JPH07502007A

JPH07502007A - 治療用のベンズアザピン化合物

Info

Publication number: JPH07502007A
Application number: JP4502158A
Authority: JP
Inventors: チャップディレイン，マルク　ジェローム; マクラーレン，チャールズ　デイヴィド
Original assignee: インペリアル　ケミカル　インダストリーズ　ピーエルシー
Priority date: 1991-01-02
Filing date: 1991-12-30
Publication date: 1995-03-02
Anticipated expiration: 2015-04-17
Also published as: HUT64309A; NO923413D0; HU212269B; EP0517876B1; WO1992011854A1; CZ299292A3; CA2058593A1; GB9100028D0; DE69122858D1; PL166481B1; KR100229049B1; AU650086B2; FI923759A0; DK0517876T3; NO923413L; GB2251616B; HU211466A9; EP0517876A1; ATE144423T1; FI923759A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】治療用のベンズアザビン化合物産業上の利用分野本発明は、一般に、Ｉｌｉ乳動物、たとえばヒトの神経学的な疾患の治療に有効なベンズ［ｂ］アゼピンに関する。特に、この化合物は、発作および／または他の神経変成疾患、たとえば低血糖症、脳性麻痺、一過性の脳虚血性発作、分娩時の仮死、癩病、精神病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、オリブ橋小脳皮質の萎縮、ウィルスにより誘導された神経変成、たとえば後天性免疫不全症候群およびそれに関連する痴呆、溺れ、を髄および脳の損傷による酸素欠乏症、外因性の神経毒による中毒、薬物およびアルコール禁断症状の防止のためおよびアヘン鎮痛剤に対する耐性および依存症の阻止のための慢性的痛みにおいて有効である。本発明は、特に、たとえば発作およびそれに関連して生じる機能障害により誘導される神経的な変成の減少において有効な新規のベンズ［ｂｌアゼピン化合物に関する。

本発明の化合物を用いた処理は、虚血の事象が生じた後、この事象の作用を和らげるために化合物を投与することによるような救済的または治療的であることができる。さらに、この治療は、虚血の事象がひき起こされるであろうとの予想、たとえば発作の傾向のある患者において化合物を投与することにより予防的または予想的であってもよい。

従来の技術虚血の事象は、興奮性アミノ酸グルタメートおよびアスパルテートの細胞外濃度の劇的な増加を引き起こすことができ、これは、次に延長性の神経的興奮を引き起こし、これは脳神経細胞中の細胞外部位がら細胞内部位へのカルシウムの大量の流入を誘導する。これにより過負荷のカルシウムが生じることができ、これは細胞の異化作用を引き起こし、最終的に細胞死を引き起こす段階的事象を誘導する。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプター複合体は、虚血の事象に続く細胞壊死を引き起こす段階的事象において重要な役割を担っていると考えられている。

発明の開示この本発明により提供された化合物は、興奮性アミノ酸アンタゴニストとしての機能があるため、多様な神経変成疾患において有効である。これらは、グルタメート結合部位のアロステリック変成を経て、特にＮＭＤＡレセプター複合体上でのストリキニーネ非感受性グリシンレセプターのアンタゴニストとしての活動により間接的に作用する。

本発明により、弐Ｔまたは式ＩＩ（式はローマ数字により示された他の式と一緒に、実施例の後に記載する）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ，ペルフルオロアルキル、ハロ、ニトロおよびシアノを表わし、Ｒ６は０１〜Ｃ，アルキル基を表わす］で示される化合物またはその調剤学的に認容性の塩の作用量を、治療が必要な動物に対して投与することよりなる神経学的疾患の治療のための方法を提供する。

このように、本発明は、さらに医学において使用するための、特に神経学的疾患の治療において使用するための式Ｉまたは式ＩＩ（前記したもの）の化合物またはその調剤学的に認容性の塩を提供する。

本発明は、さらに神経学的疾患の治療のための医薬の製造において、式Ｉまたは式ＩＩ（前記したもの）の化合物またはその調剤学的に認容性の塩の使用を提供する。

本発明は、さらに、前記したような式Ｉまたは式Ｉ■の化合物、またはその調剤学的に認容性の塩、および調剤学的に認容性の希釈剤または担持剤からなる、神経学的疾患の治療のための調剤学的組成物を提供する。

式Ｉで表わされる一定の化合物は、英国特許第１３４０３３４号明細書およびＢｉｒｃｈａｌｌ　およびＲｅｅｓ、　Ｃａｎ、　Ｊ、　（：ｈｅｎ、、　５２．６１０　（１９７４）から公知であるが、本発明の新規の化合物は、式Ｉおよび式１１［式中、Ｒ１およびＲ４が水素を表わす場合、Ｒ２およびＲ３は両方は（無関係に）水素およびハロゲンからなるグループから選択されない］で示される化合物を包含する。

理論により束縛されることは望ましくないが、式■■の化合物は生体内で３−ヒドロキシ誘導体に変換され、これは結果的に前駆薬として作用すると考えられる。

この明細書において、用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖ラジカルの両方を含むが、「プロピル」のような個々のラジカルについての表示は直鎖の（ノーマル）ラジカルだけを含み、分枝鎖の異性体は、特別に、たとえば「イソプロピル」と表示するものとするここで一般的に用いられるような「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

ここに開示した化合物の多くが、多様な互変異性形で存在しかつ得られることが当業者により認められるが、特定の構造についての全ての表示はこれらの多様な互変異性形を含めるものとする。

０１〜Ｃ，アルキルの特別な値は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチルである。

Ｃ１〜Ｃ，ペルフルオロアルキルとしてのＲ１−Ｒ４の特別の値は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、およびヘプタフルオロプロピルである。

ハロとしてのＲ１−Ｒ４の特別な値は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。

Ｃ１〜Ｃ，アルキルのより特別な値は、メチル、エチルおよびプロピルである。

０１〜Ｃ，ペルフルオロアルキルとしてのＲ１−Ｒ４のより特別の値は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルである。

ハロとしてＲ１−Ｒ４のより特別な値は、フルオロ、クロロおよびブロモである。

Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３およびＲ４の有利な値は、水素およびハロである。

０１〜Ｃ，アルキルの有利な値は、メチルおよびエチルである。

Ｒ１およびＲ３のより有利な値は、水素、フルオロ、クロロおよびブロモである。

Ｒ２およびＲ４のより有利な値は水素である。

本発明の有利な化合物は。

８−クロロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンズ［ｂコアゼビン；７−クロロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３− ヒドロキシ−ＩＨ−ベンズ［ｂｌアゼピン：８−ブロモ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシーＩＨ−ベンズ［ｂ］アゼピン；８−フルオロ −２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソー３−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンズ［ｂ］アゼピン。

