JP2918508B2 - アゼチジン類 - Google Patents

アゼチジン類

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JP2918508B2 JP9007684A JP768497A JP2918508B2 JP 2918508 B2 JP2918508 B2 JP 2918508B2 JP 9007684 A JP9007684 A JP 9007684A JP 768497 A JP768497 A JP 768497A JP 2918508 B2 JP2918508 B2 JP 2918508B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、グルタルイミド科
の治療剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、アゼチ
ジニルアルキルグルタルイミド誘導体、このような化合
物を製造するための方法、このような化合物を製造する
のに使用される中間体、このような化合物を含有する組
成物およびこのような化合物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】国際特許出願公開公報No. WO96/05193
は、タキキニンアンタゴニストとして種々の（アゼチジ
ン−１−イルアルキル）ラクタム類を開示している。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本アゼチジニルアルキル
グルタルイミド類は、タキキニン類、例えば、ヒトニュ
ーロキニン−１（ＮＫ1）、ニューロキニン−２（Ｎ
Ｋ2）またはニューロキニン−３（ＮＫ3）レセプターま
たはそれらの２種以上の組み合わせに作用する、ニュー
ロキニンＡ（ＮＫＡ）、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）お
よびサブスタンスＰのアンタゴニストである。これら
は、したがって、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾
患のような炎症性疾患、不安、うつ病、痴呆または精神
病のような中枢神経系（ＣＮＳ）障害、機能性腸疾患、
刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、糞便失禁、結腸炎
またはクローン病のような胃腸管（ＧＩ）障害、ヘリコ
バクターピロリ(Helicobacter pylori)またはその他の
ウレアーゼ陽性グラム陰性細菌によって生ずる病気、失
禁、反射冗進、不能症または膀胱炎のような尿生殖器道
の障害、慢性の気道閉塞疾患のような肺疾患、湿疹、接
触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、鼻炎、じんま疹、湿疹様
の皮膚炎または鼻炎のようなアレルギー、うるしに対す
るような超過敏性疾患、アンギナまたはロイノイド病(R
eynaud's disease)のような血管痙攣性の病気、癌また
は線維芽細胞増殖を含む疾患のような増殖性疾患、硬皮
症または好酸性肝蛭症のような線維症またはコラーゲン
疾患、肩／腕症候群のような逆流交換神経性のジストロ
フィー、アルコール症のような嗜癖症、ストレス関連体
性疾患、糖尿病性の神経障害、神経痛、カウザルギー、
苦痛を伴う神経障害、やけど、疱疹性の神経痛またはヘ
ルペス後の神経痛のような末梢神経障害、アルツハイマ
ー病または多硬化症のような神経病理学的疾患、全身性
のエリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関す
る疾患、結合組織炎、嘔吐、せき、急性もしくは慢性の
痛み、片頭痛のようなリューマチ疾患、増殖性の網膜障
害のような眼の病気、または、インフルエンザもしくは
かぜのようなウイルス性の疾患を予防または治療するの
に有効である。
【０００４】本誘導体は、ＮＫＡ、ＮＫＢおよびサブス
タンスＰを含めたタキキニン類の特に強力かつ選択的な
アンタゴニストであり、ヒトＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3
レセプターまたはそれらの２種以上の組み合わせに作用
する。これらは、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾
患のような炎症性疾患、不安、うつ病、痴呆または精神
病のような中枢神経系（ＣＮＳ）障害、機能性腸疾患、
刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、糞便失禁、結腸炎
またはクローン病のような胃腸管（ＧＩ）障害、失禁ま
たは膀胱炎のような尿生殖器道の障害、慢性の気道閉塞
疾患のような肺疾患、湿疹、接触皮膚炎または鼻炎のよ
うなアレルギー、うるしに対するような超過敏性疾患、
糖尿病性の神経障害、神経痛、カウザルギー、苦痛を伴
う神経障害、やけど、疱疹性の神経痛またはヘルペス後
の神経痛のような末梢神経障害、せき、または、急性も
しくは慢性の痛みを治療または予防するのに特に有効で
ある。
【０００５】本発明は、式（Ｉ）：
【化２２】 ［式中、Ｒは、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、アリールまた
はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルが、
場合によっては、フッ素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、アダマン
チル、アリールまたはｈｅｔ1によって置換されてお
り、前記Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルが、場合によっては、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4
アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、フルオロ（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルおよびフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ
から、各々、独立に選択される１個または２個の置換基
によって置換されており；Ｒ1は、フェニル、ベンジ
ル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはインド
リルであり、各々が、場合によっては、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチ
ルから、各々、独立に、選択される１個または２個の置
換基によって置換されており；Ｒ2は、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ
ＯＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ5（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキ
ル）、−ＮＲ5（Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル）、−ＮＲ
3Ｒ4、−ＮＲ5ＣＯＮＲ5Ｒ6、（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキ
ル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）Ｒ5Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7シクロア
ルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2Ｎ−、−ＮＲ5ＣＯＣ
Ｆ3、−ＮＲ5ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ5（ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ4アル
キル）、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5（ＳＯ2アリー
ル）、−Ｎ（アリール）（ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、
−ＯＲ5、−Ｏ（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）、−ＳＯ2Ｎ
Ｒ5Ｒ6、ｈｅｔ3、または、式：
【化２３】 で表される基であり；Ｒ3およびＲ4は、各々、独立に、
Ｈ、および、場合によっては、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ、−Ｓ（Ｏ）p（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、アミ
ノ、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アル
キル）2またはｈｅｔ2によって置換されたＣ1〜Ｃ4アル
キルから選択され；Ｒ5およびＲ6は、各々、独立に、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−
Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択され、前記Ｃ1〜Ｃ4アルキル
およびＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルが、
場合によっては、フッ素によって置換されており；Ｒ7
は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキルまたはフェニルであり、前記フェニル
が、場合によっては、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フルオロ（Ｃ
1〜Ｃ4アルキル）、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシおよびフ
ルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから、各々、独立に選択
される１個または２個の置換基によって置換されてお
り；Ｒ8は、Ｈ、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシ、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイルまたはＣ2〜Ｃ5アルカノイ
ルオキシであり；Ｒ9は、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＣＯ
Ｒ5、−ＮＲ5ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ5（ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ4アル
キル）、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＣＯＯ（Ｃ1〜
Ｃ4アルキル）、−ＮＲ5ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5（ＳＯ2
モルホリノ）、−ＮＲ5（ＳＯ2アリール）、−Ｎ（アリ
ール）（ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または、式：
【化２４】 で表される基であり；Ｘは、Ｃ1〜Ｃ4アルキレンであ
り；Ｘ1は、直接結合またはＣ1〜Ｃ6アルキレンであ
り；Ｘ2は、直接結合、ＣＯ、ＳＯ2またはＮＲ5ＣＯ
（ここで、カルボニルは、環窒素原子に結合してい
る。）であり；Ｗは、メチレン、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、
Ｃ（ＯＨ）2、ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）、ＣＨＣＯ2
Ｈ、ＣＨＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、ＣＨＣＯＮＲ5Ｒ
6、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨ（アゼチジン−１−イル）、Ｃ
Ｈ（ピロリジン−１−イル）、ＣＨ（ピペリジン−１−
イル）、ＣＨ（モルホリノ）、ＣＨ（ベンズオキサゾー
ル−２−イル）、ＣＨＲ9、Ｏ、Ｓ（Ｏ）p、ＮＲ5、Ｎ
（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）、ＮＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アル
キル）、ＮＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＳＯ2ＣＦ3、ＮＳＯ2（モ
ルホリノ）、ＮＳＯ2（アリール）、式：
【化２５】 で表される基、ＮＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＣＯＲ5、ＮＣＯ
（アリール）またはＮＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であ
り；Ｗ1は、メチレン、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ
Ｈ）2、ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）、ＣＨＣＯ2Ｈ、Ｃ
ＨＣＯ2（Ｃ1〜Ｃアルキル）、ＣＨＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＨ
Ｆ、ＣＦ2、ＣＨ（アゼチジン−１−イル）、ＣＨ（ピ
ロリジン−１−イル）、ＣＨ（ピペリジン−１−イ
ル）、ＣＨ（モルホリノ）またはＣＨＲ9であり；Ｗ
2は、Ｗ1、−ＣＨ2Ｗ1、−ＣＨ2ＷＣＨ2−または−ＣＨ
2ＣＨ2ＷＣＨ2−であり；ｎは、Ｗがメチレン以外であ
る時、１または２であり、Ｗがメチレンである時、０、
１または２であり；ｐは、０、１または２であり；ｑ
は、１または２であり；ｒは、１、２、３または４であ
り；Ｒ、Ｒ2、Ｒ9およびＷの定義に使用した“アリー
ル”は、ナフチルまたはフェニルを意味し、各々が、場
合によっては、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、−ＯＲ5、フ
ルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル、
−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6またはフェニルによ
って置換されており；Ｒの定義に使用した“ｈｅｔ1”
は、チエニル、または、１個または２個の窒素ヘテロ原
子かまたは１個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素または硫
黄ヘテロ原子とを含有する５員環または６員環ヘテロア
リール基を意味し、各々は、場合によっては、Ｃ1〜Ｃ4
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、フルオロ（Ｃ1
〜Ｃ4アルキル）およびフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ）から、各々、独立に選択される１個または２個の置
換基によって置換されており；Ｒ3およびＲ4の定義に使
用した“ｈｅｔ2”は、各々が窒素、酸素およびＳ
（Ｏ）pより独立に選択される１個または２個のヘテロ
原子を含有する、４員環〜７員環非芳香族ヘテロ環基を
意味し、前記基は、場合によっては、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシおよびフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルから、各々、独立に選択される１個または２個の
置換基によってＣ−置換されており、前記環窒素ヘテロ
原子は、場合によっては、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2
〜Ｃ5アルカノイル、−ＣＯＮＲ5Ｒ6または−ＳＯ2ＮＲ
5Ｒ6置換基を有し；Ｒ2の定義に使用した“ｈｅｔ3”
は、１個〜４個の窒素ヘテロ原子を含有する、場合によ
っては、ベンゾ縮合された、Ｎ−結合５員環ヘテロアリ
ール基を意味し、ｈｅｔ3は、場合によっては、ベンゾ
縮合部分を含めて、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フッ素およびフ
ルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから、各々、独立に選択さ
れる１個または２個の置換基によって置換されてい
る。］で表される化合物またはその薬学的に許容可能な
塩を提供する。
【０００６】上記定義において、“ハロ(halo）”とい
う用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、
３個以上の炭素原子を含有するアルキル、アルキレン、
アルコキシおよび４個以上の炭素原子を含有するアルカ
ノイル基は、直鎖であっても、分岐鎖であってもよい。
【０００７】好ましくは、Ｒは、アリール、場合によっ
ては、置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルであるか、あ
るいは、アリールによって、または、場合によっては、
置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルによって置換された
Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
【０００８】さらに好ましくは、Ｒは、場合によって
は、置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、または、場合
によっては、置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルによっ
て置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルである。
【０００９】最も好ましくは、Ｒは、２−シクロプロピ
ルエチル、シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロ
ヘキシル、シクロヘキシルメチルまたはシクロプロピル
メチルである。
【００１０】好ましくは、Ｒ1は、場合によっては、１
個または２個のハロ置換基によって置換されたフェニル
である。
【００１１】さらに好ましくは、Ｒ1は、場合によって
は、各々がフッ素および塩素から独立に選択される１個
または２個の置換基によって置換されたフェニルであ
る。
【００１２】なおさらに好ましくは、Ｒ1は、フェニ
ル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニ
ル、４−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニ
ルである。
【００１３】最も好ましくは、Ｒ1は、３，４−ジクロ
ロフェニルである。
【００１４】好ましくは、Ｒ2は、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−
ＣＯＮＲ5（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）、−ＮＲ3Ｒ4、
ｈｅｔ3、または、式：
