ITMI950491A1 - Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita - Google Patents

Abstract

Sono descritti nuovi esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita farmacologicamente attivi come antagonisti 5-HT 4 di; formula generale (I) (FORMULA I) nella quale A, X, Y e R hanno i significati dati nella descrizione, processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "ESTERI E AMMIDI DELLA 1,4-PIPERIDINA DISOSTITUITA"

Il presente brevetto d'invenzione si riferisce a derivati della 1,4-piperàdina disostituita, farmacologicamente attivi, ai processi per la loro preparazione ed alle conposizioni farmaceutiche che li contengono.

I nuovi composti, qui resi disponibili, presentano una elevata affinità e specificità per il recettore serotcninergico 5-HT^. Essi sono in grado di inibire, sia a livello centrale che periferico, quegli effetti mediati dalla attivazione di tale sottotipo di recettore; pertanto i conposti, oggetto della presente invenzione possono essere definiti nuovi antagonisti "in vitro" ed "in vivo" dei recettori 5-HTj.

I recettori appartengano alla numerosa famiglia dei recettori serotcninergici e sono fra quelli piti recentemente individuati, caratterizzati farmacologicamente e clonati. Dopo la prima identificazione in aree discrete del SNC di cavia [Dumuis et al.; Mol. Pharmacol. (1988), 34, 880; Bockaert et al.; Trends Pharmacol. Sci. (1992), 13, 14] i recettori serotcninergici 5-HT4 sono stati localizzati anche in altri distretti, sia centrali che periferici (ileo, atrio, esofago, colon, vescica urinaria e ghiandole surrenali) di diverse specie, incluso l'uomo. [Craig et al.; Brit. J. Pharmacol. (1989), 96, 246 P; Craig et al.,J. Pharmac. Exp.Ther. (1990), 352, 1378; Kauman et al.; Brit. J. Pharmacol. (1989), 98, 664 P; Hoyer et al.; Pharmacological Reviews (1994), 46, 157]. La presenza di questi recettori in diversi organi e tessuti, fa sì che composti capaci di bloccare gli effetti di una loro iperstimolazione possano essere vantaggiosamente utilizzati nel trattamento e nella profilassi di diverse situazioni patologiche.

Così ad esempio, poiché la stimolazione dei recettori cardiaci atriali 5-HT^, oltre a dar luogo a effetti inotropi e cronotropi, è responsabile delle aritmie osservate in certe condizioni sperimentali (Kauman et al.; Naunyn-Sctmedeberg's Arch. Pharmacol, 349, 331 (1994), antagonisti a tali recettori possono essere impiegati nel trattamento specifico di disordini del ritmo cardiaco, quali ad esempio fibrillazione striale ed altri tipi di aritmie. A livello del tratto gastro-intestinale, poiché i recettori mediano l’azione procinetica e secretoria della serotonina [Kilbinger, et al.; Naunyn-Sctmiedeberg Arch. Pharmacol. (1992) 345, 270; Burleigh D.E.; Eur. J. Pharmacol. (1991), 202, 277], si può ipotizzare l'impiego di antagonisti 5-HT^ nel trattamento di disfunzioni legate ad una alterata motilità o secrezione intestinale quali ad esempio I.B.S. (Izritable bowel syndrcme),più particolarmente in quegli aspetti dell*I.B.S. associate a stati diarroici. La presenza dei recettori nel SNC sia del ratto che dell'uomo non è ubiquitaria ma limitata a aree discrete [Waeber et al.; Neuro Report (1993), 4, 1239; Mnnferini et al.; Life Sci. (1993), 52, 61] quali ippocanpo, corteccia frontale, gangli basali e strutture limiriche. Ccnposti capaci di controllare una alterata stimolazione del recettore 5-HT4 nel SNC possono quindi essere impiegati sia in campo psichiatrico che neurologico nel trattamento terapeutico di ansia, depressione , psicosi, disturbi cognitivi, disturbi del movimento e nella emicrania. I recettori sono altresì coinvolti nel controllo di altre funzioni del sistema genito-urinario e di quello surrenale, dove sembrano mediare il rilascio di ormoni steroidei [Lefevre et al.; Neuroscience , (1992) 47, 999]. Conseguentemente anche patologie caratterizzate da alterata secrezione di ormoni o incontinenza urinaria potrebbero essere trattati con composti capaci di bloccare i recettori 5-HT4.

Si è ora trovata, e ciò costituisce l'oggetto della presente invenzione, una nuova classe di conposti che presentano una elevata affinità e selettività per i recettori e possono essere quindi impiegati nel trattamento dei disordini del ritmo cardiaco, della motilità intestinale come per esempio I.B.S., dell'ansia, della depressione, della psicosi, dei disturbi cognitivi, dei disturbi del movimento e nella emicrania.

Secondo la presente invenzione sono fom iti composti di formula generale (I)

φ

nella quale

A rappresenta un gruppo scelto tra

- fenile sostituito di struttura

(a)

in cui R^ è alcossile e R2 è alogeno;

- eterociclico bi- oppure triciclico scelto tra

in cui Rj è idrogeno oppure alogeno, è idrogeno o alchile

è idrogeno oppure alcossile è idrogeno, alchile a catena lineare o ramificata;

X rappresenta ossigeno oppure NH ;

Y rappresenta un gruppo di formula oppure è alchile

arie oppure aralchile;

R rappresenta idrogeno, fenile, ossidrile, benzilossi, metiltiometil , 3-indolile , metossicarbonile oppure carbamoil;

e relativi sali di addizione con acidi farmaoologicamente compatibili.

Nella presente descrizicne, il termine alchile significa una catena lineare o ramificata come metile, etile, n-prcpile, oppure ipropile. Il termine alogeno significa fluoro, cloro, bromo e iodio. Alogeni preferiti sono fluoro, cloro, bromo, particolarmente fluoro, cloro. Il termine al cessile significa metossi, etossi o prcpossi. Quando nei composti di formula (I) rappresenta alchile a catena lineare o ramificata, questo può essere, per esenpio, metile, etile, npropile, i-propile, butile, pentile, esile, 2-metilpentile e simili. Quando rappresenta arile, questo può essere, per esenpio, fenile. Quando rappresenta aralchile, questo può essere, per esenpio, ben z ile.

I ccnposti di formula generale (I) possiedono un a temo di carbonio asimmetrico e quindi possano esistere come enantiomeri otticamente attivi aventi configurazione R o S, oppure come miscele racemiche. Anche se negli esenpi sotto riportati i conposti sono descritti e identificati come singoli enantiomeri R o S, si deve tuttavia intendere che l'invenzione copre, oltre a tutti gli isomeri ottici, anche le relative miscele racemiche.

I ccnposti di formula generale (I) possono, per esempio, essere preparati secondo i seguenti procedimenti che costituiscono un'ulteriore caratteristica della presente invenzione.

I ccnposti di formula (I) , dove X rappresenta un atomo di ossigeno e A, R e Y sono come sopra definiti, possono essere preparati secondo lo schema 1, sotto riportato.

I composti armònici intermedi di formula (VI) dove A è come sopra definito e R rappresenta idrogeno, fenile, metiltiometile e indolile sono fatti reagire con isocisiati di formula RyNCO oppure con cloroformiati di formula dove è come sopra definito. La reazione di preparazione delle uree è condotta in un solvente scelto tra toluene, tetraidrofurano, alcool etilico, alcool metilico, preferibilmente alcool etilico ad una temperatura compresa fra 0°C e quella di riflusso del solvente,preferibilmente a temperatura ambiente.

Nella formazione dei carbammati la reazione è condotta in un solvente inerte come tetraidrofurano, etere etilico o cloroformio, preferibilmente tetraidrofurano, in presenza di un accettare di acido come piridina o trietilammina ad una tenperatura conpresa tra 0eC e quella di riflusso del solvente,preferibilmente a tenperatura ambiente.

Nel caso particolare, quando R rappresenta un gruppo idrossile, i composti di formula (I) possano essere preparati dai medesimi precursori di formula (VI) in cui A è come sopra definito e R rappresenta un precursore di una funzionalità idrossi quale ad esempio un gruppo benzilossi. In questo caso la trasformazione in derivati ureici o carbamoilici, condotta secondo le procedure e oon le modalità sopra descritte, è seguita da un processo volto allo sblocco del gruppo idrossilico protetto. Molti seno i metodi noti e disponibili per la deprotezione di O-benzilalcoli (vedi ad esempio "Protective Groups in Organic Synthesis" di T.W. Greene e P.G.M. Wutz, Ed. John Wiley, 1991, pag 10-142). Particolarmente vantaggiosi sono i processi di riduzione con idrogeno o oon suoi precursori come cicloesene o armonio formiato in presenza di opportuni catalizzatori, preferibilmente Pd/C. In un altro caso particolare, quando R rappresenta un gruppo carbamoile i composti di formula (I) possono essere preparati dai medesimi precursori (VI) in cui A è come sopra definito e R rappresenta un precursore di un gruppo carbamoile, quale ad esempio alcossicarbonile, preferibilmente metossicarbonile. In questo caso la trasformazione nei derivati di tipo urea o carbammato, condotta secondo le modalità già descritte, è seguita da un processo di ammonolisi per mezzo di ammoniaca gassosa introdotta nell'ambiente di reazione contenente un solvente polare protico o aprotico, preferibilmente metanolo o acetonitrile ad una temperatura compresa fra O’C e 30’C.

Gli intermedi di formula (VI) possono essere preparati da precursori di formula (V) dove A e R sono come sopra definiti e Z rappresenta un conveniente grippo protettore di una funzione amminica, quale ad esempio il t-butossicarbonile od il benzilossicarbonile, utilizzando tradizionali metodiche di sblocco (vedi ad esempio "Protective Groups in Organic Synthesis" di T.W. Green e P.G.M. Wutz, Ed. John Wiley, 1991; pag. 309-405) convenientemente scelte in funzione della natura del grippo protettore stesso e del substrato di reazione. Ad esempio il gruppo t-butossicarbonile può essere facilmente eliminato per reazione dell'acido cloridrico gassoso anidro, operando in un solvente neutro apolare come etere etilico o etile acetato ad una temperatura tra -10’C e la temperatura ambiente, preferibilmente intorno a O’C.

I composti di formula (V) possono essere preparati da precursori di formula (IV) in cui A, R e Z sono come sopra definiti, mediante noti processi di riduzione selettiva opportunamente scelti fra quelli che associano ad una elevata reattività nei confronti del gruppo ammidico, oggetto di tale riduzione, una inerzia nei confronti di altre funzionalità presenti in tali intermedi (IV), soprattutto esteri carbonilici e carbammati. Particolarmente vantaggiosa è la metodica basata sull'uso di borano complesso in tetraidrofurano ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente ed il ricadere del solvente,preferibilmente a 50°C.

I composti di formula (IV) possono infine essere preparati per reazione tra esteri di formula (II) in cui A è come sopra definito ed intermedi acidi di formula (III) deve R e Z sono come sopra definiti. I composti di formula (III) seno aminoacidi protetti sull'atomo di azoto e sono disponibili commercialmente nella configurazione assoluta D o L. Il processo è condotto in un solvente polare o apolare, preferibilmente tetraidrofurano, in presenza di un opportuno attivante della funzione carbossilica dell'aminoacido,ad esempio 1,1-carbcnildiimidazolo.

I conposti di formula (I) in cui X è un atomo di ossigeno, A rappresenta un benzimidazolone (d), dove Rg è come sopra definito, oppure un indolo (c) dove e R5 e Y sono come sopra definiti, seno meglio individuati dalle formule (Id) e (le) rispettivamente e possono essere preparati secondo lo schema 2 sotto illustrato.

