【発明の詳細な説明】
ビフェニル(チオ)アミドおよびビフェニルエタン(チオ)オン誘導体、その製造
方法ならびに５−ＨＴ1D受容体拮抗薬としてのその使用
本発明は、新規複素環化合物、その製造方法、およびそれらを含有する医薬組
成物に関する。
EP A 0 533 266/7/8には、５ＨＴ1D受容体拮抗活性を有すると記述されて
いる一連のベンズアニリド誘導体が開示されている。これらの化合物は、種々の
ＣＮＳ障害の治療において有用なものである。５ＨＴ1D β受容体は、現在、５Ｈ
Ｔ1B受容体として再分類された（P．R Hartigら， Trends in Pharmacologi
cal Science，1996，17，103-105）。
今、構造的に異なる分類の化合物が見出され、これは、５ＨＴ1B受容体拮抗活
性を示すことが判明した。したがって、第１の態様では、本発明は、式(Ｉ)：
［式中、
Ｒは、式(ｉ)：
（式中、Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、
ＣＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル
、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、アシル、ニ
トロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ9、ＳＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ9ＣＯＮ
Ｒ10Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、
ＣＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＲ10(ＣＨ2)aＣＯ2Ｒ11、(ＣＨ2)aＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2
)aＣＯＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)aＮＲ10ＣＯＲ11、(ＣＨ2)aＣＯ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ
Ｏ2(ＣＨ2)aＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、Ｎ＝ＣＮＲ9ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ(ＣＨ2)a
ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＮＨＮＲ10Ｒ11、ＣＲ10＝ＮＯＲ11、ＣＮ
Ｒ10＝ＮＯＲ11であるか（ここで、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素ま
たはＣ1-6アルキルであり、ａは、１〜４である）、または、Ｒ1は、基−Ｘ−Ｒ12
であり（ここで、Ｒ12は、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子１
〜４個を含有する所望により置換されていてもよい５員〜７員複素環式環であり
、Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ13ＣＯまたはＮＲ13であり、ここ
で、Ｒ13は、水素またはＣ1-6アルキルである）、Ｒ4およびＲ5は、独立して、
水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニ
ル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキ
ル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｒ11であるか（ここで、Ｒ10
およびＲ11は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルである）、または、Ｒ4およ
びＲ5は、一緒になって基−(ＣＨ2)r−Ｒ14−(ＣＨ2)s−を形成する（ここで、
Ｒ14は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＲ15であり、Ｒ15は、水素またはＣ1-6アルキル
であり、ｒおよびｓは、独立して０、１または２である））
で示される基であるか、または
Ｒは、式(ii)：
（式中、 Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、所望により置換されていてもよいアリ
ールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ3は、水素またはＣ1-6アルキルであるか、または、Ｒ8と一緒になって基(Ｃ
Ｈ2)qを形成し（ここで、ｑは、２、３または４である）、
Ｒ4およびＲ5は、式(ｉ)における定義と同じである）
で示される基であるか、または
Ｒは、式(iii)：
（式中、Ｚは、酸素または硫黄であり、
ｐは、１または２であり、
Ｐは、所望によりヘテロ原子１〜４個を含有していてもよい所望により置換さ
れていてもよい二環式環であるか、または、Ｐは、所望によりヘテロ原子１〜３
個を含有していてもよい所望により置換されていてもよい５員〜７員の飽和また
は部分飽和環であり、
Ｒ4およびＲ5は、式（i）における定義と同じである）
で示される基であり、
Ｂは、酸素または硫黄であり、
Ｄは、窒素、炭素またはＣＨ基であり、
Ｒ6は、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
コキシまたはハロゲンであるか、または、Ｒ6は、Ｒ7と一緒になって基−Ａ−を
形成し（ここで、Ａは、(ＣＲ16Ｒ17)tであるか（ここで、ｔは、１、２または
３であり、Ｒ16およびＲ17は、独立して水素またはＣ1-6アルキルである）、ま
たは、Ａは、(ＣＲ16Ｒ17)u−Ｊであり（ここで、ｕは、０、１または２であり
、Ｊは、酸素、硫黄、ＣＲ16＝ＣＲ17、ＣＲ16＝Ｎ、ＣＲ16ＮＲ17またはＮ＝Ｎ
である）、
Ｒ18およびＲ19は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ20およびＲ21は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アラルキルであるか、
または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄
から選択されるヘテロ原子１または２個を含有する所望により置換されていても
よい５員〜７員複素環を形成し、
ｍは、０〜４であり、
Ｑは、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子１〜３個を含有する所
望により置換されていてもよい５員〜７員複素環である］
で示される化合物またはその塩もしくはＮ−オキシドを提供するものである。
Ｃ1-6アルキル基（単独または別の基の一部分であっても）は、直鎖状または
分枝鎖状である。本明細書で用いる場合、アリールなる用語としては、フェニル
が挙げられる。ヘテロアリール基としては、チエニル、フリル、ピリジル、ピリ
ミジルおよびピラジニル基が挙げられる。アリールおよびヘテロアリール基につ
いての任意の置換基としては、メチルなどのＣ1-6アルキルが挙げられる。
好適には、Ｒは、前記式(ｉ)、式(ii)または式(iii)で示される基である。好
ましくは、Ｒは、Ｒ1が好ましくは基−Ｘ−Ｒ12である式(ｉ)で示される基であ
る。好ましくは、Ｘは、結合である。Ｒ12の例としては、チエニル、フリル、ピ
ロリル、トリアゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアジル、
オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリ
ジル、ピリミジルおよびピラジニルが挙げられる。複素環式環は、炭素原子、ま
たは存在する場合には窒素原子を介して分子の残部に結合することができる。こ
れ
らの環についての適切な置換基としては、前記で定義したこれらのＲ1基が挙げ
られる。好ましくは、Ｒ12は、所望により置換されていてもよいオキサゾリルで
ある。かかるオキサゾリル基についての好ましい置換基としては、メチルまたは
エチルなどのＣ1-6アルキル、および前記で定義したＮＲ10Ｒ11が挙げられる。
最も好ましくは、Ｒ12は、５−メチル-１,２,４−オキサジアゾール−３−イル
である。
Ｒが式(ii)で示される基である場合、好ましい基としては、Ｒ2がＣ1-6アルキ
ル、例えば、メチルであり、Ｒ3およびＲ8が(ＣＨ2)3基を形成するものが挙げら
れる。
Ｒが前記で定義した式(iii)で示される基である場合、Ｐは、好ましくは、所
望により置換されていてもよい、所望によりヘテロ原子１または２個を含有して
いてもよい５員〜７員の飽和または部分飽和環である。好ましくは、Ｚは、酸素
であり、ｐは、１である。より好ましくは、Ｐは、式(ａ)：
［式中、ｖは、１または２である］
で示されるラクタム環である。他の好ましいＲ基としては、式(ｂ)：
［式中、ｖは、１または２である］
で示される二環式環が挙げられる。
好適には、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3 -6
シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1- 6
アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、アシル、アリール、アシ
ルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ
ＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｒ11であるか（ここで、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水
素またはＣ1-6アルキルである）、または、Ｒ4およびＲ5は、一緒になって基−(
ＣＨ2)r−Ｒ14−(ＣＨ2)s−を形成する（ここで、Ｒ14は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2または
ＮＲ15であり、ここで、Ｒ15は、水素またはＣ1-6アルキルであり、ｒおよびＳ
は、独立して、０、１または２である）。
