = 438 m/e (Μ + H)
- 39 φφ φφφφ
Analýza: C25H32CIN3O4 C
Nalezeno % 63,30
Vypočteno % 63,35
Η
6,81
6,81
Ν
8,81
8,87
Sloučenina 8 {1-[2-(3-ethoxykarbonylamino)propyl]-piperidin-4-yl}methylester kyseliny S(+)U -methyl-1 H-indolkarboxylové [ct]2% = + 8,21° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 200 až 204 °C za rozkladu (jako hydrochlorid, z diethyletheru)
M.S. (C. I.) = 478 m/e (Μ + H)
Analýza: C28H36CIN3O4
Nalezeno % Vypočteno %
Sloučenina 9
C H
65,34 7,08
65,42 7,06
N
8,12
8,17 [1-(2-ethoxykarbonylamino-4-methylthiobutyl)-piperidin-4yljmethylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové [α]2θο = + 3,98° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 151 až
153 °C za rozkladu Qako hydrochlorid, z diethyletheru)
M.S. (C. I.) = 489 m/e (Μ + H)
Analýza: C22H35CI2N3O5S C
Nalezeno % 49,81
Vypočteno % 57,38
H
6,79
6,73
N
7,85
8,01
Sloučenina 10 {1-[2-benzyloxykarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)propyl]-piperidin-4yl}methylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové [cc]2°d = + 0,58° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 191 až 193 °C za rozkladu (jako hydrochlorid, z diethyletheru) • ·
M.S. (C. I.) = 606 m/e (Μ + H)
Analýza: C33H38CI2N4O5 C
Nalezeno % 61,03
Vypočteno % 61,78
H
5,80
5,97
N
8,62
8,73
Sloučenina 11 [1-(2-benzyloxykarbonylamino-3-fenylpropyl)-piperidin-4yl]methylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové [oc]2°d = + 1,57° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 165 až
167 °C za rozkladu (jako hydrochlorid, z diethyletheru) M.S. (C. I.) = 567 m/e (Μ + H)
Analýza: C31H37CI2N3O5 C
Nalezeno % 60,85
Vypočteno % 61,79
H
6,14
6,19
N
6,86
6,97
Sloučenina 40
1-[(2-benzyloxykarbonylamino-3-fenyl)propyl]-piperidin-4yljmethylester kyseliny S(-)-5-fluoro-2-methoxy-1-H-indol-3karboxylové [a]20D = - 1,2° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 155 až 160 °C za rozkladu, jako fumarát M.S. (C. I.) = 574 m/e (Μ + H)
Analýza: C33H36FN3O5 C
63,90 64,43
N
6,12
6,09
H
5,86
5,85
Nalezeno % Vypočteno %
-41 Sloučenina 41
1-[(2-benzyloxykarbonylamino-3-fenyl)propyl]-piperidin-4-ylmethylester kyseliny R(+)-5-fluoro-2-methoxy-1 H-indol-3-karboxylové [α]2θο = + 1,16° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 154 až 158 °C za rozkladu, jako fumarát M.S. (C. I.) = 574 m/e (Μ + H)
Analýza: C33H36FN3O5 C
Nalezeno % 64,30
Vypočteno % 64,43
H
5,90
5,85
N
6,05
6,09
Příklad 3
Sloučenina 12 [1-(2-ethoxykarbonylamino-3-hydroxypropyl)-piperidin-4-yl]methylester kyseliny R(+)-karbazol-9-karboxylové % Pd/C (0,76 g) a mravenčan amonný (400 mg, 6,5 mmol) byly současně přidávány do roztoku, získaného rozpuštěním [1-(2ethoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4-yl]methylesteru kyseliny S(+)-karbazol-9-karboxylové (0,76 g, 1,3 mmol) v CH3OH (30 ml). Reakční směs byla zahřívána 40 min pod zpětným chladičem, potom bylo zahřívání přerušeno a míchání pokračovalo při ochlazování na pokojovou teplotu. Katalyzátor byl odfiltrován a čirý bezbarvý roztok byl odpařen do sucha. Bylo získáno 330 mg bílé pevné látky.
[a]20o = + 8,04° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 190 °C za rozkladu fláko hydrochlorid, z diethyletheru)
M.S. (C. I.) = 454 m/e (Μ + H)
Analýza: C2sH32CIN3Og C
60,70 60,28
Nalezeno % Vypočteno %
H
6,52
6,58
N
8,41
8,58 • · · · · ·
-42Analogicky byla vyrobena následující sloučenina:
Sloučenina 13 {1-[2-(3-ethylureido)-3-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}methylester kyseliny R(+)-karbazol-9-karboxylové [cc]20d = + 10,27° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 200 °C za rozkladu (jako hydrochlorid, z diethyletheru)
| M.S. (C. I.) = 453 m/e (Μ + H) | ||
| Analýza: C25H33CIN4O4 C | H | N |
| Nalezeno % 61,05 | 6,75 | 11,16 |
| Vypočteno % 61,40 | 6,8 | 11,46 |
| Příklad 4 Sloučenina 14 |
{1-[3-hydroxy-2-(3-fenylureido)propyl]piperidin-4-yl}methylester kyseliny R(+)-4-amino-5-chloro-3-methoxybenzovové Do roztoku {1 -[3-benzyloxy-2-(3-fenylureido)propyl]piperidin-4-yl} methylester kyseliny S(+)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové (1,5 g, 2,5 mmol) v CH3OH (20 ml) byl zaváděn plynný chlorovodík v CH3CH2OH, dokud nebylo dosaženo kyselého pH, a výsledná reakční směs byla hydrogenována při pokojové teplotě a tlaku v přítomnosti 5 % Pd/C (0,1 g) po dobu 20 hod. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno do sucha za získání surového produktu, který poskytl požadovanou sloučeninu po chromatografií (sílikagel; eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH = 93/7/0,7) jako bílou pěnovitou pevnou látku (0,83 g). Odpovídající hydrochlorid může být získán působením plynného chlorovodíku na roztok sloučeniny v diethyletheru.
[a]20o = + 5,64° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 138 až 140 °C za rozkladu (jako hydrochlorid, z diethyletheru)
M.S. (C. I.) = 492 m/e (Μ + H) ·· ····
Analýza: C24H32Cl2N405
C H
Nalezeno % 53,31 6,37
Vypočteno % 54,65 6,12
N
10,42
10,62
Podle výše popsaného způsobu byly získány následující sloučeniny: Sloučenina 15 {1-[2-(3-ethylureido)-3-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}methylester kyseliny R(+)-4-amino-5-chioro-2-methoxybenzoové ίο [α]2% = + 11,19° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 60 až 70 °C za rozkladu (jako lyofiiizovaný hydrochlorid)
M.S. (C. I.) = 443 m/e (Μ + H)
Analýza: C20H32CI2N4O5
C Η N
Nalezeno % 50,00 6,93 11,50
Vypočteno % 50,11 6,73 11,69
Sloučenina 16 {1-[2-(3-fenylureido)-3-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}methylester kyseliny R(+)-5-flůoro-1 H-indol-3-karboxylové [a]200 = + 6,24° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 210 °C za rozkladu (jako hydrochlorid, z diethyletheru)
M.S. (C. I.) = 469 m/e (Μ + H)
Analýza: C25H30FCIN4O4
C Η N
Nalezeno % 59,89 6,28 10,60
Vypočteno % 59,46 5,99 11,09
Sloučenina 17 [1 -(2-benzyloxykarbonylamino-3-hydroxypropyl)piperidin-4-yl] methylester kyseliny R(+)-5-fluoro-2-methoxy-1 H-indol-3-karboxylové
-44 [α]2% = + 3,80° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 120 až 130 °C za rozkladu (jako hydrochlorid, z diethyletheru)
M.S. (C. I.) = 514 m/e (Μ + H)
Analýza: C27H33FCIN3O6
Nalezeno % Vypočteno %
Sloučenina 18
C H
59,12 6,10
58,96 6,05
N
7,58
7,04 [1-(2-benzyloxykarbonylamino-3-hydroxypropyl)piperidin-4-yl] methylester kyseliny S(-)-5-fluoro-2-methoxy-1 H-indol-3-karboxylové [a]20D = - 3,95° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 124 až
132 °C za rozkladu (jako hydrochlorid, z diethyletheru) M.S. (C. I.) = 514 m/e (Μ + H)
Analýza: C27H33FCIN3O6
Nalezeno % Vypočteno %
Sloučenina 19
C H
58,70 6,11
58,96 6,05
N
7,60
7,64 [1-(2-ethoxykarbonylamino-3-hydroxypropyl)piperidin-4-yl] methylester kyseliny R(+)-5-fluoro-2-methoxy-1 H-indol-3-karboxylové [cc]20d = + 6,60° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 110 až 120 °C za rozkladu Qako hydrochlorid, z diethyletheru)
M.S. (C. I.) = 452 m/e (Μ + H)
Analýza: C22H31FCIN3O6
Nalezeno % Vypočteno %
C
54,10
54,15
H
6,43
6,40
N
8,58
8,61
-45 Sloučenina 20 [1-(2-ethoxykarbonylamino-3-hydroxypropyl)piperidin-4-yl] methylester kyseliny S(-)-5-fluoro-2-methoxy-1 H-indol-3-karboxylové [oc]2Od = - 6,43° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 109 až
114 ’C za rozkladu (jako hydrochlorid, z diethyletheru) M.S. (C. I.) =452 m/e (Μ + H)
Analýza: C22H31FCIN3O6
Nalezeno % Vypočteno %
C H
53,99 6,45
54,15 6,40
N
8,55
8,61
Popis výroby 8
S(-)-1-(4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-2-benzyloxykarbonylaminopropan-1-on
Roztok 4-piperidinmethanolu (14,2 g, 0,123 mol) [J. Med. Chem. (1991) 34, 1073] v bezvodém THF (140 ml) byl přidán k roztoku CBZL-alaninu (25 g, 0,112 mol) a 1,1-karbonyldiimidazol (18,2 g, 0,112 mol) v bezvodém THF (250 ml), chlazenému při 5 °C. Reakční směs byla po 4 hodinách míchání při pokojové teplotě odpařena do sucha a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organický roztok byl promyt 5 % vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 17 % vodným roztokem Na2CQ3 a odpařen do sucha. Zbytek byl chromatograficky čištěn (silikagel; eluent: CH2CI2/CH3OH = 98/2) za poskytnutí 24,8 g požadovaného produktu jako čirého hustého oleje.