Ammine intermedie di formula (XIII) in cui R è idrogeno, fenile, metiltiometile ed indolile seno trasformate nelle uree o nei carbarmati di formula (Id) per reazione con isocianati o cloroformiati di formula ^ secondo le procedure già descritte. Nel caso particolare in cui sia diverso da idrogeno, i ccrposti così ottenuti vengono sottoposti ad un ulteriore processo che censiste in una reazione di alchilazione per mezzo di un alchilante di formula dove Q rappresenta un atomo di alogeno, preferibilmente cloro o bromo in presenza di un attivante come preferibilmente NaH. Il solvente impiegato è generalmente un solvente inerte polare o apolare, preferibilmente tetraidrofurano o dimetilformamide. La tenperatura di reazione può variare tra 10°C fino a 80°C, preferibilmente a tenperatura ambiente. Gli intermedi di formula (XIII) possono essere preparati da precursori di formula (XII) dove R e Z sono come sopra definiti utilizzando le tradizionali metodiche di sblocco dei gruppi protettori della funzionalità amminica come già descritto.

I ccnposti di formula (XII) possono essere ottenuti per ciclizzazione dei composti di formula (XI) in cui R e Z sono come già definito,mediante reazione con fosgene o suoi derivati piò maneggevoli come difosgene o trifosgene, oppure carboni1 diimidazolo in solventi inerti cane ad esempio tetraidrofurano, etere, metilene cloruro, preferibilmente tetraidrofurano. La tenperatura del processo può variare fra 0°C fino a 60°C,preferibilmente 40°C.

I ccrposti di formula (XI) possalo essere preparati per riduzione di nitroderivati (X) dove R e Z sono come sopra definiti, utilizzando opportuni reattivi e metodiche compatibili con le funzionalità presenti nei composti ed individuate da Z e R. Particolarmente vantaggioso è l'impiego, come agente riducente, di in un solvente alcolico come metanolo o etanolo, eventualmente addizionato di H2O, preferibilmente EtOH 95*. La temperatura del processo varia tra 40*C e la temperatura di ricadere del solvente, preferibilmente 70*C.

I composti di formula (X) possono essere preparati per reazione di un amminoalcol di formula (IX), dove R e Z sono come sopra definiti, con o-nitrofenil isocianato in un solvente inerte come tetraidrofurano , diossano e toluene, preferibilmente tetraidrofurano ad una temperatura compresa fra la temperatura ambiente a quella di ricadere del solvente, preferibilmente a 60 "C.

I composti di formula (IX) possono essere preparati da alcoli precursori di formula (Vili), dove R e Z sono cane sopra definiti, mediante i già citati processi di riduzione selettiva che mostrano una elevata specificità verso il gruppo ammidico, ad esempio borano conplesso in tetraidrofurano, come sopra descritto.

I composti di formula (Vili), infine, possono essere ottenuti per reazione tra la 4-idrossimetilpiperidina (VII), ed i già citati amminoacidi a configurazione D o L convenientemente protetti sull'atomo di azoto (III). Questo processo è condotto in un solvente inerte polare o apolare, preferibilmente tetraidrofurano, in presenza di un opportuno attivante della funzionalità carbossilica dell'amminoacido, come ad esempio 1,1-carbonildiimidazolo .

Secondo una ulteriore opzione, quando nei composti di formula (I) X è anoora un atomo di ossigeno e A rappresenta un indolo (c), dove

e sono come sopra definiti, essi saio meglio identificati dalla formula I (c) e possono essere preparati acme indicato sempre nello schema 2. Gli intermedi di formula (XIV), dove R, sono come sopra definiti, sono trasformati nei composti (le) secondo processi già precedentemente descritti con impiego di isocianati di formula

di cloroformiati di formula deve R-jè come sopra definito.

Le ammine intermedie (XIV) a loro volta sano ottenute da precursori (XV) deve seno cene sopra definiti secondo le già citate e descritte procedure di sblocco di una funzionalità amminica protetta.

Gli intermedi (XV) possono essere preparati da precursori di formula (XVI) dove hanno i sopraccitati significati, secondo un processo di aloossilazione. Dapprima un agente ossidante, quale N-clorosuccinimide in un solvente alogenato inerte cane metilene cloruro o cloroformio, attiva il nucleo indolico; quindi il processo è portato a compimento con l'uso di un opportuno alchilalcol come metanolo o etanolo. Entrambe le fasi del processo saio condotte ad una temperatura variante tra 0°C e 50eC, preferibilmente a temperatura anbiente.

I composti (XVI) infine possano essere ottenuti per reazione tra un acido indolcarbossilico di formula (XVII) dove R sono cane sopra definiti, ed un amminoalool di formula (IX) deve R e Z seno cane sopra descritto. Il processo di esterificazione viene condotto attivando la funzione carbossilica mediante l'uso di una anidride, ad esempio anidride trifluoracetica ed acido metansulfcnico ad una temperatura inferiore a quella ambiente, preferibilmente tra 0°C e -5eC. 11 processo viene completato per aggiunta della componente alcolica (IX) ed aumentando la temperatura fino a 50e-60eC. Il solvente impiegato è generalmente un solvente alogenato scelto tra cloroformio e cloruro di metilene.

I conposti di formula (I) dove X è un atomo di azoto e A, R e Y sano come sopra definiti, possono essere preparati con sequenze sintetiche illustrate nello Schema 3

Le ammine intermedie di formula (XVIII) dove A è come sopra definito e R rappresenta idrogeno, fenile, metiltiometile e indolile seno fatte reagire con isocianati di formula oppure con cloroformiati di formula è come sopra definito. Le procedure impiegate seno analoghe a quelle già descritte precedentemente.

In un caso particolare, quando cioè R rappresenta un gruppo idrossile, i composti di formula (I) possono essere preparati dai medesimi precursori di formula (XVIII) dove A è come sopra definito e R rappresenta un precursore di un gruppo idrossi come ad esempio benzilossi. In questo caso la trasformazione in derivati di tipo urea o cartiarmato condotta come precedentemente descritto, è seguita da un processo di sblocco della funzionalità idrossilica come sopra specificato. In un altro caso particolare quando R rappresenta un gruppo carbamoile, i composti di formula (I) possono essere preparati dai medesimi precursori di formula (XVIII) in cui A è come sopra definito e R rappresenta un precursore di un gruppo carbamoile come ad esenpio alcossicarbcnile, preferibilmente metossicarbonile. Il processo di trasformazione in derivati di tipo urea o carbammati è seguito da un processo di ammonolisi come già descritto.

Gli intermedi di formula (XVIII), possono essere preparati da precursori di formula (XIX) deve A e R sono come sopra definiti e Z rappresenta un adatto gruppo protettore di una funzione amminica, quale ad esenpio t-butossicarbonil o benzilossicarbonil utilizzando le già descritte metodiche di sblocco.

I conposti di formula (XIX) possono essere preparati per reazione di armine di formula (XX), dove R e Z sono come sopra definiti con composti di formula (XXI) dove W è un adatto gruppo uscente come ad esempio cloro o imidazolo. Il procedimento è condotto in un solvente inerte quale ad esempio etere etilico, tetraidrofurano, metilene cloruro, cloroformio, toluene, preferibilmente tetraidrofurano in presenza di una base organica quale trietilamnina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0]-7-undecene (DBU) ad una temperatura compresa fra 10°C e la tenperatura di riflusso del solvente, preferibilmente 40°C.

Gli intermedi di formula (XXI) a loro volta possono essere ottenuti da intermedi disponibili conmercialmente o preparati secondo procedimenti noti in letteratura per reazione con fosgene o meglio con suoi derivati cane metilcloroformiato oppure bis (triclorometil) carbonato in un solvente inerte come toluene o tetraidrofurano ad una tenperatura conpresa tra 0eC e 70°C.

I composti di formula (XX) possono essere ottenuti da intermedi di formula (XXII), dove R e Z sono cane sopra definiti, mediante i già descritti processi di riduzione selettiva come ad eseirpio quello basato sull'uso di borano complesso in tetraidrofurano. Nel caso particolare in cui nei conposti di formula (XX) R è un gruppo carbanoile e Z è care sopra definito, questi possano essere ottenuti dai medesimi composti di formula (XXII) in cui Z è cerne sopra definito e R rappresenta un gruppo alcossicarbonile, come ad esempio metossicarbonile. Il processo di riduzione è seguito da una reazione di anmonolisi condotta utilizzando reattivi e procedure già descritte.

Gli intermedi di formula {XXII), infine, sono preparati per reazione della isonipecotamide (XXIII) con intermedi di formula (III) dove Z e R sono come sopra definiti. Questi composti (III) sono amminoacidi la cui funzione amminica è protetta da un gruppo Z e commercialmente disponibili nella configurazione D O L. il processo è condotto in un solvente inerte polare o apolare, preferibilmente tetraidrofurano in presenza di un opportuno attivante della funzione carbossilica dell'ariminoacido, come per esempio 1,1-carbonildiimidazolo.

Secondo una diversa opzione, i composti di formula (I) compresi nello schema 3 possono essere preparati per reazione tra armine di formula (XXIV) in cui R e Y sono come già descritti e intermedi (XXI) dove A e W hanno il detto significato. La reazione è condotta in solvente inerte come etere etilico, tetraidrofurano, metilene cloruro, cloroformio, toluene, preferibilmente tetraidrofurano in presenza di una base organica come trietilammina o DBU ad una temperatura compresa tra 10eC e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente a 40eC. Gli intermedi (XXIV) sano preparati da amidi di formula (XXV) dove R e Y hanno il descritto significato secondo i già illustrati procedimenti di riduzione selettiva, per esempio con impiego di borano complesso in tetraidrofurano. I composti di formula (XXV) possono essere preparati dalle arimine (XXVI) dove R ha il sopraccitato significato mediante le precedenti descritte reazioni con isocianato o cloroformiati di formula

rispettivamente. Infine, gli intermedi (XXVI) possono

essere preparati da precursori di formula (XXII), in cui Z e R hanno il sopraccitato significato, secondo gli opportuni processi di sblocco dei gruppi protettori della funzione amminica, come già illustrato.

I composti di formula (I), oggetto della presente invenzione, come detto, possiedono un atomo di carbonio asimmetrico. Essi possono pertanto esistere come due singoli enantiomeri otticamente attivi ed aventi opposta configurazione. Le due forme enantiomeriche dei composti finali (I) possono essere ottenute utilizzando intermedi precursori di formula (III) aventi già coniigurazione assoluta R o S predefinita in processi sintetici come descritto negli schemi 1, 2 e 3 e condotti con modalità tali da garantire il mantenimento della configurazione all'atomo asimmetrico. Secondo una ulteriore opzione, le medesime forme enantiomeriche finali (I) possono essere ottenute secondo i ben noti e tradizionali metodi che prevedono la separazione delle forme antipode, direttamente sui composti finali (I) o su adatti intermedi sintetici aventi una funzionalità basica. Questi metodi di separazione delle miscele racemiche nei singoli enantiomeri sono basati sulla cristallizzazione singola o ripetuta di sali ottenuti dai composti finali o da intermedi a natura basica con un acido otticamente attivo, quale ad esempio d-canfosulfonico, d- o 1-tartarico e d- o 1-0,0-ditoluoil-tartarico. I solventi impiegati sono generalmente quelli alcolici contenenti percentuali diverse di acqua.

I conposti di formula generale (I) preparati secondo i processi sopra descritti possono essere facoltativamente trasformati nei corrispondenti sali di addizione con acidi inorganici od organici fisiologicamente conpatibili non-tossici, facendo per esempio reagire, secondo metodi convenzionali i composti sotto forma di basi, eventualmente sciolti in un opportuno solvente, con una soluzione dell'acido corrispondente, anche sciolto in un solvente. Esempi di tali sali di addizione con acidi fisiologicamente compatibili non-tossici sono quelli formati con gli acidi cloridrico, brcmidrico, nitrico, solforico, maleico, fumarico, citrico, tartarico, metansolfonico , ptoluensolfcnico, acetico, benzoico, succinico, gluconico, lattico, glieinico, malico, mucoico, giutarimico , isetionico, fosforico, ascorbico, solfanrnico. Acidi particolarmente preferiti seno il cloridrico, bromidrico, maleico, fumarico e metansolfcnico.

