JP2001505198A - Ｐｄｅ阻害剤としての置換ジヒドロベンゾフラン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： ［式中、Ｒ¹は、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ³は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は、これらに結合している２個の炭素原子も含んで一緒になって、所望であれば酸素原子またはイミノ（−ＮＨ−）基によって中断されていてもよいスピロ結合した５員、６員または７員の炭化水素環であり、Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、Ａは、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ⁵）−または＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁶であり、その際Ｂは、酸素（−Ｏ−）、イミノ（−ＮＨ−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）₂−）またはカルボニルイミノ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）であり、Ｒ⁵は、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニルもしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシアミノカルボニルまたは式（ａ）： （式中、Ｒ⁵¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはアリールであり、Ｒ⁵²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはアリールであり、その際、アリールは、非置換またはヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノまたはニトロで一置換または二置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、ベンジル基またはフェネチル基である）の基であり、Ｒ⁶は、ヒドロキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシである］の化合物および該化合物の塩は、有効なＰＤＥ阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 ＰＤＥ阻害剤としての置換ジヒドロベンゾフラン技術分野 本発明は、医薬品の製造のために製薬工業で使用される新規化合物に関する。従来の技術背景 国際特許出願ＷＯ９２／１２９６１号は、ＰＤＥ阻害特性を有するベンズアミ ドを記載している。国際特許出願ＷＯ９３／２５５１７号およびＷＯ９３／１９ ７４９号は、選択的ＰＤＥ４阻害剤として三置換フェニル誘導体を開示している 。国際特許出願ＷＯ９４／０２４６５号はｃＡＭＰホスホジエステラーゼおよび ＴＮＦの阻害剤を記載している。発明の説明 以下に一層詳細に記載するが異なる種類の置換基によって、既に公表されてい る化合物とは異なるジヒドロベンゾフランは、驚異的かつ特に有利な特性を有す ることが判明した。 従って、本発明は、式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₆−アルコ キシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、ベン ジルオキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、かつ Ｒ³は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、または Ｒ²およびＲ³は、これらに結合する２個の炭素原子も含めて一緒になって、所望 であれば酸素原子またはイミノ（−ＮＨ−）基によって中断されたスピロ結合し た５員、６員または７員の炭化水素環であり、 Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ａは、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ⁵）−または＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁶であり、 その際、Ｂは、酸素（−Ｏ−）、イミノ（−ＮＨ−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ ）−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）−）またはカルボニルイミノ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ −）であり、かつ Ｒ⁵は、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、 モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニルもしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルア ミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシアミノカルボニルまたは式（ａ）： （式中、 Ｒ⁵¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはアリールであり、かつ Ｒ⁵²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはアリールであり、その際、アリールは 、非置換またはヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シア ノまたはニトロによって一置換または二置換されていてもよいフェニル基、ピリ ジル基、ベンジル基またはフェネチル基である）の基であり、 Ｒ⁶は、ヒドロキシルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシである］の化 合物および該化合物の塩に関するものである。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルとは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状 のアルキル基のことである。例として挙げられるのは、ブチル基、イソブチル基 、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプ ロピル基、エチル基およびメチル基である。 Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシとは、酸素原子の他に１〜６個の炭素原子を有する直鎖 状または分枝鎖状のアルキル基を有する基のことである。１〜６個の炭素原子を 有するアルコキシ基として挙げられるのは、例えばヘキシルオキシ基、イソヘキ シルオキシ（４−メチルペンチルオキシ）基、ネオヘキシルオキシ（３，３−ジ メチルブトキシ）基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ（３−メチルブト キシ）基、ネオペンチルオキシ（２，２−ジメチルプロポキシ）基、ブトキシ基 、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロ ポキシ基、エトキシ基およびメトキシ基である。 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシとは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキ シ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシ のことであり、なかでもシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシク ロペンチルオキシが有利である。 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシとは、シクロプロピル−メトキシ、シクロ ブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロ−ヘキシルメトキシおよびシ クロヘプチルメトキシのことであり、なかでもシクロプロピルメトキシ、シクロ ブチルメトキシおよびシクロペンチルメトキシが有利である。 フッ素によって完全にまたは大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシと して挙げられるのは、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、 過フルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２− トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、特に２，２，２−トリフルオロ エトキシおよび有利にはジフルオロメトキシ基である。 所望であれば酸素原子またはイミノ（−ＮＨ−）基で中断されたスピロ結合し た５員、６員または７員の炭化水素環として挙げられるのは、シクロペンタン、 シクロヘキサン、シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランま たはピペリジン環である。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシとは、酸素の他に前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つを 有する基のことである。例として挙げられるのは、メトキシ基およびエトキシ基 である。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルとは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つ が結合したカルボニル基のことである。例として挙げられるのは、メトキシカル ボニル基（ＣＨ₃Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）およびエトキシカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ −Ｃ（Ｏ）−）である。 モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基またはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル アミノカルボニル基は、カルボニル基の他にモノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基 もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基を有する。例として挙げられるのは、 Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ−エ チルアミノカルボニル基、Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチル アミノカルボニル基およびＮ−イソプロピルアミノカルボニル基である。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシアミノカルボニル基として挙げられるのは、例えばメト キシアミノカルボニル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ₃）である。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つ が結合したカルボニルオキシ基である。例として挙げられるのは、アセトキシ基 （ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）である。 置換基に応じて、式Ｉの化合物の適当な塩は、全ての酸付加塩または塩基を有 する全ての塩である。特に、薬学で通常使用されている無機酸および有機酸の薬 理学的に認容性の塩が挙げられる。これらの中では、一方で、例えば塩酸、臭化 水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２ −（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン 酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン 酸（embonic acid）、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸ま たは３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性酸付加塩および水不 溶性酸付加塩が適しているが、この場合、これらの酸は、一塩基酸または多塩基 酸のどちらに関するものであるかということと、どの塩が望ましいのかというこ とに応じて、等モル量比またはそれとは異なる量比で塩の製造に使用される。 他方で、塩基を有する塩も適当である。塩基を有する塩の例として、アルカリ 金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）またはカルシウム、アルミニウム、マ グネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンまたはグアニジニウム塩を挙げ られるが、この場合もまた塩基は等モル量比またはそれとは異なる量比で塩の製 造に使用される。 プロセス生成物（process product）として最初に得ることができる薬理学的 に非認容性の塩は、例えば工業的規模での本発明による化合物の製造の際に当業 者に公知の処理によって薬理学的に認容性の塩に変換される。 専門家の知識によれば、本発明の化合物ならびにそれらの塩は、例えば結晶形 で単離される場合、種々の量の溶剤を含有していることもある。