[a]2% = - 9,2° (c = 1 % CH3OH)
Analogicky byly připraveny následující produkty:
R(+)-1-(4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-2-benzyloxykarbonylaminopropan-1-on [a]20o = + 9,32° (c = 1 % CH3OH)
S(-)-1-(4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-2-t-butoxykarbonylamino-3benzyloxy-propan-1 -on “ 46 - ···· · ·*· [a]20D = 11,99° (c = 1 % CH30H), teplota tání 75 °C za rozkladu
Popis výroby 9
S(-)-1-[4-(2-nitrofenyl-amino-karbonyloxymethyl)-piperidin-1-yl]-2benzyloxykarbonylamino-propan-1-on
Roztok 2-nitrofenylizokyanátu (9,2 g, 56,1 mmol) a S(-)-(4hydroxymethyl-1 -yl)-2-benzyloxykarbonylamino-propan-1 -onu (18 g, 56,1 mmol) v THF (200 ml) byl míchán 24 hod při pokojové teplotě. Reakční směs byla odpařena do sucha a požadovaný produkt byl získán po chromatografickém čištění (silikagel; eluent: cyklohexan/ethylacetát = 50/50) jako pevná látka s nízkou teplotou tání (17,5 g).
[a]20D = - 2,47° (c = 1 % CH3OH)
Analogicky byl připraven:
R(+)-1-[4-(2-nitrofenyl-amino-karbonyloxymethyl)-piperidin-1-yl]-2benzyloxykarbonyl-propan-1 -on [cí]2°d= + 2,41° (c = 1 % CH3OH)
Popis výroby 10
S(+)-3-[4-(2-nitrofenyl-amino-karbonyloxymethyl)-piperidin-1-yl]-2benzyloxykarbonylaminopropan
Rpztok S(-)-1 -[4-(2-nitrofenyl-amino-karbonyloxymethyl)-piperidin-1 yl]-2-benzyloxykarbonylamino-propan-1-onu (16,5 g, 34,1 mmol) a 1 M boranový komplex v THF (102 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 4 hodiny. Reakční směs byla odpařena do sucha a rozdělena mezi diethylether a vodný roztok 5 % HCI. Vodný roztok byl promyt ještě jednou ethylacetátem, zalkalizován vodným roztokem 17 % Na2CO3 a vysrážená pevná látka byla extrahována do ethylacetátu. Organický roztok byl krystalizován, vysušen a odpařen do sucha. Zbytek byl • ·
- 47 - ···· · ··· ··· ··* krystalizován z izopropyletheru za poskytnutí požadované sloučeniny (12,3 g).
[α]2θο = + 9,47° (c = 1 % CH3OH)
Analogicky byl připraven:
R(-)-3-[4-(2-nitrofenyl-amino-karbonyloxymethyl)-piperidin-1-yl]-2benzyloxykarbonylamino-propan [a]2°o = - 9,51° (c = 1 % CHaOH)
Popis výroby 11
S(+)-3-[4-(2-aminofenyl-amino-karbonyloxymethyl)-piperidin-1-yl]-2benzyloxykarbonylamino-propan
Roztok S(+)-3-[4-(2-nitrofenyl-amino-karbonyloxymethyl)-piperidin-1yl]-2-benzyloxykarbonylamino-propanu (10 g, 21,2 mmol) a
SnCI2.2H2O (24 g, 106,4 mmol) v 95 % ethanolu byl 30 min vařen pod zpětným chladičem, potom ochlazen a odpařen do sucha. Zbytek byl převeden do vody s diethyletherem. Vodná fáze byla promyta ethylacetátem, zalkalizována vodným roztokem 17 % Na2CO3 a extrahována do ethylacetátu. Z vysušeného a odpařeného zbytku byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka, dostatečně čistá pro použití v dalším kroku (7,7 g).
[a]2%= - 10,41° (c = 1 % CH3OH)
Analogicky byl připraven:
R(-)-3-[4-(2-aminofenyl-amino-karbonyloxymethyl)-piperidin-1-yl]-2benzyloxykarbonylamino-propan [a]20o = - 10,32° (c = 1 % CH3OH)
- 48 • · · ·· · · · · ·· ·
Příklad 5
Sloučenina 21 [1-(2-benzyloxykarbonylamino)-propylpiperidin-4-yl]methylester kyseliny S(+)-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -karboxylové Roztok S(-)-3-[4-(2-aminofenyl-amino-karbonyloxymethyl)-piperidin-1yl]-2-benzyloxykarbonylamino-propanu (6,7 g, 15,2 mmol) a difosgenu (3,6 g, 18,24 mmol) v CH2CI2 (100 ml) byl míchán 20 hod při pokojové teplotě. Roztok byl odpařen do sucha a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodný roztok 5 % HCI. Ke kyselému roztoku byl přidán ethylacetát, roztok byl zalkalizován 17 % vodným roztokem Na2CO3 a extrahován do CH2CI2. Z těchto roztoků byl po usušení a odpaření do sucha získán surový požadovaný produkt. Ten se čistí přeměnou na odpovídající hydrochlorid a potom rekrystalizací z acetonu (3,4 g). [cc]20d = + 17,14° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 187 až 188 °C za rozkladu (jako hydrochlorid)
M.S. (C. I.) = 467 m/e (Μ + H)
Analýza: C25H31CIN4O5
Nalezeno % Vypočteno %
C H
59,07 6,21
59,70 6,25
N
10,99
11,14
Analogicky byl připraven:
Sloučenina 22 [1-(2-benzyloxykarbonylamino)-propylpiperidin-4-yl]methylester kyseliny R(-)-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -karboxylové [a]20D = . 17,20° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 185 až 188 °C za rozkladu (jako hydrochlorid)
M.S. (C. I.) = 467 m/e (Μ + H)
Analýza: C25H3iCIN4O5 ·♦ · • · ·· ····
-49 Nalezeno % Vypočteno %
59,19 6,20
59,70 6,25
11,12
11,14
Příklad 6
Sloučenina 23 [1-(2-benzyloxykarbonylamino)-propylpiperidin-4-yl]methylester kyseliny S(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové Při pokojové teplotě byl přidán k roztoku [1-(2benzyloxykarbonylamino)-propylpiperidin-4-yl]methylesteru kyseliny S(+)-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové (4,3 g, 9,2 mmol) a 80 % NaH (0,28 g, 9,2 mmol) v bezvodém DMF (40 ml) jódethan (1,44 g, 9,2 mmol). Roztok byl 8 hod míchán při pokojové teplotě, potom byl vlit do vody (200 ml). Sraženina byla extrahována do ethylacetátu a organický roztok byl extrahován 5 % vodným roztokem HCI. Roztok byl ještě jednou promyt ethylacetátem, zalkalizován vodným roztokem 17 % Na2CO3 a znovu extrahován CH2CI2. Z tohoto roztoku byla po vysušení a odpaření do sucha získána požadované sloučenina. Ta se chromatograficky čistí (silikagel; eluent: CH2CI2/CH3OH = 95/5). Výtěžek je 2 g.
