MXPA97000695A - Azetidinas. - Google Patents

Azetidinas.

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MXPA97000695A
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cycloalkyl
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Dora Meadows Sandra
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Pfizer Res And Dev Company Nv
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Abstract

La presente invencion provee compuestos de la formula (I) y la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R es cicloalquilo de C3-C7, arilo o alquilo de C1-C6, dicho alquilo de C1-C6 siendo opcionalmente substituido por fluor, -COOH, -COO- alquilo (C1-C4), cicloalquilo de C3-C7, adamantino, arilo o het1, y dicho cicloaqluilo de C3-C7 siendo opcionalmente substituido por 1 o 2 substituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C1-C4, hidroxi, fluor, fluoroalquilo de C1-C6 y fluroalcoxi, de C1-C4; R1 es fenilo, bencilo, naftilo, tienilo, benzotienilo o indolilo, cada uno opcionalmente substituido por 1 o 2 substituyentes cada uno seleccionado independiente de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halogeno y trifluorometilo; R2 representa varios grupos; X es alquileno de C1-C4; y X1 es un enlace directo alquileno de C1-C6; dichos compuestos y sales son utiles como antagonistas de taquicinina.

Description

azETiPiNas MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a agentes terapéuticos de la familia de la glutarimida. Muy particularmente, esta invención se refiere a derivados de a2etidinilalquilglutarimida y a procedimientos para la preparación de tales compuestos, así como a los intermediarios usados en su preparación, «'"^composiciones que los contienen y usos de los mismos. La publicación de Patente Internacional No. WO 96/05193 describe diferentes (azetidin-l-ilalquil)lactamas como antagonistas de taquicini a. Las presentes azetidinilalquilglutarimidas son antagonistas de taquicininas, incluyendo neurocinina fi, (NKfi), neurocinina B (N B) y sustancia P, actuando en el receptor humano de neurocinina-1 (NKj), neurocinina-2 (NKa ) o /^-!iuroci i a-3 (NK3 ) , o una combinación de dos o más de los mismos. Por lo tanto, son útiles para la prevención o tratamiento de una enfermedad inflamatoria tal como artritis, psoriasis, asma o enferemdad infalamtoria de intestino; un transtorno del sistema nervioso central (CNS)# tal como ansiedad, depresión, demencia o psicosis; un transtorno gastrointestinal (GI), tal como enfermedad funcional del intestino, síndrome de intestino irritable, reflujo gastroesofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, una enfermedad ocasionada por Helicobacter pylori u otra bac e ia Gram negativa ureasa positiva; un transtorno del tracto urogenital tal como incontinencia, hiperreflexia, impotencia o cistitis; un transtorno pulmonar tal como enfermedad crónica obstructiva de las vías respiratorias; una alergia tal como eczema., dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria, dermatitis eczematoide o rinitis; un transtorno de hipersensibilidad tal como el producido por hiedra venenosa; un transtorno vasoespástico tal como angina o Enfermedad de Reynaud; un transtorno prolxferativo tal como el cáncer o un transtorno que incluye proliferación de fibroblasto; una enfermedad de fibrosis o colágeno tal como escleroderma o fascioliasis eosinofílica, distrofia simpática de reflujo tal como síndrome de hombro/mano; un transtorno de adicción tal como alcoholismo; un transtorno somático relacionado al estrés; una neuropatía periférica tal como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía «^oros , una quemadura, neuralgia herpetica o neuralgia postín herpética; un transtorno neuropatológico tal como enfermedad de fllzheimer o esclerosis múltiple; un transtorno relacionado al aumento o supresión inmune tal como lupus eritematoso sistémico; una enfermedad reumática tal como fibrositis, emesis, tos, dolor agudo o crónico, migraña; una enfermedad oftálmica tal como retinopatía proliferativa, o una enfermedad viral tal como influenza o un resfriado. Los presentes derivados son antagonistas particularmente potentes y selectivos de taquicininas, incluyendo NKfl, NKB y sustancia P, actúan en los receptores humanos N i , NK¾ y NK3 o combinaciones de dos o más de los mismos. Son particularmente útiles para tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria tal como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria de intestino; un transtorno del sistema nervioso central (CNS), tal como ansiedad, depresión, demencia o psicosis; un transtorno gastrointestinal (GI) tal como enfermedad funcional de •^intestino, síndrome de intestino irritable, reflujo gastroesofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn; un transtorno del tracto urogenital, tal como incontinencia o cistitis; un transtorno pulmonar tal como enfermedad crónica obstructiva de las vías respiratorias; una alergia tal como eczema, dermatitis de contacto o rinitis; un transtorno de hipersensibilidad tal como el producido por hiedra venenosa; una neuropatía periférica tal como neuropatía /^.abética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia post-herpética, tos o dolor agudo o crónico.. La presente invención provee compuestos de la fórmula (I): (i) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en onde: R es cicloalquilo de C3-C7, arilo o alquilo de Ci-Ce, dicho alquilo de Ci-Ce estando substituido opcionalmente con flúor, -COOH, -COO-(alquilo de C1-C4), cicloalquilo de C3-C7, adamantilo, arilo o het* , y dicho cicloalquilo de C3-C7 estando substituido opcionalmente con 1 o 2 subs ituyen es seleccionados cada uno independientemente de alquilo de C1-C4, cicloalquilo de 03-07, alcoxilo de Ci -C* , hidroxilo, flúor, "£1uoroa1quilo de Ci-C« y fluoroalcoxilo de Ci-C«; / R* es fenilo, bencilo, naftilo, tienilo, benzotienilo o indolilo, cada uno substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente cada uno de alquilo de C1-C4, alcoxilo de C1-C4, halógeno y tr f1uorometi1o; R2 es -CO2H, -C0NR3R4 , -CONR* -(cicloalquilo de C3- C7), -NRS-(alcanoílo de C2-C5), -NR3 R* , -NRSC0NR5R6, (Cs-C?-^ ploalquil-alquilo de Ci-C*)-R5N-, ÍC3 -C7 -cicloalquil-alquilo "de Ci-Ciía-N-, -NR5C0CF3, -NR* SQa CF3 , -NRS ( SC¾ -alquilo de Ci -C«), -NRSS02NR5R6 t -NR5 (SO2 -arilo) , -N(aril) ( S¾ -alquilo de C1-C4 ), -0R5, -o(cicloalquilo de C3 -C7 ) , -SOaNRSRfi, neta , o un grupo de la fórmula: R3 y R* se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo de C1-C4 substituido opcionalmente con hidroxilo, alcoxilo de C1-C4, -S(0)P (alquilo de Ci-C«), amino, -NH- ( lquilo de Ci-C*), -N-( alquilo de Ci-C4)2 o het2 S y R* se seleccionan independientemente cada uno de H, alquilo de C1-C4 y C3-C7-cicloalquil-alquilo de C1-C4 , dicho alquilo de C1-C4 y C3 -C7 -cicloalquil-alquilo de C1-C4, •vetando substituidos opcionalmente con flúor; ^ 7 es H, alquilo de CI-CA, hidroxilo, fluoroalquilo de Ci-C« o fenilo, dicho fenilo estando substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo de C1-C4, fluoroalquilo de Ci-C*, halógeno, alcoxilo de C1-G4 y fluoroalco ilo de Ci-C«; Re es H, flúor, hidroxilo, alcoxilo de C1-C4, alcanoilo de C2-C5 o alcanoiloxi de C2-C57 R9 es -NR5 R6 , -NRS C0R5 -NR5SQ2CF3 -NR* ( SOa -alquilo de Ci-C«), -NRSS02NR5 6 , -NRSCOO(alRquilo de Ci-C«), -^»RSC0NR5 6, -NR5 ( SO2 -morfolino) , -NR5 (SO2 -arilo) , -N(aril)(S02-alquilo de C1-C4) o un grupo de la fórmula —NR5S02N^CH2)r X es alquileno de C1-C4 ; X* es un enlace directo o alquileno de Ci-Ce ; X2 es un enlace directo, CO, SO2 o NRSCO, en donde el ¾arbonilo está unido al átomo de nitrógeno del anillo; W es metileno, CO, CH(OH)# C(0H)2, CH-(alcoxilo de C1-C4), CHCC¾H, CHCO2- (alquilo de Ci-C*) CHCONR* , CHF, CF2 , CH-(azetidin-l-ilo) , CH- (pirrolidin-l-ilo) , CH-(piperidin-l-ilo), CH- (morfolino) CH-(benzoxazol-2-ilo) , CHR* , 0, S(0)p , N S , N-(cicloalquilo de C3-C7),, NSO2 (alquilo de C1-C4), NSO2NRSR6, SO2 CF* , NSO2 - (morfolino) , NSO2 -(arilo) .