好ましくは、Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、特にメチルである。好ましくは、Ｒ5は
、水素である。
好適には、Ｂは、酸素または硫黄である。好ましくは、Ｂは、酸素である。
好適には、Ｄは、窒素、炭素またはＣＨ基である。好ましくは、Ｄ、窒素であ
る。
好適には、Ｒ6は、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルコキシまたはハロゲンであるか、または、Ｒ6は、Ｒ7と一緒になって
基−Ａ−を形成し、ここで、Ａは、(ＣＲ16Ｒ17)tであり、ここで、ｔは、１、
２または３であり、Ｒ16およびＲ17は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルで
あるか、または、Ａは、(ＣＲ16Ｒ17)u−Ｊであり、ここで、ｕは、０、１また
は２であり、Ｊは、酸素、硫黄、ＣＲ16＝ＣＲ17、ＣＲ16＝Ｎ、ＣＲ16ＮＲ17ま
たはＮ＝Ｎである。好ましくは、Ｒ6は、Ｒ7と一緒になって基−Ａ−を形成し、
ここで、Ａは、(ＣＲ16Ｒ17)tであり、ここで、ｔは、２または３であり、Ｒ16
およびＲ17は、共に水素である。
好適には、Ｒ18およびＲ19は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルである。
好ましくは、Ｒ18およびＲ19は、共に水素である。好適には、ｍは、０〜４であ
る。好ましくは、ｍは、２である。
好適には、Ｒ20およびＲ21は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アラルキル
であるか、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により
置換されていてもよい、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子１また
は２個を含有する５〜７員複素環を形成する。複素環としてのＲ20およびＲ21の
例としては、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンおよびピペリジンが
挙げられる。かかる環についての任意の置換基としては、Ｃ1-6アルキルが挙げ
られる。好ましくは、Ｒ20およびＲ21は、共に、Ｃ1-6アルキル、特にメチルで
ある。
好適には、Ｑは、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子１〜３個を
含有する所望により置換されていてもよい５〜７員複素環である。好ましくは、
Ｑは、ヘテロ原子１または２個を含有する５員環または６員環である。より好ま
しくは、Ｑは、ヘテロ原子２個、特に窒素および酸素を含有する飽和環である。
最も好ましくは、Ｑは、窒素原子上で基−(ＣＲ18Ｒ19)m−ＮＲ20Ｒ21により置
換されているモルホリン環である。
特に好ましい本発明化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
４−(２−ジメチルアミノエチル)−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６−{
２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフ
ェニル−４−カルボニル}−４Ｈ−ピリド[２,３−ｇ][１,４]ベンゾオキサジン
、
２−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６−[２'−メチ
ル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−
４−カルボニル]−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｇ]キノリン−４−イル)エタンアミン
、
２−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５−[２'−メチ
ル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−
４−カルボニル]フロ[２,３−ｇ]キノリン−３−イル)エタンアミン、
４−(２−ジメチルアミノエチル)−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−[
２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフ
ェニル−４−カルボニル]ピロロ[２,３−ｇ][１,４]ベンゾオキサジン、
３−(２−ジメチルアミノエチル)−５−[２'−メチル−４'−(５−メチル−１
,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６
,７−テトラヒドロフロ[２,３−ｆ]インドール、
４−(２−ジメチルアミノエチル)−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６−[
２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４−カル
ボニル]−４Ｈ−ピリド[２,３−ｇ][１,４]ベンゾオキサジン、
またはそれらの医薬的に許容される塩。
式(Ｉ)で示される化合物の好ましい塩は、医薬的に許容される塩である。これ
らとしては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トル
エンスルホン酸塩などの酸付加塩が挙げられる。
式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、立体異性体形で存在することができる。
本発明は、式(Ｉ)で示される化合物の全ての幾何および光学異性体ならびにラセ
ミ化合物を含むその混合物を包含すると解されるであろう。互変異性体およびそ
の混合物もまた、本発明の態様をなす。
別の態様では、本発明は、
（ａ）Ｄが窒素であり、Ｂが酸素である式(Ｉ)で示される化合物について、式
(II)：
［式中、Ｒは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｂは、酸素であり、Ｌは、離
脱基である］
で示される化合物を式(III)：
［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｑおよびｍは、式(Ｉ)における定
義と同じである］
で示される化合物と反応させ、次いで、所望により、いずれかの順序で、
式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に転換し、
医薬的に許容される塩を形成すること
からなる式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を提供するものである。
式(Ｉ)で示される適切な活性化カルボン酸誘導体としては、ハロゲン化アシル
および酸無水物が挙げられる。式(II)で示される活性化化合物は、また、対応す
るカルボン酸と、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド
またはジフェニルホスホリルアジドなどのカップリング試薬との反応により製造
することもできる。好ましくは、基Ｌは、ハロ、特にクロロである。
式(II)および式(III)で示される化合物は、典型的には、水酸化アルカリ金属
、トリエチルアミンまたはビリジンなどの塩基の存在下、室温または高温で、Ｄ
ＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中で一緒に反応させる
。
式(II)で示される中間化合物は、EPA 533266/7/8に開示されている方法を含
む標準的な方法を用いて製造することができる。式(III)で示される化合物は、
標準的な化学を用いて製造することができる。式(II)および式(III)で示される
ある種の中間化合物は、新規であり、本発明の別の態様を形成する。
別法として、式(II)で示される化合物は、トリメチルアルミニウムなどの有機
アルミニウム試薬の存在下、Ｌがエステル形成基である式(III)で示される化合
物と反応させることができる。かかる反応は、典型的には、トルエンなどの不活
性溶媒の存在下で行われる。
前記方法のいくつかの間、ある種の反応性置換基を補語することが必要である
こととは、当業者に明らかであろう。標準的な保護および脱保護法を用いること
ができる。例えば、第一アミンは、フチルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカ
ルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。これらの基は、当
該技術分野でよく知られている慣用的な方法により除去することができる。
カルボン酸の基は、エステルとして保護することができる。アルデヒドまたは
ケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして
保護することができる。脱保護は、標準的な条件を用いて行われる。
５ＨＴ1B拮抗薬、および特に本発明化合物は、鬱病、季節性障害および気分
変調を含む気分障害；汎発性不安、パニック障害、広所恐怖症、社会恐怖症、強
迫障害および心的外傷後ストレス障害を含む不安障害；痴呆症、健忘障害および
年齢関連記憶障害を含む記憶障害；ならびに神経性食欲不振症および神経性病的
飢餓を含む摂食行動の障害などのＣＮＳ障害の治療において有用なものであると
思われる。他のＣＮＳ障害としては、パーキンソン病、パーキンソン病における
痴呆症、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群および向遅発性ジスキネジーなどの
運動障害ならびに他の精神障害が挙げられる。
５ＨＴ1B拮抗薬、および特に本発明化合物は、過プロラクチン血症などの内分
泌障害の治療において、（特に脳血管系における）血管痙攣および高血圧症なら
びに運動および分泌の変化が関係する胃腸管における障害の治療においても有用
なものである。それらは、性的機能障害および低体温症の治療においても有用な
ものである。
したがって、本発明は、治療において使用するための式(Ｉ)で示される化合物
またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。
本発明は、前記障害の治療において使用するための一般式(Ｉ)で示される化合