６．８−ジクロロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンズ［ｂｌアゼピン；６．８−ジブロモ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンズ［ｂ］アゼピン；６．８−ジフルオロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ− Ｉ　Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン；およびそれらのＣ１〜Ｃ，アルキルエノールエーテル（たとえば、式ＩＴ：Ｒ″ はＣ０〜Ｃ，アルキルの化合物）、特にメチルおよびエチルエノールエーテルである。

式■のベンズ［ｂ］アゼピンは、構造上類似の化合物の製造のための化学分野において公知の方法を含めた方法により製造することができる。前記したような式 ■のベンズ［ｂ］アゼピンを製造するためのこのような方法は、本発明のもう一つの態様として提供され。

一般的なラジカルの意味は他に限定しない眼り前記したものである次のような方法により表わされる。このような方法は、一般的に式１１［式中、Ｒ６は０１〜Ｃ、アルキル、たとえばメチルまたはエチルを表わす］の化合物を二ハロゲン化ホウ素と反応させることにより実施することができる。

特表千７−５０２００７　（５）前記したような方法のために必要な出発物質は、市販されていない場合、標準の有機化学技術、公知の構造上類似の化合物の合成に類似した技術、または前記した方法または実施例に記載した方法に類似した技術から選択した方法により製造することができる。

式ＩＩの化合物は、式Ｉ１１の相応するアルキルエノールエーテルを、約Ｏ℃の温度〜室温で、無水トリフルオロメタンスルホン酸または濃硫酸中でアジ化ナトリウムと反応させる（シュミット反応）ことにより製造すること、ができる。Ｒ１−Ｒ４の１個以上がハロゲンである場合場合、トリフルオロメタンスルホン酸が有利である。Ｒ５は、このシュミット反応を容易にするためメチルまたはエチルが有利である。

式ＩＩＩのメチルエノールエーテルは、式ＩＶの相応するヒドロキシナフトキノンを、適当な酸、たとえば無水塩化水素の存在で、式・Ｒ’ＯＨで示される相応するアルコール、たとえばメタノールまたはエタノールと反応させることにより製造することができる。

式ＩＶのヒドロキシナフトキノンは式Ｖまたは式Ｖａの相応するテトラロンの酸化により製造することができる。・この酸化は、適当な溶剤、たとえばし−ブタノール中で、および適当な塩基たとえばカリウムｔ−ブトキシドの存在で、反応混合物にバブリングして通す酸素により通常ワン−ボット法として行うことができる。これは、当業者により、このワン−ボット法の適当な段階的またはマルチ −ボット変法も実施できることは明らかである。

本発明において使用するのに適当な式Ｖおよび／または式Ｖａのテトラロンは、市販されているかまたはこの分野で既に公知の方法により製造することができる。たとえば、式Ｖの１−テトラロンは、酸性条件下で、たとえばポリリン酸を用いて、熱を適用して弐ＶＩの相応する酸の環化により製造することができる。

式Ｖａの２−テトラロンは、式ＶＴａの相応するフェニル酢酸クロリドのエチレン導入、および引き続く環化により、　Ｒｏｓｏｗｓｋｙ　ｅｔ　ａｔ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　３３．４２８８　（１９６８）の一般的方法により製造することができる。

式ｖ１の化合物は、相応するケトンの還元により。

たとえば式Ｖｌ＋の化合物をこの分野で公知の方法による還元により、たとえばヒドラジンおよび塩基を用いたカルボニル基の還元のためのＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元により製造することができる。

式ＶＴａの化合物は、式ＶＩ　Ｔ　Ｉ　（Ｘ＝ＯＨ）のベンジルアルコールを相応するベンジルクロリドに変換しくたとえば塩化チオニルのような適当な反応物との反応により）、引き続き、塩化物のシアニド置換を起こさせるために、こうして形成されたベンジルクロリドを適当なアルカリ金属シアン化物（たとえばシアン化ナトリウム）と反応させ、それにより適当なベンジルシアニド（Ｘ＝ＣＮ）を形成させることにより製造することができる。式Ｖｌａの酸は、この分野で公知のように、ベンジルシアニドを酸性条件下で加水分解することにより製造することができる。

もう一つは、式Ｖｉａの酸は、式ＶＩ　Ｉ　Ｉ　（Ｘ＝Ｈ）に相応するトルエンを臭素化し、相応するベンジルプロミドを形成させ、引き続き前記したようにシアニドを用いて置換することにより酸Ｖｉａを形成させる。

式Ｉ１１のエノールエーテルは、Ｓ、　Ｔ、　Ｐｅｒｒｉ　ｅｔ。

ａｌ、、　Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、、　６９．２２０およびＪ、１４．　ｌｅｅｒｄｉｎｇおよびＨ，Ｗ、　Ｍｏｏｒｅ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｖａ、、　５６．４０４８−４０５０゜（１９９１）に一般に開示された方法と同様に製造することもできる。この合成は、一般に反応式Ｉ（実施例の後の頁）に次のように表わした。有機リチウム化合物ｌＯを、適当なセミスフアラートまたはセミスフアル酸化合物１２と反応させ、４−（二置換アリール）−３＝アルコキシ−４−ヒドロキシ−２−シクロブテノン１４を製造する。このセミスフアラート化合物１２は、ＨｅｅｒｄｉｎｇおよびＭｏｇｒｅにおいて前記したように、ジアルキルスフアラート（たとえばジエチル、ジイソプロピルまたはジブチルスフアラート、全てＡｌｄｒｉｃｈから市販されている）を、適当な還元剤、たとえばリチウムトリーｔ−ブトキシアルミニウムヒドリドで処理し、引き続き、こうして得られた中間体１３を水性塩酸中で加水分解することにより容易に得ることができる。化合物１４は順番に、キシレンのような適当な漕剤中で加熱することによりヒドロキノン１６に変換することができる。ヒドロキノン１６は、次に酸化（たとえば塩化鉄ＩＩＩを用いて）させて相応するナフトキノン１８にすることができる。このナフトキノンに関してシュミット反応を行うために準備が必要な場合に、ナフトキノン１８は、たとえばメタノール性塩酸を用いてエーテル交換させ、それにより式ＩＩＩで示されるメトキシナフトキノン２０が得られる。

適当な調剤学的に認容性の塩の例は、生理学的に認容性のカチオン、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属、アルミニウムおよびアンモニウム塩を形成する塩基を用いて形成させた塩、同様に適当な有機塩基、たとえばトリエチルアミン、モルホリン、ピペリジンおよびトリエタノールアミンを用いて製造した塩である。注意すべきなのは、活性成分の分解を触媒作用するような金属を生じることがある金属および／または金属組成物は避けることである。

