JPH09506885A - ５ｈｔ▲下１ｄ▼（抗うつ作用）活性を有するインドール、インドリンおよびキノリン誘導体 - Google Patents

５ｈｔ▲下１ｄ▼（抗うつ作用）活性を有するインドール、インドリンおよびキノリン誘導体

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JPH09506885A
JPH09506885A JP7517163A JP51716395A JPH09506885A JP H09506885 A JPH09506885 A JP H09506885A JP 7517163 A JP7517163 A JP 7517163A JP 51716395 A JP51716395 A JP 51716395A JP H09506885 A JPH09506885 A JP H09506885A
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ワイマン，ポール・エイドリアン
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の新規なインドール、インドリンおよびキノリン誘導体、その製法、該誘導体含有の医薬組成物および医薬におけるその用途が開示されている。構造的に異なる一連の化合物が見いだされ、５ＨＴ1Dアンタゴニスト活性を示すことが判明した。したがって、第一の態様にて、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその塩（ここに、Ｐは酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし７員の複素環であり、Ａ，Ｂ，ｍ，Ｒ1−Ｒ8は明細書中に定義したとおりである）を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５ＨＴ1D（抗うつ作用）活性を有するインドール、インドリン およびキノリン誘導体 本発明は新規インドール、インドリンおよびキノリン誘導体、その製法および 該誘導体を含有する医薬組成物に関する。 ＥＰＡ０５３３２６６／７／８は５ＨＴ1Dレセプターアンタゴニスト活性を有 するとされる一連のベンズアニリド誘導体を開示する。これらの化合物は、うつ 病のような種々のＣＮＳ障害の治療に有用であると主張されている。 今回、構造的に異なる一連の化合物が見いだされ、５ＨＴ1Dアンタゴニスト活 性を示すことが判明した。したがって、第一の態様において、本発明は、 式（Ｉ）： ［式中、 Ｐは酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有す る５ないし７員複素環であり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シ クロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、アシル、アリール、 アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ2Ｒ9、 ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｒ11（ここに、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水 素またはＣ1-6アルキルである）であり； Ｒ4は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで あり； Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アラルキル、またはそれ らが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択され る１または２個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５ない し７員複素環を形成し； Ａは酸素、Ｓ(Ｏ)n（ここに、ｎは０、１または２である）であるか、または ＡはＮＲ12（ここに、Ｒ12は水素またはＣ1-6アルキルである）であるか、また はＡはＣＲ5＝ＣＲ6またはＣＲ5Ｒ6（ここに、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素 またはＣ1-6アルキルである）であり； ｍは１ないし４であり； ｎは１または２であって； Ｂは−(ＣＲ13Ｒ14)q−（ここに、ｑは２、３または４であり、Ｒ13およびＲ1 4 は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルである）であるか、またはＢは(ＣＲ1 3 Ｒ14)r−Ｄ（ここに、ｒは０、１、２または３であり、Ｄは酸素、硫黄または ＣＲ13＝ＣＲ14である）を意味する］ で示される化合物またはその塩を提供する。 Ｃ1-6アルキル基は、単独あるいは他の基の一部としてであっても、直鎖また は分枝鎖であってもよい。 適当には、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル 、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、アシル、 アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、 ＣＯ2Ｒ9、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｒ11（ここに、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、独 立して、水素またはＣ1-6アルキルである）である。好ましくは、Ｒ1およびＲ2 は共にＣ1-6アルキル、特にメチルである。好ましくは、Ｒ3は水素である。 適当には、Ｐは酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原 子を含有する５ないし７員複素環である。適当な複素環の例は、チエニル、フリ ル、ピロリル、トリアゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、 イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよ びピラジニルを包含する。複素環は、炭素原子または、存在するならば窒素原子 により分子の残りの部分に結合しうる。好ましくは、Ｐはオキサジアゾリルであ る。 適当には、Ｒ4は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ア ルコキシである。好ましくは、Ｒ4はメトキシのようなＣ1-6アルコキシである。 好ましくはｎは１である。 適当には、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルである。好 ましくは、Ｒ5およびＲ6は両方とも水素である。 適当には、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはベンジル のようなアラルキルである。Ｒ7およびＲ8複素環の例は、モルホリン、ピペラジ ンおよびピペリジンを包含する。このような環に対する任意の置換基はＣ1-6ア ルキルを包含する。好ましくは、Ｒ7およびＲ8は共にＣ1-6アルキル、特にメチ ルである。 適当には、Ａは酸素、Ｓ(Ｏ)n（ここに、ｎは０、１または２である）である か、またはＡはＮＲ12（ここに、Ｒ12は水素またはＣ1-6アルキルである）であ るか、またはＡはＣＲ5＝ＣＲ6またはＣＲ5Ｒ6（ここに、Ｒ5およびＲ6は、独立 して、水素またはＣ1-6アルキルである）である。好ましくは、Ａは酸素である 。 適当には、Ｂは(ＣＲ13Ｒ14)q（ここに、ｑは２、３または４であり、Ｒ13お よびＲ14は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルである）であるか、またはＢ は(ＣＲ13Ｒ14)r−Ｄ（ここに、ｒは１、２または３であり、Ｄは酸素、硫黄ま たはＣＲ13＝ＣＲ14である）である。好ましくは、Ｂ基がインドール、インドリ ンまたはテトラヒドロキノリン環の一部を形成するように、Ｒ13およびＲ14は共 に水素である。 