物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものでもある
。
別の態様では、本発明は、前記障害の治療薬の製造のための一般式(Ｉ)で示さ
れる化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する
ものである。
別の態様では、本発明は、前記障害の治療を必要とする患者に一般式(Ｉ)で示
される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与
することからなる前記障害の治療方法を提供するものである。
特に、本発明は、鬱病の治療または予防における使用のための一般式(Ｉ)で示
される化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するも
のである。
本発明化合物が１種類以上の別の治療薬、例えば、種々の抗鬱薬と併せて用い
られるのが好都合であることは、当業者に明らかであろう。
本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医
薬的に許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供するものでもある。
好適には室温および大気圧で混合することにより調製される本発明の医薬組成
物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、そのままで、
錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散
剤、注射可能または注入可能な溶液剤または懸濁液剤、または坐剤の形態であっ
てよい。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であり、結合剤、充填剤、
錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含有して
もよい。錠剤は、通常の製薬業務においてよく知られている方法に従ってコーティ
ングしてもよい。
経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロッ
プ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、または、使用前に水または他の
適切なビヒクルで復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調
製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤などの慣
用の添加剤、および、所望により、慣用的なフレーバーリング剤または着色料を
含有してよい。
非経口投与のためには、流体単位投与形態は、本発明化合物またはその医薬的
に許容される塩および無菌ビヒクルを用いて調製される。該化合物は、用いるビ
ヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁させることも溶解させること
もできる。溶液剤を調製する際には、該化合物は、注射用に溶解させ、濾過滅菌
した後、適切なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。好
都合には、局所麻酔、保存剤および緩衝化剤などのアジュバントをビヒクルに溶
解させる。安定性を増強するために、該組成物は、バイアル中に充填し、水分を
真空除去した後、冷凍させることができる。非経口懸濁液剤は、化合物を溶解さ
せる代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌を濾過により行うことができない以外は
、実質的に同様の方法で調製される。該組成物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前
に酸化エチレンに暴露させることにより滅菌することができる。好都合には、該
組成物に界面活性剤または湿潤剤を含んで、化合物の均一な分布を促進させる。
該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％〜９９重量％、好
ましくは１０〜６０重量％含有する。
前記障害の治療において用いる化合物の投与量は、障害の重篤度、患者の体重
、および他の同様のファクターにより常法で変化するであろう。しかしながら、
一般的なガイドとしては、適切な単位投与量は、０.０５〜１０００mg、より好
適には、１.０〜２００mgであり、かかる単位投与量は、１日２回以上、例えば
、１日２または３回投与される。かかる治療は、数週間または数ヶ月間に及ぶ。
以下の実施例は、本発明化合物の製造を説明する。
ディスクリプション１
４−(２−ジメチルアミノエチル)−６−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサ
ジン−３(４Ｈ)−オン
アルゴン下、０℃で、６−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ
)−オン（J．Med．Chem．1989，32，1627-1630）（１g、５.７ミリモル）の乾燥
ＴＨＦ（２０ml）中懸濁液にＮaＨ（０.１６g、５.７ミリモル、鉱油中８０％分
散体）を添加した。２−ジメチルアミノエチルクロリド（２.３g、２０.８ミリ
モル）の乾燥トルエン（１５ml）中溶液を添加し、該反応混合物を還流下で１９
時間加熱した。冷却後、発泡が止むまで水を滴下し、次いで、該混合物を分離し
、水性層をＥtＯＡcで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、減
圧下で蒸発させて、薄茶色の固体を得た（１.０８ｇ、７９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ：８.０３（ｄ，１Ｈ），７.９４（
ｄｄ，１Ｈ），７.０４（ｄ，１Ｈ），４.７３（ｓ，２Ｈ），４.１１（ｔ，２
Ｈ），２.６（ｔ，２Ｈ），２.３５（ｓ，６Ｈ）。
ディスクリプション２
３,４−ジヒドロ−４−(２−ジメチルアミノエチル)−６−ニトロ−２Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジン
アルゴン下、０℃で、ホウ水素化ナトリウム（０.４６ｇ、１２ミリモル）の
乾燥ＴＨＦ（３０ml）中懸濁液に三フッ化ホウ素エーテラート（２ml、１６.２
ミリモル）を滴下した。１時間後、４−(２−ジメチルアミノエチル)−６−ニト
ロ
−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン（Ｄ１、１.０８g、４ミリ
モル）の乾燥ＴＨＦ（２０ml）中溶液を添加した。該反応混合物を還流下で２時
間加熱し、次いで、氷中で冷却した。発泡が止むまでＮaＨＣＯ3水溶液を滴下し
、次いで、減圧下、溶媒を除去し、残留物をＥtＯＨ（１０ml）および５ＮＨＣl
（１０ml）の混合物に溶解させ、還流下で４５分間加熱した。冷却後、減圧下、
溶媒を除去した。残留物を飽和Ｋ2ＣＯ3溶液でpＨ８に処理し、次いで、ＥtＯＡ
cで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、減圧下、蒸発させて、
標記化合物を得た（０.９４g、９２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ：７.５２（ｍ，２Ｈ），６.７８（
ｄ，１Ｈ），４.３０（ｔ，２Ｈ），３.４２（ｍ，４Ｈ），２.５６（ｔ，２Ｈ
），２.３１（ｓ，６Ｈ）。
ディスクリプション３
６−アミノ−３,４−ジヒドロ−４−(２−ジメチルアミノエチル)−２Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジン
大気圧および室温で、３,４−ジヒドロ−４−(２−ジメチルアミノエチル)−
６−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン（Ｄ２、０.９４g、０.００４モル
）のエタノール（１０ml）中攪拌懸濁液を１０％Ｐd−Ｃ（０.２g）で、水素の
摂取が止むまで（２時間）、水素添加した。触媒を、キーゼルグールを介して濾
過することにより除去し、濾液を真空濃縮して、茶色の油状物として標記化合物
を得た（０.８４g、１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ：６.５８（ｄ，１Ｈ），６.０８（
ｄ，１Ｈ），５.９８（ｄｄ，１Ｈ），４.１３（ｔ，２Ｈ），３.３５（ｍ，６
Ｈ），２.５０（ｔ，２Ｈ），２.３０（ｓ，６Ｈ）。
ディスクリプション４
２,３−ジヒドロ−４−(２−ジメチルアミノエチル)−４Ｈ−ピリド[２,３−
ｇ][１,４]ベンゾオキサジン
６−アミノ−３,４−ジヒドロ−４−(２−ジメチルアミノエチル)−２Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジン（Ｄ３、４.６６ｇ、２１ミリモル）、グリセロール（
２.
９g、３１ミリモル）およびヨウ素（０.１３５g、０.５ミリモル）を攪拌し、濃
Ｈ2ＳＯ4（３.２ml、６０ミリモル）を注意して添加した。該混合物を１８０℃
で２時間攪拌し、次いで、冷却し、水（３００m）に分散させ、塩基性化し（４
０％ＮaＯＨ）、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、
油状物に蒸発させ、これをシリカ上でクロマトグラフィーに付して２０％メタノ
ール／ジメクロロメタンで溶離した。これにより黒ずんだ油状物として標記化合
物を得た（０.５０g、９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ：８.６１（ｄｄ，１Ｈ），７.８５
（ｄ，１Ｈ），７.０−７.１５（ｍ,３Ｈ），４.３１（ｔ，２Ｈ），３.５８（
ｍ，４Ｈ），２.６５（ｔ，２Ｈ），２.３３（ｓ，６Ｈ）。
ディスクリプション５
４−(２−ジメチルアミノエチル)−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−４Ｈ
−ピリド[２,３−ｇ][１,４]ベンゾオキサジン
５％酢酸／エタノール（５０ml）中、Ｈ2 ５０psiで２時間、２,３−ジヒド
ロ−４−(２−ジメチルアミノエチル)−４Ｈ−ピリド[２,３−ｇ][１,４]ベンゾ
オキサジン（Ｄ４、０.５３g、２ミリモル）および二酸化白金（０.２５g、１.