発作の後で治療的に干渉するために使用する場合、式■のベンズ［ｂ］アゼピンは一般に、適当な調剤学的組成物として投与され、この組成物は、調剤学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒に、前記したような式■のベンズ［ｂ］アゼピンからなり、この組成物は選択された投与の特別な経路に依存する。このような組成物は、本発明のもう一つの態様を提供する。これらは、通常の手段、付形剤および結合剤を使用して得ることができ、多様な投与形態の形で存在することができる。たとえば、これらは経口投与のために錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液の形で、直腸投与のための坐剤の形で、静脈内または筋肉内に注射または注入による投与のために無ｍｓ液の形で存在することができる。

投与される式１の化合物の投与量は、原則としてこの分野において公知のように５投与経路、虚血障害の程度および患者のサイズおよび年齢を考慮して変化させる必要がある。一般に、式Ｉの化合物は、作用量を達成するように、たとえば約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ静脈内体重の範囲内の投与量で温血動物（たとえばヒト）に投与される。

式■の化合物は、これと医学的に配合禁忌でない他の治療的または予防的薬剤および／または医薬と共同投与できることは当業者には明らかである。

ＮＭＤＡレセプター複合体のグリシンレセプターでのアンタゴニストとして式■ の化合物の作用は、［！Ｈ］−グリシン結合アッセイのような標準的試験、グイネアビッグの回腸の収縮を引き起こすグルタメートの測定のための試験のような試験管内での機能アッセイ、およびネズミモデル中の頚動脈閉塞により誘導される虚血のような生体内試験により表わすことができる。

［５Ｈ］−グリシン結合アッセイにおいて、神経のシナプス膜が、成熟したオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（約２５０ｇ）から製造された。切除したでの皮質およびアンモン角を、０．３２Ｍのスクロース（１１０ｍｇ／ｍｌ）中にホモジナイズドさせた。シナブトソームを遠心分離（１０（）Ｏｘｇ、１０分）により単離し、上澄液をベレット化しく２００００ｘｇ、２０分）、二重蒸留水に再懸濁させた。この＠濁液を８゜００ｘｇで２０分遠心分離させた。生じた上澄液および淡黄褐色の被覆を二回洗浄した（　４８’ＯＯＯｘ’ｇ、１０分、二重脱塩水中に再懸４）。最終的なベレットを二重脱塩水下で急速冷凍（ドライアイス／エタノール浴）させ、−７０℃で貯蔵した。

実験の日に、解凍したシナプス膜を、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｐａ１ｙｔｒｏｎ　（ｔｍ、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、Ｎ。

Ｙ、）組織ホモジナイザーを用いて、５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンシトレート、ｐＨ７，１中でホモジナイズドした。この膜を、緩衝液中０．０４％のＳｕｆａｃｔ−ＡＭＰＳ　Ｘ１００　（ｔｍ、　Ｐｉｅｒｃｅ、　Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、　ＩＬ）を用いて２０分間３７℃でインキュベートし、遠心分離（４８０００ｘｇ、１０分）により６回洗浄し、緩衝液中に再！！濁させた。最終的なペレットを結合アッセイのための緩衝液ｍｌあたり２００ｍｇの湿った重量をホモジナイズドさせた。

Ｎ−メチル−〇−アスパルテートレセプターでの［″Ｈ］−グリシン結合のため、２０ｎＭの［：’Ｈ］−グリシン（４０〜６０　Ｃｉ　／ｍｍ　ｏ　Ｉ　、Ｎｅｗ　ＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ、　Ｂｏｓｔｏｎ、　ＨＡ）を、５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンシトレート、ｐＨ７，１中に懸濁させた膜と共に、３０分間４℃でインキュベートした。グリシン、１ｍＭを非特異的結合の限定のために使用した。結合した［′Ｈ］−グリシンを、ガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂ　ｆｒｏｍ　Ｂｒａｎｄｅｌ、　Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、　ＭＤ）の真空濾過のために、Ｂｒｅｎｄｅｌ　（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ａｎｄ　ＤｅｖｅｌｏｐＩｌｅｎｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ。

Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、　ＭＤ　）細胞収穫装置を用いないで単離した。ガラス繊維フィルター上に残留した試料を全部で２．５ｍｌの水冷緩衝液で３回濯いだ。放射能を液体シンチレーションカウンターにより評価した。ＩＣ，。

値はデータのロジットーログ変換の最少二乗回帰から得られる。本発明の化合物の典型的なＩＣ，。値は、例１　（Ｉ　Ｃｓｎ　〜３０ナノモル（ｎＭ））、例３　（Ｉ　Ｃｉ。

＝　９７　ｎ　Ｍ　）および例１　ａ　（ＩＣ，、〜１．Ｏミグ０モル（μＭ））の化合物により示された。

グイネアビソグ回膓の収縮を引き起こしたグルタメートについて、方法論は前記したようなものである（Ｌｕｚｚｉ　ｅｔ、　ａｌ、、　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　９５．１２７１−１２７７（＋９８９））　、縦筋および連合した腸管筋神経癩のを切除し、酸化変成させたＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液（１１８ｍ　ＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ、、１．２ｍＭのＫ　Ｈｚ　Ｐ　Ｏイ２５　ｍＭのＮａＨＣＯ，、および１１ｍＭのグルコース）中に置いた。この組織を０．５ｇの静止応力下で臓器浴中でガラス捧で！ＩＪ、ＩＩさせた。マグネシウムとのＮＭＤＡレセプターチャンネル複合体の陽性の遮断を除去するためカリウム８０　ｍ　Ｍを用いた最初の減極の後、収縮応答を１００μＭのグルタメートで引き起こした。等尺性の機械的応答を記録した。組織は、化合物を添加することで２時間以上平衡させた。

グルタメートにより引き起こされた収縮の等級に関する同定すべき試料の作用に対する投与量応答曲線を生成した。グルタメートにより引き起こされた収縮は、グルタメートの前の５分に添加した試験化合物を用いて２０分の間隔で生じさせた。同定すべき試料のそれぞれの投写量を用いた収縮の等級は対照と比較して表わした。第３の収縮は同じ組織浴中で１００μＭだけｔこより引き起こされた。

ＩＣ，。は、このデータのロジットーログ変換の最少二乗回帰から得られた。本発明による化合物の典型的なＩＣう１．値は、例１（ＩＣ，、、＝０．１１ｇＭ）および例３　（ＩＣ，、、＝１．ＯμＭ）の化合物により表わした。

投与応答曲線に対する最後の収縮の後、１００μＭのグリシンを、あらかじめグルタメートを添加した後１０分で沼に添加した。１０分後に試験化合物の評価されたＩＣ，。〜ＩＣ，，Ｉ投与量を加え、１０分後にグル′ｖ！表千７−５０２００７　（７）タメートを収縮を生じさせるために使用した。この「グリシン反転」は、同定すべき試料との競合するグリシンの能力および同定すべき試料の投与によりあらかじめ表われる阻害を防ぐグリシンの能力である。