【化２６】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および、
ヒドロキシまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシによって置換され
たＣ1〜Ｃ4アルキルから、各々、独立に選択され、Ｒ5
およびＲ6は、Ｈ、場合によっては、フッ素およびＣ3〜
Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルによって置換さ
れたＣ1〜Ｃ4アルキルから、各々、独立に選択され、Ｒ
7は、Ｈ、ヒドロキシまたはフェニルであり、Ｒ8は、ヒ
ドロキシまたはＣ2〜Ｃ5アルカノイルオキシであり、Ｗ
は、メチレン、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨＦ、ＣＯ、ＣＨ（Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシ）、ＣＨＣＯ2Ｈ、ＣＨＣＯ2（Ｃ1〜
Ｃ4アルキル）、ＣＨ（ベンズオキサゾール−２−イ
ル）、ＣＨＮＲ5Ｒ6、ＣＨＮＲ5ＣＯＲ5、ＣＨＮＲ
5（ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、ＣＨＮＲ5ＣＯＯ（Ｃ1〜
Ｃ4アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）p，ＮＲ5、ＮＳＯ2（Ｃ1
〜Ｃ4アルキル）、ＮＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＳＯ2（モルホ
リノ）、ＮＳＯ2（ピペリジノ）、ＮＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｎ
ＣＯＲ5、ＮＣＯ（アリール）またはＮＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4
アルキル）であり、ｎは、Ｗがメチレン以外である時、
１または２であり、Ｗがメチレンである時、０または１
であり、ｐは、０、１または２である。］で表される基
である。
【００１５】さらに好ましくは、Ｒ2は、−ＣＯＮＲ3Ｒ
4、−ＣＯＮＲ5（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）、−ＮＲ3
Ｒ4、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有するＮ結
合５員環ヘテロアリール基、または、式：
【化２７】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は、メチル、および、ヒドロキシ
またはメトキシによって置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルか
ら、各々、独立に選択され、Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、メチ
ル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルか
ら、各々、独立に選択され、Ｒ7は、Ｈ、ヒドロキシま
たはフェニルであり、Ｒ8は、ヒドロキシまたはアセチ
ルオキシであり、Ｗは、メチレン、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ
ＯＣＨ3、ＣＨＦ、ＣＯ、ＣＨＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨＯ
（ＣＨ2）2ＣＨ3、ＣＨＯＣ（ＣＨ3）3，ＣＨＣＯ2Ｈ、
ＣＨＣＯ2ＣＨ3、ＣＨＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ベンズ
オキサゾール−２−イル）、ＣＨＮＨ2、ＣＨＮＨＣＨ2
（シクロプロピル）、ＣＨＮＨＣＯＣＨ3、ＣＨＮＨＳ
Ｏ2ＣＨ3、ＣＨＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｏ、Ｓ
（Ｏ）p，ＮＨ、ＮＣＨ3、ＮＣＨ2（シクロプロピ
ル）、ＮＳＯ2ＣＨ3、ＮＳＯ2ＮＨ2、ＮＳＯ2ＮＨＣ
Ｈ3、ＮＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＳＯ2（モルホリノ）、
ＮＳＯ2（ピペリジノ）、ＮＣＯＮＨ2、ＮＣＯＮＨＣＨ
3、ＮＣＯＣＨ3、ＮＣＯＣＦ3、ＮＣＯ（フェニル）ま
たはＮＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3であり、ｎは、Ｗがメチレン
以外である時、１または２であり、Ｗがメチレンである
時、０または１であり、ｐは、０、１または２であ
る。］で表される基である。
【００１６】なおさらに好ましくは、Ｒ2は、Ｎ−（２
−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−シ
クロヘキシルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メト
キシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、イミダゾール−１−
イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジ
ン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イ
ル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロ
キシピペリジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−
１−イル、４−エトキシピペリジン−１−イル、４−
（ｎ−プロポキシ）ピペリジン−１−イル、４−（ｔ−
ブトキシ）ピペリジン−１−イル、４−カルボキシピペ
リジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペリジン
−１−イル、４−エトキシカルボニルピペリジン−１−
イル、４−（ベンズオキサゾール−２−イル）ピペリジ
ン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−
シクロプロピルメチルアミノピペリジン−１−イル、４
−アセトアミドピペリジン−１−イル、４−メタンスル
ホンアミドピペリジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル、モルホリ
ノ、２−フェニルモルホリノ、ホモモルホリノ、チオモ
ルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキ
ソチオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチル
ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルメチルピペ
ラジン−１−イル、４−メタンスルホニルピペラジン−
１−イル、４−アミノスルホニルピペラジン−１−イ
ル、４−メチルアミノスルホニルピペラジン−１−イ
ル、４−ジメチルアミノスルホニルピペラジン−１−イ
ル、４−モルホリノスルホニルピペラジン−１−イル、
４−ピペリジノスルホニルピペラジン−１−イル、４−
カルバモイルピペラジン−１−イル、４−Ｎ−メチルカ
ルバモイルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラ
ジン−１−イル、４−トリフルオロアセチルピペラジン
−１−イル、４−ベンゾイルピペラジン−１−イル、４
−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、
ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イ
ルカルボニル、３−オキソモルホリノ、３−ヒドロキシ
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−８−イル、
３−アセチルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクチ−８−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル
または４−オキソピペリジン−１−イルである。
【００１７】最も好ましくは、Ｒ2は、４−アミノピペ
リジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イ
ル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、モルホリ
ノ、１−オキソチオモルホリノ、４−アミノスルホニル
ピペラジン−１−イル、４−メタンスルホニルピペラジ
ン−１−イル、４−ジメチルアミノスルホニルピペラジ
ン−１−イル、４−モルホリノスルホニルピペラジン−
１−イル、４−ピペリジノスルホニルピペラジン−１−
イル、４−フルオロピペリジン−１−イルまたは４−オ
キソピペリジン−１−イルである。
【００１８】好ましくは、Ｘは、エチレンまたはプロピ
レンである。
【００１９】好ましくは、Ｘ1は、直接結合である。
【００２０】好ましくは、Ｘ2は、直接結合である。
【００２１】式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容
可能な塩類としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げ
られる。
【００２２】適当な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する
酸類より形成され、例としては、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ
素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン
酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【００２３】適当な塩基塩は、非毒性塩類を形成する塩
基類より形成され、例としては、アルミニウム塩、カル
シウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、
ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が挙
げられる適当な塩類についての総説は、Berge et al,
J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)参照。
【００２４】式（Ｉ）で表される化合物は、１つ以上の
不整炭素原子を含有してもよく、したがって、２種以上
の立体異性体形で存在する。本発明は、式（Ｉ）で表さ
れる個々の立体異性体およびそれらの混合物を包含す
る。
【００２５】ジアステレオ異性体の分離は、従来の技術
によって、例えば、式（Ｉ）で表される化合物もしくは
適当な塩またはそれらの誘導体の立体異性体混合物の、
分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．
によって達成することができる。式（Ｉ）で表される化
合物の個々のエナンチオマーは、また、対応する光学的
に純粋な中間体より製造されるか、または、光学分割、
例えば、適当なキラル担体を使用し、対応するラセミ体
のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって製造されるか、または、対
応するラセミ体を適当な光学活性酸または塩基と反応さ
せることによって形成されるジアステレオ異性体の分別
結晶によって製造される。
【００２６】式（Ｉ）で表される好ましい化合物および
その塩類は、ＸおよびＲ1基のグルタルイミド環に対す
る結合位置で、以下に、式（ＩＡ）：
【化２８】 で示した立体化学を有する。
【００２７】式（Ｉ）で表される化合物の好ましい例
は： （ｉ）Ｒがシクロヘキシルメチルであり、Ｒ1が３，４
−ジクロロフェニルであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ1
が直接結合であり、Ｒ2がモルホリノであるか； （ｉｉ）Ｒがシクロヘキシルメチルであり、Ｒ1が３，
４−ジクロロフェニルであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ
1が直接結合であり、Ｒ2が４−アミノスルホニルピペラ
ジン−１−イルであるか； （ｉｉｉ）Ｒがシクロプロピルメチルであり、Ｒ1が
３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘがエチレンであ
り、Ｘ1が直接結合であり、Ｒ2が４−モルホリノスルホ
ニルピペラジン−１−イルであるか； （ｉｖ）Ｒがシクロプロピルメチルであり、Ｒ1が３，
４−ジクロロフェニルであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ
1が直接結合であり、Ｒ2が４−アミノスルホニルピペラ
ジン−１−イルであるか； （ｖ）Ｒがシクロプロピルメチルであり、Ｒ1が３，４
−ジクロロフェニルであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ1
が直接結合であり、Ｒ2が４−ジメチルアミノスルホニ
ルピペラジン−１−イルであるか； （ｖｉ）Ｒがシクロプロピルメチルであり、Ｒ1が３，
４−ジクロロフェニルであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ
1が直接結合であり、Ｒ2が４−ピペリジノスルホニルピ
ペラジン−１−イルであるか； （ｖｉｉ）Ｒがシクロプロピルエチルであり、Ｒ1が
３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘがエチレンであ
り、Ｘ1が直接結合であり、Ｒ2が４−アミノスルホニル
ピペラジン−１−イルであるか；または、 （ｖｉｉｉ）Ｒがシクロプロピルエチルであり、Ｒ1が
３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘがエチレンであ
り、Ｘ1が直接結合であり、Ｒ2がモルホリノであるか；
あるいは、ＸおよびＲ1基のグルタルイミド環に対する
結合位置で、式（ＩＡ）で表される化合物について上記
示した立体化学を有するいずれかのこのような化合物ま
たはそれらのいずれかの薬学的に許容可能な塩である。
【００２８】本発明によって提供される式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、以下の方法によって製造することができ
る： （１）Ｘが（Ｃ0〜Ｃ3アルキレン）ＣＨ2−であり、そ
のメチレン基がアゼチジン窒素原子に結合し、Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2およびＸ1が、式（Ｉ）で表される化合物に対
して先に定義した通りである式（Ｉ）で表される化合物
は、出発物質として、式：
【化２９】 ［式中、ＲおよびＲ1は、式（Ｉ）で表される化合物に
対して先に定義した通りである。］で表される化合物、
および、式：
【化３０】 で表される化合物またはその酸付加塩［式中、Ｒ2およ
びＸ1は、式（Ｉ）で表される化合物に対して先に定義
した通りである。］を使用して、還元アミノ化すること
によって製造することができる。反応は、好ましくは、
適当な酸、例えば、酢酸の存在で行われる。
【００２９】反応は、式：
【化３１】 で表される中間体イミニウム種（ここで、カクンターイ
オンは、反応中に存在する酸種に依存し、例えば、ＯＨ
またはＣＨ3ＣＯ2であってもよい。）の初期形成を介し
て進行する。式（ＩＩＩＡ）で表される種は、安定であ
り、単離可能である。反応は、好ましくは、式（ＩＩＩ
Ａ）で表される中間体を単離することなく行われ、この
場合、それは、in situで還元されて、式（Ｉ）で表さ
れる化合物を与える。
【００３０】典型的な処理法において、式（ＩＩ）で表
されるアルデヒドは、最初に、適当な溶剤、例えば、テ
トラヒドロフラン中、式（ＩＩＩ）で表されるアゼチジ
ンと反応され、ついで、混合物は、適当な酸、例えば、
酢酸の存在で、適当な還元剤、例えば、ナトリウムトリ
アセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボ
ロハイドライドで処理され、要求される生成物を与え
る。式（ＩＩＩ）で表されるアゼチジンの酸付加塩を出
発物質として使用する場合、適当な酸アクセプター、例
えば、トリエチルアミンは、還元剤の添加前に加えるこ
とができる。
【００３１】反応は、典型的には、室温で行われる。
【００３２】式（ＩＩ）で表される出発アルデヒドは、
以下のスキームに示した方法によって製造することがで
きる：
【化３２】 ［式中、ＲおよびＲ1は、式（Ｉ）で表される化合物に
対して先に定義した通りであり、Ｚは、適当な脱離基、
例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロ
メチルスルホニルオキシである。］。
【００３３】Ｒ1が式（Ｉ）で表される化合物に対して
定義された通りである式（ＩＶ）で表される出発物質
は、従来の方法、例えば、実験部分に記載した方法を採
用することによって製造することができる。Ｒ1が式
（Ｉ）で表される化合物に対して定義した通りである式
（Ｖ）で表されるグルタルイミド類は、式（ＩＶ）で表
される化合物のギ酸との反応によって製造することがで
きる。反応は、好ましくは、酸水溶液、例えば、塩酸
と、極性溶剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
との存在で、好ましくは、高温で行われる。
【００３４】式（ＶＩ）で表されるＮ−置換グルタルイ
ミド類は、式（Ｖ）で表される化合物より、試薬ＲＺ
［式中、Ｒは、式（Ｉ）で表される化合物に対して定義
した通りであり、Ｚは、上記定義した通りである。］と
の反応によって製造することができる。好ましくは、Ｚ
は臭素である。反応は、好ましくは、塩基、例えば、ナ
トリウムハイドライドの存在で、極性溶剤、例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、高温で行われる。式
（ＶＩ）で表される化合物（ここで、ＲおよびＲ1は、
先に定義した通りである。）のアルケン部分は、つい
で、例えば、オゾノリシスによって酸化することがで
き、ジメチルスルフィドワークアップを用いて、アルデ
ヒド類（ＩＩ）を与える。式ＲＺで表される試薬は、従
来の方法、例えば、以降および“Advanced Organic Che
mistry" by J. March(3rd edn., Willey-Interscience)
およびその中の引例に記載されている製法の採用によっ
て製造することができる。
【００３５】式（ＩＩＩ）で表される出発アゼチジン類
は、従来法によって製造することができる。
【００３６】（２）式（Ｉ）で表される全ての化合物
［ここで、Ｘ、Ｘ1、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）で
表される化合物に対して先に定義した通りである。］
は、式（ＶＩＩ）：
【化３３】 ［式中、Ｘ、Ｘ1、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）で表され
る化合物に対して先に定義した通りである。］で表され
る化合物の式ＲＺ（ここで、ＲおよびＺは、先に定義し
た通りである。）で表される化合物との反応によって製
造することができ、この反応は、（Ｖ）から（ＶＩ）へ
の変換に対して先に記載したのと同様に行われる。式Ｒ
Ｚで表される試薬は、従来の方法、例えば、以降および
“Advanced Organic Chemistry"by J. March(3rd edn.,