S02N^(CH2)r NC0CR5R6, NCOR5 , NCO- (arilo) o NCO2 - (alquilo de Ci - C«); IJi es metileno, CO, CH(OH), C(0H)2 , CH-(alcoxilo de Ci-C«), CHCO2 H , CHCO2 (alquilo de C1-C4), CHC0NRSR6, CHF, CF2 , CH-(azetidin-l-ilo) , CH-(pirrolidin-l-ilo) , CH-(piperidin-l-ilo), CH-(morfolino) o CHR9 ; LJ2 es Ul, -ChfcW*-, -CH2 WCH2 - O -CH2CH2UCH2 - ; n es 1 ó 2 cuando W es diferente de metíle o y es 0, 1 6 2 cuando W es metileno; P es 0, 1 ó 2; q es 1 ó 2; r es 1, 2, 3 ó 4; "arilo" , usado en la definición de R, R2 , R* y U, significa naftilo o fenilo, substituido opcionalmente cada uno por alquilo de Ci-Cx, halógeno, -OR5 , fluoroalquilo de C1-C4, -silcanoilo de C2 -C5 , -CONR* R6 , -S02NR5R6 o fenilo; "het*", usado en la definición de R, significa tienilo o un grupo heteroarilo de anillo de 5 ó 6 mienbros que contiene ya sea 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno o un heteroátomo de nitrógeno y un heteroátomo de oxígeno o azufre, substituido opcionalmente cada uno con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente cada uno de alquilo de C1-C4, alcoxilo de Ci -C , halógeno, fluoroalquilo de C1-C4 y / uoroalcoxilo de Ci-C«; ^ " het2 " , usado en las definiciones de R3 y R* , significa un grupo heterocíclico no aromático de anillo de 4 a 7 mienbros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxigeno y S(0)P , dicho grupo estando opcionalmente C-substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independiente cada uno de alquilo de Ci-C«, alcoxilo de C1-C4 y fluoroalquilo de Ci -C« , y dicho heteroátomo de nitrógeno del anillo llevando opcionalmente un substituyante H, alquilo de C1-C4, alcanoilo de C2-C5, -C0NR5R6 -S0a R5R6 ; y "het3" , usado en la definición de Z significa un grupo heteroarilo anillo de 5 miembros, N-unido, opcionalmente benzo- usionado que contiene de 1 a 4 hete oa omos de nitrógeno, en el cual het3 está substituido opcionalmente, incluyendo la porción benzo- fusionada, con uno o dos substituyentes seleccionados independiente cada uno de alquilo de C1-C4, flúor y fluoroalquilo de C1-C4. En las definiciones anteriores, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, y alquilo, alquileno y grupos alcoxilo que contienen 3 o más átomos de carbono y grupos alcanoilo que contienen 4 o más átomos de carbono pueden ser de cadena recta o ramificada . Preferiblemente R es arilo, cicloalquilo de C3-C7 subsituido opcionalmente, o es alquilo de Ci -Ce substituido con arilo o cicloalquilo de C3-C7 substituido opcionalmente. ? Preferiblemente, R es cicloalquilo de C3-C7 ^substituido opcionalmente, o alquilo de Ci-Ce substituido con cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente substituido. Preferiblemente, R es 2-ciclopropiletilo, ciclohexilo, 4 , -difluorociclohexilo, ciclohexilmetilo o ciclopropilmetilo. Preferiblemente, Rl es fenilo substituido opcionalmente con 1 o 2 substituyentes halógeno. Preferiblemente, i es fenilo substituido opcionalmente con 1 o 2 subst tuyentes seleccionados independientemente cada uno de flúor y cloro. Preferiblemente, R* es fenilo, 3 ,4-d fluorofenilo, 3- clorofenilo, 4-clorofenilo o 3,4-diclorofenilo. Muy preferiblemente, R* es 3, 4-diclorofenilo. Preferiblemente, 2 es -C0NR3 R* , -C0NR5-(cicloalquilo de C3-C7), -NR3R*, het3 o un grupo de la fórmula: en donde R3 y R* se seleccionan independientemente en cada uno de alquilo de Ci -C* y alquilo de Ci -C« substituido con nidroxilo o alcoxilo de C1-C4, R5 y R* se seleccionan cada uno independientemente de W, alquilo de Ci -C* substituido ^racionalmente con flúor y C3 -C7 -cicloalquil-alquilo de C1-C4, ^ 7 es H, nidroxilo o fenilo., R8 es hidroxilo o alcanoiloxi de C2-C5, U) es metileno, CH(OH) , CHF, CO, CH-(alcoxilo de Ci-C*), CHCO2H, CHCO2 -(alquilo de C1-G4), CH- ( benzoxazol-2-ilo) , CHNR5R6, CHNR5C0RS, CHNRS ( SO2 -alquilo de Ci -C4 ) , CHNRSCOO- (cicloalquilo de C1-C4), O, S(0)p, 5 , NSO2 - (alquilo de Ci- C4), S02N 5R6y NSO2 -ímorfolino) , NSO2 - (piperidino) , NCONR5 R* , NC0R5 , NCO-(arilo) o NCO2 -(alquilo de C -C*), n es 1 ó 2 cuando U es diferente de metileno y es 0 o 1 cuando U es metileno, y p 1Q es O, 1 o 2. Preferiblemente, 2 es -C0NR3_R* , -CONR* -(cicloalquilo de C3-C7), -NR3R*, un grupo heteroarilo de anillo de 5 miembros N-unido que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, o un grupo de la formular¬ an donde R3 y R* se seleccionan independientemente cada uno de metilo v alquilo de C1 -C4 substituido con hidroxilo o metoxilo, R5 y R6 se seleccionan ndependientemente cada uno de H, metilo, tri luorometilo y ciclopropilmetilo, R7 es H, hidroxilo o fenilo, Re es hidroxilo o acetiloxi, W es metíleño, CH(OH), CHOCH3, CHF, CO, CHOChfeCHa, CHOÍ CH2 Í2CH3 CH0C(CH3)3, CHCO2H, CHCO2 CH3 , CHCO2 CH2 CH3 , CH-(benzoxazol-2-ilo), CHNH2 , CHNHCH2 - (ciclopropilo) , CHNHCOCH3 , CHNHSO2 CH3 , CHNHC02CÍCH3 )3 , 0, t NH, NCH3 NCHa -(ciclopropilo), NSO2 CH3 , NSO2 NH2 , NSO2 NHCH3 , S02 (CH3)2, NS02-(morfolino) , NSO2 - (piperidino) , NCONH2 , NCONHCH3 , NCOCH3 , NC0CF3 NC0-( fenilo) o NC02C(CH3)3/ n es 1 o 2 cuando U es diferente de metileno y es 0 o 1 cuando U es metileno, y p es 0, 1 o 2. Preferiblemente, R2 es N-(2-metoxietil)-N- metilcarbamoilo, N-ciclohexilcarbamoílo, N-(2-hidroxietil)-N- metilamino, N- ( 2-hidroxi-2-metilpropil ) -N-metilamino, N-Í2- metoxietil) -N-metilamino, 1-imidazolilo, 3-hidroxipirrolidin-l- ilo, 1-piperidinilo, 2,6-dimetilpiperidin-l-ilo, 3-v/íidroxipiperidin-l-ilo, 4- idroxipiperidin-l-ilo, 4- metoxipiperidin-l-ilo, 4-etoxipiperidin-l-ilo, 4-(n- propoxi)piperidin-l-ilo, 4-(t-butoxi)piperidin-l-ilo, 4- carboxipiperidin-l-ilo, 4-metoxicarbonilpiperidin-l-ilo, 4- etoxicarbonilpiperidin-l-ilo, 4-(benzoxazol-2-il)piperidin-l- ilo, 4-aminopiperidin-l-ilo, 4-ciclopropilmetilaminopiperidin- 1-ilo, 4-acetamidopiperidin-l-ilo, 4- metanosul onamidopiperidin-l-ilo, 4-( t- utoxicarbonilamino)piperidin-l-ilo, morfolino, 2- fenilmorfoli.no, homomorfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, 1-piperazinilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-ciclopropilmetilpiperazin-l-ilo, 4-metanosulfonilpiperazin-l- ilo, 4-aminosulfonilpiperazin-l-ilo, 4- me-tilaminosulfonilpiperazin-l-ilo, 4- dimetilaminosul fonilpiperazin-l-ilo, 4- morfolinosul onilpiperazin-l-ilo, 4-P^peridinosul onilpiperazin-l-ilo, 4-carbamoilpiperazin-l-ilo, 4-N-metilcarbamoilpiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, 4-irifluoroacetilpiperazin-l-ilo, 4-benzoilpiperazin-l-ilo, 4-benzoilpiperazin-l-ilo, 4-(t-butoxicarbonil)piperazin-l-ilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, 3-oxomorfolino, 3-hidroxi-8-azabicicloC3.2.1-loct-8-ilo, 3-ace iloxi-B-azabiciclo[3.2. l]oct-8-ilo, 4-fluoropiperidin-l-ilo o 4-oxopiperidin-l-ilo. Muy preferiblemente, fí? es 4-aminopiperidin-l-ilo, 4- carboxipiperidin-l-ilo, 4-hidroxipiperidin-l-ilo, morfolino, 1- xotiomorfolino, 4-aminosulfonilpiperazin-l-ilo, 4- metanosulfonilpiperazin-l-ilo, 4-dimetilaminosul onilpiperazin- 1-ilo, 4-morfolinosulfonilpiperazin-l-ilo, 4- piperidinosulfonilpiperazin-l-ilo, 4-fluoropiperidin-l-ilo o 4- oxopiperidin-l-ilo. Preferiblemente, X es etileno o propileno. Preferiblemente, X1 es un enlace directo. Prefer lemente, X2 es un enlace directo. -, Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I incluyen las sales de adición de ácido y base de los mismos. Se forman sales acidas de adición adecuadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas, y son ejemplos las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, bi fosfato, acetato, maleato, f marato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, benzoato, £*=»tanosulfonato, benzensulfonato y ?_-*01?ß?d?1???31*0- Sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, y son ejemplos las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanola ina. Para una revisión de las sales adecuadas ver Berge y otros, J. Pharm, Sci., 65. 1-19 (1977). Un compuesto de la fórmula I puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto puede existir en dos o más formas estereoisómericas. La presente invención incluye los estereoisomeros individuales de los compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos. La separación de diasterómeros puede logarse por medio de técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. de la mezcla este eoisomérica de un compuesto de la fórmula I o una sal o derivado adecuados del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de la fórmula I puede prepararse también a vpartir de un correspondiente intermediario ópticamente puro o por medio de resolución, tal como mediante H.P.L.C. del racemato correspondiente usando un apoyo quiral adecuado, o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por la reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo. Los compuestos preferidos de la fórmula I y sales de los mismos tienen la estereoquímica mostrada a continuación en ^.;1.a fórmula IR en la posición de unión de los grupos X y R1 al anillo de glutarimida: Ejemplos preferidos de un compuesto de fórmula I son aquellos en los cuales: (i) R es ciclohexilmetilo, R* es 3 , 4-diclorofenilo, X es *** áíile o, I es un enlace directo y R2 es morfolino; íii) R es ciclohexilmetilo, R1 es 3 , 4-diclorofenilo, X es etileno, X* es un enlace directo y R2 es 4- aminosulfonilpiperazin-l-ilo; (iii) R es ciclopropilmetilo, R* es 3, 4-diclorofenilo, X es etileno, X* es un enlace directo y R2 es 4- morfolinsul onilpipera2Ín-l-ilo; (iv) R es ciclopropilmetilo, R* es 3 , 4-diclorofenilo, X es etileno, * es un enlace directo y 2 es 4- V aminosulfonilpiperazin-l-ilo; (v) R es ciclopropilmetilo, R* es 3 , -diclorofenilo, X es etileno, X1 es un enlace directo y R2 es 4- dimetilaminosulfonilpiperazin-l-ilo; (vi) R es ciclopropilmetilo, R1 es 3, -diclorofenilo, X es etileno, x¾ es un enlace directo y R2 es 4- piperidinosulfonilpipera2in-l-ilo; vii) R es ciclopropiletilo, R1 es 3 , 4-diclorofenilo, X es etileno, X* es un enlace directo y R2 es 4- am.inosulfonilpiperazin-1-ilo; o (viii) R es ciclopropiletilo, R1 es 3 , 4-diclorofenilo, X es etileno, X1 es un enlace directo y R2 es morfolino; o cualquiera de tales compuestos con la estereoquímica mostrada anteriormente para el compuesto de la fórmula IR en la posición de unión de los grupos X y R* al anillo de glutarimida, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos. Los compuestos de la fórmula I provistos por la invención pueden ser preparados por medio de los siguientes métodos: Los compuestos de la fórmula I en donde (alquileno de C0-C3 )CH2-, el grupo metileno del cual esta unido al átomo de nitrógeno de azetidina, y R, Rl , R2 , y X1 son como se definió previamente para un compuesto de la fórmula I, pueden prepararse por medio de aminación reductiva usando como Rateriales de partida un compuesto de la fórmula: en donde R y Ri son como se definió previamente para un compuesto de la fórmula I, y un compuesto de la fórmula: HN \—V'-R- m o una sal ácida de adición del mismo, en donde R2 y x* son como se definió previamente para un compuesto de la fórmula I. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido acético. La reacción procede a través de la formación inicial de una especie intermediaria imino de la fórmula: en donde el contraión depende de las especies acidas presentes en la reacción,, y puede ser por ejemplo OH o -CH3CO2. Las Especies de fórmula Illft pueden ser estables y aislables. La , . . . . reacción se lleva a cabo preferiblemente sin aislamiento del intermediario de la fórmula Illfl en cuyo caso es reducido in situ para proveer un compuesto de fórmula I. En un procedimiento típico, un aldehido de la fórmula II se hace reaccionar primero con una azetidina de la fórmula III en un solvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, y la mezcla se trata después con un agente reductor adecuado, por f""emplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido acético, para dar el producto requerido. Si se usa una sal ácida de adición de una azetidina de la fórmula III como material de partida, puede agregarse un aceptor de ácido adecuado, por ejemplo trietilami a, antes de la adición del agente reductor. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente.
