JPH11180979A - 環状アミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 選択的且つ優れたα₂ アドレナリン受容結合
親和性、特にα_2Bアドレナリン受容体に対する優れた親
和性を有する化合物を提供する。 【解決手段】 次の一般式 【化１】 （式中、Ｘは酸素又はメチレン鎖を、Ｙ及びＺは水素又
はＣ_2-3 アルキレン鎖を、Ｒ¹ は水素，ハロゲン又はア
ルキル基を、Ｒ² は水素, アルキル基又は環状アルキル
基を、Ｒ³ はＣＯ₂ Ｒ⁴ ，ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶ ，ＮＲ⁷ ＳＯ
₂ Ｒ⁸ 又はＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰を、ａは０〜２、ｂは１〜４
の整数を、Ｒ⁴ ，Ｒ⁷ 及びＲ⁹ は水素又はアルキル基
を、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は水素，アルキル基，環状アルキル
基，フェニル基又は隣接する窒素と共に形成する複素環
を、Ｒ⁸ はアルキル基又はフェニル基を、Ｒ¹⁰はアルキ
ル基又はアルコキシ基を表す。）で示される環状アミン
誘導体は、選択的且つ優れたα₂ アドレナリン受容体、
特にα_2Bアドレナリン受容体に対する親和性を有し、該
受容体が関与する疾患の治療薬として極めて有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は選択的且つ優れたα
₂ アドレナリン受容体結合親和性を有し、特にα _2Bアド
レナリン受容体に対する優れた親和性を有する新規な環
状アミン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】α₂ アドレナリン受容体は、交感神経,
血管平滑筋, 脂肪細胞, 膵臓ランゲルハンス島などに広
く分布している。中枢及び末梢神経系のプレシナプスに
存在するα₂ アドレナリン受容体はオートレセプターと
して働き、ノルエピネフリン,アセチルコリン, セロト
ニンなどの神経伝達物質の遊離を抑制する。又、中枢神
経系のポストシナプスに存在するα₂ アドレナリン受容
体は、降圧機構に関与している。更に、末梢神経系にお
いては血管平滑筋の収縮, 脂肪分解抑制, インスリン分
泌抑制などの生理反応に関与すると考えられている［ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal
of Medicinal Chemistry)，38巻，19号，3681-3716
頁，1995] 。

【０００３】更に最近になって、α₂ アドレナリン受容
体が４種のサブタイプ（α_2A，α_2B，α_2C，α_2D）に分
類されることが提唱され、その生体内分布と生理学的機
能が広く探究されている(Journal of Medicinal Chemis
try ，38巻，18号，3415-3444 頁，1995）。これらのα
₂ アドレナリン受容体に作用する化合物には、種々の薬
理作用が期待できる。例えば、α₂ アドレナリン受容体
拮抗薬は、その中枢作用として中枢神経系に存在するα
₂ アドレナリン受容体に拮抗することにより、うつ病,
低血圧症等の治療に有用と考えられ、末梢作用として末
梢神経系のα₂ アドレナリン受容体に拮抗することで、
胃腸機能低下, 高血圧症, 肥満症, 糖尿病，下部尿路疾
患等の治療薬としても期待できる。又、α₂ アドレナリ
ン受容体作働薬は、高血圧症，緑内障等の治療薬として
期待できる。

【０００４】しかしながら、α₂ アドレナリン受容体が
関与する上記の疾患治療薬を創薬する際、α₂ アドレナ
リン受容体に対する親和性、特にα₂ アドレナリン受容
体への特異的な親和性が必要とされる。即ち、好ましく
ない副作用を軽減するためにも他の受容体との作用分離
が必要である。特に、生体内リガンドが相互に比較的類
似した構造を有するα₁ アドレナリン受容体, セロトニ
ン５−ＨＴ_1A受容体及びドパミンＤ₂ 受容体に対する親
和性への分離がこれまで問題と考えられてきており、
又、４種のサブタイプに分類されるα₂ アドレナリン受
容体の生理学的研究からこれらサブタイプが異なる生理
学的機能を司る可能性が示唆されている現状をふまえる
と、α₂ アドレナリン受容体の各サブタイプに対する選
択性も重要な課題となりつつある。

【０００５】これまで、α₂ アドレナリン受容体結合親
和性を示す化合物として、２, ３−ジヒドロ−１, ４−
ベンゾジオキシン構造を有する化合物：スピロキサトリ
ン〔Spiroxatrine; USAN (United States Adopted Name
s), 1997, 667 頁] やイダゾキサン（Idazoxan; USAN 1
997 ，361 頁) 等、及び多環構造を有する化合物：ヨヒ
ンビン（Yohimbine; The Merck Index，12版，10236 ）
等が知られているが、上述の他受容体との作用分離の点
で満足できる優れた選択性を示す化合物は知られていな
い。

【０００６】又、本発明化合物と類似構造を有する環状
アミン誘導体は、ＷＯ９３／１７０１７号，ＷＯ９７／
０３０７１号及びＷＯ９７／２８１５７号等に開示され
ているが、本発明に係わる化合物はこれまで開示されて
おらず、その特徴ある薬理作用についても全く知られて
いない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、選択
的且つ優れたα₂ アドレナリン受容体結合親和性を有す
る化合物を提供し、α₂ アドレナリン受容体が関与する
種々の疾患に対し、優れた効果が期待でき、特にα_2B受
容体に選択的に作用する治療薬を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の問
題点を解決すべく鋭意研究した結果、本発明に係る新規
な環状アミン誘導体を見い出し、本発明を完成させた。

【０００９】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【化２】 （式中、Ｘは酸素原子又はメチレン鎖を、Ｙ及びＺは共
に水素原子を表すか又はＹとＺが互いに結合してＣ_2-3
アルキレン鎖を表し、Ｒ¹ は水素原子，ハロゲン原子又
は低級アルキル基を、Ｒ² は水素原子, 直鎖もしくは分
枝鎖状のアルキル基又は環状アルキル基を、Ｒ³ はＣＯ
₂ Ｒ⁴ ，ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶ ，ＮＲ⁷ ＳＯ₂ Ｒ⁸ 又はＮＲ⁹
ＣＯＲ¹⁰で示される基を表し、ａは０〜２の整数を、ｂ
は１〜４の整数を表し、Ｒ⁴ ，Ｒ⁷ 及びＲ⁹ は同一もし
くは異なって水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁵ 及び
Ｒ⁶ は同一もしくは異なって水素原子, 直鎖もしくは分
枝鎖状のアルキル基，環状アルキル基又はフェニル基を
表すか、あるいは隣接する窒素原子と一緒になって形成
する複素環を表し、Ｒ⁸ は直鎖もしくは分枝鎖状のアル
キル基又はフェニル基を、Ｒ¹⁰は低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を表す。）で示される新規な環状アミン
誘導体、又はその薬理学的に許容しうる塩に関するもの
である。