適当には、ｍは１ないし４であり、好ましくはｍは１または２である。 −Ａ(ＣＲ5Ｒ6)mＮＲ7Ｒ8基およびＲ4はフェニル環のいかなる適当な位置にも 結合できる。好ましくは−Ａ(ＣＲ5Ｒ6)mＮＲ7Ｒ8基はアミド結合に対してメタ である。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3基もいずれの適当な位置にも結合できる。 特に好ましい化合物は以下のものを包含する： ５−クロロ−２,３−ジヒドロ−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１− ［４−（２−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ベン ゾイル］−１Ｈ−インドール、 ２,３−ジヒドロ−６−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−メトキシ−１ −［４−（２−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ベ ンゾイル］−１Ｈ−インドール、 ２,３−ジヒドロ−６−（２−（ジメチルアミノエトキシ）−５−メトキシ− １−［４−（２−メチル−４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３ −イル）フェニル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール、および ６−（２−（ジメチルアミノエトキシ）−５−メトキシ−１−［４−（２−メ チル−４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル） ベンゾイル］−１Ｈ−インドール、 ［７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ− ２Ｈ−キノリン−１−イル］−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４− オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メタノン、 ［７−（３−ジメチルアミノプロピル）−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ− ２Ｈ−キノリン−１−イル］−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４− オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メタノン またはその医薬上許容される塩。 好ましい式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容される塩である。これらは、塩 酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩 、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸 塩などの酸付加塩を包含する。 ある種の式（Ｉ）の化合物は立体異性体の形態で存在しうる。本発明は式（Ｉ ）の化合物のすべての幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むその混合物 を包含すると考えられる。式（Ｉ）の化合物の互変異性体も本発明の一態様を形 成する。 さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製法であって、 式（II）： ［式中、Ｐ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）における記載と同意義であり、Ｌは 離脱基を意味する］ で示される化合物を、式（III）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｍおよびｎは式（Ｉ）における記載と同 意義である］ で示される化合物と結合させ、 所望によりその後いかなる順序でも； ・式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換し； ・医薬上許容される塩を形成する ことからなる方法を提供する。 適当な式（II）の活性化カルボン酸誘導体はアシルハライドまたは酸無水物を 包含する。式（II）の活性化化合物はまた、対応するカルボン酸を、カルボニル ジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスホリル アゾールなどのカップリング試薬と反応させることによっても調製できる。好ま しくは、Ｌ基はハロ、特にクロロである。 式（II）の化合物を、典型的には、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロメタンなど の不活性有機溶媒中、外界温度または高温で、トリエチルアミン、ピリジンまた は水性アルカリ金属水酸化物などの塩基の存在下、式（III）の化合物と反応さ せる。式（III）の化合物がインドールである場合、ｔ−ＢuＯＨもまたＴＨＦの ような不活性溶媒中で用いることができる。 式（II）の化合物は、標準操作を用いて、式（IV）： ［式中、Ｐ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）における記載と同意義である］ で示される化合物から調製できる。例えば、酸塩化物は、五塩化リン、塩化オキ サリルまたは塩化チオニルと反応させることによって調製できる。酸無水物は、 適当な酸無水物、例えばトリフルオロ酢酸無水物と反応させることによって調製 できる。 式（IV）の中間体化合物はＥＰＡ５３３２６６／７／８に概要を示した様な標 準操作を用いて調製できる。式（III）の中間体化合物は市販されているか、ま たは標準操作を用いて調製できる。 当業者には、前記工程のうちいくつかの工程の間、ある種の反応性置換基を保 護することが必要であると理解されるであろう。適当な保護基ならびにその結合 および除去の方法は、グリーン・ティー・ダブリュ（Greene T.W.）「有機合成 における保護基」ニューヨーク、ウィリー（１９８１）に記載されている保護基 等のように、有機化学の分野において慣用的なものである。 例えば、第二級アミンは、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはジカル ボン酸ｔ−ブチル誘導体として保護できる。これらの基は慣用的操作により除去 できる。 カルボン酸基はエステルとして保護できる。アルデヒドまたはケトン基はアセ タール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護できる。脱保 護は標準条件を用いて達成される。 ある種の式（Ｉ）の化合物はさらに別の式（Ｉ）の化合物に変換できる。例え ば、Ｒ7およびＲ8が共に水素であるかまたはＲ7またはＲ8の一方が水素であり、 他方がＣ1-6アルキルである化合物は標準的アルキル化技術を用いて、Ｒ7および Ｒ8が共にＣ1-6アルキルである化合物に変換できる。 式（II）、（III）および（IV）の新規中間体もまた、本発明の一部を形成す る。 したがって、５ＨＴ1Dアンタゴニスト、特に本発明の化合物は、ＣＮＳ障害、 例えばうつ病、季節的効果障害および気分変調を含む情緒障害；全身化不安、パ ニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫障害および外傷後ストレス障害を含 む不安障害；痴呆、健忘症および年齢に伴う記憶損傷を含む記憶障害；ならびに 神経性食欲不振および神経性貧食症を含む飲食行為の障害などの治療において有 用であるかもしれない。他のＣＮＳ障害はパーキンソン病、パーキンソン病にお ける痴呆、神経弛緩薬誘発のパーキンソン症候群および遅発性ジスキネジア、な らびに他の精神医学的障害を包含する。 ５ＨＴ1Dアンタゴニスト、特に本発明の化合物は、高プロラクチン血症などの 内分泌障害の治療、（特に大脳脈管系における）血管痙攣および高血圧症、なら びに運動性および分泌の変化が関与する胃腸管における障害の治療においても有 用である。該化合物はまた性機能不全の治療においても有用である。 