[a]20D = + 17,33°'(c = 1 % CH3OH), teplota tání 185 °C za rozkladu (jako hydrochlorid)
M.S. (C. I.) = 495 m/e (Μ + H)
Analýza: C2zH35CIN4O5
Nalezeno % Vypočteno %
C H
60,59 6,68
61,07 6,64
N
10,45
10,55
Analogicky byl připraven:
Sloučenina 24 [1-(2-benzyloxykarbonylamino)-propyipiperidin-4-yljmethylester kyseliny R(-)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -karboxylové
- 50 ·· · · • · · ·· · • · · · • ···· · · • · · ···· · ·*· · ·· ···· • t t • · · • ·· · · • · re · [α]2% = - 17,45° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 184 až 187 °C za rozkladu (jako hydrochlorid)
M.S. (C. I.) = 495 m/e (Μ + H)
Analýza: C27H35CIN4O5
Nalezeno % Vypočteno %
C H
61,18 6,70
61,07 6,64
N
10,48
10,33
Popis výroby 12
R(+)-[1-(2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4yljmethanol
Roztok S(-)-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxy-1-(4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-propan-1-onu (16,6 g, 42 mmol) a 1 M boranového komplexu v THF (126 ml) v bezvodém THF byl vařen 16 hod za míchání pod zpětným chladičem. Reakční směs byla odpařena do sucha, převedena do diethyletheru a z tohoto roztoku byla dvakrát extrahována 5 % vodným roztokem HCI. Roztoky byly spojeny, promyty diethyletherem a zalkalizovány 17 % vodným roztokem Na2CO3. Olejovitý produkt, který se oddělil byl extrahován do ethylacetátu; tento roztok byl promyt do neutrálního pH, usušen a odpařen do sucha. Požadovaný produkt byl získán jako bezbarvý olej po čištění surového materiálu pomocí chromatografie (silikagel; eluent: CH2CI2/CH3OH = 95/5). Výtěžek je 11,2 g.
[a]2°D = + 12,02° (c = 1 % CH3OH)
Analogicky může být připraven S(-)-[1-(2-t-butoxykarbonylamino-3benzyloxypropyl)-piperidin-4-yl]methanol.
[oc]2°o = - 12,02° (c = 1 % CH3OH) • · • · · ·
Popis výroby 13 [1-(2-t-butoxykarbonylamino)-3-benzyloxypropyl)piperidin-4yl]methyiester kyseliny R(+)-5-fluoro-1H-indol-3-karboxylové Anhydrid kyseliny trifluoroctové (5,2 g, 24,5 mmol) byl přidán za míchání do suspenze kyseliny 5-fluoro-1H-indol-3-karboxylové [J. Med. Chem. (1991), 34, 140] (4 g, 22,3 mmol) v CH2CI2, chlazené při 5 °C. Po 90 min míchání při stejné teplotě byla rychle přidána kyselina methansulfonová (2,2 g, 22,3 mmol) a poté roztok S(+)-[1 -(2-tbutoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4-yl]methanolu (8,5 io g, 22,32 mmol) v CH2CI2 (5 ml). Reakční směs byla 24 hod míchána při pokojové teplotě a potom odpařena do sucha. Požadovaný produkt byl získán po chromatografickém čištění (silikagel; eluent: CH3OH/CH2CI2/NH4OH = 95/5/0,5) suroviny jako pevná látka s nízkou teplotou tání (1,9 g). is [a]20D = + 8,59° (c = 1 % CH3OH)
Popis výroby 14 [1-(2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)piperidin-4yl]methylester kyseliny R(+)-5-fluoro-2-methoxy-1 H-indol-320 karboxylové
Roztok [1-(2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)piperidin-4yl]methylesteru kyseliny S(+)-5-fluoro-1H-indol-3-karboxylové (0,5 g, 0,92 mmol) a N-chlorsukcinimidu (0,19 g, 1,38 mmol) v CHCI3 byl přes noc míchán při pokojové teplotě. Byl odpařen do sucha, zbytek byl převeden do CH3OH (20 ml) a výsledný roztok byl 24 hodin míchán. Po odpaření do sucha byl zbytek rozpuštěn v CH2CI2; tento roztok byl ještě jednou promyt 17% vodným roztokem Na2CO3 a potom vodou. Po sušení a odpaření do sucha byl požadovaný produkt získán jako bezbarvý olej po čištění zbytku chromatografií (silikagel; eluent:
CH2CI2/CH3OH = 97/3). Výtěžek je 0,18 g.
[a]20D = + 5,70° (c = 1 % CH3OH) • · · ·
-52- ........... ..· :
Analogicky byly vyrobeny následující produkty: [1-(2-ethoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)piperidin-4-yl]methylester kyseliny R(+)-5-fluoro-2-methoxy-1H-indol-3-karboxylové s [a]2°o = + 3,99° (c = 1 % CH3OH) [1-(2-ethoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(-)-5-fluoro-2-methoxy-1H-indol-3-karboxylové [a]20D= -4,06° (c= 1 % CH3OH) [1-(2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)piperidin-4-yl]methylester kyseliny S(-)-5-fluoro-2-methoxy-1H-indol-3-karboxylové [a]20D = - 5,46° (c = 1 %CH3OH)
Popis výroby 15
S(-)-1-(2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropionyl)-4karbamoylpiperidin
Po částech byl za míchání k roztoku N-t-Boc-O-Bz-L-serinu (10 g, 33,8 mmol) v bezvodém THF (58 ml) přidán 1,1-karbonyldiimidazol (5,5 g,
33,8 mmol). Po 30 min byl přidán isonipekotamid (4,34 g, 33,8 mmol) a výsledná suspenze byla přes noc míchána při pokojové teplotě a potom odpařena do sucha. Zbytek byl převeden do ethylacetátu a organický roztok byl poté promyt 5 % vodným roztokem HCI, potom vodou a 8 % vodným roztokem Na2CO3. Po sušení a odpaření do sucha byl získán požadovaný produkt jako nízkotající, bílá, houbovitá pevná látka (11,9 g).
[α]2θ0 = - 10,28° (c = 1 % CH3OH)
Analogicky mohou být vyrobeny následující produkty:
R(+)-1-(t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)-4-karbamoylpiperidin ···♦
- 53 [α]20ο = + 10,41° (c = 1 % CH3OH)
S(-)-1-(t-butoxykarbonylamino-4-methylthiobutyryl)-4-karbamoylpiperidin s [cc]2°d = - 24,19° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 132 až 134 °C za rozkladu
R(+)-1-(t-butoxykarbonylamino-4-methylthiobutyryl)-4-karbamoylpiperidin ίο [a]2% = +23,98° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 130 až 132 °C za rozkladu
Methylester kyseliny S(-)-3-t-butoxykarbonylamino-4-(4karbamoylpiperidin-1-yl)-4-oxomáselné [α]2°ο = - 65,03° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 121 až 123 °C za rozkladu
Methylester kyseliny S(-)-3-benzyloxykarbonylamino-4-(4karbamoylpiperidin-1-yl)-4-oxomáselné [a]20o = - 43,3° (c .= 1 % CH3OH), teplota tání 160 °C za rozkladu
S(-)-1-(2-benzyloxykarbonylamino)-propionyl-4-karboxamidpiperidin [a]20o= - 10,96° (c = 1 % CH3OH)
R(+)-1-(2-benzyloxykarbonylamino)-propionyl-4-karboxamidpiperídin [α]2θο= + 11,05° (c = 1 % CH3OH)
S(-)-4-karboxamid-1-(3-fenyl-2-t-butoxykarbonylamino)propionylpiperidin [α]20ο = - 1,2° (c = 1 % CH3OH) • · · · · ·
R(+)-4-karboxamid-1-(3-fenyl-2-t-butoxykarbonylamino)propionylpiperidin [a]20D = + 1,35° (c = 1 % CH3OH)
Popis výroby 16
R(+)-1 -benzyioxymethyl-2-(4-aminomethylpiperidin-1 -yl)-N-tbutoxykarbonylethylamin
Roztok 1 IVI boranového komplexu v tetrahydrofuranu (148 ml) byl po částech přidán v průběhu 3 hod k roztoku S(-)-1-(2-t-butoxykarbonylio amino-3-benzyloxypropionyl)-4-karbamoylpiperidinu (15 g, 37 mmol) v bezvodém THF (100 ml) za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení a odpaření do sucha byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu. Byl extrahován vodným roztokem kyseliny citrónové, promyt ethylacetátem, zalkalizován zředěným 8 % vodným roztokem Na2CO3 a extrahován ethyl15 acetátem. Organický roztok po odstranění vody a odpaření poskytl zbytek, ze kterého byl po chromatografií získán požadovaný produkt jako čirý hustý olej (silikagel; eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH = 90/10/1), výtěžek 5,6 g. [a]2%= + 7,21° (c = 1 % CH3OH)
Analogicky byly získány následující produkty:
S(-)-1 -benzyloxymethyl-2-(4-aminomethylpiperidin-1 -yl)-N-tbutoxykarbonylethylamin [a]2%= - 8,01° (c = 1 % CH3OH)
R(+)-1 -(4-aminomethylpiperidin-1 -yl-methyl)-3-methylthio-N-tbutoxykarbonylpropylamin [a]2°D = + 14,48° (c = 1 % CH3OH)
S(-)-1 -(4-aminomethylpiperidin-l -yl-methyl)-3-methylthio-N-t30 butoxykarbonylpropylamin [cc]2°d = - 14,61° (c = 1 % CHsOH) • · • · · X · · — — ···· · ... ... · *
- 55 - .........