【００１０】本発明の別の態様によれば、前記一般式
（Ｉ）で示される化合物中、Ｙ及びＺが共に水素原子で
ある化合物、あるいはＹ及びＺが互いに結合してＣ_2-3
アルキレン鎖を表す化合物、又はそれらの薬理学的に許
容しうる塩が提供される。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ
¹ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁷ ，Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰で示される低級アルキル
基としては、例えば、メチル基，エチル基，n-プロピル
基，イソプロピル基等が、Ｒ¹ で示されるハロゲン原子
としては、フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原
子が、Ｒ² ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁸ で示される直鎖もしくは
分岐鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基，エ
チル基，n-プロピル基，イソプロピル基，n-ブチル基，
イソブチル基， tert-ブチル基，n-ペンチル基，n-ヘキ
シル基等が、又、Ｒ² ，Ｒ⁵ 及びＲ⁶ で示される環状ア
ルキル基としては、例えば、シクロプロピル基，シクロ
ブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基等が、
Ｒ⁵ 及びＲ⁶ が隣接する窒素原子と一緒になって形成す
る複素環としては、ピロリジン環，ピペリジン環，モル
ホリン環等が、Ｒ¹⁰で示される低級アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ基，エトキシ基，n-プロポキシ
基，イソプロポキシ基等が挙げられる。

【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例え
ば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，燐
酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル
酸，クエン酸，シュウ酸，コハク酸，酒石酸，リンゴ
酸，マンデル酸，メタンスルホン酸，p-トルエンスルホ
ン酸， 10-カンファースルホン酸等の有機酸塩等が、
又、アルカリ付加塩としては、例えば、ナトリウム，カ
リウム，カルシウム，アンモニウム等の無機アルカリ
塩、あるいは、エチレンジアミン，エタノールアミン，
Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミン，ピペラジン，ピ
ペリジン，トリエタノールアミン等の有機塩基の塩等が
挙げられる。

【００１３】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は不斉炭素を有し、光学異性体又は立体異性体が存在
しうるが、各異性体及びそれらの混合物並びにそれらの
薬理学的に許容しうる塩はいずれも本発明の範囲に包含
される。

【００１４】又、本発明の前記一般式（Ｉ）で示される
化合物又はその薬理学的に許容しうる塩は、製造条件に
より任意の結晶形として存在することができ、任意の水
和物もしくは溶媒和物として存在することもできるが、
これらの結晶形，水和物，溶媒和物及びそれらの混合物
も本発明の範囲に包含される。

【００１５】本発明の好ましい化合物の具体例として、
以下のような化合物を挙げることができるが、本発明は
これらの例に限定されるものではない。尚、明細書中、
略語はそれぞれ次の意味を示す。Me：メチル基，Et：エ
チル基，n-Pr：n-プロピル基，i-Pr：イソプロピル基，
cyc-Pr：シクロプロピル基，n-Bu：n-ブチル基，n-Hex
：n-ヘキシル基，cyc-Hex ：シクロヘキシル基，Ph：
フェニル基, Bn :ベンジル基。

【００１６】

【表１】

【００１７】

【表２】

【００１８】

【表３】

【００１９】

【表４】

【００２０】

【表５】

【００２１】

【表６】

【００２２】

【表７】

【００２３】

【表８】

【００２４】

【表９】

【００２５】

【表１０】

【００２６】

【表１１】

【００２７】

【表１２】

【００２８】

【表１３】

【００２９】

【表１４】

【００３０】

【表１５】

【００３１】

【表１６】

【００３２】

【表１７】

【００３３】

【表１８】

【００３４】

【表１９】

【００３５】

【表２０】

【００３６】

【表２１】

【００３７】

【表２２】

【００３８】

【表２３】

【００３９】

【表２４】

【００４０】

【表２５】

【００４１】

【表２６】

【００４２】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な環状アミン誘導体は、種々の方法により製造すること
ができ、その製造例を以下に記載したが、当該化合物の
製造方法は、これらの方法に限定されるものではない。

【００４３】本発明化合物の製造方法の第一の様式によ
れば、本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ³ がＣＯ₂ Ｒ⁴ である化合物の製造は、次の一般
式（II)

【化３】 （式中、Ｒ¹¹はベンジル基，p-メトキシベンジル基等の
保護基又は前述のＲ² で示される基を表し、Ｒ¹ ，Ｘ，
Ｙ，Ｚ及びａは前述と同意義を表す。）で示される化合
物を出発原料とし、次の一般式 (III) 又は（IV） Ｔ¹ −( ＣＨ₂ ) _b −ＣＯ₂ Ｒ¹² （III) ＣＨ₂ ＝ＣＨＣＯ₂ Ｒ¹² （IV） （式中、Ｔ¹ はハロゲン原子を、Ｒ¹²は低級アルキル基
を，ｂは前述と同意義を表す。）で示される化合物を反
応させた後、必要に応じてベンジル基，p-メトキシベン
ジル基等の保護基を常法により脱保護することにより製
造することができる。

【００４４】本様式の製造においては、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，エタノール，アセトン，酢酸エチル等
の溶媒中あるいは無溶媒下、例えば、炭酸カリウム等の
塩基の存在下あるいは非存在下、０℃から２００℃の間
で反応した後、必要に応じてベンジル基，p-メトキシベ
ンジル基等の保護基を常法により脱保護することによ
り、前記一般式（Ｉ) のうちＲ³ がＣＯ₂ Ｒ⁴ の化合物
中Ｒ⁴ が低級アルキル基である化合物を得ることができ
る。又、得られたエステル体を必要に応じて水，メタノ
ール，アセトン等の溶媒中、例えば、水酸化ナトリウム
等の塩基の存在下、０℃から溶媒の還流温度の間で反応
させることにより加水分解し、前記一般式（Ｉ) のうち
Ｒ³ がＣＯ₂ Ｈの化合物を得ることができる。

【００４５】本発明化合物の製造方法の第二の様式によ
れば、本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ³ がＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶ である化合物の製造は、第一
の様式で得られたカルボン酸を、塩化メチレン，１，２
−ジクロロエタン，ベンゼン，酢酸エチル等の溶媒中、
塩化チオニル，オキサリルクロリド，ジシクロヘキシル
カルボジイミド等を用い、０℃から溶媒の還流温度の間
で反応させ活性化した後、次の一般式（Ｖ） ＨＮＲ⁵ Ｒ⁶ （Ｖ） （式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は前述と同意義を表す。）で示さ
れる化合物を０℃から溶媒の還流温度の間で反応させる
か、又は、第一の様式で得られたエステル体に、前記一
般式（Ｖ）で示される化合物をメタノール，エタノール
等の溶媒中あるいは無溶媒下、室温から溶媒の還流温度
の間で常圧又は加圧条件下で反応させることにより製造
することができる。

【００４６】本発明化合物の製造方法の第三の様式によ
れば、本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ³ がＮＲ⁷ ＳＯ₂ Ｒ⁸ 又はＮＲ⁹ ＣＯＲ¹⁰である
化合物の製造は、前記一般式（II）で示される化合物を
出発原料とし、以下の方法により製造することができ
る。