Willey-Interscience)およびその中の引例に記載され
ている製法の採用によって製造することができる。
【００３７】（３）式（Ｉ）で表される全ての化合物
［ここで、Ｘ、Ｘ1、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）で
表される化合物に対して先に定義した通りである。］
は、式（ＶＩＩＩ）：
【化３４】 ［式中、Ｘ、ＲおよびＲ1は、式（Ｉ）で表される化合
物に対して先に定義した通りであり、Ｚ3は、適当な脱
離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル
オキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ
−トルエンスルホニルオキシである。］で表される化合
物の式：
【化３５】 ［式中、Ｒ2およびＸ1は、式（Ｉ）で表される化合物に
対して先に定義した通りである。］で表される化合物と
の反応によって製造することができる。
【００３８】典型的な処理法において、Ｚ3が、好まし
くは、メタンスルホニルオキシである式（ＶＩＩＩ）で
表される化合物は、適当な酸アクセプター、例えば、ト
リエチルアミンまたは炭酸カリウムあるいはそれの組み
合わせの存在で、適当な溶剤、例えば、アセトニトリル
中、その約還流温度で式（ＩＩＩ）で表される化合物と
反応される。式（ＩＩＩ）で表される化合物は、１モル
過剰のアクセプターを使用することによってその酸付加
塩よりin situで製造することができる。
【００３９】式（ＶＩＩＩ）で表される出発物質は、従
来の方法、例えば、式（ＶＩＩＩａ）：
【化３６】 ［式中、ＲおよびＲ1は、式（Ｉ）で表される化合物に
対して先に定義した通りである。］で表されるアルコー
ル類のヒドロキシ基官能基変換によって製造することが
でき、Ｚ3がメタンスルホニルオキシである場合は、式
（ＶＩＩＩａ）で表されるアルコールの、適当な酸アク
セプター、例えば、トリエチルアミンの存在でのメタン
スルホニルクロライドとの反応により得られる。式（Ｖ
ＩＩＩａ）で表されるアルコールは、従来の方法、例え
ば、J. March, Advanced Organic Chemistry,3rd editi
on, Willey Interscienceに記載の方法を使用し、例え
ば、適当な還元剤、具体的には、亜鉛ボロハイドライド
との適当な溶剤、例えば、テトラヒドロフラン中での反
応によって、方法１において上記定義した式（ＩＩ）で
表されるアルデヒドの還元によって製造することができ
る。
【００４０】（４）Ｒ1がフェニルであり、Ｘ、Ｘ1、Ｒ
およびＲ2が式（Ｉ）で表される化合物に対して先に定
義した通りである式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ1が
塩素、臭素またはヨウ素によって置換されたフェニルで
あり、Ｘ、Ｘ1、ＲおよびＲ2が式（Ｉ）で表される化合
物に対して先に定義した通りである式（Ｉ）で表される
化合物の水添分解によって製造することができる。
【００４１】典型的な処理法において、水添分解は、適
当な触媒、例えば、ラネーニッケル、または、好ましく
は、炭素担持パラジウムを使用して、約５０℃水素雰囲
気約３４５kPa(50psi)でアンモニアを含むエタノール中
で行われる。
【００４２】（５）Ｒ2が式：
【化３７】 ［式中、Ｒ9は、−ＮＨＲ5であり、Ｗは、ＮＨまたはＣ
ＨＮＨＲ5であり、Ｗ1は、ＣＨＮＨＲ5であり、Ｗ2は、
Ｗ1、−ＣＨ2Ｗ1−、−ＣＨ2ＷＣＨ2−または−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＷＣＨ2−であり、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ
6、Ｒ7およびｎは、式（Ｉ）で表される化合物に対して
先に定義した通りである。］で表される基である式
（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＸ）：
【化３８】 ［式中、Ｒ10は、式：
【化３９】 で、それぞれ、表される基であり、Ｒ9Aは、−ＮＺ4Ｒ5
であり、ＷAは、ＮＺ4またはＣＨＮＺ4Ｒ5であり、Ｗ1A
は、ＣＨＮＺ4Ｒ5であり、Ｗ2Aは、Ｗ1A，−ＣＨ2ＷiA
−、−ＣＨ2ＷAＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＷAＣＨ2−
であり、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ、Ａ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、ｍおよびｎは、式（Ｉ）で表される化合物に対し
て先に定義した通りであり、Ｚ4は、適当な保護基、例
えば、ｔ−ブトキシカルボニル｛例えば、ＷがＮＣＯ2
Ｃ（ＣＨ3）3であるかまたはＲ9が−ＮＲ5ＣＯ2Ｃ（Ｃ
Ｈ3）3である式（Ｉ）で表される化合物｝またはベンジ
ルオキシカルボニルである。］で表される化合物の脱保
護化によって製造することができる。
【００４３】この方法で使用することのできる適当な保
護基は、脱保護化のための方法とともに、当業者周知で
あり、例えば、Greene et al. “Protective Groups in
Organic Synthesis", Second Edition, 1991, Willey-
Interscience参照。
【００４４】Ｚ4がｔ−ブトキシカルボニルである場合
の典型的な処理法において、脱保護化は、適当な溶剤、
例えば、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸を使用し
て室温で行うことができる。
【００４５】式（ＩＸ）で表される出発物質は、従来の
方法、例えば、式（Ｉ）で表される化合物を製造するた
めに本明細書に記載した方法を適当に採用することによ
って製造することができる。
【００４６】（６）Ｒ2が式：
【化４０】 ［式中、ｐは、１または２であり、Ｗ2は、−ＣＨ2Ｓ
（Ｏ）pＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）pＣＨ2−で
あり、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎ
は、式（Ｉ）で表される化合物に対して先に定義した通
りである。］で表される式（Ｉ）で表される化合物は、
Ｒ2が、適当には、式：
【化４１】 ［式中、Ｗ2は、−ＣＨ2（ＳまたはＳＯ）ＣＨ2−また
は−ＣＨ2ＣＨ2（ＳまたはＳＯ）ＣＨ2−であり、Ｘ、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ7およびｎは、式（Ｉ）で
表される化合物に対して先に定義した通りである。］で
表される基である、式（Ｉ）で表される化合物を酸化す
ることによって製造することができる。この酸化は、ス
ルホキシドをスルホンに転化する時、適当な酸化剤少な
くとも１モル当量で実施され、スルフィドをスルホンに
転化する時、適当な酸化剤少なくとも２モル当量で実施
され、スルフィドのスルホキシドへの転化のためには適
当な酸化剤実質的に１モル当量で実施される。
【００４７】適当な酸化剤およびこのための条件は、塩
基性条件（例えば、炭酸カリウム、アセトニトリルの存
在と溶剤としてのメタノールの使用において）下の過酸
化水素水溶液または適当な溶剤、例えば、ジクロロメタ
ン中のｍ−クロロ過安息香酸である。
【００４８】（７）Ｒ2が式：
【化４２】 で表される基であり、Ｘ、Ｘ1、ＲおよびＲ1が式（Ｉ）
で表される化合物に対して先に定義した通りである、式
（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｘ）：
【化４３】 ［式中、Ｚ5は、適当な保護基、例えば、アセチル｛す
なわち、Ｒ8がアセチルオキシである式（Ｉ）で表され
る化合物｝またはテトラヒドロピラン−２−イルであ
り、Ｘ、Ｘ1、ＲおよびＲ1は、式（Ｉ）で表される化合
物に対して先に定義した通りである。］で表される化合
物の脱保護化によって製造することができる。
【００４９】この方法に対して使用することのできる適
当な保護基は、脱保護化のための方法とともに、当業者
周知であり、例えば、Greene et al. “Protective Gro
upsin Organic Synthesis", Second Edition, 1991, Wi
lley-Interscience参照。
【００５０】Ｚ5がアセチルである典型的な処理法にお
いて、脱保護化は、適当な強塩基、例えば、水酸化ナト
リウムの水性アルコール溶液を用いて行うことができ
る。反応は、典型的には、水性メタノール中で、約室温
で行われる。
【００５１】式（Ｘ）で表される出発物質は、従来の方
法、例えば、式（Ｉ）で表される化合物を製造するため
に本明細書に記載した方法を採用することによって製造
することができる。
【００５２】（８）Ｘ1が直接結合であり、Ｒ2が−ＮＲ
3Ｒ4、（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）
Ｒ5Ｎ−であるか、または、式：
【化４４】 で表される基であり、Ｘ、Ｗ、Ｗ1、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびｎが式（Ｉ）で表
される化合物に対して先に定義した通りである、式
（Ｉ）で表される化合物は、式（ＸＩ）：
【化４５】 ［式中、Ｘ、ＲおよびＲ1は、式（Ｉ）で表される化合
物に対して先に定義した通りであり、Ｚ7は、適当な脱
離基、例えば、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トル
エンスルホニルオキシである。］で表される化合物の、
式：
【化４６】 で、それぞれ、表され、式中、Ｗ、Ｗ1、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびｎは、式（Ｉ）で表さ
れる化合物に対して先に定義した通りである化合物との
反応によって製造することができる。
【００５３】典型的な処理法において、反応は、過剰の
アミンを使用して、適当な溶剤、例えば、アセトニトリ
ルまたはジクロロメタン中、溶剤の還流温度で行うこと
ができる。これとは別に、さらに適当な酸アクセプタ
ー、例えば、炭酸カリウムを反応混合物に添加すること
もできる。
【００５４】出発アミン類は、従来の方法によって製造
することができる。
【００５５】式（ＸＩ）で表される出発物質は、また、
従来の方法、例えば、出発物質として式（ＩＩ）で表さ
れる化合物とアンモニアとを使用する還元的なアミノ化
によって対応する第１級アミンを製造し、このアミンを
エピクロロヒドリンまたは１，３−ジクロロプロパン−
２−オールと反応させて、対応するアゼチジン−３−オ
ール誘導体を製造し、続いて、ヒドロキシ官能基相互変
換して、式（ＸＩ）で表される化合物を与えることによ
って製造することができる。
【００５６】（９）Ｘ、Ｘ1、Ｒ、Ｒ1およびＲ2が方法
（８）に対して先に定義した通りである、式（Ｉ）で表
される化合物は、出発物質として、式（ＸＩＩ）：
【化４７】 ［式中、Ｘ、ＲおよびＲ1は、式（Ｉ）で表される化合
物に対して先に定義した通りである。］で表される化合
物と、式：
【化４８】 で表される適当な化合物またはその酸付加塩［式中、
Ｗ、Ｗ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびｎ
は、式（Ｉ）で表される化合物に対して先に定義した通
りである。］とを使用して、還元的なアミノ化によって
製造することができる。反応は、好ましくは、適当な
酸、例えば、酢酸の存在で行われる。
【００５７】従うことのできる典型的な処理法は、方法
（１）に記載されている。
【００５８】第１級アミンを使用する場合、反応は、イ
ミン中間体を経て進行する。第２級アミンを使用する場
合、反応は、中間体イミニウム種［注：式（ＩＩＩＡ）
で表される化合物］を経て進行する。イミンおよびイミ
ニウム種とも安定であり、単離することができる。反応
は、好ましくは、イミンまたはイミニウム塩中間体を単
離することなく行われ、その場合、それは、in situで
還元されて、式（Ｉ）で表される化合物を与える。
【００５９】式（ＸＩＩ）で表される出発物質は、適当
な酸化方式、例えば、スワーン酸化(Swern oxidation)
を使用して、式（ＸＩ；Ｚ7はＯＨである）で表される
化合物の酸化によって製造することができる。
【００６０】（１０）式（Ｉ）で表されるある種の化合
物は、式（Ｉ）で表されるある種のアミン類の誘導(der
ivatisation)によって製造することができる。例えば、
Ｒ2が、基：
【化４９】 ［式中、Ｗは、ＮＨまたはＣＨＮＨＲ5であり、Ｗ1は、
ＣＨＮＨＲ5であり、Ｗ2は、Ｗ1、−ＣＨ2Ｗ1−、−Ｃ
Ｈ2ＷＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＷＣＨ2−であるか、
または、Ｒ9は、−ＮＨＲ5であり、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ、
Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびｎは、式（Ｉ）で表される
化合物に対して先に定義した通りである。］で表される
化合物は： （ａ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよびＣ3〜Ｃ7シクロアルキル
−Ｃ1〜Ｃ3アルキルが、場合によっては、フッ素によっ
て置換されている、式（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）ＣＨＯまた
は（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル）ＣＨ
Ｏで表されるアルデヒドで還元的にアミノ化することに
よって、ＷがＮＲ5またはＣＨＮＲ5Ｒ6であり、Ｗ1がＣ
ＨＮＲ5Ｒ6であるか、または、Ｒ9が−ＮＨＲ5である式
（Ｉ）で表される化合物か、または、適当とあらば、Ｒ
5およびＲ6は、式（Ｉ）で表される化合物に対して先に
定義した通りであるが、ただし、Ｒ5は、Ｈではなく、
それは、窒素原子に結合したメチレン基を有する、式
（Ｉ）で表される化合物のその酸付加塩に転化される。
【００６１】この転化に対する適当な条件は、方法
（１）に記載されている； （ｂ）式： Ｒ6ＮＣＯ ［式中、Ｒ6は、本方法に対して先に定義した通りであ
る。］で表されるイソシアネートとの反応によって、Ｗ
がＮＣＯＮＨＲ6またはＣＨＮＲ5ＣＯＮＨＲ6であり、
Ｗ1がＣＨＮＲ5ＣＯＮＨＲ6であるか、または、Ｒ9が、
適当とあらば、−ＮＲ5ＣＯＮＨＲ6であり、Ｒ5および
Ｒ6が式（１）で表される化合物に対して先に定義した
通りであるが、ただし、Ｒ6は、Ｈではない、式（Ｉ）
で表される化合物に転化される。
【００６２】反応は、典型的には、適当な溶剤、例え
ば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランを用いて
行われる； （ｃ）場合によっては、適当な酸アクセプター、例え
ば、トリエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウムの
存在で、トリフルオロメタンスルホニルクロライドまた
はトリフルオロメタン無水スルホン酸との反応によっ
て、ＷがＮＳＯ2ＣＦ3またはＣＨＮＲ5ＳＯ2ＣＦ3であ
り、Ｗ1がＣＨＮＲ5ＳＯ2ＣＦ3であるか、または、Ｒ9
が、適当とあらば、−ＮＲ5ＳＯ2ＣＦ3であり、Ｒ5が式
（Ｉ）で表される化合物に対して先に定義した通りであ
る、式（Ｉ）で表される化合物に転化される。反応は、
典型的には、適当な有機溶剤、例えば、ジクロロメタン
またはアセトニトリル中で行われる； （ｄ）Ｃ1〜Ｃ4アルカンスルホニルクロライドもしくは
ブロマイド、Ｃ1〜Ｃ4アルカン無水スルホン酸、また
は、適当とあらば、式：Ｒ5Ｒ6ＮＳＯ2（ＣｌまたはＢ
ｒ）、（モルホリノ）ＳＯ2（ＣｌまたはＢｒ）、（ピ
ペリジノ）ＳＯ2（ＣｌまたはＢｒ）または（アリー
ル）ＳＯ2（ＣｌまたはＢｒ）で表される化合物と、場
合によっては、適当な酸アクセプター、例えば、トリエ
チルアミンの存在で反応させることによって、ＷがＮＳ
Ｏ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、ＮＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＳＯ2
（モルホリノ）、ＮＳＯ2（ピペリジノ）、ＮＳＯ2（ア
リール）、ＣＨＮＲ5（ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ4アルキル）または
ＣＨＮＲ5ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6であり、Ｗ1がＣＨＮＲ5（ＳＯ
2Ｃ1〜Ｃ4アルキル）またはＣＨＮＲ5ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6で
あるか、または、Ｒ9が、適当とあらば、−ＮＲ5（ＳＯ
2Ｃ1〜Ｃ4アルキル）または−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6であ
り、Ｒ5およびＲ6は、式（Ｉ）で表される化合物に対し
て先に定義した通りである、式（Ｉ）で表される化合物
に転化される。
【００６３】反応は、典型的には、適当な有機溶剤、例
えば、ジクロロメタン中、０℃〜室温で行われる； （ｅ）式： Ｒ6ＣＯ（ＣｌまたはＢｒ）または（Ｒ6ＣＯ）2Ｏ ［式中、Ｒ6は、この方法に対して先に定義した通りで
ある。］で表される化合物と、場合によっては、適当な
酸アクセプター、例えば、トリエチルアミンの存在で、
反応させることにより、ＷがＮＣＯＲ6またはＣＨＮＲ5
ＣＯＲ6であり、Ｗ1がＣＨＮＲ5ＣＯＲ6であるか、また
は、Ｒ9が、適当とあらば、−ＮＲ5ＣＯＲ6であり、Ｒ5
およびＲ6は、式（Ｉ）で表される化合物に対して先に
定義した通りであるが、ただし、Ｒ6は、Ｈではない、
式（Ｉ）で表される化合物に転化される。
【００６４】反応は、典型的には、適当な有機溶剤、例
えば、ジクロロメタン中、０℃〜室温で行われる； （ｆ）式： Ｒ6ＣＯ2Ｈ ［式中、Ｒ6は、この方法に対して先に定義した通りで
ある。］で表される化合物との縮合によって、Ｗ、Ｗ1
またはＲ9が、適当とあらば、方法１０（ｅ）に対して
先に定義した通りである、式（Ｉ）で表される化合物に
転化される。反応は、従来の条件下、例えば、１，１’
−カルボニルジイミダゾールまたは１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール／１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを使用して活性化された中間体を発生させて行うこ
とができる；あるいは、 （ｇ）式： Ｒ5Ｒ6ＮＳＯ2ＮＨ2 で表される化合物と反応させることによって、ＷがＮＳ
Ｏ2ＮＲ5Ｒ6またはＣＨＮＲ5ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6であり、Ｗ1
がＣＨＮＲ5ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6であるか、または、Ｒ9が、
適当とあらば、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ5およ
びＲ6は、式（Ｉ）で表される化合物に対して定義した
通りである、式（Ｉ）で表される化合物に転化される。
【００６５】反応は、典型的には、適当な溶剤、例え
ば、１，４−ジオキサン中、高温で行われる。
【００６６】（１１）Ｒ2が基：
【化５０】 ［式中、ＷおよびＷ1は、ＣＨＣＯ2Ｈであり、Ｗ2は、