Los aldehidos de partida de la fórmula II pueden <" \ v re para se con el método mostrado en el esquema a continuación: ácido fórmico ? RZ oxidación (II) en donde R y Ri son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I y Z es un grupo saliente adecuado, por ejemplo cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, p- toluensul oniloxi o t i l uoromet lsul foniloxi . Pueden producirse materiales de partida de fórmula IV, en donde 1 es como se definió para los compuestos de fórmula I, por medio de métodos convencionales tales como mediante la adaptación de los métodos descritos en la sección experimental . y-' Pueden producirse glutarimidas de la fórmula V, en donde * es como se definió para los compuestos de fórmula I, por medio de reacción de compuestos de fórmula IV con ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico, y un solvente polar tal como ?,?-dimetilformamida, referi lemente a temperaturas elevadas. Pueden producirse glutarimidas N-substituidas de ^fórmula IV a partir de compuestos de fórmula V por medio de reacción con reactivos RZ, en donde R es como se definió para los compuestos de fórmula I, y Z es como se definió anteriormente. Preferiblemente, Z es bromo. La reacción se lleva a cabo refe iblemente en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, en un solvente polar tal como N,N- dimetilformamida, a temperaturas elevadas. Entonces puede oxidarse la entidad alqueno de los compuestos de fórmula VI, en ^pnde R y R1 son como se definió anteriormente, por ejemplo por medio de ozonólisis usando un tratamiento con sulfuro de dimetilo para dar aldehidos (II). Los reactivos de la fórmula RZ pueden ser preparados por medio de métodos convencionales tales como mediante adaptación de las preparaciones descritas a continuación y en "Advanced Organic Chemistry" por D. March (3a. ed. Wiley-Interscience) , y las referencias en la misma. Las azetidinas de partida de la fórmula III pueden ser preparadas por medio de métodos convencionales.
Todos los compuestos de la fórmula 1, en donde X, Ri y R2 son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, pueden ser preparados por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula VII: &.·? donde X, X*, R* y R2 son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto de la fórmula RZ, en donde R y Z son como se definió anteriormente y las reacciones se llevan a cabo de forma similar a las descritas anteriormente para la transformación de V a VI. Los reactivos de la fórmula RZ pueden ser preparados por medio de métodos convencionales tales como mediante adaptación de las preparaciones descritas a continuación y en Advanced Organic Chemistry" por J. March (3a. ed. LJiley- Interscience) , y las referencias en la misma. 3) Todos los compuestos de la fórmula I, en donde X, X* , R, Ri y R2 son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, pueden ser preparados por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula VIII: en donde X, R y R* son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I y Z3 es un grupo saliente adecuado, por ejemplo cloro/ bromo yodo, metanosul foniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi , con un compuesto de la fórmula: ? en donde 2 y X* son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I. En un procedimiento típico, un compuesto de la fórmula VIII en donde Z3 es referiblemente metanosul foniloxi , ff hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III en presencia de un aceptor de ácido adecuado, por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio o una combinación de los mismos, en un solvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo y a aproximadamente la temperatura de reflujo de los mismos. El compuesto de la fórmula III puede ser preparado in situ a partir de una sal acida de adición del mismo usando un exceso molar del aceptor de ácido. Los materiales de partida de la fórmula VIII pueden ser preparados por medio de métodos convencionales tales como ? Vor transformación del grupo funcional hidroxilo de alcoholes de fórmula Villa: en donde R y Ri son como se definió anteriormente para los /Compuestos de fórmula I, por ejemplo en donde T? es metanosul oniloxi por medio de reacción de un alcohol de fórmula Villa con cloruro de metanosulfonilo en presencia de un aceptor de ácido adecuado tal como trietilamina. El alcohol de fórmula Villa puede ser preparado por medio de reducción de un aldehido de fórmula II, como se definió anteriormente en el método 1, usando métodos convencionales tales como los descritos en 3. March, Advanced Organic Chemistry, 3a. edición, iV-iley Interscience, por ejemplo por medio de la reacción con un agente reductor adecuado tal como borohidruro de zinc en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano. 4) Los compuestos de la fórmula I en donde R1 es fenilo y X, X1, R y R2 son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I pueden prepararse por medio de hidrogenólisis de un compuesto de la fórmula I en donde R* es fenilo sustituido con cloro, bromo o yodo y X, X* , R y R2 son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula t. En un procedimiento típico la hidrogenólisis se lleva a cabo en etanol amoniacal usando un catalizador adecuado, por ejemplo níquel Raney o, preferiblemente, paladio sobre carbono, a aproximadamente 50°C y bajo una atmósfera de hidrógeno a aproximadamente 345 kPa (3.5 kg/cm2 ) . 5) Los compuestos de la fórmula I en donde R2 es un grupo de la fórmula: -NHR* , (C3 -C7 -cicloalquil-alquilo de Ci-C4 )-HN- , <&! es -NHR5 , l*J es NH o CHNHR5 , LJ* es CHNHR* , IJ2 es W* , -C feU1-, -CH2UCH2- 0 -CH2CH2UCH2-,, , XI , X2 , R, Rl , R5 t R6 , 7 y n son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, pueden prepararse por medio de desprotección de un compuesto de la fórmula IX: en donde Rio es un grupo de la fórmulas -NZ*R* , (C3-C7- r> wicloalquil-alquilo de Ci -C« ) -Z*N- , respectivamente, »A es -NZ*R* , U* es NZ* o CHNZ«R5 , U*A es CHNZ«R5 , W2A es , -CH2W1A~, -CH2WACH2- o -CH2 CH2 U* CH2 - , X, X* , X2 , R , fl , R* , R* , R* , R6 , R7 , m y n son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I y Z* es un grupo protector adecuado por ejemplo t-butoxicarbonilo (por ejemplo un compuesto de la fórmula I en donde U es NCO2C (043)3 o R9 es -NRSC02C(CH3 3 ) o benziloxicarbonilo . A Grupos protectores adecuados que pueden usarse en este método, junto con métodos para desprotección, son bien conocidos para los expertos, por ejemplo ver Greene y otros, "Protective Groups in Organic Synthesis" , Segunda edición, 1991 Uiley-Interscience. En un procedimiento típico en donde Z* es t- butoxicarbonilo, la desprotección puede llevarse a cabo usando ácido tri luoroacético en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano a temperatura ambiente.
Los materiales de partida de la fórmula IX pueden prepararse por medio de métodos convencionales tales como mediante adaptación adecuada de los métodos descritos en la presente para la preparación de los compuestos de fórmula I. 6) Los compuestos de la fórmula I en donde 2 es un grupo de la fórmula: en donde p es 1 o 2, U2 es -CH2S(0)PCH2- o -CH2CH2 S(0)PCH2 - y X, XI , 21 R, Rl , R5 t R6, R? y n son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I pueden prepararse por medio de oxidación de un compuesto de la fórmula I en donde R2 es un grupo de la fórmula: A según sea apropiado, en donde U2 es -CH2CS o S0)CH2- o - CH2CH2(S o S0)CH2-, y X, 1, X2, R, R1 , R* , R* , R7 y n son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I. La oxidación se lleva a cabo con un equivalente molar, por lo ^jnos, de un agente oxidante adecuado cuando se convierte un sulfóxido a una sulfona, por lo menos dos equivalentes molares de un agente oxidante adecuado cuando se convierte un sulfuro a una sulfona y substancialmente un equivalente molar de un agente oxidante adecuado para la conversión de un sulfuro a un sul óx do. Agentes de oxidación adecuados y condiciones para este propósito son, solución de peróxido de hidrógeno acuoso <^>ajo condiciones básicas (por ejemplo en presencia de carbonato de potasio, acetonitrilo y usando metanol como solvente) o ácido m-cloroperbenzoico en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano. 7) Los compuestos de la fórmula I en donde R2 es un grupo de la fórmula: y X, Xi, R y R* son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, pueden prepararse por medio de desprotección de un compuesto de la fórmula X: en donde Z5 es un grupo protector adecuado, por ejemplo acetilo decir un compuesto de la fórmula I en donde * es acetiloxi) o tetrahidropiran-2-ilo, y X, X1 , R y R* son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I. Grupos protectores adecuados que pueden usarse para este método, junto con los métodos para desprotecció , son bien conocidos para los expertos, por ejemplo ver Greene y otros, "Protecti e Groups in Organic Synthesis" , Segunda edición, 1991, Uiley-Interscience. >?> En un procedimiento típico en donde ZS es acetilo, la desprotección puede llevarse a cabo usando una solución alcohólica acuosa de una base fuerte adecuada, por ejemplo hidróxido de sodio. La reacción se lleva a cabo típicamente en metanol acuoso a aproximadamente temperatura ambiente. Los materiales de partida de la fórmula X pueden prepararse por medio de métodos convencionales tales como mediante adaptación de los métodos descritos en la presente la preparación de los compuestos de la fórmula I. 8) Los compuestos de la fórmula I en donde X* es un enlace directo y R2 es N 3 R* , (C3 -C7 -cicloalquil-alquilo de Ci-C*)-R5N-, o es un grupo de la fórmula: y X, U, Id*, R, Ri, 3, R*, *, R*, ? R8 , R9 y n SOn como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, pueden prepararse por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula XI: PV?T donde X, R y R* son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I y 17 es un grupo saliente adecuado , por ejemplo metanosulfoniloxi o p-toluensul oniloxi , con un compuesto de la fórmula: HNR3 R* , (C3-C7 -cicloalquii-alquilo de Ci -C* )-RSNH, (C3-C7- cicloalquil-alquilo de CI-CA)2-NH, respectivamente, en donde U, tJ* , 3 , R* , R* , R* , R7 , R8 , R» y n son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I. En un procedimiento típico, la reacción se lleva a cabo usando un exceso de la amina y en un solvente adecuado, or ejemplo acetonitrilo o diclorometano, y a la temperatura de reflujo del solvente. Alternativamente, puede agregarse a la mezcla de reacción un aceptor de ácido adecuado adicional, por ejemplo, carbonato de potasio. Las aminas de partida pueden prepararse por medio de métodos convencionales. Los materiales de partida de la fórmula XI pueden prepararse también por medio de métodos convencionales tales la correspondiente amina primaria, reacción de la amina con epiclorhidrina o l,3-dicloropropan-2-ol para preparar el correspondiente derivado de azetidin-3-ol , seguido por interconversión del grupo funcional hidroxilo para proveer un compuesto de la fórmula XI. 9) Los compuestos de la fórmula I en donde X, X1, R, Ri y R2 son como se definió anteriormente para el método 8 pueden prepararse por medio de aminación reductiva usando r ? Aeríales de partida un compuesto de la fórmula XII: en donde X, R y R1 son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, o un compuesto de la fórmula: HNR3R«„ (C3-C7 -cicloalquil-alquilo de CI-A)-R*NH, G según sea apropiado, o una sal ácida de adición del mismo, en donde U, (Ji , 3 , R« , R51 R6 R71 R8 R» y n son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido acético. Un procedimiento típico que puede seguirse se describe en el método 1.