【化４】 （式中、Ｒ¹³はベンジル基，p-メトキシベンジル基， t
ert-ブトキシカルボニル基等の保護基又は前述のＲ² で
示される基を、Ｒ¹⁴はシアノ基，カルバモイル基，フタ
ルイミド基を、ｃはＲ¹⁴がシアノ基又はカルバモイル基
の場合１〜３の整数を、Ｒ¹⁴がフタルイミド基の場合１
〜４の整数を表し、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ¹ ，ａ及びｂは前述
と同意義を表す。）

【００４７】即ち、工程１においては、前記一般式（I
I）で示される化合物と、次の一般式（VIII） Ｔ² −( ＣＨ₂ ) _C −Ｒ¹⁴ （VIII） （式中、Ｔ² はハロゲン原子を、ｃ及びＲ¹⁴は前述と同
意義を表す。）で示される化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド，エタノール，塩化メチレン，酢酸エチル
等の溶媒中あるいは無溶媒下、炭酸カリウム等の塩基の
存在下あるいは非存在下、０℃から２００℃の間で反応
させ、必要に応じてアミノ基をベンジル基，p-メトキシ
ベンジル基， tert-ブトキシカルボニル基等の保護基で
保護することにより、一般式（VI）で示される化合物を
得ることができる。

【００４８】工程２においては、一般式（VI）中Ｒ¹⁴が
シアノ基又はカルバモイル基で示される化合物の場合
は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等の溶媒
中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を、又、一
般式（VI）中Ｒ¹⁴がフタルイミド基で示される化合物の
場合は、エタノール，酢酸エチル等の溶媒中あるいは無
溶媒下、ヒドラジン又はメチルアミンを、０℃から溶媒
の還流温度の間で反応させることにより、一般式(VII)
で示される化合物を得ることができる。

【００４９】工程３においては、一般式（VII)で示され
る化合物の末端アミノ基を必要に応じてモノアルキル化
（例えば、ぎ酸／無水酢酸中、０℃から１００℃の間で
反応してホルミル化を行い、次いで、ジエチルエーテル
又はテトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化リチウムア
ルミニウム等により還元することによりメチル基を導
入）した後、次の一般式（IX） Ｔ³ −ＳＯ₂ Ｒ⁸ （IX） （式中、Ｔ³ はハロゲン原子を、Ｒ⁸ は前述と同意義を
表す。）で示される化合物、又は次の一般式（Ｘ） Ｔ⁴ −ＣＯＲ¹⁰ （Ｘ） （式中、Ｔ⁴ はハロゲン原子を、Ｒ¹⁰は前述と同意義を
表す。）で示される化合物を、塩化メチレン，テトラヒ
ドロフラン, 酢酸エチル等の溶媒中、トリエチルアミ
ン，炭酸カリウム等の塩基の存在下あるいは非存在下、
−２０℃から溶媒の還流温度の間で反応した後、必要に
応じてベンジル基，p-メトキシベンジル基， tert-ブト
キシカルボニル基等の保護基を常法により脱保護するこ
とにより、前記一般式（Ｉ）のうち、Ｒ³ がＮＲ⁷ ＳＯ
₂ Ｒ⁸ 又はＮＲ⁹ ＣＯＲ¹⁰である化合物を得ることがで
きる。

【００５０】本発明化合物の製造方法の第四の様式によ
れば、本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ³ がＣＯＮＨ₂ である化合物は、前記一般式（V
I）中Ｒ¹⁴がシアノ基である化合物を、ぎ酸／塩化水素
中、０℃から溶媒の還流温度の間で反応させた後、必要
に応じて保護基を脱保護することにより、製造すること
ができる。

【００５１】尚、本発明化合物の製造方法において、出
発原料となった前記一般式（II）で示される化合物は一
部を除き新規な化合物であり、例えば、以下のような方
法で製造することができる。その詳細は参考例に記載し
た。

【化５】 （式中、Tsはp-トルエンスルホニル基を、Boc は tert-
ブトキシカルボニル基を、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ¹¹，Ｘ，Ｙ，
Ｚ及びａは前述と同意義を表す。）

【００５２】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な環状アミン誘導体、又はその薬理学的に許容しうる塩
を有効成分とする医薬は、通常、カプセル剤，錠剤，細
粒剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤等の経口投与製剤、あ
るいは注射剤等の非経口投与製剤として投与される。こ
れらの製剤は薬理学的，製剤学的に許容しうる添加物を
加え、常法により製造することができる。即ち、経口投
与製剤にあっては、賦形剤（乳糖，D-マンニトール，ト
ウモロコシデンプン，結晶セルロース等）、崩壊剤（カ
ルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセルロー
スカルシウム等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロ
ース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニ
ルピロリドン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウ
ム，タルク等）、コーティング剤（ヒドロキシプロピル
メチルセルロース，白糖，酸化チタン等）等の製剤用成
分が、注射剤にあっては水性あるいは用時溶解型注射剤
を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水，
生理食塩水，プロピレングリコール等）、pH調節剤（無
機又は有機の酸あるいは塩基）、等張化剤（食塩，ブド
ウ糖，グリセリン等）、安定化剤等の製剤用成分が使用
される。

【００５３】本発明化合物の治療患者への投与量は、患
者の症状，年齢等により異なるが、通常成人の場合、経
口投与で１〜１０００mg、非経口投与で１〜５００mg
を、１日１回又は数回に分けて投与することができる。

【００５４】

【実施例】以下、本発明を実施例及び参考例によって説
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。

【００５５】実施例１ ３−［［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］
アミノ］プロピオン酸エチル・２塩酸塩 （化合物番
号：２） １−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イル）メチル］−４−アミノピペリジン０．９６
ｇ（３．９mmol），アクリル酸エチル０．６３ml（５．
８mmol）及びエタノール１０mlの混合液を２時間加熱還
流した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を常法により塩
酸塩とし、無色結晶１．４０ｇ（収率８６％）を得た。
粗結晶を９０％エタノールから再結晶し、融点２４０．
０〜２４３．０℃（分解）の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₄ ・２ＨＣｌ 計算値 Ｃ，54.16; Ｈ，7.18; Ｎ，6.65 実測値 Ｃ，53.95; Ｈ，7.36; Ｎ，6.55

【００５６】実施例２ ４−［［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］
アミノ］酪酸エチル・２塩酸塩 （化合物番号：３） １−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イル）メチル］−４−アミノピペリジン０．８０
ｇ（３．２mmol），４−ブロモ酪酸エチル０．５１ml
（３．５mmol），炭酸カリウム０．４９ｇ（３．５mmo
l）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８mlの混合液を
外温８０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加
えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣
を常法により塩酸塩とし、白色結晶１．０５ｇ（収率７
５％）を得た。粗結晶を９０％エタノールから再結晶
し、融点２５７．０〜２６０．０℃（分解）の無色鱗片
状晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₄ ・２ＨＣｌ 計算値 Ｃ，55.17; Ｈ，7.41; Ｎ，6.43 実測値 Ｃ，54.99; Ｈ，7.72; Ｎ，6.40