Methylester kyseliny S(-)-3-benzyloxykarbonylamino-4-(4aminomethylpiperidin-1 -yl) máselné [α]2θο = - 1,90° (c = 1 % CH3OH)
S(+)-2-(4-aminomethylpiperidin-1-yl-)-benzyloxykarbonylamino-1methylethylamin [a]20o = + 9,05° (c = 1 % CH3OH)
R(-)-2-(4-aminomethylpiperidin-1-yl-)-benzyloxykarbonylamino-1methylethylamin [α]2θο = -9,28° (c = 1 % CH3OH)
S(+)-4-aminomethyl-1-[(3-fenyl-2-t-butoxykarbonylamino)-propylj piperidin [α]2°σ = + 1,43° (c = 1 % CH3OH)
R(-)-4-aminomethyl-1-[(3-fenyl-2-t-butoxykarbonylamino)-propylj piperidin [a]20D = - 1,53° (c = 1 % CH3OH)
Popis výroby 17
3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -chlorokarbonyl
Roztok 1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazolu (5 g, 0,025 ml) a difosgenu (5,6 g, 3,5 ml) v THF byl zahříván při 60 °C za míchání v přítomnosti malého množství aktivního uhlí. Roztok byl za míchání udržován při teplotě 60 °C po dobu 5 hodin. Po filtraci a ochlazení byl odpařen do sucha za získání zbytku, ze kterého byl po krystalizaci z diethyletheru získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka (4,4 g). Teplota tání je 99 až 105 °C za rozkladu.
Analogicky byl připraven:
·· · • ·· Σ ··· ·
- 56 - ·· ·
3-izopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-chlorokarbonyl (teplota tání 110 až 112 °C za rozkladu)
Popis výroby 18 [1-(2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4-ylmethyl]amid kyseliny R(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 karboxylové
3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-chlorokarbonyl (2,14 g, 10,8 mmol) byl po částech přidán za míchání k roztoku S(-)-1-benzyloxyio methyl-2-(4-aminomethylpiperidin-1-yl)-N-t-butoxykarbonylethylaminu (3,4 g, 9 mmol) v CH2CI2 (50 ml). Po 4 hod míchání při pokojové teplotě byla reakční směs odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a potom jednou promyt zředěným 8 % vodným roztokem Na2CO3. Po odstranění vody a odpaření do sucha byl požadovaný ís produkt čištěn chromatografií (silikagel; eluent: cyklohexan/ethylacetát = 1/1) a bylo získáno 3,6 g šedé pevné látky.
[α]2θ0= + 5,19° (c = 1 % CH3OH)
Analogicky byly vyrobeny následující sloučeniny:
[1-(2-t-butoxykarbonylamino-4-methylthiobutyl)-piperidin-4-yl-methyl]amid kyseliny R(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1karboxylové [α]2°ο = + 9,95° (c = 1 % CH3OH) [1-(2-t-butoxykarbonylamino-4-methylthiobutyl)-piperidin-4-ylmethyljamid kyseliny S(-)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1karboxyiové [a]2°D = + 10,01° (c = 1 % CH3OH) [1-(2-t-butoxykarbonylamino-4-methylthiobutyl)-piperidin-4-yl-methyl]30 amid kyseliny S(-)-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové [α]2θο = - 10,06° (c = 1 % CH3OH) ·· ·
- 57 [1-(2-t-butoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4-ylmethyljamid kyseliny R(-)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 karboxylové [oc]2°d = - 4,38° (c = 1 % CH3OH) [1-(2-t-butoxykarbonylamino-4-methylthiobutyl)-piperidin-4-ylmethyljamid kyseliny S(-)-3-izopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol1-karboxylové [cc]2% = - 9,91° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 55 °C za rozkladu
N-(1[(2-t-butoxykarbonylamino-3-fenyl)-propyl]piperidin-4-ylmethyljamid kyseliny S(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 karboxylové [α]2θο = + 1,63°
N-{1[(2-t-butoxykarbonylamino-3-fenyl)-propyl]piperidin-4-ylmethyljamid kyseliny R(-)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 karboxylové [a]2“D=-1,70’ .
Popis výroby 19
S(+)-3-benzyloxykarbonylamino-4-(4-aminomethylpiperidin-1yl)butyramid
Plynný bezvodý amoniak byl 8 hod pomalu probubláván roztokem methylesteru kyseliny S(-)-3-benzyloxykarbonylamino-4-(4aminomethylpíperidin-1-yl) máselné (0,7 g, 1,9 mmol) v CH3OH (20 ml). Roztok byl uchováván 2 dny za míchání při pokojové teplotě a potom odpařen do sucha. Požadovaný produkt byl získán po chromatografické purifikaci zbytku (silíkagel; eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH = 80/20/2). Bylo získáno 320 mg světle hnědé pevné látky.
- 58 10 [cc]2°d = + 3,89° (c = 1 % CH3OH)
Příklad 7
Sloučenina 25 ·· · • · · • « ·· ···· • · » · • · · • · [1-(2-benzyloxykarbonylamino-3-karbamoylpropyl)-pyridin-4-ylmethyljamid kyseliny S(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 karboxylové
Roztok S(+)-3-benzyloxykarbonylamino-4-(4-aminomethylpiperidin-1yl)butyramidu (0,19 g, 0,54 mmol) a 3-ethyl-2-oxo-2,3dihydrobenzimidazol-1-chlorokarbonylu (0,13 g, 0,65 mmol) v CH2CI2 (20 ml) byl míchán 4 hod při pokojové teplotě v přítomnosti triethylaminu (0,083 g, 0,70 mmol). Reakční směs byla extrahována zředěným 5 % vodným roztokem HCI; kyselý roztok byl po dalším promytí ethylacetátem neutralizován zředěným 8 % vodným roztokem Na2CO3. Olejovitý produkt, který se oddělil, byl extrahován do ethylacetátu a z tohoto roztoku byl získán po promytí vodou, odstranění vody a odpaření do sucha surový požadovaný produkt. Ten byl čištěn chromatografií (silikagel, eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH = 95/5/0,5). Výtěžek byl 0,15 g.
[a]2°o = + 3,21° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 120 °C za rozkladu (z diethyletheru)
M.S. (C. I.) = 537 m/e (Μ + H)
Analýza: C28H36N6O5 C
Nalezeno % 61,98
Vypočteno % 62,67
H
6,79
6,76
N
15,60
15,67
Sloučenina 42
N-{1-[(2-benzyloxykarbonylamino)-propyl]-piperidin-4-yl-methyl}amid kyseliny R(-)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -karboxylové
- 59 10 ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · ·· ··· ·· ···· • · · • · · • ··· · • · ·· · [ct]20D = - 18,41° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 177 až 178 °C za rozkladu (jako hydrochlorid)
M.S. (C. I.) = 494 m/e (Μ + H)
Analýza: C27H36CIN5O4
| C | H | |
| Nalezeno % | 60,53 | 6,83 |
| Vypočteno % | 61,18 | 6,85 |
Sloučenina 43
N
13,02
13,21
N-{1-[(2-benzyloxykarbonylamino)-propyl]-piperidin-4-yl-methyl}amid kyseliny S(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazoi-1 -karboxylové [α]2θο = + 17,97° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 178 až 180 °C za rozkladu Gako hydrochlorid) M.S. (C. I.) = 494 m/e (Μ + H)
Analýza: C27H36CIN5O4 C
Nalezeno % 60,85
Vypočteno % 61,18
Η N
6,81 13,04
6,85 13,21
Sloučenina 44
N-{1-[(2-benzyloxykarbonylamino)-3-fenylpropyl]-piperidin-4-ylmethyl}amid kyseliny R(-)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 karboxylové [α]2θο = - 3,35° (c = 1 % CH3OH 80 - CHCI3 20), teplota tání 136 až 25 138 °C za rozkladu
M.S. (C. I.) = 570 m/e (Μ + H)
Analýza: C33H39N5O4 C
69,26 69,57
Nalezeno % 30 Vypočteno %
H
6,94
6,90
N
12,16
12,29 • ·
-60 Sloučenina 45
N-{1-[(2-benzyloxykarbonylamino)-3-fenylpropyl]-piperidin-4-ylmethyljamid kyseliny S(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 karboxylové [a]2°o = + 3,24° (c = 1 % CH3OH 80 - CHCI3 20), teplota tání 136 až
138 °C za rozkladu
M.S. (C. I.) = 570 m/e (Μ + H)
Analýza: C33H39N5O4
| C | H | |
| Nalezeno % | 69,02 | 6,88 |
| Vypočteno % | 69,57 | 6,90 |
N
12,15
12,29
Sloučenina 31
N-{1-[(2-ethoxykarbonylamino-3-karbamoyl)-propyl]-piperidin-4-ylmethyljamid kyseliny S(-)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 karboxylové [a]20D = - 1,1° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 128 až 130 °C za rozkladu
M.S. (C. I.) = 475 m/e (Μ + H) Analýza: C29H34N6O5 •C H
Nalezeno % 57,90 7,18
Vypočteno % 58,21 7,22
N
17,58
17,71
Popis výroby 20 [1-(2-amino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4-yl-methyl]amid kyseliny R(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -karboxylové Suchý plynný chlorovodík byl 20 min probubláván roztokem [1-(2-tbutoxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)-piperidin-4-yl-methyl]amidu kyseliny S(+)-3-ethy!-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -karboxylové (2,5 g, 4,41 mmol) v ethylacetátu (25 ml), ochlazovaným na 5 °C.