したがって、本発明は療法において用いるための一般式（Ｉ）の化合物または その生理学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。 本発明はまた、前記障害の治療において用いるための一般式（Ｉ）の化合物ま たはその生理学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。 別の態様において、本発明は前記障害の治療用医薬の製造に関する一般式（Ｉ ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。 さらに別の態様において、本発明はこのような治療を必要とする患者に有効量 の一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与す ることからなる前記障害の治療法を提供する。 特に、本発明はうつ病の治療または予防において用いるための一般式（Ｉ）の 化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。 当業者にとって、本発明の化合物を１またはそれ以上の他の治療薬、例えば別 の抗うつ薬と合わせて有利に用いることができることは明らかであろう。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許 容される担体とからなる医薬組成物も提供する。 本発明の医薬組成物は、適当には外界温度および大気圧で混合することにより 調製されるが、通常、経口、非経口または経直腸投与に適し、したがって錠剤、 カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射また は注入可能な溶液または懸濁液または坐剤の形態である。経口投与可能な組成物 が一般に好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセルは単位投与形であり、結合剤、充填剤、錠剤化 滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のような慣用的賦形剤を含有してもよい 。錠剤は通常の製薬慣習に周知の方法にしたがって被覆してもよい。 経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適 当なビヒクルで復元する乾燥製品としてもよい。このような液体製剤は、懸濁化 剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存剤、および所望に より通常のフレーバー剤または着色剤のような慣用的添加剤を含んでもよい。 非経口投与の場合、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌 ビヒクルを用いて流体単位投与形を調製する。化合物は、用いたビヒクルおよび 濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解させるかのいずれかとすることがで きる。溶液の調製においては、化合物を注射用に溶解し、適当なバイアルまたは アンプル中に充填し、密封する前に濾過滅菌する。有利には、局所麻酔薬、保存 剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解する。安定性を向上させ るために、組成物をバイアル中に充填した後凍結し、水を真空下に除去できる。 非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、滅菌を濾過 により行うことができない以外は実質的に同様の方法で調製する。化合物を滅菌 ビヒクル中に懸濁させる前に酸化エチレンに暴露させることにより滅菌できる。 有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合して、化合物の均質な分散 を促進する。 組成物は０.１％ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の活性 物質を投与法に応じて含んでもよい。 前記障害を治療するのに用いる本発明の化合物の量は、治療する障害の重篤度 ならびに患者の体重および他の類似の要因に応じて通常どおり変化する。しかし 、一般的目安として、適当な単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より適当 には１.０〜２００ｍｇであり、このような単位投与量を１日に１回以上、例え ば１日に２回または３回投与する。このような療法は数週間または数カ月に及ん でもよい。 以下の実施例を用いて本発明の化合物の製法を説明する。 記載例１ ２−クロロ−５−ニトロアニソール（Ｄ１） 標記化合物を、テトラヘドロン（Tetrahedron）、１９９３、４９（１５）、 ３０５３−６４のボニルハ・ジェイ・ビー・エス（Bonilha,J.B.S.）らの操作を 用いて２−メトキシ−４−ニトロアニリン（１５.０ｇ、０.０８９モル）より調 製した。収量８.６１ｇ（５１％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：７.８０−７.８７（ｍ,２Ｈ）、７.５０（ｄ,１Ｈ ）、４.００（ｓ,３Ｈ）． 記載例２ ２−クロロ−５−ニトロフェノール（Ｄ２） 標記化合物を、テトラヘドロン、１９９３、４９（１５）、３０５３−６４に 記載の方法を用いて２−クロロ−５−ニトロアニソール（６.０ｇ、０.０３２モ ル）より合成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：７.９０（ｄ,１Ｈ）、７.７７（ｄｄ,１Ｈ）、７. ５（ｄ,１Ｈ）、５.９０（ｓ,１Ｈ）． 記載例３ ４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノエトキシ）ニトロアニリン（Ｄ３） ＤＭＥ（２５ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロフェノール（３５０ｍｇ、０ .００２モル）をジメチルアミノエチルクロリド・ＨＣl（６４０ｍｇ）およびＫ2 ＣＯ3（５ｇ）で処理し、該混合物を１９時間加熱還流した。反応を室温にまで 冷却させ、ついで溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶かし、ＥtＯＡcで抽出 した。有機層を合し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、真空下で濃縮して黄色油を得、 それを放置して結晶化させた。ＥtＯＡcで溶出するフラッシュカラムクロマトグ ラフィーに付して精製し、標記化合物（３４３ｍｇ、７０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：７.８１（ｍ,２Ｈ）、７.６０（ｍ,１Ｈ）、４.２ １（ｔ,３Ｈ）．２.８８（ｔ,２Ｈ）、２.４０（ｓ,６Ｈ）． 記載例４ ４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノエトキシ）アニリン（Ｄ４） ６０℃のＥtＯＨ（２５ｍｌ）中の４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノエ トキシ）ニトロベンゼン（１.５ｇ、０.００６モル）に、濃塩酸（７.６ｍｌ） 中のＳnＣl2（４.２ｇ）を滴下した。ついで、該混合物を３０分間加熱還流し、 室温に冷却後、水（５０ｍｌ）で希釈し、４０％水性水酸化ナトリウムを添加し て塩基性化した。該混合物をジクロロメタンに抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎ a2ＳＯ4）させ、真空下で濃縮して褐色油として標記化合物を得た（１.２２ｇ、 ９３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：７.０８（ｄ,１Ｈ）、６.２４−６.１８（ｍ,２Ｈ ）、４.０３（ｔ,２Ｈ）、３.７８（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.７７（ｔ,２Ｈ）、２. ３４（ｓ,６Ｈ）． 