【００５７】実施例１，２の方法に準拠して、実施例３
〜３７の化合物を得た。但し、実施例２７及び実施例２
８は対応する光学活性体を出発原料として用いた。

【００５８】

【表２７】

【００５９】

【表２８】

【００６０】

【表２９】

【００６１】

【表３０】

【００６２】

【表３１】

【００６３】

【表３２】

【００６４】

【表３３】

【００６５】

【表３４】

【００６６】

【表３５】

【００６７】

【表３６】

【００６８】実施例３８ Ｎ−［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］−
Ｎ−メチルアミノ酢酸・２塩酸塩 （化合物番号：１４
１） Ｎ−［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］−
Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル１．５０ｇ（４．３mmo
l），２規定水酸化ナトリウム水溶液４．３０ml及びメ
タノール１５mlの混合液を１時間加熱還流した。反応後
溶媒を減圧下留去して、残渣を１０％塩酸で処理してpH
５とした。減圧下乾固して得られた残渣を塩化メチレン
及び少量のメタノールに溶解した。室温で攪拌しながら
溶液にアンモニアガスを加えてアルカリ性とし、不溶物
を濾去後、溶媒を減圧下留去した。残渣を１０％塩酸で
処理し、pH３とした。減圧下乾固して得られた残渣をジ
エチルエーテルで洗浄した。酢酸エチルから結晶化し
て、無色結晶１．３２g （収率９６％）を得た。９７％
水性イソプロパノールから再結晶し、融点１７４．０〜
１７８．０℃（分解）の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₄ ・２ＨＣｌ・1/2 i-PrOH
・1/2H₂O 計算値 Ｃ，51.93; Ｈ，7.19; Ｎ，6.55 実測値 Ｃ，51.68; Ｈ，7.24; Ｎ，6.42

【００６９】実施例３８の方法に準拠して、実施例３９
〜５３の化合物を得た。但し、実施例５２及び実施例５
３は対応する光学活性体を出発原料として用いた。

【００７０】

【表３７】

【００７１】

【表３８】

【００７２】

【表３９】

【００７３】

【表４０】

【００７４】

【表４１】

【００７５】実施例５４ エキソ−Ｎ−メチル−３−［８−［（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメチ
ルアミノ］プロピオナミド （化合物番号：１９１） エキソ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［８−［（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］
メチルアミン２．１０ｇ（５．５mmol），アクリル酸エ
チル１．１４ml（１１mmol) 及びエタノール２１mlの混
合液を、２６．５時間加熱還流した。反応後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／n-ヘキサン＝１／１）により精製して、淡黄色
液体２．５１ｇ（収率９５％）を得た。得られた液体
１．３０ｇ（２．７mmol）及び４０％メチルアミン・メ
タノール溶液３．９０ｇの混合液を外温１２０℃で封管
中、２３時間反応した。溶媒を減圧下留去した後、残渣
に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水，
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアルミナカラムク
ロマトグラフィー（塩化メチレン→塩化メチレン／メタ
ノール＝３０／１）により精製して、黄色液体０．６０
ｇ（収率４８％）を得た。更に、得られた液体０．５０
ｇ（１．１mmol），シクロヘキセン０．５５ml（５．４
mmol），２０％水酸化パラジウム−炭素０．０５ｇ及び
エタノール１０mlの混合液を３時間加熱還流した。触媒
を濾去後、溶媒を減圧下留去し、淡黄色液体０．３７ｇ
（収率９２％）を得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm:1.35-1.43(2H,m),1.4
9-1.65(6H,m),1.70-1.80(1H,m),1.85-2.00(2H,m),2.34
(2H,t,J=6Hz),2.44(2H,d,J=6.5Hz),2.50(1H,dd,J=13,7.
5Hz),2.72(1H,dd,J=13,5Hz),2.79(3H,d,J=5Hz),2.83(2
H,t,J=6Hz),3.20-3.22(1H,m),3.30-3.32(1H,m),4.06(1
H,dd,J=11,7Hz),4.18-4.23(1H,m),4.38(1H,dd,J=11,2H
z),6.80-6.88(4H,m),7.56(1H,brs) ＩＲスペクトル ν(liq.)cm^-1:3308,1650 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｎ₃ Ｏ₃ 計算値 m/z ： 374.2444 実測値 m/z ： 374.2451

【００７６】実施例５５ エキソ−３−［［Ｎ−［８−［（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］メチ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］−Ｎ−n-プロピルプロピオン
アミド （化合物番号：２１７） エキソ−３−［Ｎ−［８−［（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］メチル−
Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸エチル３．８６ｇ
（９．６mmol），１０％塩酸１５ml及びメタノール１５
mlの混合液を３０分間加熱還流した。放冷後溶媒を減圧
下留去し、残渣にメタノール２０mlを加え、不溶物を濾
去した。溶媒を減圧下留去し、残査にメタノール１０ml
を加え、不溶物を濾去した。溶媒を減圧下留去後、減圧
下乾燥して、白色無晶形固体３．９６ｇ（収率 定量
的）を得た。更に、得られた固体０．５０ｇ（１．３mm
ol）及び無水塩化メチレン７．５mlの混合液に加熱還流
下、塩化チオニル０．１２ml（１．６mmol）を滴下し
た。３０分間加熱還流後、n-プロピルアミン０．６０ml
（７．３mmol）を滴下し、３０分間加熱還流した。放冷
後反応混合物に水を加え、１０％塩酸で処理してpH１と
し、塩化メチレンで洗浄後、水層を１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液で処理し、pH１０とした後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール＝２０／１→５／１）で精製し、淡黄色粘性
液体０．３５ｇ（収率６３％）を得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm:0.92(3H,t,J=7.5Hz),
1.29-1.39(2H,m),1.45-1.78(6H,m),1.82-1.90(1H,m),1.
90-2.02(2H,m),2.16(2H,d,J=7.5Hz),2.19(3H,s),2.33-
2.37(2H,m),2.48-2.56(3H,m),2.70-2.74(1H,m),3.16-3.
20(2H,m),3.20-3.24(1H,m),3.29-3.33(1H,m),4.04-4.09
(1H,m),4.18-4.24(1H,m ),4.36-4.39(1H,m),6.81-6.88
(4H,m),8.32(1H,brs) ＩＲスペクトル ν(liq.)cm^-1: 1648, 1496 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₄Ｈ₃₇Ｎ₃ Ｏ₃ 計算値 m/z ： 415.2835 実測値 m/z ： 415.2832