-61 Roztok byl odpařen do sucha a získaný produkt poskytl po krystalizací s diethyletherem požadovaný produkt jako dihydrochlorid.
[a]20D = + 1,97° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 85 až 90 °C za rozkladu
Analogicky byly připraveny následující produkty:
[1-(2-amino-4-methylthiobutyl)-piperidin-4-yl-methyl]amid kyseliny S(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové [a]20D = + 12,88° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 118 až 120 °C za rozkladu (jako hydrochlorid) [1-(2-amino-4-methylthiobutyl)-piperidin-4-yl-methyl]amid kyseliny R(-)3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové [α]20ο= - 12,52° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 112 až 115 °C za rozkladu (jako hydrochlorid) [1-(2-amino-4-methylthiobutyl)-piperidin-4-yl-methyl]amid kyseliny S(+)-3-izopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -karboxylové [cc]2°d = + 14,19° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 160 až 165 °C za rozkladu (jako hydrochlorid) [1-(2-amino-4-methylthiobutyl)-piperidin-4-yl-methyl]amid kyseliny S(+)-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové [a]20o = - 15,61 ° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 220 až 225 °C za rozkladu (jako hydrochlorid)
N-{1-[(2-amino-3-fenyl)-propyl]-piperidin-4-yl-methyl}amid kyseliny S(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové [a]2°o = + 6,12°
N-{1 -[(2-amino-3-fenyl)-propyl]-piperidin-4-yl-methyl}amid kyseliny
R(-)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové
[α]200 = - 6,010
Příklad 8
Sloučenina 26 {1-[2-(3-fenylureido)-4-methylthiobutyl]-piperidin-4-yl-methyl}amid kyseliny S(-)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové Roztok [1-(2-amino-4-methylthiobutyl)-piperidin-4-yl-methyl]amidu kyseliny S(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové (0,8 g, 1,90 mmol) a fenylizokyanátu (0,227 g, 1,9 mmol) v THF (15 ml) byl 30 min míchán a potom odpařen do sucha. Požadovaný produkt byl získán po čištění chromatografií (silikagel, eluent: CH2CI2/CH3OH = 95/5), výtěžek 0,65 g.
[α]2θο = - 5,80° (c = 1 % CHsOH), teplota tání 195 až 198 °C za rozkladu (jako hydrochlorid)
M.S. (C. I.) = 539 m/e (Μ + H)
Analýza: C^HagCINgOsS
Nalezeno % Vypočteno %
C H
59,00 6,80
58,47 6,83
N
14,66
14,61
Analogicky je možno vyrobit následující produkty:
Nalezeno %
Sloučenina 27 {1-[2-(3-fenylureido)-4-methylthiobutyl]-piperidin-4-yl-methyl}amid kyseliny R(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové [α]2θο = - 5,49° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 195 až 200 °C za rozkladu (jako hydrochlorid)
M.S. (C. I.) = 539 m/e (Μ + H)
Analýza: C28H39CIN6O3S C
58,20
N
14,50
H
6,90 ·* β
- 63 Vypočteno % 58,47
6,83 14,61
Sloučenina 28 {1-[2-(3-ethylureido)-4-methylthiobutyl]-piperidin-4-yl-methyl}amid kyseliny S(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -karboxylové [ot]2°D = + 3,85° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 189 až 194 °C za rozkladu (jako hydrochlorid)
M.S. (C. I.) = 491 m/e (Μ + H)
Analýza: C24H39CIN6O3S C
Nalezeno % 54,60
Vypočteno % 54,69
H
7,53
7,46
N
15,66
15,94
Sloučenina 29 {1-[2-(3-fenylureido)-4~methylthiobutyl]-piperidin-4-yl-methyl}amid kyseliny S(-)-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -karboxylové [a]2% = - 5,08° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 174 až 176 °C za rozkladu
M.S. (C. I.) = 511 m/e (Μ + H) Analýza: C26H34N6O3S
C H
Nalezeno % 61,02 6,80
Vypočteno % 61,15 6,71
N
16,38
16,46 {1-[3-benzyloxy-2-(3-fenylureido)-propyl]-piperidin-4-yl-methyl}amid kyseliny R(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové [a]2Oo = + 7,6° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 170 až 180 °C za rozkladu (jako hydrochlorid) {1-[3-benzyloxy-2-(3-ethylureido)-propyl]-piperidin-4-yl-methyl}amid kyseliny R(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -karboxylové [α]2°ο = + 8,69° (c = 1 % CH3OH)
Sloučenina 30 • t · • · • · · • · ·· {1-[2-(3-fenylureido)-3-karbamoylpropyl]-piperidin-4-yl-methyl}amid kyseliny S(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové [α]2θο = + 0,65° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 126 až
130 °C za rozkladu (jako hydrochlorid) M.S. (C. I.) = 522 m/e (Μ + H)
Analýza: C27H35N7O4 C
Nalezeno % 62,03
Vypočteno % 62,17
H
6,80
6,76
N
18,71
18,80
Příklad 9
Sloučenina 32 [1-(2-ethoxykarbonylamino-4-methylthiobutyl)piperidin-4-yl-methyl] amid kyseliny S(+)-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové K suspenzi [1 -(2-amino-4-methylthiobutyl)piperidin-4-yl-methyl]amid kyseliny S(+)-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové (80,6 g, 1,53 mmol) v CH2CI2 (10 ml) byl za míchání přidán ethylchloroformát (0,2 g, 1,83 mmol). Reakční směs byla ponechána přes noc a potom odpařena do sucha. Zbytek byl převeden do vody (10 ml) a do vodného 17 % roztoku HCI (0,5 ml). Získaná sraženina byla odfiltrována a sušena. Po rekrystalizaci z acetonu byl získán požadovaný produkt, jako hydrochlorid, výtěžek 0,53 g.
[α]2°ο= + 4,98° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 240 °C za rozkladu Qako hydrochlorid)
M.S. (C. I.) = 464 m/e (Μ + H)
Analýza: C22H34CIN5O4S C
52,70
N
13,90
Nalezeno %
H
6,91 • · · 9 · ·
- 65 9 • 9 *>
Vypočteno % 52,84 6,85 14,01
Analogicky byly připraveny následující produkty:
Sloučenina 33 [1-(2-ethoxykarbonylamino-4-methylthiobutyl)piperidin-4-yl-methyl] amid kyseliny S(+)-3-izopropyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1karboxylové [aj20o = + 4,72° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 172 až 175 °C za rozkladu (jako hydrochlorid, z diethyletheru)
M.S. (C. I.) = 506 m/e (Μ + H)
Analýza: C26H40CIN5O4S
Nalezeno % Vypočteno %
C H
55,21 7,51
55,39 7,44
N
12,85
12,92
Sloučenina 34 [1-(2-ethoxykarbonyiamino-4-methylthiobutyl)piperidin-4-yl-methyl] amid kyseliny S(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1karboxylové [α]2θο = + 6,60° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 180 až 185 °C za rozkladu (jako hydrochlorid, z diethyletheru)
M.S. (C. I.) = 492 m/e (Μ + H)
Analýza: C24H38CIN5O4S
C
Nalezeno % 54,08
Vypočteno % 54,58
Η N
7,30 13,20
7,25 13,26
Popis výroby 21 [1-(2-amino-3-hydroxypropyl)piperidin-4-yl-methyl] amid kyseliny S(-)30 3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-karboxylové
-66 * · · • · · • · · • · · · · • · • · · · ·
Suspenze [1-(2-butoxykarbonyiamino-3-benzyloxypropyl)piperidin-4yl-methyl]amíd kyseliny R(-)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1karboxylové (1,5 g, 2,65 mmol) a 10 % Pd/C (150 mg) v CH3CH2OH (20 ml) byla za míchání udržována v přítomnosti 25 % roztoku HCI v
CH3CH2OH (1,5 ml) v atmosféře vodíku při tlaku místnosti. Po 48 hodinách byl katalyzátor odfiltrován a roztok byl odpařen do sucha; zbytek byl rozpuštěn ve vodě a neutralizován zředěným 8 % vodným roztokem K2CO3. Polotuhá sraženina byla extrahována do ethylacetátu, ze kterého byl získán po odpaření do sucha požadovaný io produkt jako bílá pevná látka s nízkou teplotou tání.