Si se usa una amina primari , la reacción procede a ^ - vés de un intermediario de imina. Si se usa una amina secundaria, la reacción procede a través de un intermediario de la especie iminio (véase un compuesto de la fórmula Illfl)). Bmbas especies imina e iminio pueden ser estables y aislables. La reacción se lleva a cabo preferiblemente sin aislamiento del intermediario de sal de imina o iminio en cuyo caso es reducida in situ para proveer un compuesto de la fórmula I. Los materiales de partida de la fórmula XII pueden ^repararse por medio de oxidación de un compuesto de la fórmula (XI; Z? es OH) usando un régimen de oxidación adecuado, tal como una oxidación de Swern. 10) Ciertos compuestos de la fórmula I pueden prepararse por derivación de ciertas aminas de la fórmula I. Por ejemplo , un compuesto de la fórmula I en donde R2 es en donde U es NH o CHNHR5 , W* es CHNHR* , W2 es U» , -ChfeUli-., - rtaUH2- o -CH2 CH2 UCH2 - , o 9 es -NHR* y X, ?? , X2 , R, R1 , R* , R* , R7 y n son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, pueden convertirse a a) un compuesto de la fórmula I, en donde U es NR5 , o CHNR5R6 , Ui es CHNR5R6 o R» es -NHR5 o una sal acida de adición del mismo, según sea apropiado, en donde R5 y R* son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, siempre que 5 no sea H y que tenga un grupo metíleño unido al Atomo de nitrógeno, mediante ami ación reducti a con un aldehido de la fórmula (alquilo de Ci-C3)-CH0 o (C3-C7- cicloalquil-alquilo de Ci-s J-CHO, dicho alquilo de C1-C3 y dicho C3 -C7 -cicloalqil-alquilo de C1-C3 estando substituido opcionalmente con flúor. En el método 1 se describen condiciones adecuadas para esta conversión. b) Un compuesto de la fórmula I, en donde U es f -pNHR* O CHNR5C0NHR6 , W* es CHNR* C0NHR6 o R9 es -NRSC0NHR6 , según sea apropiado, en donde Rs y R6 son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I siempre que R* no sea H, mediante reacción con un isocianato de la fórmula: R«NCO en donde Re es como se definió anteriormente para este método. La reacción se lleva a cabo típicamente usando un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano o tetrahidrofurano. c) Un compuesto de la fórmula I, en donde U es NSO2CF3 o CHNR5 SO2CF3 , Wl es CHNR5S02CF3 o R« es -N 5SO2CF3, ^¡ségún sea apropiado, en donde R5 es como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, mediante reacción con cloruro de tri luorometanosul fonilo o anhídrido tri luorometanosul fónico, opcionalmente en presencia de un aceptor de ácido adecuado, por ejemplo trietilamina, piridina o carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo diclorometano o acetonitrilo. •" d) Un compuesto de la fórmula I en donde U es NSO2- (alquilo de C1-C4 ), NSO2 NR* R* , NSQ2 - (morfolino) , NSO2- (piperidino) , NSO2 -(arilo) , CHNR5 - ( SO2 -alquilo de C1-C4 ) o CHNR* S0¾ R5 R* , W* es CHNRS -( SO2 -alquilo de Ci -C* ) o CHNR* SO2NR5R6, o R9 es -NRS-(SQ2 -alquilo de C1-C4 ) o NRS SO2 NR5 R6 t según sea apropiado, en donde R* y R* son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, mediante reacción con un cloruro o bromuro de alcanosul fonilo de C\-C , ifat anhídrido alcanosul fónico de C1-C4 o un compuesto de la ( fórmula: R5R6NS028(C1 o Br), (morfolino)S02 (Cl o Br) , (piperidino)502 (Cl o Br) , o (arilo) -SO2 (Cl o Br), según sea apropiado, opcionalmente en presencia de un aceptor de ácido adecuado, por ejemplo trietilamina. La reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo diclorometano, de 0eC a temperatura ambiente. e) Un compuesto de la fórmula I en donde U es NCOR* o CHNR5 COR*, U* es CHNRSC0R6 o R* es -NR5C0R« , según sea i-¿ipropiado, en donde RS y R6 son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, siempre que R* no sea H, mediante reacción con un compuesto de la fórmula: R6C0CC1 O Br) O ( 6C0>20 en donde R* es como se definió anteriormente para este método, opcionalmente en presencia de un aceptor de ácido adecuado, por ejemplo trietilamina. La reacción se lleva a cabo típicamente en un Solvente orgánico adecuado, por ejemplo diclorometano, de 0°C a i. temperatura ambiente. f) Un compuesto de la fórmula I en donde U, U* o R9 son como se definieron anteriormente para el método 10 (e), según sea apropiado, mediante condensación con un compuesto de la fórmula: R6C02H en donde R6 es como se definió anteriormente para este método. i^ reacción puede efectuarse bajo condiciones convencionales '¦ . . . . por ejemplo usando 1 , l'-carbonildumidazol o 1- hidroxibenzotriazol/1 , 3-diciclohexilcarbodiimida para generar intermediarios activados; o g) un compuesto de la fórmula I en donde U es NSO2 NRS R6 o CHNRS SO2 NRS R6 , Ul es CHNR5 S02NR5 R6 o R9 es -NRS sCfc NRS R6 , según sea apropiado, en donde R5 y R* son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, mediante la reacción con un compuesto de la fórmula: RSR6NS02NH2 La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura elevada en un solvente adecuado, por ejemplo 1,4-dioxano. 11) Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es: —NR5SO, W2 o —N ( o CHjW1) en donde U y Ui son CHCO2H y <J2 es -CKbWi- -OfeUt-fc- P 2CH2WCH2 y X, Xi, X2 R, i, R2 , R5 , R6 / 7 n son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, pueden prepararse mediante hidrólisis de un compuesto de la fórmula I en donde U y U¾ son CHCO2 (alquilo de Ci-C*), >2 es Ui, -CH2WI-, -CH2UCH2-0 -CH CH2 ICH2- y X, X1, X2, R, R* , R2, RS, R«, R7 y n son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I. Preferiblemente,, U y U> son CHCO2CH3 o CH2 CO2 CH2 CH3. La hidrólisis se lleva a cabo típicamente usando una solución acuosa de un ácido o base adecuadas, por ejemplo un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o sulfúrico o una base tal too hidróxido de sodio o potasio, opcionalmente en presencia de un cosolvente orgánico adecuado, por ejemplo metanol o etanol. 12) Los compuestos de la fórmula I en donde R2 es en donde U y Ui son CHNR5R*, , es , -OfeUi-, -CH2UCH2 - o -t>¾CH2WCH2-. 9 es -NRSR6 y X, ?? t X2 , R, l , R2 J R5 , R6 J R7 y n son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XIII: C<?h donde en donde y W*B SOn ???ß , (J2B es U*B , -CH2 1B~ , -CH2UB CH2 - o -CH2 CH2 UBCH2 - / Z8 es un grupo saliente adecuado, por ejemplo halógeno (preferiblemente cloro o bromo), metansul foniloxi , trifluorometanosulfoniloxi o p-toluensul foniloxi , y X, X1 , X2 , R, Ri,R*, R* R? y n son como se definió anteriormente para un ^"^mpuesto de la fórmula I, con un compuesto de la fórmula: HNRS R6 en donde Rs y R6 son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, opcionalmente en presencia de un aceptor de ácido adicional adecuado, por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente adecuado tal como acetonitrilo. 13) Los compuestos de la fórmula I en donde R2 es W y Wl son CHN 5 6 y X, ?? , X2, R, Rl, R5, R6, R7 y n son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, pueden prepararse mediante aminación reductiva usando como los materiales de partida un compuesto de la fórmula I, en .^^onde R2 u J y X, ?? , X2 , R, Ri ,RS.,, R* , R? y n son como se definió Ulteriormente para un compuesto de la fórmula I, y un compuesto de la fórmula: HNRSR6 en donde R* y R* son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I. Se usan condiciones convencionales tales como las descritas para el método I. Nuevamente, las especies intermediarias imina o iminio formadas pueden ser estables o aislables. La reacción se lleva a cabo preferiblemente sin aislamiento de este intermediario, en cuyo caso se reduce in Vitu para proveer un compuesto de la fórmula I. Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de materiales de partida novedosos usados en los métodos precedentes son convencionales, y las condiciones de reacción para su realización o preparación, así como los procedimientos para aislamiento de los productos deseados, son bien conocidos para los expertos en la materia con referencia a los precedentes de literatura y los ejemplos y preparaciones para ^.!llOS . Puede prepararse fácilmente una sal por adición de base o de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, mezclando entre sí soluciones de un compuesto de la fórmula I y el ácido o base deseados, según sea apropiado. La sal puede precipitarse de la solución y recogerse por medio de filtración o puede recuperarse por medio de evaporación del solvente. " La afinidad del compuesto de fórmula I y sus sales por el receptor NKi humano puede probarse in vitro probando su capacidad para inhibir la unión de C3H3substancia P a las membranas preparadas a partir de la línea celular IM9 humana que expresa el receptor NKi humano, usando una modificación del método descrito en McLean, S y otros., 3. Pharm. Exp. Ther. , 267, 472-9 (1993) en la cual se usan células intactas. La afinidad de los compuestos de fórmula I y sus sales para el receptor NK2 humano puede probarse in vitro por medio de la prueba de su capacidad para competir con [3HD- 0 ( -neurocinina fl) para unirse a las membranas preparadas a partir de células de ovario de hámster Chino que expresan el receptor NK2 humano clonado. En este método, las membranas celulares de ovario de hámster chino lavadas se preparan como es descrito por el método anterior, en donde se usan en su lugar células 1119. Las membranas se incuban (90 min, 25°C) con [3H1- o [i2Si]-NKfl y con una escala de concentraciones del compuesto de prueba. Se determinó unión no Especi ica en presencia de IOJJM de NKfl. La actividad antagonista del receptor NK2 de los compuestos de la fórmula I puede probarse, in vitro, probando su capacidad para antagonizar los efectos contráctiles del agonista del receptor NK2 selectivo [pola* ]-NKfi(«-io ) en arteria pulmonar de conejo, usando el método de Patacchini y Maggi, Eur. 3. Pharmacol., 236 31-37 (1993). Puede probarse la actividad antagonista del receptor in vivo de los compuestos de la fórmula I y sus sales, probando su capacidad para inhibir broncoconstriccion inducida por [pniae ]NKfí(4-io) en el conejillo de Indias anestesiado, usando el método descrito por Murai y otros 3. Pharm, Exp.
Ther., 262, 403-408 (1992) o Metcalfe y otros., Br. , 3.