【００７７】実施例５５の方法に準拠して、実施例５６
〜５９の化合物を得た。

【００７８】

【表４２】

【００７９】実施例６０ ［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］メチル
アミノアセトアミド （化合物番号：３２９） ［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］メチル
アミン２．８０ｇ（１１mmol），クロロアセトアミド
１．０５ｇ（１１mmol），炭酸水素ナトリウム０．９９
ｇ（１２mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８
mlの混合液を５０℃で６時間攪拌した。水で反応を停止
した後、混合液を１０％水酸化ナトリウム水溶液で処理
しpH１１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下留去した。残渣をアルミナカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン／メタノール＝２０／１→１
／１）で精製し、淡黄色結晶１．５８ｇ（収率４６％）
を得た。エタノールより再結晶して、融点９６．０〜９
７．０℃の微黄色結晶を得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm:1.25-1.35(2H,m),1.3
7-1.50(1H,m),1.65-1.75(2H,m),2.04-2.18(2H,m),2.52
(2H,d,J=7Hz),2.56(1H,dd,J=13.5,6Hz),2.66(1H,dd,J=1
3.5,6Hz),2.92(1H,d,J=11Hz),3.02(1H,d,J=11Hz),3.27
(2H,s),3.97(1H,dd,J=11.5,7.5Hz),4.28-4.31(2H,m),5.
47(1H,brs),6.82-6.89(4H,m),7.03(1H,brs)ＩＲスペク
トル ν(liq.)cm^-1: 3432, 1660 高分解能マススペクトル：Ｃ₁₇Ｈ₂₅Ｎ₃ Ｏ₃ 計算値 m/z ： 319.1896 実測値 m/z ： 319.1900

【００８０】実施例６０の方法に準拠して、実施例６
１，６２の化合物を得た。

【００８１】

【表４３】

【００８２】実施例６３ Ｎ−［２−［Ｎ−［［１−［（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン
−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］メ
タンスルホンアミド （化合物番号：４１６） Ｎ−［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］メ
チル−Ｎ−メチルアミン１．４４ｇ（５．２mmol），炭
酸カリウム２．１６ｇ（１６mmol），エタノール１４．
４mlの混合液に加熱還流下、ブロモアセトニトリル０．
４８ml（５．７mmol）を滴下し、１．５時間加熱還流し
た。放冷後無機物を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン／メタノール＝３０／１）により精製して、淡黄色結
晶１．３５ｇ（収率８２％）を得た。得られた結晶１．
２０ｇ（３．８mmol）及び無水テトラヒドロフラン１２
mlの混合液を、水素化リチウムアルミニウム０．３０ｇ
（７．６mmol）の無水テトラヒドロフラン３ml懸濁液中
に室温で滴下した。混合物を室温で１．５時間攪拌した
後、水を加えて反応を停止し、生じた固体を濾去した。
濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。有機層
を水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥して、溶媒を減圧下留去し、微黄色液体１．０６ｇ
（収率８７％）を得た。更に、得られた液体０．９５ｇ
（３．０mmol），トリエチルアミン０．５０ml（３．６
mmol）及び塩化メチレン９．５mlの混合液中に氷冷攪拌
下、メタンスルホニルクロリド０．２６ml（３．３mmo
l）を滴下し、１時間室温で攪拌した。反応液を水，飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝３０／１→
１５／１）により精製して、淡黄色結晶１．００ｇ（収
率８５％）を得た。粗結晶を酢酸エチル−n-ヘキサンか
ら再結晶して、融点７９．５〜８１．０℃の無色結晶を
得た。 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₄ Ｓ 計算値 Ｃ，57.40; Ｈ，7.86; Ｎ，10.57 実測値 Ｃ，57.14; Ｈ，7.59; Ｎ，10.47

【００８３】実施例６３の方法に準拠して、実施例６４
〜７９の化合物を得た。

【００８４】

【表４４】

【００８５】

【表４５】

【００８６】

【表４６】

【００８７】実施例８０ Ｎ−［２−［Ｎ−［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−
４−イル］メチル−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−
メチルメタンスルホンアミド・２塩酸塩 （化合物番
号：６４７） Ｎ−［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］メ
チル−Ｎ−メチルアミン２．８５g （１０mmol），炭酸
水素ナトリウム１．００g （１２mmol）及びＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２９mlの混合物を5 ０℃で攪拌下、
ブロモアセトニトリル０．９７ml（１１mmol）を滴下
し、５０℃で３時間攪拌した。反応後溶媒を減圧下留去
して、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、淡黄色結晶１．６５
g （収率５１％）を得た。得られた結晶１．６５g
（５．２mmol）及び無水テトラヒドロフラン１７mlの混
合液を、水素化リチウムアルミニウム０．４２g （１０
mmol）の無水テトラヒドロフラン４ml懸濁液に滴下し
た。混合物を室温で１．５時間攪拌後、水を加え反応を
停止し、生じた固体を濾去した。濾液を濃縮し、残渣を
塩化メチレンに溶解した。有機層を水，飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減
圧下留去して、微黄色液体１．６０g （収率９６％）を
得た。更に、得られた液体１．６０g （５．０mmol）の
塩化メチレン１．５ml溶液を、無水酢酸２．３６ml（２
５mmol）及びぎ酸１．５３ml（４０mmol）の混合物を外
温５０℃で３０分間攪拌後氷冷した混合液の中に滴下
し、氷冷下で１時間攪拌した。氷冷下で１０％水酸化ナ
トリウム水溶液を加えpH１１とし、ジエチルエーテルで
抽出した。有機層を水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、微黄色
液体１．４６g （収率８４％）を得た。得られた液体
１．３５ｇ（３．９mmol）及び無水テトラヒドロフラン
１２mlの混合液を、水素化リチウムアルミニウム０．３
０g （７．９mmol）の無水テトラヒドロフラン３ml懸濁
液に滴下し、室温で１時間，７０℃で１時間攪拌した。
放冷後、水を加え反応を停止し、生じた固体を濾去し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をジエチルエーテルに溶
解した。有機層を水，飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、淡黄色
液体１．１７ｇ（収率９０％）を得た。得られた液体
１．１０ｇ（３．３mmol），塩化メチレン１１ml及びト
リエチルアミン０．５５ml（４．０mmol）の混合液に、
氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド０．２８ml
（３．６mmol）を滴下し、氷冷下３０分間攪拌した。反
応後溶媒を留去し、残渣に水及びジエチルエーテルを加
え、エーテル抽出した。有機層を水，飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留
去して、微黄色液体１．１６ｇ（収率８５％）を得た。
常法により塩酸塩とし、エタノール−メタノールから再
結晶して、融点２２７．０〜２２８．５℃の無色結晶を
得た。 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₃₃Ｎ₃ Ｏ₄ Ｓ・２ＨＣｌ 計算値 Ｃ，49.58; Ｈ，7.28; Ｎ，8.67 実測値 Ｃ，49.43; Ｈ，6.94; Ｎ，8.54