Ｗ1、−ＣＨ2Ｗ1−、−ＣＨ2ＷＣＨ2−または−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＷＣＨ2−であり、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ，Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
5、Ｒ6、Ｒ7およびｎは、式（Ｉ）で表される化合物に
対して先に定義した通りである。］である、式（Ｉ）で
表される化合物は、ＷおよびＷ1がＣＨＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4
アルキル）であり、Ｗ2がＷ1、−ＣＨ2Ｗ1−、−ＣＨ2
ＷＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＷＣＨ2−であり、Ｘ、Ｘ
1、Ｘ2、Ｒ，Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎは、式
（Ｉ）で表される化合物に対して先に定義した通りであ
る、式（Ｉ）で表される化合物の加水分解によって製造
することができる。好ましくは、ＷおよびＷ1は、ＣＨ
ＣＯ2ＣＨ3またはＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3である。
【００６７】加水分解は、典型的には、適当な酸または
塩基、例えば、無機酸、具体的には、塩酸または硫酸、
または、塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリ
ウムの水溶液を使用して、場合によっては、適当な有機
助溶剤、例えば、メタノールまたはエタノールの存在で
行われる。
【００６８】（１２）Ｒ2が基：
【化５１】 ［式中、ＷおよびＷ1は、ＣＨＮＲ5Ｒ6であり、Ｗ2は、
Ｗ1、−ＣＨ2Ｗ1−、−ＣＨ2ＷＣＨ2−または−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＷＣＨ2−であり、Ｒ9は、−ＮＲ5Ｒ6であり、Ｘ、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎは、
式（Ｉ）で表される化合物に対して先に定義した通りで
ある。］である、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｘ
ＩＩＩ）：
【化５２】 ［式中、Ｒ12が、基：
【化５３】 ｛式中、ＷBおよびＷ1Bは、ＣＨＺ8であり、Ｗ2Bは、Ｗ
1B、−ＣＨ2Ｗ1B−、−ＣＨ2ＷBＣＨ2−または−ＣＨ2
ＣＨ2ＷBＣＨ2−であり、Ｚ8は、適当な脱離基、例え
ば、ハロ（好ましくは、塩素または臭素）、メタンスル
ホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシま
たはｐ−トルエンスルホニルオキシであり、Ｘ、Ｘ1、
Ｘ2、Ｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎは、式（Ｉ）で
表される化合物に対して先に定義した通りである。｝で
ある。］で表される化合物の、式： ＨＮＲ5Ｒ6 ［式中、Ｒ5およびＲ6は、式（Ｉ）で表される化合物に
対して先に定義した通りである。］で表される化合物と
の、場合によっては、適当な追加の酸アクセプター、例
えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在での
反応によって製造することができる。
【００６９】反応は、典型的には、適当な溶剤、例え
ば、アセトニトリル中で行われる。
【００７０】（１３）Ｒ2が基：
【化５４】 であり、ＷおよびＷ1がＣＨＮＲ5Ｒ6であり、Ｘ、Ｘ1、
Ｘ2、Ｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎが式（Ｉ）で表
される化合物に対して先に定義した通りである、式
（Ｉ）で表される化合物は、出発物質として、Ｒ2が基
【化５５】 であり、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7および
ｎが式（Ｉ）で表される化合物に対して先に定義した通
りである、式（Ｉ）で表される化合物と、式： ＨＮＲ5Ｒ6 ［式中、Ｒ5およびＲ6は、式（Ｉ）で表される化合物に
対して先に定義した通りである。］で表される化合物と
を使用して、還元的なアミノ化によって製造することが
できる。
【００７１】従来の条件、例えば、方法（１）に対して
記載した条件が使用される。また、形成される中間体イ
ミンまたはイミニウム種は、安定であるかまたは単離可
能である。反応は、好ましくは、この中間体を単離する
ことなく行われ、この場合、それは、in situで還元さ
れて、式（Ｉ）で表される化合物を与える。
【００７２】先の方法に使用した上記反応および新規出
発物質の製造法は、全て、それらの実施または製造に対
する従来通りの適当な試薬および反応条件であり、所望
される生成物を単離するための処理法同様に当業者周知
であり、ここに、先行文献および実施例ならびに製造例
を引用する。
【００７３】式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容
可能な酸付加塩または塩基塩は、式（Ｉ）で表される化
合物と適当であるとして所望される酸または塩基との溶
液を合わせて混合することによって容易に製造すること
ができる。塩は、溶液より沈殿させ、濾過によって収集
してもよく、または、溶剤の蒸発によって回収してもよ
い。
【００７４】ヒトＮＫ1レセプターに対する式（Ｉ）で
表される化合物およびそれらの塩類の親和性は、細胞全
体が使用される、McLean, S. et al, J. Pharm. Exp. T
her., 267, 472-9 (1993)に記載の方法の改良法を使用
して、ヒトＮＫ1レセプターを発現するヒトＩＭ９細胞
系統より調製された膜に対する［3Ｈ］−サブスタンス
Ｐの結合を抑制するそれらの能力を試験することによっ
てインビトロで試験することができる。
【００７５】ヒトＮＫ2レセプターに対する式（Ｉ）で
表される化合物およびそれらの塩類の親和性は、クロー
ンされたヒトＮＫ2レセプターを発現するチャイニーズ
ハムスター卵巣細胞より調製された膜に結合するために
［3Ｈ］または［125Ｉ］ＮＫＡ（ニューロキニンＡ）と
競争するそれらの能力を試験することによってインビト
ロで試験することができる。この方法において、洗浄し
たチャイニーズハムスター卵巣細胞膜は、先の方法につ
いて記載したように調製され、この場合、ＩＭ９細胞を
代わりに使用する。膜は、［3Ｈ］または［125Ｉ］ＮＫ
Ａとともに試験化合物の所定濃度範囲で（９０分間、２
５℃で）インキュベートする。１０μMのＮＫＡの存在
で、非特異的な結合が測定された。
【００７６】式（Ｉ）で表される化合物のＮＫ2レセプ
ターアンタゴニスト活性は、Patacchini and Maggi, Eu
r. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993)の方法を使用し
て、兎の肺動脈における選択的なＮＫ2レセプターアゴ
ニスト［βＡｌａ8］ＮＫＡ(4-1 0)の収縮効果に拮抗す
るそれらの能力を試験することによってインビトロで試
験することができる。
【００７７】式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの
塩類は、Murai et al, J. Pharm. Exp. Ther., 262, 40
3-408 (1992)またはMetcalfe et al, Br. J. Pharmaco
l., 1 12, 563P (1994)によって記載された方法を使用し
て、麻酔をかけたモルモットにおいて［βＡｌａ8］Ｎ
ＫＡ(4-10)により誘発される気管支収縮を抑制するそれ
らの能力を試験することによって、インビボでＮＫ2レ
セプターアンタゴニスト活性について試験することがで
きる。
【００７８】式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの
塩類は、Maggi et al, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1
000 (1990)の方法を使用して、モルモット回腸における
選択的なＮＫ3レセプターアゴニストセンクタイド(senk
tide)の収縮効果に拮抗するそれらの能力を試験するこ
とによって、インビトロでＮＫ3レセプターアンタゴニ
スト活性について試験することができる。
【００７９】ヒト使用に対しては、式（Ｉ）で表される
化合物およびそれらの塩類は、単独で投与することがで
きるが、一般に、意図する投与ルートおよび標準薬局方
に関して選択された薬学的に許容可能な希釈剤または担
体との混合物で投与することもできる。例えば、これら
は、澱粉またはラクトースのような賦形剤を含有する錠
剤の形、または、単独もしくは賦形剤との混合物のカプ
セルまたは卵の形、あるいは、芳香剤もしくは着色剤を
含有するエリキシル、溶液または懸濁液の形で、舌下も
含め、経口投与することができる。これらは、非経口、
例えば、静脈内、筋肉内または皮下注射することができ
る。非経口投与に対しては、これらは、その他の物質、
例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩類また
はグルコースを含有してもよい滅菌水溶液の形で使用す
るのが最もよい。
【００８０】ヒト患者に対する経口および非経口投与に
対しては、式（Ｉ）で表される化合物およびそれら塩類
の日用量レベルは、０．００１〜２０、好ましくは、
０．０１〜２０、さらに好ましくは、０．１〜１０、最
も好ましくは、０．５〜５mg/kg（１回投与または分割
投与）である。かくして、化合物の錠剤またはカプセル
は、適当とあらば、一度に１回または２回以上の投与の
ための活性化合物０．１〜５００、好ましくは、５０〜
２００mgを含有する。医師は、とにかく、個々の患者に
対して最も適した実際の用量を決定し、それは、年齢、
体重および個々の患者の応答とともに変化する。上記用
量は、平均的な場合の例であり、当然のことながら、よ
り高い用量またはより低い用量範囲がメリットがある個
々の例が存在し、このような場合も本発明の範囲内に入
る。
【００８１】これとは別に、式（Ｉ）で表される化合物
は、吸入によって投与することができ、もしくは、座剤
もしくはペッサリーの形で投与することもでき、また
は、それらは、ローション、溶液、クリーム、軟膏また
はパウダーの形で局所的に適用することができる。経皮
投与のこれとは別の手段は、スキンパッチ(skin Patch)
の使用による。例えば、それらは、ポリエチレングリコ
ール類または液体パラフィンの水性乳濁液からなるクリ
ームに配合することができ；または、それらは、必要と
される安定剤および保存剤とともにホワイトワックス(w
hite wax)またはホワイトソフトパラフィン基材からな
る軟膏に濃度１〜１０％で配合することができる。
【００８２】治療としては、予防および病気の確立され
た症状の軽減が挙げられることを理解するべきである。
【００８３】かくして、本発明は、さらに、 （ｉ）式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許
容可能な塩を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と
ともに含む薬学的な組成物； （ｉｉ）薬剤として使用される、式（Ｉ）で表される化
合物もしくは薬学的に許容可能な塩またはそれらの組成
物； （ｉｉｉ）ヒトＮＫ1、ＮＫ2またはＮＫ3レセプターあ
るいはそれら２種以上の組み合わせで作用するタキキニ
ンにアンタゴニスト効果を生ずることによって病気を治
療するための薬剤製造用の式（Ｉ）で表される化合物も
しくは薬学的に許容可能な塩またはそれらの組成物の使
用； （ｉｖ）病気が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾
患のような炎症性疾患、不安、うつ病、痴呆または精神
病のような中枢神経系（ＣＮＳ）障害、機能性腸疾患、
刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、糞便失禁、結腸炎
またはクローン病のような胃腸管（ＧＩ）障害、失禁、
反射冗進または膀胱炎のような尿生殖器道の障害、慢性
の気道閉塞疾患のような肺疾患、湿疹、接触皮膚炎また
は鼻炎のようなアレルギー、うるしに対するような超過
敏性疾患、糖尿病性の神経障害、神経痛、カウザルギ
ー、苦痛を伴う神経障害、やけど、疱疹性の神経痛また
はヘルペス後の神経痛のような末梢神経障害、せき、ま
たは、急性もしくは慢性の痛みである、（ｉｉｉ）にお
けるような使用； （ｖ）ヒトＮＫ1、ＮＫ2またはＮＫ3レセプターまたは
それらの２種以上の組み合わせに作用するタキキニンに
アンタゴニスト効果を生じさせることによって病気を治
療するためのヒトの治療法であって、有効量の式（Ｉ）
で表される化合物または薬学的に許容可能な塩あるいは
それらの組成物で前記ヒトを治療することを含む方法； （ｖｉ）病気が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾
患のような炎症性疾患、不安、うつ病、痴呆または精神
病のような中枢神経系（ＣＮＳ）障害、機能性腸疾患、
刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、糞便失禁、結腸炎
またはクローン病のような胃腸管（ＧＩ）障害、失禁、
反射冗進または膀胱炎のような尿生殖器道の障害、慢性
の気道閉塞疾患のような肺疾患、湿疹、接触皮膚炎また
は鼻炎のようなアレルギー、うるしに対するような超過
敏性疾患、糖尿病性の神経障害、神経痛、カウザルギ
ー、苦痛を伴う神経障害、やけど、疱疹性の神経痛また
はヘルペス後の神経痛のような末梢神経障害、せき、ま
たは、急性もしくは慢性の痛みである、（ｖ）における
ような方法；および、（ｖｉｉ）式（ＩＩ）、式（ＩＩ
ＩＡ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（Ｖ
ＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、
式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）で表さ
れる化合物を提供する。
【００８４】
【実施例】以下の実施例は、式（Ｉ）で表される化合物
の製造を例示する。
【００８５】実施例 １ １−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−３−［２−（３−モルホリノアゼチジン−１
−イル）エチル］グルタルイミド
【化５６】 １（ａ）２−（３，４−ジクロロフェニル）ペンテ−４
−エンニトリル ３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（８００g,
４．３mol）のシクロヘキサン（１６l）室温撹拌溶液
に、注意深くＮａＯＨ水溶液（水８l中１．６kgＮａＯ
Ｈ）を加えた。この添加は、反応温度を５０℃に上昇さ
せた。ついで、アリルブロマイド（５７２g，１．１mol
当量）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド・
水和物（４０g, ０．０３mol当量）とを加え、反応物を
５０℃で１時間撹拌した。ついで、水相を分離し、有機
層を水（１０l）で洗浄し、ついで、減圧下、シリカゲ
ル（１kg）を介して濾過すると、黄色の濾液溶液を与え
た。前記濾液より減圧で溶剤を除去すると、７０％純度
のオイル（９６０g）として標題化合物を与え、これ
は、さらに精製することなく使用した。
【００８６】ＴＬＣＲf＝０．７１（シリカ，ジエチル
エーテル：ヘキサン１：１） ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２２６（ｍ）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：2.6-2.75(m, 2H); 3.85(t, 1
H); 5.1-5.25(m, 2H); 5.7-5.9(m, 1H); 7.2-7.25(m, 1
H); 7.5-7.55(m, 2H)ppm。
【００８７】１（ｂ）４−シアノ−４−（３，４−ジク
ロロフェニル）ヘプテ−６−エン酸 ６０％w/wＮａＨオイル分散（２３１g）テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）（１７l）の窒素下−１０℃撹拌懸濁液
に、３−ブロモプロパン酸（８０６．５g）のＴＨＦ溶
液を３時間かけて滴下した。反応物を２２時間かけて室
温まで暖め、ついで、−１０℃に冷却した。それと同時
に、上記１（ａ）よりの化合物（１６３３．５g）のＴ
ＨＦ（２．５l）溶液を６０％w/wＮａＨオイル分散（２
２１g）ＴＨＦ（２．５l）撹拌懸濁液に窒素下−１０℃
で２時間かけて滴下した。添加が完了すると、この第２
の反応物を１８時間かけて室温まで暖めた。ついで、反
応物を−１０℃に冷却し、上記３−ブロモプロパン酸ナ
トリウム塩混合物に３時間かけてカニューレ挿入した。
反応混合物を５０℃に５時間加熱し、ついで、冷却し、
水（８l）に注ぎ、ＮａＨＣＯ3水溶液を用いてｐＨ９．
３の塩基性とした。この混合物をジクロロメタン（５×
２l）で洗浄し、濃ＨＣｌを用いて、水性部分をｐＨ
１．０の酸性とした。水溶液をジクロロメタン（４×
２．５l）で抽出し、有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4を
用いて乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮すると、黄色
のオイルを与えた。ついで、このオイルをヘキサン
（１．５l）ですりつぶすと、クリーム状の固体（１１
５５．３g）として標題化合物を与え、これは、さらに
精製することなく使用した。
【００８８】ＴＬＣＲf＝０．４２（シリカ，メタノー
ル：ジクロロメタン１：９） ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３１６（ｍ＋ＮＨ4）+ １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：2.15-2.8(m, 6H); 5.1-5.25
(m, 2H); 5.55-5.7(m, 1H); 7.2-7.25(m, 1H); 7.5-7.5
5(m, 2H)ppm。
【００８９】１（ｃ）３−アリル−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−（１Ｈ）−グルタルイミド 上記１（ｂ）よりの化合物（１０g）、ギ酸（１２ml）
および濃ＨＣｌ（６ml）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）（６９ml）溶液を１４５℃に４８時間加熱
した。
【００９０】溶液を室温まで冷却し、水（１００ml）を
加えた。混合物をオイル状の沈殿が形成されるまで、１
５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で塩基性とし、ついで、酢酸エチ
ル（２×１００ml）で抽出した。ついで、合わせた有機
相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧で
除去すると、オイルを与え、これは、フラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ，酢酸エチル）により精製する
と、標題化合物（４．３g）を与えた。
【００９１】ＬＲＭＳｍ／ｚ２９８（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：2.1-2.2(m, 2H); 2.3-2.