Pharmacol., 112, 563P (1994). Puede probarse la actividad antagonista del receptor NK3 in vitro de los compuestos de la fórmula I y sus sales probando su capacidad para antagonizar los efectos contráctiles del agonista del receptor NK3 selectivo , senktido, en el íleo L,-?' conejillos de india usando el método de Maggi y otros. , Br. 3. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990). Para uso humano, los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden administrarse solos, pero generalmente son administrados en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado considerando la ruta de administración pretendida y la práctica farmacéutica normal . Por ejemplo, pueden administrarse oralmente, incluyendo ^ublingualmente, en la forma de tabletas que contienen tales excipientes como almidón o lactosa o en capsulas u óvulos ya sea solos o en mezcla con excipientes, o en la forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes saborizantes o colorantes. Pueden inyectarse pá enteraímente, por ejemplo, intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente. Para administración párenteral, son usados mejor en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras substancias, por ejemplo sales o glucosa '< suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. Para administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación de los compuestos de la fórmula I y sus sales será de 0.001 a 20, preferiblemente de 0.01 a 20, preferiblemente de 0.1 a 10, y muy preferiblemente de 0.5 a 5 mg/kg (en una sola dosis o en dosis dividida). De esta manera, las tabletas o cápsulas de los compuestos contendrán de 0.1 a 500, preferiblemente de 50 a 200 mg de compuesto activo para administración una sola vez o dos veces o .^r^^ L,fás a la vez, según sea apropiado. El médico en cualquier caso determinará la dosis real que sea más adecuada para un paciente individual, y cambiará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosi icaciones anteriores son ejemplares del caso promedio; desde luego, puede haber casos individuales en donde se ameriten escalas de dosificación más altas o más bajas., y éstas se encuentran dentro del alcance de esta invención. Alternativamente, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse por medio de inhalación o en la forma de un supositorio o pesario; pueden aplicarse tópicamente en la forma de una loción, solución, crema, ungüento o polvo. Un medio alternativo de administración transdérmica es por medio del uso de un parche de piel. Por ejemplo, pueden incorporarse en una crema que consiste de una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida; o pueden ser "^corporados en una concentración entre 1 y 10% en un ungüento que consiste de una base de cera blanca o parafina blanda blanca junto con estabilizantes y conservadores, según se requiera. Se apreciará que la referencia al tratamiento incluye profilaxis así como alivio de los síntomas establecidos de la enfermedad. De esta manera, la invención provee adicionalmente: i) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. ii) un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o composición del mismo, para usarse como un medicamento. iii) el uso de un compuesto de la fórmula I, o de una sal o composición farmacéuticamente aceptables del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una Enfer edad por medio de la producción de un efecto antagonista sobre una taquicinina que actúa en el receptor ?? , K2 o NK3 humano, o una combinación de dos o más del mismo. IV) el uso como en iii) en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria tal como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un transtorno del sistema nervioso central tal como ansiedad, depresión, demencia o sicosis, un transtorno trastointestinal (GI) tal como ^ storno funcional del intestino, síndrome de intestino irritable, refluj.o gastroeso agi.co, i.nconti.nenci.a fecal, colitis o enfermedad de Crohn, un transtorno del tracto urogenital tal como incontinencia, hiperreflexia o cistitis, un transtorno pulmonar tal como enfermedad crónica obstructiva de las vías respi atorias, una alergia tal como eczema, dermatitis de contacto o rinitis, un transtorno e hipersensibilidad tal como la producida por hiedra venenosa, una neuropatía periférica tal como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpé ica o * V» / 1 { ^¿uralgia post-herpética, tos o dolor agudo o crónico. V) un método de tratamiento de un humano para tratar una enfermedad por medio de la producción de un efecto antagonista sobre una taquicinina que actúa en el receptor Ki , N«2 o NK3 humano, o una combinación de dos o más de los mismos, el cual comprende tratar a dicho humano con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o con una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo. ^ vi) un método como v) en donde la enfermedad es una enfermedad in lamatoria,, tal como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un transtorno del sistema nervioso central (CNS) tal como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un transtorno gastrointestinal (GI) tal como enfermedad funcional del intestino, síndrome de intestino irritable, reflujo gastroesofágico, inconteniencia fecal, colitis, o enfermedad de Crohn, un transtorno del tracto *a ogenital tal como incontinencia, hiperreflexia o cistitis, un V transtorno pulmonar tal como enfermedad crónica obstructiva de las vías respiratorias, una alergia tal como eczema, dermatitis de contacto o rinitis, un transtorno de hipersensibilidad tal como el producido por hiedra venenosa, una neuropatía periférica tal como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia post-herpética, tos o dolor agudo o crónico; y vii) un compuesto de la fórmula (II), (Illfi), (V), (VI), (VII), (VIII), ( illa), (IX), (X), (XI), (XII) y (XIII). -^ Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula I: EJEMPLO 1 l-Ciclohexilroetil-3- ( 3 , -diclorofenil)-3-(2- ( 3- morfolinoazetidin-l-il letil ) glutarimida Ka) 2- ( 3 , 4-diclorofenil) ent-4-enonitrilo A una solución agitada de 3,4-diclorofenilacetonitrilo (800 g, 4.3 moles) en ciclohexano (16 5 se le agrega cuidadosamente solución acuosa de NaOH (l.B kg de NaOH en 8 1 de agua). La adición ocasionó que la temperatura de reacción aumentara a 50°C. Entonces se le agregan bromuro de alilo (572 g, 1.1 moles equivalentes) y cloruro de tetra-n-butilamonio hidratado (40 g, 0.003 moles equivalentes) y la reacción se agita durante 1 hora a 50°C. Entonces la fase acuosa se separa y la capa orgánica se lava con agua (10 1), entonces se filtra a través de gel de sílice (1 kg) bajo presión reducida para dar una solución filtrada amarilla. La eliminación del solvente de dicho filtrado al vacío da e « -i -compuesto del título como un aceite (960 g) de 70Z de pureza el cual fue usado sin purificación adicional. CCD Rf (sílice, éter dietílico: hexano, 1:1). LRMS m/z =226 (m)+ 1H RI1N (CDCI3): 2.6-2.75 (m, 2H) , 3.85 8t, 1H) , 5.1-5.25 (m 2H); 5.7-5.9 (m, 1H) , 7.2-7.25 (m, 1H), 7.5-7.55 (m, 2H) ppm.
Acido 1(b) 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)hept-5-enoico A una suspensión agitada de dispersión en aceite de NaH al 60% p/p (231 g) en tetrahidro urano (THF) (17 1) bajo nitrógeno a -10°C se le agrega gota a gota una solución de ácido 3-bromopropanoico (806.5 g) en THF por 3 horas. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente por 22 horas, y después se enfría a -10°C. Simultáneamente, se le agrega gota a gota una solución del compuesto de Ka) anterior (1633.5 g) en THF (2.5 litros) por dos horas a una suspensión agitada de -G' dispersión en aceite de NaH al 6QX p/p (221 g) en THF (2.5 1) bajo nitrógeno a -10°C. Cuando la reacción es completa, ésta segunda reacción se deja calentar a temperatura ambiente por 18 horas. La reacción se enfría entonces a -10°C y se canaliza en la mezcla de sal de sodio del ácido 3-bromopropanoico anterior por 3 horas. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 5 horas, después se enfría, se vierte en agua (8 1) y se basifica a pH 9.3 usando solución acuosa de NaHC03. Esta mezcla se lava con diclorometano (5 x 2 1) y la porción acuosa se acidifica a pH 1.0 usando HC1 concentrado. La solución acuosa se extrae con L,.<ÍC1orómetaño (4 x 2.5 1) y las capas orgánicas se combinan, se secan usando MgS0« anhidro, se filtran y el filtrado se concentra al vacio para dar un aceite amarillo. Después este aceite se tritura con hexano (1. 5 1) para dar el compuesto del titulo como un sólido cremoso (1155.3 g) el cual fue usado sin ninguna purificación adicional. CCD Rf = 0.42 (sílice, metanol, diclorometano 1:9). LRMS m/z = 316 (m + NH4 )? f < 1H RMN (CDCI3 ) . 2.15-2.8 (m, 6H) ; 5.1-5.25 (m, 2H); 5.55-5.7 (m, 1H) 7.2-7.25 (m, 1H); 7.5-7.55 (ra, 2H) ppm. líe) 3-R11Í1-3-(3. -diclorofenil)-(IH-glut rimida Una solución del compuesto de 1(b) anterior (10 g), ácido fórmico (12 mi) y HC1 concentrado (6 mi) en N,N- dimetilformamida (DMF) (69 mi) se calentó a 145°C durante 48 horas. \ La solución se enfrio a temperatura ambiente y se añadió agua (100 mi). La mezcla se basificó con una solución acuosa de Na2C03 al 15% hasta que se formó un precipitado oleoso, y después se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron después sobre N 2S0« anhidro, se filtraron y el solvente se removió al vacío para dar un aceite, que se puificó por cromatografía instantánea (sílice, acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4.3 g). LRMS m/z 298 (m+D* . 1H IN (d«-DI1S0): 2.1-2.2 (m, 2H); 2.3-2.7 (m, 4H); L'.0-5.1 (m, 2H); 5.5-5.7 (m, 1H) 7.2-7.6 (m, 3H); 10.95 (s, br, 1H) ppm. 1(d) 3-flllil-l-ciclohexilmetil-3-( 3, -diclorofenil) glutarimida R una mezcla de NaH (80 mg, dispersión a 60Z en aceite) en DHF (10 mi), enfriada en un bafio de hielo bajo nitrógeno, se aríadió el compuesto de 1(c) anterior (0.5 g) y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Después se añadió bromuro f ½ ciclohexilmetilo (0.26 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió al vacío. Se aríadió agua (20 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 mi) y se secaron sobre 2S0* anhidro. La solución se filtró después y el solvente se removió al vacio para dar un aceite que se purificó por cromatografía instantánea (sílice, -*' r dietílico.hexano 1:4) para dar el compuesto del título. TLC Rf = 0.46 (sílice, éter dietilo: hexano, 1:1). LRMS m/z 394 (m+D* . 1H RMN (DIIDI3): 0.9-1.1 (m, 2H); 1.15-1.3 (m, 3H) ; 1.4.1.75 (m, 6H); 2.15-2.8 (m, 6H) ; 3.7 (d, 2H); 5.0-5-15 (m, 1H); 7.1-7.4 (m, 3H) ppm. 1(e) l-ciclohexilmetil-3-(3 , -diclorofenil)-3-formiltne ilglu i- Lrimida En una solución del compuesto de 1(d) anterior (0.45 g) en metano1 (25 mi) bajo nitrógeno a -78°C se hizo burbujear ozono a una velocidad de 50 rnl/min (usando una carga de 1.5(3 para generar ozono a partir de oxígeno) durante 20 minutos. La corriente después se redujo a 0, y el oxígeno se hizo burbujear a través de la reacción a una velocidad de 5 ml/min durante 10 minutos. El suministro de oxígeno después se removió y una jolución de sulfuro de dimetilo (DMS) (0.83 mi) en metanol (3 mi) se añadió gota a gota, y la reacción después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió al vacío y la mezcla se dividió entre acetato de etilo (20 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se secó después sobre flgSO* anhidro, se filtró y el solvente se removió al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (sílice, éter dietílico: hexano, 1:1) para dar el -V ues o del título (0.265 g). L MS m/Z 396 (m+D* . 1H RMN (DriDl3): 0.95-1.3 (m, 5H); 1.5-1.8 (m, 6H) ; 2.55-2.85 (m, 3H); 3.2 (d, 1H); 3.75 (d, 2H); 7.05-7.5 (m, 3H) ; 9.6 (s, 1H) ppm. 1(f) l-ciclohexilmetil-3-(3.4-diclorofenil) -2(2-(3-morfolino- acetidin-l-il)etil)glutarimida fi una solución del producto de aldehido de 1(e) ^anterior (0.23 g) y diclorhidrato de 3-morfolinacetidina (0.14 > (Preparación 1) en THF (30 mi) bajo nitrógeno se añadió trietilamina (0.25 g). Después de 90 minutos, se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0.16 g) , seguido inmediatamente de ácido acético glacial (0.09 mi), y la mezcla se agitó durante 18 horas. Después se añadió una solución acuosa saturada de NaHC03 (10ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y se secaron sobre MgSO-v anhidro. La solución P^e filtró, el solvente se removió al vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, diclorometano.metanol, 19:1) para dar el compuesto del título (0.273 g). TLC Rf = 0.16 (sílice, diclorometano.metanol , 19:1). LRMS m/z 522 (ra+D* . 1H RfIN (DMD13): 0.95-1.3 (m, 5H); 1.15-1.8 (m, 6H); 1.85-2.1 (m, 2H); 2.1-3.0 (m, 13H) 3.4-3.5 (m, 2H); 3.7-3.75 S' 6H); 7.1-7.45 (m, 3H) ppm.