【００８８】実施例８１ Ｎ−［３−［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イ
ル］メチルアミノプロピル］メタンスルホンアミド・２
塩酸塩 （化合物番号：４１４） １−［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］メ
チルアミン１．６５ｇ（６．３mmol），Ｎ−（３−ブロ
モプロピル）フタルイミド１．７７g （６．６mmol），
炭酸水素ナトリウム０．５５g （６．６mmol）及びＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１６．５mlの混合液を外温５
０℃で３時間攪拌した。放冷後、反応混合液に水を加え
ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン→塩化メチレン／メタノール＝９／
１）により精製して、淡黄色液体１．２０g （収率４０
％）を得た。得られた液体１．１５ｇ（２．６mmol）と
アセトニトリル１１．５mlの混合液に室温攪拌下、二炭
酸ジ tert-ブチル０．６１g （２．８mmol）のアセトニ
トリル６ml溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。溶媒
を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン／メタノール＝３０／１）により
精製して、淡黄色液体１．４０g を得た。得られた液体
１．３５g （２．５mmol），抱水ヒドラジン０．１２ml
（２．５mmol）及びエタノール１３．５mlの混合液を４
時間加熱還流した。更に抱水ヒドラジン０．０３ml
（０．６ml）を追加し、６時間加熱還流した。放冷後、
溶媒を減圧下留去し、残渣に水，１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えてpH１１とし、ジエチルエーテルで抽出
した。有機層を水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、褐色液体
１．０８g を得た。得られた液体１．０５g ，トリエチ
ルアミン０．３８ml（２．８mmol）及び塩化メチレン１
０mlの混合液に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリ
ド０．１９ml（２．５mmol）を滴下し、室温で１時間攪
拌した。反応混合液を水，飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン／メタノール＝３０／１→２０／１）により精製し
て、淡黄色液体０．５３g （収率４５％（２工程収
率））を得た。得られた液体０．５０g （１．０mmol）
及び６規定塩酸５mlの混合液を室温で１時間攪拌した。
混合液を氷冷攪拌下、２０％水酸化ナトリウム水溶液で
処理してpH１１とした後、塩化メチレンで抽出した。有
機層を水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、淡黄色液体０．３
７g （収率９３％）を得た。常法により塩酸塩とし、エ
タノールから再結晶して、融点２１９．５〜２２０．０
℃の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₄ Ｓ・２ＨＣｌ 計算値 Ｃ，48.51; Ｈ，7.07; Ｎ，8.93 実測値 Ｃ，48.51; Ｈ，6.84; Ｎ，8.82

【００８９】実施例８０，８１の方法に準拠して、実施
例８２〜１０３の化合物を得た。但し、実施例１０１〜
１０３は対応する光学活性体を出発原料として用いた。

【００９０】

【表４７】

【００９１】

【表４８】

【００９２】

【表４９】

【００９３】

【表５０】

【００９４】

【表５１】

【００９５】

【表５２】

【００９６】

【表５３】

【００９７】

【表５４】

【００９８】

【表５５】

【００９９】

【表５６】

【０１００】実施例１０４ Ｎ−［２−［Ｎ−［［１−（２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−
４−イル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］アセトアミド
・２フマル酸塩 （化合物番号：７４０） Ｎ−［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］−
Ｎ−メチルアミン９．３５g （３６mmol），Ｎ−（２−
ブロモエチル）フタルイミド９．９６g （３９mmol），
炭酸カリウム５．４２g （３９mmol）及びＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド９４mlの混合液を、外温８０℃で１１
時間攪拌した。反応液を氷水２００ml中に注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン／n-ヘキサン＝１／１→塩化メチレン）
により精製して、黄色液体１０．４３g （収率６７％）
を得た。得られた液体１０．１３g （２３mmol），飽水
ヒドラジン１．２４ml（２６mmol）及びエタノール１１
０mlの混合液を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下留
去し、残渣を水及び１０％塩酸で処理してpH２とした
後、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、１
０％水酸化ナトリウム水溶液でpH１１とした後、塩化メ
チレンで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
て、黄色液体６．８９g （収率９７％）を得た。得られ
た液体１．５０g （４．９mmol），トリエチルアミン
０．８９ml（６．４mmol）及び塩化メチレン１５mlの混
合液に、氷冷攪拌下、アセチルクロリド０．４２ml
（５．９mmol）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応
混合液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を
水，飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を常法によりフマル
酸塩とした後、エタノールから再結晶して、融点１７
３．５〜１７５．５℃の無色針状晶１．８５g （収率６
５％）を得た。 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ₃ ・２Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・１／
４Ｈ₂ Ｏ 計算値 Ｃ，55.52; Ｈ，6.47; Ｎ，7.19 実測値 Ｃ，55.36; Ｈ，6.49; Ｎ，7.12

【０１０１】実施例１０５ Ｎ−［２−［Ｎ−［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン−
４−イル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］カルバミド酸
エチル・２塩酸塩 （化合物番号：７９２） 実施例１０４の方法に準拠し、アセチルクロリドの代わ
りに、クロロ炭酸エチル０．５６ml（５．９mmol）を用
いて反応させ、得られた残渣を常法により塩酸塩とし、
無色結晶１．５４g （収率７６％）を得た。エタノール
より再結晶し、融点２３２．０〜２３５．０℃（分解）
の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₄ ・２ＨＣｌ 計算値 Ｃ，53.33; Ｈ，7.38; Ｎ，9.33 実測値 Ｃ，53.06; Ｈ，7.62; Ｎ，9.32

【０１０２】実施例１０４，１０５の方法に準拠して、
実施例１０６〜１１１の化合物を得た。

【０１０３】

【表５７】

【０１０４】

【表５８】

【０１０５】

【表５９】

【０１０６】参考例１ １−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イル）メチル］−４−（n-プロピルアミノ）ピペ
リジン・ ２塩酸塩 （２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
イル）メチル p-トルエンスルホネート８９．７ｇ
（０．２８mol ），４−プロピルアミノピペリジン３
９．８ｇ（０．２８mol ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン１３０ml（０．７５mol ）及びキシレン１Ｌ
の混合液を２０時間加熱還流した。放冷後溶媒を減圧下
留去した。残渣に塩化メチレンを加え、１０％水酸化ナ
トリウム水溶液，水，飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン→塩化メチレン／メタノール＝１０／１）によ
り精製後、常法により塩酸塩とし、エタノール，ジエチ
ルエーテルで順次洗浄して、無色結晶６４．２ｇ（収率
６３％）を得た。メタノールから再結晶して、融点２５
０．０〜２６０．０℃（分解）の無色プリズム晶を得
た。 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｎ₂ Ｏ₂ ・２ＨＣｌ 計算値 Ｃ，56.20; Ｈ，7.77; Ｎ，7.71 実測値 Ｃ，55.85; Ｈ，8.02; Ｎ，7.64

【０１０７】参考例１の方法に準拠して、参考例２〜４
の化合物を得た。

【０１０８】

【表６０】

【０１０９】参考例５ １−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イル）メチル］−４−（メチルアミノ）ピペリジ
ン・ ２塩酸塩 （２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
イル）メチル p-トルエンスルホネート４０．０ｇ
（０．１３mol ），Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニ
ル）］カルバミド酸 tert-ブチル３０．９ｇ（０．１４
mol ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０９ml
（０．６３mol ）及びキシレン６００mlの混合液を５時
間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、残渣に
水，炭酸カリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層
を水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン→塩化メチレン
／メタノール＝２０／１）により精製した。得られた粗
結晶をn-ヘキサンで洗浄して、褐色結晶２５．０ｇを得
た。得られた粗結晶を６規定塩酸２５０mlに溶解させ、
室温で２時間撹拌した。反応混合物に１０％水酸化ナト
リウム水溶液を加えpH１１とし、ジエチルエーテルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧下留去した。残渣を常法により塩酸塩とし、生成し
た結晶をエタノール，ジエチルエーテルで順次洗浄し
て、無色結晶２１．４ｇ（収率５１％（２工程収率））
を得た。エタノールから再結晶して、融点１９１．０〜
１９２．５℃の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₂ ・２ＨＣｌ 計算値 Ｃ，53.74; Ｈ，7.22; Ｎ；8.36 実測値 Ｃ，53.48; Ｈ，7.51; Ｎ；8.23