Farmacologia

L'affinità dei ccarposti di formula (I) per i recettori serotoninergici del tipo fu testata "in vitro" mediante studi di interazione recettoriale nello striato di maiale, tessuto particolarmente ricco di recettori

Studi di interazione recettoriale

Sono stati effettuati studi di interazione sul recettore 5-HTj per determinare l'affinità dei composti in esame.

Preparazione del tessuto

Striato di maiale, rimosso e pulito, veniva omogeneizzato (P/V 1:70) con un Ultra-Turrax al massimo della velocità per 30 sec. cui seguiva una fine omogeneizzazione (30 colpi) con un Potter-Elvehjem in tanpone Hepes 50 μΜ, pH 7,4 e filtrazione attraverso un doppio strato di garza.

Esperimenti di interazione recettoriale

Le curve di interazione recettoriale per i differenti conposti furono ricavate indirettamente con esperimenti di competizione contro

l mi di omogenato fu incubato per 30' a 37’C in presenza del legante radioattivo e di differenti concentrazioni in leganti freddi. L'incubazione terminava mediante filtrazione rapida usando un apparato automatico

I filtri (INOTECH FLASS FIBRE TIPO G7) furono poi trasferiti in provette per scintillazione contenenti 4 mi di filter count (Packard) e la radioattività presente fu misurata mediante uno scintillatore CONTRON BETAMATIC B.

I campioni furono fatti in triplicato ed il legame non specifico fu definito come radioattività legata o intrappolata nel filtro quando il medium incubato conteneva

benzimidazolo-l{3a-tropil)carbossamide)mediante il legame non specifico fu del 10-15%.

La costante di inibizione (Ki) fu calcolata dopo correzione della "occupanza del radiolegante" secondo l'equazione descritta da Cheng e Prussoff (Biochem.Pharmacol.22/ 3099,1973).

I risultati di interazione recettoriale per alcuni composti sono riportati nella Tabella.

La capacità dei composti qui descritti di bloccare i recettori 5-HT4 fu valutata "in vitro" testando la loro abilità nell'antagonizzare il rilassamento, prodotto dalla serotonina, della tunica musculariis mucosa dell'esofago di ratto, precedentemente contratta da carbacolo. L'esperimento venne condotto secondo modalità descritte [Baxter et al.; Naunyn-Sclmied. Arch. Pharmacol., (1991), 343,439-446).

Tutti i ccnposti qui descritti sono in grado di antagonizzare i recettori 5-HT^ con una potenza da buona ad elevata,mostrando valori di PA2 generalmente superiori,ed in alcuni casi molto superiori,a 7.

Secondo un'ulteriore caratteristica della presente invenzione, sono altresì disponibili conposizioni farmaceutiche per l'uso secondo la presente invenzione, conprendenti come ingrediente attivo, una efficace quantità di un conposto di formula generale (I) o un suo sale di addizione oon acidi fisiologicamente accettabili, in associazione con uno o più supporti,eccipienti o diluenti farmaceutici.

Le oonposizioni possono essere formulate in modo convenzionale per la somministrazione orale,parenterale, rettale, transdermica o in forma opportuna per la somministrazione per inalazione o per aerosol (sia per bocca che per naso).

Per la somministrazione orale, le ccnposizioni farmaceutiche possono essere, per esempio, sotto forma di compresse (comprendenti quelle a rilascio ritardato) oppure capsule preparate in modo convenzionale oon eccipienti farmaceuticamente accettabili come amido, poliviniIpirrolidone, lattosio, cellulosa microcristallina, stearato di magnesio, talco, fecola di patate, laurilsolfato di sodio. Le preparazioni liquide per la somministrazione orale possono essere, per esenpio, sotto forma di soluzioni, sciroppi o sospensioni che possono essere preparate in modo convenzionale con additivi farmaceuticamente accettabili come sciroppo di sorbitolo, derivati di cellulosa, lecitina, olio di mandorla, p-idrossibenzoato di metile, e, se si desidera, sali tampone,agenti aromatizzanti, coloranti e dolcificanti.

Composti di formula (I) possono essere formulati per la somministrazione parenterale, ad esempio per iniezione o per infusione continua. Le conposizioni per iniezione possono essere presentate in un forma di unità di dosaggio, ad esempio in fiale o in flaconi multidose. Le composizioni possono essere sotto forma di sospensioni, soluzioni o emulsioni in veicoli acquosi od oleosi. Alternativamente l'ingrediente attivo può essere sotto forma di polvere con un opportuno veicolo, ad esempio acqua pirogena sterile per essere ricostituito prima dell'uso.

Per la somninistrazione rettale, le conposizioni farmaceutiche possono essere, per esempio, sotto forma di supposte contenenti basi convenzionali per supposte,come burro di cacao o altri gliceridi.

Oltre alle conposizioni sopra descritte, i composti di formula (I) possono essere anche formulati cane composizioni ritardo. Tali conposizioni ad azione prolungata possono essere somministrate per impianto (per esenpio per via sottocutanee, transcutanea o intramuscolare) o per iniezione intramuscolare. In tal modo, queste preparazioni possono essere per esenpio formulate con materiali opportuni polimerici o idrofobi,o con resine scambiatrici.

Per aumentare la solubilità dei conposti di formula generale (I) o i loro sali fisiologicamente conpatibili possono essere incorporati tensioattivi, tensioattivi non ionici come PEG 400, ciclodestrine, polimorfi metastabili, adsorbenti inerti come bentonite. Inoltre possono essere impiegate alcune tecniche preparando per esempio miscele eutettiche e/o dispersioni solide usando mannitolo, sorbitolo, saccarosio, acido succinico, oppure forme fisicamente modificate usando polimeri idrosolubili, PVP, PEG 4.000-20.000.

Le conposizioni sono vantaggiosamente formulate come unità di dosaggio; ogni unità di dosaggio è adatta a fornire una dose singola dell'ingrediente attivo. Ogni unità di dosaggio può convenientemente contenere da 0,1 mg a 100 mg, preferibilmente da 1 mg a 20 mg dell'ingrediente attivo.

I seguenti esempi, comprendenti anche le descrizioni relative alla preparazione di intermedi, illustrano alcuni dei nuovi composti secondo la presente invenzione; questi esempi non sono da considerarsi in alcun modo limitativi dell'ambito dell'invenzione stessa.

Descrizione 1

4-Ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di (piperidin-4-il)metile

a) Ad una soluzione di acido 4-ammino-5-cloro-2-metossibenzoico (1 g, 5 mmoli) in THF (20 mi) si aggiunge 1,1-carbonildiimidazolo (0,8 g, 0,005 moli) e si lascia la miscela sotto agitazione a temperatura ambiente per circa 30 minuti. Si evapora il solvente, si riprende il residuo con 3⁄4 0 e si estrae con acetato d'etile (3x20 mi). Le fasi organiche sono riunite, anidrificate ed evaporate a secco, il residuo solido ottenuto è sciolto in THF (10 mi) e gocciolato in una soluzione di l-benzilpiperidin-4-il-metanolo [J. Med. Chem. (1992) 35, 4344], (1 g, 5 mmoli) in THF (10 mi) e butillitio (1,6 M in esano; 3 mi) mantenuta a 0“C.Terminato il gocciolamento, si lascia la miscela sotto agitazione a temperatura ambiente per Ih. Si evapora il solvente, si riprende il residuo con 3⁄40, si estrae con acetato d'etile. Gli estratti organici sono anidrificati ed evaporati a dare il prodotto desiderato come olio giallo pallido, tendente a solidificare (1,63 g).

b) In una miscela di 4-ammino-5-cloro-2-metossi benzoato di (1-benzilpiperidin-4-il)metile (1 g, 2,6 mmoli) e proton sponge (0,27 g, 1,3 mmoli)in 1,2 dicloroetano (20 mi), mantenuta a 0“C, si gocciola acloroetilcloroformìato (0,3 mi, 2,8 mmoli). Al termine del gocciolamento la miscela è agitata a temperatura ambiente per la notte. Si versa quindi la miscela di reazione in soluzione acquosa di HC15%, si separa la fase organica e la si lava con si anidrifica e si evapora il solvente. Il residuo è ripreso con

(20 mi) e scaldato a reflusso per 30 minuti. Il solvente è quindi evaporato a dare il prodotto desiderato come cloridrato. Solido bianco sporco (0,36 g).P.f. = 250-251"C.

Secondo la procedura sopra descritta può essere preparato il seguente prodotto:

1-Metil-indol carbossilato di (piperidin-4-il)metile.

(come sede cloridrato).

Descrizione 2

Carbazolo-9-carbossilato di (piperidin-4-il)metile

a) Ad una soluzione di carbazolo (10 g, 0,060 moli) in toluene anidro (200 mi) è aggiunta piridina (7,2 mi; 0,090 moli) e, di seguito, carbone attivato (1,5 g c.a.). Si scalda a 100*C e si gocciola difosgene (5,6 mi; 0,046 moli). La miscela di reazione è agitata a 100*c per 18 h. si filtrano i sali di piridina formatisi e la soluzione rimanente è evaporata a secco. Si ottengono 13 g di solido bruno-rossiccio. P.F. = 95-96’C.

b) Ad una soluzione, ottenuta sciogliendo l-benzil-piperidin-4-ilmetanolo (22,2 g, 0,108 moli) in anidro (700 mi), si aggiunge a piccole porzioni carbazolo-9-carbonilcloruro (26 g, 0,108 moli) e si agita a temperatura ambiente per 48 h. Dopo tale periodo si evapora a secco la soluzione ed il solido grezzo cosi ottenuto è cromatografato (silicagel; eluente ottenendo 30 g di solido rosato. P.f. = 196-199*C (come sale cloridrato).

c) Ad una soluzione, ottenuta sciogliendo carbazolo-9-carbossilato di (l-benzil-piperidin-4-il)metile (15 g, 0,035 moli) in CH3OH (450 mi), si aggiunge Pd/C 10% (15 g) e, di seguito, formiato di ammonio (10,8 g, 0,175 moli). Si scalda a riflusso per 40 minuti; si toglie il riscaldamento e si agita lasciando spontaneamente raffreddare la miscela di reazione a temperatura ambiente. Si filtra il catalizzatore e la soluzione limpida ed incolore è evaporata a secco. Si ottengono 9 g di solido bianco. P.f. = 240eC dee. (sale cloridrato).

Descrizione_3

S(-)4-Ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di [l-(2-terbutossicarbonilamino-3-benzilossi-propionil)-piperidin-4-il]metile

Ad una soluzione di L-O-Bz serina N-t-Boc (9,7 g, 0,033 moli) in THF (100 mi) si aggiunge 1,1'-carbonildimidazolo (5,3 g, 0,033 moli) e si lascia la miscela sotto agitazione a temperatura ambiente per 40 minuti.Si gocciola una soluzione di 4-ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di (piperidin-4-il)metile (9,7 g, 0,033 moli) in THF (50 mi); quindi si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per la notte. Si evapora il solvente a secchezza, si riprende il residuo con 3⁄40 e si estrae con acetato d'etile. Gli estratti organici sono riuniti, anidrificati ed evaporati a secco. Il residuo ottenuto è cromatografato (silica gel, eluente n-esano/acetato d'etile = 4/6) a dare il prodotto desiderato come solido spugnoso giallo pallido

CH3OH).