従って、本発明 の範囲内には、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物および特に全ての水和物ならびに 式Ｉの化合物の塩の溶媒和物および特にすべての水和物が含まれる。 強調されるべき式Ｉの化合物は、一方で、 Ｒ¹が、フッ素によって完全にまたは大部分が置換され ているＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロ アルキルメトキシ、ベンジルオキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、 Ｒ³は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は、これ らに結合する２個の炭素原子も含めて一緒になって、所望であれば酸素原子また はイミノ（−ＮＨ−）基によって中断されたスピロ結合した５員、６員または７ 員の炭化水素環であり、 Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ａは、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ⁵）−または＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁶であり、その際、 Ｂは、酸素（−Ｏ−）、イミノ（−ＮＨ−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）、 スルホニル（−Ｓ（Ｏ）₂−）またはカルボニルイミノ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）で あり、かつ Ｒ⁵は、アミノカルボニル、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニルもしく はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル（ −Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシアミノカルボニルまたは式（ａ） ：（式中、 Ｒ⁵¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁵²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはアリールであり、その際、アリールは 、非置換またはヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シア ノまたはニトロによって一置換または二置換されたフェニル基、ピリジル基、ベ ンジル基またはフェネチル基である）の基であり、 Ｒ⁶は、ヒドロキシルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシである化合物 および前記の化合物の塩、ならびに式Ｉの以下の名称の化合物およびその塩であ る： シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メ チル、 シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、 および シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−４’−テトラヒドロピラン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン 酸。 もう一方で、強調されるべき式Ｉの化合物は、 Ｒ¹が、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ 、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、ベンジル オキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、 Ｒ³は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、または Ｒ²およびＲ³は、これらに結合している２個の炭素原子を含めて一緒になって、 所望であれば酸素原子またはイミノ（−ＮＨ−）基によって中断されたスピロ結 合した５員、６員または７員の炭化水素環であり、 Ｒ⁴は、ヒドロキシルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ａは、−ＣＨ（Ｒ⁵）−であり、その際、 Ｒ⁵は、カルボキシルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルである化合物およ びこれらの化合物の塩である。 強調されるべき式Ｉの化合物は、 Ｒ¹が、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ 、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、ベンジル オキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、 Ｒ³は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、また は Ｒ²およびＲ³は、これらに結合している２個の炭素原子も含めて一緒になって、 所望であれば酸素原子またはイミノ（−ＮＨ−）基によって中断されたスピロ結 合した５員、６員または７員の炭化水素環であり、 Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ａは、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ⁵）−または＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁶であり、その際、 Ｂは、酸素（−Ｏ−）、イミノ（−ＮＨ−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）、 スルホニル（−Ｓ（Ｏ）₂−）またはカルボニルイミノ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）で あり、 Ｒ⁵はアミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ ）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシアミノカルボニルまたは式（ａ）： （式中、 Ｒ⁵¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁵²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはアリールであり、その際、アリールは 、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲンまたはニトロによって一置換または二置換さ れたフェニル基またはベンジル基である）の基であり、 Ｒ⁶は、ヒドロキシルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシである化合物 およびこれらの化合物の塩の１態様である。 特に強調されるべき式Ｉの化合物は、 Ｒ¹が、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ 、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、 Ｒ³は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、または Ｒ²およびＲ³は、これらに結合している２個の炭素原子を含めて一緒になって、 スピロ結合したシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環ま たはテトラヒドロピラン環であり、 Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシま たはＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシカルボニルであり、 Ａは、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ⁵）−または＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁶であり、その際、 Ｂは、酸素（−Ｏ−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ ）₂−）またはカルボニルイミノ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）であり、 Ｒ⁵は、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボ ニル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）または式（ａ）： （式中、 Ｒ⁵¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルまたはアリールであり、かつ Ｒ⁵²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルまたはアリールであり、その際、アリールは 、非置換またはメトキシまたはハロゲンによって一置換されたフェニル基または ベンジル基である）の基であり、 Ｒ⁶は、ヒドロキシルまたはＣ₁〜Ｃ₂−アルキルカルボニルオキシである］の化 合物およびこれらの化合物の塩である。 式Ｉの有利な化合物は、 Ｒ¹が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ²およびＲ³は、これらに結合している２個の炭素原子を含めて一緒になって、 スピロ結合したシクロペンタン環またはテトラヒドロピラン環であり、 Ｒ⁴は、ヒドロキシル、シアノまたはメトキシであり、 Ａは、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ⁵）−または＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁶であり、その際、 Ｂは、酸素（−Ｏ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）₂−）またはカルボニルイミノ （−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）であり、 Ｒ⁵は、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボ ニルまたは式（ａ）： （式中、 Ｒ⁵¹は、フェニルであり、 Ｒ⁵²は、水素である）の基であり、 Ｒ⁶は、ヒドロキシルまたはアセトキシである化合物およびこれらの化合物の塩 である。 式Ｉの特に有利な化合物は、 Ｒ¹が、メトキシであり、 Ｒ²およびＲ³は、これらに結合している２個の炭素原子と一緒になって、スピロ 結合したシクロペンタン環またはテトラヒドロピラン環であり、 Ｒ⁴は、シアノまたはメトキシであり、 Ａは、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ⁵）−または＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁶であり、その際、 Ｂは、酸素（−Ｏ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）₂−）またはカルボニルイミノ （−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）であり、 Ｒ⁵は、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニルまたは式（ａ）： （式中、 Ｒ⁵¹は、フェニルであり、 Ｒ⁵²は、水素である）の基であり、 Ｒ⁶は、ヒドロキシルである化合物およびこれらの化合物の塩である。 殊に有利な式Ｉの化合物は、 シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メ チル、 シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、 および シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−４’−テトラヒドロピラン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン 酸ならびに該カルボン酸と塩基との塩が挙げられる。 式Ｉの化合物は、シスまたはトランス異性体として存在してもよいが、置換基 −Ｒ²と−ＣＨ₂Ｒ³とが同一でなければ、これらはまたキラル化合物でもある。 従って、本発明には、全ての純ジアステレオマーおよび純エナンチオマーならび にラセミ体を含有する任意の混合比のそれらの混合物が含まれている。しかしな がら、式Ｉの化合物は、置換基−Ｒ²と−ＣＨ₂Ｒ³とが同一であるものが有利で ある。 エナンチオマーは、自体公知の方法（例えば適当なジアステレオ異性体化合物 の製造および分離によって）で分離することができる。 更に、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩の製造方法に関するものである。 Ａが、−ＣＨ（Ｒ⁵）−であり、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、前記のものであり、かつ Ｒ⁵は、カルボキシルである式Ｉの化合物は、例えば、Ａが、−ＣＨ（Ｒ⁵）−で あり、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、前記のものであり、 Ｒ⁵は、アルコキシカルボニルである式Ｉの化合物を加水分解し、次いで所望で あれば、得られた式Ｉの化合物を塩に変換するか、または得られた式Ｉの化合物 の塩を遊離化合物に変換することによって製造することができる。 所望であれば、式Ｉの他の化合物を、当業者に公知であるかまたは以下の実施 例に記載される方法で（特に基Ｒ⁴およびＲ⁵の）誘導体化によって別の式Ｉの化 合物に変換することができる。