【０１１０】参考例５の方法に準拠して、参考例６〜１
３の化合物を得た。尚、参考例９及び１０の化合物は対
応する光学活性な（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−イル）メチル p-トルエンスルホネー
トを原料として合成した。

【０１１１】

【表６１】

【０１１２】

【表６２】

【０１１３】

【表６３】

【０１１４】

【表６４】

【０１１５】参考例１４ Ｎ−［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］メ
チル−Ｎ−メチルアミン・２塩酸塩 （２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
イル）メチル p-トルエンスルホネート５４．６ｇ
（０．１７ mol），ピペリジン−４−カルボン酸エチル
２５．０ml（０．１６ mol），炭酸カリウム６７．２ｇ
（０．４９ mol）及びキシレン５００mlの混合液を１８
時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、残渣
に水を加え酢酸エチル抽出した。有機層を水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、褐
色液体５６．０ｇ（収率 定量的）を得た。得られた液
体２０．０ｇ（５８mmol）と４０％メチルアミン・メタ
ノール溶液４０mlをシールドチューブに入れ、外温１０
０℃で１２時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残
渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下留去して、淡褐色結晶を得た。この結晶を
酢酸エチルから再結晶し、淡褐色結晶１３．４ｇ（収率
８０％）を得た。得られた結晶１３．３ｇ（４６mmol）
を無水テトラヒドロフラン１１０mlに溶解し、この溶液
を水素化リチウムアルミニウム３．６６ｇ（９２mmol）
の無水テトラヒドロフラン２０ml懸濁液中に攪拌しなが
ら滴下後、１．５時間加熱還流した。放冷後、水を加え
反応を停止し、生成した固体を濾去した。溶媒を減圧下
留去し、残渣をジエチルエーテルに溶解した。有機層を
水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、褐色液体１０．５ｇを得
た。常法により塩酸塩とし、淡褐色結晶１３．０ｇ（収
率８１％）を得た。エタノールから再結晶して、融点２
４０．０〜２４２．０℃の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₂ ・２ＨＣｌ 計算値 Ｃ，55.02; Ｈ，7.50; Ｎ，8.02 実測値 Ｃ，54.76; Ｈ，7.35; Ｎ，7.89

【０１１６】参考例１４の方法に準拠して、参考例１５
〜２８の化合物を得た。尚、参考例２６〜２８の化合物
は対応する光学活性な原料を用いて合成した。

【０１１７】

【表６５】

【０１１８】

【表６６】

【０１１９】

【表６７】

【０１２０】

【表６８】

【０１２１】参考例２９ Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［１−［（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピペリ
ジン−４−イル］メチル］アミン ［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］メチル
アミン４．７０ｇ（１８mmol），ベンズアルデヒド１．
９９ml（２０mmol）及びベンゼン４７mlを混合し、ディ
ーンスターク装置を用いて６時間脱水反応を行った。放
冷後、溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール９０mlに
溶解し、５％パラジウム−炭素０．４７ｇを加え、常温
常圧下で６時間接触水素化還元を行った。触媒を濾去
後、溶媒を減圧下留去し、残渣をアルミナカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン）により精製して、黄色液
体２．９２ｇ（収率４６％）を得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm ：1.24-1.29(2H,m),
1.45-1.49(1H,m),1.71-1.74(2H,m),2.03-2.16(2H,m),2.
51(2H,d,J=7.5Hz),2.54(1H,dd,J=13.5,6Hz),2.65(1H,d
d,J=13.5,6Hz),2.89(1H,d,J=11.5Hz),2.99(1H,d,J=11.5
Hz),3.78(2H,s),3.96(1H,dd,J=11.5,8Hz),4.27-4.31(2
H,m),6.80-6.89(4H,m),7.22-7.41(5H,m) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₂ 計算値 m/z ： 352.2151 実測値 m/z ： 352.2146

【０１２２】参考例３０ エキソ−Ｎ−［８−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−イル）メチル］−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−Ｎ−メチルア
ミン 無水酢酸２．２６ml（２４mmol）及びぎ酸１．４３ml
（３８mmol）の混合液を外温５０℃で３０分間攪拌後、
氷冷攪拌下、エキソ−８−［（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン１．３０
ｇ（４．７mmol）を加え、氷冷下１．５時間攪拌した。
２０％水酸化ナトリウム水溶液で処理しpH１１とし、ジ
エチルエーテルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、微褐色液体１．３３ｇを得た。更に水素化
リチウムアルミニウム０．３３ｇ（８．８mmol）を無水
テトラヒドロフラン３mlに懸濁させ、室温攪拌下、上記
液体１．３３ｇの無水テトラヒドロフラン１０ml溶液を
滴下し、３時間加熱還流した。放冷後、水を加え反応を
停止し、生成した不溶物を濾去した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をジエチルエーテルに溶解した。水，飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧下留去して微黄色液体１．１３ｇ（収率８３％（２
工程収率））を得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm ：1.35-1.50(2H,m),
1.55-1.65(2H,m),1.75-1.80(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.
39(3H,s),2.55(1H,dd,J=13.5,7.5Hz),2.62-2.69(1H,m),
2.77(1H,dd,J=13.5,5Hz),3.25(1H,brs),3.32(1H,brs),
4.07(1H,dd,J=11.5,7Hz),4.18-4.22(1H,m),4.37(1H,dd,
J=11.5,2.5Hz),6.81-6.88(4H,m) ＩＲスペクトル ν(liq.)cm^-1 ： 3324, 1594, 1496

【０１２３】参考例２９，３０の方法に準拠して、参考
例３１〜３３の化合物を得た。

【０１２４】

【表６９】

【０１２５】

【表７０】

【０１２６】以下、本発明化合物が有する優れた作用の
一例として、アドレナリンα₂ ，アドレナリンα₁ , セ
ロトニン５−ＨＴ_1A及びドパミンＤ₂ 受容体に対する結
合親和性実験の各試験結果を以下に示す。