１ミリモル）を水素添加した。触媒をキーゼルグール上で濾去し、濾液を蒸発乾
固させ、ジクロロメタンに溶解させ、ＮaＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎa2
ＳＯ4）、蒸発させて、黒ずんだ油状物として標記化合物を得た（０.２９g、５
３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ：６.４３（ｓ，１Ｈ），６.０２（
ｓ，１Ｈ），４.１５（ｍ，２Ｈ），３.２−３.４（ｍ，６Ｈ），２.６３（ｔ，
２Ｈ），２.５１（ｑ，２Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ），
１.９０（ｍ，２Ｈ）。
ディスクリプション６
６−ニトロクロマン−４−酢酸および８−ニトロクロマン−４−酢酸
無水酢酸（５０ml）中、クロマン−４−酢酸（４.３２g、２２ミリモル）を攪
拌し、冷水浴中に静置し、硝酸銅(II)・三水和物（６.６g、２７ミリモル）を０
.
５時間かけて添加した。１６時間攪拌した後、該混合物を水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。該抽出物を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、蒸発させて、６,８−ジニト
ロ化合物と一緒に、ほぼ２（６−ニトロ）：３（８−ニトロ）の割合で標記化合
物の混合物を得た（３.９２g、７３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：８.１３（ｄ，６−ＮＯ2
，１Ｈ），８.０４（ｄｄ，６−ＮＯ2，１Ｈ），７.７０（ｄ，８−ＮＯ2，１
Ｈ），７.３８（ｄ，８−ＮＯ2，１Ｈ），６.９２（ｍ，両方，１Ｈ），４.３５
（ｍ，両方，２Ｈ），３.４５（ｍ，両方，１Ｈ），２.６−３.０（２ｘＡＢｑ
，両方，２Ｈ），２.３０（ｍ，両方，１Ｈ），２.０５（ｍ，両方，１Ｈ）。
ディスクリプション７
Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−ニトロクロマン−４−アセトアミドおよびＮ,Ｎ−ジメ
チル−８−ニトロクロマン−４−アセトアミド
６−および８−ニトロクロマン−４−酢酸の混合物（Ｄ６、３.３９g、１４ミ
リモル）を塩化チオニル（５０ml）中で還流させながら０.７５時間攪拌し、次
いで、冷却し、蒸発させて、油状物を得た。これをジクロロメタンに溶解させ、
ジメチルアミン（４０％水溶液、１０ml）と一緒に０.５時間強く攪拌した。分
離後、有機部分をＫ2ＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、濃い茶色の
油状物として標記化合物の混合物（前記の２：３混合物）に蒸発させた（３.５
４g、９４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：８.０９（ｄ，６−ＮＯ2
，１Ｈ），８.０１（ｄｄ，６−ＮＯ2，１Ｈ），７.６７（ｄ，８−ＮＯ2，１
Ｈ），７.３７（ｄ，８−ＮＯ2，１Ｈ），６.９０（ｔ，８−ＮＯ2，１Ｈ），６
.８８（ｄ，６−ＮＯ2，１Ｈ），４.２−４.５５（ｍ，両方，２Ｈ），３.６（
ｍ，両方，１Ｈ），３.０（２ｘｄ，両方，６Ｈ），２.５−２.８５（ｍ，両方
，２Ｈ），２.２５（ｍ，両方，１Ｈ），１.９５（ｍ，両方，１Ｈ）。
ディスクリプション８
６−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルクロマン−４−アセトアミド
これは、溶媒として酢酸／エタノール（１：１）を用いる以外は、ディスクリ
プション３の方法に従って、Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−および−８−ニトロクロマ
ン−４−アセトアミドの混合物（Ｄ７、３.５４g、１３ミリモル）から製造した
。粗製生成物を中和し、次いで、シリカ上でクロマトグラフィーに付して０−４
％メタノール／ジクロロメタンで溶離して、純粋な８−アミノ化合物（１.３８g
、３４％）に加えて純粋な標記化合物（０.４９g、１２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：６.６３（ｄ，１Ｈ），
６.５（ｍ，２Ｈ），４.１（ｍ，２Ｈ），３.４（ｍ，３Ｈ），２.９９（ｓ，３
Ｈ），２.９７（ｓ，３Ｈ），２.５−２.８（Ａｂｑ，２Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ
），１.８（ｍ，１Ｈ）。
ディスクリプション９
２−(６−アミノ−４−クロマニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミン
Ａr下、６−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルクロマン−４−アセトアミド（Ｄ８、０
.４９g、２.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ml）に溶解させ、水素化アルミニ
ウムリチウム（０.１６g、４.２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ml）中攪拌懸濁液
に添加した。該混合物を還流させながら３時間攪拌し、次いで、冷却し、連続し
て、水（０.１６ml）、１０％ＮaＯＨ（０.１６ml）および水（０.４８ml）で処
理した。固体を濾去し、濾液を蒸発させて、赤色油状物として標記化合物を得た
（０.４１g、９７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：６.６３（ｄ，１Ｈ），
６.５（ｍ，２Ｈ），４.１（ｍ，２Ｈ），３.３５（ｂ，２Ｈ），２.７（ｍ，１
Ｈ），２.３５（ｍ，２Ｈ），２.２６（ｓ，６Ｈ），２.０（ｍ，２Ｈ），１.７
５（ｍ，２Ｈ）。
ディスクリプション１０
２−(３,４−ジヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｇ]キノリン
−４−イル)エタンアミン
これは、ディスクリプション４の方法に従って、２−(６−アミノ−４−クロ
マニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミン（Ｄ９、０.４１g、１.９ミリモル）か
ら製造した。シリカ上でクロマトグラフィーに付して０−２５％メタノール／ジ
クロロメタンで溶離して、淡黄色のガム状物として標記化合物を得た（８４mg、
１８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：８.７２（１Ｈ，ｍ），
７.９８（１Ｈ，ｄ），７.９１（１Ｈ，ｓ），７.２６（ｄｄ，１Ｈ），７.１３
（ｓ，１Ｈ），４.３（ｍ，２Ｈ），３.２（ｍ，１Ｈ），２.４５（ｍ，２Ｈ）
，２.３０（ｓ，６Ｈ），２.１７（ｍ，２Ｈ），１.７５−１.９５（ｍ，２Ｈ）
。
ディスクリプション１１
２−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２
,３−ｇ]キノリン−４−イル)エタンアミン
これは、ディスクリプション５の方法に従って、２−(３,４−ジヒドロ−Ｎ,
Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｇ]キノリン−４−イル)エタンアミド（Ｄ
１０、８４mg、０.３３ミリモル）から製造した。これにより、薄緑色の油状物
として標記化合物を得た（９０mg、定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.４５（ｓ，１Ｈ）
，６.３２（ｓ，１Ｈ），４.９５（ｂ，１Ｈ），４.１０（ｍ，２Ｈ），３.２４
（ｔ，２Ｈ），２.７７（ｍ，１Ｈ），２.７２（ｔ，２Ｈ），２.５０（ｔ，２
Ｈ），２.３２（ｓ，６Ｈ），１.８５−２.１（ｍ，４Ｈ），１.６５−１.８（
ｍ，２Ｈ）。
ディスクリプション１２
２,３−ジヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−ニトロベンゾフラン−３−アセトア
ミド
これは、ディスクリプション７の方法に従って、２,３−ジヒドロ−５−ニト
ロベンゾフラン−３−酢酸から製造した。これにより、黄色固体として標記化合
物を得た（９４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：８.１（ｍ，２Ｈ），６
.８２（ｄ，１Ｈ），５.０６（ｔ，１Ｈ），４.４０（ｄｄ，１Ｈ），４.０３（
ｍ，１Ｈ），３.０１（ｓ，３Ｈ），２.９９（ｓ，３Ｈ），２.５−３.０（Ａｂ
ｑ，２Ｈ）。
ディスクリプション１３
５−アミノ−２,３−ジヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゾフラン−３−アセトア
ミド
これは、ディスクリプション３の方法に従って、２,３−ジヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−５−ニトロベンゾフラン−３−アセトアミド（Ｄ１２）から製造した。
これにより、茶色の油状物として標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：６.６（ｍ，２Ｈ），６
.４９（ｄｄ，１Ｈ），４.７６（ｔ，１Ｈ），４.１５（ｄｄ，１Ｈ），３.８８
（ｍ，１Ｈ），３.４０（ｂｓ，２Ｈ），２.９９（ｓ，３Ｈ），２.９７（ｓ，
３Ｈ），２.４５−２.８５（Ａｂｑ，２Ｈ）。
ディスクリプション１４
２−(５−アミノ−２,３−ジヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゾフラン−３−イ
ル)エタンアミン
これは、ディスクリプション９の方法に従って、５−アミノ−２,３−ジヒド
ロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゾフラン−３−アセトアミド(Ｄ１３)から製造した。
これにより、茶色の油状物として標記化合物を得た（６６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.５８（ｍ，２Ｈ）
，６.４８（ｄｄ，１Ｈ），４.５９（ｔ，１Ｈ），４.１６（ｄｄ，１Ｈ），３.