この方法で、例えば Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が、前記のものであり、 Ａは、−ＣＨ（Ｒ⁵）−であり、 Ｒ⁵は、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキル アミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニルまたはヒドロキシルアミノカル ボニルである式Ｉの化合物も得ることができる。 Ａが、−ＣＨ（Ｒ⁵）−であり、 Ｒ⁵は、アルコキシカルボニルである式Ｉの化合物の加水分解は、当業者に公知 の方法、例えば以下の実施例に記載された方法を使用して実施される。 Ａが、−ＣＨ（Ｒ⁵）−であり、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、前記のものであり、 Ｒ⁵は、アルコキシカルボニルである式Ｉの化合物は、例えば Ａが、 である式Ｉの相応の化合物の加溶媒分解によって得られる。 有利に、加溶媒分解は、水銀塩、例えば塩化水銀（ＩＩ）の存在下に酸性条件 下で溶剤として無水のアルコール中で実施される。 Ａが、 であり、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、前記のものである式Ｉの化合物は、例えば式ＩＩ： の相応の化合物から、２−リチウム−２−トリメチルシリル−１，３−ジチアン との反応によって製造することができる。 便宜上、反応は不活性溶剤、例えばｎ−ヘキサン、ジエチルエーテルまたはテ トラヒドロフランまたはその混合物中で、保護ガス雰囲気下に低温（有利には− ６０℃〜−１００℃）で実施される。 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、前記のものであり、 Ｒ⁴はシアノである式ＩＩの化合物は、例えば式ＩＶ： ［式中、 Ｘは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃である］の相応の化合物から出発して公知方法を使 用して、一般反応式ＩＩ：に従って製造することができる。反応順序は、“出発化合物”の例に記載されて いる；他の化合物の製造も同様に実施することができる。 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、前記のものであり、 Ｘは、ハロゲンまたは基−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ₃であるＩＶの化合物は、一般反応 式ＩＩａ：に従って製造することができる。式ＩＶの化合物の合成は、“出発化合物”の例 に記載されている。式ＩＶの他の化合物は、同様の方法で製造することができる 。 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、前記のものであり、 Ｒ⁴は、水素である式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ： の相応の化合物のシクロヘキセン環中の炭素の二重結合の選択的水素添加によっ て製造することができる。 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、前記のものである式ＩＩＩの化合物は、例えばＸが、 リチウムである式ＩＶの相応の化合物の１，４−シクロヘキサンジオンへの付加 、引き続く水の脱離によって取得ができる。便宜上、１，４−シクロヘキサンジ オンは、部分的に保護された形、例えばモノエチレンケタールとして使用され、 かつ保護基は反応実施後に再び脱離される。 Ｘが、リチウムである式ＩＶの化合物は、 Ｘが、ハロゲン、特に臭素である式ＩＶの化合物から、金属−ハロゲン交換によ って得ることができる。 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、前記のものであり、Ｒ⁴は、シアノであり、Ａは、−Ｃ Ｈ（Ｒ⁵）−であり、その際、Ｒ⁵は、ホスフェート、モノアルキルホスフェート またはジアルキルホスフェートまたはモノアリールホスフェートまたはジアリー ルホスフェートである式Ｉの化合物は、Ａが、−ＣＨ（ＯＨ）−である式Ｉの相 応の化合物と好適なホスホリル化試薬との反応によって製造することができる。 適当なホスホリル化試薬として挙げられるのは、例 えばジエチルクロロホスフェート、ジメチルクロロホスフェート、ジフェニルク ロロホスフェート、エチルジクロロホスフェート、フェニルジクロロホスフェー ト、ジエチルクロロホスフィットまたはオキシ三塩化リンである。 ホスホリル化反応は、塩基性条件下に、有利には１当量のトリエチルアミンま たはピリジンを使用して不活性溶剤、例えばジクロロメタンまたはトルエン中で 、高めた温度、特に使用される溶剤の沸騰温度で実施される。 前記の二塩化物および三塩化物のホスホリル化試薬の場合には、ホスホリル化 工程に続いて更に加水分解工程が行われる。前記のジエチルホスフィットの場合 には、ホスホリル化工程に続いて更に酸化工程が行われる。 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、前記のものであり、Ｒ⁴は、シアノであり、Ａは、−Ｃ Ｈ（ＯＨ）−である式Ｉの化合物は、式ＩＩの相応の化合物からカルボニル基の 選択的還元によって製造することができる。 式ＩＩの化合物中のカルボニル基の還元は、当業者に公知の方法で、有利には 適当な不活性溶剤、例えば１，２−ジメトキシエタンまたはアルコール、例えば メタノール中で適当な還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化リ チウムを使用して実施される。 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、前記のものであり、Ｒ⁴は、シアノまたは水素である式 ＩＩの化合物の製造は、既に前述した。 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、前記のものであり、Ｒ⁴は、シアノ、ニトロまたはＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、Ａは、酸素（−Ｏ−）、イミノ（−ＮＨ −）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）またはスルホニル（−Ｓ（Ｏ）₂−）であ る式Ｉの化合物は、例えば Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、前記のものであり、 Ｘは、−ＣＨ₂ＣＮ、−ＣＨ₂ＮＯ₂または−ＣＨ₂ＣＯＯＲ（Ｒ＝Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル）である式ＩＶの化合物から、適当に活性化させたエーテル、アミン、スル フィンまたはスルホンとの反応によって製造することができる。 有利には、該反応は、無水の不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯま たはＨＭＰＴまたはその混合物中で使用される試薬の反応性によって温度−３０ ないし１００℃の間で実施される。 適当な塩基による−ＣＨ₂ＣＮ基、−ＣＨ₂ＮＯ₂基または−ＣＨ₂ＣＯＯＲ（Ｒ ＝Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）基の脱プロトン化後に、ω，ω’−位に適当な離脱基を 有するエーテル、アミン、スルフィンまたはスルホンとの反応によって環化を実 施した。適当な脱離基としては、特に塩素および臭素および反応性エステル化ヒ ドロキシル基（例えばトルエンスルホニルオキシ基）が 挙げられる。 適当に活性化させたエーテル（１）、アミン（２）、スルフィン（３）および スルホン（４）として挙げられるのは、例えばビス［２−（トルエン−４−スル ホニルオキシ）エチル］エーテル（１）、Ｎ−ベンジル−ビス［２−（トルエン −４−スルホニルオキシ）エチル］アミン（２）、ビス［２−（トルエン−４− スルホニルオキシ）エチル］スルフィン（３）およびビス（２−クロロエチル） スルホン（４）である。（１）は、Ｃ．Ａｌｍｅｎｓａ，Ａ．Ｍｏｙａｎｏ，Ｆ ．Ｓｅｒｒａｔｏｓａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２，４８，１４９７〜 １５０９によって製造でき、（２）または（３）は、相応のビスヒドロキシ化合 物であるＮ−ベンジル−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン（Mamaew，Schisc hkin，J.Org.Chem．（USSR），Engl.Transl.1966，2，584）、またはビス（２− ヒドロキシエチル）スルフィン（Price，Bullit，J.Org.Chem.1947，12，277） から、ニトシル化によって製造することができる。 一時的に導入したアミン保護基（２）は、環形成後に再度脱離させるることが できる。ビス（２−クロロエチル）スルホン（４）は市販されている。 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、前記のものであり、Ｒ⁴は、Ｃ¹〜Ｃ⁴−アルコキシであ り、Ａは、酸素（−Ｏ−）またはイミノ（−ＮＨ−）である式Ｉの化合物は、Ｒ⁴ が、ヒドロキシルである式Ｉの相応の化合物から、適当なアルキル化剤との反応 によって製造することができる。 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、前記のものであり、Ｒ⁴は、ヒドロキシルであり、Ａは 、酸素（−Ｏ−）またはイミノ（−ＮＨ−）である式Ｉの化合物は、例えば、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³が、前記のものであり、Ｘは、リチウムである式ＩＶの化合物 から、テトラヒドロピラン−４−オンまたはピペリジン−４−オンとの反応によ って得ることができる。便宜上、ピペリジン−４−オンは、この場合一時的に保 護された形、例えばＮ−ベンジルピペリジン−４−オンとして使用されるが、こ の保護基は、所望であれば反応実施後に再度脱離される。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が、前記のものであり、Ａは、＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁶であり 、Ｒ⁶は、ヒドロキシルである式Ｉの化合物は、式ＩＩの相応の化合物とヒドロ キシルアミンとの反応によって得ることができる。 専門家の知識に基づき、当業者に公知の前記オキシム化合物の他の誘導法の場 合、Ａが、カルボニルイミノであるか（相応のオキシム化合物の、ベックマン転 位の場合）、またはＡが、＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁶であり、Ｒ⁶は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカ ルボニルオキシである（相応のオキシム化合物のアシル化の場合）これらの式Ｉ の前記化合物を得ることができる。 本発明による物質の単離および精製は、自体公知の方法、例えば溶剤を真空中 で留去し、かつ得られた残留分を適当な溶剤から再結晶させるか、または慣用の 精製方法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーのよう な方法で実施される。 塩は、適当な溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロ ホルムあるいは所望の酸または塩基を含有する低分子量脂肪アルコール（エタノ ール、イソプロパノール）中で、または該アルコールに後で所望の酸または塩基 を添加して遊離化合物を溶解させることによって得られる。これらの塩は、付加 塩のための非溶剤を使用する濾過、再沈殿、沈殿によるかまたは溶剤の蒸発によ って得られる。得られた塩は、アルカリ性化または酸性化によって、遊離化合物 に変換することができるが、これは後に塩に変換することもできる。こうして、 薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換することができる。 本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、本発明はこの実施例によって 制限されるものではない。同様に、製造が明確に記載されていない式Ｉの他の化 合物は、同様の方法または慣用の処理技術を使用する当業者に自体公知の方法で 製造することができる。 略符号ｈは時間を表し、ｍｉｎは分を表し、ＲＴは室温を表し、ｍ．ｐ．は融 点を表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＤＭＦはジメチルホルムア ミドを表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＨＭＰＴはヘキサメチルリン 酸トリアミドを表し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し、ＴＬＣは 薄層クロマトグラフィーを表す。実施例 最終生成物 １．シス−およびトランス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベ ンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン− １−カルボン酸メチル １．１シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メ チル 作業手順Ａ１によって製造したジチアン化合物（１１．７ｇ、２７．４ミリモ ル）を、無水メタノール（６００ｍｌ）中に塩化水銀（ＩＩ）（３０．６ｇ、１ ０９．６ミリモル）と一緒に溶解させ、かつ過塩素酸（７０％濃度、２５．２ｍ ｌ）で処理する。この混合物を還流下に約３ｈ加熱する。ＲＴに冷却後、反応混 合物をケイソウ土で濾過する。濾液をジクロロメタン３００ｍｌで希釈し、かつ 半濃縮した（half-concentrated）ＮａＨＣＯ₃溶液（ｐＨ≒７）３００ｍｌで２ 回洗浄する。更に、これをＮａ₂ＳＯ₃溶液（５％濃度、３００ｍｌ）で抽出し、 ＮａＣｌ飽和溶液で更に１回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄により乾燥 させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。