[a]20D= - 3,3° (c = 1 % CH3OH)
Analogicky byl získán:
[1-(2-amino-3-hydroxypropyl)piperidin-4-yl-methyl]amid kyseliny R(+)15 3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -karboxylové [a]2°o = + 3,5° (c = 1 % CH3OH)
Příklad 10
Sloučenina 35
2o {1-[2-(3-fenylureido)-3-hydroxypropyl]piperidin-4-yl-methyl}amid kyseliny R(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -karboxylové Suspenze {1-[3-benzyloxy-2-(3-fenylureido)-propyl]piperidin-4-ylmethyljamid kyseliny S(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 karboxylové (0,53 g, 0,85 mmol) a 10 % Pd/C (100 mg) v absolutním
CH3CH2OH (10 ml) byla třepána v atmosféře dusíku při pokojové teplotě a tlaku 48 hod. Katalyzátor byl odfiltrován a roztok byl odpařen do sucha. Požadovaný produkt byl získán jako pevná látka v barvě slonové kosti po krystalizaci s diethyletherem. Výtěžek 0,36 g.
[α]2θο = + 5,30° (c = 1 % CH3OH), teplota tání 98 až 101 °C so M.S. (C. I.) = 495 m/e (Μ + H)
Analýza: C^H^NeCh « ·
Nalezeno % Vypočteno % c
63,05
63,14
Η
7,00
6,93
N
16,87
16,99
Analogicky je možno získat následující sloučeniny:
Sloučenina 36 {1-[2-(3-ethylureido)-3-hydroxypropyl]piperidin-4-yl-methyl}amid kyseliny R(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -karboxylové [a]20D= + 20,50° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 170 až 175 °C za rozkladu (jako hydrochlorid) M.S. (C. I.) = 447 m/e (Μ + H)
Analýza: C22H35CIN6O4
Nalezeno % Vypočteno %
C H
54,61 7,39
54,71 7,30
N
17,22
17,40
Sloučenina 37 [1-(2-benzyloxykarbonylamino-3-hydroxypropyl)piperidin-4-yl20 methyljamid kyseliny R(+)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1karboxylové [a]2% = + 15,7° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 192 až 198 °C za rozkladu (jako hydrochlorid, z diethyletheru)
M.S. (C. I.) = 510 m/e (Μ + H)
Analýza: C27H36CIN5O5 C
59,17 59,39
Nalezeno % Vypočteno %
H
6,70
6,65
N
11,99
12,03
- 68 Sloučenina 38 (1-(2-benzyloxykarbonylamino-3-hydroxypropyl)piperidin-4-ylmethyljamid kyseliny S(-)-3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 karboxylové [a]20D= -15,9° (c = 1 % CH3OH jako hydrochlorid), teplota tání 194 až 197 °C za rozkladu (jako hydrochlorid, z diethyletheru)
M.S. (C. I.) = 510 m/e (Μ + H)
Analýza: C27H36CINgO5
Nalezeno % Vypočteno %
C H
59,20 6,70
59,39 6,65
N
12,00
12,03
Popis výroby 22
S(+)-1-(2-amino-3-fenylpropionyl)-piperidin-4-yl-karboxamid
Roztok S(+)-1 -(2-benzyloxykarbonylamino-3-fenylpropionyl)-piperidin4-yi-karboxamidu (12,5 g, 0,03 mol) v CH3OH (200 ml) byl hydrogenován při pokojové teplotě a tlaku v přítomnosti 10 % Pd/C (1,2 g) a plynného chlorovodíku v Et2O (3,4 ml, 0,03 mol) 20 hodin. Získaný roztok byl po odfiltrování katalyzátoru odpařen do sucha za poskytnutí požadovaného produktu jako hydrochloridu, který byl krystalizován z etheru (9 g).
[α]2θο = + 33,83° (c = 1 % CH3OH)
Popis výroby 23
S(+)-1-(2-ethoxykarbonylamino-3-fenylpropionyl)-piperidin-4-ylkarboxamid
Do roztoku S(+)-1 -(2-amino-3-fenylpropionyl)-piperidin-4-yl-karboxamidu (7 g, 0,025 mol) a triethylaminu (3,5 ml, 0,025 mol) v CH2CI2 (70 ml), chlazeného na 0 °C, byl přikapáván ethylchloroformát (2,67 ml, 0,027 mol). Reakční směs byla míchána 30 min při 0 °C, rozpouštědlo bylo odpařeno do sucha, zbytek byl převeden do 5 % *· ·
HCI a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla sušena a odpařena za poskytnutí požadovaného produktu jako bílé pěnovité pevné látky (5,3 g).
[a]2°o = + 8,89° (c = 1 % CH3OH)
Popis výroby 24
S-2-(4-ethoxykarbonylaminomethyl-piperidin-1-yl)-1-benzylethylamin Roztok S(+)-1-(2-ethoxykarbonylamino-3-fenylpropyl)-piperidin-4-ylkarboxamidu (5 g, 0,015 mol) v THF (60 ml) byl přikapáván k roztoku io boranového komplexu v THF (57,5 ml, 0,058 mol). Reakční směs byla 6 hodin zahřívána na 60 °C, byl přidán CH3OH (10 ml) a rozpouštědlo bylo odpařeno do sucha. Zbytek byl převeden do vodného 5 % roztoku HCI, zalkalizován vodným 5 % roztokem NaHCO3 a extrahován CH2CI2. Spojené organické fáze byly sušeny a odpařeny do sucha. Ze zbytku byl po čištění chromatografii (silikagel; eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH = 90/10/1) získán požadovaný produkt jako žlutá pevná látka, dostatečně čistý pro použití v dalším kroku. Výtěžek byl 1,73 g.
Příklad 11
Sloučenina 39
S(+)-4-amino-N-[1-(2-ethoxykarbonylamino-3-fenylpropyl)-piperidin-4yl-methyl]-5-chloro-2-methoxybenzamid
Ke směsi kyseliny 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoové (1,01 g, 5 mmol) v THF (20 ml) byl přidán 1,1-karbonyldiimidazol (0,81 g, 5 mmol) a směs byla míchána 30 min při pokojové teplotě. Potom byl přikapáván S-2-(4-ethoxykarbonylaminomethyl-piperidin-1 -yl)-1 benzylethylamin (1,6 g, 5 mmol) rozpuštěný v THF (10 ml) a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno
3o do sucha, zbytek byl převeden do vody a extrahován ethylacetátem. Spojené organické fáze byly sušeny a odpařeny do sucha. Ze zbytku
- 70 • · · · · · • ·
9·9 9 9 byl získán po purifikaci chromatografií (silikagel; eluent: CH2CI2/CH3OH = 96/4) požadovaný produkt jako bílá pěnovitá pevná látka (0,52 g). Zaváděním suchého plynného chlorovodíku do roztoku báze v diethyletheru byla vyrobena odpovídající hydrochloridová sůl. [a]2°D = + 12,78° (c = 1 % CH3OH jako hydrochloríd), teplota tání 167 až 169 °C za rozkladu (jako hydrochloríd, z diethyletheru)
M.S. (C. I.) = 504,05 m/e (Μ + H)
Analýza: C26H36CI2N4O4
Nalezeno % Vypočteno %
C
56,55
57,88
H
6,79
6,73
N
10,29
10,39
Následující příklady popisují zavádění aktivní složky vzorce (I) do běžných farmaceutických prostředků pro použití podle předkládaného vynálezu a neměly by být zamýšleny jako limitující.
Příklad 12
Tablety
- Aktivní složka vzorce (I) 5 mg
- Laktóza . 158 mg
- Mikrokrystalická celulóza 35 mg
- Stearan hořečnatý BP 2 mg
- Hmotnost tablety 200 mg
Způsob přípravy: aktivní složka byla prosáta sítem 24 mesh, smíchána s laktózou, mikrokrystalickou celulózou a stearanem hořečnatým. Výsledná směs byla slisována do tablet po 200 mg. Každá tableta obsahuje 5 mg aktivní složky.
• •4
- 71 Příklad 13
Kapsle
- Aktivní složka vzorce (I) 5 mg
- Laktóza 193 mg
- Stearan hořečnatý BP 2 mg
- Hmotnost náplně 200 mg
Způsob přípravy: aktivní složka byla prosáta a smísena s 5 pomocnými látkami. Směs byla naplněna do tvrdých želatinových kapslí s použitím vhodných přístrojů.