４０（ｍ，３Ｈ），２.３３（ｍ，１Ｈ），２.２４（ｓ，６Ｈ），１.９２（ｍ
，１Ｈ），１.５２（ｍ，２Ｈ）。
ディスクリプション１５
２,３−ジヒドロ−３−(２−ジメチルアミノエチル)フロ[２,３−ｇ]キノリン
これは、ディスクリプション４の方法に従って、２−(５−アミノ−２,３−ジ
ヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゾフラン−３−イル)エタンアミン（Ｄ１４）から
製造した。これにより、黒ずんだ油状物として標記化合物を得た（４７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：８.７０（ｍ，１Ｈ），
７.９８（ｄ，１Ｈ），７.８６（ｓ，１Ｈ），７.２９（ｄｄ，１Ｈ），７.０３
（ｓ，１Ｈ），４.７９（ｔ，１Ｈ），４.３４（ｄｄ，１Ｈ），３.７０（ｍ，
１Ｈ），２.４（ｍ，２Ｈ），２.２４（ｓ，６Ｈ），１.８−２.２（ｍ，２Ｈ）
。
ディスクリプション１６
３−(２−ジメチルアミノエチル)−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロフロ[２
，３−ｇ]キノリン
これは、ディスクリプション５の方法に従って、２,３−ジヒドロ−３−(２−
ジメチルアミノエチル)フロ[２,３−ｇ]キノリン（Ｄ１５）から製造した。これ
により、黒ずんだ油状物として標記化合物を得た（７８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz）δ（ｐｐｍ）：６.４４（ｓ，１Ｈ），６.３８（
ｓ，１Ｈ），４.５４（ｔ，１Ｈ），４.１２（ｄｄ，１Ｈ），３.３６（ｍ，１
Ｈ），３.２５（ｔ，２Ｈ），３.０５（ｂ，１Ｈ），２.７３（ｔ，２Ｈ），２.
２−２.４（ｍ，２Ｈ），２.２３（ｓ，６Ｈ），１.９０（ｍ，３Ｈ），１．７
（ｍ，１Ｈ）。
ディスクリプション１７
３,４−ジヒドロ−６−(２,２−ジメトキシエチル)アミノ−４−(２−ジメチ
ルアミノエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン
エタノール（７０ml）中、１０％パラジウム−炭（０.５g）上で２４時間、６
−アミノ−３,４−ジヒドロ−４−(２−ジメチルアミノエチル)−２Ｈ−１,４−
ベンゾオキサジン（Ｄ３、１.７８g、８.１ミリモル）およびジメトキシアセト
アルデヒド（ＭＴＢＥ中４０％、３.１g）を水素添加した。触媒を濾去し、濾液
を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、水および食塩水で洗浄し、
乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4)、蒸発させて、茶色の油状物として標記化合物を得た(１
．９２g、７７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：６.６２（ｄ，１Ｈ），
６.０３（ｄ，１Ｈ），５.９３（ｄｄ，１Ｈ），４.５８（ｔ，１Ｈ），４.１６
（ｔ，２Ｈ），３.４１（ｓ，６Ｈ），３.３−３.５（ｍ，５Ｈ），３.１９（ｄ
，２Ｈ），２.５０（ｔ，２Ｈ），２.２９（ｓ，６Ｈ）。
ディスクリプション１８
４−(２−ジメチルアミノエチル)−２,３,４,６−テトラヒドロピロロ[２,３
−ｇ][１,４]ベンゾオキサジン
Ａr下、０℃で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２.７ml）中、３,４−ジヒドロ
−６−(２,２−ジメトキシエチル)アミノ−４−(２−ジメチルアミノエチル)−
２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン（Ｄ１７、０.６５g、２.１ミリモル）を攪拌し
、トリフルオロ酢酸無水物（２.７ml）を滴下した。該混合物を０℃で４０分間
攪拌し、ＴＦＡ（３.９ml）で希釈し、次いで、還流させながら４時間攪拌した
。溶媒を真空除去し、残留物をシリカ上でクロマトグラフィーに付して１０％メ
タノール／ジクロロメタンで溶離することにより精製した。これにより、濃緑色
のガム状物として標記化合物を得た（４２mg、８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：７.８８（ｂｓ，１Ｈ）
，７.００（ｓ，１Ｈ），６.９８（ｍ，１Ｈ），６.６４（ｓ，１Ｈ），６.３３
（ｍ，１Ｈ），４.２２（ｔ，２Ｈ），３.４４（ｔ，２Ｈ），３.４０（ｔ，２
Ｈ），２.５６（ｔ，２Ｈ），２.３２（ｓ，６Ｈ）。
ディスクリプション１９
４−(２−ジメチルアミノエチル)−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ[
２,３−ｇ][１,４]ベンゾオキサジン
酢酸（５ml）中、４−(２−ジメチルアミノエチル)−２,３,４,６−テトラヒ
ドロピロロ[２,３−ｇ][１,４]ベンゾオキサジン（Ｄ１８、４２mg、０.１７ミ
リモル）を攪拌し、シアノホウ水素化ナトリウム（３３mg、０.５２ミリモル）
を１０分間かけて滴下した。該混合物を２時間攪拌し、水で希釈し、炭酸カリウ
ムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。該抽出物を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、
蒸発させて、緑色のガム状物として標記化合物を得た（３４mg、８０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：６.６０（ｓ，１Ｈ），
６.１２（ｓ，１Ｈ），４.１３（ｔ，２Ｈ），３.６（ｍ，３Ｈ），３.４９（ｔ
，２Ｈ），３.３４（ｍ，２Ｈ），２.９２（ｔ，２Ｈ），２.６０（ｔ，２Ｈ）
，２.３７（ｓ，６Ｈ）。
ディスクリプション２０
４−[(１−アセチル−６−ブロモインドリン−５−イル)オキシ]クロトン酸メ
チル
Ａr下、乾燥ＤＭＦ（５０ml）中、１−アセチル-６−ブロモ−５−ヒドロキシ
インドリン（Tetrahedron，1973，29(8)，1115）（２.５４g、１０ミリモル）を
攪拌し、水素化ナトリウム（８０％、０.３３g、１１ミリモル）を１０分間かけ
て滴下した。さらに１０分後、４−ブロモクロトン酸メチル（１.７５ml、１５
ミリモル）を添加した。該混合物を６０℃で２時間攪拌し、次いで、冷却し、水
で希釈した。沈殿物を濾去し、水およびエーテルで洗浄して、茶色の固体として
標記化合物を得た（２.４０g、６８％）。ＮＭＲは、異性体の混合物（約１：１
）を示した。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：８.４５（ｓ，１Ｈ），
７.１２（ｔ）および７.０４（ｔ）（１Ｈ），６.７２（ｓ，１Ｈ），６.３７（
ｔ）および６.２８（ｔ）（１Ｈ），４.７２（ｍ，２Ｈ），４.０８（ｔ，２Ｈ
），３.７６（Ｓ，３Ｈ），３.１３（ｔ，２Ｈ），２.２０（ｓ，３Ｈ）。
ディスクリプション２１
５−アセチル−２,３,６,７−テトラヒドロフロ[２,３−ｆ]インドール−３−
イル酢酸メチル
Ａr下、ベンゼン（６０ml）中で還流させながら、４−[(１−アセチル−６−
ブロモインドリン−５−イル)オキシ]クロトン酸メチル（Ｄ２０、２.４０g、６
.８ミリモル）およびＡＩＢＮ（０．０３g）を攪拌し、ベンゼン（３０ml）中の
トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド（２.７３ml、１０.１ミリモル）を１時間かけて