Ejemplo 2: 3(S)-l-ciclohexilmetil-3-(3 , 4-diclorofenil)-3(2-Q- morfolinoacetidin-l-il)etil)glutarimida _-Lta) Rcido 4(S)-4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)hept-B-enoico ,· Sal de R-(+)-l-(l-naftil)otilamina fl una solución del compuesto del Ejemplo 1(b) anterior (16 g) en acetato de etilo (50 mi) se añadió R-(+)-l- (l-naftil)etilamina (4.B g). La solución se agitó durante 3D minutos a temperatura ambiente y después el solvente se removió al vacio para dar una goma. Esta se disolvió parcialmente en hexano.éter dietilico (4:1, 150 mi) y los lados del matraz se rasparon para inducir cristalización. El sólido blanco que se (, „formo se filtró y se cristalizo tres veces a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (4.9 g). p.f. 153-4eC. [a]-589=-7.1°C c=0.0012). *H RMN (CECI3 ) : 1.6 (d,3H); 2.0-2.2 (m,2H); 2.25-2.5 (m,2H); 2.5-2.7 (m,2H); 3.8-4.1 (s, br. 3H); 5.0-5.2 (m,3H); 5- 5-5.7 (m,lH); 7.15-7.25 (mylH); 7.4-7.6 (m,6H); 7.75 td,l ); t }9 (d,lH); 8.1 (d,lH) ppm. (ii) Acido libre R una solución agitada de sal de R-(+)-l-(l- n ftiDetilamina a partir de (i) anterior (5.5 g) en diclorometano (100 mi) se añadió HC1 acuoso a 1N (100 mi). La capa acuosa se removió después y la porción orgánica se lavó con HC1 acuoso a 1N (70 mi). La capa orgánica se secó sobre MgSCH se filtró y el filtrado se redujo al vacío para dar el .compuesto del titulo (3.6 9) v ' LRMS m/z = 316 (m+NH« )? . 1H RMN (CDCI3): 22.15-2.8 (m#6H); 5.1-5.25 (m,2H); 5.55-5.7 (m,lH); 7.2-7.25 (m,lH); 7.5-7.55 (m,2H) ppm. 2(b) 3(S)-Rllyl-3-(3,4-diclorfenil)-(lH)-glutarimida Este compuesto se hizo de la misma manera como se describe en el Ejemplo 1(c) anterior, usando el ácido quiral del Ejemplo 2(a) (ii) anterior. < TLC Rf = 0.87 (sílice, acetato de etilo: exano, 1:3) p.f. 137-8eC. C«]589017Be(25oC, C=0.00034. 1H RMN (CDCI3 ) : 2.1-2.7 (m,6H); 5.1-5.2 (m,2H); 5.55- 5.65 (m,lH); 7.2-7.6 (m,3H) ppm. (m,3H) ppm. 2(c) 3(S)-3-Rllil-l-ciclohexilmetil-3-(3,4-diclorofenil)gluta- t^mida Este se hizo de la misma manera como se describe en el ejemplo 1(d) anterior usando la glutarimida giral del Ejemplo 2(b). Los datos de LRMS y *H NMR corresponden a los del Ejemplo 1(d) anterior.
Zi d) 3(S)-l-ciclohexiulmetil-3-(3. -diclonofenil)-3- ormilme-•tilglutarimida Este se hizo de la misma manera como se describe en el Ejemplo líe) anterior, usando la glutarimida quiral del ejemplo 2(c) anterior. Los datos de LRMS y *H NMR corresponden a los del Ejemplo 1(e) anterior. 2(e) 3(S) -l-ciclohexilmetil-3-(3.4-diclorofenil ) -3-(2-(3-morfo-iinoacetidin-l-il )etil ) glutarimida Este se hizo por el mismo método que se describe en el Ejemplo 1(f), usando el aldehido quiral de 2(d) anterior. LRMS m/z = 522 (m+l)+ . Encontrado: C 60.98%; H 7.40%; N 7.43%. C27H37CI2N3O3. 0.5H20 requiere C 61.0%; H 7.03%; N 7.90%. *H NMR (CDCI3): 0.95-1.3 (m,5H); 1.5-1.8 (m,6H; 1.85-2.1 (m,2H); 2.1-3.0 (m,13H), 3.4-3.5 (m,2H); 3.7-3.75 (m,6H); [0ÜS89 = 90.4°C, c=0.00022.
EJEMPLO 3: 3(S)-3-( 2-(3- (4-flminosulfonilpiperazin-l-il )azetidin-l- il )etil) -l-ciclohexilmetil-3-(3 ,4-diclorofenil ) glutarimida o se describe en el ejemplo 2(e) anterior usando bitrifluoroacetato de (4- aminosulfonilpiperazin-l-il) (Preparación 2). LRMS m/z = 600 (m+l)+ . 1H RMN (CDCI3 ) : 0.9-1.3 (m,5H); 1.4-1.8 (m,7H); 1.85-- *"·.15 (m,2H); 2.2-2.5 (m,8H); 2.55-2.7 (m, 1H) ; 2.85-3.1 (m,3H), 3.2-3.25 (my4H); 3.4-3.5 (m 2H); 3.7-3.75 (m,2H) 4.3 (s,br, 2H); 7.05-7.45 (m,3H) ppm.
EJEMPLO 4 3(S)-l-ciclopropilmetil-3-(3J4-diclorofenil)-3-(2-(3-(4- morfolinosulfonilpiperazin-l-il)acetidin-l-il)etil)glutarimida 4(a) 3( S)-3-flllyl-l-ciclopropilnwtil-3- (3 ,4-diclorofenil Igluta- rimida Este se hizo de la misma manera que se describe en el Ejemplo 2(c) anterior, usando bromuro de ciclopropilmetilo. / ' Ñ \y' LRMS m/z = 352 (m+D*. 1H RI1N (CDCI3): 0.3-0.55 (m,4H); 0.95-1.1 (m,lH); 2.2-2.9 (m,6H); 3.3 (d,2H); 5.05-5.2 (m,2H); 5.6-5.75 (m,lH); 7.1-7.45 (m,3H) ppm. 4(b) l-ciclopropilmetil-3-( 3 , 4-diclorofenil) -3-formilmetil- glutarimida Este se hizo de la misma manera como se describe en 1^1 Ejemplo 2(d) anterior, usando el compuesto del Ejemplo 4(a). LRMS m/z = 354 (m*D* . 1H RMN (CDCI3 ) : 0.3-0.55 (m,4H); 1.15-1.3 (m,lH); 1.8-1.9 (m,lH); 2.2-2.4 (my 2H) 2.55-2.85 (m,3H); 3.2-3.3 (m,lH); 7.1-7.5 (m,3H) 9.65 (B,1H) ppm. 4(c) 3(S)-l-ciclopropilmetil-3»(3J4-diclorofenil)-3-(2-(3-(4- morflinosulfonilpiperazin-l-il)acetidin-l-iletil)glutarimida Este se hizo de la misma manera como se describe en el Ejemplo 1(f) anterior usando el aldehido quiral del ejemplo 4(b) anterior y bistrifluoroacetato de 3- ( 4-morfolinosul- fonilpiperazin-l-il íacetidina (Preparación 3). LRMS m/z = 628 (m+D* . Encontrado: C 52.8%; H 6.02%; N 11.01%. C28H39CI2N5O5S.O.5H2O requiere C 52.74%; H 6.34%; N 10.99%. 1H NMR (CDCI3): 0.3-0.5 (m,3H); 1.1-1.25 (m,2H); 1.8- 1.95 (m,lH); 2.0-2.1 (m,lH); 2.15-2.45 (m,8H); 2.5-2.75 (m,2H); 2.75-2.8 <m,2H) 2.9-3.0 (m,lH); 3.2-3.4 (m, 8H) ; 3.4-3.45 Wm,2H); 3.B5-3.8 (m,6H) ; 7.05-7.1 (m,lH); 7.3-7.35 (m,lH); 7.4- 7.45 (m,lH) ppm. Los ejemplos 5-7 se hicieron de la misma manera como se describe en el ejemplo 4(c) anterior, usando la amina apropiada o sal de amina apropiada (véase preparaciones).
EJEMPLO 5 3(S)-3-(2-(3-(4-aminosulfonilpiperazin-l-il)etil)-1- ciclopropilB»til-3-(3,4-diclorefenil)qlutarimida LRMS m/z = 558 (m)+ . Encontrado: C 51.092; H 5.62%; N 11.87%.
C24H33CI2N5O4S.O.5H2O requiere C 50.79%; H 6.05%; N 12.34%. *H NMR (CDCI3 ) : 0.3-0.6 (m,4h); 1.1-1.3 (m,lh); 1.8- 2.0 (m,lh); 2.0-2.1 (m, 1H) ; 2.2-2.4 (m,8H); 2.4-2.55 (m,lH); 2.8-3.05 (m,4H); 3.2-3.4 (m,6H); 3.6-3.9 (m,2H); 4.2-4.4 (m#2H); 7.0-7.05 (m,lH); 7.35-7.45 (m,2H) ppm.
EJEMPLO 6 3(S) -l-ciclopropilmetil-3-( 3- . -diclorofenil1-3-(2-(3-(4- dimetilaminosulfonilpipera2in-l-il)acetidin-l- il)etil)glutarimida LRMS m/Z = 586 (m)* . Encontrado: C 52.43%; H 6.44%; N 11.75%. C26H37CI2NSOS. 0.5H20 requiere C 52.14%; H 6.07%; N 11.53%. 1H NMR (CDCI3 ) : 0.3-0.6 (m,4H); 1-1-1.2 (m,lH); 1.8- 1.95 (m,lH); 2.0-2.2 (m,lH), 2.2-2.4 (m,8H); 2.5-2.8 (m,2H); ^8-33.0 (m,7H); 3.2-3.4 (M,4n); 3.4-3.6 <M,2h); 3.7-3.9 (?,2?); 7.05-7.15 (M,lh); 7.3-7.5 (M,2h) ppm.
EJEMPLO 7 ^ 3(S)-l-ciclopropiliiietil-3-(3.4-diclorofenil)-3-(2-(3-(4-pjperidinosul onilpiperazin-l-il)azetidin-l-il)etil)glutaria da LRMS m/z = 626 (m)+ . Encontrado: C 64.62%; H 6.72%; N 10.98% Ca9H4iCl2N$04S.D.5H20 requiere C 54.79%; H 6.67%; N 11.02%. 1H NMR (CDCI3 ) : 0.3-0.6 (m,4H); 1.1-1.2 (m,lH); 1.8 1.95 (m,lH); 2.1-2.5 (m,llH); 2.5-2.7 (m,3H); 2.8-3.0 (m,3H) 3.2-3.4 (m,HH); 3.4-3.6 (m, 2H) ; 3.6-3.85 (m,2H); 7.05-7. (p?,??); 7.05-7.1 (m,lH); 7.3-7.5 (m,2H) ppm.
EJEMPLO B 3(s)-3-(2-(3-(4-antinosulfonilpiperazin-l-il)acetidin-l- il)etil )-1-cic opropoletil-3-(3.4-diclorofenil)glutarimida o aia) 3(S)-3-allil-l-ciclopropil-3-(3-(3.4-diclorofenil )-gluta- imida Este se hizo por el misma manera que se describe en el ejemplo Kd) anterior usando el compuesto del ejemplo 2(b) y 2-metanesulfoniloxietilciclopropano (Preparación 5). LRMS m/z = 366 (m+l)+ . 1H NHR (CDCI3 ) : 0.0-0.1 (m,2H); 0.4-0.45 (G?,2?,· 0.6-0.7 (m,lH) 0.8-0.9 (m,2H), 2.1-2.8 (my6H); 3.9-3.95 (m#2Hl; 5.1-5.15 (m,2H) 5.5-5.65 (m, 1H) ; 7.1-7.4 (m,3H) ppm. '5 8(b) 3(S)-l-(2-ciclopropiletil)-3-(3.4-diclorofenil)-3-fomiil-metilglutirimida Este se hizo por el mismo método que se describe en el ejemplo 1(e), usando el compuesto del ejemplo 8(a). LRMS m/z = 368 (m+l)+ . 1H NMR (CDCI3 ) : 0.5-0.15 (m,2H); 0.4-0.45 (m,2H); 0.65-0.75 (m,lH); 1.45-1.55 (m,2H), 2.1-2.45 (m,3H); 2.55-2.9 ^1H) 3.9-4.05 (m,2H) 7.05-7.45 (m#3H); 9.65 (s,lH) ppm. 8(c) 3(S)-3- (2-(3-( 4-aminosul onilpiperazin-l-il ) cetidin-1-etil )-l-ciclpropil-3-(3 , 4-diclorofenil ) qlutarimida Este se hizo por el mismo método que se describe en el ejemplo 1(f), usando el compuesto del ejemplo 8(b) y bistrifluoroacetato de 3-(4-aminosulfonilpiperazin-l-il)aceti-dina (Preparación 2). LRMS rn/z = 547 (m+l)+ .