Secondo la procedura sopra descritta possono essere preparati i seguenti prodotti:

-S(+)4-Ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di [l-(2-benzilossicarbonilammino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il]metile (c = 1%

-S(+)4-Ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di {1-[2-terbutossicarbonilammino-3-(lH-indol-3-il)-propionil]piperidin-4-il}metile =

-S(-)4-Ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di [l-(2-terbutossicarbonilammino-4-metiltio-butirril)piperidin-4-il]metile (c = 1%

-S(+)l-Metil-l-H-indol-3il-carbossilato di [1-(2-benzilossicarbonilammino-3-fenil-propionil)piperidin-4-il]metile

-S(+)Carbazolo-9-carbossilato di [1-(2-benzilossicarbonil-ammino-propionil)piperidin-4-il] metile

dee.;

-S(+)Carbazolo-9-carbossilato di [l-(2-benzilossicarbonil-ammino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il]metile

P.f. 75*C;

—S(-)Carbazolo-9-carbossilato di [1-(2-terbutossicarbonil-ammino-3-benzilossi-propionil)piperidin-4-il]metile

P.f. 67-69 “C;

-S(-)Carbazolo-9-carbossilato di [l-(2-(terbutossicarbonil-ammino-3-metossicarbonil-propionil)-piperidin-4-il]metile

-S(+)l-Metil-l-H-indol-3-il-carbossilato di [l-(2-benzilossicarbonil-ammino-3-fenil-propionil)piperidin-4-il]metile

Descrizione 4

S- (-)-Carbazolo-9—carbossilato di [1-(2-benzilossicarbonil-anmino-3-fenil-propil )-piperidin-4-il]metile

In ina soluzione di borano THF complesso 1M (33 mi, 0,033 moli) in THF anidro (60 mi) scaldata a blando riflusso, si gocciola S-(+)-carbazolo-9-carbossi lato di [l-(2-benzilossicarbonil-ammino-3-fenilpropionil)-piperidin-4-il]metile (4 g, 7 mmoli) sciolto in THF anidro (60 mi). La soluzione è agitata a riflusso per 8 ore e quindi si lascia raffreddare a temperatura ambiente. Si evapora il solvente ed il residuo grezzo è cromatografato (silica gel, eluente a dare un solido bianco (1,5 g)

200* dee.

Analogamente possono essere preparati i seguenti composti:

-S-(+)-Carbazolo-9-carbossilato di [1-(2-benzilossicarbonil-ammino-propil)-piperidin-4-il]metile

-S-(+)-Carbazolo-9-carbossilato di [l-(2-t-butossicarbonil-aimiino-3-benzilossi-propil)-piperidin-4-il] metile. [

P.f. = 170-172*C dee. (sale cloridrato);

-S- ( - )-Carbazolo-9-carbossilato di [l-{2-t-butossicarbonil-ammino-3-metossicarbonil-propil)-piperidin-4-il]metile, olio denso

-S-4-Ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di [1{2-t-butossicarbonil-ammino-3-benzilossi-propil)piperidin-4-il]metile;

-S-(-)-4-Ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di {[l-(2-terbutossicarbonilammino-3-(lH-indol-3-il)propil]piperidin-4-il}metile.

-S-(+)-4-Ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di [l-(2-terbutossicarbonilammino-4-metiltio-butil)piperidin-4-il]metile.

come sale cloridrato);

-S-(+)-l-Metil-lH-indol-3-il-carbossilato di [l-(2-benzilossicarbonilammino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]metile. [α]23⁄4 = 0,25’ (c = 1%

-S-4-Ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di [1-(2-terbutossicarbonil-ammino-3-fenil-propil )-piperidin-4-il)metile.

Descrizione 5

S- (+)-4-Amnino-5-cloro-2-metossi-benzoato di {1-[2-anmino-3-(IH-indo1-3-il )prppil3-piperidin-4-ilJmetile

In una soluzione di S(-)-4-ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di (1-[2-terbutossicarbonil-amino-3- {lH-indol-3-il)propil]-piperidin-4-il}metile {2 g; 3,5 mmoli) in acetato d'etile (30 mi) raffreddata a 0*C, è gorgogliato HCl gassoso anidro per 30 minuti. Si evapora il solvente, ottenendo un residuo solido che dopo sgranatura con etere etilico fornisce il prodotto desiderato come cloridrato solido bianco (1,8 g).

[a]20D = 7,4® (c = 1% CH3OH, come sale cloridrato).

Secondo la procedura sopra descritta possono essere preparati i seguenti prodotti:

-S-(+)-4-Ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di [l-(2-ammino-4-metiltiobutil)-piperidin-4-il]metile. [a]20D = 18,8" (c = 1% CH3OH, come sale cloridrato);

-S-4-Ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di [l-(2-ammino-3-benzilossi-propil)-piperidin-4-il)metile;

-S-4-Airenino-5-cloro-2-metossi-benzoato di [1(2-ammino-3-fenil-propil)piperidin-4-il)metile;

-S-(+)-Carbazolo-9-carbossilato di [l-(2-ammino-3-benzilossi-propil)-piperidin-4-il] metile [a]2®D = 1,64* (c = 1% CH3OH);

-S-(+)-Carbazolo-9-carbossilato di [1-(2-ammino-3-metossicarbonil-propil)-piperidin-4-il] metile [a]23⁄4) = 2,63’ (c = 0,5 % CH3OH );

-S-(+)-5-Fluoro-IH-indol-3-carbossilato di [l-(2-ammino-3-benzilossipropil]-piperidin-4-il] metile [a]20D = 3,4" ( c = 1% CH3OH) P.f. 150"C (da etile acetato);

-S(+)-5-Fluoro-2-metossi-lH-indol-3-carbossilato di [l-(2-ammino-3-benzilossipropil]-p\iperidin-4-il]metile [α]23⁄4 = 1,55* (c = 1% CH3OH, come sale cloridrato). P.f. 125-130*C dee. (come sale cloridrato, da etere etilico).

Descrizione 6

S-(+)-Carbazolo-9-carbossilato di [1-(2-amnino-propil)-piperidin-4-il]-metile

Ad una soluzione ottenuta sciogliendo S-(+)-carbazolo-9-carbossilato di [l-(2-carbobenzilossi-ammino-propil)-piperidin-4-il]metile ( 0,82 g, 1,53 mmoli) in CH3OH (35 mi) si aggiunge Pd/C 10% (0,82 g) e di seguito, formiato di ammonio (0,48 g, 7,65 mmoli). Si scalda a riflusso per 40'; si toglie il riscaldamento e si agita lasciando spontaneamente raffreddare la miscela di reazione. Si filtra il catalizzatore e la soluzione limpida ed incolore è evaporata a secco. Si ottengono 0,45 g di solido bianco; [a]23⁄4 = 26" (c = 1% CH30H come cloridrato)P.f.= 188-190"C dee. (sale cloridrato).

Analogamente è preparato il seguente composto:

S-(+)-Carbazolo-9-carbossilato di [l-(2-ammino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il]metile;

Descrizione 7

S-(+)-l-Metil-m-indol-3-carbossilato di [1-{2-anmino-3-fenil-propil)-piperidio-4-il]metile

Una sospensione di S-(+)-l-metil-lH-indolo-3-carbossilato di [1—(2— CBZ-ammino-3-fenil-3-propil)-piperidin-4-il)-metile {3,3 g, 6,11 mmoli) e 10% Pd/C (0,33 g) in assoluto (35 mi) e dietiletere contenente 20% di HC1 (1,1 mi) è agitata per una notte alla presenza di 3⁄4 a pressione e temperatura ambiente. Il catalizzatore è filtrato e la soluzione evaporata a secco. Il residuo è sgranato con acetone a dare il prodotto come cloridrato

212-215 "C dee.

ESEMPIO 1

S-(+)-4-An*ni-no-5—cloro-2-metossi-benzoato di {l-[3-benzilossi-2-(3-fe— nil-ureido)-propil]-piperidin^4-il}metile

In una soluzione di S-4-ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di [l-(2-ammino-3-benzilossi-propil)-piperidin-4-il]metile (1,5 g, 3,2 mmoli) in THF (20 mi) raffreddata a 0®C, si gocciola fenilisocianato (0,35 mi, 3,2 mmoli) si lascia sotto agitazione a 0"C per 30 minuti. Il solvente è evaporato a secchezza a dare un grezzo che dopo cromatografia (silica gel, eluente fornisce il prodotto desiderato come solido schiumoso bianco

Secondo la procedura sopra descritta possono essere preparati i seguenti prodotti:

-S-(+)-4-Ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di (l-[3-benzilossi-2-(3-etil-ureido)-propil]-piperidin-4-il}metile

-S-(+)-5-Fluoro-lH-indolo-3-carbossilato di {l-[2-(3-fenil-ureido)-3-benzilossi propil]-piperidin-4-il}metile

-S-(+)-Carbazolo-9-carbossilato di (l-[3-benzilossi-2-(3-etil-ureido)propil]-piperidin-4-il}metile.

-S-(+)-Carbazolo-9-carbossilato di {l-[3-metossicarbonil-2-(3-fenilureido)-propil]-piperidin-4-il}metile;

-S-(+)-4-Ammino-5-cloro-2-metossi-ben2oato di (l-[2-(3-etil-ureido)-3-(Ui-indol-3-il)propil]piperidin-4-il}metile.

(Composto 1)

(come sale cloridrato,

da etere etilico)

M.S. (C.I. ) = 543 m/e [M H]

Analisi :

C H N

Trov. % 57,19 6,46 12,00

Cale. % 58,13 6,45 12,11

S-(-)-4-Ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di {1-[4-metiltio-2-(3-fenilureido)-butil]piperidin-4-il}metile.

(Composto 2)

(come sale cloridrato,da

etere etilico)

M.S. = 536 m/e [M H]

C H N

Trov. S 53,97 6,34 9,50

Cale.% 54,64 6,35 9,80

S—(+)-Carbazolo-9-carbossilato di {1-[2-(3-fenil-ureido)-propil]-piperidin-4-il}metile

(Composto 3)

(come sale cloridrato,

da etere-etile acetato)

M.S. (C.I.) = 485 m/e [M H]

C H N

Trov. % 66,18 6,20 10,38

Cale. % 66,85 6,38 10,75

S-(+)-Carbazolo-9-carbossilato di {l-[2-(3-etil-ureido)-fenilpropil]-piperidin-4-il}metile

(Composto 4)

[α]23⁄4 = 0,76* (c = 1% CH3COOH) P.f. = 95“C (come sale cloridrato, da dietiletere)

M.S. (C.I.) = 513 m/e [M H]

H N

Trov. % 68,00 6,82 10,40

Cale. % 67,81 6,79 10,20

S-(+)-l-Metil-lH-indol-carbossilato di {1—[2—(3-etil-ureido)-propil]-piperidin-4-il}metile

(Composto 51

[a]2t1⁄2 = 11,02* (c = 1% CH3OH, come sale cloridrato) P.f. = 200-205*0 dee (come sale cloridrato, da etere etilico)

M.S. (C.I.) = 477 m/e [M H]

c H N

Trov. % 65,50 7 ,32 10,95

Cale. % 65,55 7 ,27 10,92

ESEMPIO 2

S—(+)-Carbazolo-9-carbossilato di [1-(2-etossicarbonil-anriinQ-3-benzilossi-propil)-piperidin-4-il]metile.

Una soluzione, ottenuta sciogliendo S-(+)-carbazolo-9-carbossilato di [l-(2-ammino-3-benzilossi-propil)-piperidin-4-il]metile (1 g, 1,84 mmoli) in (30 nil)è raffreddata a 0"C e si gocciola cloroformiato di etile (0,350 mi, 3,69 mmoli).Si agita sotto raffreddamento per 15'e quindi si continua l'agitazione a temperatura ambiente per 6 ore. La soluzione è evaporata a secco ed il grezzo cromatografato (silica gel, eluente Si ottengono 400 mg di prodotto semisolido che è salificato sciogliendolo in AcOEt e gorgogliando HCl gas.

Analogamente possono essere preparati i seguenti prodotti:

S-(+)-5-Fluoro-2-metossi-lH-indolo-3-carbossilato di [l-(2-benzilossicarbonilammino-3-benzilossipropil)-piperidin-4-il]-metile.

S-(-)-Carbazolo-9-carbossilato di [l-(2-etossicarbonil-ammino-3-metossicarbonil-propil)-piperidin-4-il]metile P.f. = 85"C.

S- ( )-5-Fluoro-lH- indol-3-car bossilato di [l-(2-etossicarbonil-ammino-3-benzilossiprppil)-piperidin-4-il]metile

R( - )-5-Fluoro-l-H-indol-3-car bossilato di [l-(2-etossicarbonil-airmino-3benzilossipropil)-piperidin-4-il]metile [α]23⁄4 = -7,02" (c = 1% CH3OH); S-(+)-Carbazolo-9-carbossilato di [l-(2-etossicarbonil-ammino)-3-fenilpropil)piperidin-4-il]metile.