7(m, 4H); 5.0-5.1(m, 2H); 5.5-5.7(m, 1H); 7.2-7.6
(m, 3H); 10.95(s, br, 1H)ppm。
【００９２】１（ｄ）３−アリル−１−シクロヘキシル
メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）グルタルイ
ミド ＮａＨ（８０mg, ６０％オイル分散液）の窒素下氷冷バ
スで冷却したＤＭＦ（１０ml）混合物に、上記１（ｃ）
の化合物（０．５g）を加え、混合物を４５分間撹拌し
た。ついで、シクロヘキシルメチルブロマイド（０．２
６ml）を加え、反応混合物を５０℃に１８時間加熱し
た。反応物を室温まで冷却し、減圧で、溶剤を除去し
た。水（２０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２
０ml）で抽出した。合わせた有機物をブライン（４０m
l）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。ついで、
溶液を濾過し、溶剤を減圧で除去すると、オイルを与
え、これは、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，
ジエチルエーテル：ヘキサン１：４）によって精製する
と、標題化合物を与えた。
【００９３】ＴＬＣＲf＝０．４６（シリカ，ジエチル
エーテル：ヘキサン，１：１） ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３９４（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： 0.9-1.1(m, 2H); 1.15-1.3
(m, 3H); 1.4-1.75(m, 6H); 2.15-2.8(m, 6H); 3.7(d,
2H); 5.0-5.15(m, 2H); 5.55-5.65(m, 1H); 7.1-7.4(m,
3H)ppm。
【００９４】１（ｅ）１−シクロヘキシルメチル−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−ホルミルメチルグ
ルタルイミド 上記１（ｄ）の化合物（０．４５g）の窒素下−７８℃
メタノール（２５ml）溶液に、オゾンを速度５０ml／分
（酸素よりオゾンを発生するために１．５Ａチャージを
使用）で２０分間バブルさせた。ついで、電流をゼロに
低下させ、速度５ml／分で１０分間反応物を介して酸素
をバブルさせた。ついで、酸素供給を除き、ジメチルス
ルフィド（ＤＭＳ）（０．８３ml）のメタノール（３m
l）溶液を滴下し、反応物を１８時間放置して室温まで
暖めた。溶剤を減圧で除去し、混合物を酢酸エチル（２
０ml）と水（２０ml）とで分配した。ついで、有機層を
無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧で除
去すると、残渣を与え、これをフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ，ジエチルエーテル：ヘキサン，１：
１）によって精製すると、標題化合物（０．２６５g）
を与えた。
【００９５】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３９６（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： 0.95-1.3(m, 5H); 1.5-1.8
(m, 6H); 2.2-2.4(m, 2H); 2.55-2.85(m, 3H); 3.2(d,
1H); 3.75(d, 2H); 7.05-7.5(m, 3H); 9.6(s, 1H)ppm。
【００９６】１（ｆ）１−シクロヘキシルメチル−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（３−モル
ホリノアゼチジン−１−イル）エチル］グルタルイミド 上記１（ｅ）のアルデヒド生成物（０．２３g）と３−
モルホリノアゼチジンジハイドロクロライド（０．１４
g）（製造例１）との窒素下ＴＨＦ（３０ml）溶液に、
トリエチルアミン（０．２５g）を加えた。９０分後、
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．１６
g）を加え、続いて、直ちに、氷酢酸（０．０９ml）を
加え、混合物を１８時間撹拌した。ついで、ＮａＨＣＯ
3の飽和水溶液（１０ml）を加え、混合物を酢酸エチル
（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（５０
ml）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を濾
過し、溶剤を減圧で除去し、残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカ，ジクロロメタン：メタノール，１９：
１）により精製すると、標題化合物（０．２７３g）を
与えた。
【００９７】ＴＬＣＲf＝０．１６（シリカ，ジクロロ
メタン：メタノール，１９：１） ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５２２（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：0.95-1.3(m, 5H); 1.5-1.8
(m, 6H); 1.85-2.1(m, 2H); 2.1-3.0(m, 13H); 3.4-3.5
(m, 2H); 3.7-3.75(m, 6H); 7.1-7.45(m, 3H)ppm。
【００９８】実施例 ２ ３（Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−
ジクロロフェニル）−３−［２−（３−モルホリノアゼ
チジン−１−イル）エチル］グルタルイミド
【化５７】 ２（ａ）４（Ｓ）−４−シアノ−４−（３，４−ジクロ
ロフェニル）ヘプテ−６−エン酸 （ｉ）Ｒ−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
塩 上記実施例１（ｂ）の化合物（１６g）の酢酸エチル
（５０ml）溶液に、Ｒ−（＋）−１−（１−ナフチル）
エチルアミン（４．８g）を加えた。溶液を室温で３０
分間撹拌し、ついで、溶剤を減圧で除去すると、ガムを
与えた。これは、ヘキサン：ジエチルエーテル（４：
１，１５０ml）に部分的に溶解し、フラスコの側面を引
掻きすると結晶化を誘発した。形成された白色固体を濾
去し、酢酸エチルより３回結晶化すると、標題化合物
（４．９g）を与えた。
【００９９】ｍ．ｐ． １５３〜４℃ ［α］589＝−７．１°（２５℃，ｃ＝０．００１２）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：1.6(d, 3H); 2.0-2.2(m, 2
H); 2.25-2.5(m, 2H); 2.5-2.7(m, 2H); 3.8-4.1(s,br,
3H); 5.0-5.2(m, 3H); 5.5-5.7(m, 1H); 7.15-7.25(m,
1H); 7.4-7.6(m, 6H); 7.75(d, 1H); 7.9(d, iH); 8.1
(d, 1H)ppm。
【０１００】（ｉｉ）遊離酸 上記（ｉ）よりのＲ−（＋）−１−（１−ナフチル）エ
チルアミン塩（５．５g）のジクロロメタン（１００m
l）撹拌溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ml）を加
えた。ついで、水層を除去し、有機部分を１ＮのＨＣｌ
水溶液（７０ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で
乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で還元すると、標題化合
物（３．６g）を与えた。
【０１０１】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３１６（ｍ＋ＮＨ4）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：2.15-2.8(m, 6H); 5.1-5.25
(m, 2H); 5.55-5.7(m, 1H); 7.2-7.25(m, 1H); 7.5-7.5
5(m, 2H)ppm。
【０１０２】２（ｂ）３（Ｓ）−アリル−３−（３，４
−ジクロロフェニル）−（１Ｈ）−グルタルイミド 本化合物は、上記実施例２（ａ）（ｉｉ）のキラルな酸
を使用して、上記実施例１（ｃ）に記載したと同様にし
て製造した。
【０１０３】ＴＬＣＲf＝０．８７（シリカ，酢酸エチ
ル：ヘキサン，１：３） ｍ．ｐ． １３７〜８℃ ［α］589＝１７８°（２５℃，ｃ＝０．０００３４）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：2.1-2.7(m, 6H); 5.1-5.2(m,
2H)；5.55-5.65(m, 1H); 7.2-7.6(m, 3H)ppm。
【０１０４】２（ｃ）３（Ｓ）−３−アリル−１−シク
ロヘキシルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）
−グルタルイミド これは、上記実施例２（ｂ）のキラルなグルタルイミド
を使用して、上記実施例１（ｄ）に記載したと同様にし
て製造した。
【０１０５】ＬＲＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、上記
実施例１（ｄ）のそれに相当した。
【０１０６】２（ｄ）３（Ｓ）−１−シクロヘキシルメ
チル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ホルミ
ルメチルグルタルイミド これは、上記実施例２（ｃ）のキラルなグルタルイミド
を使用して、上記実施例１（ｅ）に記載したと同様にし
て製造した。
【０１０７】ＬＲＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、上記
実施例１（ｅ）のそれに相当した。
【０１０８】２（ｅ）３（Ｓ）−１−シクロヘキシルメ
チル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−
（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）エチル］グル
タルイミド これは、上記２（ｄ）のキラルなアルデヒドを使用し
て、上記１（ｆ）に記載したと同様の方法によって製造
した。
【０１０９】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５２２（ｍ＋１）+ 実測値：Ｃ６０．９８％；Ｈ７．４０％；Ｎ７．４３
％。Ｃ27Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏは、Ｃ６１．０
％；Ｈ７．０３％；Ｎ７．９０％を必要とする。
【０１１０】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：0.95-1.3(m, 5
H); 1.5-1.8(m, 6H); 1.85-2.1(m, 2H); 2.1-3.0(m, 13
H); 3.4-3.5(m, 2H); 3.7-3.75(m, 6H); 7.1-7.45(m, 3
H)ppm。
【０１１１】［α］589＝９０．４°（２５℃，ｃ＝
０．０００２２）実施例 ３ ３（Ｓ）−３［２−｛３−（４−アミノスルホニルピペ
ラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル｝エチル］−
１−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）グルタルイミド
【化５８】 これは、３−（４−アミノスルホニルピペラジン−１−
イル）アゼチジンビストリフルオロアセテート（製造例
２）を使用して、上記実施例２（ｅ）に記載したと同様
にして製造した。
【０１１２】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝６００（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：0.9-1.3(m, 5H); 1.4-1.8(m,
7H); 1.85-2.15(m, 2H); 2.2-2.5(m, 8H); 2.55-2.7
(m, 1H); 2.85-3.1(m, 3H); 3.2-3.25(m, 4H); 3.4-3.5
(m, 2H); 3.7-3.75(m, 2H); 4.3(s, br, 2H); 7.05-7.4
5(m, 3H)ppm。
【０１１３】実施例 ４ ３（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（３，４−
ジクロロフェニル）−３［２−｛３−（４−モルホリノ
スルホニルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イ
ル｝エチル］グルタルイミド
【化５９】 ４（ａ）３（Ｓ）−３−アリル−１−シクロプロピルメ
チル−３−（３，４−ジクロロフェニル）グルタルイミ
ド これは、シクロプロピルブロマイドを使用して、上記実
施例２（ｃ）に記載したと同様にして製造した。
【０１１４】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３５２（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：0.3-0.55(m, 4H); 0.95-1.1
(m, 1H); 2.2-2.9(m, 6H); 3.3(d, 2H); 5.05-5.2(m, 2
H); 5.6-5.75(m, 1H); 7.1-7.45(m, 3H)ppm。
【０１１５】４（ｂ）１−シクロプロピルメチル−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−ホルミルメチルグ
ルタルイミド これは、上記実施例４（ａ）の化合物を使用して、上記
実施例２（ｄ）に記載したと同様にして製造した。
【０１１６】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３５４（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：0.30-0.55(m, 4H); 1.15-1.3
(m, 1H); 1.8-1.9(m, 1H); 2.2-2.4(m, 3H); 2.55-2.85
(m, 3H); 3.2-3.3(m, 1H); 7.1-7.5(m, 3H); 9.65(s, 1
H)ppm。
【０１１７】４（ｃ）３（Ｓ）−１−シクロプロピルメ
チル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３［２−
｛３−（４−モルホリノスルホニルピペラジン−１−イ
ル）アゼチジン−１−イル｝エチル］グルタルイミド これは、上記実施例４（ｂ）のキラルなアルデヒドと、
３−（４−モルホリノスルホニルピペラジン−１−イ
ル）アゼチジンビストリフルオロアセテート（製造例
３）とを使用して、上記実施例１（ｆ）に記載したと同
様にして製造した。
【０１１８】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝６２８（ｍ＋１）+ 実測値：Ｃ５２．８％；Ｈ６．０２％；Ｎ１１．０１
％。Ｃ28Ｈ39Ｃｌ2Ｎ5Ｏ5Ｓ・０．５Ｈ2Ｏは、Ｃ５２．
７４％；Ｈ６．３４％；Ｎ１０．９９％を必要とする。
【０１１９】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：0.3-0.6(m, 3
H); 1.1-1.25(m, 2H); 1.8-1.95(m, 1H); 2.0-2.1(m, 1
H); 2.15-2.45(m, 8H); 2.5-2.75(m, 2H); 2.75-2.8(m,
2H); 2.9-3.0(m, 1H); 3.2-3.4(m, 8H); 3.4-3.45(m,
2H); 3.65-3.8(m, 6H); 7.05-7.1(m, 1H); 7.3-7.35(m,
1H); 7.4-7.45(m, 1H)ppm。
【０１２０】実施例５〜実施例７は、適当なアミンまた
はアミン塩（製造例参照）を使用して、上記実施例４
（ｃ）に記載したと同様にして製造した。
【０１２１】実施例 ５ ３（Ｓ）−３−［２−｛３−（４−アミノスルホニルピ
ペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル｝エチル］
−１−シクロプロピルメチル−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）グルタルイミド
【化６０】 ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５５８（ｍ）+ 実測値：Ｃ５１．０９％；Ｈ５．６２％；Ｎ１１．８７
％。Ｃ24Ｈ33Ｃｌ2Ｎ5Ｏ4Ｓ・０．５Ｈ2Ｏは、Ｃ５０．
７９％；Ｈ６．０５％；Ｎ１２．３４％を必要とする。
【０１２２】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：0.3-0.6(m, 4
H); 1.1-1.3(m, 1H); 1.8-2.0(m, 1H);2.0-2.1(m, 1H);
2.2-2.4(m, 8H); 2.4-2.55(m, 1H); 2.8-3.05(m, 4H);
3.2-3.4(m, 6H); 3.6-3.9(m, 2H); 4.2-4.4(m, 2H);
7.0-7.05(m, 1H); 7.35-7.45(m,2H)ppm。
【０１２３】実施例 ６ ３（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（３，４−
ジクロロフェニル）−３−［２−｛３−（４−ジメチル
アミノスルホニルピペラジン−１−イル）アゼチジン−
１−イル｝エチル］グルタルイミド
【化６１】 ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５８６（ｍ）+ 実測値：Ｃ５２．４３％；Ｈ６．４４％；Ｎ１１．７５
％。Ｃ26Ｈ37Ｃｌ2Ｎ5ＯＳ・０．５Ｈ2Ｏは、Ｃ５２．
１４％；Ｈ６．０７％；Ｎ１１．５３％を必要とする。
【０１２４】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：0.3-0.6(m, 4