成熟したメスのＭｏｎｇｏｌｉａｎ　ｇｅｒｂｉｌｓ　（５０〜７０ｇ）アレチネズミの虚血モデルを用いて生体内で試験する場合、２〜３％のハロセンを用いて麻酔した０首の両側の総頚動脈を露出させ、黴細な動脈瘤挟子を用いて閉塞させた。１０分後（特定のものを除く）に、この挟子を取り去り、頚動脈を通った血流を回復させ皮膚を縫合した。試験化合物を腹膜腔内で閉塞前および閉塞後の両方に、たとえば頚動脈の閉塞の４５分前と５分後に投与した。擬似手術動物を同じ方法で治療したが、頚動脈は閉塞させなかった。運動性の活動を伴う著しい挙動の観察を、閉塞の後の最初の１日（２４時間）の２時間を記録した。４日後に試験体を殺しく首を切り）、脳を取り出し、固定し、分画し、ヘマトオキシリン／エオシンおよびクレシルバイオレットを用いて着色させた。

この脳の区分を、次に記載する等級を用いてアンモン角中の神経的ダメージを評価した。

０＝ダメージなし、正常 ■＝わずかなダメージ（２５％まで）−ＣＡＩ／海馬回縁の限定２＝中程度のダメージ（５０％まで）−明らかなダメージ、ＣＡＩ領域の半分より少ない限定３＝著しいダメージ（７５％まで）−ＣＡＩ領域の半分より多くを含む４千ＣＡｌ領域を越えて拡大するダメージ結果は、個々の投与量および投与形式により提供された神経保護のパーセンテージとして報告することができる。

区分（７ミクロン）はそれぞれの脳から評価された。

時々の非対称のダメージを記録することができ、この割りあてられた割合は、二つの側の平均スコアである。

それぞれのグループｌ二ついてのスコアを評価したこの平均脳ダメージが記録され、薬物で治療したグループのこのダメージスコアを、Ｗｉｌｃｏｘｃｏｎ−Ｒａｎｋ　Ｓｕｎ試験を用いて付形剤治療グループと比較した。

本発明による化合物のこの試験における典型的な値を次の結果により表わした９例１の化合物について、前記の形式に従って腹膜腔内（１ｐ）で、体重１ｋｇあたり２０ｍｇで２回投与した場合、５７％の神経保護（擬似手術対称と比較して）、虚血の誘導後１５．３０および４５分での３回、体重１ｋｇあたり３’Ｏｍｇで１ｐで投与した場合、４４％の神経保護９例３の化合物について、前記の形式に従ってｌｐで体重１ｋｇあたり３０ｍｇで２回投与した場合、８３％の神経保護。

例１ａの化合物について、前記の形式に従ってＩｐで体重１ｋｇあたり２０ｇで２回投与した場合、７８％の神経保護。

本発明を、他に記載のない限り次の条件で制限のない例により詳説する。

（ｉ）　温度は摂氏（℃）で示し；処理は室温または周囲温度で、つまり１８〜２５℃の範囲内の温度で実施した。

（ｉ　ｉ）　溶剤の蒸発は、回転蒸発器を用いて、減圧下で（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）で、６０℃より高い浴温度で実施した。

（ｉ　ｉ　ｉ）　フラッシュクロマトグラフィーは４０ｇＭシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーバッキング（Ｊ、　Ｔ、　Ｂａｋｅｒにより得られる）で実施し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＡｎａｌｔｅｃｈ　０　、　２５ｍｍシリカゲルＧＨＬＦプレート（Ａｒｔ　２１５２１）　（Ａｎａｌｔｅｃｈ、　Ｎｅｗａｒｋ、　ＤＥ、　ＵＳＡにより得られる）で実施した（ｉｖ）　一般に、反応の進行はＴＬＣにより追跡し、反応時間は例示しただけである。

（ｖ）　融点は不正確であり、（ｄｅｃ）は分解を表わす：融点は記載したように製造した材料について得られたものを示した：ポリモリフイズムはいくつかの製造において異なる融点を有する材料の単離により得ることができる。

（ｖｌ）　全ての最終生成物は、ＴＬＣによりほぼ純粋であり、十分に核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび微量分析データを示した。

特表平７−５０２００７　（８）（ｖｉｉ）　収率は示しただけである。

（ｖｉｉｉ）　換算圧力は絶対圧力としてパスカル（Ｐａ）で示し、他の圧力はゲージ圧としてバールで示した。

（ｉｘ）　化学記号は通常のものを使用し、次の略語を使用したｉｖ（容量）、Ｗ（重量）、ｍｐ（融点）、１　（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｍＭ（ミリモル）１ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）。

（ｘ）　ｌｌｌ剤比は、他に記載のない限り容量：容量（ｖ　／　ｖ　）で示した。

（ｘｉ）　通常の略語はＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＴＥＡ（トリフルオロ酢酸）等を使用した。

例１８−クロロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンズ［ｂｌアゼピン［式１式％］ −３−メトキシ−ＩＨ−ベンズ［ｂ］アゼピン［式１１　：　Ｒ’＝Ｒ１＝Ｒ’ ＝Ｈ；　Ｒ’＝Ｃｌ　；　Ｒ’＝ＣＨ５］（０，０７８９ｇ、０．３３２ｍＭ）を、窒素下で、無水塩化メチレン１．８ｍｌ中の三臭化ホウ素１．０１ｍ１　（１，０Ｍ、ＣＨ，（，１，）の溶液に添加した。

この懸濁液を室温で０．４２時間攪拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７ｍｌに注ぎ込み、０重ｔン２５時間攪拌した。この均質な溶液を、次に、ゆっくりと濃塩酸を添加することによりｐＨ＝５に調節した。この沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄すると０．０６８３ｇ　（９２％）の白色の固体が生じ、これをＤＭＦ５ｍｌおよび水１ｍｌから再結晶させた。

水浴で冷却した後、固体を真空濾過により捕集し、水で洗浄し、１００℃で、ｌ　５Ｐａで真空乾燥させると、生成物０．０５６ｇ　（７５％）が得られた、融点３０８．５　３１０．５　（ｄｅｃ）：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、３００ＭＨｚ）：　ｌ　１．５７　（ｓ、ＩＨ，Ｎ−Ｈ）、１０．８６　（ｓ、ＩＨ，０− Ｈ）、８．０４（ｂｒｓ、ＩＨ，０−Ｈ）、８．０４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ。、、ｈ、＝７．８Ｈｚ）、７．５４　（ｄ、ＩＨ，Ｊｌｌ、、。