(Composto 6)

(come sale tartrato,

da etile acetato);

M.S. (C.I.)= 514 m/e [M H]

Analisi:

C H N

Trov.% 62,92 6,33 6,13

Cale.% 63,34 6,23 6,33

S-(+)-Carbazolo-9-carbossilato di [l-(2-etossicarbonil-amino)-propil)-piperidin-4-il]metile

(Composto 71

come sale

cloridrato,da etile acetato);

M.S. (C.I.)= 438 m/e [M H]

Analisi:

C H N

Trov.% 63,30 6,81 8,81

Cale.% 63,35 6,81 8,87

S-(+)-l-Metil-lH-indol-carbossilato di {1-[2-(3-etossicarbonil-ammino)-propil]-piperidin-4-il}metile.

(Composto 8)

[ come sale cloridrato) P.f. = 200-204*C dee. (come sale cloridrato, da etere etilico);

M.S. (C.I.) = 478 m/e [M H]

Analisi:

C H N

Trov. % 65,34 7,08 8,12

Cale. % 65,42 7,06 8,17

S-(+)-4-Ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di [l-(2-etossicarbonil-ammino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-i1]metile.

(Composto 9)

come sale cloridrato) P.f. = 151-153"C

dee. (come sale cloridrato, da etile etilico);

M.S. (C.I.) = 489 m/e [M H]

Analisi;

H N

Trov. % 49,81 6,79 7,85

Cale. % 50,38 6,73 8,01

S-(+)-4-Ammino-5-cloro-2-metossibenzoato di {l-[2-benzilossicarbonilammino-3-(lH-indol-3-il)-propil]piperidin-4-il}metile.

(Composto 10)

[d]20D = 0,58* (c = 1% CH3OH, come sale cloridrato) P.f. = 191-193°C dee. (come sale cloridrato, da etere etilico);

M.S. (C.I.) = 606 m/e [M H]

Analisi:

C H N

Trov. % 61,03 5,80 8,62

Cale. % 61,78 5,97 8,73

S-(+)-4-Ammino-5-cloro-2-metossibenzoato di [1-(2-benzilossicarbonil-ammino-3-f enil-propil)-piperidin-4-il]metile

(Composto 11)

come sale cloridrato) P.f. - 165-167*C

dee. (come sale cloridrato, da etere etilico);

M.S. (C.I.) = 567 m/e [M H]

Analisi:

C H N

Trov. I 60,85 6,14 6,86

Cale. % 61,79 6,19 6,97

ESEMPIO 3

S-(+)-Carbazolo-9-carbossilato di [l-(2-etossicarbonil-amnino-3-idrossipropil )-piperidin-4-il]metile.

(Composto 12)

Ad una soluzione ottenuta sciogliendo S-(+)-carbazolo-9-carbossilato di [l-(2-etossicarbonil-ammino-3-benzilossi-propil)-piperidin-4-il]metile (0,76 g, 1,3 mmoli) in CH30H (30 mi) si aggiunge Pd/C 10% (0,76 g) e di seguito, formiato di ammonio (400 mg, 6,5 mmoli). Si scalda a riflusso per 40 minuti; si toglie il riscaldamento e si agita lasciando spontaneamente raffreddare a temperatura ambiente. Si filtra il catalizzatore e la soluzione limpida ed incolore è evaporata a secco. Si ottengono 330 mg di solido bianco.

(come sale cloridrato,

da etere etilico);

M.S. (C.I.)= 454 m/e [M H]

Analisi:

C H N

Trov.% 60,70 6,52 8,41

Cale.% 60,28 6,58 8,58

Analogamente è preparato:

S-(+)-Carbazolo-9-carbossilato di {l-[2-(3-etil-ureido)-3-idrossi-propil]-piperidin-4-il}metile

(Composto 13)

come sale cloridrato) P.f.= 200°C dee.

(come sale cloridrato,da etere etilico)

M.S. (C.I.)= 453 m/e [M H]

Analisi:

C H N

Trov.% 61,05 6,75 11,16

Cale.% 61,40 6,8 11,46

ESEMPIO 4

S-(+)-4-Amnino-5-cloro-2-metossÌbenzoato di {1-[3-idrossi-2-(3-fenilureido)-propi1]-piperidin-4-i1Jmetile

(Composto 14)

Una soluzione di S(+)4-ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di {[3-benzilossi-2-(3-fenil-ureido)propil]piperidin-4-il}metile (1,5 g 2,5 mmoli) in CH3OH (20 mi) è acidificata con HC1 gassoso in CH3CH2OH e posta in atmosfera di idrogeno a temperatura e pressione ambiente in presenza di Pd/C 5% (0,1 g) per 20 ore. Si filtra il catalizzatore, si evapora il solvente a secchezza fino ad ottenere un grezzo che dopo cromatografia (silica gel, eluente

fornisce il prodotto desiderato come solido schiumoso bianco (0,83 g). Il corrispondente cloridrato può essere ottenuto per trattamento di una soluzione del prodotto in etere etilico con HC1 gasssoso.

come sale cloridrato) P.f. = 138-140'C

dee. (come sale cloridrato,da etere etilico)

M.S. (C.I.)= 492 m/e [M HJ

Analisi:

C H N

Trov.% 53,31 6,37 10,42

Cale. % 54,65 6,12 10,62

Secondo la procedura sopra descritta,sono preparati:

S-( )-4-Ammino-5-cloro-2-metossi-benzoato di (l-[2-(3-etil-ureido)-3-idrossi-propil ] -piperidin-4-il }met ile .

(Composto 15)

[a]23⁄4 = 11,19® (c = 1% CH3OH, come sale cloridrato) P.f. = 60-70'C dee. (cloridrato liofilizzato)

M.S. (C.I.)= 443 m/e (M H]

Analisi:

C H N

Trov. % 50,00 6,93 11,50

Cale.% 50,11 6,73 11,69

S-(+)-5-Fluoro-lH-indol-3-carbossilato di {l-[2-(3-fenilureido)-3-idrossi-prppil]-piperidin-4-il}metile.

(Composto 16)

come sale cloridrato) P.f. = 210’C dee.

(come sale cloridrato, da etile acetato)

M.S. (C.I.) = 469 m/e [M H]

C H N

Trov. % 59,89 6,28 10,60

Cale. % 59,46 5,99 11,09

S-(+)-5-Fluoro-2-metossi-lH-indol-3-carbossilato di [l-(2-benzilossicarbonil-ammino-3-idrossi-propil)-piperidin-4-il]metile.

(Composto 17)

come sale cloridrato). P.f. = 120-130’C

dee. (come sale cloridrato da etere etilico)

M.S. (C.I.) = 514 m/e [M H]

Analisi:

C H N

Trov. S 59,12 6,10 7,58

Cale. % 58,96 6,05 7,64

R(-)-5-Fluoro-2-metossi-lH-indol-3-carbossilato di [1—(2-benzilossicarbonil-airanino-3-idrossi-propil)-piperidin-4-il]metile.

(Composto 18)

come sale cloridrato). P.f. = 124-132BC

dee. (come sale cloridrato da etere etilico)

M.S. (C.I.) = 514 m/e [M H]

Analisi:

Trov. % 58,70 6,11 7,60

Cale. % 58,96 6,05 7,64

S-(+)-5-Fluoro-2-metossi-lH-i_ndol-3-carbossilato di [1-{2-etossicarbonil-ammino-3-idrossi-propil)piperidin-4-il]metile.

(Composto 191

[a]20D = 6,60* (c = 1% CH3OH, come sale cloridrato). P.f. = 110-120“C dee. (come sale cloridrato, da etere etilico).

M.S. (C.I.) = 452 m/e [M H]

Analisi

C H N

Trov. % 54,10 6,43 8,58

Cale. % 54,15 6,40 8,61

R(-)-5-Fluoro-2-metossi-lH-indol-3-carbossilato di [1-(2-etossicarbonilammino-3-idrossi-propil)-piperidin-4-il]metile.

fComposto 20)

come sale cloridrato). P.f. = 109-114’C

dee. (come sale cloridrato, da etere etilico).

M.S. (C.I.) = 452 m/e [M H]

Analisi:

C H N

Trov. % 53,99 6,45 8,55

Cale. % 54,15 6,40 8,61

Descrizione 8

S—(—)-1-(4-Idrossimetil-piperidin-l-il)-2-benzilossicarbanilaianinopropan-l-ane

Ad una soluzione di CBZ-L-alanina (25 g, 0,112 moli) e 1,1-carbonildiimidazolo (18,2 g, 0,112 moli) in THF anidro (250 mi) raffreddata a 5*C è aggiunta una soluzione di 4-piperidinmetanolo (14,2 g, 0,123 moli) [J. Med. Chem. (1991) 341073], in THF anidro (140 mi). La miscela di reazione dopo 4 ore sotto agitazione a temperatura ambiente,è evaporata a secco ed il residuo sciolto in etile acetato.La soluzione organica, è lavata con soluzione acquosa 5% di acido cloridrico con 3⁄40, con soluzione acquosa 17% di ed evaporata a secco. Il residuo è purificato mediante cromatografia (silica gel, eluente a dare 24,8 g del prodotto indicato come olio denso chiaro.

Analogamente sono preparati:

R-(+)-l-(4-Idrossimetil-piperidin-l-il)-2-benzilossicarbonil-amminopropan-l-one [a]20D = 9,32* (c = 1% in CH3OH);

S- ( — )— 1— ( 4-Idrossimetil-piperidin-l-il )-2-t-butossicarbonil-ammino-3-benzilossi-propan-l-one

(dee. ) .

Descrizione 9

S-(-)-1-[4-(2-Nitrofenil-amnino-carbonilossimetil)-piperidin-l-il]-2-benzilossicarbonil-amino-propan-l-one

Una soluzione di 2-nitrofenilisocianato (9,2 g, 56,1 mmoli) e S-(_)_(4_idrossimetil-l-il)-2-benzilossicarbonil-propan-l-one (18 g, 56,1 mmoli) in THF (200 mi) è agitata a temperatura ambiente per 24 ore. La miscela di reazione è evaporata a secco ed il prodotto desiderato è ottenuto dopo purificazione cromatografica (silica gel, eluente cicloesano/etile acetato = 50/50) come solido basso fondente 17,5 g

Analogamente è preparato:

R-(+)-1-[4-(2-Nitrofenilammino-carbonilossimetil)-piperidin-l-il]-2-benzilossicarbonil-propan-l-one

Descrizione 10

S—(+)-3-14-(2-Nitrofenil-ammino-carbonilossimetil)-piperidin-l-il] -2-benz ilossicarbonil-ammino-prcpano

Una soluzione di S-(-)-!-[4-(2-nitrofenil-ammino-carbonilossimetil)-piperidin-l-il3-2-benzilossicarbonilajnmino-propan-l-one (16,5 g, 34,1 mmoli) e borano complesso in THF 1M (102 mi) in tetraidrofurano è scaldata a ricadere per 4 ore. La miscela di reazione è evaporata a secco e ripartita fra etere etilico e soluzione acquosa di HC1 al 5%.La soluzione anidra è lavata più volte con etile acetato, basiiicata con soluzione acquosa di ed il precipitato estratto in etile acetato. La soluzione organica è lavata, seccata ed evaporata a secco. Il residuo è sgranato con etere isopropilico a dare il composto desiderato 12,3 g [a]23⁄4 = 9,47® (c = 1% in CH3OH).