H); 1.1-1.2(m, 1H); 1.6-1.8(m, 2H);1.8-1.95(m, 1
H); 2.0-2.2(m, 1H); 2.2-2.4(m, 8H); 2.5-2.8(m, 2
H); 2.8-3.0(m, 7H); 3.2-3.4(m, 4H); 3.4-3.6(m, 2
H); 3.7-3.9(m, 2H); 7.05-7.15(m, 1H); 7.3-7.5(m, 2
H)ppm。
【０１２５】実施例 ７ ３（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−（３，４−
ジクロロフェニル）−３−［２−｛３−（４−ピペリジ
ノスルホニルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−
イル｝エチル］グルタルイミド
【化６２】 ＬＲＭＳｍ／ｚ＝６２６（ｍ）+ 実測値：Ｃ６４．６２％；Ｈ６．７２％；Ｎ１０．９８
％。Ｃ29Ｈ41Ｃｌ2Ｎ5Ｏ4Ｓ・０．５Ｈ2Ｏは、Ｃ５４．
７９％；Ｈ６．６７％；Ｎ１１．０２％を必要とする。
【０１２６】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：0.3-0.6(m, 4
H); 1.1-1.2(m, 1H); 1.8-1.95(m, 1H);2.1-2.5(m, 11
H); 2.5-2.7(m, 3H); 2.8-3.0(m, 3H); 3.2-3.4(m, 11
H); 3.4-3.6(m, 2H); 3.6-3.85(m, 2H); 7.05-7.1(m, 1
H); 7.3-7.5(m, 2H)ppm。
【０１２７】実施例 ８ ３（Ｓ）−３−［２−｛３−（４−アミノスルホニルピ
ペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル｝エチル］
−１−シクロプロピルエチル−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）グルタルイミド
【化６３】 ８（ａ）３（Ｓ）−３−アリル−１−シクロプロピルエ
チル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−グルタルイ
ミド これは、実施例２（ｂ）の化合物と、２−メタンスルホ
ニルオキシエチルシクロプロパン（製造例５）とを使用
して、上記実施例１（ｄ）に記載したと同様の方法によ
って製造した。
【０１２８】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３６６（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：0.0-0.1(m, 2H); 0.4-0.45
(m, 2H); 0.6-0.7(m, 1H);0.8-0.9(m, 2H); 2.1-2.8(m,
6H); 3.9-3.95(m, 2H); 5.1-5.15(m, 2H); 5.5-5.65
(m, 1H); 7.1-7.4(m, 3H)ppm。
【０１２９】８（ｂ）３（Ｓ）−１−（２−シクロプロ
ピルエチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３
−ホルミルメチルグルタルイミド これは、実施例８（ａ）の化合物を使用して、実施例１
（ｅ）に上記したと同様な方法によって製造した。
【０１３０】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３６８（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：0.05-0.15(m, 2H); 0.4-0.45
(m, 2H); 0.65-0.75(m,1H); 1.45-1.55(m, 2H); 2.1-2.
45(m, 3H); 2.55-2.65(m, 2H); 2.8-2.9(m, 1H);3.9-4.
05(m, 2H); 7.05-7.45(m, 3H); 9.65(s, 1H)ppm。
【０１３１】８（ｃ）３（Ｓ）−３−［２−｛３−（４
−アミノスルホニルピペラジン−１−イル）アゼチジン
−１−イル｝エチル］−１−シクロプロピルエチル−３
−（３，４−ジクロロフェニル）グルタルイミド これは、実施例８（ｂ）の化合物と、３−（４−アミノ
スルホニルピペラジン−１−イル）アゼチジンビストリ
フルオロアセテート（製造例２）とを使用して、実施例
１（ｆ）に上記したと同様の方法によって製造した。
【０１３２】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）+ 実測値：Ｃ５１．２２％；Ｈ５．７８％；Ｎ１１．４９
％。Ｃ25Ｈ35Ｃｌ2Ｎ5Ｏ4Ｓ・０．２５ＣＨ2Ｃｌ2は、
Ｃ５１．１７％；Ｈ６．０４％；Ｎ１１．３２％を必要
とする。
【０１３３】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：0.0-0.1(m, 2
H); 0.3-0.45(m, 2H); 0.6-0.7(m, 1H);1.4-1.55(m, 2
H); 1.8-1.9(m, 1H); 1.9-2.0(m, 1H); 2.1-2.6(m, 10
H); 2.7-2.8(m, 2H); 2.85-2.95(m, 1H); 3.1-3.3(m, 4
H); 3.4-3.55(m, 2H); 3.8-4.0(m,2H); 4.4-4.6(m, 2
H); 7.0-7.05(m, 1H); 7.2-7.3(m, 1H); 7.3-7.4(m, 1
H)ppm。
【０１３４】実施例 ９ ３（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル−３−（３，４−
ジクロロフェニル）−３−［２−｛３−（４−モルホリ
ノスルホニルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−
イル｝エチル］グルタルイミド
【化６４】 これは、実施例８（ｂ）のアルデヒドと、３−モルホリ
ノアゼチジンジハイドロクロライド（製造例１）とを使
用して、実施例１（ｆ）に上記したと同様の方法によっ
て製造した。
【０１３５】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝４９４（ｍ）+ 実測値：Ｃ５７．０８％；Ｈ６．５２％；Ｎ７．８３
％。Ｃ25Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・０．５ＣＨ2Ｃｌ2は、Ｃ５
７．０４％；Ｈ６．３８％；Ｎ７．８３％を必要とす
る。
【０１３６】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：0.0-0.1(m, 2
H); 0.4-0.6(m, 2H); 0.6-0.8(m, 1H);1.3-1.5(m, 2H);
1.8-1.95(m, 1H); 1.95-2.05(m, 1H); 2.1-2.75(m, 9
H); 2.8-3.0(m, 4H); 3.4-3.5(m, 2H); 3.6-3.75(m, 4
H); 3.8-4.0(m, 2H); 7.0-7.05(m,1H); 7.25-7.4(m, 2
H)ppm。
【０１３７】以下の製造例は、先の実施例で使用される
ある種の出発物質の合成を例示する。
【０１３８】製造例 製造例 １ ３−モルホリノアゼチジンジハイドロクロライド １（ａ）１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オール ベンズヒドリルアミン（２００ml，１．１６mol）とエ
ピクロロヒドリン（１８６ml，１mol当量）とのメタノ
ール（６００ml）溶液を室温で５日間撹拌し、ついで、
４０℃に２日間加熱した。ついで、溶剤を減圧で除去
し、残渣をイソプロピルアルコール（５００ml）に溶解
し、溶液を還流下６時間加熱した。溶液を室温まで冷却
し、沈殿物を濾去した。固体をジクロロメタン（４００
ml）とＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５００ml）との間で分
配した。水相をジクロロメタン（２×４００ml）で抽出
し、合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。つ
いで、溶剤を減圧で除去すると、結晶質固体として標題
化合物（８６g）を与えた。
【０１３９】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：1.8-2.3(s, br,
1H); 2.85-2.9(m, 2H); 3.5-3.55(m,2H); 4.35(s, 1
H); 4.4-4.5(m, 1H); 7.15-7.4(m, 10H)ppm。
【０１４０】１（ｂ）１−ジフェニルメチル−３−メタ
ンスルホニルオキシアゼチジン 製造例１（ａ）よりの化合物（６５．９g, ２７５．７m
mol）の乾燥ジクロロメタン（７００ml）窒素下０℃溶
液に、トリエチルアミン（５７ml, １．５mol当量）を
加えた。５分後、メタンスルホニルクロライド（２５．
６ml, １．２mol当量）を加え、混合物を１時間撹拌し
た。ついで、水（３００ml）を加え、混合物をジクロロ
メタン（３×３００ml）で抽出した。合わせた有機層を
ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ついで、溶剤を減圧で除去し
た。シリカゲルを使用して残渣をクロマトグラフィーに
かけ、メタノール：ジクロロメタン（１：４９）で溶離
すると、固体として標題化合物（７３．５g）を与え
た。
【０１４１】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：2.95(s, 3H);
3.15-3.25(m, 2H); 3.6-3.65(m, 2H);4.4(s, 1H); 5.05
-5.15(m, 1H); 7.15-7.4(m, 10H)ppm。
【０１４２】１（ｃ）１−ジフェニルメチル−３−モル
ホリノアゼチジン １−ジフェニルメチル−３−メタンスルホニルオキシア
ゼチジン［製造例１（ｂ）］（２４．４６g, ７．７２m
mol）、炭酸カリウム（３２g, ３mol当量）およびモル
ホリン（７．３４ml, １．０９mol当量）のアセトニト
リル（２００ml）溶液を還流下４時間加熱した。つい
で、溶液を室温まで冷却し、水（５０ml）を加え、混合
物を減圧で濃縮した。ついで、酢酸エチル（４００ml）
と水（４００ml）との間で残渣を分配し、有機相を水
（２×４００ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で
乾燥し、溶剤を減圧で除去した。シリカゲルを使用して
残渣をクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：ジエチル
エーテル（１：１）で溶離すると、標題化合物（１６．
５g）を与えた。
【０１４３】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：2.25-2.3(m, 4
H); 2.85-3.05(m, 3H); 3.35-3.4(m, 2H); 3.7-3.75(m,
4H); 4.45(s, 1H); 7.15-7.45(m, 10H)ppm。
【０１４４】１（ｄ）３−モルホリノアゼチジンジハイ
ドロクロライド １−ジフェニルメチル−３−モルホリノアゼチジン［製
造例１（ｃ）］（１８．６g, ６０．４mmol）、パラジ
ウムハイドロキシド（２g）、エタノール（２００ml）
および１ＮのＨＣｌ水溶液（５２ml）の混合物を水素雰
囲気下３４５kPa(５０p.s.i.)で３日間撹拌した。つい
で、濾過によって触媒を除き、濾液を蒸発乾固させた。
残渣にジクロロメタン（１００ml）を加え、すりつぶす
と、固体を与え、これをメタノールより再結晶すると、
結晶質固体として標題化合物（１０．２g）を与えた。
ＬＲＭＳｍ／ｚ＝１７９（ｍ＋１）+。
【０１４５】製造例 ２ ３−（４−アミノスルホニルピペラジン−１−イル）ア
ゼチジンビストリフルオロアセテート ２（ａ）１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ピペ
ラジン−１−イル）アゼチジンメタンスルホネート ピペラジン（１４９．２g, ８mol当量）を加熱して溶融
物とし、ついで、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３
−メタンスルホニルオキシアゼチジン［国際特許出願公
開公報No. WO93/19059）（５４．５g, ２１７mmol）を
加えた。混合物を１１５℃に２４時間加熱し、ついで、
冷却し、過剰のピペラジンを減圧で除去した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ，メタノール：ジ
クロロメタン，１：１９）によって精製すると、標題化
合物（５１g）を与えた。
【０１４６】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２４２（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：1.4(m, 9H); 2.5-2.6(m, 4
H); 3.1-3.25(m, 5H); 3.7-3.8(m, 2H); 3.9-3.95(m, 2
H); 4.6(br, s, 1H)ppm。
【０１４７】２（ｂ）３−（４−アミノスルホニルピペ
ラジン−１−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）
アゼチジン 製造例２（ａ）の化合物（５０g, １３２．６mmol）と
スルファミド（８８g,６．９mol当量）との１，４−ジ
オキサン（１，３００ml）溶液を還流下５５時間加熱し
た。溶液を冷却し、溶剤を減圧で除去した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ，メタノール：ジク
ロロメタン，１：１９）により精製すると、標題化合物
（５０g）を与えた。
【０１４８】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：1.45(s, 9H);
2.4-2.5(m, 4H); 3.1-3.2(m, 1H); 3.25-3.3(m, 4H);
3.75-3.8(m, 2H); 3.85-3.9(m, 2H); 4.3(br, s, 2H)pp
m。
【０１４９】２（ｃ）３−（４−アミノスルホニルピペ
ラジン−１−イル）アゼチジンビストリフルオロアセテ
ート 製造例２（ｂ）の化合物（３６４mg, １．１４mmol）の
ジクロロメタン（６ml）窒素下０℃の溶液に、トリフル
オロ酢酸（３ml，３５mol当量）を緩やかに加え、反応
混合物を２時間かけて室温まで暖めた。ついで、溶剤を
減圧で除去し、残渣をジクロロメタン（３×１０ml）と
共沸させた。得られたオイルをジエチルエーテルですり
つぶすと、標題化合物（３７９mg）を与え、これは、さ
らに精製することなく使用した。
【０１５０】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：2.4-2.6(m, 4
H); 2.95-3.15(m, 4H); 3.35-3.5(m, 1H); 3.8-4.1(m,
4H); 6.6-6.8(m, 2H); 8.6-8.85(m, 3H)ppm。
【０１５１】製造例 ３ ３−（４−モルホリノスルホニルピペラジン−１−イ
ル）アゼチジンビストリフルオロアセテート ３（ａ）モルホリノスルファモイルクロライド スルフリルクロライド（２７．７ml, ３mol当量）のア
セトニトリル（２５ml）窒素下溶液に、モルホリン（１
０g, １１４mmol）のアセトニトリル（２５ml）溶液を
加えた。反応物を還流下１５時間加熱し、ついで、室温
まで冷却し、減圧で濃縮すると、標題化合物（２０．４
５g）を与えた。
【０１５２】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２１１（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：3.3-3.35(m, 4H); 3.8-3.85
(m, 4H)ppm。
【０１５３】３（ｂ）１−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−３−（４−モルホリノスルホニルピペラジン−１−イ
ル）アゼチジン 製造例２（ａ）の化合物（２．２g, ０．０１０３mol）
のアセトニトリル（５ml）窒素下溶液に、トリエチルア
ミン（２．１５ml, １．５mol当量）を加えた。製造例
３（ａ）の化合物（２１０mg, １．１mol当量）のアセ
トニトリル（１０ml）溶液を滴下し、反応物を２時間加
熱還流した。反応物を室温まで冷却し、溶剤を減圧で除
去し、残渣を酢酸エチル（３０ml）と水（３０ml）との
間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、溶剤を減圧で除去した。残渣をクロマトグ
ラフィー（シリカ，メタノール：ジクロロメタン，１：
９）にかけると、標題化合物を与えた。
【０１５４】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３９１（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：1.45(s, 9H); 2.4-2.45(m, 4
H); 3.1-3.15(m, 1H); 3.2-3.35(m, 8H); 3.7-3.95(m,
8H)ppm。
【０１５５】３（ｃ）３−（４−モルホリノスルホニル
ピペラジン−１−イル）アゼチジンビストリフルオロア
セテート 製造例３（ｂ）の化合物（２．５g, ６．８７８mmol）
のジクロロメタン（３５ml）０℃窒素下溶液に、トリフ
ルオロ酢酸（７．９５ml）を滴下し、混合物を室温まで
暖め、１時間撹拌した。混合物を減圧で還元し、得られ
たガムをジエチルエーテルで洗浄し、ついで、酢酸エチ
ルですりつぶし、濾過すると、黄色の固体（２．６３
g）として標題化合物を与えた。
【０１５６】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２９１（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：2.4-2.5(m, 4H); 3.1-3.