＝２．０Ｈｚ）、７．１３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝。１７、。

＝８．７．Ｊ、、、、＝２．０Ｈｚ）、６．４１　（ｓ、ＬＨ）：Ｃ０゜Ｈ，ＣＩ　Ｎｏ、の分析計算値　Ｃ１５３，７１；Ｈ１２，７０：Ｎ、６゜実測値　Ｃ，５３，３０，Ｈ１２，７４：Ｎ、６゜例１ａ−１ｅは、例１の表題化合物を製造するために使用した中間体を製造するための連続的合成経路を記載および開示した。

例１ａ（方法Ａ）８−クロロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−メトキシ−ＩＨ−ベンズ［ｂｌアゼピン［式１％式％ン［式ＩＩＩ・Ｒ’＝Ｒ’＝Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ’＝ＣＩ　、　Ｒ’＝ＣＨ，］　（０，７１ｇ、３．２ｍＭ）を、水浴中で冷却した濃硫酸４．１ｍｌに添加した。

この冷たい赤い溶液を窒素下で攪拌し、ナトリウムアジド（０，２３ｇ、３．５ｍＭ）を添加した。この反応混合物を水浴中に０．３３時間保持し、次いで室温に温め、１８時間保持した。この反応混合物を水浴で再冷却し、付加的にすｌ〜リウムアジドの一部（０，２１ｇ、３．２ｍ　Ｍ　）。０．３３時間後にこの混合物を２０時間室温で温めた。再度、この混合物を水浴で冷却し、ナトリウムアジド（０，２１ｇ、３．２ｍＭ）を添加した。

この混合物を水浴中で０．３３時間保持し、次いで室温で４８時間保持した。この反応混合物を次に、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶ｉ［２００ｍ　ｌに注ぎ込んだ。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥（２５℃、１５Ｐａ）すると、暗色の固体０．３４３ｇ　（４５％）が得られた。この固体をＤＭＦ３ｍｌおよび水１ｍｌから再結晶させると、白色の固体０゜２　ｇ　（２６％）　ｂ（生シｔ：　；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、。

２５０ＭＨｚ）：　ｌ　１．３９　（ｓ、ＩＨ，Ｎ−Ｈ）、７．９３　（ｄ、ｌ　Ｈ９Ｊ−，１ｈ−＝８−８Ｈｚ）、７゜４７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ、、、、＝１．７Ｈｚ）、７．２８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ、、、、、＝８．８．Ｊ、、、、−１，７Ｈｚ）、　６．３５　（ｓ、　１旧、３．８０　（ｓ、　３Ｈ）例１ａ（方法Ｂ）８−クロロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−メトキシ−ＩＨ−ベンズ［ｂ］アゼピン［式■１　：　Ｒ’＝Ｒ”＝Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ’＝ＣＩ　：　Ｒ ’＝ＣＨ，］７−りロロー２−メトキシー１．４−ナフトキノンＣ式１１１　：　Ｒ’＝Ｒ”＝Ｒ″＝Ｈ；　Ｒ”＝ＣＩ　＋　Ｒ’＝ＣＨＩ］　（１４，７４ｇ、６６．２ｍＭ）を、窒素下で水浴中で冷却したトリフルオロメタンスルボン酸（１５３ｍｌ）に添加した。この溶液を窒素下で攪拌し、ナトリウムアジド（４，７４ｇ、７３．０ｍＭ）を添加した。この反応混合物を水浴中で０．３３時間保持し、次いで室温に温め、９０時間保持した。この反応混合物を水浴中で再冷却し、付加適量のナトリウムアジド（２，１５ｇ、３３．１ｍＭ）を添加した。

特表千７−５０２００７　（９）０．０８時間後、この混合物を１９時間室温で温めた。

この反応混合物を次いで水冷した水性炭酸水素ナトリウム（１５３ｇ、２．３１中１．８２Ｍ）に注ぎ込んだ。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥（２５℃、１５Ｐａ）させると、黄褐色の固体１３゜８３ｇが得られた。この固体を熱いＤＭＦ３００ｍｌから再結晶させた。水浴中で冷却した後、この固体を濾別し、冷たいＤＭＦで洗浄し、引き続き真空乾燥（２５℃、１５Ｐａ）した後、淡黄褐色の固体８．　１２ｇ　（５２％）が得られた；融点３４０〜３４２（分解）Ｃ，、Ｈ，ＣＩ　Ｎｏ、の分析：計算値：Ｃ１５５，６０；Ｒ１３，３９；Ｎ、５゜実測値：Ｃ５５５，３５，Ｒ１３，３８，Ｎ、６゜例１ｂ７−クロロ−２−メトキシ−１，４−ナフトキノン［式Ｉ　Ｉ　Ｉ　：　Ｒ’＝Ｒ”＝Ｒ″＝Ｈ：　Ｒ’＝ＣＩ　、　Ｒ’＝ＣＨ，］７−クロロ−２−ヒドロキシ−１４−ナフトキノンｃ式■Ｉ　Ｉ　：　Ｒ’＝Ｒ ”＝Ｒ’＝Ｒ’　＝Ｈ；　Ｒ３＝ＣＩ］（０，７３ｇ、３．５ｍＭ）を、窒素下で室温でメタノール中の４％（、ｗ　／　ｗ　）の塩化水素１４ｍ１に添加した。この溶液を還流温度で０．５時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物が形成され、これを濾別し、メタノールで洗浄した。真空乾燥（２５℃、１５Ｐａ）した後、オレンジ色の固体０．７２ｇ　（９２％）が生じた；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ、、２５０ＭＨｚ）＋　８゜１０　（ｄ、ＬＨ，Ｊ、、、、＝２．２Ｈｚ）、８．０４（ｄ、ＩＨ，Ｊ、、い。＝８．３Ｈｚ）、７．７１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ、、、ｈ、＝８．３．Ｊ、、、、、＝２．２Ｈｚ）、６．１９　（ｓ、ＬＨ）、３．９２　（ｓ、３Ｈ）。

例１ｃ７−クロロ−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン［式Ｉ　Ｖ　：　Ｒ’＝Ｒ ”＝Ｒ’＝Ｈ、Ｒ”＝ＣＩ　］無水し一ブタノール４４５ｍ１に溶がした７−クロロ−１−テトラロン［式Ｖ　、　Ｒ’＝Ｒ”＝Ｒ’＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＩ］　（２７，５６ｇ、０．１５３モル）を、１時間にわたり、室温で酸素で飽和させた無水ｔ−ブタノール１．１５１中の浄化したでのカリウムし一ブトキシドの溶液に添加した。添加の完了後、酸素を２時間この溶液にバブリングして通した。この混合物を攪拌した水冷塩酸（１，９＋、２　Ｎ　）に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル性の抽出液を真空中で濃縮させると黄色の固体が得られ、これを酢酸エチルと共に砕いた。この固体を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥（２０℃、＋５Ｐａ）した。黄色の固体１０゜５ｇを、次に熱い酢酸エチル０．５１に収容し、この溶液を５０ｍ１に濃縮した。この溶液を水浴中で冷却することにより晶出を開始させた。固体を濾別し、冷たい酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄した。真空乾燥（２５℃、１５Ｐａ）した後、黄色のペースト７、　１０ｇが得られた。融点２１５〜２１６．５℃。