Analogamente è stato preparato:

R-(-)-3-[4-(2-Nitrofenil-amino-carbonilossimetil)-piperidin-l-il]-2-benzilossicarbonil-amino-propano

Descrizione 11

S-(+)-3-[4-( 2-Amminofenil -ammino-carbonilossiinetil )-piperidin-l-il]-2-benzilossicarbonilamnino-propano

Una soluzione di S-(+)-3-[4-(2-nitrofenilammino-carbonilossimetil)-piperidin-l-il]-2-benzilossicarbonilamino-propano (10 g, 21,2 mmoli) e Sn Cl2· 23⁄4 0 (24 g, 106,4 mmoli) in EtOH 95% è scaldata a ricadere per 30 minuti, quindi raffreddata ed evaporata a secco. Il residuo è ripreso con acqua con etere etilico. La fase acquosa è lavata con etile acetato quindi basificata con soluzione acquosa di Na2C03 17% ed estratta con etile acetato. Dalla soluzione essiccata ed evaporata è ottenuto il conposto desiderato come solido caramelloso, sufficientemente puro per essere utilizzato nel passaggio successivo 7,7 g,

1% in

Analogamente è preparato:

R-(-)-3-[4-(2-Ammino-fenilammino-carbonilossimetil )-piperidin-l-il]-2-benzilossicarbonil-ammino-propano

ESEMPIO 5

S— (+)-2-QXO-2,3-diidro-benzimidazol-l-carbossilato di [l-(2-benzilossicarbonil-anmino)-prqpil-piperidin-4-il]metile

(Composto 21)

Una soluzione di S-(+)-3-[4-(2-amminofenil-ammino-carbonilossimetil)-piperidin-l-il]-2-benzilossicarbonilammino-propano (6,7 g, 15,2 mmoli) e difosgene (3,6 g, 18,24 mmoli) in (100 mi) è agitata a temperatura ambiente per 20 ore. La soluzione è evaporata a secco e il residuo ripartito fra etile acetato e soluzione acquosa di HC1 5%. La soluzione acida è lavorata con etile acetato, basificata con soluzione acquosa di 17% ed estratta con Da queste soluzioni, anidrificate ed evaporate a secco, è ottenuto il prodotto desiderato come grez2o. Questo è purificato trasformandolo nel corrispondente cloridrato e successiva cristallizzazione da acetone. (3,4 g)

Analogamente è preparato:

R-(-)-2-Oxo-2 ,3-diidro-benzimidazol-l-carbossilato di [1~<2— benzilossicarbonilammino)-propil-piperidin-4-il]-metile

(Composto 22)

ESEMPIO 6

&-(+)-3-Btil-2-oxo-2,3-diidro-benzimiriazol-l-carbossilato di [l-{2-benzilossicarbonil-airmino )-propi1-piperidin-4-il]-metile

(Composto 23)

In una soluzione di S-{+)-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-l-carbossilato di [l-(2-ben2ilossicarbonilammino)-propil-piperidin-4-il]-metil (4,3 g,9,2 mmoli) e NaH 80% (0,28 g, 9,2 mmoli)in DMF anidra (40 mi)è aggiunto a temperatura ambiente iodo etano (1,44 g, 9,2 mmoli). La soluzione è agitata a temperatura ambiente per 8 ore, quindi è versata in acqua (200 mi). Il precipitato è estratto in etile acetato e la soluzione organica riestratta con soluzione acquosa di HC1 5%. La soluzione acida è lavata più volte con etile acetato, basiiicata con soluzione acquosa di Na2C0317% e riestratta con (3⁄4 3⁄4 . Da questa soluzione, dopo essiccamento ed evaporazione a secco, è ottenuto il composto desiderato, purificato per cromatografia (silica gel, eluente

Analogamente è preparato:

R—(—)-3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-l-carbossilato di -[l-(2-benzilossicarbonil-ammino)-propil-piperidin-4-il]-metile

(Composto 24)

Descrizione 12

S—(-§-)—[l—(2-t-Butossicarbonilanmino-3-benzilossi-propil)-piperidin-4-il]-raetanolo

Una soluzione di S-(-)-2-t-butossicarbonilammino-3-benzilossi-l-(4-idrossimetil-piperidin-l-il)-propan-l-one (16,5 g, 42 mmoli) e borano complesso 1M in THF (126 mi) in THF anidro è scaldata a ricadere per 16 ore sotto agitazione. Si evapora quindi a secco, si riprende con etere etilico e da questa soluzione organica si estrae due volte con soluzione acquosa di HC15%. Le soluzioni acide sono riunite, lavate con etere etilico e basìficata con soluzione acquosa di Na2C0317%. Il prodotto oleoso che precipita è estratto in etile acetato; questa soluzione è lavata a neutro, seccata ed evaporata a secco. Il prodotto cloridrato è ottenuto come olio incolore purificando il grezzo per cromatografia (silica gel, eluente

Analogamente può essere preparato:

R(—)—[1—(2-t-Butossicarbonilammino-3-benzilossi-propi1)-piperidin-4-il]metanolo.

Descrizione 13

S-(+)-5-Fluoro-l-H-indol-3-carbossilato di [l-(2-t-butossicarbonilanmino-3-benzilossi-propil)-piperidin-4-il]-metile

In una sospensione di acido 5-fluoro-lH-indol-3-carbossilico [J. Med. Chem., (1991) 34 140], (4 g, 22,3 mmoli) in CH2C12/ raffreddata a 5’C, si introduce sotto agitazione, anidride trifluoroacetica (5,2 g, 24,5 mmoli). Dopo 90 minuti, sempre mantenendo la temperatura tra 5e e 10*C, si aggiungono in rapida successione acido metansulfonico (2,2 g, 22,3 mmoli) e quindi una soluzione di S-(+)-[l-(2-t-butossicarbonilammino-3-benzilossi-propil)-piperidin-4-il]-metanolo (8,5 g, 22,32 mmoli) in CH2C12 (5 mi). La miscela di reazione è mantenuta sotto agitazione per 24 ore a temperatura ambiente, quindi è evaporata a secco. Il prodotto desiderato è ottenuto come solido basso fondente dopo purificazione del grezzo mediante cromatografia (silica gel, eluente CH3OH/CH2CI2/NH4OH = 95/5/0,5). 1,9 g [a]20D = 8,59' (c = 1% in CH3OH)

Descrizione 14

S~(+)-5-Fluoro-2-metossi-l-H-indol-3-carbossilato di [1-(2-t-butossicarbonilammino-3-benzilossi-propil )-piperidin-4-il]-metile

Una soluzione di S-(+)-5-fluoro-IH-indol-3-carbossilato di [l-(2-tbutossi carbonilamino-3-benzilossi-propil)-piperidin-4-il]-metile (0,5 g, 0,92 irmoli) e N-cloro succinimmide (0,19 g, 1,38 mmoli) in CHCI3 è agitata a temperatura ambiente per una notte. Si evapora a secco ed il residuo è ripreso con CH3OH (20 mi) e la soluzione risultante è agitata per 24 ore. Dopo evaporazione a secco il residuo è sciolto in CH2C12; questa soluzione è lavata più volte con soluzione acquosa di Na2C0317%, quindi con acqua. Dopo essiccamento ed evaporazione a secco, il prodotto desiderato è ottenuto come olio incolore dopo purificazione del residuo grezzo con cromatografia (silica gel, eluente CH2CI2/CH3OH = 97/3).

Analogamente sono preparati i seguenti prodotti:

S-(+)5-Fluoro-2-metossi-lH-indol-3-carbossilato di [l-(2-etossicarbonilammino-3-benzilossi-propil)-piperidin-4-il]metil

R(-)-5-Fluoro-2-metossi-lH-indol-3-carbossilato di [1-(2-etossicarboni1-ammino-3-benzilossi-propil)-piperidin-4-il]metile

R-(-)-5-Fluoro-2-metossi-lH-indol-3-carbossilato di [1-(2-t-butossicarbonilammino-3-benzilossi-propil)-piperidin-4-il]metile

Descrizione 15

S—(-)—1—(2-t-Butossicarbonilamnino-3-benzilossi-prc3⁄43Ìonil)-4-carbamoilpiperidina

In una soluzione di N-t-Boc-O-Bz-D-serina (10 g, 33,8 mmoli) in THF anidro (85 mi) si aggiunge a porzioni 1,1-carbonildiimidazolo (5,5 g, 33,8 mmoli) sotto agitazione. Dopo 30 minuti si introduce isonipecotamide (4,34 g, 33,8 mmoli) e la risultante sospensione è agitata a temperatura ambiente per una notte, quindi evaporata a secco. Il residuo è ripreso con etile acetato e la soluzione organica è successivamente lavata con soluzione acquosa di HCl 5%, poi con H2O e soluzione acquosa di Na2 CO38%. Dopo essiccamento ed evaporazione a secco, si ottiene il prodotto desiderato come solido spugnoso bianco, basso fondente (11,9 g) [α]23⁄4 = 10,28* (c = 1% in CH3OH).

Analogamente possono essere preparati i seguenti prodotti:

R(+) -1- { t-Butossicarbonilaimino-3-benzilossipropil ) -4-carbamoilpiperidina. [a]20D - -10,41' (c = 1% in CH3OH);

S ( - )— 1— ( t-Butossicarbonilammino-4-metiltio-but irrii ) -4-carbamoilpiperidina. [a]20D = -24,19' (c = 1% in CH3OH ) . P.f . 132-134'C dee. ; R{ )-l- ( t-Butossicar bonilammino-4-metiltiobut irrii )-4-carbamoilpiperidina

[Q]20D = 23,98 (c = 1% in CH3OH),p.f.130-132'C dee.;

S(-)-3~t-Butossicarbonilammino-4-(4-carbamoil-piperidin-l-il)-4-oxobutirrato di metile

[a]20D = -65,03' (c = 1% in CH30H).P.f.121-123'C dee.

S(-)-3-Benzilossicarbonilammino-4-(4-carbamoil-piperidin-l-il)-4-oxobutirrato di retile [a]20D = -43,3' (c = 1% in CH3tOH).P.f.160‘C dee. Descrizione 16

S-(+)-1-Benzilossimetil-2-(4-amninometil-piperidin-l-il)-N-t-butossicarbonil-etilannòna

In una soluzione di S(-)-l-(2-t-butossicarbonilammino-3-benzilossipropionil)-4-carbamoil-piperidina (15 g, 37 mmoli) in THF anidro (100 mi) scaldata a ricadere, si introduce a porzioni nel periodo di 3 ore una soluzione di borano complesso 1M in tetraidrofurano (148 mi). Dopo raffreddamento ed evaporazione a secco, il residuo è sciolto in etile acetato. Si estrae con soluzione acquosa di acido citrico, si lava con etile acetato, si basiiica con soluzione diluita acquosa 8% di Na2C03 e si riestrae in etile acetato.La soluzione organica dopo essiccamento ed evaporazione, fornisce un residuo grezzo da cui è ottenuto il prodotto desiderato come olio chiaro denso dopo cromatografia (silica gel, eluente:

Analogamente sono preparati i seguenti prodotti:

R{-)-l-Benzilossimetil-2-(4-amminometil-piperidin-l-il}-N-t-butossicarbonil etilammina. [α]23⁄4 = -8,01' (c = 1% in CH3OH);

R(+)—1—(4-Amminometil-piperidin-1-il-meti1)-3-metiltio-N-t-butossicarboni1-propilammina

S(-)-1-(4-Amminometi1-piperidin-1-il-metil)-3-metiltio-N-t-butossicarboni1-propilaminino.

S(-)-3-Benzilossicarbonilammino-4-(4-aminometil-piperidin-l-il)-butirrato di metile. [a]2®D = -1,90' (c = 1% in CH3OH).

Descrizione 17

3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-clorocarbonil

Una soluzione di l-etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo (5 g, 0,025 mi) in THF è scaldata a 60eC in presenza di lieve quantità di C vegetale e sotto agitazione si introduce difosgene (5,6 g, 3,5 mi). La soluzione è mantenuta sotto agitazione alla temperatura di 60*C per complessive 5 ore. Dopo filtrazione e raffreddamento si evapora a secco, ottenendo un residuo dal quale, dopo sgranatura con etere etilico, si ottiene il prodotto indicato come solido bianco di buona purezza. (4,4 g). P.f.99-105*C dee.

Analogamente è preparato:

3-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-clorocarbonil. P.f. 110-112*C dee.