Příklad 14
Sirup
- Aktivní složka vzorce (I) 5 mg
- Hydroxypropylmethylceluloza USP 45 mg
- Pufr
- Ochucovací látky
- Barviva podle potřeby
- Ochranné látky
- Sladidlo
- Čištěná voda BP do 10 ml
Způsob přípravy: hydroxypropylmethylceluloza byla dispergována v horké vodě, ochlazena a potom smísena s vodným roztokem, obsahujícím aktivní složku a další složky prostředku. Objem roztoku byl upraven na požadovanou hodnotu a smísen. Sirup byl vyčeřen filtrací.
-72·· · • · · • · ·
Příklad 15
Ampule
- Aktivní složka vzorce (I)
- Chlorid sodný BP
- Voda pro injekce BP % hmotnost/objem podle potřeby do 100
Chlorid sodný je možno přidat pro nastavení osmotického tlaku roztoku a pomocí kyseliny nebo alkálie je možno nastavit pH pro dosažení optimální stability a usnadnění rozpouštění aktivní složky. Alternativně je možno použít vhodných pufrovacích solí.
Způsob přípravy: byl připraven roztok, který byl vyčeřen a naplněn do ampulí vhodné velikosti, které byly zataveny. Injekce byla sterilizována zahřátím v autoklávu s použitím vhodných cyklů. io Alternativně může být roztok sterilizován filtrací a rozplněn do sterilních ampulí za aseptických podmínek. Roztok může být balen v inertní atmosféře dusíku nebo jiného vhodného plynu.
Příklad 16
Čípky
- Aktivní složka vzorce (I) 15 mg
- Polosyntetické glyceridy mastné 193 mg kyseliny
Způsob přípravy: suspenze aktivní složky byla připravena v roztavených polosyntetických glyceridech mastných kyselin a za použití vhodných přístrojů rozplněna do forem pro čípky.
Zastupuje:
-73*· · • · · • · ♦ • · · · · • · ··· · · ·· ···· • ♦ · • · · • · · · • ·
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce (I)A-CO-X-CH2CH2-CřT m-co-Y ch2-r (D kdeA znamená skupinu, zvolenou ze - substituovaného fenylu se strukturou ve které R1 znamená C1.3 alkoxy a R2 znamená halogen; - bi- nebo tricyklického heterocyklu, zvoleného z ·* ···· • · • · · > ···· (b) (c) (d) kde R3 znamená atom vodíku nebo halogen, R4 znamená atom vodíku nebo C1-3 alkyl, R5 je atom vodíku nebo Cv3 alkoxy, R6 je atom vodíku nebo přímý nebo větvený Ci.6 alkyl;X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH;Y znamená skupinu vzorce -OR? nebo NHR7, kde R7 znamená Ci.3 alkyl, aryl nebo aralkyl;R znamená atom vodíku, fenyl, hydroxy, benzyloxy, methylthiomethyl, 3-indolyl, methoxykarbonyl nebo karbamoyl;a jejich adiční soli s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde A znamená skupinu (c) nebo (d), R3 znamená halogen, R4 znamená atom vodíku nebo Ci-3 alkyl, R5 znamená Cj.3 alkoxy, R6 je přímý nebo větvený Ci,6 alkyl, X znamená atom kyslíku nebo NH, Y znamená 0R7, kde R7 znamená Cv3 alkyl, aryl nebo aralkyl, R znamená atom vodíku, hydroxy, benzyloxy nebo karbamoyl a jejich adiční soli s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
- 3. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) podle nároků 1 nebo 2 s kyselinami.-75
- 4. Soli podle nároku 3, vyznačující se tím, ž e fyziologicky přijatelnými kyselinami jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, maleinová, fumarová a methansulfonová.
- 5. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že když X znamená atom kyslíku a Y je jak definováno v nároku 1, sloučenina vzorce VI kde A je jak definováno v nároku 1 a R znamená atom vodíku, fenyl, methylthiomethyl a indolyl2o reaguje s izokyanáty vzorce R7NC0, kde R7 je jak definováno v nároku 1, v polárním nebo nepolárním rozpouštědle při teplotě od 0 °C do teploty bodu varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e sloučenina vzorce (VI) reaguje s chloroformátem vzorce • ·-76 RzOCOCI, kde R7 je jak definováno v nároku 1, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti akceptoru kyseliny při teplotě od O °C do teploty bodu varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
- 7. Způsob podle některého z nároků 5a 6, vyznačující se tím, že jestliže ve sloučenině vzorce (VI) znamená R hydroxy, tato skupina se získá z jejího prekurzoru benzyloxy po reakci s izokyanáty nebo chloroformáty podle některého z nároků 5 a 6 redukcí vodíkem v přítomnosti Pd/C.
- 8. Způsob podle některého z nároků 5a 6, vyznačující se tím, že jestliže ve sloučenině vzorce (VI) znamená R karbamoyl, tato skupina se získá ze svého prekurzoru alkoxykarbonylu reakcí s izokyanáty nebo chloroformáty podle některého z nároků 5 a 6, amonolýzou plynným amoniakem v protickém nebo aprotickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí mezi 0 až 30 °C.
- 9. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že jestliže X znamená atom dusíku a Y je jak definováno v nároku 1, reaguje sloučenina vzorce (XVIII)A-CONH-CH^NH ζ XYlt i ) ·· ···· • · · • · · ·· · · • 9 ·· · kde A je jak definováno v nároku 1 a R znamená atom vodíku, fenyl, methylthiomethyl a indolyl, s izokyanáty vzorce R7NCO, ve kterém R? je jak definováno v nároku 1, v polárním nebo nepolárním rozpouštědle při teplotě v rozmezí mezi 0 °C až do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, ž e sloučenina vzorce (XVIII) reaguje s chloroformáty vzorce R/OCOCI, kde R7 je jak definováno v nároku 1, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti akceptoru kyseliny při teplotě v rozmezí od 0 °C až do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
- 11. Způsob podle některého z nároků 9a10, vyznačující se tím, že jestliže ve sloučenině vzorce (XVIII) R znamená hydroxy, získá se ze svého prekurzoru benzyloxy reakcí s izokyanáty nebo chloroformáty podle nároků 9 a 10 redukcí vodíkem v přítomnosti Pd/C.
- 12. Způsob podle některého z nároků 9a10, vyznačující se tím, že jestliže ve sloučenině vzorce (XVIII) znamená R karbamoyl, získá se ze svého prekurzoru alkoxykarbonylu reakcí s izokyanáty nebo chloroformáty podle nároků 9 a 10 amonolýzou plynným amoniakem v protickém nebo aprotickém rozpouštědle při teplotě od 0 do 30 °C.