ｌ−テトラロンはＮｅｗｍａｎおよび５ｅｓｈａｄｒｉ、　（Ｍ、　Ｓ。

ＮｅｗｍａｎおよびＳ、　５ｅｓｈａｄｒｉ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　（：ｈｅｍ、、　２７．７６　（１９６２））の方法により製造した。２−テトラロンはＲｏｓｏｗｓｋｙ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３３．４２８８　（＋９６８）の方法により製造した。５．７−ジプロモー２−テトラロンは次のような方法で、３．５−ジブロモベンジルプロミドを用いて製造した。

３．５−ジブロモベンジルプロミド３．５−ジブロモトルエン（７８，９２ｇ、０．３１６モル）を四塩化炭素１．２７１に溶がし、この溶液に室温でＮ−ブロモスクシンイミド（６１，６５ｇ、０．３４６モル）を添加した。過酸化ジベンゾイルの一部（０，６ｇ、０．００８当量）をこの溶液に添加し、２．５時間加熱還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶剤を真空中で除去すると、固体が得られた。この固体を暖かいヘキサン２００ｍ１に溶かし、濾過し、室温に冷却した。晶出が起こり、この結晶を濾別し、冷たいヘキサンで洗浄し、空気乾燥すると３，５−ジブロモベンジルブロミド４５．１５ｇ（４４％）が得られた。Ｉ）ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　６７．　６　（ＩＨ）、　７．　４７　（２Ｈ）、４．　３６（２Ｈ）。

例１ｄ７−りｏｏ−１−テトラ０ン［式Ｖ　：　Ｒ’＝Ｒ”＝Ｒ’−Ｈ−；Ｒ’＝Ｃｌ　］４−クロロフェニル酪酸［式Ｖ　Ｉ　：　Ｒ’＝Ｒ’＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ’＝ＣＩ］　（２６，６２ｇ、１３４．０ｍＭ）を、熱いポリリン酸（９０℃）１５０ｇに添加した：この混合物を０，３３時間９０〜９５℃で保持した。

室温に冷却した後、この反応混合物を水冷し攪拌した水４００ｍ１に添加した。

この溶液を室温に温め、沈殿物を沈殿させた。この固体を濾別し、水で洗浄し、空気乾燥させると、淡黄色の固体２２．３ｇ　（９２％）が得られた。この固体を一１Ｏ℃でトルエン５０ｍ１から再結晶させた。この結晶を捕集し、冷たいトルニジで１次にヘキサンで洗浄すると、淡黄色の固体１８゜１８ｇ　（７５％）が得られた；融点・１００．３〜１０１．１’Ｃ０例１ｅ４−クロロフェニル酪酸［式ＶＩＴ：Ｒ’雰Ｒ’＝Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’＝ＣＩ　］４−クロロベンゾイルプロピオン酸［式Ｖｌｌ：Ｒ’＝Ｒ２千Ｒ４＝Ｈ；Ｒ’＝Ｃ：ｌ］　（４９，９４ｇ、２３４．９　ｍ　Ｍ　）を、窒素下で、トリエチレングリコール３２０ｍ１に溶かした。室温で攪拌した溶液に水酸化カリウム（４４，５ｇ、７９４ｍＭ）、引き続キ９８％の水素化ヒドラジン（２９，０ｇ、５８０．０ｍＭ）を添加した。この混合物を還流温度（１４２℃）で２時間加熱した。水および水素化ヒドラジンを大気圧で留去し、ポット温度を１９５〜２００ ℃に上げた。１９５〜２００℃で０．５時間藷に、この混合物を周囲温度に冷却し、水３２０　ｒｎ　ｌで希釈した。この水溶液を塩酸（２００ｍｌ、６Ｎ）に注ぎこみ、さらに氷水２００　ｍ　ｌで希釈した。放置すると固体が形成され、これを濾別し、水で洗浄し、真空乾燥（２５℃、１５Ｐａ）させると白色固体４３．６１ｇ　（９３％）が得式１の一連の２．５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ −３−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンズ［ｂｌアゼピンは、例１で示したと同様の方法により製造することができる。第１表にはそれぞれ個々の置換基Ｒ’　（ｉは式中に表わされた置換基に相当する数を表わす）を示すことでそれぞれの化合物を示し、それぞれＣＨＮ分析データおよび融点を表わした。第１Ｉ表にも合成したそれぞれの化合物を示し、ＮＭＲデータを示した。

例２ａ〜６ａ式１１の中間体のメチルエーテルに相応する例２ａ〜６ａは、例２〜６の相応する化合物をそれぞれ製造するために使用した。第１１１表には、それぞれの中間体を示し、’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒデータを表わした。それぞれのメチルエーテルは、例１ａ、方法Ａまたは例１ａ、方法Ｂに前記したと同様の方法により製造した。それぞれの中間体に対して使用した方法は、第１ＩＩ表に示した。

例２ｂ〜６ｂ一連の式Ｔｌｌの２−メトキシ−１，４−ナフトキノンに相応する例２ｂ〜６ｂは、例２ａ〜６ａの中間体のメチルエーテルに相応する化合物をそれぞれ製造するために使用した。第１Ｖ表にそれぞれの化合物を示し、Ｎ　Ｍ　Ｒデータを示した。

例２Ｃ例２ｃ（第７表）は例２ｂの相応する６−クロロメチルエーテルを製造するために使用した６−クロロ−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを示した。この化合物はＪ、　’Ｊ、　ＬｙｏｎｓおよびＲ，Ｈ，Ｔｈｏｍｓｏｎ、　Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　＋９５３．２９５３．２９１０−２９１５による方法の単なる適用により製造する二とができる。　ＬｙｏｎｓおよびＴｈｏｍｓｏｎはこの刊行物において多様な異性体の製造を報告していることに注目されるが、しかし、これは彼らの報告したもとの研究課題が誤りであったと考えられている。

例３ｃ〜６Ｃ例３ｃ〜６ｃは、例３ｂ〜６ｂのそれぞれの相応するメチルエーテルを製造するために使用した一連の式ＩＶの２−ヒドロキシ−１，４−ナフト−キノンに相応する。第７表はこれらのそれぞれの化合物を示し、ＮＭＲデータを示した。