Descrizione 18

S(+) -3-Etil-2-oxo-2 ,3-diidro-benzimidazolo-l-carboxamide [1-(2-t-butossicarbonilanmino-3-benzilossi-prqpil )-piperidin-4-il-metil ]

In una soluzione di S(+)-l-benzilossimetil-2-(4-amminometil-piperidin-l-il)-N-t-butossicarbonil etilammina (3,4 g, 9 mmoli) in (3⁄4 (3⁄4 (50 mi) si introduce a porzioni sotto agitazione 3-etil-2-oxo-2 ,3-diidrobenzimidazolo-l-clorocarbonil (2,14 g, 10,8 mmoli). Dopo 4 ore sotto agitazione a temperatura ambiente la miscela di reazione è evaporata a secco. Il residuo è sciolto in etile acetato, quindi più volte lavato con soluzione acquosa diluita di Na2 C03 8%. Dopo essiccamento ed evaporazione a secco, il prodotto desiderato è purificato per cromatografia (silica gel, eluenti: cicloesano/etileacetato = 1/1). (3,6 g); solido caramelloso. [a]20D = 5,19* (c = 1% in CH3OH).

Analogamente possono essere preparati:

R( )-3-Etil-2-oxo-2 ,3-diidro-benzimidazolo-l-carbossiamide- [1-(2-tbutossicarbonilammino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metil] . [a]20D = 9,95" (c = 1% in CH3OH );

S(-)-3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-carbossamide-[l-(2-t-butossicarbonilammino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metil] . [α]23⁄4 = 10,01* (c = 1% in CH3OH );

S (- )-2-Oxo-2 ,3-diidro-benzimidazolo-l-carbossamide- [1- (2-t-butossicarbonilammino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-il-metil]. [a]2®D = -10,06* (c = 1% in CH3OH ). P.f. 65-68*C.

R (- )-3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-carbossamide- [1-(2-tbutoss icarbonilamino-3-benziloss i-propi 1]-piper idin-4-il-met i1

S(—)-3-Isopropil-2-oxo-2,3-dìidro-benzimidazolo-l-carboxamide[1-(2-tbutossi-carbonilammino-4-metiltion-butil )-piperidin-4-il-metil].

3

Descrizione 19

S (+)-3-BenzilossicarbonilanBnino-4-(4-aminometil-piperidin-l-il)-butirramide

In una soluzione di S(-)-3-benzilossicarbonilainmino-4-(4-aminometil-piperidìn-l-il )-butìrrato di metile {0,7 g, 1,9 mmoli) in CH3OH (20 mi) è gorgogliata lentamente NH3 gassosa anidra per 8 ore. La soluzione è mantenuta sotto agitazione per due giorni a temperatura ambiente, e quindi evaporata a secco. Il prodotto desiderato è ottenuto dopo purificazione cromatografica del residuo (gel di silice, eluente: Solido nocciola.

ESEMPIO 7

S(+)-3-Etil-2-oxo-2 ,3-diidro-benzimidazolo-l-carboxamide-[1-{2-benzilossicarbanilanmiix>-3-carbamoil-prQpil)-piperidin-4-il-metil3

(Composto 25)

Una soluzione di S(+)-3-benzilossicarbonilammino-4-(4-amminometilpiperidin-l-il)-butirramide (0,19 g, 0,54 mmoli) e 3-etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-clorocarbonil (0,13 g, 0,65 mmoli) in CH2CI2 (20 mi) è agitata a temperatura ambiente per 4 ore in presenza di trietilamina (0,083 g, 0,70 mmoli). La miscela di reazione è estratta con soluzione acquosa diluita di HC1 5%, la soluzione acida dopo ulteriori lavaggi con etile acetato, è neutralizzata con soluzione diluita acquosa di Na2C038%. Il prodotto oleoso separato è estratto in etile acetato; da questa soluzione dopo lavaggio con H20, essiccamento ed evaporazione a secco, si ottiene il prodotto desiderato come grezzo. Questo viene ulteriormente purificato mediante cromatografia (silica gel, eluente:

Descrizione 20

S ( ) -3-Et il-2-oxo-2 , 3-diidro-benz imidazolo-l-carboxamide- [ 1- ( 2-an*nino-3-benzilossipropil )-piperidin-4-ilroetil ]

In una soluzione di S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-lcarboxamide-[1-(2-t-butossicarbonilammino-3~benzilossipropil)-piperidin-4-ilmetil] (2,5 g,4,41 mmoli)in etileacetato (25 mi)raffreddata a 5*C si gorgoglia acido cloridrico gassoso secco per 20 minuti.Si evapora a secco ed il residuo ottenuto,dopo sgranatura con etere etilico fornisce il prodotto desiderato come dieloridrato

Analogamente sono preparati:

S(+)-3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-carboxamide[1-(2-ammino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-ilmetil].

come sale clor idrato) . P.f . 118-120' C dee. (come sale cloridrato);

R(-)-3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-carboxainide-[l-(2-ammino-4-metiltio-butil)-pÌFeridin-4-il-metil].

come sale cloridrato).P.f.112-115'C dee. (sale cloridrato);

S(+)-3-Isopropil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-carboxamide-[l-(2-ammino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-ilmetil].

in come sale cloridrato).P.f.160-165*C dee, (sale cloridrato); S(+)-2-Oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-1-carboxamide-[1-(2-animino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-ilmetil]. come sale cloridrato).P.f.220-225"C dee. (sale cloridrato).

ESEMPIO 8

S(-)-3-EtÌ1-2-OXO-2,3-diidro-benzimidazolo-l-carboxamide{1-[2-(3-fenilureido)-4-metiltio-butil]-piperidin-4-ilmetil}

(Composto 2_6)

Una soluzione di S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-lcarboxamide-[l-(2-ammino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-ilmetil] (0,8 g, 1,90 mmoli) e fenil isocianato (0,227 g, 1,9 mmoli) in THF (15 mi) è agitata a temperatura ambiente per 30 minuti, quindi evaporata a secco. Il prodotto desiderato è ottenuto in forma pura dopo purificazione per

sale

cloridrato).

M.S. (C.I.) = 539 m/e [M H]

Analisi

Trov. % 59,00 6,80 14,66

Cale. % 58,47 6,83 14,61

Analogamente possono essere preparati:

R(+)-3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benximidazolo-1-carboxamide}1-[2-(3-fenilureido )-4-metiltio-butil]-piperidin-4-ilmetil}

(Composto 27)

S (+)-3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-carboxamide}1-[2-(3-etilureido )-4-metiltio-butil]-piperidin-4-ilmetil}

(Composto 28)

S(-)-2-Oxo-2 ,3-diidro-benzimidazolo-1-carboxamide}l-[2-(3-feni1-ureido)4-met iltio-butil ] -piper idin-4-ilmetil }

(Composto 291

S(+)-3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-carboxamide}1-[3-benzilossi-2-(3-fenil-ureido)-propil]-piperidin-4-ilmetil}.

1% in CH3OH, come sale cloridrato). P.f. 170-180’C dee. (come sale cloridrato);

S(+)-3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-carboxamide}l-[3-benzilossi-2-(3-etil-ureido)-propil]-piperidin-4-ilmetil}.

1% in CH3OH);

S{+) -3-Etil-2-oxo-2 , 3-diidro-benz imidazolo-l-carboxamide } 1- [ 2- ( 3-fenilureido)-3-carbamoil-propil ] -piper idin-4-ilmetil } .

(Composto 30)

S{+ )-3-Etil-2-oxo-2 ,3-diidro-benzimidazolo-l-carboxamide- [1-(2— etossicarbonilairanino )3-carbamoil-propil]-piperidin-4-ilmetil (Composto 311

ESEMPIO 9

S( )-2-Qxo-2 ,3-diidro-benzomidazolo-l-carboxamide- [1-(2-etossicarbonilamnino-4Hnetiltio-butil )-piperidin-4-ilmetil ]

(Composto 321

In una sospensione di S(+ )-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-lcarboxamide-[l-(2-amino-4-metiltio-butil)-piperidin-4-ilmetil] (80,6 g, 1,53 mmoli) in CH2Cl2 (10 mi) è introdotto etilcloroformiato (0,2 g, 1,83 mmoli) sotto agitazione. La miscela di reazione è lasciata a sè la notte, quindi evaporata a secco. Il residuo è ripreso con H20 (10 mi) e una soluzione acquosa di acido cloridrico 17% (0,5 mi). Il precipitato ottenuto fu filtrato e seccato. Dopo cristallizzazione da acetone si ottiene il prodotto desiderato come cloridrato. 0,53 g

Analogamente sono preparati i seguenti prodotti:

S (+ )-3-1sopropil-2-oxo-2 ,3-diidro-benzimidazolo-l-carboxamide- [1- (2-etoss icarbonilairanino-4-metiltio-but i1 )-piperidin-4-ilmet il]

(Composto 33)

S(+)-3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-carboxamide-[1-(2-etossicarbonilammino-4-metiltio-butil}-piperidin-4-ilmetil]

(Composto 34)

sale cloridrato). P.f. 180-185*C dee.

(come ssde cloridrato da etere etilico)

M.S. (C.I.)= 492 m/e [M H]

Analisi

C H N

Trov. % 54,08 7,30 13,20

Cale. % 54,58 7,25 13,26

Descrizione 21

R(-)3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-carboxamide-[1-(2-ammino-3-idrossi-propil)-piperidin-4-ilmetil]

Una sospensione di R(-)-3-etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-1-carboxamide-[l-(2-butossicarbonil ammino-3-benzilossipropil)-piperidin-4-ilmetil] (1,5 g, 2,65 mmoli)e C/Pd 10% (150 mg)in CH3CH2OH (20 mi)è mantenuta sotto sbattimento in presenza di una soluzione 25% di HC1 in in atmosfera di 3⁄4 a pressione ambiente. Dopo 48 ore, il catalizzatore è filtrato e la soluzione evaporata a secco; il residuo è sciolto in 3⁄4 0 e neutralizzato con soluzione acquosa diluita di 3⁄4 CO3 all'8%. Il semisolido precipitato è estratto in etile acetato da cui, dopo evaporazione a secco, è ottenuto il prodotto indicato come solido bianco basso fondente.

Analogamente è ottenuto:

S(+)-3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-l-carboxamide-[l-( 2-ammino-3-idrossi-propil)-piperidin-4-ilmetil] .

ESEMPIO 10

S(+)-3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benz imidazolo-l-carboxamide}1-[2-{3-fenilureido)-3-idrossi-propil]-piperidin-4-ilmetil }

(Composto 35)

Una sospensione di S(+)-3-etil-2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolo-lcarboxamide}l-[3-benzilossi-2-(3-fenil-ureido)-propil]-piperidin-4-ilmetil} (0,53 g, 0,85 mmoli) e Pd/C 10% (100 mg) in assoluto (10 mi) è mantenuta sotto sbattimento in atmosfera di idrogeno a pressione e temperatura ambiente per 48 ore. Il catalizzatore è quindi filtrato e la soluzione evaporata a secco. Il prodotto desiderato è ottenuto come solido avorio dopo sgranatura con etere etilico. 0,36 g,

Analisi

Analogamente possono essere ottenuti:

S(+)-3-Etil-2-oxo-2,3-diidro-benzìmidazolo-l-carboxamide}l-[2-(3-etilureido-3-idrossi-propil ] -piperidin-4-ilmetil }

(Composto 361

come sale cloridrato). P.f. 170-175*C

dee . (come cloridrato )

S ( )-3-Etil-2-oxo-2 , 3-diidro-benzimidazolo-l-carboxamide- [ 1- ( 2-benzilossicarbonilammino-3-idrossi-propil)-piperidin-4-ilmetil]

(Composto 37)

come saie cloridrato). P.f. 192-198'C

dee. (come sale cloridrato, da etere etilico)

R(-) -3-Etil-2-oxo-2 , 3-diidro-benzimidazolo-l-carboxamideC-l- (2-benzilossicarbonilammino-3-idrossipropil ) -piperidin-4-ilmetil ]

(Composto 38)

Descrizione 22

S{ ) 1- ( 2-Ammino-3-f enil-propionil ) -piperidin-4-il-carbossamide

Una soluzione di S( )l-(2-benzilossicarbonilammino-3-fenil-propionil )-piperidin-4-il-carbossajnide (12,5 g, 0,03 moli) in CH3OH (200 mi) vengono idrogenati a temperatura e pressione ambiente in presenza di 10% Pd/C (1,2 g) e di HC1 gassoso in Et20 (3,4 mi, 0,03 moli) per 20 ore. La soluzione ottenuta, dopo filtrazione del catalizzatore, viene evaporata a secchezza a dare il prodotto desiderato come cloridrato che viene sgranato da Et 3⁄4

Descrizione 23

S( )l-{ 2-Etossicarbonilainaino-3-f enil-propionil )-piperidin-4-il-carbossamide

Ad una soluzione di S(+)-l-(2-ammino-3-fenil-propionil)-piperidin-4-il-carbossamide (7 g, 0,025 moli) e trietilammina (3,5 mi, 0,025 moli) in C (70 mi) raffreddata a 0’C, si aggiunge gocciolando etil cloroformiato (2,67 mi, 0,027 moli) . La miscela viene tenuta sotto agitazione a 0‘C per 30 min. ; si evapora quindi il solvente a secchezza, si riprende il residuo con HC1 5% e si estrae con acetato d'etile. La fase organica viene essiccata ed evaporata a dare il prodotto desiderato cane solido schiumoso bianco (5,3 g) . [a] = 8,89’ (c =1% CH3OH) .