記載例５ Ｎ−［４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］アミノアセ トアルデヒドジメチルアセタール（Ｄ５） ４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノエトキシ）アニリン（１.２２ｇ、０. ００６モル）の、ＭＴＢＥのジメトキシエタノール（１.７６ｇ、０.１７モル） および氷酢酸（１.７１ｇ）含有のＭeＯＨ（３０ｍｌ）中懸濁液に、０℃でシア ノホウ水素化ナトリウム（１.７８ｇ、０.０３モル）を少しずつ添加した。反応 物を室温で１時間撹拌し、ついで１０％水性ＮaＯＨを加え、混合物をＣＨ2Ｃl2 で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、真空下で濃縮して褐色油 を得た。ＣＨ2Ｃl2で溶出するＦＣＣに付して精製し、標記化合物を得た（１.４ ９ｇ、８７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：７.１０（ｄ,１Ｈ）、６.２１−６.１２(ｍ,２Ｈ) 、４.５３（ｔ,１Ｈ）、４.１０（ｔ,２Ｈ）、３.９２−３.８７（ｍ,１Ｈ）、 ３.４０（ｓ,６Ｈ）、３.２１（ｔ,２Ｈ）、２.８０（ｔ,２Ｈ）、２.３８（ｓ, ６Ｈ）． 記載例６ ５−クロロ−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ６） 記載例５の生成物（０.６１ｇ、０.００２モル）の０℃でのＴＦＡ（２.６ｍ ｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、ＴＦＡ（２.６ｍｌ）で処理した。さらにＴ ＦＡ（３.７ｍｌ）を加え、反応物を４８時間加熱還流した。溶液を蒸発乾固さ せ、残渣をＥtＯＡcに溶かした。抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、真空下で濃 縮して褐色油を得、それをＭeＯＨ（１０ｍｌ）に溶かし、Ｋ2ＣＯ3（１ｇ）で 処理し、ついで室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ついで残渣を 水で処理し、ＥtＯＡcで抽出した。溶液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、真空下で濃 縮して褐色固体として標記化合物を得た（０.３７ｇ、７６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：８.３２（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.６（ｓ,１Ｈ）、７. １２（ｍ,１Ｈ）、６.９２（ｓ,１Ｈ）、６.４７（ｍ,１Ｈ）、４.１１（ｔ,２ Ｈ）、２.８１（ｔ,２Ｈ）、２.４０（ｓ,６Ｈ）． 記載例７ ５−クロロ−２,３−ジヒドロ−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１Ｈ− インドール（Ｄ７） 氷酢酸（５ｍｌ）中の記載例６の生成物（０.２ｇ、０.００８モル）をシアノ ホウ水素化ナトリウム（０.２５ｇ、０.００４モル）と室温で撹拌しながら１時 間反応させた。混合物を水で希釈し、１０％水性ＮaＯＨで塩基性化した。生成 物をＣＨ2Ｃl2中に抽出し、合した抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、真空下で濃 縮して褐色油として標記化合物を得た（０.２１ｇ、１００％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：７.０４（ｓ,１Ｈ）、６.３０（s,１Ｈ）、５.８５ （ｂｓ,１Ｈ）、４.０４（ｔ,２Ｈ）、３.５９（ｔ,２Ｈ）、２.９８（ｔ,２Ｈ ）、２.７９（ｔ,２Ｈ）、２.３８（ｓ,６Ｈ）． 記載例８ ２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルシンナミド（Ｄ８） ２−クロロ−５−ニトロケイ皮酸（２０ｇ、０.０８８モル）の塩化チオニル （１００ｍｌ）中撹拌溶液を、３時間加熱還流し、ついで真空下で濃縮し、ベー ジュ色固体として酸塩化物を得た。これをＣＨ2Ｃl2（１００ｍｌ）および乾燥 ＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合液に溶かし、ついで−２０℃でアルゴン下、ジメチル アミン塩酸塩（９.８ｇ、０.１２モル）およびピリジン（２４ｍｌ）の撹拌溶液 に滴下した。ついで、反応混合物を室温に加温し、１.５時間撹拌した。溶媒を 真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃl2に溶かした。得られた溶液を１０％Ｎa2ＣＯ3 水溶液、１Ｍ塩化水素酸、ついで水で洗浄して乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、真空下 で濃縮し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（２２.２ｇ、９９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：８.４６（ｄ,１Ｈ）、８.１２（ｄｄ,１Ｈ）、８. ００（ｄ,１Ｈ）、７.６０（ｄ,１Ｈ）、７.０４（ｄ,１Ｈ）、３.２３（ｓ,３ Ｈ）、３.１１（ｓ,３Ｈ）． 記載例９ ２−メトキシ−５−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルシンナミド（Ｄ９） ナトリウム（２.１ｇ、０.００９３モル）を、室温でアルゴン下、注意してＭ eＯＨ（１２０ｍｌ）に加え、該金属がすべて反応した後、該溶液を真空下で濃 縮し、白色固体としてナトリウムメトキシドを得た。これを乾燥ＤＭＦ（１２０ ｍｌ）で処理し、得られた半懸濁液を０℃に冷却した。記載例８の生成物（１５ .９ｇ、０.０６２モル）の乾燥ＤＭＦ（８０ｍｌ）中溶液を滴下した。４０分後 、反応混合物を１Ｍ 塩化水素酸／氷混合液（２０００ｍｌ）中に注ぎ、白色沈 殿物を得、それを濾過し、クロロホルムに溶かした。該溶液を水で十分に洗浄し 、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して淡黄色固体として標記化合物を得た（１５.５ ｇ、１００％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：８.４０（ｄ,１Ｈ）、８.２１（ｄｄ,１Ｈ）、７. ９２（ｄ,１Ｈ）、７.０５（ｄ,１Ｈ）、６.９８（ｄ,１Ｈ）、４.００（ｓ,３ Ｈ）、３.２１（ｓ,３Ｈ）、３.１０（ｓ,３Ｈ）． 記載例１０ ３−（５−アミノ−２−メトキシ）フェニル−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロピオンアミ ド（Ｄ１０） 記載例９の生成物（６ｇ、０.０２４モル）のＥtＯＨ（１００ｍｌ）中懸濁液 を、大気圧および外界温度で、炭素上１０％パラジウム（０.７ｇ）上で１８時 間水素化した。キーゼルガーを介する濾過により触媒を濾過し、濾液を真空下で 濃縮し、褐色油として標記化合物を得た（５.４７ｇ、１００％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：６.６８（ｄ,１Ｈ）、６.５８−６.４９（ｍ,２Ｈ ）、３.７５（ｓ,３Ｈ）、３.４８（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.９７（ｄ,６Ｈ）、２. ８９−２.８２（ｍ,２Ｈ）、２.５９−２.５０（ｍ,２Ｈ）． 記載例１１ ３−（ジメチルアミノプロピル）−４−メトキシアニリン（Ｄ１１） ０℃でアルゴン下、ホウ水素化ナトリウム（２.７２ｇ、０.０７モル）の乾燥 ＴＨＦ（７５ｍｌ）中懸濁液に、ＢＦ3ＯＥt2（１１.８ｍｌ）を滴下した。混合 物を１時間撹拌し、ついで記載例１０の生成物（５.３２ｇ、０.０２４モル）の ＴＨＦ（７５ｍｌ）中溶液を加え、該溶液を２時間加熱還流した。室温に冷却後 、水性Ｎa2ＣＯ3を滴下し、ついで溶媒を真空下で除去した。残渣をＥtＯＨ（２ １ｍｌ）および５Ｎ ＨＣl（２１ｍｌ）の混合液に溶かし、該混合物を１時間加 熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をpＨ８に達するまで飽和水性Ｋ2ＣＯ3 で処理した。