例３ｄ〜４ｄ例３ｄ〜４ｄは、例３Ｃ〜４Ｃのそれぞれの相応する２−ヒドロキシ−１，４− ナフトキノンを製造するために使用した一連のｌ−テトラロンに相応する。第Ｖ１表はこれらのそれぞれの化合物を示し、ＮＭＲデータを示した。

例５ｄ〜６ｄ例５ｄ〜６ｄは、例３Ｃ〜４Ｃのそれぞれの相応する２−ヒドロキシ−１，４− ナフトキノンを製造するために使用した一連の式Ｖａの２−テトラロンに相応する。第Ｖ１表はこれらのそれぞれの化合物を示し、ＮＭＲデータを示した。

例７反応式ｒ　（Ｒ’−Ｒ’−Ｆ　、　Ｒ”＝Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’＝イソプロピル）を経て進められる例７（化合物およびデータは第１表および第１Ｉ表に示す）の表題化合物を製造するための合成順序を次に記載する：５．７−ジフルオロ−２−メトキシ−１，４−ナフトキノン（化合物２０）メタノール１５ｍ１中の無水塩化水素０．４８ｇ（１３，２ｍＭ）の溶液を５．７−ジフルオロ−２−インプロポキシ−１，４−ナフトキノン０．１７５ｇ（０゜６９４ｍＭ）で処理した。この混合物を溶剤の還流温度で０，３３時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮すると生成物０．１３ｇが得られた。’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ　ｍ　ｓ　ｏ　ｄａ）　；δ＝７．８　（ｍ、ＬＨ）、７．６８　（ｄｄ、ＩＨ，ＪＭ−Ｆ、、、に、＝７．５Ｈｚ）、６．３１　（ｓ、ＬＨ）、３．８６　（ｓ、３Ｈ）。

５．７−ジフルオロ−２−インプロポキシ−１，４−ナフトキノン（化合物１８）ジエチルエーテル２０ｍ１中の５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキシ−２ −インプロポキシ−ナフタレン０．５５ｇ　（２，１ｍＭ）の溶液を、０．０５時間にわたり、イソプロパツール１２ｍ１および水４特表千７−５０２００７　（１１）６ｍｌ中の塩化鉄１１１４．０５ｇ　（２５ｍＭ）の室温の攪拌溶液に添加した。この混合物を０．７５時間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄褐色の固体０．４４ｇが得られ、これを温かい酢酸３ｍｌと数滴の水から再結晶させた。室温に冷却した後、この固体を濾別し、アセトニトリルで次いで水で洗浄し、室温で真空乾燥させると黄色の固体０．０５７ｇカ得ラレタう融点１７２．０〜１７３．２℃、’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）；δ＝７．６８　（ｄｄ、１ｌ−１）、７．１５　（ｍ、ＩＨ）、６．０９　（ｓ、ＩＨ）、４゜５５　（ｍ、ＩＨ）、１．４５　（ｄ、６Ｈ）。

５．７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキシ−２−イソプロポキシ−ナフタレン（化合物１６）２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−２−（５゜５−ジフルオロフェニル）−３−シクロブテノン（下記参照）のＴＨＦ溶液を、ｐ−キシレン４０ｍ１で希釈し、次いで１６ｍ１に濃縮した。このｐ−キシレンａ液を次に、付加的にｐ−キシレンを用いて４０ｍ１のそう容量に希釈し、アルゴン下で０．４２時間還流温度に加熱して。この溶剤を真空中で除去すると琥珀色の油状物０．８７ｇが得られた。ＭＳ　（ｃ■、ＣＨ、）＋ｍ／ｅ＝２５５　（Ｍ”＋１．ベースビーク）。

２−ヒドロキシ−３−インプロポキシ−２−（３゜５−ジフルオロフェニル）− ３−シクロブテノン（化合物＋４）蒸留した無水のＴＨＦ２４ｍｌ中の３，５−ジフルオロブロモベンゼン０　、７５３　ｇ　（３、９ｍ　Ｍ　）を、アルゴン下で一７５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム２．３４ｍＩ　Ｃヘキサン中１．５４Ｍ）を０．０３３時間にわたり添加した。この混合物を−７５〜−７０℃に０．４２時間保持し、次いで蒸留した無水のＴＨＦ６０ｍｌ中の３−インプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン０．４６ｇ　（３，３ｍＭ）の−７５℃の溶液にカユーレを介して０．７１時間にわたり移した。この溶液を一７５℃に０．３３時間保持し、その時間に水１．４ｍｌを添加し、０．１７時間攪拌しつづけた。この反応′ａ液を砕いた氷とジエチルエーテルとの混合物に注ぎ込んだ。相を分離させ、水相を付加的ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ジナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させると、生成物のＴＨＦａｎが得られた。ＭＳ（ＣＩ。

ＣＨ，）：　ｍ／ｅ＝２５５　（Ｍ”＋　１．ベースビーク）。

３−イソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（化合物１２）塩化メチレン１１６ｍ１中の２．３−ジイソプロポキシ−４−ヒドロキシ−２− シクロブテノン７．３８ｇ　（３６，９ｍＭ）を、室温で、１時間濃塩酸２ｍｌと共に攪拌した。この溶液を中和し、炭酸カルシウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させると、赤色の油状物５．１４ｇが得られた。

この油状物を、溶離剤としてジエチルエーテル−ヘキサン（１：　１１を用いて、Ｓｔｏｗ（直径７．５ｃｍＸＩＯｃｍのカラム）でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。主画分を濃縮すると黄色の油状物４．　１４ｇ（８０％）が得らａた。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）；δ＝８．４８　（ｓ、ＩＨ）、５．０２　（ｍ、ＩＨ）、］、４９　（ｄ、６Ｈ）；ＭＳ　（ＣＩ、ＣＨ４）：ｍ／ｅ＝　１４１　（Ｍ”＋　１．ベースビーク）。

２．３−ジイソプロポキシ−４−ヒドロキシ−２−シクロブテノン（化合物１３）蒸留した無水ＴＨＦ１００ｍｌ中の３．４−ジイソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン１０゜０２ｇ　（５０，５５ｍＭ）の溶液を一１０’Ｃに冷却し、０．６６時間にわたり蒸留した無水ＴＨＦ６３ｍｌ中のリチウムトリー（し−ブトキシ）アルミニウムヒドリド１６．０ｇ　（６３ｍＭ）の溶液で処理し、その間−５〜−１０℃の間の温度に保持した。この温度を付加的に０．５時間 −５℃に保持した。カリウムナトリウムタートレートの攪拌した飽和水溶液およびジェチルエーテル５０ｍ１に、この反応混合物を添加した。