- 13. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že jestliže X je atom dusíku a Y je jak definováno v nároku 1, sloučenina vzorce (XXIV)NHCOY R (xx IY} kde R a Y jsou jak definováno v nároku 1, reaguje se sloučeninou vzorce (XXI)A - CO - W (XXI) ve které W je vhodná odštěpitelná skupina a A je jak definováno v nároku 1, v inertním rozpouštědle v přítomnosti organické báze při teplotě v rozmezí od 10 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
- 14. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, ž e obsahují jako aktivní složku účinné množství sloučeniny2o obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její jednotlivé enantiomery nebo poměrnou racemickou směs nebo její fyziologicky přijatelné soli v kombinaci s farmakologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
- 15. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 a 2 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu pacientů trpících poruchami srdečního rytmu, pohyblivostí střev, úzkostí,-79depresí, psychózou, poruchami poznávání, poruchami pohyblivosti, zneužíváním alkoholu a migrénou.Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI000491A IT1275903B1 (it) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ285997A3 true CZ285997A3 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=11370883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972859A CZ285997A3 (cs) | 1995-03-14 | 1996-03-04 | Disubstituované 1,4-piperidinové estery a amidy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6002009A (cs) |
| EP (1) | EP0815080B1 (cs) |
| JP (1) | JP4021477B2 (cs) |
| KR (1) | KR19980702972A (cs) |
| AR (1) | AR002967A1 (cs) |
| AT (1) | ATE269304T1 (cs) |
| AU (1) | AU5101096A (cs) |
| BG (1) | BG101711A (cs) |
| BR (1) | BR9607347A (cs) |
| CA (1) | CA2209904C (cs) |
| CO (1) | CO4700521A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ285997A3 (cs) |
| DE (1) | DE69632724T2 (cs) |
| EE (1) | EE9700202A (cs) |
| ES (1) | ES2224159T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960116A2 (cs) |
| IL (1) | IL117446A0 (cs) |
| IT (1) | IT1275903B1 (cs) |
| NO (1) | NO974236L (cs) |
| NZ (1) | NZ303941A (cs) |
| PE (1) | PE7698A1 (cs) |
| PL (1) | PL322211A1 (cs) |
| SK (1) | SK121397A3 (cs) |
| TR (1) | TR199700948T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996028424A1 (cs) |
| YU (1) | YU14196A (cs) |
| ZA (1) | ZA962009B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT832065E (pt) * | 1995-06-06 | 2002-02-28 | Pfizer | N-(indole-2-carbonil)-glicinamidas e seus derivados como agentes antidiabeticos |
| WO1997011054A1 (en) * | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and medicinal use thereof |
| TW445263B (en) | 1996-02-29 | 2001-07-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives |
| IL125658A0 (en) | 1997-08-18 | 1999-04-11 | Hoffmann La Roche | Ccr-3 receptor antagonists |
| US6339087B1 (en) | 1997-08-18 | 2002-01-15 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
| TW570920B (en) | 1998-12-22 | 2004-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders |
| GB0211230D0 (en) * | 2002-05-16 | 2002-06-26 | Medinnova Sf | Treatment of heart failure |
| PL1664036T3 (pl) * | 2003-09-03 | 2012-04-30 | Pfizer | Związki benzimidazolonu wykazujące działanie agonistyczne względem receptora 5-ht4 |
| TW200533348A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| TWI351282B (en) | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
| US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| US7728006B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| AP2418A (en) * | 2004-06-15 | 2012-06-04 | Pfizer | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives. |
| KR100875558B1 (ko) * | 2004-06-15 | 2008-12-23 | 화이자 인코포레이티드 | 벤즈이미다졸론 카복실산 유도체 |
| US7737163B2 (en) * | 2004-06-15 | 2010-06-15 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
| JP2008509088A (ja) * | 2004-09-02 | 2008-03-27 | ファイザー株式会社 | ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体 |
| ES2332808T3 (es) * | 2004-11-05 | 2010-02-12 | Theravance, Inc. | Compuestos agonistas del receptor 5-ht4. |
| EP1807423B1 (en) * | 2004-11-05 | 2009-05-20 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds |
| NZ555180A (en) * | 2004-12-22 | 2010-09-30 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds useful as 5-HT4 receptor agonists |
| GEP20094727B (en) * | 2005-02-22 | 2009-07-10 | Pfizer | Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists |
| EP1871772B1 (en) * | 2005-03-02 | 2014-09-10 | Theravance, Inc. | Quinolinone compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| ATE495171T1 (de) * | 2005-06-07 | 2011-01-15 | Theravance Inc | Benzimidazoloncarbonsäureamidverbindungen als agonisten des 5-ht4-rezeptors |
| MY143574A (en) * | 2005-11-22 | 2011-05-31 | Theravance Inc | Carbamate compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| US8642772B2 (en) | 2008-10-14 | 2014-02-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use |
| US8232315B2 (en) * | 2009-06-26 | 2012-07-31 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior |
| CA2779457C (en) | 2009-11-06 | 2017-10-17 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder |
| JP5901528B2 (ja) | 2009-11-06 | 2016-04-13 | エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド | 線維筋痛症候群の治療方法 |
| ES2691671T3 (es) * | 2010-06-24 | 2018-11-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato |
| US9610274B2 (en) | 2010-06-30 | 2017-04-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating bipolar disorder |
| US8623913B2 (en) | 2010-06-30 | 2014-01-07 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating restless legs syndrome |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9103862D0 (en) * | 1991-02-25 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9204565D0 (en) * | 1992-03-03 | 1992-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| EP0664794A1 (en) * | 1992-10-16 | 1995-08-02 | Smithkline Beecham Plc | N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-ht4 receptor antagonists |
| KR970702247A (ko) * | 1994-03-30 | 1997-05-13 | 고야 마사시 | 벤조산 화합물 및 이들의 약제로서의 용도(benzoic acid compound and use thereof as medicine) |
-
1995
- 1995-03-14 IT IT95MI000491A patent/IT1275903B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-03-04 PL PL96322211A patent/PL322211A1/xx unknown
- 1996-03-04 AU AU51010/96A patent/AU5101096A/en not_active Abandoned
- 1996-03-04 AT AT96907342T patent/ATE269304T1/de active
- 1996-03-04 SK SK1213-97A patent/SK121397A3/sk unknown
- 1996-03-04 EE EE9700202A patent/EE9700202A/xx unknown
- 1996-03-04 US US08/913,425 patent/US6002009A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 NZ NZ303941A patent/NZ303941A/en unknown
- 1996-03-04 CA CA002209904A patent/CA2209904C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 KR KR1019970706380A patent/KR19980702972A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-03-04 ES ES96907342T patent/ES2224159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 JP JP52723396A patent/JP4021477B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 CZ CZ972859A patent/CZ285997A3/cs unknown
- 1996-03-04 WO PCT/EP1996/000903 patent/WO1996028424A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-04 TR TR97/00948T patent/TR199700948T1/xx unknown
- 1996-03-04 DE DE69632724T patent/DE69632724T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 BR BR9607347A patent/BR9607347A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-04 EP EP96907342A patent/EP0815080B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-05 PE PE1996000151A patent/PE7698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-08 AR ARP960101670A patent/AR002967A1/es unknown
- 1996-03-11 YU YU14196A patent/YU14196A/sh unknown
- 1996-03-12 IL IL11744696A patent/IL117446A0/xx unknown
- 1996-03-13 CO CO96012408A patent/CO4700521A1/es unknown
- 1996-03-13 ZA ZA9602009A patent/ZA962009B/xx unknown
- 1996-03-13 HR HRMI95A000491A patent/HRP960116A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-07-01 BG BG101711A patent/BG101711A/xx unknown
- 1997-09-12 NO NO974236A patent/NO974236L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL322211A1 (en) | 1998-01-19 |
| DE69632724T2 (de) | 2005-07-07 |
| NO974236D0 (no) | 1997-09-12 |
| US6002009A (en) | 1999-12-14 |
| ATE269304T1 (de) | 2004-07-15 |
| WO1996028424A1 (en) | 1996-09-19 |
| ES2224159T3 (es) | 2005-03-01 |
| CA2209904A1 (en) | 1996-09-19 |
| EP0815080A1 (en) | 1998-01-07 |
| BG101711A (en) | 1998-02-27 |
| JPH11501640A (ja) | 1999-02-09 |
| NZ303941A (en) | 1998-11-25 |
| AU5101096A (en) | 1996-10-02 |
| NO974236L (no) | 1997-09-12 |
| DE69632724D1 (de) | 2004-07-22 |
| SK121397A3 (en) | 1998-02-04 |
| ITMI950491A1 (it) | 1996-09-14 |
| EP0815080B1 (en) | 2004-06-16 |
| KR19980702972A (ko) | 1998-09-05 |
| JP4021477B2 (ja) | 2007-12-12 |
| BR9607347A (pt) | 1997-12-30 |
| EE9700202A (et) | 1998-02-16 |
| ZA962009B (en) | 1997-09-15 |
| TR199700948T1 (xx) | 1998-03-21 |
| ITMI950491A0 (it) | 1995-03-14 |
| HRP960116A2 (en) | 1997-10-31 |
| CA2209904C (en) | 2007-11-13 |
| MX9706826A (es) | 1997-11-29 |
| IL117446A0 (en) | 1996-07-23 |
| YU14196A (sh) | 1999-03-04 |
| PE7698A1 (es) | 1998-03-11 |
| AR002967A1 (es) | 1998-05-27 |
| CO4700521A1 (es) | 1998-12-29 |
| IT1275903B1 (it) | 1997-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285997A3 (cs) | Disubstituované 1,4-piperidinové estery a amidy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US6294555B1 (en) | 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| EP0144986B1 (en) | Indole-3-carboxamide derivatives | |
| CA2340952C (en) | Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists | |
| US6197769B1 (en) | Indazole amide compounds as serotoninergic agents | |
| CZ283398B6 (cs) | Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy | |
| WO1995022525A1 (en) | N-acylpiperidine tachykinin antagonists | |
| CZ287381B6 (en) | Piperazine derivatives, processes and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon | |
| DE102004033834A1 (de) | Substituierte Oxindol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JPH10511105A (ja) | ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 | |
| US6294547B1 (en) | Naphthyridine deratives or salts thereof | |
| EP1902044A1 (en) | 5-htx modulators | |
| CZ236894A3 (en) | Substituted phenylcarbonates and phenylureas, their use for the preparation of pharmaceutical preparations, pharmaceuticals containing thereof and process for preparing such compounds | |
| EP0309424A2 (en) | New amidino derivatives | |
| CZ291403B6 (cs) | Fenylindolové sloučeniny, jejich použití a farmaceutický prostředek | |
| PL195734B1 (pl) | 3-tetrahydropirydyn-4-ylo indole do leczenia zaburzeń psychotycznych, kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie | |
| HUT61301A (en) | Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP1773823B1 (fr) | Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| AU5988799A (en) | Ureidopiperidine derivatives as selective human NK3 receptor antagonists | |
| MXPA97006826A (en) | Esteres y amidas of 1,4-piperidina di-sustitu | |
| CZ20001388A3 (cs) | Substituované oximy jako antagonisté neurokininů |