ついでその懸濁液をＥtＯＡcで抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎa2 ＳＯ4）させ、真空下で濃縮し、褐色油として標記化合物を得た（３.４６ｇ、 ７１％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：６.６８（ｄ,１Ｈ）、６.５４−６.４８（ｍ,２Ｈ ）、３.７２（ｓ,３Ｈ）、３.６８（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.５８（ｔ,２Ｈ）、２. ３２（ｔ,２Ｈ）、２.２７（ｓ,６Ｈ）、１.８２−１.６８（ｍ,２Ｈ）． 記載例１２ ２,３−ジヒドロ−６−（ジメチルアミノプロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−イ ンドール（Ｄ１２） 記載例１４、１５および１６に記載の方法を用いて、記載例１１の化合物から 標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）ｄ：６.６５（ｓ,１Ｈ）、６.４０（ｓ,１Ｈ）、５.８ ５（ｂｒｓ,１Ｈ）、３.６８（ｓ,３Ｈ）、３.４２（t,２Ｈ）、２.９０（ｔ,２ Ｈ）、２.７０（ｔ,２Ｈ）、２.５８−２.４２（ｍ,８Ｈ）、１.８４（ｍ,２Ｈ ）． 記載例１３ ２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−ニトロアニソール（Ｄ１３） ２−メトキシ−５−ニトロフェノール（１０ｇ、０.０５９モル）の１,２−ジ メトキシエタン（８０ｍｌ）中撹拌溶液を、飽和炭酸カリウム水溶液（３２ｍｌ ）で、つづいて塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（８.２ｇ、０.０５７モル ） で処理し、１７時間加熱還流した。さらに塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩 （４.０ｇ、０.０２９モル）を加え、還流を１８時間続けた。ついで、混合物を 真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎa2ＣＯ3溶液（１００ｍｌ）で処理し、酢酸エ チル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、真 空下で濃縮して黄色固体として標記化合物を得た（１１.８ｇ、８３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：７.９２（ｄｄ,１Ｈ）、７.７７（ｄ,１Ｈ）、６. ９１（ｄ,１Ｈ）、４.１８（ｔ,２Ｈ）、３.９６（ｓ,３Ｈ）、２.８２（ｔ,２ Ｈ）、２.３７（ｓ,６Ｈ）． 記載例１４ ３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−メトキシアニリン（Ｄ１４） ２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−ニトロアニソール（Ｄ１３、１１ .８ｇ、０.０４９モル）のエタノール（２００ｍｌ）中溶液を、外界温度および 大気圧で、１０％Ｐd−Ｃ（１ｇ）で水素化した。触媒をキーゼルガーを介して 濾過し、濾液を真空下で濃縮し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（１０ .３ｇ、１００％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：６.７１（ｄ,１Ｈ）、６.３３（ｄ,１Ｈ）、６.２ ４（ｄｄ,１Ｈ）、４.０７（ｔ,２Ｈ）、３.７８（ｓ,３Ｈ）、３.４６（ｂｒｓ ,２Ｈ）、２.７６（ｔ,２Ｈ）、２.３３（ｓ,６Ｈ）． 記載例１５ Ｎ−［３−（ジメチルアミノエトキシ）−４−メトキシフェニル］アミノアセト アルデヒドジメチルアセタール（Ｄ１５） ３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−メトキシアニリン（Ｄ１４、５. ７ｇ、０.０２７モル）のエタノール（１２０ｍｌ）中溶液を、２,２−ジメトキ シアセトアルデヒドのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液（約４０％溶液、 ９.５ｇ、０.０３６モル）で処理し、室温で１６時間維持した。ついで、該溶液 を大気圧および外界温度で７時間、１０％Ｐd−Ｃ（０.６ｇ）で水素化した。触 媒をキーゼルガーを介する濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を 酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、水（２ｘ６０ｍｌ）で２回洗浄し、ついで 乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、真空下で濃縮した。残渣を５％メタノール／クロロホ ルムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、赤色油として標記化 合物を得た（５.４ｇ、６７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：６.７５（ｄ,１Ｈ）、６.３０（ｄ,１Ｈ）、６.１ ９（ｄｄ,１Ｈ）、４.５６（ｔ,１Ｈ）、４.０８（ｔ,２Ｈ）、３.７８（ｓ,３ Ｈ）、３.６１（ｂｒｔ,１Ｈ）、３.４２（ｓ,６Ｈ）、３.２０（ｔ,２Ｈ）、２ .７８（ｔ,２Ｈ）、２.３４（ｓ,６Ｈ）． 記載例１６ ６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（Ｄ１ ６） −５℃、アルゴン下で、Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−メ トキシフェニル］アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（Ｄ１５、５.３ ｇ、０.０１８モル）のトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ）中撹拌溶液を、無水トリ フルオロ酢酸（２２ｍｌ）で４０分間にわたって滴下処理した。さらに３０分間 経過した後、その暗色溶液をさらにトリフルオロ酢酸（３３ｍｌ）で処理し、つ いで７時間加熱還流した。該溶液を真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎa2ＣＯ3溶 液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、真 空下で濃縮し、残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（１０ ｇ）で処理し、室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（６ ０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ７０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を乾 燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、真空下で濃縮し、褐色固体として標記化合物を得た（３. ５ｇ、８３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ：７.１４（ｔ,１Ｈ）、７.０５（ｓ,１Ｈ）、６. ９６（ｓ,１Ｈ）、６.２７（ｂｒｔ,１Ｈ）、４.０３（ｔ,２Ｈ）、３.７５（ｓ ,３Ｈ）、３.４５（ｂｒｓ）、２.７０（ｔ,２Ｈ）、２.２７（ｓ,６Ｈ）． 記載例１７ ２,３−ジヒドロ−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メトキシ−１Ｈ −インドール（Ｄ１７） ６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（Ｄ １６、０.５０ｇ、２.