更に、精製をフラッシュクロマトグラフ ィー［シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル（８５：１５）］によって実施す る。引き続き酢酸エチル／石油エーテルからの結晶化によって、目的化合物（６ ．４ｇ、理論値の６３．２％）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲ ル（ガラス板）、［石油エーテル／酢酸エチル（６：４）］、Ｒ_f＝０．４２、 ｍ．ｐ．：１４５〜１４７℃。 １．２トランス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン− ２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン 酸メチル トランス−メチルエステル化合物は、１．１に記載したバッチから無色の固体 （１．９５ｇ、理論値の１９．５％）として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガ ラス板）、［石油エーテル／酢酸エチル（６：４）］、Ｒ_f＝０．５２、ｍ．ｐ ．：１４６〜１４７℃。 ２．シスおよびトランス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベン ゾフラン−２−スピロ−１ ’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸 ２．１シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸 作業手順１．１によって製造したシス−カルボン酸メチルエステル化合物（４ ｇ、１０．８ミリモル）を、無水メタノール（２００ｍｌ）中に溶解させ、かつ 撹拌しながらＲＴでＫＯＨ水溶液（Ｈ₂Ｏ２５ｍｌ中３．０ｇ、５５．４ミリモ ル）で処理する。この混合物をＲＴで３ｈ、かつ４０℃で１０ｈ撹拌する。次い で、反応溶液を真空中でほぼ完全に濃縮する。残分を２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）中に 取り入れ、かつジクロロメタン（５０ｍｌ）で（２回）抽出する。有機相をＭｇ ＳＯ₄により乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。目的化合物（３．５５ ｇ、理論値の９２．５％）が無色の結晶として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ ガラス板）、［石油エーテル／酢酸エチル（４：６）］、Ｒ_f＝０．３０、ｍ． ｐ．：２０５〜２０６℃。 ２．２トランス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン− ２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン 酸 トランス−カルボン酸化合物を、トランス−カルボン酸メチルエステル（３０ ０ｍｇ、０．８１ミリモル）から手順２．１と同様にに製造し、メタノール（１ ５ｍｌ）およびＫＯＨ溶液（Ｈ₂Ｏ５ｍｌ中３００ｍｇ）中に溶解させる。目的 化合物（１１０ｍｇ、理論値の３８％）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、 シリカゲル（ガラス板）、［石油エーテル／酢酸エチル（４：６）］、Ｒ_f＝０ ．３１、ｍ．ｐ．：２０４〜２０５℃。 ３．シス−およびトランス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベ ンゾフラン−２−スピロ−４’−テトラヒドロピラン−４−イル）シクロヘキサ ン−１−カルボン酸メチル ３．１シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−４’−テトラヒドロピラン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン 酸メチル １−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−４’−テ トラヒドロピラン−４−イル）−４−［１．３］ジチアン−２−イリデン シク ロヘキサンカルボニトリル（出発材料として化合物Ｂ５を使用して出発化合物Ａ １と同様にに製造した）６．５ｇ（１４．６ミリモル）を無水メタノール中に塩 化 水銀（ＩＩ）（１５．９ｇ、５８．８ミリモル）と一緒に溶解させ、かつ過塩素 酸（７０％濃度、９．１ｍｌ、１４６．９ミリモル）で処理する。この混合物を 還流下に約２ｈ加熱する。ＲＴに冷却後、反応混合物をケイソウ土で濾過する。 濾液をジクロロメタン１５０ｍｌで希釈し、かつ半濃縮したＮａＨＣＯ₃溶液（ ｐＨ≒７）で２回洗浄する。これを更にＮａ₂ＳＯ₃溶液（５％濃度、１５０ｍｌ ）で抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で更に１回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄ により乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。更に、精製をフラッシュク ロマトグラフィー［シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル（７：３）］によっ て実施する。目的化合物（３．１ｇ、理論値の５５％）が無色の固体として得ら れる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［石油エーテル／酢酸エチル（６：４ ）］、Ｒ_f＝０．５１、ｍ．ｐ．：１５２℃。 ３．２トランス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン− ２−スピロ−４’−テトラヒドロピラン−４−イル）シクロヘキサン−１−カル ボン酸メチル トランス−メチルエステル化合物は、３．１に記載したバッチから無色の固体 （０．８ｇ、理論値の１４％）として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板 ）、［石油エーテル／酢酸エチル（６：４）］、Ｒ_f ＝０．６６、ｍ．ｐ．：１４１℃。 ４．シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−４’−テトラヒドロピラン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン 酸 作業手順３．１によって得られるシス−カルボン酸メチルエステル化合物（１ ｇ、２．６ミリモル）を、無水メタノール／エタノール（８０ｍｌ／８０ｍｌ） 中に溶解させ、かつ撹拌しながらＲＴでＫＯＨ水溶液（Ｈ₂Ｏ１０ｍｌ中ＫＯＨ ０．７３ｇ）で処理する。反応混合物をＲＴで３ｈ、かつ４０℃で１０ｈ撹拌す る。次いで、この反応溶液を真空中でほぼ完全に濃縮する。残分を２Ｎ塩酸（１ ２．５ｍｌ）中に入れ、かつジクロロメタン（１５ｍｌ）で（２回）抽出する。 有機相をＭｇＳＯ₄により乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。目的化合 物（０．８５ｇ、理論値の８８％）が無色の結晶として得られる。ＴＬＣ、シリ カゲル（ガラス板）、［ジクロロメタン／メタノール（９５：５）］、Ｒ_f＝０ ．３８、ｍ．ｐ．：２２８℃。 ５．シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミ ド 手順２．１によって製造されるシス−カルボン酸化合物（２００ｍｇ、０．５ ６ミリモル）を、塩化チオニル（３ｍｌ）中に溶解させ、かつ５０℃で１ｈ撹拌 する。この反応溶液を真空中で濃縮させ、かつトルエンを用いて（３回）共沸蒸 留する。得られた残分を無水トルエン（１０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却す る。次いで、この溶液に乾性アンモニアガスを１０ｍｉｎの間導通する。ＲＴで ３０ｍｉｎの間撹拌している間に、無色の沈殿物が生じるが、これは反応媒体か らほぼ完全に沈殿している。この沈殿物を反応溶液から濾別し、ジイソプロピル エーテルで洗浄する。更に、精製のために、これをジイソプロピルエーテルで懸 濁させ、再び吸引濾過する。高真空中での乾燥後に、目的化合物が無色の固体（ １６０ｍｇ、理論値の８０．２％）として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラ ス板）、［ジクロロメタン／メタノール（２０：１）］、Ｒ_f＝０．１３、ｍ． ｐ．：２４２〜２４３℃。 ６．シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−４’−テトラヒドロピラン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボキ サミド ２−スピロ−１’−シクロペンチル置換した出発化合物の代わりに、２−スピ ロ−４’−テトラヒドロピラニル置換した出発化合物（作業手順Ａ５）を使用る 場合には、目的化合物のカルボン酸誘導体は、作業手順Ａ１、１．１、２．１と 同様に得られる。このカルボン酸化合物３５０ｍｇ（０．９４ミリモル）を無水 トルエン（４ｍｌ）中に入れ、塩化チオニル（４ｍｌ）で処理し、かつ５０℃で １ｈ撹拌する。次いで、この反応溶液を真空中で濃縮し、かつトルエンを用いて （３回）共沸蒸留する。残分を無水トルエン（１０ｍｌ）中に溶解させ、かつこ の溶液に乾性アンモニアガスを０℃で導通させる（１０ｍｉｎの間）。ジエチル エーテルの添加後、目的化合物が反応溶液から沈殿する。濾別およびジエチルエ ーテル（１０ｍｌ）での洗浄後、目的化合物（３１０ｍｇ、理論値の８７％）が 無色の結晶として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［ジクロロメタ ン／メタノール（２０：１）］、Ｒ_f＝０．４３、ｍ．ｐ．：２４３℃。 ７．シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸ヒ ドロキシルアミド 手順Ａ２によって製造したベンジルヒドロキシルアミド化合物（４００ｍｇ、 ０．８５ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、炭素上のパラジウ ム（１０％Ｐｄ、１５０ｍｇ）で処理し、かつ１バールの水素雰囲気下に再循環 型水素添加装置（recyclin g hydrogenation unit）中で３０ｍｉｎの間撹拌する。この溶液をパラジウム炭 素から濾別し、かつ真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー［ジクロ ロメタン／メタノール（９５：５）］によって、目的化合物（１９５ｍｇ、理論 値の６１％）が無色の結晶として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、 ［ジクロロメタン／メタノール（９５：５）］、Ｒ_f＝０．３５、ｍ．ｐ．：１ ３２〜１３３℃。 ８．シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキシル−１−フェニルホス フェート 作業手順Ａ３によって製造されるシス−ヒドロキシ化合物（５００ｍｇ、１． ５３ミリモル）を無水ピリジン／トルエン（４ｍｌ、１：１）中に窒素雰囲気下 で溶解させ、かつモノフェニルジクロロホスフェートをＲＴで撹拌しながら滴加 する。次いで、この混合物を還流下に２．５ｈ撹拌し、ＲＴに冷却する。０．１ ＮのＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）の添加後に、この反応溶液をＲＴで更に１５ｍｉｎ の間撹拌する。後処理のために、これを５ＮのＨＣｌで酸性化し、かつ酢酸エチ ルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄を使用して乾燥させ、濾別し、かつ真空中で 濃縮する。こうして得られた残分をフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメ タ ン／メタノール／酢酸（１３：１：０．２）］によって精製する。目的化合物が 無色の結晶（１９０ｍｇ、理論値の２６％）として得られる。ＴＬＣ、シリカゲ ル（ガラス板）、［ジクロロメタン／メタノール／酢酸（１３：１：０．２）］ 、Ｒ_f＝０．２０、ｍ．ｐ．：１０４〜１０５℃。 ９．４−ａ−シアノ−４−ｅ−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２ −スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）テトラヒドロピラン 作業手順Ｂ４によって製造した２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン −２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イルアセトニトリル（１．５ｇ、６ ．１７ミリモル）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中にＲＴで溶解させ、かつＨＭＰＴ （８ｍｌ）を添加する。この溶液を窒素雰囲気下で−３０℃に冷却する。次いで 、この反応溶液に、ジイソプロピルアミン（２．６８ｍｌ）、ｎ−ブチルリチウ ム（トルエン中の１．６Ｍ溶液１２．７５ｍｌ）および無水ＴＨＦ（５ｍｌ）か ら製造した新鮮なＬＤＡを、ドライアイスで冷却した滴下漏斗を用いて緩徐に滴 加し、かつこの混合物を−３０℃で約３０ｍｉｎの間撹拌する。若干昇温させて −２０℃にした後に、この反応混合物中に、無水ＴＨＦ中のビス［２−（トルエ ン−４−スルホニルオキシ）エチル］エーテル（２．８１ｇ、６．７７ミリモル ）［C．Almansa，A．Moyano，F．Serratosa，Tetrahedron 1992，48，1497-1506 ］の溶液（１０ｍｌ）を窒素向流下に注入する（→深赤色に着色）。反応溶液を 約０℃に緩徐に加温し（ＴＬＣ検査）、次いで塩化アンモニウムの半濃縮した水 溶液に注入する。この混合物を酢酸エチルで（３回）抽出し、かつＭｇＳＯ₄上 で有機相を乾燥させ、真空中で濾過した後に濃縮する。固体残分を酢酸エチル／ 石油エーテルから結晶化させる。