Descrizione 24

5-2-( 4-Etossicarbonilamminomet il-piper idin-l-il ) -1-benziletilanmina Ad una soluzione di borano complesso in THF (57,5 mi, 0,058 moli) si aggiunge gocciolando S(+)-l-(2-etossicarbonilammino-3-fenil-propil)-piperidin-4-il-carbossiamide (5 g, 0,015 moli) in THF (60 mi). La miscela viene quindi scaldata a 60’C per 6 ore, si aggiunge

mi) e si evapora il solvente a secchezza. Il residuo viene ripreso con soluzione acquosa di HC15%, basiiicato con soluzione acquosa 5% di NaHCC>3 ed estratto con Le fasi organiche riunite vengono anidrificate ed evaporate a secchezza. Dal residuo dopo purificazione mediante cromatografia (silica gel, eluente:

90/10/1) si ottiene il prodotto desiderato come olio giallino, sufficientemente grezzo per essere utilizzato nel passaggio successivo (1,73 g).

ESEMPIO 11

S(+)-4-anmino-N-[1-{2-anmino-3-fenil-propil)-piperidin-4-ilmetil]-5—cloro-2-metossi-benzamide

(Composto 39)

Ad una miscela di 4-ammino-5-cloro-2-metossi-acidobenzoico (1,01 g, 5 mmoli) in THF (20 mi) si aggiunge 1,1-carbonìldiimidazolo (0,81 g, 5 mmoli)e si agita per 30 min.a temperatura ambiente.Si gocciola quindi S-2-(4-etossicarbonilamminometil-piperidin-l-il)-1-benzil-etilammina (1,6 g, 5 mmoli) in THF (10 mi) e si agita a temperatura ambiente la notte. Si evapora a secchezza il solvente, si riprende il residuo con acqua e la si estrae con acetato d'etile. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate ed evaporate a secco. Dal residuo dopo purificazione mediante cromatografia (silica gel, eluente:

= 96/4) si ottiene il prodotto desiderato come solido spugnoso bianco (0,52 g). Il corrispondente cloridrato viene ottenuto introducendo HC1 gassoso secco in una soluzione della base in etere etilico.

12,78* (c = 1% CH3OH, come sale cloridrato). (come sale cloridrato,da etere etilico)

I seguenti esempi descrivono l'inclusione dell'ingrediente attivo di formula (I) nelle composizioni farmaceutiche convenzionali per l'uso secondo l'invenzione e non devono essere intesi come limitativi dell'invenzione stessa:

ESEMPIO 12

Compresse

Ingrediente attivo di formula (I) 5 mg

lattosio 158 mg

cellulosa microcristallina 35 mg

stearato di magnesio BP 2 mg

peso compressa 200 mg

Metodo di preparazione: l'ingrediente attivo è passato al setaccio a 24 maglie/cm, mescolato con lattosio, cellulosa microcristallina e stearato di magnesio. La miscela risultante è pressata in compresse aventi ciascuna un peso di 200 mg. Ogni compressa contiene 5 mg di ingrediente attivo.

ESEMPIO 13

Capsule

Ingrediente attivo di formula I 5 mg

lattosio 193 mg

ste arato di magnesio BP 2 mg

peso di riempimento 200 mg

Metodo di preparazione: l'ingrediente attivo è setacciato e mescolato con gli eccipienti. La miscela è introdotta in capsule di gelatina dura usando un macchinario opportuno.

ESEMPIO 14

Sciroppo

- Ingrediente attivo di formula I 5 mg

- idrossipropilmetilcellulosa USP 45 mg

- tairpcne

- aromatizzanti

- coloranti cane richiesto

- preservanti

- dolcificanti

- acqua purificata BP a 10 mi

Metodo di preparazione: idrossipropilmetilcellulosa è dispersa in acqua calda, raffreddata e poi mescolata con una soluzione acquosa contenente l'ingrediente attivo e gli altri conponenti della formulazione. La soluzione risultante è portata a volume e mescolata. Lo sciroppo è purificato per filtrazione.

ESEMPIO 15

Fiale % p/v

Ingrediente attivo di formula I 1

cloruro di sodio BP come richiesto

acqua per iniezione BP fino a: 100

Il cloruro di sodio può essere aggiunto per regolare la tonicità della soluzione e il pH può essere portato, usando un acido o un alcali, a quello della stabilità ottimale, e/o agevolare la soluzione dell'ingrediente attivo. Alternativamente possono essere usati opportuni sali tanpcne.

Metodo di preparazione: la soluzione è preparata, filtrata e introdotta in fiale di opportuna misura sigillate per fusione del vetro, . La fascia è sterilizzata riscaldando in autoclave usando uno dei cicli accettabili. Alternativamente, la soluzione può essere sterilizzata per filtrazione e introdotta in fiale sterili in condizioni asettiche. La soluzione può essere confezionata in atmosfera inerte di azoto o di altro opportuno gas .

ESEMPIO 16

Supposte

Ingrediente attivo di formula I 15 mg

gliceridi semisintetici di acidi grassi 1185 mg

Metodo di preparazione: una sospensione dell'ingrediente attivo è preparata nei gliceridi semisintetici di acidi grassi fusi e introdotta, usando un opportuno macchinario, in stanpi per supposte.

Claims (14)

1. RTVSeiCAZICNI 1. Composti di formula generale (I) nella quale A rappresenta un gruppo scelto tra - benzene sostituito di struttura in cui R^ è alcossile è alogeno; - eterociclico bi- oppure triciclico scelto tra in cui R3 è idrogeno oppure alogeno R4 è idrogeno o alchile R5 è idrogeno oppure alcossile è idrogeno, alchile a catena lineare o ramificata; X rappresenta ossigeno oppure NH; Y rappresenta un gruppo di formula - è alchile 31 ^-G oppure aralchile; R rappresenta idrogeno, fenile, ossidrile, benzilossi, metiltxcmetil, 3-indolile,metossicarbcnile oppure carbamoil; e i loro sali di addizione con acidi, i loro isomeri ottici, diasbereoisomeri e relative miscele.
2. 2. Sali con acidi fisiologicamente conpatibili di ccnposti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1.
3. 3. Sali secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che gli acidi fisiologicamente conpatibili seno acido cloridrico, bromidrico, maleico, fumarico,metansolfonioo.
4. 4. Processo per la preparazione di ccnposti di formula generale (I), secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che, quando X rappresenta ossigeno e Y è definito come nella rivendicazione 1, un carposto di formula (VI) dewe A è definito come nella rivendicazione 1 e R rappresenta idrogeno, fenile, metiltiometile, indolile, viene fatto reagire con isocianati di formula R? NCO, in cui R7 è definito come nella rivendicazione 1 in un solvente polare o apolare a una temperatura compresa tra 0°C e quella di riflusso del solvente.
5. 5. Processo secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che un composto di formula (VI) viene fatto reagire con cloroformiati di formula dove R7 è definito come nella rivendicazione 1, in un solvente inerte e in presenza di un aocettore di acidi ad una temperatura compresa tra 0“C e quella di riflusso del solvente.
6. 6. Processo secondo le rivendicazioni 4 e 5 caratterizzato dal fatto che, quando nel conposto di formula VI R è ossidrile, questo viene generato da un suo precursore benzilossi, dopo la reazione con isocianati o cloroformiato, come rivendicato nelle rivendicazioni 4 e 5, mediante un processo di riduzione con idrogeno in presenza di Pd/C.
7. 7. Processo secondo la rivendicazione 4 e 5, caratterizzato dal fatto che, quando nel conposto di formula VI R è carbamoile, questo viene generato da un suo precursore alcossicarbcnile dopo reazione con isocianati o cloroformiati, come rivendicato nelle rivendicazioni 4 e 5, mediante processo di arminolisi con ammoniaca gassosa contenente un solvente pra tico o apro tico ad una tenperatura conpresa tra 0-30eC.
8. 8. Processo per la preparazione di composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che, quando X è un atomo di azoto e Y è definito come nella rivendicazione 1, un composto di formula (XVIII) deve A è definito cene nella rivendicazione 1 e R rappresenta idrogeno, fenile, metiltiometile e indd ile, viene fatto reagire con isocianati di formula R? NCO, in cui R7 è definito come nella rivendicazione 1 in un solvente polare o apolare ad una temperatura oonpresa tra 0°C e quella di riflusso del solvente.
9. 9. Processo secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che un composto di formula XVIII viene fatto reagire con c lorof ormi at i di formula è definito come nella rivendicazione 1, in un solvente inerte e in presenza di un accettore di acidi ad una temperatura ccnpresa tra 0°C e quella di riflusso del solvente.
10. 10. Precesso secondo la rivendicazione 8 e 9, caratterizzato dal fatto che, quando nel composto di formula XVIII R è ossidrile, questo viene generato da un suo precursore benzilossi, dopo la reazione con isocianati o c lorof ormiati, come rivendicato nelle rivendicazioni 8 e 9, mediante un processo di riduzione con idrogeno in presenza di Pd/C.
11. 11. Processo secondo le rivendicazioni 8 e 9 caratterizzato dal fatto che, quando nel composto di formula XVIII R è carbamoile, questo viene generato da un suo precursore alcossicarbonile dopo reazione con isocianati o c lorof ormi ati, come rivendicato nelle rivendicazioni 8 e 9, mediante processo di airminolisi con annoi iaca gassosa contenente un solvente pratico o aprotico a una temperatura oonpresa tra 0-30 eC.
12. 12. Processo per la preparazione di ccnposti di formula generale (I ) secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che, quando X è un atomo di azoto e Y è definito come nella rivendicazione 1, un conposto di formula (XXIV) in cui R e Y seno cane definiti nella rivendicazione 1, viene fatto reagire con un composto di formula (XXI) (XXX) in cui W è un opportuno gruppo uscente e A è cane definito nella rivendicazione 1, in un solvente inerte in presenza di una base organica ad una tenperatura tra 10°C e la tenperatura di riflusso del solvente.
13. 13. Ccnposizioni farmaceutiche ccnprendenti cane principio attivo una efficace quantità di un composto di formula generale (I) definito cane nella rivendicazione 1 o suoi singoli enantiomeri o relative miscele racerniehe, o i suoi sali fisiologicamente compatibili, in associazicne con supporti o eccipienti farmacologicamente accettabili.
14. 14. Uso di composti della rivendicazione 1 per la preparazione di medicamenti per il trattamento di pazienti sofferenti di disordini del ritmo cardiaco, della motilità intestinale, dell'ansia, della depressione, della psicosi, dei disturbi cognitivi, dei disturbi del movimento e nell'emicrania.