１ミリモル）の氷酢酸（１０ｍｌ）中撹拌溶液を、室温で １５分間にわたってシアノホウ水素化ナトリウム（０.２５ｇ、４.０ミリモル） で少しずつ処理した。２時間後、該溶液を水（５０ｍｌ）で希釈し、Ｎa2ＣＯ3 を添加して塩基性化し、ついで酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した 抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、真空下で濃縮し、褐色油として標記化合物を 得た（０.３７ｇ、７３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：６.７５（ｓ,１Ｈ）、６.３７（ｓ,１Ｈ）、４.０ ５（ｔ,２Ｈ）、３.９０（ｂｒｓ,１Ｈ）、３.７７（ｓ,３Ｈ）、３.５２（ｔ, ２Ｈ）、２.９６（ｔ,２Ｈ）、２.７３（ｔ,２Ｈ）、２.３２（ｓ,６Ｈ）． 記載例１８ ７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−メトキシキノリン（Ｄ１８） ３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−メトキシアニリン（Ｄ１４、２０ ０ｍｇ）をグリセロール（１３３ｍｇ）およびヨウ素（５ｍｇ）で処理し、この 撹拌混合物に濃硫酸（２６７ｍｇ）を滴下した。最初の発熱反応が静まった後、 該混合物を１８０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を冷却し、４０％水性水 酸化ナトリウムおよび酢酸エチルの間に分配し、有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）さ せ、減圧下で溶媒を蒸発させ、褐色油として標記化合物を得た（１１９ｍｇ、５ １％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：８.７２（ｄｄ,１Ｈ）、８.００（ｄ,１Ｈ）、７. ４４（ｓ,１Ｈ）、７.３−７.２４（ｍ,１Ｈ）、７.０６（ｓ,１Ｈ）、４.３０ （ｔ,２Ｈ）、４.０（ｓ,３Ｈ）、２.９（ｔ,２Ｈ）、２.３９（ｓ,６Ｈ）． 記載例１９ ７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒ ドロキノリン（Ｄ１９） ７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−メトキシキノリン（Ｄ１８）（１ １９ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を、外界温度、５０ｐ.ｓ.ｉ.で２ 時間、ＰtＯ2（１７０ｍｇ）上で水素化した。触媒の除去後、濾液を減圧下で蒸 発させ、淡黄色固体として標記化合物を得た（１１８ｍｇ、９８％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：６.５３（ｓ,１Ｈ）、６.２１（ｓ,１Ｈ）、４.４ ５−４.３５（ｍ,２Ｈ）、３.７５（ｓ,３Ｈ）、３.５−３.３９（ｍ,２Ｈ）、 ３.２５（ｔ,２Ｈ）、２.９５（ｓ,６Ｈ）、２.７０（ｔ,２Ｈ）、２.０−１.８ ２（ｍ,２Ｈ）． 記載例２０ ７−（３−ジメチルアミノプロピル）−６−メトキシキノリン（Ｄ２０） 記載例１８に概説した操作に従って、３−（ジメチルアミノプロピル）−４− メトキシアニリン（Ｄ１１）（３００ｍｇ）を標記化合物に変えた（２０３ｍｇ 、５８％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：８.７５（ｄｄ,１Ｈ）、８.０２（ｄ,１Ｈ）、７. ８５（ｓ,１Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ,１Ｈ）、７.０２（ｓ,１Ｈ）、３.９ ４（ｓ,３Ｈ）、２.８２（ｔ,２Ｈ）、２.３９（ｔ,２Ｈ）、２.２５（ｓ,６Ｈ ）、１.９６−１.７９（ｍ,２Ｈ）． 記載例２１ ７−（３−ジメチルアミノプロピル）−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒ ドロキノリン（Ｄ２１） 記載例１９に概説した操作に従って、７−（３−ジメチルアミノプロピル）− ６−メトキシキノリン（Ｄ２０）（２００ｍｇ）を淡黄色半固体の標記化合物に 変えた（１９２ｍｇ、９４％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：６.５（ｓ,１Ｈ）、６.３２（ｓ,１Ｈ）、３.７１ （ｓ,３Ｈ）、３.３−３.１６（ｍ,２Ｈ）、２.８５−２.３（ｍ,１２Ｈ）、２. ０４−１.７５（ｍ,４Ｈ）． 実施例１ ５−クロロ−２,３−ジヒドロ−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１−［ ４−（２−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ベンゾ イル］−１Ｈ−インドール アルゴン雰囲気下、４−（２−メチル−４−（５−メチル−１,２,４−オキサ ジアゾール−３−イル）フェニル）安息香酸（ＥＰ０５３３２６８Ａ）（０.２ ４ｇ、０.０００９モル）のＣＨ2Ｃl2（１０ｍｌ）中懸濁液に、塩化オキサリル （０.０８ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）を加えた。室温で１時間経過した後、均 質な溶液を得、溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃl2（５ｍｌ）に溶かし 、該溶液を記載例７の生成物（０.２１ｇ、０.０００９モル）の、Ｅt3Ｎ（０. ２４ｍｌ）含有のＣＨ2Ｃl2（５ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を室温で１９ 時間撹拌した。飽和Ｎa2ＣＯ3水溶液を該混合物に加え、ついでそれをＣＨ2Ｃl2 で抽出した。有機抽出液を合し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、真空下で濃縮して褐 色固体の標記化合物を得た。ＣＨ2Ｃl2で溶出するＦＣＣに付して精製し、標記 化合物を得た（０.２１ｇ、５４％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：８.０２−７.９２（ｍ,３Ｈ）、７.９３（ｄ,２Ｈ ）、７.６２（ｄ,２Ｈ）、７.４３（ｄ,１Ｈ）、７.２０（ｓ,１Ｈ）、４.２０ −４.１３（ｍ,４Ｈ）、３.１０（ｔ,２Ｈ）、２.８０（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.６ ９（ｓ,３Ｈ）、２.３７（ｓ,９Ｈ）． 実施例２ ２,３−ジヒドロ−６−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−メトキシ−１− ［４−（２−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ベン ゾイル］−１Ｈ−インドール 標記化合物を、実施例１に記載の方法に従って、４−（２−メチル−４−（５ −メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）安息香酸（ＥＰ ０５３３２６８Ａ）（０.１４ｇ、０.０００５モル）および記載例１２の生成物 （０.１２ｇ、０.０００５モル）より調製した。収率３８％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：８.０９−７.９３（ｍ,３Ｈ）、７.６４（ｄ,２Ｈ ）、７.４４（ｄ,２Ｈ）、７.３６（ｄ,１Ｈ）、６.７５（ｓ,１Ｈ）、４.２０ −４.１４（ｍ,２Ｈ）、３.８０（ｓ,３Ｈ）、３.１５（ｔ,２Ｈ）、２.６９（ ｓ,３Ｈ）、２.４０−２.５０（ｂ,１０Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、２.０５− １.１０（ｍ,２Ｈ）． 