25(m, 7H); 3.35-3.4(m,1H); 3.6-3.65(m, 3H); 3.8-4.
05(m, 4H); 8.7(s, br, 1H)ppm。
【０１５７】製造例 ４ ３−（４−ピペリジノスルホニルピペラジン−１−イ
ル）アゼチジン ４（ａ）ピペリジノスルファモイルクロライド これは、ピペリジンとスルフリルクロライドとを使用し
て、製造例３（ａ）に上記記載したと同様な方法によっ
て製造した。
【０１５８】４（ｂ）１−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−３−（ピペリジノスルホニルピペラジン−１−イル）
アゼチジン これは、製造例２（ａ）と４（ａ）との化合物を使用し
て、製造例３（ｂ）に上記記載したと同様な方法によっ
て製造した。生成物をクロマトグラフィー（シリカ，メ
タノール：ジクロロメタン，１：９）にかけると、オイ
ルとして標題化合物を与え、これをジエチルエーテルで
すりつぶすと、黄色の固体を与えた。
【０１５９】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３８９．４（ｍ）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：1.45(s, 9H); 1.5-1.6(m, 5
H); 2.3-2.35(m, 4H); 3.0-3.2(m, 10H); 3.55-3.65(m,
2H); 3.75-3.95(m, 2H)ppm。
【０１６０】４（ｃ）３−［４−（ピペリジノスルホニ
ル）ピペラジン−１−イル）アゼチジンビストリフルオ
ロアセテート これは、製造例４（ｂ）の化合物を使用して、製造例３
（ｃ）に上記記載したと同様な方法によって製造した。
【０１６１】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２８９（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：1.4-1.6(m, 5H); 2.35-2.6
(m, 5H); 3.05-3.2(m, 8H); 3.3-3.45(m, 1H); 3.8-4.0
5(m, 4H); 8.8(br, s, 2H)ppm。
【０１６２】製造例 ５ ２−メタンスルホニルオキシエチルシクロプロパン ２−シクロプロピルエタノール（２．１g, 24.4mmol）
のジクロロメタン（５０ml）の０℃窒素下溶液に、トリ
エチルアミン（４．１ml, １．３mol当量）を加えた。
メタンスルホニルクロライド（２．５ml, １．３mol当
量）を滴下し、反応物を室温で１６時間撹拌した。水
（３０ml）とジクロロメタン（３０ml）とを加えた。有
機相を水（２×５０ml）で洗浄し、ついで、無水ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥した。ついで、溶液を濾過し、溶剤を減圧
で除去すると、オイルとして標題化合物（４．０g）を
与えた。
【０１６３】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝１８２（ｍ＋ＮＨ4）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝0.1-0.15(m, 2H); 0.5-
0.55(m, 2H); 0.7-0.8(m,1H); 1.6-1.7(m, 2H); 3.00
(s, 3H); 4.25-4.3(m, 2H)ppm。
【０１６４】製造例 ６ ３−（４−ジメチルアミノスルホニルピペラジン−１−
イル）アゼチジンビストリフルオロアセテート ６（ａ）ジメチルアミノスルファモイルクロライド これは、モルホリンの代わりにジメチルアミンを使用し
て、製造例３（ａ）に上記記載したと同様な方法によっ
て製造した。
【０１６５】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：2.9(s, 6H)pp
m。
【０１６６】６（ｂ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−３
−（４−ジメチルアミノスルホニルピペラジン−１−イ
ル）アゼチジン これは、製造例６（ａ）の化合物を使用して、製造例３
（ｂ）に上記記載したと同様に製造した。
【０１６７】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３４９（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：1.45(s, 9H); 2.4(m, 4H);
2.85(m, 6H); 3.1-3.2(m,1H); 3.3-3.35(m, 4H); 3.75-
3.95(m, 4H)ppm。
【０１６８】６（ｃ）３−（４−ジメチルアミノスルホ
ニルピペラジン−１−イル）アゼチジンビストリフルオ
ロアセテート これは、製造例６（ｂ）の化合物を使用して、製造例３
（ｃ）に記載したと同様に製造した。
【０１６９】ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２４９（ｍ＋１）+ 1 ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：2.4-2.5(m, 10H); 3.15-
3.2(m, 4H); 3.35-3.45(m, 1H); 3.8-4.05(m, 4H); 8.7
5(br, s, 1H)ppm。
【０１７０】薬理学的データ 先に記載したインビトロ法によってＮＫ2レセプター結
合活性について実施例３の化合物を試験し、それは、ｐ
ｌＣ50９．３を有した。この化合物を先に記載したパタ
チーニおよびマギーのインビトロ法(in vitro method o
f Patacchini and Maggi)によってＮＫ2レセプターアン
タゴニスト活性についても試験し、それは、ｐＡ2８．
１を有した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ ６４３ ６４３Ｄ 31/495 ６０３ 31/495 ６０３ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ Ｃ０７Ｄ 451/02 Ｃ０７Ｄ 451/02 (72)発明者 アラン・パトリック・マーチントン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 ドナルド・スチュアート・ミドルトン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 サンドラ・ドラ・メドーズ イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (56)参考文献 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1975）, 40（３），ｐ．281−３ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/06 205 C07D 451/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールま
    たはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
    ルが、場合によっては、フッ素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
    アダマンチル、アリールまたはｈｅｔ１によって置換さ
    れており、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルが、場合によ
    っては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキ
    ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、フル
    オロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ
    ４）アルコキシから、各々、独立に選択される１個また
    は２個の置換基によって置換されており； Ｒ１は、フェニル、ベンジル、ナフチル、チエニル、ベ
    ンゾチエニルまたはインドリルであり、各々が、場合に
    よっては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
    シ、ハロおよびトリフルオロメチルから、各々、独立に
    選択される１個または２個の置換基によって置換されて
    おり； Ｒ２は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ５
    （Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＮＲ５（Ｃ２〜Ｃ５
    アルカノイル）、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ
    ６、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキ
    ル）Ｒ５Ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ
    ４アルキル）２Ｎ、−ＮＲ５ＣＯＣＦ３、−ＮＲ５ＳＯ
    ２ＣＦ３、−ＮＲ５（ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−
    ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＳＯ２アリー
    ル）、−Ｎ（アリール）（ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキ
    ル）、−ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
    −ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ｈｅｔ３、または、式： 【化２】 で表される基であり； Ｒ３およびＲ４は、各々、独立に、Ｈ、および、場合に
    よっては、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｓ
    （Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ
    １〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２ま
    たはｈｅｔ２によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルか
    ら選択され； Ｒ５およびＲ６は、各々、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アル
    キルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アル
    キルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ３
    〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルが、場合に
    よっては、フッ素によって置換されており； Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、フルオ
    ロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはフェニルであり、前記
    フェニルが、場合によっては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フ
    ルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アル
    コキシおよびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから、
    各々、独立に選択される１個または２個の置換基によっ
    て置換されており； Ｒ８は、Ｈ、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
    シ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイルまたはＣ２〜Ｃ５アルカノ
    イルオキシであり； Ｒ９は、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５Ｓ
    Ｏ２ＣＦ３、−ＮＲ５（ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
    −ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ
    ４アルキル）、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（Ｓ
    Ｏ２モルホリノ）、−ＮＲ５（ＳＯ２アリール）、−Ｎ
    （アリール）（ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または、
    式： 【化３】 で表される基であり； Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり； Ｘ１は、直接結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり； Ｘ２は、直接結合、ＣＯ、ＳＯ２またはＮＲ５ＣＯ（こ
    こで、カルボニルは、環窒素原子に結合している。）で
    あり； Ｗは、メチレン、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）２、
    ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、ＣＨＣＯ２Ｈ）ＣＨＣ
    Ｏ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ
    ＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（アゼチジン−１−イル）、ＣＨ
    （ピロリジン−１−イル）、ＣＨ（ピペリジン−１−イ
    ル）、ＣＨ（モルホリノ）、ＣＨ（ベンズオキサゾール
    −２−イル）、ＣＨＲ９、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ５、Ｎ
    （Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ＮＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４
    アルキル）、ＮＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＳＯ２ＣＦ３、Ｎ
    ＳＯ２（モルホリノ）、ＮＳＯ２（アリール）、式： 【化４】 で表される基、ＮＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ５、ＮＣＯ
    （アリール）またはＮＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で
    あり； Ｗ１は、メチレン、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ
    Ｈ）２、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、ＣＨＣＯ
    ２Ｈ、ＣＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨＣＯＮ
    Ｒ５Ｒ６、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（アゼチジン−１−イ
    ル）、ＣＨ（ピロリジン−１−イル）、ＣＨ（ピペリジ
    ン−１−イル）、ＣＨ（モルホリノ）またはＣＨＲ９で
    あり； Ｗ２は、Ｗ１、−ＣＨ２Ｗ１−、−ＣＨ２ＷＣＨ２−ま
    たは−ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ２−であり； ｎは、Ｗがメチレン以外である時、１または２であり、
    Ｗがメチレンである時、０、１または２であり； ｐは、０、１または２であり； ｑは、１または２であり； ｒは、１、２、３または４であり； Ｒ、Ｒ２、Ｒ９およびＷの定義に使用した“アリール”
    は、ナフチルまたはフェニルを意味し、各々が、場合に
    よっては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、−ＯＲ５、フル
    オロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイ
    ル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６またはフェ
    ニルによって置換されており； Ｒの定義に使用した“ｈｅｔ１”は、チエニル、また
    は、１個または２個の窒素ヘテロ原子かまたは１個の窒
    素ヘテロ原子と１個の酸素または硫黄ヘテロ原子とを含
    有する５員環または６員環ヘテロアリール基を意味し、
    各々は、場合によっては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜
    Ｃ４アルコキシ、ハロ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
    ル）およびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）から、各
    々、独立に選択される１個または２個の置換基によって
    置換されており； Ｒ３およびＲ４の定義に使用した“ｈｅｔ２”は、各々
    が窒素、酸素およびＳ（Ｏ）ｐより独立に選択される１
    個または２個のヘテロ原子を含有する、４員環〜７員環
    非芳香族ヘテロ環基を意味し、前記基は、場合によって
    は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび
    フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから、各々、独立に選
    択される１個または２個の置換基によってＣ−置換され
    ており、前記環窒素ヘテロ原子は、場合によっては、
    Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、−
    ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６置換基を有
    し； Ｒ２の定義に使用した“ｈｅｔ３”は、１個〜４個の窒
    素ヘテロ原子を含有する、場合によっては、ベンゾ縮合
    されたＮ−結合５員環ヘテロアリール基を意味し、ｈｅ
    ｔ３は、場合によっては、ベンゾ縮合部分を含めて、Ｃ
    １〜Ｃ４アルキル、フッ素およびフルオロ（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルから、各々、独立に選択される１個また
    は２個の置換基によって置換されている。］で表される
    化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. 【請求項２】 Ｒが、アリール、場合によっては、置換
    されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または、ア
    リールによって、もしくは、場合によっては、置換され
    たＣ３〜Ｃ７シクロアルキルによって置換されたＣ１〜
    Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物または
    塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ１が、場合によっては、１個または２
    個のハロ置換基によって置換されたフェニルである、請
    求項１または請求項２に記載の化合物または塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ２が、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ
    ５（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＮＲ３Ｒ４、ｈｅ
    ｔ３、または、式： 【化５】 ［式中、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およ
    び、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置
    換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから、各々、独立に選択さ