有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。

合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させると、黄色の油状物８．１２ｇが得られた。この油状物を溶離剤としてジエチルエーテル−ヘキサ：ｚ（１：１）を用いて、Ｓｉ　Ｏ，（直径７０ｍＸ８．５ｃｍのカラム）でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。主画分を１縮すると、無色の油状物７．３８ｇ　＜７３％）が得られた。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＋：δ＝４．９　（ｍ、３Ｈ）、２．６５　（ｂｓ、ＩＨ）、１．４２　（ｃｌ、６Ｈ）、１．３０　（ｍ。

６Ｈ）：！％イ５（ＣＩ、ＣＨ，）：ｍ／ｅ＝２０１（Ｍ”＋＋）、＋５９　（ペースビーク）。

例８次に、ヒトにおける治療または予防的使用のためのたとえば前記した例に示したような式■または式１１の化合ｒ物（以後、化合物Ｘとする）を含有する調剤学的投与形を表わした。

（ａ）　錠剤ｍｇ／錠剤化合物Ｘ　５０．０マンニトール、ＵＳｒ’　２２３．７５クロスカルメローセナトリウム　６．０コーニス・ター千　１５．０ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＵＳ、Ｐ　２．２５ステアリン酸マグネシウム　３．０（ｂ）　カプセル剤化合物Ｘ　１０．０マンニトール、ＵＳＰ　４８８．５クロスカルメローセナトリウム　１５．０ステアリン酸マグネシウム　１．５的記の調製剤は、調剤学分野において公知の通常の手段により製造することができる。錠剤は、たとえばセルロースアセテートフタレートの被覆を提供するための通常の方法により、腸溶被覆されていてもよい。

例９次は、式Ｉの化合物を用いて製造した注射可能な調製剤の記載である。

式Ｉの化合物（以後、化合物とする）の異なる濃度の一連の水溶液を製造した。

静脈内投与のために適した化き物３．ｊｍｇ／ｍｌを含有する水溶液の調製剤は、（１）メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）を十分な量の水に溶かし１９．５ｍｇ／ｍｌの／Ｓ液を製造する。（２）この化合物を、３．５　ｍ　ｇ　／　ｍ　ｌの化合物の所望の濃度を達成するために十分な量でｆｉ液に溶かす７および（３）塩化ナトリウムまたはデキストロ５ｍｇ／ｍｌより低い薬物の濃度も製造された。これらの調製剤は腸管外製品のための典型的な製造方法を用いて、たとえば化合物の溶解の作用を助けるために必要な音波処理を用いて製造した。

化学式反応式Ｉ設　、ｔａ　１６国際調査報告国際調査報告フロントベージの続き（７２）発明者　マクラーレン、チャールズ　デイヴイドアメリカ合衆国　プラウエア　１９８９７　ウィルミントン　コンコード　バイラ　アンド　ニュー　マーフィー　ロード　アイシー　アイ　アメリカス　インコーホレイテッド　（番地なし）

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ：Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ または式Ｉの調剤学的に認容性の塩、または式ＩＩ：ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼［前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルキル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択され、Ｒ５はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表わす］で示される化合物の作用量を、治療が必要な動物に投与することよりなる神経学的な疾患の治療方法。
２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は無関係に、水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘブタフルオロプロピル、およびハロから選択され、Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルイソブチル、ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチルから選択される請求項１記載の方法。
３．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は無関係に、水素、トリフルオロメタンおよびハロから選択され、Ｒ６はメチル、エチルおよびプロピルから選択される請求項２記載の方法。
４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は無関係に、水素、フルオロ、クロロ、およびブロモから選択され、Ｒ６はメチルおよびエチルから選択される請求項３記載の方法。
５．前記の化合物が、８−クロロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；７−クロロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３− ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；８−ブロモ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；８−フルオロ −２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；６，８−ジクロロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；６，８−ジブロモロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ− １Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；６，８−ジフルオロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ− １Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；これらの調剤学的な塩およびそのＣ１〜Ｃ６アルキルエノールエーテルである請求項１記載の方法。
６．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ または式Ｉの調剤学的に認容性の塩、または式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ３ベルフルオロアルキル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択され、Ｒ５はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表わす］で示される化合物からなる神経学的疾患の治療のための調剤学的組成物。
７．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は無関係に、水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘブタフルオロプロピル、およびハロから選択され、Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルイソブチル、ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチルから選択される請求項６記載の組成物。
８．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は無関係に、水素、トリフルオロメタンおよびハロから選択され、Ｒ５はメチル、エチルおよびプロピルから選択される請求項７記載の組成物。
９．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は無関係に、水素、フルオロ、クロロ、およびブロモから選択され、Ｒ５はメチルおよびエチルから選択される請求項８記載の組成物。
１０．前記の化合物が、８−クロロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；７−クロロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３− ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；８−ブロモ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；８−フルオロ −２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；６，８−ジクロロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビ；６，８−ジブロモロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ− １Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；６，８−ジフルオロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ− １Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；これらの調剤学的な塩およびそのＣ１〜Ｃ５アルキルエノールエーテルである請求項６記載の組成物。
１１．式Ｉ：Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ または式ＩＩ：ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼［前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ３ぺルフルオロアルキル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択され、Ｒ５はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表わし、Ｒ１およびＲ４が水素である場合、Ｒ２およびＲ３は両方は（無関係に）水素およびハロゲンからなるグループから選択されない］で示される化合物および式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩。
１２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は無関係に、水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘブタフルオロプロピル、およびハロから選択され、Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルイソブチル、ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチルから選択される請求項１１記載の化合物。
１３．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は無関係に、水素、トリフルオロメタンおよびハロから選択され、Ｒ５はメチル、エチルおよびプロピルから選択される請求項１２記載の組成物。
１４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は無関係に、水素、フルオロ、クロロ、およびブロモから選択され、Ｒ５はメチルおよびエチルから選択される請求項１３記載の組成物。
１５．前記の化合物が、６，８−ジクロロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；６，８−ジブロモロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ− １Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；６，８−ジフルオロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ− １Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；およびこれらのＣ１〜Ｃ５アルキルエノールエーテルである請求項１１記載の組成物。
１６．式ＩＩの化合物を三ハロゲン化ホウ素と反応させ、その後、調剤学的に認容性の塩が必要な場合、式Ｉの化合物を調剤学的に認容性のカチオンを提供する適当な塩基と反応させることを特徴とする請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその調剤学的に認容性の塩を製造する方法。
１７．式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ の相応するアルキルエノールエーテルを、トリフルオロ酢酸または濃硫酸の存在で、アジ化ナトリウムと反応させることを特徴とする請求項１から３までのいずれか１項記載の式ＩＩの化合物を製造する方法。
１８．８−クロロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；７−クロロ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３− ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ〕アセビン；８−ブロモ−２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；８−フルオロ −２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アセビン；およびその調剤学的に認客性の塩およびそのＣ１〜Ｃ５アルキルエノールエーテルから選択される化合物。