実施例３ ２,３−ジヒドロ−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メトキシ−１− ［４−（２−メチル−４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）フェニル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール ４−（２−メチル−４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）フェニル）安息香酸（ＥＰ０５３３２６８Ａ）（１６５ｍｇ、０.５５ミリ モル）の塩化チオニル（５ｍｌ）中撹拌懸濁液を、還流下に２時間加熱した。つ いで、溶液を真空下で濃縮し、黄色固体として酸塩化物を得た。この物質をＴＨ Ｆ（５ｍｌ）に溶かし、２,３−ジヒドロ−６−（２−ジメチルアミノエトキシ ）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（Ｄ１７、１１８ｍｇ、０.５０ミリモル ）の、水酸化ナトリウム（４５ｍｇ、１.１ミリモル）含有の水（５ｍｌ）およ びＴＨＦ（５ｍｌ）の混合液中撹拌溶液に加えた。該混合物を室温で１８時間保 持し、ついで体積を約５０％に濃縮し、１０％Ｎa2ＣＯ3溶液（２０ｍｌ）で希 釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4 ）させ、真空下で濃縮し、残渣を５％メタノール／クロロホルムで溶出するシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付した。エーテルより結晶化させて白色固体 の標記化合物を得た（５５ｍｇ、２１％）。融点１４０−１４１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ、８０℃）δ：７.９６（ｓ,１Ｈ）、７.９０（ｄｄ, １Ｈ）、７.６５（ｄ,２Ｈ）、７.５０（ｄ,２Ｈ）、７.４３（ｄ,１Ｈ）、７. ３５（ｖｂｒ,１Ｈ）、６.９４（ｓ,１Ｈ）、４.０９（ｔ,２Ｈ）、３.９３（ｂ ｒｔ,２Ｈ）、３.７６（ｓ,３Ｈ）、３.００−３.１０（ｍ,２Ｈ）、２.６８（ ｓ,３Ｈ）、２.６１（ｔ,２Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）、２.２２（ｓ,６Ｈ）． 実施例４ ６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メトキシ−１−［４−（２−メチル −４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ベン ゾイル］−１Ｈ−インドール ４−（２−メチル−４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）フェニル）安息香酸（ＥＰ０５３３２６８Ａ）（１６５ｍｇ、０.５５ミリ モル）の塩化チオニル（５ｍｌ）中撹拌懸濁液を、還流下で２時間加熱した。つ いで、該溶液を真空下で濃縮し、黄色固体として酸塩化物を得た。 ６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（Ｄ １６、１１８ｍｇ、０.５０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液を、ア ルゴン下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０.５０ミリモル）で処 理し、室温で２０分間保持し、ついで前記の酸塩化物（０.５５ミリモル）のＴ ＨＦ（５ｍｌ）中溶液で処理した。該混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで真 空下で濃縮した。残渣を１０％Ｎa2ＣＯ3溶液（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチ ル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、真空 下で濃縮した。残渣を５％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル上の クロマトグラフィーに付し、得られた結晶をエーテルから結晶化させ、白色固体 として標記化合物を得た（６０ｍｇ、２３％）。融点１３０−１３１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：８.０７（ｓ,１Ｈ）、７.９５（ｓ,１Ｈ）、７.９ ０（ｄ,１Ｈ）、７.７４（ｄ,２Ｈ）、７.４４（ｄ,２Ｈ）、７.３１（ｄ,１Ｈ ）、７.１７（ｄ,１Ｈ）、６.９８（ｓ,１Ｈ）、６.４７（ｄ,１Ｈ）、４.１４ （ｔ,２Ｈ）、３.８５（ｓ,３Ｈ）、２.７９（ｔ,２Ｈ）、２.６０（ｓ,３Ｈ） 、２.３０（ｓ,９Ｈ）． 実施例５ ［７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２ Ｈ−キノリン−１−イル］−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オ キサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メタノン ４−（２−メチル−４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）フェニル）安息香酸（ＥＰ０５３３２６８Ａ１）（１３８ｍｇ、０.４７ミ リモル）の塩化チオニル（４ｍｌ）中撹拌懸濁液を還流下で２時間加熱した。つ いで、該溶液を減圧下で濃縮し、黄色固体として酸塩化物を得た。これをジクロ ロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０.１３ｍｌ）で、つづい て７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラ ヒドロキノリン（Ｄ１９）（１１８ｍｇ、０.４７ミリモル）のジクロロメタン （１０ｍｌ）中溶液で処理した。該混合物を、アルゴン下、室温で３時間撹拌し 、ついで減圧下で蒸発させ、残渣を飽和Ｎa2ＣＯ3水溶液と酢酸エチルの間に分 配した。有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させ、残渣をメタノー ルおよびジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムで精製し、白色泡沫体とし て標記化合物を得た（１０８ｍｇ、４４％）。シュウ酸塩に変換し、白色固体を 得た。融点１３９−１４１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）（遊離塩基）δ：７.９９（ｓ,１Ｈ）、７.９１（ｄ,１ Ｈ）、７.５１−７.４１（ｍ,２Ｈ）、７.３５−７.２５（ｍ,３Ｈ）、６.６５ （ｓ,１Ｈ）、６.４（ｂｒｓ,１Ｈ）、３.９４（ｔ,２Ｈ）、３.８１（ｓ,３Ｈ ）、３.６９−３.５６（ｍ,２Ｈ）、２.８２（ｔ,２Ｈ）、２.６９（ｓ,３Ｈ） 、２.５９（ｔ,２Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、２.２１（ｓ,６Ｈ）、２.１４− １.９７（ｍ,２Ｈ）． 実施例６ ［７−（３−ジメチルアミノプロピル）−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２ Ｈ−キノリン−１−イル］−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オ キサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メタノン（Ｅ６） 標記化合物を、実施例５に記載の方法に従って、４−（２−メチル−４−（５ −メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）安息香酸（２１ ５ｍｇ；０.７３４ミリモル）および７−（３−ジメチルアミノプロピル）−６ −メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ２１）（１８２ｍｇ；０. ７３４ミリモル）より調製した。収率１３％。シュウ酸塩に変換し、灰白色粉末 を得た。融点１６９−１７１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：７.９７（ｓ,１Ｈ）、７.９２（ｄ,１Ｈ）、７.