所望の生成物が無色の結晶（９１０ｍｇ、理論 値の４７％）として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［石油エーテ ル／酢酸エチル（６：４）］、Ｒ_f＝０．６３、ｍ．ｐ．：１５４℃。 １０．４−ａ−シアノ−４−ｅ−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２ −スピロ−４’−テトラヒドロピラン−４−イル）テトラヒドロピラン ２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−４’−テトラヒ ドロピラン−４−イルアセトニトリル（作業手順Ａ４によって製造した１．５ｇ 、５．７８ミリモル）を無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）中にＲＴで溶解させ、ＨＭＰＴ （１２．５ｍｌ）を添加する。この溶液を窒素雰囲気下で−３０℃に冷却する。 次いで、この反応溶液に、ジイソプロピルアミン（２．５ｍｌ）、ｎ−ブチルリ チウム（トルエン中の１．６Ｍ溶液１２．０ｍｌ）および無水ＴＨＦ（２０ｍｌ ）から製造される新鮮なＬＤＡを、ドライアイスで冷却した滴下漏斗を用いて緩 徐に滴加し、かつこの混合物を−３０℃で約３０ｍｉｎの間撹拌する。−２０℃ に僅かに昇温させた後、反応混合物中に、ビス［２−（トルエン−４−スルホニ ルオキシ）エチル］エーテル（３．６ｇ、８．７ミリモル）［C.Almensa，A.Moy ano，F.Serratosa，Tetrahedron 1992，48，1497-1506］の無水ＴＨＦ中の溶液 （２０ｍｌ）を、窒素向流下に注入する（深赤色に着色）。この反応溶液を約０ ℃に緩徐に昇温させ（ＴＬＣ検査）、次いで塩化アンモニウムの半濃縮した水溶 液に注入する。これを酢酸エチルで（３回）抽出し、かつＭｇＳＯ₄上で有機相 を乾燥させ、真空中で濾過した後に真空中で濃縮する。固体残分を酢酸エチル／ 石油エーテルから結晶化させる。所望の目的化合物が無色の結晶（１．６ｇ、理 論値の８４．１％）として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［石油 エーテル／酢酸エチル（６：４）］、Ｒ_f＝０．６３、ｍ．ｐ．：１６２．５℃ 。 １１．１，１−ジオキソ−４−ａ−シアノ−４−ｅ−（２，３−ジヒドロ−７−メトキ シベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）テトラヒドロ −１−チオピラン ２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペ ンタン−４−イルアセトニ トリル（作業手順Ｂ４によって製造した６３６ｍｇ、２．６ミリモル）を無水Ｄ ＭＦ（１２ｍｌ）中にＲＴで溶解させる。次いで、無水Ｋ₂ＣＯ₃（９００ｍｇ、 ６．５ミリモル）、ＮａＩ（１２２ｍｇ、０．８ミリモル）およびビス（２−ク ロロエチル）スルホン（５００ｍｇ、２．６ミリモル）を添加し、混合物を窒素 雰囲気下に１００℃で３ｈ撹拌する。完全な変換後に（ＴＬＣ検査！）、この反 応溶液をＲＴに冷却させ、固体を濾過分離し、かつ濾液を真空中で濃縮する。残 分を酢酸エチル中に入れ、かつ水で（３回）抽出する。合わせた有機相をＭｇＳ Ｏ₄上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。更なる精製を、フラッシュクロマト グラフィー［シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル（６：４）］によって実施 する。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた後に、目的化合物 （２２０ｍｇ、理論値の２３．４％）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シ リカゲル（ガラス板）、［トルエン／アセトン（８：２）］、Ｒ_f＝０．７１、 ｍ．ｐ．：１８５〜１８６℃。 １２．４−ａ−ヒドロキシ−４−ｅ−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン −２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）テトラヒドロピラン 手順Ｂ１０によって製造したブロモ化合物（２．０ｇ、７．０ミリモル）を、 窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ （１００ｍｌ）中に溶解させ、この溶液を−７０℃に冷却し、ｎ−ヘキサン（４ ．４ｍｌ、７．０ミリモル）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を注入し、 この温度で混合物を１ｈ撹拌する。次いで、無水ＴＨＦ中のテトラヒドロピラン −４−オン（６６０μｌ、７．０ミリモル）の溶液（２０ｍｌ）を滴加し、混合 物を−７０℃で更に１ｈ撹拌し、この反応溶液を緩徐に（約１ｈ）−２０℃に昇 温させ、かつ２ｈかけて更に１０℃に昇温させる。後処理のために、反応混合物 をＮＨ₄Ｃｌの半濃縮した水溶液中に注入し、かつ酢酸エチルで抽出する（２回 、１００ｍｌ）。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。フ ラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル（１：１ ）］および引き続くジエチルエーテルからの結晶化によって、目的化合物（１． ５５ｇ、理論値の７３．２％）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲ ル（ガラス板）、［石油エーテル／酢酸エチル（７：３）］、Ｒ_f＝０．２０、 ｍ．ｐ．：９８〜９９℃。 １３．４−ａ−メトキシ−４−ｅ−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン− ２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）テトラヒドロピラン 手順１２によって製造したヒドロキシ化合物（１．４５ｇ、４．８ミリモル） を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ） 中に溶解させ、ＮａＨ（１７０ｍｇ、５．７５ミリモル、パラフィン中８０％濃 度）で処理し、かつこの混合物を５℃で１ｈ撹拌する。次いで、無水ＤＭＦ中の ヨウ化メチル（３５０μｌ、５．７５ミリモル）の溶液（５ｍｌ）を滴加し、か つ混合物をＲＴで一晩撹拌する。後処理のために、これを酢酸エチル（２０ｍｌ ）で希釈し、かつ水で抽出する（５回）。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾 過し、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、石油エ ーテル／酢酸エチル（８：２）］および引き続くジイソプロピルエーテル／石油 エーテルからの結晶化によって、目的化合物（８６０ｍｇ、理論値の５６．６％ ）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［石油エー テル／酢酸エチル（７：３）］、Ｒ_f＝０．６８、ｍ．ｐ．９４〜９５℃。 １４．４−ａ−シアノ−４−ｅ−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２ −スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン オキ シム 手順Ｂ１によって製造したケト化合物（１ｇ、３．０２ミリモル）を、無水エ タノール（１０ｍｌ）中に溶解させ、かつ無水ピリジン（５ｍｌ）および塩酸ヒ ドロキシルアミン（１．１ｇ、１５．３５ミリモル）で撹拌しながら処理する。 次いで、この反応溶液を還 流下で１ｈ加熱する。後処理のために、反応混合物を真空中で濃縮し、かつトル エンで（３回）共沸蒸留する。更に、精製をフラッシュクロマトグラフィー［シ リカゲル、石油エーテル／酢酸エチル（６：４）］によって実施する。ジイソプ ロピルエーテルからの更に、結晶化させ、目的化合物（７００ｍｇ、理論値の９ ４％）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、［石油 エーテル／酢酸エチル（６：４）］、Ｒ_f＝０．２８、ｍ．ｐ．：１７２〜１７ ３℃。 １５．４−ａ−シアノ−４−ｅ−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２ −スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン Ｏ− アセチルオキシム 手順１４によって製造したオキシム化合物（２００ｍｇ、０．８３ミリモル） を、ＲＴで無水のピリジン（１ｍｌ）中に溶解させ、無水酢酸（０．２ｍｌ）で 処理する。この反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌する。次いで、溶剤を真空中で蒸発 させ、かつトルエンで３回共沸蒸留する。得られる留分を酢酸エチル（２０ｍｌ ）中に入れ、かつ２Ｎの水性ＨＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄ により乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、かつ残分を酢酸エチル／ジイソプ ロピルエーテルから結晶化させる。目的化合物（１９０ ｍｇ、理論値の６０％）が無色の結晶として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガ ラス板）、［石油エーテル／酢酸エチル（６：４）］、Ｒ_f＝０．４３、ｍ．ｐ ．：１９２〜１９３℃。 １６．７−オキソ−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン −２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）ヘキサヒドロアゼピン 手順１４によって製造したオキシム化合物（５００ｍｇ、１．４７ミリモル） を、撹拌しながら無水のピリジン（１０ｍｌ）中に溶解させ、ｐ−トルエンスル ホニルクロリド（４２０ｍｇ、２．２０ミリモル）で処理し、かつＲＴで一晩撹 拌する。次いで、この反応溶液をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、かつＮ ａＨＣＯ₃の半濃縮した水溶液で抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄により乾燥させ、 濾過し、かつ真空中で濃縮する。残分をギ酸（５ｍｌ）中に入れ、ＲＴで２ｈ撹 拌する。次いで、ギ酸を真空中で濃縮する。更なる精製を、フラッシュクロマト グラフィー［シリカゲル、酢酸エチル］によって実施し；ジエチルエーテル／石 油エーテルからの結晶化によって目的化合物が無色の固体（３２０ｍｇ、理論値 の６４％）として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、酢酸エチル］、 Ｒ_f＝０．１７、ｍ．ｐ．：１９５〜１９６℃。 出発化合物 Ａ１．１−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シク ロペンタン−４−イル）−４−［１．３］ジチアン−２−イリデン シクロヘキ サンカルボニトリル ２−トリメチルシリル−１，３−ジチアン（１５．５ｍｌ、８１．８ミリモル ）を無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中に溶解させ、かつ撹拌しながら−７５℃になる まで冷却する。次いで、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ 溶液５１ｍｌ、８１．８ミリモル）を、窒素雰囲気下にガラスシリンジによって 緩徐に滴加し、かつこの混合物を−６０℃で更に１５ｍｉｎの間撹拌する。再び −７５℃に冷却した後に、Ｂ１によって製造したケト化合物（１１．５ｇ、３５ ．３４ミリモル）の無水ＴＨＦ中の溶液（１５０ｍｌ）を２０ｍｉｎかけて滴加 する。この混合物を−７５℃で１５ｍｉｎの間撹拌し、次いでＲＴに緩徐に（約 ３ｈ）昇温させる。後処理のために、反応溶液を酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希 釈し、０．１Ｎ塩酸（４００ｍｌ）で（２回）抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄に より乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。目的化合物（１１．７５ｇ、理 論値の７７．９％）をジイソプロピルエーテルから結晶化させる。ＴＬＣ、シリ カゲル（ガラス板）、［石油エーテル／酢酸エチル（８：２）］、Ｒ_f＝０．６ ９。 Ａ２．シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸 Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミド 作業手順２．１によって製造されるカルボン酸化合物（４００ｍｇ、１．１２ ミリモル）を無水ＴＨＦ／ＤＭＦ（４０ｍｌ、３：１）中に溶解させ、Ｏ−ベン ジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０６ｍｇ、１．３ミリモル）およびジエチル シアノホスホネート（２６０μｌ、１．６８ミリモル）を添加し、かつこの混合 物を撹拌しながら−１５℃になるまで冷却する。次いで、Ｅｔ₃Ｎ（２８０μｌ 、２．０ミリモル）の無水ＴＨＦ中の溶液（１０ｍｌ）を緩徐に滴加し、この混 合物を０℃に昇温させ、かつ２ｈ撹拌する。次いで、反応溶液を５％濃度のＮａ ＨＣＯ₃水溶液（１６０ｍｌ）中に注入し、酢酸エチルで（３回）抽出し、Ｍｇ ＳＯ₄により乾燥させ、濾過し、かつ真空中で蒸発させる。こうして得られた目 的化合物がイソプロパノール中で無色の固体（４００ｍｇ、理論値の７７．５％ ）として結晶化する。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラス板）、ジクロロメタン／メタ ノール（９５：５）］、Ｒ_f＝０．５８。 Ａ３．シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メ トキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘ キサン−１−オール ホウ水素化ナトリウム（２．０ｇ、５２．４ミリモル）を無水メタノール（７ ０ｍｌ）中にＲＴで撹拌しながら導入する。次いで、Ｂ１によって製造した化合 物（６．３ｇ、１９．４ミリモル）の無水メタノール中の懸濁液（１３０ｍｌ） を滴加する。再びホウ水素化ナトリウム（１．４ｇ、３６．７ミリモル）を添加 した後に、この反応混合物を２Ｎの塩酸でｐＨが２に達するまで処理する。反応 混合物に、塩化ナトリウム飽和溶液（３００ｍｌ）および蒸留水（１００ｍｌ） を添加し、かつこれを酢酸エチルで抽出する（１００ｍｌ、３回）。合わせた有 機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ濾過後に真空中で濃縮する。シリ カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル（６： ４）］後に、目的化合物（２．８ｇ）が無色の固体として得られる。ＴＬＣ、石 油エーテル／酢酸エチル（６：４）、Ｒ_f＝０．２９、ｍ．ｐ．１４３℃。 Ａ４．２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−４’−テトラヒド ロピラン−４−イル アセトニトリル 該化合物は、作業手順Ｂ５〜Ｂ９による化合物Ｂ４と同様に、３−クロロテト ラヒドロピラン−４−オン （テトラヒドロピラン−４−オンおよび塩化チオニルから製造される）を作業工 程Ｂ９で２−クロロシクロペンタノンの代わりに使用して製造される。 Ａ５．４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ −４’−テトラヒドロピラン−４−イル）シクロヘキサノン 該化合物は、作業手順Ｂ２〜Ｂ９による化合物Ｂ１と同様に、３−クロロテト ラヒドロピラン−４−オン（テトラヒドロピラン−４−オンおよび塩化チオニル から製造される）を作業手順Ｂ９で２−クロロシクロペンタノンの代わりに使用 して製造される。 Ｂ１．４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ −１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサノン Ｂ２によって製造した化合物０．６ｇ（１．５６ミリモル）を、ＤＭＳＯ１ｍ ｌと、蒸留水１ｍｌと塩化ナトリウム０．５ｇとの混合物中に溶解させ、この溶 液を１８０〜１８５℃で１０ｈ撹拌する。混合物の冷却後、この反応溶液に蒸留 水２００ｍｌを添加し、かつこれを酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、硫酸 ナトリウムにより乾燥させ、かつ蒸発乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィ ー後に、目的化合物０．４ｇがｍ．ｐ．９２〜９４℃の帯黄色の固体として得ら れる。 Ｂ２．５−シアノ−５−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ −１’−シクロペンタン−４−イル）−２−オキソ−シクロヘキサン−カルボン 酸メチル 水素化ナトリウム０．２５ｇ（０．８２ミリモル）（パラフィン中８０％濃度 ）を、１，２−ジメトキシエタン２５ｍｌ中のＢ３によって製造した化合物１． ２ｇ（０．２９ミリモル）の溶液に窒素下、ＲＴで少量ずつ添加し、この混合物 を６ｈ還流させ、次いでＲＴになるまで冷却し、かつＲＴで更に４８ｈ撹拌する 。次いでメタノール５ｍｌおよび１Ｎの塩酸１０ｍｌを添加し、この後、混合物 を蒸留水１００ｍｌで処理し、かつ酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫 酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ蒸発乾燥させる。カラムクロマトグラフィー によって、目的化合物０．６ｇがｍ．ｐ．１３７〜１３９℃の白色の固体として 得られる。 Ｂ３．４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ −１’−シクロペンタン−４−イル）ヘプタン−１，７−ジカルボン酸トメチル Ｂ４によって製造した化合物１．５ｇ（０．６７ミリモル）およびトリトン（ Triton）Ｂ １ｍｌの無水ア セトニトリル５０ｍｌ中の溶液を１０ｍｉｎの間で６０℃に昇温させ、次いでこ の温度でアクリル酸メチル６ｍｌ（０．６６ミリモル）を滴加する。この溶液を ６ｈ加熱して還流させる。冷却後、溶剤を回転蒸発器中で除去し、残分をエチル エーテル１５０ｍｌ中に入れ、かつ混合物を塩化ナトリウムの半飽和させた（ha lf-saturated）溶液と共に振盪させることによって抽出する。有機層を乾燥させ 、かつ溶剤を回転蒸発器中で除去する。カラムクロマトグラフィーによって、目 的化合物が黄色油状物として得られる。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル６： ４）、Ｒ_f＝０．５５。 Ｂ４．２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペン タン−４−イルアセトニトリル Ｂ５によって製造した化合物２．４ｇ（０．０１モル）を、無水のトルエン５ ０ｍｌ中に溶解させ、かつ撹拌しながら新鮮な塩化チオニル１ｍｌで処理する。 この混合物を１ｈ還流させる。ＲＴへの冷却後に、溶剤を除去する。次いで、残 分をその都度トルエン５０ｍｌと一緒に更に３回共沸蒸留する。留分を無水トル エン３０ｍｌ中に入れ、かつＲＴでシアン化ナトリウム０．５ｇ（０．０１モル ）の無水のＤＭＦ２０ｍｌおよび１８−クラウン−６中の懸濁液に緩徐に滴加す る。この混合物をＲＴで４ｈ撹拌し、次いで塩化ナト リウムの半飽和させた溶液２００ｍｌに添加し、かつ酢酸エチル２００ｍｌで抽 出する。有機相を合わせ、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。フラッシュク ロマトグラフィー後に、目的化合物１．９ｇが褐色油状物として得られる。ＴＬ Ｃ（石油エーテル／酢酸エチル６：４）、Ｒ_f＝０．８３。 Ｂ５．（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペ ンタン−４−イル）メタノール ジヒドリド−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（ＳＤＭＡ ）１．８ｍｌ（６．０ミリモル）を、トルエン１５ｍｌに窒素下で添加する。Ｂ ６によって得られた化合物１．６ｇ（６．０ミリモル）をトルエン１０ｍｌ中に 添加し、かつＳＤＭＡ溶液に、窒素の連続流下で緩徐に滴加する。全ての溶液を 滴加した後に、更にこの混合物をＲＴで更に３０ｍｉｎの間撹拌し、次いで溶剤 を回転蒸発器中で蒸発させる。残分に蒸留水１００ｍｌを添加し、かつ混合物を 酢酸エチル２００ｍｌで抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、かつ蒸発させる 。ｎ−ペンタンの添加によって結晶化を自発的に開始させることにより淡黄色油 状物１．２ｇが得られる。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル６：４）、Ｒ_f＝ ０．３４。 Ｂ６．２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペン タン−４−カルボン酸メチル Ｂ７によって製造した化合物１０．２ｇを無水ｎ−ヘキサン５００ｍｌ中に溶 解させ、かつアンバーリスト（Amberlyst）１５を約５ｇ使用して処理する。こ の混合物をＲＴで３日間撹拌し、濾過し、かつ濃縮する。残分を、酢酸エチル／ 石油エーテル（４：６）を用いるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを し、かつクロマトグラフィーにより純粋である画分を合わせ、濃縮し、かつ高真 空中で乾燥させる。目的化合物７．２ｇが黄色油状物として得られる。 Ｂ７．２−シクロペンテン−１−イルメチル−３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸 メチル Ｂ８によって製造した化合物１２．７ｇをキノリン５０ｍｌで処理し、この混 合物を１９０℃で１ｈ撹拌する。冷却後に、これを水で処理し、２Ｎの塩酸を使 用してｐＨ３に調整し、かつ酢酸エチルで抽出する。溶剤の濃縮後に残留する残 分を、酢酸エチル／石油エーテル（４：６）を用いてシリカゲルによりクロマト グラフィー処理する。クロマトグラフィーにより純粋な画分を濃縮し、かつ高真 空中で乾燥させる。目的化合物１０．２ｇが黄色油状物として得られる。 Ｂ８．３−（２−メチレンシクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−安息香酸メチル 臭化メチルトリフェニルホスホニウム２８．５ｇを、窒素下で無水ＴＨＦ３０ ０ｍｌ中に懸濁させ、この混合物を−４０℃になるまで冷却する。次いで、ｎ− ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム５０ｍｌ（１．６Ｍ）を撹拌しながら滴加する 。−２０〜−１０℃で３０分撹拌した後に、Ｂ９によって製造した化合物２０ｇ の無水ＴＨＦ１００ｍｌ中の溶液を滴加する。次いで、この混合物をＲＴまで昇 温させ、更に１ｈ撹拌する。これを水中に注入し、酢酸エチルで抽出する。有機 相の濃縮後に残留する油状物を、酢酸エチル／石油エーテル（４：６）を用いて シリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理する。クロマトグラフィーによ り純粋な画分を合わせ、濃縮し、かつ高真空中で乾燥させる。目的化合物１２． ７ｇが無色の油状物として得られる。 Ｂ９．４−メトキシ−３−（２−オキソシクロペンチルオキシ）安息香酸メチル ３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル２３．８ｇを無水ＤＭＦ２００ ｍｌ中に溶解させ、この溶液を炭酸カリウム（粉末）３５ｇおよび２−クロロシ クロペンタノン１３ｍｌで処理する。この混合物を６０℃で３ｈ撹拌し、次いで 固体を濾別し、かつ濾液を 真空中で濃縮する。残分を、酢酸エチル／石油エーテル（４：６）を使用してシ リカゲルカラム上でクロマトグラフィーする。クロマトグラフィーにより純粋な 画分を合わせ、濃縮し、かつ高真空中で乾燥させる。目的化合物２４．３ｇが淡 黄色油状物として得られる。 Ｂ１０．４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’ −シクロペンタン ９．０ｇのアンバーリスト１５を、Ｂ１１によって製造した化合物８．４ｇ（ ０．０３モル）の無水トルエン１００ｍｌ中の溶液に添加し、かつこの混合物を １００℃で１０ｈ撹拌する。混合物を冷却した後、Ｈ⁺イオン交換体を濾別し、 かつメタノール１００ｍｌで洗浄する。有機相を除去し、クロマトグラフィー処 理した後に、目的化合物７．４ｇが黄色油状物として得られる。ＴＬＣ（石油エ ーテル／酢酸エチル６：４）、Ｒ^f＝０．７２ Ｂ１１．２−シクロペンテ−１−エニルメチル−３−ヒドロキシ−４−メトキシブロモ− ベンゼン ｎ−ブチルリチウム５２．１ｍｌ（０．０８２モル）を、窒素下に−８９℃で 臭化メチルトリフェニルホスホニウム２６．５ｇ（０．０７４モル）の無水ＴＨ Ｆ２００ｍｌ中の懸濁液に滴加する。次いで、この混 合物を−３０℃に昇温させると、懸濁液から溶液になる。再び−７０℃になるま で冷却した後に、Ｂ１２により製造した化合物１９．２ｇ（０．０６７モル）の 無水ＴＨＦ２００ｍｌ中の溶液を窒素下で滴加する。次いで、この混合物を−１ ０℃に昇温させ、かつこの温度で５ｈ撹拌する。［ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸 エチル、６：４）Ｒ_f（メチレン化合物）＝０．８１］。ＲＴまで昇温させた後 に、混合物を固体とから分離し、かつ濾液を塩化ナトリウムの半飽和させた溶液 ３×２００ｍｌおよび蒸留水２×２００ｍｌで振盪することによって抽出する。 有機相を合わせた後に、硫酸ナトリウムにより乾燥および蒸発させて乾燥物にし 、残分をキノリン５０ｍｌ中に入れ、かつ１９５〜２０５℃で１ｈ撹拌する。溶 液を冷却した後に、酢酸エチル４００ｍｌを添加し、かつキノリンを２Ｎの塩酸 ４×２００ｍｌで振盪することによって抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリ ウムにより乾燥させ、かつ回転蒸発器中で乾燥させる。カラムクロマトグラフィ ー処理後、目的化合物８．４ｇの収量が赤褐色油状物として得られる。ＴＬＣ（ 石油エーテル／酢酸エチル６：４）、Ｒ_f＝０．６５。 Ｂ１２．４−メトキシ−３−（２−オキソシクロペンチルオキシ）ブロモベンゼン ２−クロロシクロペンタノン１７．７ｇ（０．１５ モル）および炭酸カリウム４１．４ｇ（０．３モル）を、３−ヒドロキシ−４− メトキシ−ブロモベンゼン２０ｇ（０．１モル）の無水ＤＭＦ３００ｍｌ中の溶 液に添加し、かつこの混合物をＲＴで１２ｈ撹拌する。固体を濾別した後に、濾 液を濃縮し、残分を酢酸エチル５００ｍｌ中に入れ、かつこの溶液を蒸留水３× ２００ｍｌで振盪することによって抽出する。カラムクロマトグラフィーによっ て、目的化合物２１．１ｇが褐色油状物として得られる。ＴＬＣ（石油エーテル ／酢酸エチル６：４）、Ｒ_f＝０．４７。商業的使用 本発明による化合物は、商業的に利用できるようにする有用な薬理学的特性を 有する。これらは、選択的な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ） 阻害剤（すなわちタイプ４）として、一方では気管支治療薬（その血管拡張作用 だけでなく呼吸数増大作用または呼吸衝動増大作用による気道閉塞の治療用）と して、および血管拡張作用による勃起機能障害を取り除くのに適しているが、他 方では特に、特に、メディエータ、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性化因 子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエンおよびプロスタグランジン、 サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−イ ンターフェロンおよびγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）または酸 素フリーラジカルおよびプ ロテアーゼによって媒介される炎症の類、例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸、 眼、中枢神経系および関節の異常の治療に適している。