Encontrado: C 51.22%; H 5.78%; N 11.49%. 5H35Cl2N50«5.0.25 CH2 CI2 requiere C 51.172; H 6.04%; N 11.32%. 1H NMR (CBCI3 ) : 0.0-0.1 (m,2H); 0.3-0.45 (M,2h); 0.6-0.7 (m,lH); 1.4-1.55 (m,2H); l.B-1.9 (m,lH); 1.9-2.0 (m,lH); 2..1-2.6 (m,10H); 2.7-2.8 (m,2H); 2.85-2.95 (m,lH); 3.1-3.3 (m,4H); 3.4-3.55 (m,2H>; 3.B-4.0 (m,2H); 4.4-4.6 (m,2H); 7.0-7.05 (p?,??); 7.2-7.3 (m.lH); 7.3-7.4 (m,lH) ppm.
EJEMPLO 9 3(S)-l-ciclopropiletil-3-í3.4-diclorofenil?-3-(2-(3-(4-morfQlinosulfonilpiperazin-l-il)acetidin-l-il)etil)qlu arimida Este se hizo por el mismo método que se describe en el ejemplo 1(f) anterior, usando el aldehido del ejemplo 8(b) y diclorhidrato de 3-morfolinacetidina (Preparación 1). LRUS m/z = 494 (m+l)+ . Encontrado: C 57.08%; H 6.52%; N 7.83%. C2S H33 CI2 N3 O2 . 0.5 CH2CI2 requiere C 57.04%; H 6.38%; N 7.83%. 1H NMR (CDCI3 ) : 0.0-0.1 (m,2H); 0.4-0.6 (m,2H); 0.6- 0.8 (m,lH); 1.3-1.5 (m,2H); 1.8-1.95 (m,lH); 1.95-2.D5 (m,lH); V.l-2.75 (??,T?); 2.8-3.0 (m 4H); 3.4-3.5 (m,2H); 3.6-3.75 (m,2H); 3.6-43.75 (m,4H); 3.8-4.0 (m,2H); 7.0-7.05 (m,lH); 7.25-7.4 (111,2? ppm. Las siguientes preparaciones ilustran la síntesis de ciertos materiales de partida usados en los ejemplo anteriores.
P EPBRñCIONES Preparación 1 Diclorhidrato De 3-morfolinoacetidina Ka) l-difenilmetilacetidin-3-ol Una solución de benzidrilamina (200 mi, 1.16 moles) y epicolidrinal 185 mi, 1 equiv. molar) en metanol (600 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días y después se calentó a 40eC durante 2 días. Después se removió el solvente al vacío, el residuo se disolvió en alcohol isopropílico (500 mi) y la solución se calentó bajo reflujo durante 6 horas. La ?'-? Elución se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró. El sólido se dividió entre diclorometano (400 mi) y una solución de NaHC03 saturada (500 mi). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x400 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre ClgSO* anhidro. El solvente después se removió al vacío para dar el compuesto del título (86 g) como un sólido cristalino. 1H NMR ( CDCI3 ) : 1.8-2.3 (s,br,lH); 2.85-2.9 (m,2H); 3.5-3.55 (m,2H); 4.35 (m,2H); 4.35 (s,lH); 4.4-4.5 (m,lH); 7.15-7.4 (p?,???) ppm. ? 1(b) l-difenilmetil-3-metarrasulfoniloxiacetidina ? una solución del compuesto de la preparación Ka) (65.9 g, 275.7 mmoles) en d clorometano seco (700 mi) a 0°C bajo nitrógeno se añadió trietilamina (57ml, 1.5 equiv. molar). Después de 5 minutos, se añadió cloruro de metansulfonilo (25.6 mi, 1.2 equiv. molar) y la mezcla se agitó durante 1 hora.
Después se añadió agua (300 mi) y la mezcla se extrajo con Jiclorometano (3x300 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Mg50« , y el solvente después se removió al vacío, residuo se cromatografió usando gel de sílice eluyendo con metanol: diclorometano (1:49) para dar el compuesto del título (73.4g) como un sólido. 1H MN (CDCls): 2.95 (s,3H); 3.15-3.25 (m,2H) 3.6- 3.65 (m,2H); 4.4 (s,lH) 5.05-5.15 (m,lH); 7.15-7.4 (m,10H) ppm. ^lc) l-difenilmetil-3-aorfolinoacetidina Una solución de l-difenilmetil-3-metanesulfonil- oxiacetidina (preparación 1(b) (24.46 g, 7.72 mmoles), carbonato de potasio (32 g, 3 equiv. molar) y morfolina (7.34 mi, 1.09 equiv. molar) en acetonitrilo (200 mi) se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La solución después se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (50 mi) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo después se dividió entre acetato de etilo (400 mi) y agua (400 mi) y la fase orgánica se lavó con agua (2x400 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS0« , y el Solvente se removió al vacío. El residuo se cromatografio usando gel de sílice eluyendo con hexano.óter dietílico (1:1) para dar el compuesto del título (16.5 g). 1H RMN (CDCI3): 2.25-2.3 (m,4H); 2.85-3.05 (m,3H); 3.35-3.4 (m,2H); 3.7-3.75 (p?,4?); 4.45 (s,lH); 7.15-7.45 (m,10H) ppm. 1(d) diclorhidrato de 3-morfolinoacetidina c ' Una mezcla de l-difenilmetil-3-morfolinoacetidina (Preparación 1(c)) (18.6 g, 60.4 inmoles), hidróxido de paladio (2 g), etanol (200 mi) y HCl acuoso a 1N (52 mi) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 345 kPa durante 3 días. El catalizador después se removió por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad. La adición de diclorometano (100ml) al residuo y la trituración dieron un sólido que se recristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del título (10.2 g) un sólido cristalino. LRMS m/z = 179 (m+l)+.
PREPR RCION 2. bis rifluoro ce ato de 3-(4- flminosulfoniliperazin-l-v)azetidina 2(a) metansulfonato de l-(t-Butoxicarbonil)-3-(pjperazin-l- iDazetidina Se calentó piperazina (149.2 g, 8 equiv. molar) aun baño fundido y después se añadió l-(t-butoxicarbonil ) -3- metanosulfoniloxiacetidina (véase publicación de solicitud de patente Internacional No. W093/19059) (54.5 g, 217 mmoles). La níezcla se calentó a 115eC durante 24 horas, después se enfrió y el exceso de piperazina se removió al vacio. El residuo se purifico por cromatografía instantánea (sílice, metanol.diclorometano, 1:19) para dar el compuesto del título (51 g). LRMS m/z = 424 (m+l)+ . 1H RHN (CDCI3 ) : 1.4 (m,9H); 2.5-2.5 (m,4H); 3.1-3.25 (m,5H) 3.7-3,8 (m,2H); 3.9-3.95 (m,2H); 4.6 (br,s,lH) ppm. ' 2(b) 3-(4-flminosulfonilpiperazin-l-il)-l-(t- butoxicarboniDazetidina Una solución del compuesto de la preparación 2(a) (50 g, 132.6 mmoles) y sulfamida (88 g, 5.9 equiv. molar) en 1,4- dioxano (1300 mi) se calentó bajo el reflujo durante 55 horas. La solución se enfrió y el solvente se removió al vacío. El asiduo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, metanol.diclorometano, 1:19) para dar el compuesto del título (50 g) . 1H RMN (CDCI3 ) : 1.45 (s,9H); 2.4-2.5 (m,4H); 3.1-3.2 (m,lH); 3.25-3,3 (m,4H); 3.75-3.8 (m,2H); 4.85-3.9 (m,2H); 4.3 (br,s,2H) ppm. 2 <c) bistrifluoroacetato de 3-(4-flrainosulfonilpiperazin-l-il) r ^ azetidina fl una solución del compuestos de la preparación 2 (b) (364 mg, 1.14 mmoles) en diclorometano (6 mi) bajo nitrógeno a 0°C se añadió lentamente ácido tri luoroacetico (3 mi, 35 equiv moles) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió después al vacio y el residuo se azeotropo con diclorometano (3x10 mi). El [^ceite resultante se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del titulo (379 mg) que se uso sin purificación adicional. *H RMN (CDCI3 ) : 2.4-2.6 (m,4H); 2.95-3.15 (m,4H); 3.35-3.5 (m,lH); 3.8-4,1 (m,4H); 6.6-6.8 (m,2H); 8.6-8.85 (rn,3H) ppm.
PREPARACION 3. bistri luoroacetato de 3-(4- ^ rtorfolinosulfonilpiperazin-l-il)azetidina 3(a) cloruro de morfolinosulfamoilo A una solución de cloruro de sulfurilo (27.7 mi, 3 equiv molar) en acetonitrilo (25 mi) bajo nitrógeno se añadió una solución de morfolina (10 g, 114 mmoles) en acetonitrilo (25 mi). La reacción se calentó bajo reflujo durante 15 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (20.45g).
LRMS m/z= 211 (m+l)+ . lH RMN (CDCI3): 3.3-3.35 (m,4H); 3.8-3.85 (m,4H) ppm. 3(b) l-(t-ButoxicarDonil)-3-i -morfolinosulfonilpiperazin-l- iDazetidina P una solución del compuesto de la preparación 2(a) (2.2 g, 0.0103 moles) en acetonitrilo (5 mi) bajo nitrógeno se añadió trietilamina (2.15 mi, 1.5 equiv molar). Una solución (_ el compuesto de la preparación 3(a) (210 mg, 1.1 equiv molar) en acetonitrilo (10 mi) se añadió gota a gota, y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo (30 mi) y agua (30 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO« y el solvente se removió al vacío. El residuo se cromatografió Bsilice, metanol : diclorometano, 1:9) para dar el compuesto del _/tulo. LRMS m/z=391 (m+l)+ . 1H RMN (CDCI3 ) : 1.45 (s,9H); 2.4-2.45 (m,4H); 3.1- 3.15 (m,8H); 3.7-3,95 (m,8H) ppm. 3(c) bistrifluoroacetato de 3-(4-Morfolinosulfonilpiperazin-l- iDazetidina R una solución del compuesto de la preparación 3(b) (2.5 g, 6.878 minóles) en diclorometano (35 mi) a 0°C bajo '¦¦nitrógeno se añadió ácido t iluoroacetico (7.95 mi), gota a gota. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se redujo al vacío, y la goma resultante se lavó con éter dietílico, después se trituró con acetato de etilo y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (2.63g). LRMS m/z=291 (m+l)+ . 1H RMN (de-DMSO): 2.4-2.5 (m , 4H) ; 3.1-3.25 (m,7H); .35-3.4 (m,lH); 3.6-3,65 (m,3H); 3.B-4.05 (m,4H); 8.7 (s,br.,lH) ppm.
PREPARACION 4. 3-(4-Piperidinosulfonilpiperazin-l-il)azeidina 4(a) cloruro de piperidinosulfamoilo Este se hizo por el mismo método que se describió antes en la preparación 3(a) usando piperidina y cloruro de ulfunlo. 4(b) 1-(t-Buto icarbonil ) -3-(piperidinosulfonilpiperazin-1- iDazetidina Este se hizo por el mismo método que se describió antes en la preparación 3(b) usando los compuestos de las preparaciones 2(a) y 4(a). El producto se cromatografió (sílice, metanol: diclorometano, 1:9) para dar el compuesto del título como un aceite,, que se trituró con éter dietílico para ^oar un sólido amarillo. LRMS m/z=3B9.4(m)+ . 1H RMN (CDCI3 ) : 1.45 (s,9H); 1.5-1.6 (m,5H); 2.3-2.35 (m,4H); 3.0-3,2 (m,10H); 3.55-3.65 (m,2H); 3.75-3.95 (m,2H) ppm. 4tc) bistrifluoroacetato de 3-(4-(piperidinosulfonil)pjperazin- liDazetidina Este se hizo por el mismo método que se describe en la preparación 3(c) usando el compuesto de la preparación 4(b). LRMS m/z=289 (m+l)+ . 1H RMN (CDCI3): 1.4-1.6 (m,5H) ; 2.35-2.6 (m,5H); 3.05-3.45 (m,lH); 3.8-4,05 (m,4H) 8.8 (br,s,2H) ppm.