４ ４（ｄ,２Ｈ）、７.３５−７.２（ｍ,３Ｈ）、６.６（ｓ,２Ｈ）、３.９３（ｔ, ２Ｈ）、３.７９（ｓ,３Ｈ）、２.８２（ｔ,２Ｈ）、２.６８（ｓ,３Ｈ）、２. ４４−１.９８（ｍ,１５Ｈ）、１.５７−１.３６（ｍ,２Ｈ）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＭ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＭ ＡＣＭ ＡＥＦ ＡＥＦ Ｃ０７Ｄ 413/10 ２１５ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 413/10 ２１５ (31)優先権主張番号 ９４１７１８７．３ (32)優先日 1994年８月25日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 ワイマン，ポール・エイドリアン イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し）スミスクライン・ビーチャム・ファー マシューティカルズ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｐは酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有す る５ないし７員複素環であり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シ クロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、アシル、アリール、 アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ2Ｒ9、 ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｒ11（ここに、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水 素またはＣ1-6アルキルである）であり； Ｒ4は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで あり； Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アラルキル、またはそれ らが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択され る１または２個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５ない し７員複素環を形成し； Ａは酸素、Ｓ(Ｏ)n（ここに、ｎは０、１または２である）であるか、または ＡはＮＲ12（ここに、Ｒ12は水素またはＣ1-6アルキルである）であるか、また はＡはＣＲ5＝ＣＲ6またはＣＲ5Ｒ6（ここに、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素 またはＣ1-6アルキルである）であり； ｍは１ないし４であり； ｎは１または２であって； Ｂは−(ＣＲ13Ｒ14)q−（ここに、ｑは２、３または４であり、Ｒ13およびＲ1 4 は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルである）であるか、またはＢは(ＣＲ1 3 Ｒ14)r−Ｄ（ここに、ｒは０、１、２または３であり、Ｄは酸素、硫黄または ＣＲ13＝ＣＲ14である）を意味する］ で示される化合物またはその塩。 ２．Ｒ1およびＲ2がＣ1-6アルキルである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ3が水素である請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｐがオキサジアゾールである請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化 合物。 ５．Ｒ4がＣ1-6アルコキシである請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化 合物。 ６．Ｒ5が水素である請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。 ７． ５−クロロ−２,３−ジヒドロ−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１− ［４−（２−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ベン ゾイル］−１Ｈ−インドール、 ２,３−ジヒドロ−６−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−メトキシ−１ −［４−（２−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ベ ンゾイル］−１Ｈ−インドール、 ２,３−ジヒドロ−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メトキシ−１ −［４−（２−メチル−４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３− イル）フェニル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール、および ６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−メトキシ−１−［４−（２−メチ ル−４−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ベ ンゾイル］−１Ｈ−インドール、 ［７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ− ２Ｈ−キノリン−１−イル］−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４− オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メタノン、 ［７−（３−ジメチルアミノプロピル）−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ− ２Ｈ−キノリン−１−イル］−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４− オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メタノン、 またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 ８．式（Ｉ）の化合物の製法であって、 式（II）： ［式中、Ｐ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）における記載と同意義であり、Ｌは 離脱基を意味する］ で示される化合物を、式（III）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｍおよびｎは式（Ｉ）における記載と同 意義である］ で示される化合物と結合させ、 所望によりその後いかなる順序でも； ・式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換し； ・医薬上許容される塩を形成する ことからなる方法。 ９．療法における用途としての請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合 物。 １０．請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される 担体または賦形剤と組み合わせてなる医薬組成物。
JP7517163A 1993-12-21 1994-12-16 ５ｈｔ▲下１ｄ▼（抗うつ作用）活性を有するインドール、インドリンおよびキノリン誘導体 Pending JPH09506885A (ja)

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