    れ、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、場合によっては、フッ素お
    よびＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルに
    よって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから、各々、独立
    に選択され、Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシまたはフェニルで
    あり、Ｒ８は、ヒドロキシまたはＣ２〜Ｃ５アルカノイ
    ルオキシであり、Ｗは、メチレン、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ
    Ｆ）ＣＯ、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、ＣＨＣＯ２
    Ｈ、ＣＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨ（ベンズ
    オキサゾール−２−イル）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨＮＲ
    ５ＣＯＲ５、ＣＨＮＲ５（ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキ
    ル）、ＣＨＮＲ５ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｏ、
    Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ５、ＮＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
    ル）、ＮＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＳＯ２（モルホリノ）、
    ＮＳＯ２（ピペリジノ）、ＮＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ
    ５、ＮＣＯ（アリール）またはＮＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルキル）であり、ｎは、Ｗがメチレン以外である時、１
    または２であり、Ｗがメチレンである時、０または１で
    あり、ｐは、０、１または２である。］で表される基で
    ある、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合
    物または塩。
  5. 【請求項５】 Ｘが、エチレンまたはプロピレンであ
    る、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の化合物
    または塩。
  6. 【請求項６】 Ｘ１が、直接結合である、請求項１〜請
    求項５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  7. 【請求項７】 Ｒが、場合によっては、置換されたＣ３
    〜Ｃ７シクロアルキル、または、場合によっては、置換
    されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルによって置換されたＣ
    １〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜請求項６のいずれ
    か１項に記載の化合物または塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ１が、場合によっては、フッ素および
    塩素から、各々、独立に選択される１個または２個の置
    換基によって置換されたフェニルである、請求項１〜請
    求項７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ２が、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ
    ５（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＮＲ３Ｒ４、１個
    または２個の窒素ヘテロ原子を含有するＮ結合５員環ヘ
    テロアリール基、または、式： 【化６】 ［式中、Ｒ３およびＲ４は、メチル、および、ヒドロキ
    シまたはメトキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキ
    ルから、各々、独立に選択され、Ｒ５およびＲ６は、
    Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピル
    メチルから、各々、独立に選択され、Ｒ７は、Ｈ、ヒド
    ロキシまたはフェニルであり、Ｒ８は、ヒドロキシまた
    はアセチルオキシであり、Ｗは、メチレン、ＣＨ（Ｏ
    Ｈ）、ＣＨＯＣＨ３、ＣＨＦ、ＣＯ、ＣＨＯＣＨ２ＣＨ
    ３、ＣＨＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨＯＣ（Ｃ
    Ｈ３）３、ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨＣＯ２ＣＨ３、ＣＨＣＯ
    ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ベンズオキサゾール−２−イ
    ル）、ＣＨＮＨ２、ＣＨＮＨＣＨ２（シクロプロピ
    ル）、ＣＨＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ
    ＨＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＨ、
    ＮＣＨ３、ＮＣＨ２（シクロプロピル）、ＮＳＯ２ＣＨ
    ３、ＮＳＯ２ＮＨ２、ＮＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＳＯ２Ｎ
    （ＣＨ３）２、ＮＳＯ２（モルホリノ）、ＮＳＯ２（ピ
    ペリジノ）、ＮＣＯＮＨ２、ＮＣＯＮＨＣＨ３、ＮＣＯ
    ＣＨ３、ＮＣＯＣＦ３、ＮＣＯ（フェニル）またはＮＣ
    Ｏ２Ｃ（ＣＨ３）３であり、ｎは、Ｗがメチレン以外で
    ある時、１または２であり、Ｗがメチレンである時、０
    または１であり、ｐは、０、１または２である。］で表
    される基である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に
    記載の化合物または塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒ２が、式： 【化７】 ［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７，Ｗおよびｎは、請求項９に
    定義した通りであり、Ｘ２は、直接結合である。］で表
    される基である、請求項９に記載の化合物または塩。
  11. 【請求項１１】 Ｒが、２−シクロプロピルエチル、シ
    クロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、シ
    クロヘキシルメチルまたはシクロプロピルメチルであ
    る、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の化合
    物または塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒ１が、フェニル、３，４−ジフルオ
    ロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル
    または３，４−ジクロロフェニルである、請求項１〜請
    求項１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  13. 【請求項１３】 Ｒ２が、Ｎ−（２−メトキシエチル）
    −Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバ
    モイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルア
    ミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
    Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−
    メチルアミノ、イミダゾール−１−イル、３−ヒドロキ
    シピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，
    ６−ジメチルピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピ
    ペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−
    イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−エトキ
    シピペリジン−１−イル、４−（ｎ−プロポキシ）ピペ
    リジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシ）ピペリジン−
    １−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、４−
    メトキシカルボニルピペリジン−１−イル、４−エトキ
    シカルボニルピペリジン−１−イル、４−（ベンズオキ
    サゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−アミ
    ノピペリジン−１−イル、４−シクロプロピルメチルア
    ミノピペリジン−１−イル、４−アセトアミドピペリジ
    ン−１−イル、４−メタンスルホンアミドピペリジン−
    １−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペ
    リジン−１−イル、モルホリノ、２−フェニルモルホリ
    ノ、ホモモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオ
    モルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペラ
    ジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４
    −シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル、４−メ
    タンスルホニルピペラジン−１−イル、４−アミノスル
    ホニルピペラジン−１−イル、４−メチルアミノスルホ
    ニルピペラジン−１−イル、４−ジメチルアミノスルホ
    ニルピペラジン−１−イル、４−モルホリノスルホニル
    ピペラジン−１−イル、４−ピペリジノスルホニルピペ
    ラジン−１−イル、４−カルバモイルピペラジン−１−
    イル、４−Ｎ−メチルカルバモイルピペラジン−１−イ
    ル、４−アヤチルピペラジン−１−イル、４−トリフル
    オロアセチルピペラジン−１−イル、４−ベンゾイルピ
    ペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）
    ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルカルボニ
    ル、ピペリジン−１−イルカルボニル、３−オキソモル
    ホリノ、３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．
    １］オクチ−８−イル、３−アヤチルオキシ−８−アザ
    ビシクロ［３．２．１］オクチ−８−イル、４−フルオ
    ロピペリジン−１−イルまたは４−オキソピペリジン−
    １−イルである、請求項１〜請求項９のいずれか１項ま
    たは請求項１１あるいは請求項１２に記載の化合物また
    は塩。
  14. 【請求項１４】 Ｒ１が、３，４−ジクロロフェニルで
    ある、請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の化
    合物または塩。
  15. 【請求項１５】 Ｒ２が、４−アミノピペリジン−１−
    イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、４−ヒド
    ロキシピペリジン−１−イル、モルホリノ、１−オキソ
    チオモルホリノ、４−アミノスルホニルピペラジン−１
    −イル、４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル、
    ４−ジメチルアミノスルホニルピペラジン−１−イル、
    ４−モルホリノスルホニルピペラジン−１−イル、４−
    ピペリジノスルホニルピペラジン−１−イル、４−フル
    オロピペリジン−１−イルまたは４−オキソピペリジン
    −１−イルである、請求項１〜請求項１４のいずれか１
    項に記載の化合物または塩。
  16. 【請求項１６】 （ｉ）Ｒがシクロヘキシルメチルであ
    り、Ｒ１が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘがエチ
    レンであり、Ｘ１が直接結合であり、Ｒ２がモルホリノ
    であるか； （ｉｉ）Ｒがシクロヘキシルメチルであり、Ｒ１が３，
    ４−ジクロロフェニルであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ
    １が直接結合であり、Ｒ２が４−アミノスルホニルピペ
    ラジン−１−イルであるか； （ｉｉｉ）Ｒがシクロプロピルメチルであり、Ｒ１が
    ３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘがエチレンであ
    り、Ｘ１が直接結合であり、Ｒ２が４−モルホリノスル
    ホニルピペラジン−１−イルであるか； （ｉｖ）Ｒがシクロプロピルメチルであり、Ｒ１が３，
    ４−ジクロロフェニルであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ
    １が直接結合であり、Ｒ２が４−アミノスルホニルピペ
    ラジン−１−イルであるか； （ｖ）Ｒがシクロプロピルメチルであり、Ｒ１が３，４
    −ジクロロフェニルであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ１
    が直接結合であり、Ｒ２が４−ジメチルアミノスルホニ
    ルピペラジン−１−イルであるか； （ｖｉ）Ｒがシクロプロピルメチルであり、Ｒ１が３，
    ４−ジクロロフェニルであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ
    １が直接結合であり、Ｒ２が４−ピペリジノスルホニル
    ピペラジン−１−イルであるか； （ｖｉｉ）Ｒがシクロプロピルエチルであり、Ｒ１が
    ３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘがエチレンであ
    り、Ｘ１が直接結合であり、Ｒ２が４−アミノスルホニ
    ルピペラジン−１−イルであるか；または、 （ｖｉｉｉ）Ｒがシクロプロピルエチルであり、Ｒ１が
    ３，４−ジクロロフェニルであり、Ｘがエチレンであ
    り、Ｘ１が直接結合であり、Ｒ２がモルホリノである、
    請求項１〜請求項１５のいずれか１項に記載の化合物ま
    たは塩。
  17. 【請求項１７】 式（Ｉ）で表される化合物が、Ｘおよ
    びＲ１基のグルタルイミド環に対する結合位置で、以下
    の式（ＩＡ）： 【化８】 で示した立体化学を有する、請求項１〜請求項１６のい
    ずれか１項に記載の化合物または塩。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜請求項１７のいずれか１項
    に記載の化合物または塩と、薬学的に許容可能な希釈剤
    または担体とを含む薬学的な組成物。
  19. 【請求項１９】 ヒトニューロキニン−２（ＮＫ２）レ
    セプターに作用するタキキニンにアンタゴニスト効果を
    生じさせることによって病気を治療するための、請求項
    １８に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 病気が、関節炎、乾癬、喘息または炎
    症性腸疾患から選択される炎症性疾患、不安、うつ病、
    痴呆または精神病から選択される中枢神経系（ＣＮＳ）
    障害、機能性腸疾患、刺激反応性腸症候群、胃−食道逆
    流、糞便失禁、結腸炎またはクローン病から選択される
    胃腸管（ＧＩ）障害、失禁、反射冗進または膀胱炎から
    選択される尿生殖器道の障害、慢性の気道閉塞疾患から
    なる肺疾患、湿疹、接触皮膚炎または鼻炎から選択され
    るアレルギー、うるしに対する超過敏性疾患、糖尿病性
    の神経障害、神経痛、カウザルギー、苦痛を伴う神経障
    害、やけど、疱疹性の神経痛またはヘルペス後の神経痛
    から選択される末梢神経障害、せき、または、急性もし
    くは慢性の痛みである、請求項１９に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 式（ＩＩＩＡ） 【化９】 ［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ１およびＲ２は、請求項１で先に
    定義した通りであり、カウンターイオンは、水酸化物ま
    たはアセテートである。］で表される化合物。
  22. 【請求項２２】 式（ＶＩＩ）： 【化１０】 ［式中、Ｘ、Ｘ１、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で先に
    定義した通りである。］で表される化合物。
  23. 【請求項２３】 式（ＩＸ）： 【化１１】 ［式中、Ｒ、Ｒ１、ＸおよびＸ１は、請求項１で定義し
    た通りであり、Ｒ１０は、式： 【化１２】 で、それぞれ、表される基であり、Ｒ９Ａは、−ＮＺ４
    Ｒ５であり、ＷＡは、ＮＺ４またはＣＨＮＺ４Ｒ５であ
    り、Ｗ１Ａは、ＣＨＮＺ４Ｒ５であり、Ｗ２Ａは、Ｗ
    １Ａ、−ＣＨ２Ｗ１Ａ−、−ＣＨ２ＷＡＣＨ２−または
    −ＣＨ２ＣＨ２ＷＡＣＨ２−であり、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、
    Ｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎ
    は、請求項１で先に定義した通りであり、Ｚ４は、ｔ−
    ブトキシカルボニル｛例えば、ＷがＮＣＯ２Ｃ（Ｃ
    Ｈ３）３であるかまたはＲ９が−ＮＲ５ＣＯ２Ｃ（ＣＨ
    ３）３である、式（Ｉ）で表される化合物｝またはベン
    ジルオキシカルボニルから選択される保護基である。］
    で表される化合物。
  24. 【請求項２４】 式（Ｘ）： 【化１３】 ［式中、Ｚ５は、アセチルまたはテトラヒドロピラン−
    ２−イルから選択される保護基であり、Ｘ、Ｘ１、Ｒお
    よびＲ１は、請求項１で先に定義した通りである。］で
    表される化合物。
  25. 【請求項２５】 式（ＸＩ）： 【化１４】 ［式中、Ｘ、ＲおよびＲ１は、式（Ｉ）で表される化合
    物に対して先に定義した通りであり、Ｚ７は、メタンス
    ルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシか
    ら選択される脱離基である。］で表される化合物。
  26. 【請求項２６】 式（ＸＩＩ）： 【化１５】 ［式中、Ｘ、ＲおよびＲ１は、請求項１で先に定義した
    通りである。］で表される化合物。
  27. 【請求項２７】 式（ＸＩＩＩ）： 【化１６】 ［式中、Ｒ１２は、式： 【化１７】 ｛式中、ＷＢおよびＷ１Ｂは、ＣＨＺ８であり、Ｗ２Ｂ
    は、Ｗ１Ｂ、−ＣＨ２Ｗ１Ｂ−、−ＣＨ２ＷＢＣＨ２−
    または−ＣＨ２ＣＨ２ＷＢＣＨ２−であり、Ｚ８は、ハ
    ロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスル
    ホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシから
    選択される脱離基であり、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ、Ｒ１、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、請求項１で先に定義した
    通りである。｝で表される基である。］で表される化合
    物。
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