PREPARACION 5. 2-Hetanosulfoniloxietilciclopropana A una solución de 2-ciclopropiletanol (2.1 9,24.4 mmoles) en diclorometano (50 mi) a 0°C bajo nitrógeno se añadió trietilamina (4.1 mi, 1,3 equiv. molar). Se añadió gota a gota cloruro de metansul onilo (2.5 mi, 1.3 equiv. molar) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (30 mi) y diclorometano (30 mi). La fase orgánica se lavó con agua (2x50 mi) y después se secó sobre ftgSOt. anhidro. La solución después se filtro y el solvente se removió al vacio para dar el compuesto del título como un aceite (4.0 ). LRMS m/z=182 (m+NH* )+ . *H RMN (CDCI3 ) : 0.1-0.15 <m,2H); 0.5-0.55 (m,2H); 0.7-0.85 (m,lH); 1.6-1,7 (m,2H), 3.00(s,3H), 4.25-4.3(m,2H) ppm.
PREPARACION 6. bistri luoroacetato de 3-(4- dimetilaminosul onilpiperazin-l-il)azetidina 6(a) cloruro de dimetilaminosulfaaoilo Este se hizo por un método similar al que se describió anteriormente en la preparación 3(a) , usando dimetilamina en lugar de morfolina. 1H RMN (CDCI3): 2.9 (s,6H) ppm. 6(b) l-t-butoxicarbonil-3-(4-dimetilaminosulfonilpiperazin-3- ¦? iDazetidina Este se preparó de una manera similar a la que se describe en la preparación 3(b), usando el compuesto de la preparación 6(a). LRMS m/z=349 (m+D*. I RMN (CDCI3)- 1-45 (s,9H); 2.4 (m,4H); 2.85 (m,6H); 3.1-3,2 (m,lH); 3.3-3.35 (m,4H); 3,75-3.95 (m,4H) ppm.
J>(c) bistri luoroacetato de 3-í 4-dimetilarainosulfonilpiperazin- Este se preparo de una manera similar a la que se describe en la preparación 3(c) usando el compuesto de la preparación 6(b). LRMS m/z=249 (m+l)+ . 1H MN (d6DMS0): 2.4-2.5 (m,10H); 3.15-3.2 (m,4H); 3.35-3.45 (m,lH); 3.8-4,05 (m,4H); 8.75 (br,s, 1H) ppm. ( DATOS FARMACOLOGICOS El compuesto del ejemplo 3 se probó para actividad de enlace de receptor de NK2 por el método in vitro anteriormente descrito, y tuvo un pCIso de 9.3. El compuesto también se probó para actividad de antagonista de receptor NK2 por el método in vitro de Patacchini y flaggi antes mencionado, y tuvo pfi2 de S í 1.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE Lfl INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula 0 una sal farmacéuticamente aceptable del en donde R es cicloalquilo de arilo o alquilo de dicho alquilo de siendo substituido por cicloalquilo de arilo o y dicho cicloalquilo de siendo opcionalmente substituido por 1 o 2 substituyentes cada uno independientemente de alquilo de cicloalquilo de alcoxi de fluoro alquilo de y fluoro alcoxi de es benzotienilo o cada uno opcionalmente substituido por 1 o 2 substituyentes cada uno seleccionado independiente de alquilo de alcoxi de halógeno y tr R2 cicloalquilo de de C2 de de de de alquilo SO2 o un grupo de la y seleccionan independientemente de H y alquilo de opcionalmente substituido por alcoxi de de de de O het2 y R6 seleccionan cada uno independientemente de alquilo de y cicloalquilo de alquilo de dicho alquilo de y cicloalquilo de C3 alquilo de siendo opcionalmente substituidos por es alquilo de fluoruro alquilo de o dicho fenilo siendo opcionalmente substituido por 1 o 2 substituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo de C1 alcoxi de y fluoro alcoxi de es alcoxi de alcanoilo de C2 o alcanoiloxi de C2 es alquilo de R6 de R6 SO2 SO2 alquilo de o un grupo de la X es alquileno de es un enlace directo o alquileno de Ci es un enlace SO2 o en donde el carbonilo unido al átomo de nitrógeno del es CHtalcoxi de CHCO2 de CHCONR5 CF2 N de C3 NSO2 de C1 NSO2 CF3 NSO2 NSO2 NS02N o NCO2 de es CHÍalcoxi CHCO2 H o es o n es 1 o 2 cuando es otro distinto a y es 1 o 2 cuando es p es 1 o 1 o r es 3 o usado en la definición de y significa na f tilo o cada uno substituido por alquilo de fluoroalquilo de alcanoilo de o usado en la definición de R significa tienilo o un grupo de anillo de 5 o 6 miembros que contiene sea o 2 átomos heterólogos de nitrógeno o un átomo hetirológo de nitrógeno y un átomo heterólogo de oxígeno o cada uno opcionalmente substituido por 1 o 2 substituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo de alcoxi de halógeno fluoroalquilo de y fluoroalcoxi de usado en las definiciones de y significa un grupo heterociclico no aromático de anillo de 4 a 7 miembros que contiene l a 2 átomos heterólogos cada uno seleccionado de nitrógeno oxigeno y cho grupo siendo opcionalmente por 1 o 2 substituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo de alcoxi de y fluoroalquilo de y dicho átomo de nitrógeno del anillo opcionalmente teniendo un substituyente alquilo de alcanoilo de Cs R5 6 o y het3 usado en la definición de R2 significa un grupo heteroarilo de anillo de 5 en ella un que contiene de 1 a 4 átomos heterólogos de dicho het3 siendo opcionalmente incluyendo en la porción por 1 o 2 substituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo de flúor y fluoroalquilo de Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R es cicloalquilo de opcionalmente o alquilo de substituido por arilo o cicloalquilo de opcionalmente Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado además porque es feni o opcionalmente substituido por 1 o 2 substituyentes 4 Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado además porque R2 es de het3 o un de la fórmula en donde y se seleccionan cada uno independientemente de alquilo de y alquilo de substituido por hidroxi o de y se seleccionan cada uno independientemente de alquilo de opcionalmente substituido por fluoro y cicloalquilo de C3 de R7 es hidroxi o es hidroxi o alcanoiloxi de es CHÍalcoxi de CHCO2 CHCO2 de CHNRSR6 alquilo de C00 de de NSO2 o NCO2 de n es 1 ó 2 cuando es otro distinto de metí y o ó 1 cuando es y p es 1 ó Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado además porque X es etileno o Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado además porque es enlace Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado además porque R es cicloalquilo de substituido o alquilo de substituido por cilcoalquilo de es opcionalmente Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado además porque es fenilo opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes uno seleccionado independientemente de fluoro y cloro Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado además porque R2 es cicloalquilo de un grupo heteroarilo de anillo de 5 miembros que contiene 1 ó 2 átomos heterólogos de o un grupo de la en donde y se seleccionan independiente cada uno de metilo y alquilo de substituido por hidroxi o y R6 se seleccionan cada uno independiente de trifluorometilo y es hidroxi o es hidroxi o es metíle CHOCH3 CH2 CHCO2 H CHCO2 CH3 CHNH2 0 0 NCH3 NSO2 NSO2 HCH32 NCONH2 NCONHCH3 NCOCH3 NCOCF3 o NCQ n es 1 ó 2 cuando es otro distinto de y es 0 ó 1 cuando es y p es 1 ó Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque es un grupo de en donde y n son como se de ine en la reivindicación y X2 es un enlace Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado además porque es o Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado además porque es 3 o 3 Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 o la reivindicación 11 ó caracterizado además porque R2 es butoxicarbonil o Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera las reivindicaciones caracterizado además porque es Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado además porque es Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado además porque R es es X es es un enlace directo y R2 es R es es X es es un enlace directo y R2 es R es es X es es un enlace directo y es R es es X es es un enlace directo y R2 es R es es X es X1 es un enlace directo y R2 es R es es X es X1 es un enlace directo y R2 es R es es X es es un enlace directo y es o viii es es 3 X es es un enlace directo y es Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I tiene la estereoquímica mostrada más adelante en la fórmula en la posición de fijación de los grupos X y al anillo de Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones a 17 o composición del mismo de conformidad con la reivindicación 18 para usarse como un medicamento 20 El uso de un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicación l 17 o composición del mismo de conformidad con la reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediante la producción de un efecto antagonista una taquicinina actúa en el receptor de humana o humana o una combinación de dos o más de las El uso de conformidad con la reivindicación 20 en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria tal como asma o enfermedad intestinal un trastorno del sistema nervioso central tal como demencia o un trastorno gastrointestinal tal como una enfermedad intestinal síndrome de intestino incontinencia colitis o enfermedad de un trastorno del tracto urogenital tal como hiperreflexia o un trastorno pulmonar tal como enfermedad de vías aéreas constructivas una alergia tal como dermatitis por contacto o un trastorno de hipersensibilidad tal como a hiedra neuropatía tal como neuropatía neuropatía de una neuralgia herpética o neuralgia tos o dolor agudo o Un método de tratamiento de un ser humano para tratar una enfermedad produciendo un efecto antagonista una taquicinina que actúa en el receptor de humana humana o humana o una combinación de dos o más de las que comprende tratar a dicho ser humano con una cantidad efectiva un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las Á reivindicaciones 1 a 17 o una composición del mismo de conformidad con la reivindicación Un método de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque la enfermedad es una enfermedad inflamatoria tal como asma o enfermedad intestinal un trastorno del sistema central tal como demencia o un trastorno gastrointestinal tal como una intestinal síndrome de intestino incontinencia colitis o enfermedad de un trastorno del tracto urogenital tal como iperreflexia o un trastorno pulmonar tal como enfermedad de vías aéreas constructivas una alergia tal como dermatitis por contacto o un trastorno de hipersensibilidad tal como a hiedra neuropatía tal como neuropatía de una neuralgia herpética o neuralgia tos o dolor agudo o Un compuesto de la fórmula son como se definió anteriormente de la fórmula en donde y R2 son como se definió anteriormente en la ivindicación y el contraión es hidróxido o de la fórmula o en donde R y son como se definió anteriormente reivindicación de la fórmula donde y son como se definió anteriormente en la Reivindicación de la fórmula en donde y son se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula y es un grupo residual o de la fórmula en donde R y son como se definió en la reivindicación de un compuesto de la fórmula en donde X y son como se definió en la reivindicación 1 y es un grupo de la de alquilo de B5 respectivamente es ES O ES o R6 y n son como se definió interiormente en la reivindicación 1 y es un grupo de protección adecuado un compuesto de la fórmula I en donde es o R9 es o de la fórmula en donde Z5 es un grupo protector acetilo o y R Y son como se definió anteriormente en la reivindicación un compuesto de la fórmula donde R y son como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula y Z7 es un grupo residual metansulfoniloxi o de la fórmula en donde R y son se definió anteriormente en la reivindicación o de la fórmula en donde B7 donde y son o es ?? grupo residual v tri f luorometansul loxi toluensulfoniloxi y y n son se definió anteriormente en la reivindicación 1 RESUMEN DE Lfl INVENCION La presente invención provee compuestos de la fórmula la sal farmacéuticamente aceptable del en donde es cicloalquilo de arilo o alquilo de dicho alquilo de siendo substituido por cicloalquilo de arilo o y dicho cicloalquilo de siendo opcionalmente substituido por 1 o 2 substituyentes cada uno mente seleccionado de alquilo de cicloalquilo de C3 alcoxi de de C1 y de es benzotienilo o cada uno opcionalmente substituido por 1 o 2 substituyentes cada uno seleccionado independiente de alquilo de alcoxi de C1 halógeno y tri 2 representa varios X es alquileno de C1 y es un enlace directo alquileno de dichos compuestos y sales son útiles como antagonistas de insufficientOCRQuality
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