滴下した。該混合物を還流させながら４２時間攪拌し、蒸発乾固させた。反応が
不完全であれば、これを上記のとおり再度処理し、さらに２４時間反応させ、次
いで、再度、蒸発乾固させた。シリカ上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチ
ルで溶離して、薄黄色固体として標記化合物を得た（１.０４g、５８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：８.０６（ｓ，１Ｈ），
６.６２（ｓ，１Ｈ），４.７７（ｔ，１Ｈ），４.２７（ｄｄ，１Ｈ），４.０４
（ｔ，２Ｈ），３.８３（ｍ，１Ｈ），３.７２（ｓ，３Ｈ），３.１３（ｔ，２
Ｈ），２.８６（ｄｄ，１Ｈ），２.５４（ｄｄ，１Ｈ），２.２０（ｓ，３Ｈ）
。
ディスクリプション２２
５−(ベンジルオキシカルボニル)−２,３,６,７−テトラヒドロフロ[２,３−
ｆ]インドール−３−イル酢酸
Ａr下、５Ｍ ＨＣl中で還流させながら６時間、５−アセチル−２,３,６,７
−テトラヒドロフロ[２,３−ｆ]インドール−３−イル酢酸メチル（Ｄ２１、１.
０４g、４.０ミリモル）を攪拌し、蒸発乾固させた。０℃で、２.５Ｍ ＮaＯＨ
（４０ml）中、残留物を攪拌し、クロロギ酸ベンジル（１.３８ml、８.０ミリモ
ル）で処理した。該混合物を２.５時間強く攪拌し、エーテルで洗浄し、酸性化
し（５Ｍ ＨＣl）、酢酸エチルで抽出した。該抽出物を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）
、蒸発させて、茶色の固体として標記化合物を得た（１.０９g、７７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：７.７５（ｓ，１Ｈ），
７.３８（Ｓ，５Ｈ），６.６２（ｓ，１Ｈ），５.２６（ｓ，２Ｈ），４.７７（
ｔ，１Ｈ），４.２９（ｍ，１Ｈ），４.０７（ｔ，２Ｈ），３.８２（ｍ，１Ｈ
），３.０８（ｔ，２Ｈ），２.５−３.０（ｍ，２Ｈ）。
ディスクリプション２３
５−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２,３,６,７−テトラヒ
ドロフロ[２,３−ｆ]インドール−３−イルアセトアミド
Ａr下、０℃で、ジクロロメタン（８０ml）中、５−（ベンジルオキシカルボ
ニル)−２,３,６,７−テトラヒドロフロ[２,３−ｆ]インドール−３−イル酢酸
（Ｄ２２、０.８９g、２.５ミリモル）およびトリエチルアミン（０.７ml、５ミ
リモル）を攪拌し、クロロギ酸エチル（０.２７ml、９２.８ミリモル）を添加し
た。該混合物を２時間撹拌し、次いで、該溶液にジメチルアミンを１０分間通気
させた。次いで、水、Ｋ2ＣＯ3溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4
）、蒸発させた。粗製生成物をシリカ上でクロマトグラフィーに付して７５％
酢酸エチル／石油エーテル（沸点６０−８０℃）で溶離して、オフホワイト色の
固体として標記化合物（０.４４g、４６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：７.７３（ｓ，１Ｈ），
７.３５（ｍ，５Ｈ），６.６２（ｓ，１Ｈ），５.２５（ｓ，２Ｈ），４.９０（
ｔ，
１Ｈ），４.２３（ｄｄ，１Ｈ），４.０８（ｔ，２Ｈ），３.８７（ｍ，１Ｈ）
，３.０８（ｔ，２Ｈ），２.９６（ｓ，６Ｈ），２.９２（ｍ，１Ｈ），２.５１
（ｄｄ，１Ｈ）。
ディスクリプション２４
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２,３,６,７−テトラヒドロフロ[２,３−ｆ]インドール−
３−イルアセトアミド
これは、ディスクリプション３の方法に従って、５−(ベンジルオキシカルボ
ニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２,３,６,７−テトラヒドロフロ[２,３−ｆ]インドー
ル−３−イルアセトアミド（Ｄ２３）から製造した。該生成物は、少量の対応す
るインドールを不純物として含有していた;ディスクリプション１９の方法に従
って還元して、無色のガム状物として標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：６.６３（ｓ，１Ｈ），
６.５４（ｓ，１Ｈ），４.７５（ｔ，１Ｈ），４.１７（ｄｄ，１Ｈ），３.８５
（ｍ，１Ｈ），３.５３（ｔ，２Ｈ），２.９７および２.９６（２ｘｓ，６Ｈ）
，２.９５（ｔ，２Ｈ），２.４５−２.８（Ａｂｑ，２Ｈ）。
ディスクリプション２５
３−(２−ジメチルアミノエチル)−２,３,６,７−テトラヒドロフロ[２,３−
ｆ]インドール
これは、ディスクリプション９の方法に従って、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２,３,６,
７−テトラヒドロフロ[２,３−ｆ]インドール−３−イルアセトアミド（Ｄ２４
）から製造した。これにより、若干量の対応するインドールと一緒に標記化合物
を得た（ＮＭＲ）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：６.５４（ｓ，１Ｈ），
６.４５（ｓ，１Ｈ），４.５１（ｔ，１Ｈ），４.０９（ｄｄ，１Ｈ），３.４６
（ｔ，２Ｈ），３.３０（ｍ，２Ｈ），２.８８（ｔ，２Ｈ），２.３（ｍ，２Ｈ
），２.１６（ｓ，６Ｈ），１.８５（ｍ，１Ｈ），１.６５（ｍ，１Ｈ）。
ディスクリプション２６
４'−アミノ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１５０ml）中、４−ブロモ−３−メチ
ルアニリン（７.４０g、４０ミリモル）および４−カルボキシベンゼンボロン酸
（７.９０g、４８ミリモル）を攪拌した。無水炭酸ナトリウム（１９.０g、１７
９ミリモル）を水（１５０ml）に溶解させ、上記に添加した。次いで、該混合物
をＡr流で１５分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(０)（０.２５g、０.２ミリモル）を添加し、Ａr下、該混合物を還流させなが
ら２０時間攪拌した。減圧下で蒸発させることにより、ＤＭＥを除去し、透明な
残留物を酸性化して（５Ｍ ＨＣl）、濃厚な灰色の懸濁液を得た。固体を濾去
し、水で洗浄し、６０℃で真空乾燥させて、標記化合物を得た（９.６０g、定量
的）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０２（ｄ，２Ｈ
），７.４７（ｄ，２Ｈ），７.３０（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｍ，２Ｈ），２.２
４（ｓ，３Ｈ）。
ディスクリプション２７
４'−アミノ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
塩化チオニル（１０ml）をメタノール（２００ml）に、攪拌しつつ注意して滴
下した。４'−アミノ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ２６）（８
.４４g、３７ミリモル）を添加し、次いで、該混合物を還流させながら３時間攪
拌した。次いで、溶媒を真空除去して、塩酸塩として標記化合物を得た（９.１
６g、８９％）。
1Ｈ ＮＭＲ(ＨＣl塩)(２００ＭＨz,ｄ6ＤＭＳＯ／ＣＤＣl3)δ(ｐｐｍ)：１
０.２５（ｂ），８.０６（ｄ，２Ｈ），７.４１（ｄ，２Ｈ），７.３０（ｍ，３