【０１２７】試験例１: α₂ ，α₁ ，５−ＨＴ_1A及びＤ
₂ 受容体に対する結合親和性実験 α₂ 受容体結合親和性実験はY. Cheung らの方法（Eur.
J. Pharmacol., 84,79-85(1982))、α₁ 受容体結合親
和性実験はN. Deckeらの方法(Naunyn-Schmiedeberg's A
rch. Pharmacol., 326, 1-6(1984))、５−ＨＴ_1A受容体
結合親和性実験はH. Gozlan らの方法(Nature, 305, 14
0-142(1983))、及びＤ₂ 受容体結合親和性実験はS. Urw
ylerらの方法(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmaco
l., 335,115-122(1987))に従い行った。６週齢以上のWi
star系雄性ラットを断頭によって屠殺し、大脳皮質及び
線条体を摘出した。各受容体結合親和性実験の方法に準
拠し膜分画を調整した。α₂ ，α₁ 及び５−ＨＴ_1A受容
体結合親和性実験には大脳皮質を、Ｄ₂ 受容体結合親和
性実験には線条体を用いた。それぞれの受容体結合親和
性実験に使用したリガンド（終濃度）, 反応時間及び反
応温度は、α₂ ： ³H-Rauwolscine(1nM) 30 分 25 ℃、
α₁ ： ³H-Prazosin（200pM) 30 分 25 ℃、５−Ｈ
Ｔ_1A： ³H-8-OH-DPAT(0.5nM) 15 分 37 ℃及びＤ₂ ：³H
-Spiperone(150pM) 50分 25 ℃で行った。インキュベー
ション終了後、各反応液をセルハーベスターを用いてGF
/Bフィルターに急速吸引濾過し、フィルターをバイアル
に移し、液体シンチレーターを加え翌日フィルター上の
放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定し
た。対照化合物としてはスピロキサトリンを用いた。各
リガンドの結合を50％阻害する被験化合物の濃度（ＩＣ
₅₀値）をグラフ法より算出した。結果を表７１に示す。

【０１２８】

【表７１】

【０１２９】表７１から、本発明化合物は優れたα₂ ア
ドレナリン受容体結合親和性を有し、また他の受容体
（α₁ , ５−ＨＴ_1A, Ｄ₂ の各受容体) に対する結合親
和性との分離が良く、選択的なα₂ アドレナリン受容体
結合親和性を有することが明らかである。

【０１３０】試験例２：アドレナリンα_2B及びα_2D受容
体に対する結合親和性実験 アドレナリンα_2B及びα_2D受容体結合親和性実験は、An
ton D. Michel らの方法(Br. J. Pharmacol., 98, 890-
897(1989))を一部変更して行った。６週齢以上のWistar
系雄性ラットを断頭によって屠殺し、腎臓及び唾液腺を
摘出した。α_2B受容体結合親和性実験には腎臓を用い
て、以下のように膜画分を調整した。腎臓をhomogenate
buffer (50mM Tris-HCl,100mM NaCl,2mM EDTA pH7.4)
中で、はさみを用いて細かく切断し、ポリトロン（キネ
マチカ、CH-6010 ）にて破砕した。その腎臓破砕液をガ
ーゼで濾過した後、50,000×ｇ３０分間４℃で遠心し
た。得られたペレットをassay buffer (50mM Tris-HCl,
1mM EDTA pH7.4)に懸濁し、再び50,000×ｇ３０分間４
℃で遠心した。得られたペレットをassaybufferに懸濁
し膜画分とした。α_2D受容体結合親和性実験には唾液腺
を用いて、以下のように膜画分を調整した。唾液腺をho
mogenate buffer 中で、はさみを用いて細かく切断し、
ポリトロンにて破砕した。1,000 ×ｇ１０分間４℃で遠
心し、その上清をガーゼで濾過した後、50,000×ｇ３０
分間４℃で遠心した。得られたペレットをassay buffer
に懸濁し、再び50,000×ｇ３０分間４℃で遠心した。得
られたペレットをassay bufferに懸濁し膜画分とした。
いずれの受容体結合親和性実験にも放射性活性標識リガ
ンドとしては[³H]-Rauwolscine(1nM) を使用し、種々濃
度の被験化合物とともに、25℃で30分間インキュベーシ
ョンした。インキュベーション終了後、各反応液をセル
ハーべスターを用いてGF/Bフィルターに急速吸引濾過
し、フィルターを乾燥後バイアルに移し、液体シンチレ
ーターを加え、翌日フィルター上の放射活性を液体シン
チレーションカウンターにて測定した。非特異的結合
は、Phentolamine(10 μM)存在下での結合とした。各リ
ガンドの結合を50％阻害する被験化合物の濃度（ＩＣ₅₀
値) をグラフ法より算出した。またα_2B選択性はＩＣ₅₀
（α_2D）／ＩＣ₅₀（α_2B）から算出し、α_2D受容体に対
する結合親和性との分離の指標として用いた。結果を表
７２に示す。

【０１３１】

【表７２】

【０１３２】表７２から、本発明化合物は優れたα_2Bア
ドレナリン受容体結合親和性を有し、且つα_2Dアドレナ
リン受容体結合親和性との分離が良く、選択的なα_2Bア
ドレナリン受容体結合親和性を有することが明らかであ
る。

【０１３３】

【発明の効果】本発明の新規な環状アミン誘導体、更に
具体的には、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン構
造を有する化合物群、並びにその薬理学的に許容しうる
塩は、優れたα₂ アドレナリン受容体結合親和性、特
に、優れたα_2Bアドレナリン受容体結合親和性を有し、
α₂ アドレナリン受容体が関与する疾患の治療薬として
の有用性が期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 451/02 Ｃ０７Ｄ 451/02 471/08 471/08 (72)発明者 東 帝治郎 福井県勝山市猪野口37号１番地１ 北陸製 薬株式会社内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子又はメチレン鎖を、Ｙ及びＺは共
   に水素原子を表すか又はＹとＺが互いに結合してＣ_2-3
   アルキレン鎖を表し、Ｒ¹ は水素原子，ハロゲン原子又
   は低級アルキル基を、Ｒ² は水素原子, 直鎖もしくは分
   枝鎖状のアルキル基又は環状アルキル基を、Ｒ³ はＣＯ
   ₂ Ｒ⁴ ，ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶ ，ＮＲ⁷ ＳＯ₂ Ｒ⁸ 又はＮＲ⁹
   ＣＯＲ¹⁰で示される基を表し、ａは０〜２の整数を、ｂ
   は１〜４の整数を表し、Ｒ⁴ ，Ｒ⁷ 及びＲ⁹ は同一もし
   くは異なって水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁵ 及び
   Ｒ⁶ は同一もしくは異なって水素原子，直鎖もしくは分
   枝鎖状のアルキル基，環状アルキル基又はフェニル基を
   表すか、あるいは隣接する窒素原子と一緒になって形成
   する複素環を表し、Ｒ⁸ は直鎖もしくは分枝鎖状のアル
   キル基又はフェニル基を、Ｒ¹⁰は低級アルキル基又は低
   級アルコキシ基を表す。）で示される環状アミン誘導
   体、又はその薬理学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】Ｙ及びＺが共に水素原子である請求項１記
   載の環状アミン誘導体、又はその薬理学的に許容しうる
   塩。
3. 【請求項３】Ｙ及びＺが互いに結合してＣ_2-3 アルキレ
   ン鎖を表す請求項１記載の環状アミン誘導体、又はその
   薬理学的に許容しうる塩。