この場合、本発明による 化合物は、低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、優れた治療範囲 および重大な副作用がないことを特徴としている。 そのＰＤＥ阻害特性のため、本発明の化合物は、例えばこれらは以下の疾病： 急性および慢性の（特に炎症性およびアレルゲン誘発性の）種々の起源の気道障 害（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息）；皮膚病（特に増殖性、炎 症性およびアレルギー性）、例えば乾癖（尋常性）、中毒性およびアレルギー性 接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器部の掻痒 、円形脱毛、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、小胞状および広域性の膿皮 症（follicular and widespread pyodermias）、内因性および外因性アクネ（en dogenous and exogenous acne）、赤鼻および他の繁殖性、炎症性およびアレル ギー性の皮膚障害；ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出による障害、すなわ ち、例えば関節炎型の障害（リューマチ様関節炎、リューマチ様脊椎炎、変形性 関節症および他の関節炎状態）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、シ ョックの型（type of shock）［敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム 陰性セプシス、毒素ショック症候群およびＡＲＤＳ（成 人呼吸窮迫症候群）］、更に胃腸部での汎発性炎症（generalized inflammation ）（クローン病および潰瘍性大腸炎）；気道上部（咽頭、鼻）および近隣部（副 鼻腔、眼）のアレルギー性および／または慢性の免疫学的誤反応（faulty immun ological reaction）、例えばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔 炎、アレルギー性結膜炎ならびに鼻ポリープ；また、ＰＤＥ阻害剤で治療できる 心疾患、例えば心不全、またはＰＤＥ阻害剤の筋弛緩作用によって治療できる障 害、例えば勃起機能障害または腎結石に関連する腎臓および尿管の疝痛、または 選択的にＣＮＳの障害、例えば鬱病または動脈硬化性痴呆の治療および予防のた めに使用できるヒト医学および獣医学における治療薬として使用することができ る。 更に、本発明は、前記の疾病の１つに苦しむヒトを含む哺乳類の治療に関する 。この方法は、病気の哺乳類に、本発明による化合物の１種以上の治療学的有効 量および薬理学的許容量を適用することからなる。 更に、本発明は、前記の疾病の治療および／または予防に使用するための本発 明による化合物に関する。 同様に、本発明は本発明による化合物を、前記の疾病の治療および／または予 防のために使用される医薬品の製造のために使用することに関する。 更に、本発明は、本発明による化合物の１種以上を含有する前記の疾病の治療 および／または予防のため の医薬品に関する。 該医薬品は、当業者が通暁している自体公知の方法によって製造される。医薬 品としては、本発明による化合物（＝有効化合物）自体を使用するか、または有 利には適当な製薬学的助剤と組み合わせて、例えば錠剤、コーティング錠、カプ セル剤、坐剤、貼付剤、エマルジョン、懸濁剤、ゲル剤または液剤の形で使用さ れる。その際、有効化合物の含有量は０．１〜９５％である。 当業者は、その専門知識に基づき所望の医薬製剤に適する助剤に通暁している 。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の有効化合物キャリヤーの他に、例えば 酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または浸透促進剤の使用が可能 である。 気道の障害の治療のために、本発明による化合物は、有利に吸入によっても適 用される。前記目的のために、これらは粉末剤（有利には微粉末形で）で直接に かまたは該化合物を含有する溶液または懸濁液の噴霧によって適用される。調剤 および適用形に関して、詳細には、例えば欧州特許第１６３９６５号明細書を参 照のこと。 皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用に適当なこれ らの医薬品の形で適用する。前記医薬品の製造には、有利には本発明による化合 物（＝有効化合物）を適当な製薬学的助剤と混合し、 更に加工して、適当な医薬製剤にする。適当な医薬製剤として挙げられるのは、 例えば粉末剤、エマルジョン、懸濁剤、噴霧剤、オイル、軟膏、脂肪軟膏（fatt y ointment）、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤または液剤である。 本発明による医薬品は、自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投 与は、ＰＤＥ阻害剤に関して慣用の範囲の規模で実施する。従って、皮膚病の治 療のための局所適用形（例えば軟膏）は、有効化合物を、例えば０．１〜９９％ の濃度で含有する。慣例上、吸入による適用量は１回の噴射あたり０．０１〜１ ｍｇである。全身治療（経口または静脈内）の場合の慣用量は、１回の適用あた り０．１〜２００ｍｇである。生物学的調査 細胞レベルでのＰＤＥ４阻害の調査の場合、炎症細胞の活性化は特に重要であ る。例としては、好中球のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミルメチオニルロイシルフェニル アラニン）誘発性のスーパーオキシド生成を挙げることができるが、これは、ル ミノール強化化学発光(luminol-potentiated chemoluminescence)として測定す ることができる［McPhail LC，Strum SL，Leone PA and Sozzani S，The Neutro phil respiratory burst mechanism．“Immunology Series”1992，57，47-76中 ；ed.Coffey RG編（Marcel Decker，Inc.，New York-Ba sel-Hong Kong）］。 化学発光ならびにサイトカイン分泌、炎症細胞、特に好中球および好酸球、Ｔ 細胞、単球およびマクロファージからの前駆炎症性メディエーター（proinflamm atory mediator）の分泌を阻害する物質は、ＰＤＥ４を阻害するものである。こ のホスホジエステラーゼファミリーのアイソエンザイムは、特に顆粒球中に存在 する。この阻害により、細胞内のサイクリックＡＭＰ濃度が上昇することになり 、従って細胞の活性化を阻害することになる。従って、本発明による物質による ＰＤＥ４阻害は、炎症プロセス抑制の中心的な指標である。（Giembycz MA，Cou ld isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilato ry therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem Pharm acol 1992，43，2041-2051;Torphy TJ et al.，Phosphodiesterase inhibitors ：new opportunities for treatment of asthma.Thorax 1991，46，512-523;Sch udt C et al.，Zardaverine：a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor.In“New Drugs for Asthma Therapy”，379-402，Birkhaeuser Verlag Basel 1991;Schudt C et al.，Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutr ophil functions and levels of cAMP and Ca;Naunyn Schmiedebergs Arch Phar macol 1991，344，682-690;Nielson CP et al.，Effects of selective phospho diesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocytes respiratory burst. J.Allergy Clin Immunol 1990,86, 801-808;Schade et al., The specific type 3 and 4 phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of t umor necrosis factor bymacrophages.European Journal of Pharmacology 1993 ，230，9-14）。ＰＤＥ４活性の阻害 方法論 活性試験を、バウアーおよびシュヴァーベ（Bauer and Schwabe）の方法によ って実施した。この方法は微量滴定板に適応している（Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.311,193-198，1980）。この場合、ＰＤＥ反応を第１段階で実施 する。第２段階で、生じた５’−ヌクレオチドを、非電荷ヌクレオシドを得るた めにコルタルス アトロックス（Crotalus atrox）からの蛇毒の５’−ヌクレオ チダーゼによって切断した。第３段階で、該ヌクレオシドを、イオン交換カラム 上に残留している荷電物質から分離する。３０ｍＭギ酸アンモニウム２ｍｌ（ｐ Ｈ６．０）を使用して、カラムを直接ミニバイアル（minivial）中に溶離させ、 これに更に計数のためにシンチレーター液２ｍｌを添加する。 本発明による化合物に関して測定した阻害値［阻害濃度（−ｌｏｇＩＣ₅₀（モ ル／ｌ）］を以下の表Ａに 示す。表中、化合物の番号は、実施例の番号に相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 409/04 Ｃ０７Ｄ 409/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヘルマン アムシュラー ドイツ連邦共和国 ラドルフツェル ホー エンヘーヴェンシュトラーセ 19 (72)発明者 トーマス ベーア ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ブラー ラーシュトラーセ 16 (72)発明者 ディーター フロッカーツィ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ アッ カーヴェーク 26 (72)発明者 ベアーテ グッテラー ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ アレ ンスバッハー シュトラーセ ６ベー (72)発明者 ウルリッヒ ティバウト ドイツ連邦共和国 コンスタンツ エガー ヴィーゼ 14 (72)発明者 アルミン ハッツェルマン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アルタ ー ヴァル ３ (72)発明者 ヒルデガルト ボス ドイツ連邦共和国 コンスタンツ フルー アヴェーク ３アー (72)発明者 ロルフ ボイメ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ボール シュトラーセ 13 (72)発明者 ハンス―ペーター クライ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ イム ヴァインベルク ３ベー (72)発明者 ディートリッヒ ヘフナー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ベート ーヴェンシュトラーセ ５ 【要約の続き】 たはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシである］の化 合物および該化合物の塩は、有効なＰＤＥ阻害剤であ る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₆−アルコ キシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、ベン ジルオキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、 Ｒ³は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、または Ｒ²およびＲ³は、これらに結合する２個の炭素原子も含めて一緒になって、所望 であれば酸素原子またはイミノ（−ＮＨ−）基によって中断されていてもよいス ピロ結合した５員、６員もしくは７員の炭化水素環であり、 Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ａは、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ⁵）−または＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁶であり、その際、 Ｂは、酸素（−Ｏ−）、イミノ（−ＮＨ−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）、 スルホニル（−Ｓ（Ｏ）₂−）またはカルボニルイミノ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）で あり、かつ Ｒ⁵は、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、 モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニルもしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルア ミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシアミノカルボニルまたは式（ａ）： （式中、 Ｒ⁵¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁵²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはアリールであり、その際、アリールは 、非置換またはヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シア ノまたはニトロで一置換または二置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基 、ベンジル基またはフェネチル基である）の基であり、 Ｒ⁶は、ヒドロキシルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシである］の化 合物および該化合物の塩。 ２．Ｒ¹が、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₆− アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シク ロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシまたはＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、 Ｒ³は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、または Ｒ²およびＲ³は、これらに結合する２個の炭素原子も含んで一緒になって、所望 であれば酸素原子またはイミノ（−ＮＨ−）基によって中断されていてもよいス ピロ結合した５員、６員または７員の炭化水素環であり、 Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ａは、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ⁵）−または＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁶であり、その際 Ｂは、酸素（−Ｏ−）、イミノ（−ＮＨ−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）、 スルホニル（−Ｓ（Ｏ）₂−）またはカルボニルイミノ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）で あり、かつ、 Ｒ⁵は、アミノカルボニル、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニルもしく はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル（ −Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシアミノカルボニルまたは式（ａ） ：（式中、 Ｒ⁵¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁵²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはアリールであり、その際、アリールは 、非置換またはヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シア ノまたはニトロによって一置換または二置換されていてもよいフェニル基、ピリ ジル基、ベンジル基またはフェネチル基である）の基であり、 Ｒ⁶は、ヒドロキシルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシである］であ る、請求項１記載の式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩ならびに以下の名称 ： シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メ チル、 シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸お よび シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−４’−テトラヒドロピラン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン 酸の式Ｉの化合物およびこれらの塩。 ３．Ｒ¹が、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₆− アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ 、ベンジルオキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、 Ｒ³は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、または Ｒ²およびＲ³は、これらに結合する２個の炭素原子も含んで一緒になって、所望 であれば酸素原子またはイミノ（−ＮＨ−）基によって中断されていてもよいス ピロ結合した５員、６員または７員の炭化水素環であり、 Ｒ⁴は、ヒドロキシルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ａは、−ＣＨ（Ｒ⁵）−であり、その際 Ｒ⁵は、カルボキシルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルである、請求項１ 記載の式Ｉの化合物およびこれらの塩。 ４．Ｒ¹が、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₆− アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ 、ベンジルオキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、 Ｒ³は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、また は Ｒ²およびＲ³は、、これらに結合する２個の炭素原子も含んで一緒になって、所 望であれば酸素原子またはイミノ（−ＮＨ−）基によって中断されていてもよい スピロ結合した５員、６員または７員の炭化水素環であり、 Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ａは、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ⁵）−または＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁶であり、その際 Ｂは、酸素（−Ｏ−）、イミノ（−ＮＨ−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）、 スルホニル（−Ｓ（Ｏ）₂−）またはカルボニルイミノ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）で あり、かつ Ｒ⁵は、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ Ｈ）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシアミノカルボニルまたは式（ａ）： （式中、 Ｒ⁵¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁵²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはアリールであり、その際、アリールは 、非置換またはＣ₁〜Ｃ₄− アルコキシ、ハロゲンまたはニトロによって一置換または二置換されていてもよ いフェニル基またはベンジル基である）の基であり、 Ｒ⁶は、ヒドロキシルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシである、請求 項１記載の式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩。 ５．Ｒ¹が、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されているＣ₁〜Ｃ₄− アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、 Ｒ³は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、または Ｒ²およびＲ³は、これらに結合している２個の炭素原子も含んで一緒になって、 スピロ結合したシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環ま たはテトラヒドロピラン環であり、 Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシま たはＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシカルボニルであり、 Ａは、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ⁵）−または＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁶であり、その際 Ｂは、酸素（−Ｏ−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ ）₂−）またはカルボニルイミノ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）であり、 Ｒ⁵は、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボ ニル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）または式（ａ）： （式中、 Ｒ⁵¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁵²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルまたはアリールであり、その際、アリールは 、非置換またはメトキシまたはハロゲンによって一置換されていてもよいフェニ ル基またはベンジル基である）の基であり、 Ｒ⁶は、ヒドロキシルまたはＣ₁〜Ｃ₂−アルキルカルボニルオキシである、請求 項１記載の式Ｉの化合物およびこれらの塩。 ６．Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、 Ｒ²およびＲ³は、これらに結合している２個の炭素原子も含んで一緒になって、 スピロ結合したシクロペンタン環またはテトラヒドロピラン環であり、 Ｒ⁴は、ヒドロキシル、シアノまたはメトキシであり、 Ａは、Ｂ）−ＣＨ（Ｒ⁵）−または＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁶であり、その際 Ｂは、酸素（−Ｏ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）₂−）またはカルボニルイミノ （−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）であり、 Ｒ⁵は、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニルまたは式（ａ）： （式中、 Ｒ⁵¹は、フェニルであり、 Ｒ⁵²は、水素である）の基であり、 Ｒ⁶は、ヒドロキシルまたはアセトキシである、請求項１記載の式Ｉの化合物お よびこれらの塩。 ７．Ｒ¹が、メトキシであり、 Ｒ²およびＲ³は、これらに結合している２個の炭素原子も含んで一緒になって、 スピロ結合したシクロペンタン環またはテトラヒドロピラン環であり、 Ｒ⁴は、シアノまたはメトキシであり、 Ａは、Ｂ、−ＣＨ（Ｒ⁵）−または＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁶であり、その際 Ｂは、酸素（−Ｏ−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）₂−）またはカルボニルイミノ （−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）であり、 Ｒ⁵は、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニルまたは式（ａ）：（式中、 Ｒ⁵¹は、フェニルであり、 Ｒ⁵²は、水素である）の基であり、 Ｒ⁶は、ヒドロキシルである、請求項１記載の式Ｉの化合物およびこれらの塩。 ８．シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン −２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボ ン酸メチル、 シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸お よび シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２− スピロ−４’−テトラヒドロピラン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン 酸からなる群から選択された化合物および該カルボン酸と塩基との塩。 ９．請求項１記載の化合物１種以上と一緒に慣用の製薬学的助剤および／また は賦形剤を含有する医薬品。 １０．気道障害治療用の医薬品を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物 の使用。