Ｈ），３.９２（ｓ，３Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ）。
ディスクリプション２８
４'−((４−クロロブタノイル)アミノ)−２'−メチルビフェニル−４−カルボ
ン酸メチル
ジクロロメタン（１００ml）中、４'−アミノ−２'−メチルビフェニル−４−
カルボン酸メチル（Ｄ２７）（１.８４ｇ、７.６ミリモル）およびトリエチルア
ミン（２.６ml、１９ミリモル）を攪拌し、４−クロロブチリルクロリド（０.９
４ml、８.４ミリモル）を滴下した。該混合物を１時間攪拌し、水と一緒に１５
分間強く攪拌し、酸性化し（５Ｍ ＨＣl）、分離させた。有機相を水Ｋ2ＣＯ3
／食塩水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、蒸発させて、淡黄色固体を得
た。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、０−４０％エーテル／ジクロ
ロメタンで溶離して、淡黄色固体として標記化合物を得た（１.０８g、４１％）
。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：８.０８（ｄ，２Ｈ），
７.３−７.５（ｍ，５Ｈ），７.１８（ｄ，１Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），３.
６９（ｔ，２Ｈ），２.６０（ｔ，２Ｈ），２.１５−２.３（ｍ，５Ｈ）。
ディスクリプション２９
２'−メチル−４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ビフェニル−４−カルボ
ン酸メチル
乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ml）中、４'−((４−クロロブタ
ノイル)アミノ)−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル(Ｄ２８)（１.
６５g、４.８ミリモル）を攪拌し、カリウムｔ−ブトキシド（０.７０g、５.７
ミリモル）を添加した。該混合物を３０分間攪拌し、酢酸エチル（２００ml）で
希釈し、連続して、食塩水、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）
、蒸発させて、淡い茶色のガム状物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー
に付して、０−５０％エーテル／ジクロロメタンで溶離して、淡黄色固体として
標記化合物を得た（１.１５g、７１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：８.０８（ｄ，２Ｈ），
７.５７（ｄ，１Ｈ），７.４９（ｄｄ，１Ｈ），７.３８（ｄ，２Ｈ），７.２３
（ｄ，１Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），３.９１（ｔ，２Ｈ），２.６４（ｔ，２
Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ），２.２０（クィンテット，２Ｈ）。
実施例１
４−(２−ジメチルアミノエチル)−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６−
｛２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビ
フェニル−４−カルボニル}−４Ｈ−ピリド[２,３−ｇ][１,４]ベンゾオキサジ
ン
Ａr下、塩化チオニル（１０ml）中で還流させながら０.５時間、２'−メチル
−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４
−カルボン酸（EP-0533268-A1、０.３５g、１.２ミリモル）を攪拌し、次いで、
冷却し、蒸発乾固させ、ジクロロメタン（１０ml）に溶解させた。これを４−(
２−ジメチルアミノエチル)−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド
[２,３−ｇ][１,４]ベンゾオキサジン（Ｄ５、０.２９g、１.１ミリモル）およ
びトリエチルアミン（０.３０ml、０.２モル）のジクロロメタン（２０ml）中溶
液に添加した。該混合物を１時間攪拌し、次いで、１６時間静置し、炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、黒ずんだ油状物に蒸発させた。シ
リカゲル上でクロマトグラフィーに付して５％メタノール／ジクロロメタンで溶
離して、オフホワイト色の泡状物として標記化合物を得た（０.２０g、３８％）
。アセトン／エーテルから塩酸塩を沈殿させた。
1Ｈ ＮＭＲ（塩酸塩，２００ＭＨz,ｄ6ＤＭＳＯ）δ：７.９（ｍ，２Ｈ），
７.４（ｍ，５Ｈ），６.５６（ｓ，１Ｈ），６.２５（ｂ，１Ｈ），４.１３（ｍ
，２Ｈ），３.７６（ｔ，２Ｈ），３.２１（ｍ，２Ｈ），３.１２（ｍ，２Ｈ）
，３.０２（ｍ，２Ｈ），２.７（ｍ，１１Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ），１.９４
（ｍ，２Ｈ）。
実施例２
２−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６−[２'−メチ
ル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−
４−カルボニル]−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｇ]キノリン−４−イル)エタンアミン
これは、実施例１の方法に従って、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−３,４,６,７,８,
９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｇ]キノリン−４−イル)エタンアミン
（Ｄ１１）から製造した。これにより、半固体として標記化合物を得（５６％）
、これを淡黄色固体としてそのシュウ酸塩に転換させた。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.９５（ｓ，１Ｈ
），７.９０（ｄ，１Ｈ），７.４（ｍ，５Ｈ），６.８（ｂ，１Ｈ），６.６１（
ｓ，
１Ｈ），４.０７（ｂｓ，２Ｈ），３.７５（ｍ，２Ｈ），３.０３（ｔ，２Ｈ）
，２.７４（ｔ，２Ｈ），２.５５−２.７（ｓ，３Ｈ，ｓ，６Ｈ＋１Ｈ），２.３
０（ｓ，３Ｈ），１.９２（ｍ，３Ｈ），１.６７（ｍ，３Ｈ）。
実施例３
２−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５−[２'−メチ
ル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−
４−カルボニル]フロ[２,３−ｇ]キノリン−３−イル)エタンアミン
これは、実施例１の方法に従って、３−(２−ジメチルアミノ)−２,３,５,６,
７,８−ヘキサヒドロフロ[２,３−ｇ]キノリン（Ｄ１６）から製造した。これに
より標記化合物を得（４１％）、これをオフホワイト色の固体としてそのシュウ
酸塩に転換した。
1Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（４００ＭＨz,ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.
９２（ｓ，１Ｈ），７.８７（ｄ，１Ｈ），７.４３（ｄ，２Ｈ），７.３８（ｍ
，３Ｈ），６.８６（ｓ，１Ｈ），６.６３（ｓ，１Ｈ），４.５２（ｔ，１Ｈ）
，４.１６（ｄｄ，１Ｈ），３.７５（ｔ，２Ｈ），３.２７（ｍ，１Ｈ），２.８
８（ｍ，１Ｈ），２.８２（ｍ，１Ｈ），２.７６（ｔ，２Ｈ），２.６６（ｓ，
３Ｈ），２.５９（ｓ，６Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ），１.９４（ｔ，２Ｈ），
１.７６（ｍ，１Ｈ），１.６８（ｍ，１Ｈ）。
実施例４
４−(２−ジメチルアミノエチル)−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−[
２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフ
ェニル−４−カルボニル]ピロロ[２,３−ｇ][１,４]ベンゾオキサジン
これは、実施例１の方法に従って、８−(２−ジメチルアミノエチル)−２,３,
４,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ[２,３−ｇ][１,４]ベンゾオキサジン（Ｄ１
９）から製造した。これにより標記化合物を得た（１５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：８.０２（ｓ，１Ｈ），
７.９５（ｄ，１Ｈ），７.５４（ｄ，２Ｈ），７.４３（ｄ，２Ｈ），７.３８（
ｍ，２Ｈ），６.６７（ｓ，１Ｈ），４.２２（ｍ，２Ｈ），４.０７（ｍ，２Ｈ
），
３.６８（ｍ，６Ｈ），３.４（ｍ，２Ｈ），３.０２（ｔ，２Ｈ），２.６８（ｓ
，４Ｈ），２.４２（ｓ，３Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５
３−(２−ジメチルアミノエチル)−５−[２'−メチル−４'−(５−メチル−１
,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６
,７−テトラヒドロフロ[２,３−ｆ]インドール
これは、実施例１の方法に従って、３−(２−ジメチルアミノ)−２,３,６,７
−テトラヒドロフロ[２,３−ｆ]インドール（Ｄ２５）から製造した。これによ
り白色固体として標記化合物を得た（２７％）。アセトンからシュウ酸塩を結晶
化させた。
1Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（２７０ＭＨz,ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.
９７（ｓ，１Ｈ），７.８９（ｄ，１Ｈ），７.８２（ｂ，１Ｈ），７.６５（ｄ
，２Ｈ），７.４８（ｄ，２Ｈ），７.４１（ｄ，１Ｈ），６.７２（ｓ，１Ｈ）
，４.６０（ｔ，１Ｈ），４.２７（ｄｄ，１Ｈ），４.０６（ｔ，２Ｈ），３.４
９（ｍ，１Ｈ），３.０５（ｔ，２Ｈ），３.０（ｍ，２Ｈ），２.７１（ｓ，６
Ｈ），２.６５（ｓ，３Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），２.０５（ｍ，１Ｈ），１.
８７（ｍ，１Ｈ）。
実施例６
４−(２−ジメチルアミノエチル)−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６−[
２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボ
ニル]−４Ｈ−ピリド[２,３−ｇ][１,４]ベンゾオキサジン
アルゴン下、４−(２−ジメチルアミノエチル)−２,３,６,７,８,９−ヘキサ
ヒドロ−４Ｈ−ピリド[２,３−ｇ][１,４]ベンゾオキサジン（Ｄ５、１３０mg、
０.４９ミリモル）のトルエン（４ml）中撹拌溶液をトリメチルアルミニウム（
トルエン中２Ｍ ０.２７ml、０.５４ミリモル）で処理し、２０分間攪拌した。
２'−メチル−４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ビフェニル−４−カルボン
酸メチル（Ｄ２９、１５４mg、０.５０ミリモル）を添加し、該混合物を８０−
８５℃で６時間加熱し、次いで、さらにトリメチルアルミニウム（０.４５ml）
を添加し、該混合物を還流下で６時間加熱した。該反応混合物を冷却させ、シリ
カゲル（４g）のジクロロメタン（１０ml）中スラリーに注ぎ、次いで、クロマ
トグラフィーカラムに負荷し、０−１６％メタノール／ジクロロメタンで溶離し
た。得られた生成物をシリカゲル上での分取用プレートＴＬＣに付して１０％メ
タノール／ジクロロメタンで溶離することにより精製して、淡緑色の半固体とし
て標記化合物を得た（１６mg）。これを薄黄色固体としてその塩酸塩に転換させ
た。
1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ：７.５５−７.４７（
ｍ，２Ｈ），７.４３（ｄ，２Ｈ），７.２５−７.１５（ｍ，３Ｈ），６.５６（
ｓ，１Ｈ），６.１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４.２０−４.１０（ｍ，２Ｈ），３.
９５−３.８４（ｍ，４Ｈ），３.３０−３.２２（ｍ，２Ｈ），３.０５−２.８
７（ｍ，２Ｈ），２.７３（ｔ，２Ｈ），２.６３（ｔ，２Ｈ），２.３５−２.１
０（ｍ，１１Ｈ），２.０７−１.９５（ｍ，２Ｈ）。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｌ
６２６Ｋ
６２６Ｎ
６２６Ｆ
６２６Ｅ
６４３ ６４３Ｇ
31/47 ６０７ 31/47 ６０７
31/535 ６０８ 31/535 ６０８
Ｃ０７Ｄ 491/048 Ｃ０７Ｄ 491/048
498/04 498/04 １１２Ｔ
１１２Ｑ
(31)優先権主張番号 ９６０６６３３．７
(32)優先日 1996年３月29日
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ
【要約の続き】
２、３または４である）、Ｚは、酸素または硫黄であ
り、ｐは、１または２であり、Ｐは、所望によりヘテロ
原子１〜４個を含有していてもよい所望により置換され
ていてもよい二環式環であるか、または、Ｐは、所望に
よりヘテロ原子１〜３個を含有していてもよい所望によ
り置換されていてもよい５員〜７員の飽和または部分飽
和環であり、Ｂは、酸素または硫黄であり、Ｄは、窒
素、炭素またはＣＨ基であり、Ｒ6は、水素またはＣ1-6
アルキルであり、Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコ
キシまたはハロゲンであるか、または、Ｒ6は、Ｒ7と一
緒になって基−Ａ−を形成し（ここで、Ａは、(ＣＲ16
Ｒ17)tであるか（ここで、ｔは、１、２または３であ
り、Ｒ16およびＲ17は、独立して水素またはＣ1-6アル
キルである）、または、Ａは、(ＣＲ16Ｒ17)u−Ｊであ
り（ここで、ｕは、０、１または２であり、Ｊは、酸
素、硫黄、ＣＲ16＝ＣＲ17、ＣＲ16＝Ｎ、ＣＲ16ＮＲ17
またはＮ＝Ｎである）、Ｒ18およびＲ19は、独立して、
水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ20およびＲ21は、
独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アラルキルである
か、または、それらが結合している窒素原子と一緒にな
って、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子
１または２個を含有する所望により置換されていてもよ
い５員〜７員複素環を形成し、ｍは、０〜４であり、Ｑ
は、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子１
〜３個を含有する所望により置換されていてもよい５員
〜７員複素環である］で示される新規複素環化合物また
はその塩もしくはＮ−オキシド、その製造方法および５
−ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬としてのその使用に関する。