JPH0517441A - スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体 - Google Patents
スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体Info
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- JPH0517441A JPH0517441A JP3015405A JP1540591A JPH0517441A JP H0517441 A JPH0517441 A JP H0517441A JP 3015405 A JP3015405 A JP 3015405A JP 1540591 A JP1540591 A JP 1540591A JP H0517441 A JPH0517441 A JP H0517441A
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 神経症の治療に使用するスピロイソインドリ
ン化合物の開発。 【構成】 一般式Ｉで示されるスピロイソインドリン化
合物、またはその薬理学的に認容性の塩ならびにそれら
の製造法、それらを含有する神経症を治療するための医
薬、ならびに式Ｉの化合物を製造するための中間体であ
る一般式IIで示される化合物。 〔式中、Ｒは水素、ベンジル、Ｃ１〜５アルキル基等
を、Ｙ，Ｙ２，Ｙ３およびＹ４は水素、ハロゲン、Ｃ
１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシおよ
びＣＦ３を表わし、環Ａはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ
１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシまたはＣＦ３で置
換されていてもよいベンゼン環、チオフエン環、フラン
環またはピロール環を表わし、ｎは１，２，３または４
である〕 【効果】 一般式Ｉの化合物は発作およびそれによって
生じる機能的損症によって引きおこされる神経変性症、
たとえは低血糖症、脳性痳痺、一時的脳阻血性発作、ハ
ンチングトン舞踏病、アルツハイマー病等、の治療に有
効である。
ン化合物の開発。 【構成】 一般式Ｉで示されるスピロイソインドリン化
合物、またはその薬理学的に認容性の塩ならびにそれら
の製造法、それらを含有する神経症を治療するための医
薬、ならびに式Ｉの化合物を製造するための中間体であ
る一般式IIで示される化合物。 〔式中、Ｒは水素、ベンジル、Ｃ１〜５アルキル基等
を、Ｙ，Ｙ２，Ｙ３およびＹ４は水素、ハロゲン、Ｃ
１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシおよ
びＣＦ３を表わし、環Ａはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ
１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシまたはＣＦ３で置
換されていてもよいベンゼン環、チオフエン環、フラン
環またはピロール環を表わし、ｎは１，２，３または４
である〕 【効果】 一般式Ｉの化合物は発作およびそれによって
生じる機能的損症によって引きおこされる神経変性症、
たとえは低血糖症、脳性痳痺、一時的脳阻血性発作、ハ
ンチングトン舞踏病、アルツハイマー病等、の治療に有
効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般的に、ヒトのよう
な動物における神経症の治療に使用するスピロイソイン
ドリン化合物に関する。特に、この化合物は、発作およ
び／または神経変性症、たとえば低血糖症、脳性痳痺、
一時的脳阻血性発作、分娩時の仮死、癇癪、ハンチング
トン舞踏病、アルツハイマー病、オリブ橋小脳皮質の萎
縮、たとえば溺れおよび脊髄損傷による酸素欠乏症の治
療に有効である。本発明は、発作およびそれにより生じ
る機能的損傷により引き起こされる神経症の減少に有効
である。本発明の化合物を用いた治療は、阻血症状の後
に、その症状の作用を緩和するため、化合物を投与する
ことによるような、救済的および治療的なものであるこ
とができる。さらに、この治療は阻血症状が起こること
を予想して、たとえば発作の傾向のある患者に、化合物
を投与するような予防的または予想的なものであっても
よい。
な動物における神経症の治療に使用するスピロイソイン
ドリン化合物に関する。特に、この化合物は、発作およ
び／または神経変性症、たとえば低血糖症、脳性痳痺、
一時的脳阻血性発作、分娩時の仮死、癇癪、ハンチング
トン舞踏病、アルツハイマー病、オリブ橋小脳皮質の萎
縮、たとえば溺れおよび脊髄損傷による酸素欠乏症の治
療に有効である。本発明は、発作およびそれにより生じ
る機能的損傷により引き起こされる神経症の減少に有効
である。本発明の化合物を用いた治療は、阻血症状の後
に、その症状の作用を緩和するため、化合物を投与する
ことによるような、救済的および治療的なものであるこ
とができる。さらに、この治療は阻血症状が起こること
を予想して、たとえば発作の傾向のある患者に、化合物
を投与するような予防的または予想的なものであっても
よい。
【０００２】
【従来の技術】阻血症状は、刺激的なアミノ酸グルタメ
ートおよびアスパルテートの細胞内濃度において劇的な
増大を起こさせ、これは、順番に長い神経的な刺激を起
こし、これが脳神経細胞中で、細胞外から細胞内の位置
にカルシウムを大量に流入させる。過荷重のカルシウム
は、細胞の異化作用および最終的に細胞死を起こすよう
な症状の進行を引き起こしてしまう。
ートおよびアスパルテートの細胞内濃度において劇的な
増大を起こさせ、これは、順番に長い神経的な刺激を起
こし、これが脳神経細胞中で、細胞外から細胞内の位置
にカルシウムを大量に流入させる。過荷重のカルシウム
は、細胞の異化作用および最終的に細胞死を起こすよう
な症状の進行を引き起こしてしまう。
【０００３】このＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ
ＭＤＡ）レセプター複合体は、阻血症状により細胞壊死
を引き起こす症状の進行において重要な役割を演じてい
ると思われる。これは、それぞれのＮＭＤＡアンタゴニ
ストが、多くの発作の動物実験で、阻血症状の後、２４
時間投与した場合、神経保護作用を示すことが観察さ
れ、つまり発作が起こった後に、治療的干渉の機会であ
る。本発明により製造されたこの化合物は、ＮＭＤＡレ
セプター複合体のフェンシクリジン（ＰＣＰ）のアンタ
ゴニストであり、発作により引き起こされる神経変成症
の治療に有効である。さらに、この化合物は、ＰＣＰレ
セプターアンタゴニストの投与を含めた治療を行なおう
とする場合、たとえば、前記したような発作の他の神経
変成症と対抗しようとする場合にも有効である。
ＭＤＡ）レセプター複合体は、阻血症状により細胞壊死
を引き起こす症状の進行において重要な役割を演じてい
ると思われる。これは、それぞれのＮＭＤＡアンタゴニ
ストが、多くの発作の動物実験で、阻血症状の後、２４
時間投与した場合、神経保護作用を示すことが観察さ
れ、つまり発作が起こった後に、治療的干渉の機会であ
る。本発明により製造されたこの化合物は、ＮＭＤＡレ
セプター複合体のフェンシクリジン（ＰＣＰ）のアンタ
ゴニストであり、発作により引き起こされる神経変成症
の治療に有効である。さらに、この化合物は、ＰＣＰレ
セプターアンタゴニストの投与を含めた治療を行なおう
とする場合、たとえば、前記したような発作の他の神経
変成症と対抗しようとする場合にも有効である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明により、式Ｉ（以
下のロ−マ数字の式は、実施例の後の頁の表にまとめて
記載する）［式中、Ｒは水素、ベンジルおよび二重結合
または三重結合を有していてもよいＣ1〜Ｃ5アルキルか
らなる基から選択され、ただし、二重結合または三重結
合が存在する場合、１個以上のメチレン基が前記の二重
結合または三重結合と、前記のアルキルに結合している
窒素原子との間に介在するものとし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3お
よびＹ4は、相互に無関係に、水素、ヒドロキシ、ハ
ロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、およびト
リフルオロメチルを表し、ただし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およ
びＹ4の２つ以上は水素以外のものではないものとし、
環Ａは、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃおよび式Ｉｄ（式は、
実施例の後の表に記載する）（式中、ＸはＯ、Ｓおよび
Ｎ−Ｒ1を表し、その際、Ｒ1は前記のＲで示したものを
表し、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、相互に無関係に、水
素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5ア
ルコキシおよびトリフルオロメチルを表し、ただし、Ｚ
1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4の２つ以上は水素原子以外のもの
ではないものとする）で示されるメンバーからなる基か
ら選択され、ｎは１、２、３または４を表し、ただし、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4のそれぞれがＨである場合、環
Ａは式Ｉａであり、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4がＨである
場合、ｎは１であり、ＲはＨではないものとする］で示
される化合物またはその塩、および薬理学的に認容性の
希釈剤または担持剤を含有する神経症の治療に適した医
薬が提供された。
下のロ−マ数字の式は、実施例の後の頁の表にまとめて
記載する）［式中、Ｒは水素、ベンジルおよび二重結合
または三重結合を有していてもよいＣ1〜Ｃ5アルキルか
らなる基から選択され、ただし、二重結合または三重結
合が存在する場合、１個以上のメチレン基が前記の二重
結合または三重結合と、前記のアルキルに結合している
窒素原子との間に介在するものとし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3お
よびＹ4は、相互に無関係に、水素、ヒドロキシ、ハ
ロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、およびト
リフルオロメチルを表し、ただし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およ
びＹ4の２つ以上は水素以外のものではないものとし、
環Ａは、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃおよび式Ｉｄ（式は、
実施例の後の表に記載する）（式中、ＸはＯ、Ｓおよび
Ｎ−Ｒ1を表し、その際、Ｒ1は前記のＲで示したものを
表し、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、相互に無関係に、水
素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5ア
ルコキシおよびトリフルオロメチルを表し、ただし、Ｚ
1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4の２つ以上は水素原子以外のもの
ではないものとする）で示されるメンバーからなる基か
ら選択され、ｎは１、２、３または４を表し、ただし、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4のそれぞれがＨである場合、環
Ａは式Ｉａであり、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4がＨである
場合、ｎは１であり、ＲはＨではないものとする］で示
される化合物またはその塩、および薬理学的に認容性の
希釈剤または担持剤を含有する神経症の治療に適した医
薬が提供された。
【０００５】さらに、本発明により、治療の必要な動物
に、作用量の前記した式Ｉの化合物またはその薬理学的
に認容性の塩を投与することによりなる神経症の治療方
法が提供された。
に、作用量の前記した式Ｉの化合物またはその薬理学的
に認容性の塩を投与することによりなる神経症の治療方
法が提供された。
【０００６】この化合物、スピロ［インダン−１，１′
−（１，３−ジヒドロイソインドール）］は、たとえ
ば、Tetrahedron.Lett.,30(39),5203-5206,(1989)によ
り公知である。前記した式Ｉの化合物の範囲内の残りの
化合物は新規であると思われるが、本発明の付加的実施
態様として提供される。この新規の化合物は、Ｙ1〜Ｙ4
はそれぞれＨを表し、環Ａは式Ｉａを表し、Ｚ1〜Ｚ4は
Ｈを表し、ｎ＝１、ＲはＨを表さないものとする前記式
Ｉの化合物を含める。
−（１，３−ジヒドロイソインドール）］は、たとえ
ば、Tetrahedron.Lett.,30(39),5203-5206,(1989)によ
り公知である。前記した式Ｉの化合物の範囲内の残りの
化合物は新規であると思われるが、本発明の付加的実施
態様として提供される。この新規の化合物は、Ｙ1〜Ｙ4
はそれぞれＨを表し、環Ａは式Ｉａを表し、Ｚ1〜Ｚ4は
Ｈを表し、ｎ＝１、ＲはＨを表さないものとする前記式
Ｉの化合物を含める。
【０００７】式Ｉの化合物は不斉置換炭素原子を有し、
従って、光学活性形およびラセミ形で存在するおよび単
離ができることが認められる。さらに、式Ｉの化合物
は、たとえば二重結合を有し、前記の別の立体異性体形
（ＥおよびＺ）で存在するおよび単離できることが認め
られる。このような化合物は多形現象を示すことができ
る。本発明は、ラセミ形、光学活性形、多形または立体
異性形、またはそれらの混合物を包含し、これらの形
は、神経症の治療に有効な特性を有しており、光学活性
形の製造（たとえば、ラセミ形の分解または光学活性出
発材料からの合成による）、個々のＥ立体異性およびＺ
立体異性の製造（たとえば、その混合物のクロマトグラ
フィーによる分離による）をどのような方法で行なうか
は公知であり、後に記載する標準テストにより神経保護
特性をどのように測定するかは公知である。
従って、光学活性形およびラセミ形で存在するおよび単
離ができることが認められる。さらに、式Ｉの化合物
は、たとえば二重結合を有し、前記の別の立体異性体形
（ＥおよびＺ）で存在するおよび単離できることが認め
られる。このような化合物は多形現象を示すことができ
る。本発明は、ラセミ形、光学活性形、多形または立体
異性形、またはそれらの混合物を包含し、これらの形
は、神経症の治療に有効な特性を有しており、光学活性
形の製造（たとえば、ラセミ形の分解または光学活性出
発材料からの合成による）、個々のＥ立体異性およびＺ
立体異性の製造（たとえば、その混合物のクロマトグラ
フィーによる分離による）をどのような方法で行なうか
は公知であり、後に記載する標準テストにより神経保護
特性をどのように測定するかは公知である。
【０００８】本明細書において、「アルキル」および
「アルコキシ」とは、双方とも直鎖および分岐鎖のラジ
カルを含んでいるが、しかし、「プロピル」または「プ
ロポキシ」のような個々のラジカルについては、直鎖
（ノーマル）ラジカルのみを表し、「イソプロピル」ま
たは「イソプロポキシ」のような分岐鎖の異性体は特別
に示した。
「アルコキシ」とは、双方とも直鎖および分岐鎖のラジ
カルを含んでいるが、しかし、「プロピル」または「プ
ロポキシ」のような個々のラジカルについては、直鎖
（ノーマル）ラジカルのみを表し、「イソプロピル」ま
たは「イソプロポキシ」のような分岐鎖の異性体は特別
に示した。
【０００９】一般的に使用されているような「ハロ」は
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００１０】Ｃ1〜Ｃ5アルキルとしてのＲの特別なもの
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチルお
よびイソペンチルであり；Ｒが場合により二重結合また
は三重結合を有する場合に、特別のものはアリルまたは
プロパギルである。ハロとしてのＹ1、Ｙ2、Ｙ3および
Ｙ4の特別のものは、フルオロおよびクロロである。
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチルお
よびイソペンチルであり；Ｒが場合により二重結合また
は三重結合を有する場合に、特別のものはアリルまたは
プロパギルである。ハロとしてのＹ1、Ｙ2、Ｙ3および
Ｙ4の特別のものは、フルオロおよびクロロである。
【００１１】Ｃ1〜Ｃ5アルキルとしてのＹ1、Ｙ2、Ｙ3
およびＹ4の特別なものは、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペ
ンチルおよびイソペンチルである。
およびＹ4の特別なものは、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペ
ンチルおよびイソペンチルである。
【００１２】Ｃ1〜Ｃ5アルコキシとしてのＹ1、Ｙ2、Ｙ
3およびＹ4の特別なものは、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシおよびイソペン
トキシである。
3およびＹ4の特別なものは、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシおよびイソペン
トキシである。
【００１３】ハロとしてのＺ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4の特
別なものは、フルオロおよびクロロである。
別なものは、フルオロおよびクロロである。
【００１４】Ｃ1〜Ｃ5アルキルとしてのＺ1、Ｚ2、Ｚ3
およびＺ4の特別なものは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、
イソブチル、ペンチルおよびイソペンチルである。
およびＺ4の特別なものは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、
イソブチル、ペンチルおよびイソペンチルである。
【００１５】Ｃ1〜Ｃ5アルコキシとしてのＺ1、Ｚ2、Ｚ
3およびＺ4の特別なものは、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシおよびイソペン
トキシである。
3およびＺ4の特別なものは、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシおよびイソペン
トキシである。
【００１６】ＸがＮ−Ｒ1を表す場合のＲ1の特別なもの
は、Ｃ1〜Ｃ5アルキルであり、このＣ1〜Ｃ5アルキルは
前記のＹ1〜Ｙ4に示した特別なものと同じである。
は、Ｃ1〜Ｃ5アルキルであり、このＣ1〜Ｃ5アルキルは
前記のＹ1〜Ｙ4に示した特別なものと同じである。
【００１７】Ｒのさらに特別なものは、水素、メチル、
エチル、プロピルおよびブチルである。
エチル、プロピルおよびブチルである。
【００１８】Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4のさらに特別なも
のは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、
メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。
のは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、
メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。
【００１９】Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4のさらに特別なも
のは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、
メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。
のは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、
メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。
【００２０】Ｘのさらに特別なものは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−メ
チル、Ｎ−エチルおよびＮ−プロピルである。
チル、Ｎ−エチルおよびＮ−プロピルである。
【００２１】ｎのさらに特別なものは１、２および３で
ある。
ある。
【００２２】Ｒの典型的なものは水素、メチル、エチル
およびプロピルである。
およびプロピルである。
【００２３】Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4の典型的なもの
は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシであ
る。
は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシであ
る。
【００２４】Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4の典型的なもの
は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシであ
る。
は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシであ
る。
【００２５】Ｘの典型的なものはＳである。前記したも
のの中で、化合物のサブグループ、たとえば （ａ）式Ｉｅの化合物 （ｂ）式Ｉｆの化合物 （ｃ）式Ｉｇの化合物 （ｄ）式Ｉｈの化合物 を含めることが認められる。
のの中で、化合物のサブグループ、たとえば （ａ）式Ｉｅの化合物 （ｂ）式Ｉｆの化合物 （ｃ）式Ｉｇの化合物 （ｄ）式Ｉｈの化合物 を含めることが認められる。
【００２６】式Ｉｅ〜式Ｉｈにおいて、Ｒ、ｎ、Ｚ1〜
Ｚ4およびＹ1〜Ｙ4は前記したものを表す。前記した化
合物のサブグループは、その薬理学的に認容性の付加塩
を含める。式Ｉのスピロイソインドリンは、化学工業に
おいて公知の、構造的に類似の化合物の製造方法のよう
な方法により製造することができる。前記したような式
Ｉのスピロイソインドリンの製造方法は、本発明のもう
ひとつの態様であり、次の方法により表し、その際、一
般的なラジカルの意味は、他に条件をつけない限り、前
記のものを表す。この方法は、一般的に次のように行な
うことができる。
Ｚ4およびＹ1〜Ｙ4は前記したものを表す。前記した化
合物のサブグループは、その薬理学的に認容性の付加塩
を含める。式Ｉのスピロイソインドリンは、化学工業に
おいて公知の、構造的に類似の化合物の製造方法のよう
な方法により製造することができる。前記したような式
Ｉのスピロイソインドリンの製造方法は、本発明のもう
ひとつの態様であり、次の方法により表し、その際、一
般的なラジカルの意味は、他に条件をつけない限り、前
記のものを表す。この方法は、一般的に次のように行な
うことができる。
【００２７】（ａ）Ｒが水素を表す式Ｉの化合物につい
て、式ＩＩのスピロラクタムを還元することにより製造
する。この還元は、適当な還元剤を用いて、適当な溶剤
または希釈剤の存在で、一般的に、３０〜１２０℃の温
度で行なうことができる。たとえば、式ＩＩのスピロラ
クタムを、テトラヒドロフランのような希釈剤に懸濁
し、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と一緒
に還流させて、Ｒが水素である式Ｉの相応するスピロイ
ソインドリンにする。
て、式ＩＩのスピロラクタムを還元することにより製造
する。この還元は、適当な還元剤を用いて、適当な溶剤
または希釈剤の存在で、一般的に、３０〜１２０℃の温
度で行なうことができる。たとえば、式ＩＩのスピロラ
クタムを、テトラヒドロフランのような希釈剤に懸濁
し、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と一緒
に還流させて、Ｒが水素である式Ｉの相応するスピロイ
ソインドリンにする。
【００２８】（ｂ）ＲがＣ1〜Ｃ5アルキルであり、場合
により二重結合または三重結合を有する式Ｉの化合物に
ついて、Ｒが水素である式Ｉのスピロイソインドリン
を、適当なアルキル化剤を用いてアルキル化することに
より製造する。この適当なアルキル化剤は、（飽和また
は不飽和の）アルキルハロゲン化物（ヨウ化物、臭化物
および塩化物を含む）である。メチル（Ｒ＝ＣＨ3）ス
ピロインドリンが所望の場合、ホルムアルデヒドとギ酸
との混合物を用いるEschweiler-Clarke反応により、相
応する（Ｒ＝Ｈ）スピロイソインドリンを還元的にメチ
ル化する。
により二重結合または三重結合を有する式Ｉの化合物に
ついて、Ｒが水素である式Ｉのスピロイソインドリン
を、適当なアルキル化剤を用いてアルキル化することに
より製造する。この適当なアルキル化剤は、（飽和また
は不飽和の）アルキルハロゲン化物（ヨウ化物、臭化物
および塩化物を含む）である。メチル（Ｒ＝ＣＨ3）ス
ピロインドリンが所望の場合、ホルムアルデヒドとギ酸
との混合物を用いるEschweiler-Clarke反応により、相
応する（Ｒ＝Ｈ）スピロイソインドリンを還元的にメチ
ル化する。
【００２９】（ｃ）Ｙ1〜Ｙ4および／またはＺ1〜Ｚ4が
ヒドロキシを表す式Ｉの化合物について、Ｙ1〜Ｙ4およ
び／またはＺ1〜Ｚ4の相応するものがアルコキシを表す
式Ｉのスピロイソインドリンを、アリールアルキルエー
テル分解に適した薬剤、たとえば、トリハロゲン化ホウ
素、たとえば三塩化ホウ素または三臭化ホウ素を用い
て、前記のアルキル値を分解しヒドロキシにする。
ヒドロキシを表す式Ｉの化合物について、Ｙ1〜Ｙ4およ
び／またはＺ1〜Ｚ4の相応するものがアルコキシを表す
式Ｉのスピロイソインドリンを、アリールアルキルエー
テル分解に適した薬剤、たとえば、トリハロゲン化ホウ
素、たとえば三塩化ホウ素または三臭化ホウ素を用い
て、前記のアルキル値を分解しヒドロキシにする。
【００３０】前記の方法にとって必要な出発材料が、市
販されていない場合に、標準の有機化学技術から選択し
た方法により製造することができ、この技術は、公知の
構造的に類似の化合物を合成するものと類似のもの、ま
たは前記した方法と類似のもの、または実指令に記載し
た方法である。
販されていない場合に、標準の有機化学技術から選択し
た方法により製造することができ、この技術は、公知の
構造的に類似の化合物を合成するものと類似のもの、ま
たは前記した方法と類似のもの、または実指令に記載し
た方法である。
【００３１】式ＩＩのスピロラクタムは、まず、式ＩＩ
Ｉの相応するスピロラクタムを、過剰の水酸化アンモニ
ウムまたは、有利に、水酸化アンモニウムと塩化アンモ
ニウムと、加圧下（約３５〜約１００バール）で、２０
０〜２８０℃の温度範囲内で反応させることにより得る
ことができる。この反応生成物は、一般に、他の生成物
の他に、所望の式ＩＩのスピロラクタムと、式ＩＶに見
られるような構造のオレフィンアミド副生成物を有して
いる。式におよび式ＩＶの化合物は、混合物として、他
の反応生成物から（たとえばクロマトグラフィーによ
り）分離することができ、次いで、トリフルオロ酢酸と
反応させて、前記式ＩＶのオレフィンアミドを所望の式
ＩＩのスピロラクタムに変えることができる。
Ｉの相応するスピロラクタムを、過剰の水酸化アンモニ
ウムまたは、有利に、水酸化アンモニウムと塩化アンモ
ニウムと、加圧下（約３５〜約１００バール）で、２０
０〜２８０℃の温度範囲内で反応させることにより得る
ことができる。この反応生成物は、一般に、他の生成物
の他に、所望の式ＩＩのスピロラクタムと、式ＩＶに見
られるような構造のオレフィンアミド副生成物を有して
いる。式におよび式ＩＶの化合物は、混合物として、他
の反応生成物から（たとえばクロマトグラフィーによ
り）分離することができ、次いで、トリフルオロ酢酸と
反応させて、前記式ＩＶのオレフィンアミドを所望の式
ＩＩのスピロラクタムに変えることができる。
【００３２】式ＩＩのスピロラクタムは、式ＩＩＩのス
ピロラクタムを、適当な有機溶剤中で、メチルアルミニ
ウムクロロアミド（これは無水塩化アンモニウムとトリ
メチルアルミニウムとを反応させることにより製造す
る）で処理することにより得ることもできる。一般に、
混合物は、式ＩＶおよび式Ｖを有する化合物を含有して
製造される。この混合物は、所望の式ＩＩのスピロラク
タムを得るために、トリフルオロ酢酸で処理することが
できる。
ピロラクタムを、適当な有機溶剤中で、メチルアルミニ
ウムクロロアミド（これは無水塩化アンモニウムとトリ
メチルアルミニウムとを反応させることにより製造す
る）で処理することにより得ることもできる。一般に、
混合物は、式ＩＶおよび式Ｖを有する化合物を含有して
製造される。この混合物は、所望の式ＩＩのスピロラク
タムを得るために、トリフルオロ酢酸で処理することが
できる。
【００３３】式ＩＩＩのスピロラクタムは、式ＶＩの二
リチウム化Ｎ−メチルベンズアミドを、式ＶＩＩのケト
ンと、溶剤または希釈剤、たとえばテトラヒドロフラン
の存在で、一般に不活性雰囲気下で反応させることによ
り得ることができる。式ＶＩの二リチウム化ベンズアミ
ドは、公知の方法により、、式ＶＩＩＩのＮ−メチルベ
ンズアミドをアルキルリチウム化合物、たとえばｎ−ブ
チルリチウムと反応させることにより製造することがで
きる。たとえば、W.H.Puterbaugh およびC.R.Hauser,J.
Org.Chem.,29,853(1964)参照。
リチウム化Ｎ−メチルベンズアミドを、式ＶＩＩのケト
ンと、溶剤または希釈剤、たとえばテトラヒドロフラン
の存在で、一般に不活性雰囲気下で反応させることによ
り得ることができる。式ＶＩの二リチウム化ベンズアミ
ドは、公知の方法により、、式ＶＩＩＩのＮ−メチルベ
ンズアミドをアルキルリチウム化合物、たとえばｎ−ブ
チルリチウムと反応させることにより製造することがで
きる。たとえば、W.H.Puterbaugh およびC.R.Hauser,J.
Org.Chem.,29,853(1964)参照。
【００３４】ヒドロキシ官能基が式Ｉの最終的化合物の
Ｙ1〜Ｙ4またはＺ1〜Ｚ4の全ての位置に所望の場合に、
全てのヒドロキシ官能基を保護するのが有利であり、こ
れは式ＩＩのラクタムを還元する前に、還元および後処
理を容易にするため、Ｙ1〜Ｙ4またはＺ1〜Ｚ4で、中間
体または前駆体に導入して式Ｉの相応するスピロアミン
にする。このような保護は、ヒドロキシ基をメトキシ基
のようなアルコキシ基に変えることにより行なうことが
できる。しかし、この生成物を水酸化アンモニウム／塩
化アンモニウム組み合わせ物と反応させることにより、
式ＩＩＩのスピロラクトンを式ＩＩのスピロラクタムに
変える前に、アルコキシ基が分子中に存在する場合、こ
のアルコキシ基はヒドロキシに分解される。このよう
に、ラクタムを還元してスピロアミンにする前に、アル
キルハロゲン化物、たとえばヨウ化メチルとラクタムと
を反応させて、アルコキシ（たとえばメトキシ）に変換
しなおすことによりヒドロキシ官能基の再保護を容易に
行なう還元が必要である。ヒドロキシ官能基が最終的な
スピロイソインドール生成物に所望の場合、このアルコ
キシ基は、たとえばアリールアルキルエーテル分解に適
した薬剤、たとえば三臭化ホウ素または三塩化ホウ素の
ようなトリハロゲン化ホウ素と（アルコキシ）スピロイ
ソインドリンと反応させることにより分解させることが
できる。
Ｙ1〜Ｙ4またはＺ1〜Ｚ4の全ての位置に所望の場合に、
全てのヒドロキシ官能基を保護するのが有利であり、こ
れは式ＩＩのラクタムを還元する前に、還元および後処
理を容易にするため、Ｙ1〜Ｙ4またはＺ1〜Ｚ4で、中間
体または前駆体に導入して式Ｉの相応するスピロアミン
にする。このような保護は、ヒドロキシ基をメトキシ基
のようなアルコキシ基に変えることにより行なうことが
できる。しかし、この生成物を水酸化アンモニウム／塩
化アンモニウム組み合わせ物と反応させることにより、
式ＩＩＩのスピロラクトンを式ＩＩのスピロラクタムに
変える前に、アルコキシ基が分子中に存在する場合、こ
のアルコキシ基はヒドロキシに分解される。このよう
に、ラクタムを還元してスピロアミンにする前に、アル
キルハロゲン化物、たとえばヨウ化メチルとラクタムと
を反応させて、アルコキシ（たとえばメトキシ）に変換
しなおすことによりヒドロキシ官能基の再保護を容易に
行なう還元が必要である。ヒドロキシ官能基が最終的な
スピロイソインドール生成物に所望の場合、このアルコ
キシ基は、たとえばアリールアルキルエーテル分解に適
した薬剤、たとえば三臭化ホウ素または三塩化ホウ素の
ようなトリハロゲン化ホウ素と（アルコキシ）スピロイ
ソインドリンと反応させることにより分解させることが
できる。
【００３５】同様に、式ＶＩの二リチウム化Ｎ−メチル
ベンズアミドを、式ＶＩＩのケトンと反応させて式ＩＩ
Ｉのスピロラクトンを形成させる場合、反応の失速を避
けるために、Ｙ1〜Ｙ4またはＺ1〜Ｚ4に対してヒドロキ
シ官能基は存在させない。このヒドロキシ官能基は、前
記したような式ＩＩのスピロラクタムの還元により導入
することができる。
ベンズアミドを、式ＶＩＩのケトンと反応させて式ＩＩ
Ｉのスピロラクトンを形成させる場合、反応の失速を避
けるために、Ｙ1〜Ｙ4またはＺ1〜Ｚ4に対してヒドロキ
シ官能基は存在させない。このヒドロキシ官能基は、前
記したような式ＩＩのスピロラクタムの還元により導入
することができる。
【００３６】薬理学的に認容性の有利な塩は、薬理学的
に認容性のアニオンを形成する酸を用いて生成した有機
酸付加塩、たとえばトシレート、メタンスルホネート、
アセテート、タルトレート、シトレート、スクシネー
ト、ベンゾエート、アスコルベート、ａ−ケトグルタレ
ート、およびａ−グリセロホスフェートである。適当な
無機塩は、スルフェート、ニトレートおよびヒドロクロ
リドのようなものを形成することもできる。薬理学的に
認容性の塩は、公知の標準的方法を用いて、たとえば、
式Ｉのスピロイソインドリンを、薬理学的に認容性のア
ニオンを供給する適当な酸と反応させることにより得る
ことができる。
に認容性のアニオンを形成する酸を用いて生成した有機
酸付加塩、たとえばトシレート、メタンスルホネート、
アセテート、タルトレート、シトレート、スクシネー
ト、ベンゾエート、アスコルベート、ａ−ケトグルタレ
ート、およびａ−グリセロホスフェートである。適当な
無機塩は、スルフェート、ニトレートおよびヒドロクロ
リドのようなものを形成することもできる。薬理学的に
認容性の塩は、公知の標準的方法を用いて、たとえば、
式Ｉのスピロイソインドリンを、薬理学的に認容性のア
ニオンを供給する適当な酸と反応させることにより得る
ことができる。
【００３７】発作の後で治療上介在するために用いる場
合、式Ｉのスピロイソインドリンは、一般に、前記の式
Ｉのスピロイソインドリンを薬理学的に認容性の希釈剤
または担持剤として一緒に含有する適当な薬理学的組成
物として投与され、この組成物は、選択した投与の特別
なルートに適している。このような組成物は本発明のも
うひとつの実施態様である。これらは、通常の方法、お
よび賦形剤および結合剤を用いて得ることができ、多様
な投与形態にすることができる。たとえば、経口投与の
ため、錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁剤の形、直腸
投与のため、坐剤の形、静脈内または筋肉内注射または
点滴投与のため、無菌溶液または懸濁液の形、吸入によ
る投与のため、エアゾールまたは噴霧溶液または懸濁液
の形、吹き込み投与のため、薬理学的に認容性の不活性
固体希釈剤、たとえばラクトースと一緒にした粉末の形
である。
合、式Ｉのスピロイソインドリンは、一般に、前記の式
Ｉのスピロイソインドリンを薬理学的に認容性の希釈剤
または担持剤として一緒に含有する適当な薬理学的組成
物として投与され、この組成物は、選択した投与の特別
なルートに適している。このような組成物は本発明のも
うひとつの実施態様である。これらは、通常の方法、お
よび賦形剤および結合剤を用いて得ることができ、多様
な投与形態にすることができる。たとえば、経口投与の
ため、錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁剤の形、直腸
投与のため、坐剤の形、静脈内または筋肉内注射または
点滴投与のため、無菌溶液または懸濁液の形、吸入によ
る投与のため、エアゾールまたは噴霧溶液または懸濁液
の形、吹き込み投与のため、薬理学的に認容性の不活性
固体希釈剤、たとえばラクトースと一緒にした粉末の形
である。
【００３８】式Ｉの化合物の投与量は、原則として公知
の方法で、投与ルート、後の阻血症の程度、患者の体重
および年齢を考慮して変化させる。一般に、式Ｉの化合
物は、ヒトのような温血動物に対して、たとえば体重あ
たり約０．０２〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の作用量で
投与される。
の方法で、投与ルート、後の阻血症の程度、患者の体重
および年齢を考慮して変化させる。一般に、式Ｉの化合
物は、ヒトのような温血動物に対して、たとえば体重あ
たり約０．０２〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の作用量で
投与される。
【００３９】式Ｉの化合物は、これと医学的に不相容性
でないその他の治療剤および／または予防剤と共に投与
できることは当業者にとって公知である。
でないその他の治療剤および／または予防剤と共に投与
できることは当業者にとって公知である。
【００４０】式Ｉの化合物の、ＮＭＤＡレセプター複合
体のフェンサイクリジン（ＰＣＰ）レセプターにおいて
のアンタゴニストとしての作用は、たとえば、Vignon e
t al.,Brain Research,280,194-197(1983)に記載した公
知の試験管内試験により示される。Vignon et al.は、
三チタン化Ｎ−（１−［２−チエニル］シクロヘキシ
ル）−３，４−［3Ｈ］−ピペリジン（［3Ｈ］−ＴＰＣ
と略記）が、ＰＣＰそれ自体よりも強力に、ＰＣＰ結合
位置（たとえばラットの脳において）と結合することを
明らかにしている。ＰＣＰ位置との結合により、トラン
スメンブランカルシウムチャンネルが効果的にブロック
され、細胞死を引き起こす過剰のカルシウムを緩和し、
防止することは公知である。この［3Ｈ］−ＴＣＰは、
ＮＭＤＡレセプター複合体中のＰＣＰ位置のようなＰＣ
Ｐレセプターと結合する化合物の結合親和性を測定する
ための有効な道具である。ＰＣＰおよびＴＣＰは、ＮＭ
ＤＡレセプターが作用するカルシウムチャンネルをブロ
ックし、その結果、［3Ｈ］−ＴＣＰは、ＰＣＰの作用
を擬態する化合物の結合親和性を試験するための標準と
して使用することによりカルシウムチャンネルブロック
剤としての作用、ひいては、発作の後の治療剤としての
作用を測定できることは公知である。
体のフェンサイクリジン（ＰＣＰ）レセプターにおいて
のアンタゴニストとしての作用は、たとえば、Vignon e
t al.,Brain Research,280,194-197(1983)に記載した公
知の試験管内試験により示される。Vignon et al.は、
三チタン化Ｎ−（１−［２−チエニル］シクロヘキシ
ル）−３，４−［3Ｈ］−ピペリジン（［3Ｈ］−ＴＰＣ
と略記）が、ＰＣＰそれ自体よりも強力に、ＰＣＰ結合
位置（たとえばラットの脳において）と結合することを
明らかにしている。ＰＣＰ位置との結合により、トラン
スメンブランカルシウムチャンネルが効果的にブロック
され、細胞死を引き起こす過剰のカルシウムを緩和し、
防止することは公知である。この［3Ｈ］−ＴＣＰは、
ＮＭＤＡレセプター複合体中のＰＣＰ位置のようなＰＣ
Ｐレセプターと結合する化合物の結合親和性を測定する
ための有効な道具である。ＰＣＰおよびＴＣＰは、ＮＭ
ＤＡレセプターが作用するカルシウムチャンネルをブロ
ックし、その結果、［3Ｈ］−ＴＣＰは、ＰＣＰの作用
を擬態する化合物の結合親和性を試験するための標準と
して使用することによりカルシウムチャンネルブロック
剤としての作用、ひいては、発作の後の治療剤としての
作用を測定できることは公知である。
【００４１】特に、式Ｉの化合物の結合親和性を測定し
ようとする場合、（脳）ＮＭＤＡレセプター源は、成熟
したSprague-Dawleyラットからの神経細胞のシナプス膜
を製造することにより生じる。短時間に、新に解剖した
皮質および海馬は０．３２Ｍサッカロース（１００ｍｇ
／ｍｌ）中にホモジナイズドした。シナプトソームを遠
心分離（１０００ｘｇ，１０分）により単離し、ペレッ
トにし（２００００ｘｇ、２０分）、再懸濁させた。こ
の懸濁液を８０００ｘｇで２０分間遠心分離し、生じた
懸濁液および淡黄色の被膜を二回洗浄した（４８０００
ｘｇ、１０分）。最終的ペレットを二倍の脱イオン水の
もとですばやく凍結させ（ドライアイス−エタノール
浴）、−７０℃で貯蔵した。
ようとする場合、（脳）ＮＭＤＡレセプター源は、成熟
したSprague-Dawleyラットからの神経細胞のシナプス膜
を製造することにより生じる。短時間に、新に解剖した
皮質および海馬は０．３２Ｍサッカロース（１００ｍｇ
／ｍｌ）中にホモジナイズドした。シナプトソームを遠
心分離（１０００ｘｇ，１０分）により単離し、ペレッ
トにし（２００００ｘｇ、２０分）、再懸濁させた。こ
の懸濁液を８０００ｘｇで２０分間遠心分離し、生じた
懸濁液および淡黄色の被膜を二回洗浄した（４８０００
ｘｇ、１０分）。最終的ペレットを二倍の脱イオン水の
もとですばやく凍結させ（ドライアイス−エタノール
浴）、−７０℃で貯蔵した。
【００４２】［3Ｈ］−ＴＣＰ結合の製造は、Vignon et
al.から応用した。膜を溶かす実験の場合、緩衝液（５
ｍＭ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンヒドロ
クロリド、ｐＨ７．７、Sigmaから利用）中で、組織ホ
モジナイザー（POLYTRON%、Brinkmanから利用）を用い
て、３７℃で、２０分間ホモジナイズドし、遠心分離機
で２回洗浄した。［3Ｈ］−ＴＣＰ（２．５ｎＭ）およ
びテスト化合物を、膜と一緒に３０分間３７℃でインキ
ュベートした。非特異的結合は１００μＭ ＭＫ−８０
１で測定し、カルシウムチャンネルブロック剤は公知で
あり、前記したように、たとえば欧州特許出願公開第０
２３０３７０号（公開日１９８７年７月２９日）の方法
において特徴付けられている。この反応は、Brandel細
胞収穫機のガラス繊維フィルターの真空濾過により終わ
らせる。０．２％のポリエチレンイミン中に予め浸した
フィルターを氷冷緩衝液３ｍｌで３回すすいだ。放射線
を、液体シンチレーション計数器で測定した。［3Ｈ］
−ＴＣＰの比活性は、集中［3Ｈ］ＴＣＰ結合を測定し
た放射能を変換するために用いた。特異結合は、１００
μＭ ＭＫ−８０１の存在で残る非特異結合を引くこと
により得られた。テスト化合物濃度に対する特異的［3
Ｈ］ＴＣＰ結合の置き換えのLogit-logプロットは、最
小の正方形の直線回帰と適合した。ＩＣ５０値は、全特
異的［3Ｈ］ＴＣＰ結合の５０％の阻害においてしょう
じたテスト化合物の濃度の最も適した評価であり、結合
親和性を反映している。本発明による化合物の典型的な
ＩＣ５０は、一般に２０μＭより低い。たとえば、例１
８の化合物のＩＣ５０値は０．６μＭであった。
al.から応用した。膜を溶かす実験の場合、緩衝液（５
ｍＭ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンヒドロ
クロリド、ｐＨ７．７、Sigmaから利用）中で、組織ホ
モジナイザー（POLYTRON%、Brinkmanから利用）を用い
て、３７℃で、２０分間ホモジナイズドし、遠心分離機
で２回洗浄した。［3Ｈ］−ＴＣＰ（２．５ｎＭ）およ
びテスト化合物を、膜と一緒に３０分間３７℃でインキ
ュベートした。非特異的結合は１００μＭ ＭＫ−８０
１で測定し、カルシウムチャンネルブロック剤は公知で
あり、前記したように、たとえば欧州特許出願公開第０
２３０３７０号（公開日１９８７年７月２９日）の方法
において特徴付けられている。この反応は、Brandel細
胞収穫機のガラス繊維フィルターの真空濾過により終わ
らせる。０．２％のポリエチレンイミン中に予め浸した
フィルターを氷冷緩衝液３ｍｌで３回すすいだ。放射線
を、液体シンチレーション計数器で測定した。［3Ｈ］
−ＴＣＰの比活性は、集中［3Ｈ］ＴＣＰ結合を測定し
た放射能を変換するために用いた。特異結合は、１００
μＭ ＭＫ−８０１の存在で残る非特異結合を引くこと
により得られた。テスト化合物濃度に対する特異的［3
Ｈ］ＴＣＰ結合の置き換えのLogit-logプロットは、最
小の正方形の直線回帰と適合した。ＩＣ５０値は、全特
異的［3Ｈ］ＴＣＰ結合の５０％の阻害においてしょう
じたテスト化合物の濃度の最も適した評価であり、結合
親和性を反映している。本発明による化合物の典型的な
ＩＣ５０は、一般に２０μＭより低い。たとえば、例１
８の化合物のＩＣ５０値は０．６μＭであった。
【００４３】本発明の化合物の有効な生物学的特性は、
たとえば、ラット、アレチネズミ、ネコのような実験室
動物により証明することができる。典型的に、動物は、
たとえば頚動脈を一瞬閉塞させることにより阻血を起こ
させる。テスト化合物は、前記の阻血動物に、阻血症状
でか、またはその後で投与する。このテスト化合物の神
経退化の減少または防止作用は、動物の犠牲、および適
当な脳組織の通常の組織学的調査により評価することが
できる。たとえば、次に、アレチネズミモデルを用いた
適当な生体内テストを示した。
たとえば、ラット、アレチネズミ、ネコのような実験室
動物により証明することができる。典型的に、動物は、
たとえば頚動脈を一瞬閉塞させることにより阻血を起こ
させる。テスト化合物は、前記の阻血動物に、阻血症状
でか、またはその後で投与する。このテスト化合物の神
経退化の減少または防止作用は、動物の犠牲、および適
当な脳組織の通常の組織学的調査により評価することが
できる。たとえば、次に、アレチネズミモデルを用いた
適当な生体内テストを示した。
【００４４】アレチネズミ阻血モデルを用いた生体内テ
ストにおいて、成熟したメスのMongolian gerbil（５０
〜７０ｇ）は２〜３％のハロタンで麻酔した。頚の両側
の一般の頚動脈を露出させ、クリップ（microaneurysm
clips）で閉塞させた。１０分後、クリップを取り外
し、頚動脈を通る血液の流れを回復させ、皮膚を縫合し
た。テスト化合物は、閉塞前および閉塞後の両方に、た
とえば、頚動脈の閉塞の４５分前および５分後に、腹膜
腔内に投与した。偽の処理した動物を、同様の方法で治
療したが、頚動脈は止めなかった。運動筋肉の活性とと
もに、全体の行動の観察は閉塞後の最初の日（２４時
間）の２時間に記録された。４日後に、実験動物は犠牲
となり（頚を切り）、脳を取り出し、固定し、解体し、
ヘマトキシリン／エオシン（hematoxylin/eosin）およ
びクレシルバイオレット（cresyl violet）で着色し
た。
ストにおいて、成熟したメスのMongolian gerbil（５０
〜７０ｇ）は２〜３％のハロタンで麻酔した。頚の両側
の一般の頚動脈を露出させ、クリップ（microaneurysm
clips）で閉塞させた。１０分後、クリップを取り外
し、頚動脈を通る血液の流れを回復させ、皮膚を縫合し
た。テスト化合物は、閉塞前および閉塞後の両方に、た
とえば、頚動脈の閉塞の４５分前および５分後に、腹膜
腔内に投与した。偽の処理した動物を、同様の方法で治
療したが、頚動脈は止めなかった。運動筋肉の活性とと
もに、全体の行動の観察は閉塞後の最初の日（２４時
間）の２時間に記録された。４日後に、実験動物は犠牲
となり（頚を切り）、脳を取り出し、固定し、解体し、
ヘマトキシリン／エオシン（hematoxylin/eosin）およ
びクレシルバイオレット（cresyl violet）で着色し
た。
【００４５】この脳断片を、海馬における通常のダメー
ジに対して、次の評価スケールを用いて評価した。
ジに対して、次の評価スケールを用いて評価した。
【００４６】
０＝ダメージなし、正常
１＝わずかなダメージ（２５％まで）−制限されたＣＡ
１／subiculum border ２＝中程度のダメージ（５０％まで）−明らかなダメー
ジ、ＣＡ１領域の半分よりも少ない制限 ３＝著しいダメージ（７５％まで）−ＣＡ１領域の半分
よりも多い ４＝ＣＡ１領域を越えて拡大したダメージ 断片（７ミクロン）はそれぞれの脳から評価した。局所
的、非対称のダメージは、注意され、指定した評価は二
つの側の平均点である。それぞれのグループの平均脳ダ
メージ評価点を記録し、薬物処理したグループのダメー
ジ点を、Wilcoxcon ranks sumテストを用いて、賦形剤
で治療したグループと比較した。
１／subiculum border ２＝中程度のダメージ（５０％まで）−明らかなダメー
ジ、ＣＡ１領域の半分よりも少ない制限 ３＝著しいダメージ（７５％まで）−ＣＡ１領域の半分
よりも多い ４＝ＣＡ１領域を越えて拡大したダメージ 断片（７ミクロン）はそれぞれの脳から評価した。局所
的、非対称のダメージは、注意され、指定した評価は二
つの側の平均点である。それぞれのグループの平均脳ダ
メージ評価点を記録し、薬物処理したグループのダメー
ジ点を、Wilcoxcon ranks sumテストを用いて、賦形剤
で治療したグループと比較した。
【００４７】一般的に、本発明の化合物は、前記の生体
内テストで、腹膜腔内（ｉｐ）で８０ｍｇ／ｋｇ以下の
投与量で、明らかな毒性作用を示さずに、活性を示し
た。例のために、例２１に記載した化合物は、明らかな
毒性作用を示さずに、６０ｍｇ／ｋｇのｉｐ投与量で、
著しい神経保護作用を示した。
内テストで、腹膜腔内（ｉｐ）で８０ｍｇ／ｋｇ以下の
投与量で、明らかな毒性作用を示さずに、活性を示し
た。例のために、例２１に記載した化合物は、明らかな
毒性作用を示さずに、６０ｍｇ／ｋｇのｉｐ投与量で、
著しい神経保護作用を示した。
【００４８】次の実施例につき、本発明を説明するが、
本発明はこれのみに限られるものではなく、他のことわ
りのないかぎり次の条件である： （i） 温度はセッ氏（℃）で示す；操作は室温又は周
囲温度で即ち１８〜２５℃の温度で実施した； （ii） 溶剤の蒸発は、回転蒸発器を用い、減圧（６０
０〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下で、
６０℃までの浴温で実施した； （iii） フラッシュクロマトグラフィはメルクシリカ
ゲル（Ａｒｔ９３８５）上で、カラムクロマトグラフィ
はメルクシリカゲル６０（Ａｒｔ７７３４）上で実施し
た［これらの物質はＥ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄ
ｔ、西ドイツから入手した］；薄層クロマトグラフィ
（ＴＬＣ）は、アナルテック（Ａｎａｌｔｅｃｈ）０．
２５ｍｍシリカゲルＧＨＬＰプレート（Ａｒｔ２１５２
１）［Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ．ＵＳＡ
から入手］上で実施した； （iv） 一般に、反応の経過をＴＬＣで追跡し、反応時
間は説明のためのみに記載されている； （v） 融点は未補正のままであり、（ｄ）は分解を意
味する；融点は、記載のようにして製造された物質に関
して得られたものである；いくつかの製造時に、 種々
異なる融点を有する物質の単離時に多形が生じることが
ある； （vi） 全ての最終生成物は、実質的にＴＬＣで純粋で
あり、満足しうる核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び
マイクロ分析データを有した； （vii） 収率は説明のためのみに示す； （viii） 減圧は絶対圧（パスカルＰａ）で、他の圧力
はゲージ圧（バール）で示す； （ix） 化学記号は慣用のものである；次の略字をも用
いる：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｍｐ（融点）、ｌ（リ
ットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｍＭ（ミリモル）、
ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、ｈ
（時間）； （ｘ） 溶剤比は容量：容量（ｖ／ｖ）で示す； （xi） 最終生成物の名称は、例の後に記載の式に関連
しており、Ｙ1〜Ｙ4、Ｚ1〜Ｚ4及びＲは他に記載のない
場合には水素である。
本発明はこれのみに限られるものではなく、他のことわ
りのないかぎり次の条件である： （i） 温度はセッ氏（℃）で示す；操作は室温又は周
囲温度で即ち１８〜２５℃の温度で実施した； （ii） 溶剤の蒸発は、回転蒸発器を用い、減圧（６０
０〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下で、
６０℃までの浴温で実施した； （iii） フラッシュクロマトグラフィはメルクシリカ
ゲル（Ａｒｔ９３８５）上で、カラムクロマトグラフィ
はメルクシリカゲル６０（Ａｒｔ７７３４）上で実施し
た［これらの物質はＥ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄ
ｔ、西ドイツから入手した］；薄層クロマトグラフィ
（ＴＬＣ）は、アナルテック（Ａｎａｌｔｅｃｈ）０．
２５ｍｍシリカゲルＧＨＬＰプレート（Ａｒｔ２１５２
１）［Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ．ＵＳＡ
から入手］上で実施した； （iv） 一般に、反応の経過をＴＬＣで追跡し、反応時
間は説明のためのみに記載されている； （v） 融点は未補正のままであり、（ｄ）は分解を意
味する；融点は、記載のようにして製造された物質に関
して得られたものである；いくつかの製造時に、 種々
異なる融点を有する物質の単離時に多形が生じることが
ある； （vi） 全ての最終生成物は、実質的にＴＬＣで純粋で
あり、満足しうる核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び
マイクロ分析データを有した； （vii） 収率は説明のためのみに示す； （viii） 減圧は絶対圧（パスカルＰａ）で、他の圧力
はゲージ圧（バール）で示す； （ix） 化学記号は慣用のものである；次の略字をも用
いる：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｍｐ（融点）、ｌ（リ
ットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｍＭ（ミリモル）、
ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、ｈ
（時間）； （ｘ） 溶剤比は容量：容量（ｖ／ｖ）で示す； （xi） 最終生成物の名称は、例の後に記載の式に関連
しており、Ｙ1〜Ｙ4、Ｚ1〜Ｚ4及びＲは他に記載のない
場合には水素である。
【００４９】例 １スピロ［１，３−ジヒドロイソインドール−１，１′−
（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）］（式Ｉ
ｅ、ｎ＝２） テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のラクタム スピロ
［１，３−ジヒドロイソインドール−１，１′−（１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン］−３−オン
（０．６１ｇ、２．４ｍＭ）の冷（氷浴）撹拌懸濁液
に、窒素気下で、リチウムアルミニウムヒドリド（０．
３７ｇ、９．８ｍＭ）を添加した。５分間撹拌の後に、
冷却浴を除き、反応混合物を１８時間還流させ、次いで
氷浴を用いて冷却した。この冷却混合物に連続的に、少
量宛、水０．３７ｍｌ、１５％水酸化アンモニア水０．
３７ｍｌ及び水１．１ｍｌを滴加した。生じる混合物を
濾過し、集めた固体をテトラヒドロフランで数回洗浄し
た。濾液及び洗液を一緒にし、乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）、濾過し、濃縮すると黄色油状物が残った。この油
状物をシリカゲルのクロマトグラフィにかける［溶離
剤：１：２−酢酸エチル／ヘキサン］と、標題スピロイ
ソインドリン（０．４３ｇ、７７％）が淡黄色油状物と
して分離された。
（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）］（式Ｉ
ｅ、ｎ＝２） テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のラクタム スピロ
［１，３−ジヒドロイソインドール−１，１′−（１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン］−３−オン
（０．６１ｇ、２．４ｍＭ）の冷（氷浴）撹拌懸濁液
に、窒素気下で、リチウムアルミニウムヒドリド（０．
３７ｇ、９．８ｍＭ）を添加した。５分間撹拌の後に、
冷却浴を除き、反応混合物を１８時間還流させ、次いで
氷浴を用いて冷却した。この冷却混合物に連続的に、少
量宛、水０．３７ｍｌ、１５％水酸化アンモニア水０．
３７ｍｌ及び水１．１ｍｌを滴加した。生じる混合物を
濾過し、集めた固体をテトラヒドロフランで数回洗浄し
た。濾液及び洗液を一緒にし、乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）、濾過し、濃縮すると黄色油状物が残った。この油
状物をシリカゲルのクロマトグラフィにかける［溶離
剤：１：２−酢酸エチル／ヘキサン］と、標題スピロイ
ソインドリン（０．４３ｇ、７７％）が淡黄色油状物と
して分離された。
【００５０】エタノール２ｍｌ中の前記のクロマトグラ
フィ処理された油状物の１部分（０．３０ｇ、０．３ｍ
Ｍ）をエーテル性塩化水素で処理した。生じる沈殿を集
め、エタノール／ジエチルエーテル（１：１）から再結
晶させると、スピロイソインドリンの塩酸塩（０．２４
ｇ、６９％）が、オフホワイト結晶性固体（ｍｐ．２５
０〜２５１℃）として得られた。
フィ処理された油状物の１部分（０．３０ｇ、０．３ｍ
Ｍ）をエーテル性塩化水素で処理した。生じる沈殿を集
め、エタノール／ジエチルエーテル（１：１）から再結
晶させると、スピロイソインドリンの塩酸塩（０．２４
ｇ、６９％）が、オフホワイト結晶性固体（ｍｐ．２５
０〜２５１℃）として得られた。
【００５１】Ｃ17Ｈ17Ｎ・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏの分
析： 計算値：Ｃ７４．１４、Ｈ６．７３、Ｎ５．０９ 実測値：Ｃ７４．１７、Ｈ６．７２ Ｎ５．１０ 出発スピロラクタムは次のようにして得た： ａ．スピロ［１，３−テトラヒドロイソベンゾフラン−
１，１′−（１，２，３， ４−テトラヒドロナフタレ
ン）］−３−オン 無水テトラヒドロフラン（１９０ｍｌ）中のＮ−メチル
ベンズアミド（８．６５ｇ、６４．０ｍＭ）の冷（氷
浴）撹拌溶液に、窒素気下で、ヘキサン中の２．５８Ｍ
ｎ−ブチルリチウム（５０．８ｍｌ、１３１ｍＭ）を１
０分かかって添加した。１．５時間後に、生じるジリチ
ウム塩中間体（式ＩＶ）の明赤色溶液を、ドライアイス
／アセトン浴を用いて冷却し、１０分間にわたり、無水
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のａ−テトラロン
（９．８２ｇ、６７．２ｍＭ）で処理した。４５分後に
冷却浴を除き、反応混合物を０℃まで昇温させた。反応
混合物を氷水４００ｍｌ中に注ぎ、生じる混合物を１５
分間撹拌し、次いで４５分間還流させた。冷却後に、混
合物を濾過し、所望のスピロラクトン４．６２ｇをオフ
ホワイト固体として分離した。この濾液をジエチルエー
テルで抽出し、集めた抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、濾過し、濃縮すると、懸濁固体を含有する油状
物が残った。この物質をヘキサン／ジエチルエーテル
（２：１）と擦し、濾過して、付加的に、スピロラクト
ン３．９０ｇ（全収率５３％）を明黄褐色固体として分
離した。この固体の少量分をトルエン／ヘキサン（１：
１）から再結晶させると、スピロラクトンの分析用試料
がオフホワイト固体として得られた。ｍｐ１３３〜１３
３．５℃。
析： 計算値：Ｃ７４．１４、Ｈ６．７３、Ｎ５．０９ 実測値：Ｃ７４．１７、Ｈ６．７２ Ｎ５．１０ 出発スピロラクタムは次のようにして得た： ａ．スピロ［１，３−テトラヒドロイソベンゾフラン−
１，１′−（１，２，３， ４−テトラヒドロナフタレ
ン）］−３−オン 無水テトラヒドロフラン（１９０ｍｌ）中のＮ−メチル
ベンズアミド（８．６５ｇ、６４．０ｍＭ）の冷（氷
浴）撹拌溶液に、窒素気下で、ヘキサン中の２．５８Ｍ
ｎ−ブチルリチウム（５０．８ｍｌ、１３１ｍＭ）を１
０分かかって添加した。１．５時間後に、生じるジリチ
ウム塩中間体（式ＩＶ）の明赤色溶液を、ドライアイス
／アセトン浴を用いて冷却し、１０分間にわたり、無水
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のａ−テトラロン
（９．８２ｇ、６７．２ｍＭ）で処理した。４５分後に
冷却浴を除き、反応混合物を０℃まで昇温させた。反応
混合物を氷水４００ｍｌ中に注ぎ、生じる混合物を１５
分間撹拌し、次いで４５分間還流させた。冷却後に、混
合物を濾過し、所望のスピロラクトン４．６２ｇをオフ
ホワイト固体として分離した。この濾液をジエチルエー
テルで抽出し、集めた抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、濾過し、濃縮すると、懸濁固体を含有する油状
物が残った。この物質をヘキサン／ジエチルエーテル
（２：１）と擦し、濾過して、付加的に、スピロラクト
ン３．９０ｇ（全収率５３％）を明黄褐色固体として分
離した。この固体の少量分をトルエン／ヘキサン（１：
１）から再結晶させると、スピロラクトンの分析用試料
がオフホワイト固体として得られた。ｍｐ１３３〜１３
３．５℃。
【００５２】Ｃ17Ｈ14Ｏ2に関する分析：
計算値 Ｃ８１．５８、Ｈ５．６４
実測値 Ｃ８１．４０ Ｈ５．７４
ｂ．スピロ［１，３−ジヒドロイソインドール−１，
１′−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）］
−３−オン エタノール９３ｍｌ中の例１ａで得られたスピロラクト
ン（３．６８ｇ、１４．７ｍＭ）の溶液を、２８％水酸
化アンモニウム水２８９ｍｌ中の塩化アンモニウム
（３．９３ｇ、７３．５ｍＭ）の溶液に添加した。生じ
る混合物を氷浴中で冷却し、アンモニアガスで飽和し、
不銹鋼圧力容器中に入れ、２３２〜２４０℃（１２００
ｐｓｉ）に２０時間加熱した。室温まで冷却の後に、圧
力容器内容物を取出し、濃縮した。残分を酢酸エチル／
水混合物中に懸濁させ、濾過し、濾液を酢酸エチルで３
回抽出した。集めた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）、濾過して、不溶物質を除き、濃縮すると、こはく
色の油状物を生じた。この油状物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィにかける（容離剤：ジエチルエーテル）
と、フォーム状物１．７７ｇ（これは、２−（５，６−
ジヒドローナフタレン−８−イル）−ベンズアミドと所
望スピロラクトンとの混合物である）及び純粋スピロラ
クタム０．１８ｇを生じ、これは、ジエチルエーテルか
らオフホワイト結晶性油状物として晶出した。ｍｐ２３
６．５〜２４０℃。
１′−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）］
−３−オン エタノール９３ｍｌ中の例１ａで得られたスピロラクト
ン（３．６８ｇ、１４．７ｍＭ）の溶液を、２８％水酸
化アンモニウム水２８９ｍｌ中の塩化アンモニウム
（３．９３ｇ、７３．５ｍＭ）の溶液に添加した。生じ
る混合物を氷浴中で冷却し、アンモニアガスで飽和し、
不銹鋼圧力容器中に入れ、２３２〜２４０℃（１２００
ｐｓｉ）に２０時間加熱した。室温まで冷却の後に、圧
力容器内容物を取出し、濃縮した。残分を酢酸エチル／
水混合物中に懸濁させ、濾過し、濾液を酢酸エチルで３
回抽出した。集めた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）、濾過して、不溶物質を除き、濃縮すると、こはく
色の油状物を生じた。この油状物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィにかける（容離剤：ジエチルエーテル）
と、フォーム状物１．７７ｇ（これは、２−（５，６−
ジヒドローナフタレン−８−イル）−ベンズアミドと所
望スピロラクトンとの混合物である）及び純粋スピロラ
クタム０．１８ｇを生じ、これは、ジエチルエーテルか
らオフホワイト結晶性油状物として晶出した。ｍｐ２３
６．５〜２４０℃。
【００５３】Ｃ17Ｈ15ＮＯに関する分析：
計算値：Ｃ１８．９０、Ｈ６．０６、Ｎ５．６２
実測値：Ｃ１８．８６、Ｈ６．１５、Ｎ５．２２
前記のように単離された混合物をトリフルオル酢酸で処
理することにより、ベンズアミドをスピロラクタムに変
え、次いでこれを単離しかつ精製した。この変更を次の
方法で実施した：前記のように単離された混合物１．７
７ｇをトリフルオル酢酸（４０ｍｌ）中で３時間還流さ
せ、冷却しかつ濃縮すると、暗色油状物が残った。この
油状物を飽和炭酸水素ナトリウム水及びエーテルで処理
すると、懸濁液が得られるから、これを、濾過して固体
を分離した。固体を水で洗浄し、空気乾燥させると、黄
褐色固体が生じた。この物質をシリカゲルのクロマトグ
ラフィにかけると（容離剤：ジエチルエーテル）、所望
のスピロラクタム１．４５ｇ（スピロラクトンからの全
収率４４．５％）が前記単離物と同じ黄色固体として得
られた。
理することにより、ベンズアミドをスピロラクタムに変
え、次いでこれを単離しかつ精製した。この変更を次の
方法で実施した：前記のように単離された混合物１．７
７ｇをトリフルオル酢酸（４０ｍｌ）中で３時間還流さ
せ、冷却しかつ濃縮すると、暗色油状物が残った。この
油状物を飽和炭酸水素ナトリウム水及びエーテルで処理
すると、懸濁液が得られるから、これを、濾過して固体
を分離した。固体を水で洗浄し、空気乾燥させると、黄
褐色固体が生じた。この物質をシリカゲルのクロマトグ
ラフィにかけると（容離剤：ジエチルエーテル）、所望
のスピロラクタム１．４５ｇ（スピロラクトンからの全
収率４４．５％）が前記単離物と同じ黄色固体として得
られた。
【００５４】例 ２２−メチルスピロ［１，３−ジヒドロイソインドール−
１、１′−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン）］（式Ｉｅ；ｎ＝２、Ｒ＝ＣＨ3） ギ酸（０．７１ｍｌ）中の例１で製造されたスピロイソ
インドールの溶液を水（０．８６ｍｌ）及び３７％ホル
ムアルデヒド水（０．２７ｇ、３．４ｍＭ）で処理し
た。生じる溶液を８４℃で０．５時間加熱の後に、これ
を室温まで冷却させ、過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水
に添加した。集めた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）、濾過し、濃縮すると、無色油状物０．３５ｇが残
った。シリカゲル上でのこの油状物のフラッシュクロマ
トグラフィ（溶離剤：３：１ヘキサン：ジエチルエーテ
ル）により、標題スピロイソインドリンの溶液が得られ
るから、これを過剰のエーテル性蓚酸で処理し、引続
き、充分量のエタノールで処理すると、自由流動性の結
晶性固体が生じた。この固体を集め、ジエチルエーテル
で洗浄し、空気乾燥させると、標題スピロイソインドリ
ンの蓚酸塩が白色固体として生じた。この物質をエタノ
ール／ジエチルエーテルから再結晶させると、蓚酸塩
（０．３５ｇ、７５％）が白色固体として得られた。ｍ
ｐ１８０〜１８２℃（分解）。
１、１′−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン）］（式Ｉｅ；ｎ＝２、Ｒ＝ＣＨ3） ギ酸（０．７１ｍｌ）中の例１で製造されたスピロイソ
インドールの溶液を水（０．８６ｍｌ）及び３７％ホル
ムアルデヒド水（０．２７ｇ、３．４ｍＭ）で処理し
た。生じる溶液を８４℃で０．５時間加熱の後に、これ
を室温まで冷却させ、過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水
に添加した。集めた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）、濾過し、濃縮すると、無色油状物０．３５ｇが残
った。シリカゲル上でのこの油状物のフラッシュクロマ
トグラフィ（溶離剤：３：１ヘキサン：ジエチルエーテ
ル）により、標題スピロイソインドリンの溶液が得られ
るから、これを過剰のエーテル性蓚酸で処理し、引続
き、充分量のエタノールで処理すると、自由流動性の結
晶性固体が生じた。この固体を集め、ジエチルエーテル
で洗浄し、空気乾燥させると、標題スピロイソインドリ
ンの蓚酸塩が白色固体として生じた。この物質をエタノ
ール／ジエチルエーテルから再結晶させると、蓚酸塩
（０．３５ｇ、７５％）が白色固体として得られた。ｍ
ｐ１８０〜１８２℃（分解）。
【００５５】Ｃ18Ｈ19Ｎ（ＨＯＯＣ）2・０．２Ｈ2Ｏに
関する分析： 計算値：Ｃ７０．０４、Ｈ６．２９、Ｎ４．０８ 実測値：Ｃ７０．１８、Ｈ６．２９、Ｎ３．９４ 例 ３２−プロピルスピロ［１，３−ジヒドロイソインドール
−１，１′−（１，２，３，４−テトラビドロ−ナフタ
レン）］（式Ｉｅ：ｎ＝２；Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）。 ジメチルホルムアミド（２．２ｍｌ）中の例１で製造さ
れたスピロイソインドリン（０．３３ｇ、０．３ｍＭ）
の撹拌溶液を炭酸カリウム（０．５１ｇ、３．７ｍＭ）
及び１−ヨードプロパン（０．２２ｇ、１．３ｍＭ）で
処理した。この混合物を７０℃で１時間加熱の後に、付
加的量の１−ヨードプロパン（０．２４ｇ、１．４ｍ
Ｍ）を添加し、混合物を７０℃で更に１時間撹拌した。
次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮させた。残分をジエ
チルエーテル中に溶かし、水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、濃縮すると、黄色油状物が生じた。
この物質のシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
（溶離剤：３：２−ヘキサン：ジエチルエーテル）によ
り、標題スピロイソインドリンが無色油状物として得ら
れた。この油状物をジエチルエーテル中に溶かし、生じ
る溶液を過剰のエーテル性蓚酸で処理すると、ゴム状物
が形成された。この物質をジエチルエーテルと数回擦
し、次いでアセトニトリルで処理すると、自由流動性の
結晶性固体が生じた。この固体を集め、アセトニトリル
から再結晶させると、標題スピロイソインドリンの蓚酸
塩（０．３０ｇ、６３％）が白色結晶として得られた。
ｍｐ１００〜１０６℃。
関する分析： 計算値：Ｃ７０．０４、Ｈ６．２９、Ｎ４．０８ 実測値：Ｃ７０．１８、Ｈ６．２９、Ｎ３．９４ 例 ３２−プロピルスピロ［１，３−ジヒドロイソインドール
−１，１′−（１，２，３，４−テトラビドロ−ナフタ
レン）］（式Ｉｅ：ｎ＝２；Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）。 ジメチルホルムアミド（２．２ｍｌ）中の例１で製造さ
れたスピロイソインドリン（０．３３ｇ、０．３ｍＭ）
の撹拌溶液を炭酸カリウム（０．５１ｇ、３．７ｍＭ）
及び１−ヨードプロパン（０．２２ｇ、１．３ｍＭ）で
処理した。この混合物を７０℃で１時間加熱の後に、付
加的量の１−ヨードプロパン（０．２４ｇ、１．４ｍ
Ｍ）を添加し、混合物を７０℃で更に１時間撹拌した。
次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮させた。残分をジエ
チルエーテル中に溶かし、水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、濃縮すると、黄色油状物が生じた。
この物質のシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
（溶離剤：３：２−ヘキサン：ジエチルエーテル）によ
り、標題スピロイソインドリンが無色油状物として得ら
れた。この油状物をジエチルエーテル中に溶かし、生じ
る溶液を過剰のエーテル性蓚酸で処理すると、ゴム状物
が形成された。この物質をジエチルエーテルと数回擦
し、次いでアセトニトリルで処理すると、自由流動性の
結晶性固体が生じた。この固体を集め、アセトニトリル
から再結晶させると、標題スピロイソインドリンの蓚酸
塩（０．３０ｇ、６３％）が白色結晶として得られた。
ｍｐ１００〜１０６℃。
【００５６】Ｃ20Ｈ23Ｎ・（ＨＯＯＣ）2・ＣＨ3ＣＮ・
０．２Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 Ｃ６９．９５、Ｈ６．９５、Ｎ６．８０ 実測値 Ｃ７０．０５、Ｈ６．８７、Ｎ６．５６ 例 ４６−メトキシスピロ［１，３−ジヒドロイソインドール
−１，１′−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタ
レン）］（式Ｉｅ；ｎ＝２、Ｙ3＝ＯＣＨ3） テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中のスピロラクタム
６−メトキシスピロ［１，３−ジヒドロイソインドール
−１，１′−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン）］−３−オン（４．３０ｇ、１５．４ｍＭ）の冷撹
拌溶液に、窒素気下に少量宛リチウムアルミニウムヒド
リド（２．３４ｇ、６１．６ｍＭ）を添加した。生じる
混合物の１８時間の還流の後に、これを冷却し、付加的
量のリチウムアルミニウムヒドリド（２．３４ｇ、６
１．６ｍＭ）を溶かした。混合物を付加的に２０時間還
流させ、冷却し（氷浴）、注意深く、順次に水（４．７
ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム水（４．７ｍｌ）及び
水（１０ｍｌ）で処理した。生じた混合物を懸濁固体が
顆粒になるまで硫酸ナトリウムで処理した。この混合物
を濾過し、集めた固体をテトラヒドロフランで５回洗浄
した。集めた濾液及び洗液を濃縮して油状物とし、これ
をジエチルエーテル中に溶かし、水１００ｍｌ中の３６
％塩酸（１．３６ｍｌ、１５．８ｍＭ）の溶液で処理し
た。エーテル層を分離し、水層をジエチルエーテルで３
回洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性にした
後に、これを酢酸エチルで抽出し、集めた抽出物を乾燥
させ（硫酸ナトリウム）、濾過しかつ濃縮させると、標
題スピロイソインドリン（３．６３ｇ、８８％）が無色
油状物として得られた。この油状物の１部分（０．５９
ｇ、２．２ｍＭ）をジエチルエーテル中に溶かし、エー
テル性塩酸で処理すると、白色沈殿が形成された。固体
を集め、次いで、エタノール／ジエチルエーテルから再
結晶させると、標題スピロイソインドールの塩酸塩
（０．４７ｇ、６８％）が白色結晶性固体として得られ
た。ｍｐ２３３〜２３３．５℃。
０．２Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値 Ｃ６９．９５、Ｈ６．９５、Ｎ６．８０ 実測値 Ｃ７０．０５、Ｈ６．８７、Ｎ６．５６ 例 ４６−メトキシスピロ［１，３−ジヒドロイソインドール
−１，１′−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタ
レン）］（式Ｉｅ；ｎ＝２、Ｙ3＝ＯＣＨ3） テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中のスピロラクタム
６−メトキシスピロ［１，３−ジヒドロイソインドール
−１，１′−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン）］−３−オン（４．３０ｇ、１５．４ｍＭ）の冷撹
拌溶液に、窒素気下に少量宛リチウムアルミニウムヒド
リド（２．３４ｇ、６１．６ｍＭ）を添加した。生じる
混合物の１８時間の還流の後に、これを冷却し、付加的
量のリチウムアルミニウムヒドリド（２．３４ｇ、６
１．６ｍＭ）を溶かした。混合物を付加的に２０時間還
流させ、冷却し（氷浴）、注意深く、順次に水（４．７
ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム水（４．７ｍｌ）及び
水（１０ｍｌ）で処理した。生じた混合物を懸濁固体が
顆粒になるまで硫酸ナトリウムで処理した。この混合物
を濾過し、集めた固体をテトラヒドロフランで５回洗浄
した。集めた濾液及び洗液を濃縮して油状物とし、これ
をジエチルエーテル中に溶かし、水１００ｍｌ中の３６
％塩酸（１．３６ｍｌ、１５．８ｍＭ）の溶液で処理し
た。エーテル層を分離し、水層をジエチルエーテルで３
回洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性にした
後に、これを酢酸エチルで抽出し、集めた抽出物を乾燥
させ（硫酸ナトリウム）、濾過しかつ濃縮させると、標
題スピロイソインドリン（３．６３ｇ、８８％）が無色
油状物として得られた。この油状物の１部分（０．５９
ｇ、２．２ｍＭ）をジエチルエーテル中に溶かし、エー
テル性塩酸で処理すると、白色沈殿が形成された。固体
を集め、次いで、エタノール／ジエチルエーテルから再
結晶させると、標題スピロイソインドールの塩酸塩
（０．４７ｇ、６８％）が白色結晶性固体として得られ
た。ｍｐ２３３〜２３３．５℃。
【００５７】Ｃ18Ｈ19ＮＯ・０．１５Ｃ2Ｈ5ＯＨ・０．
１５Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値：Ｃ７０．５８、Ｈ６．８６、Ｎ４．５０ 実測値：Ｃ７０．６１、Ｈ６．８５、Ｎ４．４５ 出発スピロラクタムは次のようにして得た： ａ．６−メトキシスピロ［１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン−１，１′−（１， ２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン）］−３−オン 無水テトラヒドロフラン（１５５ｍｌ）中の４−メトキ
シ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（８．６０ｇ、５２．１
ｍＭ）の冷（氷浴）撹拌溶液に、窒素気下で、ヘキサン
中の２．０５Ｍｎ−ブチルリチウム（４１．４ｍｌ、１
０７ｍＭ）を１０分間にわたり添加した。１．５時間後
に、生じたジリチウム塩中間体（式ＶＩ：Ｙ3＝ＯＣ
Ｈ3）の溶液をドライアイス／アセトン浴を用いて冷却
し、次いで、５分間にわたり、テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）中の１−テトラロン（８．００ｇ、５４．７ｍ
Ｍ）の溶液で処理した。２０分後に、冷却浴を除き、反
応混合物を放置して３０分間かかって０℃まで昇温させ
た。０℃で更に３０分後に、反応混合物を氷冷却水（４
００ｍｌ）中に注ぎ、生じる混合物を２０分間還流させ
た。次いで、反応混合物を氷添加により冷却し、塩酸水
（１０％）の添加によりｐＨを６に調節した。生じる混
合物をジエチルエーテルで抽出し後に、集めた抽出物を
乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮させると、
黄褐色油状物が得られた。この油状物をシリカゲルのク
ロマトグラフィにかける（溶離剤：１：２−ジエチル／
ヘキサン）と、標題スピロラクトン（６．３５ｇ、４３
％）が淡紫色泡状物として分離され、これは、徐々に結
晶化した。この物質の少量分（０．１１ｇ）をトルエン
／ヘキサンから再結晶させると、スピロラクトンの分析
試料（０．１０ｇ）が白色結晶として得られた。ｍｐ１
０６．５〜１０７℃。
１５Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値：Ｃ７０．５８、Ｈ６．８６、Ｎ４．５０ 実測値：Ｃ７０．６１、Ｈ６．８５、Ｎ４．４５ 出発スピロラクタムは次のようにして得た： ａ．６−メトキシスピロ［１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン−１，１′−（１， ２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン）］−３−オン 無水テトラヒドロフラン（１５５ｍｌ）中の４−メトキ
シ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（８．６０ｇ、５２．１
ｍＭ）の冷（氷浴）撹拌溶液に、窒素気下で、ヘキサン
中の２．０５Ｍｎ−ブチルリチウム（４１．４ｍｌ、１
０７ｍＭ）を１０分間にわたり添加した。１．５時間後
に、生じたジリチウム塩中間体（式ＶＩ：Ｙ3＝ＯＣ
Ｈ3）の溶液をドライアイス／アセトン浴を用いて冷却
し、次いで、５分間にわたり、テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）中の１−テトラロン（８．００ｇ、５４．７ｍ
Ｍ）の溶液で処理した。２０分後に、冷却浴を除き、反
応混合物を放置して３０分間かかって０℃まで昇温させ
た。０℃で更に３０分後に、反応混合物を氷冷却水（４
００ｍｌ）中に注ぎ、生じる混合物を２０分間還流させ
た。次いで、反応混合物を氷添加により冷却し、塩酸水
（１０％）の添加によりｐＨを６に調節した。生じる混
合物をジエチルエーテルで抽出し後に、集めた抽出物を
乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮させると、
黄褐色油状物が得られた。この油状物をシリカゲルのク
ロマトグラフィにかける（溶離剤：１：２−ジエチル／
ヘキサン）と、標題スピロラクトン（６．３５ｇ、４３
％）が淡紫色泡状物として分離され、これは、徐々に結
晶化した。この物質の少量分（０．１１ｇ）をトルエン
／ヘキサンから再結晶させると、スピロラクトンの分析
試料（０．１０ｇ）が白色結晶として得られた。ｍｐ１
０６．５〜１０７℃。
【００５８】Ｃ18Ｈ16Ｏ3に関する分析：
計算値 Ｃ７７．１３、Ｈ５．７５
実測値 Ｃ７７．０３、Ｈ５．８４
ｂ．６−メトキシスピロ［１，３−ジヒドロイソインド
ール−１，１′−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン）］−３−オン 無水トルエン（１３３ｍｌ）中の無水（１２０℃で２０
分乾燥）塩化アンモニウム（４．５８ｇ、８５．６ｍ
Ｍ）の撹拌冷（氷浴）懸濁液に、窒素気下に、１５分に
わたり、ヘキサン中の２．０Ｍトリメチルアルミニウム
（４２．８ｍｌ、８５．６ｍＭ）を添加した。この混合
物を室温で、もはやガスの放出が観察されなくなるまで
撹拌した。生じた有機アルミニウム試薬を、５分間にわ
たり、トルエン（６０ｍｌ）中の例４ａで製造されたス
ピロラクトン（６．００ｇ、２１．４ｍＭ）の撹拌溶液
に添加した。生じた混合物を５４℃で４２時間加熱の後
に、これを室温まで冷却し、套管で冷３％塩酸（１５０
ｍｌ）に移した。混合物を氷及び飽和炭酸水素ナトリウ
ムで、ｐＨが約６．５になるまで処理した。１０％塩酸
水数滴を残留アルミニウム塩の溶解のために添加した後
に、反応混合物を酢酸エチル（３回）及びジエチルエー
テル（１回）で抽出した。集めた抽出物を乾燥させ（硫
酸ナトリウム）、濾過し、濃縮すると、６−メトキシス
ピロ［１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１，１′−
（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）］−３−
イミンと２−（５，６−ジヒドロ−ナフタレン−８−イ
ル）−４−メトキシベンズアミドとの約３：１の混合物
がそれぞれ淡黄褐色泡状物として得られた（６．３２
ｇ）。
ール−１，１′−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン）］−３−オン 無水トルエン（１３３ｍｌ）中の無水（１２０℃で２０
分乾燥）塩化アンモニウム（４．５８ｇ、８５．６ｍ
Ｍ）の撹拌冷（氷浴）懸濁液に、窒素気下に、１５分に
わたり、ヘキサン中の２．０Ｍトリメチルアルミニウム
（４２．８ｍｌ、８５．６ｍＭ）を添加した。この混合
物を室温で、もはやガスの放出が観察されなくなるまで
撹拌した。生じた有機アルミニウム試薬を、５分間にわ
たり、トルエン（６０ｍｌ）中の例４ａで製造されたス
ピロラクトン（６．００ｇ、２１．４ｍＭ）の撹拌溶液
に添加した。生じた混合物を５４℃で４２時間加熱の後
に、これを室温まで冷却し、套管で冷３％塩酸（１５０
ｍｌ）に移した。混合物を氷及び飽和炭酸水素ナトリウ
ムで、ｐＨが約６．５になるまで処理した。１０％塩酸
水数滴を残留アルミニウム塩の溶解のために添加した後
に、反応混合物を酢酸エチル（３回）及びジエチルエー
テル（１回）で抽出した。集めた抽出物を乾燥させ（硫
酸ナトリウム）、濾過し、濃縮すると、６−メトキシス
ピロ［１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１，１′−
（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）］−３−
イミンと２−（５，６−ジヒドロ−ナフタレン−８−イ
ル）−４−メトキシベンズアミドとの約３：１の混合物
がそれぞれ淡黄褐色泡状物として得られた（６．３２
ｇ）。
【００５９】前記混合物を窒素気下、トリフルオロ酢酸
（１００ｍｌ）中で５時間還流させた。反応混合物を冷
却し、濃縮すると油状物が残るからこれを飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で処理して、懸濁液を生じさせた。こ
の混合物を濾過し、集めた固体を水で洗浄し、空気乾燥
させて黄褐色固体を生じさせ、これをシリカゲルのクロ
マトグラフィにかけた（溶離剤：２：１−ジエチルエー
テル／ヘキサン、引続く酢酸エチル）。所望の物質を含
有するフラクションを濃縮すると、標題スピロラクタム
（４．３６ｇ、７３％）が淡黄褐色固体として得られ
た。ジエチルエーテル／ヘキサンから少量分の結晶化に
より分析試料を得ると、スピロラクタムが白色結晶とし
て生じた。ｍｐ２２２．５〜２２３．５℃。
（１００ｍｌ）中で５時間還流させた。反応混合物を冷
却し、濃縮すると油状物が残るからこれを飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で処理して、懸濁液を生じさせた。こ
の混合物を濾過し、集めた固体を水で洗浄し、空気乾燥
させて黄褐色固体を生じさせ、これをシリカゲルのクロ
マトグラフィにかけた（溶離剤：２：１−ジエチルエー
テル／ヘキサン、引続く酢酸エチル）。所望の物質を含
有するフラクションを濃縮すると、標題スピロラクタム
（４．３６ｇ、７３％）が淡黄褐色固体として得られ
た。ジエチルエーテル／ヘキサンから少量分の結晶化に
より分析試料を得ると、スピロラクタムが白色結晶とし
て生じた。ｍｐ２２２．５〜２２３．５℃。
【００６０】Ｃ18Ｈ17ＮＯ2に関する分析：
計算値：Ｃ７７．４０、Ｈ６．１３、Ｎ５．０１
実測値：Ｃ７７．２６、Ｈ６．１５、Ｎ４．９４
例 ５スピロ［１，３−ジヒドロイソインドール−１，１′−
（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）］−６−
オール（式Ｉｅ；ｎ＝２、Ｙ3＝ＯＨ） 塩化メチレン（１１ｍｌ）中の例４で製造されたスピロ
イソインドール（０．６２ｇ、２．３ｍＭ）の溶液を、
５分間にわたり、塩化メチレン（８ｍｌ）中の三臭化ホ
ウ素（１．７６ｍｇ、７．０ｍＭ）の冷（氷浴）撹拌溶
液に添加した。得られた混合物の０℃での３０分間の撹
拌の後に、これを撹拌しながら、過剰の冷飽和炭酸水素
ナトリウム水に滴加した。次いで、混合物をクロロホル
ムで抽出物し、集めた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）、濾過し、濃縮すると、白色泡状物が残った。この
物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィにかける（溶
離剤：２：１−ジエチルエーテル／ヘキサン）と、標題
化合物が白色泡状物として得られた（０．６１ｇ、２８
％）。この物質の１部分をジエチルエーテル／酢酸エチ
ルから結晶させて、この化合物の分析試料を白色固体と
して得た。ｍｐ１５８〜１５９℃。
（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）］−６−
オール（式Ｉｅ；ｎ＝２、Ｙ3＝ＯＨ） 塩化メチレン（１１ｍｌ）中の例４で製造されたスピロ
イソインドール（０．６２ｇ、２．３ｍＭ）の溶液を、
５分間にわたり、塩化メチレン（８ｍｌ）中の三臭化ホ
ウ素（１．７６ｍｇ、７．０ｍＭ）の冷（氷浴）撹拌溶
液に添加した。得られた混合物の０℃での３０分間の撹
拌の後に、これを撹拌しながら、過剰の冷飽和炭酸水素
ナトリウム水に滴加した。次いで、混合物をクロロホル
ムで抽出物し、集めた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）、濾過し、濃縮すると、白色泡状物が残った。この
物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィにかける（溶
離剤：２：１−ジエチルエーテル／ヘキサン）と、標題
化合物が白色泡状物として得られた（０．６１ｇ、２８
％）。この物質の１部分をジエチルエーテル／酢酸エチ
ルから結晶させて、この化合物の分析試料を白色固体と
して得た。ｍｐ１５８〜１５９℃。
【００６１】Ｃ17Ｈ17ＮＯ・０．１０（Ｃ2Ｈ5）2Ｏに
関する分析： 計算値：Ｃ８０．７７、Ｈ７．０１、Ｎ５．４１ 実測値：Ｃ８０．４０、Ｈ７．０１、Ｎ５．２９ この化合物（０．４０ｇ、１．６ｍＭ）のエーテル溶液
をエーテル性塩化水素で処理することにより、標題化合
物の塩酸塩を製造した。沈殿した生成固体を集め、エタ
ノール／ジエチルエーテルから再結晶させると、塩酸塩
がオフホワイト結晶（０．３２ｇ、６９％）として得ら
れた。ｍｐ２９８〜２９９℃。
関する分析： 計算値：Ｃ８０．７７、Ｈ７．０１、Ｎ５．４１ 実測値：Ｃ８０．４０、Ｈ７．０１、Ｎ５．２９ この化合物（０．４０ｇ、１．６ｍＭ）のエーテル溶液
をエーテル性塩化水素で処理することにより、標題化合
物の塩酸塩を製造した。沈殿した生成固体を集め、エタ
ノール／ジエチルエーテルから再結晶させると、塩酸塩
がオフホワイト結晶（０．３２ｇ、６９％）として得ら
れた。ｍｐ２９８〜２９９℃。
【００６２】Ｃ17Ｈ17ＮＯ・ＨＣｌに関する分析：
計算値：Ｃ７０．９５、Ｈ６．３０、Ｎ４．８７
実測値：Ｃ７０．５７、Ｈ６．３７、Ｎ４．８６
例 ６６−メトキシ−２−メチルスピロ［１，３−ジヒドロイ
ソインドール−１，１′−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン）］（式Ｉｅ；ｎ＝２、Ｒ＝ＣＨ3、Ｙ3
＝ＯＣＨ3）。 ギ酸（０．８０ｍｌ）中の例４で製造されたスピロイソ
インドリン（０．４３ｇ、１．６ｍＭ）の溶液を水（１
ｍｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水（０．３２ｇ、
３．９ｍＭ）で処理し、次いで窒素気下に８０℃で３０
分間加熱した。室温まで冷却の後に、反応混合物を過剰
の飽和炭酸水素ナトリウム水に添加し、生じる混合物を
酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を乾燥（硫酸ナト
リウム）させ、濾過しかつ濃縮すると、油状物が残っ
た。この油状物をクロマトグラフィにかけ（溶離剤：
１：１−ジエチルエーテル／ヘキサン）、所望の生成物
を含有するフラクションを集め、過剰のエーテル性蓚酸
で処理した。沈殿した生成ゴム状物をアセトニトリル／
ジエチルエーテルで処理すると固体が得られた。エタノ
ール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題化合
物の蓚酸塩が白色結晶として得られた（０．４６ｇ、７
７％）。ｍｐ１７１〜１７３．５℃。
ソインドール−１，１′−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン）］（式Ｉｅ；ｎ＝２、Ｒ＝ＣＨ3、Ｙ3
＝ＯＣＨ3）。 ギ酸（０．８０ｍｌ）中の例４で製造されたスピロイソ
インドリン（０．４３ｇ、１．６ｍＭ）の溶液を水（１
ｍｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水（０．３２ｇ、
３．９ｍＭ）で処理し、次いで窒素気下に８０℃で３０
分間加熱した。室温まで冷却の後に、反応混合物を過剰
の飽和炭酸水素ナトリウム水に添加し、生じる混合物を
酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を乾燥（硫酸ナト
リウム）させ、濾過しかつ濃縮すると、油状物が残っ
た。この油状物をクロマトグラフィにかけ（溶離剤：
１：１−ジエチルエーテル／ヘキサン）、所望の生成物
を含有するフラクションを集め、過剰のエーテル性蓚酸
で処理した。沈殿した生成ゴム状物をアセトニトリル／
ジエチルエーテルで処理すると固体が得られた。エタノ
ール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題化合
物の蓚酸塩が白色結晶として得られた（０．４６ｇ、７
７％）。ｍｐ１７１〜１７３．５℃。
【００６３】Ｃ19Ｈ21ＮＯ・（ＣＯＯＨ）2・０．２Ｈ2
Ｏに関する分析： 計算値：Ｃ６７．６２、Ｈ６．３２、Ｎ３．７５ 実測値：Ｃ６７．８７、Ｈ６．３６、Ｎ３．６５ 例 ７２−メチルスピロ［１，３−ジヒドロイソインドール−
１，１′−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン）］−６−オール（式Ｉｅ：ｎ＝２、Ｒ＝ＣＨ3、Ｙ3
＝ＯＨ） ギ酸（１．０５ｍｌ）中の例５で得た化合物（０．５３
ｇ、２．１ｍＭ）の溶液を水（１．３ｍｌ）及び３７％
ホルムアルデヒド水（０．４１ｇ、５．１ｍＭ）で処理
した。この撹拌溶液を８０℃で３５分間加熱し、次いで
室温まで冷却し、過剰の飽和炭酸水素ナトリウム中に注
入した。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、集めた
抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、かつ濃
縮させると、無色油状物が残った。この物質をシリカゲ
ルのクロマトグラフィにかけ（溶離剤：１：１−ジエチ
ルエーテル／ヘキサン）、所望の生成物を含有するフラ
クションを集め、過剰のエーテル性蓚酸で処理した。得
られる沈殿ゴム状物を、ジエチルエーテルと３回擦し、
生成固体を集め、空気乾燥させると、白色固体が得られ
た。この物質をエタノールから再結晶させると、標題化
合物の蓚酸塩が白色固体として得られた（０．３８ｇ、
６８％）。ｍｐ２４３．５〜２４５℃。
Ｏに関する分析： 計算値：Ｃ６７．６２、Ｈ６．３２、Ｎ３．７５ 実測値：Ｃ６７．８７、Ｈ６．３６、Ｎ３．６５ 例 ７２−メチルスピロ［１，３−ジヒドロイソインドール−
１，１′−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン）］−６−オール（式Ｉｅ：ｎ＝２、Ｒ＝ＣＨ3、Ｙ3
＝ＯＨ） ギ酸（１．０５ｍｌ）中の例５で得た化合物（０．５３
ｇ、２．１ｍＭ）の溶液を水（１．３ｍｌ）及び３７％
ホルムアルデヒド水（０．４１ｇ、５．１ｍＭ）で処理
した。この撹拌溶液を８０℃で３５分間加熱し、次いで
室温まで冷却し、過剰の飽和炭酸水素ナトリウム中に注
入した。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、集めた
抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、かつ濃
縮させると、無色油状物が残った。この物質をシリカゲ
ルのクロマトグラフィにかけ（溶離剤：１：１−ジエチ
ルエーテル／ヘキサン）、所望の生成物を含有するフラ
クションを集め、過剰のエーテル性蓚酸で処理した。得
られる沈殿ゴム状物を、ジエチルエーテルと３回擦し、
生成固体を集め、空気乾燥させると、白色固体が得られ
た。この物質をエタノールから再結晶させると、標題化
合物の蓚酸塩が白色固体として得られた（０．３８ｇ、
６８％）。ｍｐ２４３．５〜２４５℃。
【００６４】Ｃ18Ｈ19ＮＯ・０．５（ＣＯ2Ｈ）2に関す
る分析： 計算値：Ｃ７３．５３、Ｈ６．４９、Ｎ４．５１ 実測値：Ｃ７３．２７、Ｈ６．５０、Ｎ４．４２。
る分析： 計算値：Ｃ７３．５３、Ｈ６．４９、Ｎ４．５１ 実測値：Ｃ７３．２７、Ｈ６．５０、Ｎ４．４２。
【００６５】例 ８
スピロ［６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−５，１′−（１，３−ジヒドロイソイ
ンドール）］（式Ｉｅ；ｎ＝３） テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中のラクタム スピロ
［６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−５，１′−（１，３−ジヒドロイソインドー
ル）］−３′−オン（０．８２ｇ、３．１１ｍＭ）の撹
拌溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（０．６２
ｇ、１６．３ｍＭ）を添加した。生じる混合物を窒素気
下で２日間還流し、冷却し、かつ注意深く、水０．６２
ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム０．６２ｍｌ及び水１．
８６ｍｌを連続的に少量宛添加することにより急冷させ
た。生じる混合物を濾過し、集めた固体を塩化メチルで
充分に洗浄した。集めた濾液及び洗液を濃縮し、シリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィにかける（溶離剤：
２：１−ヘキサン／ジエチルエーテル）と、標題化合物
が白色固体として得られた（０．５５ｇ、７１％）。こ
の物質（０．５１ｇ、２．０５ｍＭ）をエーテル性塩化
水素で処理すると、白色固体が得られ、これをエタノー
ル／ジエチルエーテルから再結晶させると、標題化合物
の塩酸塩が白色結晶として得られた（０．５４ｇ、９１
％）。ｍｐ２９４．５〜２９５℃。
シクロヘプテン−５，１′−（１，３−ジヒドロイソイ
ンドール）］（式Ｉｅ；ｎ＝３） テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中のラクタム スピロ
［６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−５，１′−（１，３−ジヒドロイソインドー
ル）］−３′−オン（０．８２ｇ、３．１１ｍＭ）の撹
拌溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（０．６２
ｇ、１６．３ｍＭ）を添加した。生じる混合物を窒素気
下で２日間還流し、冷却し、かつ注意深く、水０．６２
ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム０．６２ｍｌ及び水１．
８６ｍｌを連続的に少量宛添加することにより急冷させ
た。生じる混合物を濾過し、集めた固体を塩化メチルで
充分に洗浄した。集めた濾液及び洗液を濃縮し、シリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィにかける（溶離剤：
２：１−ヘキサン／ジエチルエーテル）と、標題化合物
が白色固体として得られた（０．５５ｇ、７１％）。こ
の物質（０．５１ｇ、２．０５ｍＭ）をエーテル性塩化
水素で処理すると、白色固体が得られ、これをエタノー
ル／ジエチルエーテルから再結晶させると、標題化合物
の塩酸塩が白色結晶として得られた（０．５４ｇ、９１
％）。ｍｐ２９４．５〜２９５℃。
【００６６】Ｃ18Ｈ19Ｎ・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏに関す
る分析： 計算値：Ｃ７４．７０、Ｈ７．１０、Ｎ４．８４ 実測値：Ｃ７４．６８、Ｈ７．１１、Ｎ４．６５。
る分析： 計算値：Ｃ７４．７０、Ｈ７．１０、Ｎ４．８４ 実測値：Ｃ７４．６８、Ｈ７．１１、Ｎ４．６５。
【００６７】出発ラクタムは次のようにして製造した：
ａ．スピロ［６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−５， １′−（１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン）］−３′−オン １−ベンゾスベロンをジリチウム化されたベンズアミド
の溶液に添加する以外は例１ａに記載と同じ方法を用い
ると、標題化合物が白色結晶固体として得られた（４０
％）。ｍｐ１５０〜１５１℃。
ンゾシクロヘプテン−５， １′−（１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン）］−３′−オン １−ベンゾスベロンをジリチウム化されたベンズアミド
の溶液に添加する以外は例１ａに記載と同じ方法を用い
ると、標題化合物が白色結晶固体として得られた（４０
％）。ｍｐ１５０〜１５１℃。
【００６８】Ｃ18Ｈ16Ｏ2に関する分析：
計算値：Ｃ８１．７９、Ｈ６．１０
実測値：Ｃ８１．９７、Ｈ６．０８
ｂ．スピロ［６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−５， １′−（１，３−ジヒドロ
イソインドリン）］−３′−オン 例８ａで製造されたスピロラクトンを用いて出発する以
外は例４ｂに記載と同じ方法を用いると、スピロ［６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
ン−５，１′−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン）］−３′−イミンと２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）ベンズアミドとの
混合物（約４：１）が白色固体として得られた（９７
％）。この混合物を、例４ｂの記載と同様にトリフルオ
ロ酢酸で処理すると、白色固体が得られ、エタノールか
ら再結晶させると、所望のスピロラクトンが白色結晶と
して得られた（９６％）。ｍｐ２３３〜２３４℃ Ｃ18Ｈ17ＮＯに関する分析： 計算値：Ｃ８２．１０、Ｈ６．５１、Ｎ５．３２ 実測値：Ｃ８１．９２、Ｈ６．５７、Ｎ５．２３ 例 ９ ２′−メチルスピロ［６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５，１′−（１，３−ジ
ヒドロイソインドール）］（式Ｉｅ；ｎ＝３、Ｒ＝ＣＨ
3） 例８で製造された化合物を用いて出発する以外は例２に
記載と同じ方法を用いると、標題化合物の蓚酸塩が白色
結晶として得られた（９１％）。ｍｐ１７６〜１７６．
５℃。
ンゾシクロヘプテン−５， １′−（１，３−ジヒドロ
イソインドリン）］−３′−オン 例８ａで製造されたスピロラクトンを用いて出発する以
外は例４ｂに記載と同じ方法を用いると、スピロ［６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
ン−５，１′−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン）］−３′−イミンと２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）ベンズアミドとの
混合物（約４：１）が白色固体として得られた（９７
％）。この混合物を、例４ｂの記載と同様にトリフルオ
ロ酢酸で処理すると、白色固体が得られ、エタノールか
ら再結晶させると、所望のスピロラクトンが白色結晶と
して得られた（９６％）。ｍｐ２３３〜２３４℃ Ｃ18Ｈ17ＮＯに関する分析： 計算値：Ｃ８２．１０、Ｈ６．５１、Ｎ５．３２ 実測値：Ｃ８１．９２、Ｈ６．５７、Ｎ５．２３ 例 ９ ２′−メチルスピロ［６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５，１′−（１，３−ジ
ヒドロイソインドール）］（式Ｉｅ；ｎ＝３、Ｒ＝ＣＨ
3） 例８で製造された化合物を用いて出発する以外は例２に
記載と同じ方法を用いると、標題化合物の蓚酸塩が白色
結晶として得られた（９１％）。ｍｐ１７６〜１７６．
５℃。
【００６９】Ｃ19Ｈ21Ｎ・（ＣＯ2Ｈ）2に関する分析：
計算値：Ｃ７１．３７、Ｈ６．９６、Ｎ３．９６
実測値：Ｃ７１．１５、Ｈ６．５９、Ｎ４．１８
例１０
２′−プロピルスピロ［６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５，１′−（１，３−
ジヒドロイソインドール）］（式Ｉｅ：ｎ＝３、Ｒ＝Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ3） 例８で製造された化合物を用いて出発する以外は例３に
記載と同じ方法を用い、アセトニトリル／ジエチルエー
テルから再結晶させると、標題化合物の蓚酸塩が白色結
晶として得られた（４１％）。ｍｐ１１６〜１１９℃。
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５，１′−（１，３−
ジヒドロイソインドール）］（式Ｉｅ：ｎ＝３、Ｒ＝Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ3） 例８で製造された化合物を用いて出発する以外は例３に
記載と同じ方法を用い、アセトニトリル／ジエチルエー
テルから再結晶させると、標題化合物の蓚酸塩が白色結
晶として得られた（４１％）。ｍｐ１１６〜１１９℃。
【００７０】Ｃ21Ｈ25Ｎ・（ＣＯ2Ｈ）2・０．９ＣＨ3
ＣＮ・０．２Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値：Ｃ７０．５８、Ｈ７．１９、Ｎ６．３１ 実測値：Ｃ７０．５２、Ｈ７．０８、Ｎ６．３２ 例１１ ６′−メトキシスピロ［６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５，１′−（１，３−
ジヒドロイソインドール）］（式Ｉｅ：ｎ＝３、Ｙ3＝
ＯＣＨ3） 例１１ｂで製造されたスピロラクタムを用いて出発する
以外は例８に記載と同じ方法を用いると、標題化合物の
塩酸塩が白色結晶固体として得られた（８３％）。ｍｐ
２８０．５〜２８１．５℃。
ＣＮ・０．２Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値：Ｃ７０．５８、Ｈ７．１９、Ｎ６．３１ 実測値：Ｃ７０．５２、Ｈ７．０８、Ｎ６．３２ 例１１ ６′−メトキシスピロ［６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５，１′−（１，３−
ジヒドロイソインドール）］（式Ｉｅ：ｎ＝３、Ｙ3＝
ＯＣＨ3） 例１１ｂで製造されたスピロラクタムを用いて出発する
以外は例８に記載と同じ方法を用いると、標題化合物の
塩酸塩が白色結晶固体として得られた（８３％）。ｍｐ
２８０．５〜２８１．５℃。
【００７１】Ｃ19Ｈ21ＮＯ・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏに関
する分析： 計算値：Ｃ７１．０４、Ｈ７．０９、Ｎ４．３６ 実測値：Ｃ７１．０８、Ｈ６．９７、Ｎ４．３２。
する分析： 計算値：Ｃ７１．０４、Ｈ７．０９、Ｎ４．３６ 実測値：Ｃ７１．０８、Ｈ６．９７、Ｎ４．３２。
【００７２】出発ラクタム６′−メトキシスピロ［６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
ン−５，１′−（１，３−ジヒドロイソインドール）］
−３′−オンを次のようにして得た： ａ．６′−メトキシスピロ［６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ−ヘプテン−５，１′−
（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン）］−３′−オン 中間体のジリチウム化された塩の溶液に１−ベンズスベ
ロンを添加し、トルエンから再結させる以外は例４ａに
記載と同じ方法を用いると、標題化合物が白色結晶固体
として得られた（２２％）。ｍｐ１４５〜１４６．５
℃。
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
ン−５，１′−（１，３−ジヒドロイソインドール）］
−３′−オンを次のようにして得た： ａ．６′−メトキシスピロ［６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ−ヘプテン−５，１′−
（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン）］−３′−オン 中間体のジリチウム化された塩の溶液に１−ベンズスベ
ロンを添加し、トルエンから再結させる以外は例４ａに
記載と同じ方法を用いると、標題化合物が白色結晶固体
として得られた（２２％）。ｍｐ１４５〜１４６．５
℃。
【００７３】Ｃ19Ｈ18Ｏ3に関する分析：
計算値：Ｃ７７．５３、Ｈ６．１６
実測値：Ｃ７７．３３、Ｈ６．１６
ｂ．６′−メトキシスピロ［６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５，１′−（１，
３−ジヒドロイソインドール）］−３′−オン 例１１ａで製造されたスピロラクトンを用いて出発する
以外は例４ｂに記載と同じ方法を用いると、２−（６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−９−イ
ル）−４−メトキシベンズアミドと６′−メトキシスピ
ロ［６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−５，１′−（１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン）］−３′−イミンとの混合物（約１：４）が黄
色固体として得られた（１００％）。この混合物を例４
ｂに記載と同様な方法で、トリフルオロ酢酸で処理する
と、白色固体が得られ、これを酢酸エチルから再結晶さ
せると、所望のスピロラクトンが白色結晶として得られ
た（６０％）。ｍｐ１８９〜１８９．５℃。
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５，１′−（１，
３−ジヒドロイソインドール）］−３′−オン 例１１ａで製造されたスピロラクトンを用いて出発する
以外は例４ｂに記載と同じ方法を用いると、２−（６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−９−イ
ル）−４−メトキシベンズアミドと６′−メトキシスピ
ロ［６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−５，１′−（１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン）］−３′−イミンとの混合物（約１：４）が黄
色固体として得られた（１００％）。この混合物を例４
ｂに記載と同様な方法で、トリフルオロ酢酸で処理する
と、白色固体が得られ、これを酢酸エチルから再結晶さ
せると、所望のスピロラクトンが白色結晶として得られ
た（６０％）。ｍｐ１８９〜１８９．５℃。
【００７４】Ｃ19Ｈ19ＮＯ2に関する分析：
計算値：Ｃ７７．８９、Ｈ６．５３、Ｎ４．７７
実測値：Ｃ７７．６７、Ｈ６．５４、Ｎ４．６８
例１２
６′−メトキシ−２′−メチルスピロ［６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５，
１′−（１，３−ジヒドロイソインドール）］（式Ｉ
ｅ：ｎ＝３、Ｒ＝ＣＨ3、Ｙ3＝ＯＣＨ3） 例１１で製造した化合物を用いて出発する以外は例６に
記載と同じ方法を用いると、標題化合物の蓚酸塩が白色
結晶として得られた（６６％）。ｍｐ１７９．５〜１８
０℃。
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５，
１′−（１，３−ジヒドロイソインドール）］（式Ｉ
ｅ：ｎ＝３、Ｒ＝ＣＨ3、Ｙ3＝ＯＣＨ3） 例１１で製造した化合物を用いて出発する以外は例６に
記載と同じ方法を用いると、標題化合物の蓚酸塩が白色
結晶として得られた（６６％）。ｍｐ１７９．５〜１８
０℃。
【００７５】Ｃ20Ｈ23ＮＯ・（ＣＯ2Ｈ）2に関する分
析： 計算値：Ｃ６８．９１、Ｈ６．５７、Ｎ３．６５ 実測値：Ｃ６８．７０、Ｈ６．５０、Ｎ３．５２ 例１３ ２′−メチルスピロ［６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５，１′−（１，３−ジ
ヒドロイソインドール）］−６′−オール（式Ｉｅ：ｎ
＝３、Ｒ＝ＣＨ3、Ｙ3＝ＯＨ） 塩化メチレン（８ｍｌ）中の例１２で製造された化合物
（０．３６ｇ、１．２３ｍＭ）の溶液を塩化メチレン
（３ｍｌ）中の三臭化ホウ素（０．６４ｇ、２．５８ｍ
Ｍ）の撹拌溶液に滴加した。０．５時間撹拌の後に、反
応混合物を炭酸水素ナトリウム水で急冷し、次いで塩化
メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を濾過して不
溶分を分離し、濃縮して残った残分をシリカゲルのクロ
マトグラフィにかける（溶離剤；３：１−ヘキサン／ジ
エチルエーテル引続くジエチルエーテル）と、標題化合
物（０．１２５ｇ、３９％）が白色固体として得られ
た。この固体（０．０９ｇ、０．３２ｍＭ）のジエチル
エーテル溶液をエーテル性塩化水素で処理することによ
り標題化合物の塩酸塩を製造し、生じる固体を集め、エ
タノール／ジエチルエーテルから再結晶させると、白色
固体が得られた（０．０９ｇ、９１％）。ｍｐ２４７．
５〜２４９℃。
析： 計算値：Ｃ６８．９１、Ｈ６．５７、Ｎ３．６５ 実測値：Ｃ６８．７０、Ｈ６．５０、Ｎ３．５２ 例１３ ２′−メチルスピロ［６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５，１′−（１，３−ジ
ヒドロイソインドール）］−６′−オール（式Ｉｅ：ｎ
＝３、Ｒ＝ＣＨ3、Ｙ3＝ＯＨ） 塩化メチレン（８ｍｌ）中の例１２で製造された化合物
（０．３６ｇ、１．２３ｍＭ）の溶液を塩化メチレン
（３ｍｌ）中の三臭化ホウ素（０．６４ｇ、２．５８ｍ
Ｍ）の撹拌溶液に滴加した。０．５時間撹拌の後に、反
応混合物を炭酸水素ナトリウム水で急冷し、次いで塩化
メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を濾過して不
溶分を分離し、濃縮して残った残分をシリカゲルのクロ
マトグラフィにかける（溶離剤；３：１−ヘキサン／ジ
エチルエーテル引続くジエチルエーテル）と、標題化合
物（０．１２５ｇ、３９％）が白色固体として得られ
た。この固体（０．０９ｇ、０．３２ｍＭ）のジエチル
エーテル溶液をエーテル性塩化水素で処理することによ
り標題化合物の塩酸塩を製造し、生じる固体を集め、エ
タノール／ジエチルエーテルから再結晶させると、白色
固体が得られた（０．０９ｇ、９１％）。ｍｐ２４７．
５〜２４９℃。
【００７６】Ｃ19Ｈ21ＮＯ・ＨＣｌ・０．５９Ｈ2Ｏに
関する分析： 計算値：Ｃ６９．９０、Ｈ７．１５、Ｎ４．２９ 実測値：Ｃ６９．９０、Ｈ７．１０、Ｎ４．１７ 例１４ ６′−メトキシ−２′−ピロピルスピロ［６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５，
１′−（１，３−ジヒドロイソインドール）］（式Ｉ
ｅ：ｎ＝３、Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｙ3＝ＯＣＨ3） 例１１で製造した化合物及び大過剰のヨードプロパンを
用いて出発する以外は例３に記載と同じ方法を用いる
と、標題化合物の蓚酸塩が得られ、アセトニトリル／ジ
エチルエーテルから再結晶させると、白色結晶が得られ
た（６８％）。ｍｐ１４８．５〜１４９℃。
関する分析： 計算値：Ｃ６９．９０、Ｈ７．１５、Ｎ４．２９ 実測値：Ｃ６９．９０、Ｈ７．１０、Ｎ４．１７ 例１４ ６′−メトキシ−２′−ピロピルスピロ［６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５，
１′−（１，３−ジヒドロイソインドール）］（式Ｉ
ｅ：ｎ＝３、Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｙ3＝ＯＣＨ3） 例１１で製造した化合物及び大過剰のヨードプロパンを
用いて出発する以外は例３に記載と同じ方法を用いる
と、標題化合物の蓚酸塩が得られ、アセトニトリル／ジ
エチルエーテルから再結晶させると、白色結晶が得られ
た（６８％）。ｍｐ１４８．５〜１４９℃。
【００７７】Ｃ22Ｈ27ＮＯ・（ＣＯ2Ｈ）2・０．３Ｈ2
Ｏに関する分析： 計算値：Ｃ６９．１４、Ｈ７．１６、Ｎ３．３６ 実測値：Ｃ６９．１７、Ｈ７．０２、Ｎ３．３８ 例１５ スピロ［インダン−１，１′−（１，３−ジヒドロイソ
インドール）］（式Ｉｅ；ｎ＝１） 無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のラクタム スピ
ロ［インダン−１，１′−（１，３−ジヒドロイソイン
ドール）］−３′−オン（０．３０ｇ、１．３２ｍＭ）
の撹拌還流溶液に、ボランジメチルスルファイド（０．
２８ｇ、３．７ｍＭ）を徐々に添加した。反応フラスコ
に小さい蒸溜装置を装着し、硫化ジメチルを蒸溜により
除去し、その間、この反応フラスコに無水テトラヒドロ
フランを加えて容量を２〜５ｍｌに保持した。この反応
混合物に、６時間にわたってボランジメチルスルファイ
ドを２回（各回０．２８ｇ、３．７ｍＭ）加え、その間
に硫化ジメチルを絶えず除いた。次いで反応混合物を２
４時間還流させ、６ＮＨＣｌ１．４ｍｌの添加により急
冷させた。０．５時間加熱の後に、反応混合物を塩化メ
チレンで抽出し、集めた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、濃縮すると、出発ラクタムと標題化合
物との１：１−混合物よりなる黄色固体（０．２８ｇ）
が残った。
Ｏに関する分析： 計算値：Ｃ６９．１４、Ｈ７．１６、Ｎ３．３６ 実測値：Ｃ６９．１７、Ｈ７．０２、Ｎ３．３８ 例１５ スピロ［インダン−１，１′−（１，３−ジヒドロイソ
インドール）］（式Ｉｅ；ｎ＝１） 無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のラクタム スピ
ロ［インダン−１，１′−（１，３−ジヒドロイソイン
ドール）］−３′−オン（０．３０ｇ、１．３２ｍＭ）
の撹拌還流溶液に、ボランジメチルスルファイド（０．
２８ｇ、３．７ｍＭ）を徐々に添加した。反応フラスコ
に小さい蒸溜装置を装着し、硫化ジメチルを蒸溜により
除去し、その間、この反応フラスコに無水テトラヒドロ
フランを加えて容量を２〜５ｍｌに保持した。この反応
混合物に、６時間にわたってボランジメチルスルファイ
ドを２回（各回０．２８ｇ、３．７ｍＭ）加え、その間
に硫化ジメチルを絶えず除いた。次いで反応混合物を２
４時間還流させ、６ＮＨＣｌ１．４ｍｌの添加により急
冷させた。０．５時間加熱の後に、反応混合物を塩化メ
チレンで抽出し、集めた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、濃縮すると、出発ラクタムと標題化合
物との１：１−混合物よりなる黄色固体（０．２８ｇ）
が残った。
【００７８】テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の前記
混合物（０．２８ｇ、約１．２ｍＭ）の撹拌溶液に、窒
素気下に、リチウムアルミニウムヒドリド（０．１５
ｇ、３．９ｍＭ）を添加した。生じる混合物を１８時間
還流させた後、これを冷却し、引続く水（０．１５ｍ
ｌ）、１５％水酸化ナトリウム（０．１５ｍｌ）及び水
（０．４５ｍｌ）の添加により急冷させた。生じる混合
物を１時間撹拌し、濾過した。集めた固体を塩化メチレ
ンで洗浄し、濾液及び洗液を集め、濃縮させた。残分を
シリカゲルのクロマトグラフィにかける（溶離剤：１：
３ヘキサン／ジエチルエーテル）と、標題化合物が白色
固体として得られた（０．２５ｇ、９２％）。ジエチル
エーテル中の標題化合物の溶液に、エーテル性塩化水素
を添加することにより、標題化合物の塩酸塩が白色結晶
として得られた（８２％）。ｍｐ２１０．５〜２１３
℃。
混合物（０．２８ｇ、約１．２ｍＭ）の撹拌溶液に、窒
素気下に、リチウムアルミニウムヒドリド（０．１５
ｇ、３．９ｍＭ）を添加した。生じる混合物を１８時間
還流させた後、これを冷却し、引続く水（０．１５ｍ
ｌ）、１５％水酸化ナトリウム（０．１５ｍｌ）及び水
（０．４５ｍｌ）の添加により急冷させた。生じる混合
物を１時間撹拌し、濾過した。集めた固体を塩化メチレ
ンで洗浄し、濾液及び洗液を集め、濃縮させた。残分を
シリカゲルのクロマトグラフィにかける（溶離剤：１：
３ヘキサン／ジエチルエーテル）と、標題化合物が白色
固体として得られた（０．２５ｇ、９２％）。ジエチル
エーテル中の標題化合物の溶液に、エーテル性塩化水素
を添加することにより、標題化合物の塩酸塩が白色結晶
として得られた（８２％）。ｍｐ２１０．５〜２１３
℃。
【００７９】Ｃ16Ｈ15Ｎ・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏに関す
る分析： 計算値：Ｃ７５．５３、Ｈ６．３２、Ｎ５．３６ 実測値：Ｃ７３．４９、Ｈ６．２０、Ｎ５．３１ 出発ラクタムは次のようにして得た： ａ．スピロ［インダン−１，１′−（１，３ージヒドロ
イソベンゾフラン）］−３′−オン ジリチウム化されたベンズアミドの溶液に１−インダノ
ンを添加すること以外は例１ａに記載と同じ方法を用い
ると、所望のスピロラクトンが淡灰色固体として得られ
た（３４％）。ｍｐ１３８〜１３９℃、ＭＳ（ＣＩ）：
２３７（Ｍ＋Ｈ）。
る分析： 計算値：Ｃ７５．５３、Ｈ６．３２、Ｎ５．３６ 実測値：Ｃ７３．４９、Ｈ６．２０、Ｎ５．３１ 出発ラクタムは次のようにして得た： ａ．スピロ［インダン−１，１′−（１，３ージヒドロ
イソベンゾフラン）］−３′−オン ジリチウム化されたベンズアミドの溶液に１−インダノ
ンを添加すること以外は例１ａに記載と同じ方法を用い
ると、所望のスピロラクトンが淡灰色固体として得られ
た（３４％）。ｍｐ１３８〜１３９℃、ＭＳ（ＣＩ）：
２３７（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】ｂ．スピロ［インダン−１，１′−（１，
３ージヒドロイソインドール）］−３′−オン 例１５ａで製造されたスピロラクトン（０．４８ｇ、
２．０ｍＭ）、塩化アンモニウム（０．５４ｇ、１０ｍ
Ｍ）及び２８％水酸化アンモニウム水（４５ｍｌ）の混
合物を不銹鋼圧力容器中で２８０℃（１４２０ｐｓｉ）
で２２時間加熱した。次いで反応混合物を濃縮し、残分
をシリカゲルのクロマトグラフィにかける（溶離剤：
１：３−ヘキサン／ジエチルエーテル）と、所望のスピ
ロラクトン（０．２９ｇ、６１％）が白色固体として得
られた。ｍｐ２０５〜２０６．５℃、ＭＳ（ＣＩ）：２
３６（Ｍ＋Ｈ）。
３ージヒドロイソインドール）］−３′−オン 例１５ａで製造されたスピロラクトン（０．４８ｇ、
２．０ｍＭ）、塩化アンモニウム（０．５４ｇ、１０ｍ
Ｍ）及び２８％水酸化アンモニウム水（４５ｍｌ）の混
合物を不銹鋼圧力容器中で２８０℃（１４２０ｐｓｉ）
で２２時間加熱した。次いで反応混合物を濃縮し、残分
をシリカゲルのクロマトグラフィにかける（溶離剤：
１：３−ヘキサン／ジエチルエーテル）と、所望のスピ
ロラクトン（０．２９ｇ、６１％）が白色固体として得
られた。ｍｐ２０５〜２０６．５℃、ＭＳ（ＣＩ）：２
３６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】例１６
２′−メチルスピロ［インダン−１，１′−（１，３−
ジヒドロイソインドール）］（式Ｉｅ：ｎ＝１、Ｒ＝Ｃ
Ｈ3） 例１５で得た化合物を用いて出発する以外は例２に記載
と同じ方法を用いると、標題化合物の蓚酸塩が白色結晶
として得られた（８１％）。ｍｐ１６３．５〜１６４．
５℃。
ジヒドロイソインドール）］（式Ｉｅ：ｎ＝１、Ｒ＝Ｃ
Ｈ3） 例１５で得た化合物を用いて出発する以外は例２に記載
と同じ方法を用いると、標題化合物の蓚酸塩が白色結晶
として得られた（８１％）。ｍｐ１６３．５〜１６４．
５℃。
【００８２】Ｃ17Ｈ17Ｎ・（ＣＯ2Ｈ）2・０．１５Ｈ2
Ｏに関する分析： 計算値：Ｃ６９．５６、Ｈ５．９３、Ｎ４．２７ 実測値：Ｃ６９．５６、Ｈ５．９２、Ｎ４．１８ 例１７ ２′−プロピルスピロ［インダン−１，１′−（１，３
−ジヒドロイソインドール）］（式Ｉｅ：ｎ＝１、Ｒ＝
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3） 例１５で製造した化合物を用いて出発し、アセトニトリ
ル／ジエチルエーテルから再結晶する以外は例３の記載
と同じ方法を用いると、標題化合物の蓚酸塩が白色結晶
として得られた（８２％）。ｍｐ９１〜９５℃。
Ｏに関する分析： 計算値：Ｃ６９．５６、Ｈ５．９３、Ｎ４．２７ 実測値：Ｃ６９．５６、Ｈ５．９２、Ｎ４．１８ 例１７ ２′−プロピルスピロ［インダン−１，１′−（１，３
−ジヒドロイソインドール）］（式Ｉｅ：ｎ＝１、Ｒ＝
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3） 例１５で製造した化合物を用いて出発し、アセトニトリ
ル／ジエチルエーテルから再結晶する以外は例３の記載
と同じ方法を用いると、標題化合物の蓚酸塩が白色結晶
として得られた（８２％）。ｍｐ９１〜９５℃。
【００８３】Ｃ19Ｈ21Ｎ・（ＣＯ2Ｈ）2・０．５ＣＨ2
ＣＮ・０．５Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値：Ｃ６９．００、Ｈ６．７１、Ｎ５．４９ 実測値：Ｃ６８．９２、Ｈ６．４９、Ｎ５．５６ 例１８ ４−メトキシスピロ［インダン−１，１′−（１，３−
ジヒドロイソインドール）］（式Ｉｅ：ｎ＝１、Ｚ4＝
ＯＣＨ3） スピロラクタム ４−メトキシスピロ［インダン−１，
１′−（１，３−ジヒドロイソインドール）］−３′−
オンを出発物質として用いる以外は例１に記載と同じ方
法を用いると、標題化合物の塩酸塩が淡黄褐色固体とし
て得られた（７６％）。ｍｐ２３７〜２３８．５℃。
ＣＮ・０．５Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値：Ｃ６９．００、Ｈ６．７１、Ｎ５．４９ 実測値：Ｃ６８．９２、Ｈ６．４９、Ｎ５．５６ 例１８ ４−メトキシスピロ［インダン−１，１′−（１，３−
ジヒドロイソインドール）］（式Ｉｅ：ｎ＝１、Ｚ4＝
ＯＣＨ3） スピロラクタム ４−メトキシスピロ［インダン−１，
１′−（１，３−ジヒドロイソインドール）］−３′−
オンを出発物質として用いる以外は例１に記載と同じ方
法を用いると、標題化合物の塩酸塩が淡黄褐色固体とし
て得られた（７６％）。ｍｐ２３７〜２３８．５℃。
【００８４】Ｃ17Ｈ17ＮＯ・ＨＣｌ・０．１５Ｈ2Ｏに
関する分析： 計算値：Ｃ７０．２９、Ｈ６．３５、Ｎ４．８２ 実測値：Ｃ７０．２９、Ｈ６．３２、Ｎ４．６２ 出発スピロラクタムは次のようにして得た： ａ．４−メトキシスピロ［インダン−１，１′−（１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン）］−３′−オン ジリチウム化されたベンズアミドの溶液に４−メトキシ
−１−インダノンを添加する以外は例１ａに記載と同じ
方法を用いると、所望のスピロラクトンが白色結晶性固
体として得られた（１５％）。ｍｐ１１１〜１１２．５
℃。
関する分析： 計算値：Ｃ７０．２９、Ｈ６．３５、Ｎ４．８２ 実測値：Ｃ７０．２９、Ｈ６．３２、Ｎ４．６２ 出発スピロラクタムは次のようにして得た： ａ．４−メトキシスピロ［インダン−１，１′−（１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン）］−３′−オン ジリチウム化されたベンズアミドの溶液に４−メトキシ
−１−インダノンを添加する以外は例１ａに記載と同じ
方法を用いると、所望のスピロラクトンが白色結晶性固
体として得られた（１５％）。ｍｐ１１１〜１１２．５
℃。
【００８５】Ｃ17Ｈ14Ｏ3に関する分析：
計算値：Ｃ７６．６８、Ｈ５．３０
実測値：Ｃ７６．４４、Ｈ５．２９
ｂ．スピロ［インダン−１，１′−（１，３−ジヒドロ
イソインドール）］−４−オール−３′−オン 例１８ａで得られたスピロラクトン（１．２ｇ、４．５
ｍＭ）及び２８％水酸化アンモニウム水（１００ｍｌ）
の混合物を、不銹鋼圧力容器中で撹拌しながら２８℃で
２２時間加熱した。反応容器を室温まで冷却させ、反応
混合物を取り出し濃縮した。例１８ａのスピロラクトン
（０．５ｇ、０．９ｍＭ）、塩化アンモニウム（０．５
４ｇ、９．４ｍＭ）及び２８％水酸化アンモニウム水
（５０ｍｌ）を用いて第２の反応を実施した。この混合
物を不銹鋼圧力容器中、２８０℃で２２時間加熱の後
に、これを室温まで冷却し、濃縮した。双方の反応から
の残分を一緒にし、塩化メチレンと共に擦し、濾過して
褐色の固体を分離した。この固体をシリカゲルのクロマ
トグラフィにかける（溶離剤：２：１−ヘキサン／ジエ
チルエーテル）と、スピロラクタム（０．７７ｇ、５５
％）が得られた。ｍｐ３２４〜３２５℃。
イソインドール）］−４−オール−３′−オン 例１８ａで得られたスピロラクトン（１．２ｇ、４．５
ｍＭ）及び２８％水酸化アンモニウム水（１００ｍｌ）
の混合物を、不銹鋼圧力容器中で撹拌しながら２８℃で
２２時間加熱した。反応容器を室温まで冷却させ、反応
混合物を取り出し濃縮した。例１８ａのスピロラクトン
（０．５ｇ、０．９ｍＭ）、塩化アンモニウム（０．５
４ｇ、９．４ｍＭ）及び２８％水酸化アンモニウム水
（５０ｍｌ）を用いて第２の反応を実施した。この混合
物を不銹鋼圧力容器中、２８０℃で２２時間加熱の後
に、これを室温まで冷却し、濃縮した。双方の反応から
の残分を一緒にし、塩化メチレンと共に擦し、濾過して
褐色の固体を分離した。この固体をシリカゲルのクロマ
トグラフィにかける（溶離剤：２：１−ヘキサン／ジエ
チルエーテル）と、スピロラクタム（０．７７ｇ、５５
％）が得られた。ｍｐ３２４〜３２５℃。
【００８６】Ｃ16Ｈ13ＮＯ2・０．３Ｈ2Ｏに関する分
析： 計算値：Ｃ７４．８７、Ｈ５．３４、Ｎ５．４５ 実測値：Ｃ７４．９６、Ｈ５．３７、Ｎ５．３１ ｃ．４−メトキシスピロ［インダン−１，１′−（１，
３−ジヒドロイソインドール）］−３′−オン ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）中の例１８ｂで製造
したスピロラクタム（０．４５ｇ、１．８ｍＭ）と炭酸
カリウム（０．９９ｇ、７．２ｍＭ）との撹拌混合物を
５０℃に加熱し、次いで、室温まで冷却させた。ヨード
メタン（１．５３ｇ、１０．８ｍＭ）を添加し、生じる
混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濾過
し、集めた固体を塩化メチレンで洗浄した。集めた濾液
及び洗液を濃縮し、残留褐色固体をシリカゲルのクロマ
トグラフィにかける（溶離剤：１：１ヘキサン／ジエチ
ルエーテル）と、所望のスピロラクタム（０．４５ｇ、
９６％）が淡黄褐色固体として得られた。ｍｐ２２２．
５〜２２４℃。
析： 計算値：Ｃ７４．８７、Ｈ５．３４、Ｎ５．４５ 実測値：Ｃ７４．９６、Ｈ５．３７、Ｎ５．３１ ｃ．４−メトキシスピロ［インダン−１，１′−（１，
３−ジヒドロイソインドール）］−３′−オン ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）中の例１８ｂで製造
したスピロラクタム（０．４５ｇ、１．８ｍＭ）と炭酸
カリウム（０．９９ｇ、７．２ｍＭ）との撹拌混合物を
５０℃に加熱し、次いで、室温まで冷却させた。ヨード
メタン（１．５３ｇ、１０．８ｍＭ）を添加し、生じる
混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濾過
し、集めた固体を塩化メチレンで洗浄した。集めた濾液
及び洗液を濃縮し、残留褐色固体をシリカゲルのクロマ
トグラフィにかける（溶離剤：１：１ヘキサン／ジエチ
ルエーテル）と、所望のスピロラクタム（０．４５ｇ、
９６％）が淡黄褐色固体として得られた。ｍｐ２２２．
５〜２２４℃。
【００８７】Ｃ17Ｈ15ＮＯ2・０．７５Ｈ2Ｏに関する分
析： 計算値：Ｃ７３．２３、Ｈ５．９６、Ｎ５．０２ 実測値：Ｃ７３．２７、Ｈ５．６０、Ｎ４．９９ 例１９ スピロ［インダン−１，１′−（１，３−ジヒドロイソ
インドール）］−４−オール（式Ｉｅ：ｎ＝１、Ｚ4＝
ＯＨ） 例１８で製造した化合物を用いて出発する以外は例１３
に記載と同じ方法を用いると、標題化合物の塩酸塩が白
色結晶として得られた（６１％）。ｍｐ３１０〜３１１
℃。
析： 計算値：Ｃ７３．２３、Ｈ５．９６、Ｎ５．０２ 実測値：Ｃ７３．２７、Ｈ５．６０、Ｎ４．９９ 例１９ スピロ［インダン−１，１′−（１，３−ジヒドロイソ
インドール）］−４−オール（式Ｉｅ：ｎ＝１、Ｚ4＝
ＯＨ） 例１８で製造した化合物を用いて出発する以外は例１３
に記載と同じ方法を用いると、標題化合物の塩酸塩が白
色結晶として得られた（６１％）。ｍｐ３１０〜３１１
℃。
【００８８】Ｃ16Ｈ15ＮＯ・ＨＣｌ・０．１５Ｈ2Ｏに
関する分析： 計算値：Ｃ６９．５、Ｈ５．９４、Ｎ５．０６ 実測値：Ｃ６９．５１、Ｈ６．０５、Ｎ４．９２ 例２０ スピロ［４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェ
ン−４，１′−（１，３−ジヒドロイソインドール）］
（式Ｉｆ：ｎ＝２、Ｘ＝Ｓ） スピロラクトン スピロ［４，５，６，７−テトラヒド
ロベンゾチオフェン−４，１′−（１，３−ジヒドロイ
ソインドール）］−３′−オンを用いて出発する以外は
例１に記載と同じ方法を用いると、標題化合物の塩酸塩
が白色結晶として得られた（５１％）。ｍｐ２６８．５
〜２６９．５℃。
関する分析： 計算値：Ｃ６９．５、Ｈ５．９４、Ｎ５．０６ 実測値：Ｃ６９．５１、Ｈ６．０５、Ｎ４．９２ 例２０ スピロ［４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェ
ン−４，１′−（１，３−ジヒドロイソインドール）］
（式Ｉｆ：ｎ＝２、Ｘ＝Ｓ） スピロラクトン スピロ［４，５，６，７−テトラヒド
ロベンゾチオフェン−４，１′−（１，３−ジヒドロイ
ソインドール）］−３′−オンを用いて出発する以外は
例１に記載と同じ方法を用いると、標題化合物の塩酸塩
が白色結晶として得られた（５１％）。ｍｐ２６８．５
〜２６９．５℃。
【００８９】Ｃ15Ｈ15ＮＳ・ＨＣｌ・０．１Ｈ2Ｏに関
する分析： 計算値：Ｃ６４．４３、Ｈ５．８４、Ｎ５．０１ 実測値：Ｃ６４．４３、Ｈ５．９６、Ｎ４．８７。 出発ラクタムは次のようにして得た： ａ．スピロ［４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオ
フェン−４，１′−（１， ３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン）］−３′−オン ４−ケト−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフタレ
ンをジリチウム化ベンズアミドの溶液に添加する以外は
例１ａに記載と同じ方法を用いると、所望のスピロラク
トンが白色結晶固体として得られた（５７％収率）。ｍ
ｐ１７３．５〜１７４．５℃。
する分析： 計算値：Ｃ６４．４３、Ｈ５．８４、Ｎ５．０１ 実測値：Ｃ６４．４３、Ｈ５．９６、Ｎ４．８７。 出発ラクタムは次のようにして得た： ａ．スピロ［４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオ
フェン−４，１′−（１， ３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン）］−３′−オン ４−ケト−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフタレ
ンをジリチウム化ベンズアミドの溶液に添加する以外は
例１ａに記載と同じ方法を用いると、所望のスピロラク
トンが白色結晶固体として得られた（５７％収率）。ｍ
ｐ１７３．５〜１７４．５℃。
【００９０】Ｃ15Ｈ12Ｏ2Ｓに関する分析：
計算値：Ｃ７０．２９、Ｈ４．７２
実測値：Ｃ７０．１６、Ｈ４．７５
ｂ．スピロ［４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオ
フェン−４，１′−（１， ３−ジヒドロイソインドー
ル）］−３′−オン 例２０ａで製造された化合物を用いる以外は例４ｂに記
載と同じ方法を用いると、２−（６，７−ジヒドロベン
ゾチオフェン−４−イル）ベンズアミドとスピロ［４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−４，１′
−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン）］−３′−イ
ミンとの混合物（約１：１）が白色固体として得られ
た。この混合物を例４ａに記載と同様な方法でトリフル
オロ酢酸で処理すると、所望のスピロラクタムが淡橙褐
色固体として得られた（７９％）。この固体をエタノー
ル／ジエチルエーテルから再結晶させると、スピロラク
タムの分析試料が淡黄色結晶として得られた。ｍｐ２２
４〜２２６℃。
フェン−４，１′−（１， ３−ジヒドロイソインドー
ル）］−３′−オン 例２０ａで製造された化合物を用いる以外は例４ｂに記
載と同じ方法を用いると、２−（６，７−ジヒドロベン
ゾチオフェン−４−イル）ベンズアミドとスピロ［４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−４，１′
−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン）］−３′−イ
ミンとの混合物（約１：１）が白色固体として得られ
た。この混合物を例４ａに記載と同様な方法でトリフル
オロ酢酸で処理すると、所望のスピロラクタムが淡橙褐
色固体として得られた（７９％）。この固体をエタノー
ル／ジエチルエーテルから再結晶させると、スピロラク
タムの分析試料が淡黄色結晶として得られた。ｍｐ２２
４〜２２６℃。
【００９１】Ｃ15Ｈ13ＮＯＳ・０．５７Ｈ2Ｏに関する
分析： 計算値：Ｃ６７．８３、Ｈ５．３６、Ｎ５．２７ 実測値：Ｃ６７．８９、Ｈ５．００、Ｎ５．１２ 例２１ ２′−メチルスピロ［４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンゾチオフェン−４，１′−（１，３−ジヒドロイソイ
ンドール）］（式Ｉｆ：ｎ＝２、Ｒ＝ＣＨ3、Ｘ＝Ｓ） 例２０で製造された化合物を用いて出発する以外は例２
に記載と同じ方法を用いると、標題化合物の蓚酸塩が白
色結晶として得られた（６９％）。ｍｐ１７３．５〜１
７４．５℃。
分析： 計算値：Ｃ６７．８３、Ｈ５．３６、Ｎ５．２７ 実測値：Ｃ６７．８９、Ｈ５．００、Ｎ５．１２ 例２１ ２′−メチルスピロ［４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンゾチオフェン−４，１′−（１，３−ジヒドロイソイ
ンドール）］（式Ｉｆ：ｎ＝２、Ｒ＝ＣＨ3、Ｘ＝Ｓ） 例２０で製造された化合物を用いて出発する以外は例２
に記載と同じ方法を用いると、標題化合物の蓚酸塩が白
色結晶として得られた（６９％）。ｍｐ１７３．５〜１
７４．５℃。
【００９２】Ｃ16Ｈ17ＮＳ・（ＣＯ2Ｈ）2・０．１５Ｈ
2Ｏに関する分析： 計算値：Ｃ６２．１０、Ｈ５．５９、Ｎ４．０２ 実測値：Ｃ６２．０８、Ｈ５．５３、Ｎ３．９８ 例２２ ２′−プロピルスピロ［４，５，６，７−テトラヒドロ
ベンゾチオフェン−４，１′−（１，３−ジヒドロ−イ
ソインドール）］（式Ｉｆ：ｎ＝２、Ｒ＝ＣＨ2 ＣＨ2Ｃ
Ｈ3、Ｘ＝Ｓ） 例２０で得た化合物を用いて出発する以外は例３に記載
と同じ方法を用いると、標題化合物の蓚酸塩が白色結晶
として得られた（７８％）。ｍｐ１２３．５〜１２５．
５℃Ｃ18Ｈ21ＮＳ・（ＣＯ2Ｈ）・０．９ＣＨ3ＣＮに関
する分析： 計算値：Ｃ６３．７７、Ｈ６．３２、Ｎ６．６２ 実測値：Ｃ６３．６３、Ｈ６．３０、Ｎ６．６３ 例２３ この例は、２′−メチルスピロ［４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾチオフェン−４，１′−（１，３−ジヒ
ドロイソインドール）］ （−）−２′−メチルスピロ
［４，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオフェン−
４，１′−（１，３−ジヒドロイソインドール）］の光
学分割を説明する ５％エタノール水（１５ｍｌ）中のラセミ性２′−メチ
ルスピロ［４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチオ
フェン−４，１′−（１，３−ジヒドロイソインドー
ル）］（１．６３ｇ、６．３９ｍＭ）の溶液に、５％エ
タノール水（１５ｍｌ）中の（＋）−２，３−ジ−ｐ−
トルオイル−Ｄ−酒石酸（２．４７ｇ、６．３９ｍＭ）
の溶液を添加した。生じた溶液に付加的に水１ｍｌを添
加した後に、０．５時間放置し、次いで濾過して、生じ
る濃化されたジアステレオマー塩の結晶性沈殿（１．９
９ｇ）を分離した。放置時に、前記濾液から、結晶物質
の付加的量（０．２２ｇ）が沈殿するからこれを濾過に
より単離した。更に放置時に、第２濾過からの濾液は、
付加的な粘稠性固体を生じるから、これを濾過し、１０
％エタノール水（２０ｍｌ）から再結晶させると、更に
結晶物質（０．６０ｇ）が得られた。後者の２結晶フラ
クション（全量＝０．８２ｇ）を一緒にし、１０％エタ
ノール水（１５ｍｌ）から再結晶させると、更に濃化さ
れたが純粋ではないジアステレオマー塩（０．３８ｇ）
が得られた。この物質（０．３８ｇ）を分離された固体
の最初の生成物（１．９９ｇ）と一緒にし、得られた混
合物をまず、１０％エタノール水（４０ｍｌ）から次い
で無水エタノールから２回（３５ｍｌ、３０ｍｌ）再結
晶させると、純粋なジアステレオマー塩（１．４０ｇ）
が得られた。
2Ｏに関する分析： 計算値：Ｃ６２．１０、Ｈ５．５９、Ｎ４．０２ 実測値：Ｃ６２．０８、Ｈ５．５３、Ｎ３．９８ 例２２ ２′−プロピルスピロ［４，５，６，７−テトラヒドロ
ベンゾチオフェン−４，１′−（１，３−ジヒドロ−イ
ソインドール）］（式Ｉｆ：ｎ＝２、Ｒ＝ＣＨ2 ＣＨ2Ｃ
Ｈ3、Ｘ＝Ｓ） 例２０で得た化合物を用いて出発する以外は例３に記載
と同じ方法を用いると、標題化合物の蓚酸塩が白色結晶
として得られた（７８％）。ｍｐ１２３．５〜１２５．
５℃Ｃ18Ｈ21ＮＳ・（ＣＯ2Ｈ）・０．９ＣＨ3ＣＮに関
する分析： 計算値：Ｃ６３．７７、Ｈ６．３２、Ｎ６．６２ 実測値：Ｃ６３．６３、Ｈ６．３０、Ｎ６．６３ 例２３ この例は、２′−メチルスピロ［４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾチオフェン−４，１′−（１，３−ジヒ
ドロイソインドール）］ （−）−２′−メチルスピロ
［４，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオフェン−
４，１′−（１，３−ジヒドロイソインドール）］の光
学分割を説明する ５％エタノール水（１５ｍｌ）中のラセミ性２′−メチ
ルスピロ［４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチオ
フェン−４，１′−（１，３−ジヒドロイソインドー
ル）］（１．６３ｇ、６．３９ｍＭ）の溶液に、５％エ
タノール水（１５ｍｌ）中の（＋）−２，３−ジ−ｐ−
トルオイル−Ｄ−酒石酸（２．４７ｇ、６．３９ｍＭ）
の溶液を添加した。生じた溶液に付加的に水１ｍｌを添
加した後に、０．５時間放置し、次いで濾過して、生じ
る濃化されたジアステレオマー塩の結晶性沈殿（１．９
９ｇ）を分離した。放置時に、前記濾液から、結晶物質
の付加的量（０．２２ｇ）が沈殿するからこれを濾過に
より単離した。更に放置時に、第２濾過からの濾液は、
付加的な粘稠性固体を生じるから、これを濾過し、１０
％エタノール水（２０ｍｌ）から再結晶させると、更に
結晶物質（０．６０ｇ）が得られた。後者の２結晶フラ
クション（全量＝０．８２ｇ）を一緒にし、１０％エタ
ノール水（１５ｍｌ）から再結晶させると、更に濃化さ
れたが純粋ではないジアステレオマー塩（０．３８ｇ）
が得られた。この物質（０．３８ｇ）を分離された固体
の最初の生成物（１．９９ｇ）と一緒にし、得られた混
合物をまず、１０％エタノール水（４０ｍｌ）から次い
で無水エタノールから２回（３５ｍｌ、３０ｍｌ）再結
晶させると、純粋なジアステレオマー塩（１．４０ｇ）
が得られた。
【００９３】前記の純粋なジアステレオマー塩（１．４
０ｇ、２．１８ｍＭ）を飽和炭酸水素ナトリウム水（３
０ｍｌ）に添加し、得られる混合物をジエチルエーテル
で４回抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過した。濾液をエタノール（１０ｍｌ）中の
蓚酸（０．２０ｇ、２．１８ｍＭ）の溶液で処理して沈
殿を形成させた。この沈殿を集め、無水エタノール（３
５ｍｌ）から再結晶させると、（−）−２′−メチル−
スピロ［４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェ
ン−４，１′−（１，３−ジヒドロイソインドール）］
オキサレート（０．６７ｇ）が白色結晶固体として得ら
れた。ｍｐ２０４．５〜２０５．５℃。
０ｇ、２．１８ｍＭ）を飽和炭酸水素ナトリウム水（３
０ｍｌ）に添加し、得られる混合物をジエチルエーテル
で４回抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過した。濾液をエタノール（１０ｍｌ）中の
蓚酸（０．２０ｇ、２．１８ｍＭ）の溶液で処理して沈
殿を形成させた。この沈殿を集め、無水エタノール（３
５ｍｌ）から再結晶させると、（−）−２′−メチル−
スピロ［４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェ
ン−４，１′−（１，３−ジヒドロイソインドール）］
オキサレート（０．６７ｇ）が白色結晶固体として得ら
れた。ｍｐ２０４．５〜２０５．５℃。
【００９４】
【数１】
【００９５】Ｃ16Ｈ17ＮＳ・ＨＯ2ＣＣＯ2Ｈに関する分
析： 計算値：Ｃ６２．５９、Ｈ５．５４、Ｎ４．０６ 実測値：Ｃ６２．７７、Ｈ５．５５、Ｎ４．０５ （＋）−２′−メチルスピロ［４，５，６，７−テトラ
ヒドロベンゾチオフェン−４，１′−（１，３−ジヒド
ロイソインドール）］ ジアステレオマー塩の前記再結晶の全て（最後の２つは
除き）の濾液を一緒にし、濃縮した。残分（２．６０
ｇ）を飽和炭酸水素ナトリウム水（３５ｍｌ）で処理
し、生じた混合物をジエチルエーテルで４回に分け抽出
した。集めた抽出物を濃縮すると、右旋性（＋）−エナ
ンチオマーの濃化された２′−メチルスピロ［４，５，
６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−４，１′−
（１，３−ジヒドロイソインドール）］（１．０１ｇ、
３．９６ｍＭ）が残った。この物質を１０％エタノール
水（２０ｍｌ）中に溶かし、１０％エタノール水（２０
ｍｌ）中の（−）−２，３−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−
酒石酸（１．８０ｇ、４．６６ｍＭ）の溶液で処理し
た。放置後に、結晶性沈殿が形成され、濾過により集め
ると、濃化されたジアステレオマー塩が白色固体として
得られた（１．８６ｇ）。無水エタノール（３５ｍｌ）
からのこの物質の再結晶により、白色結晶性固体（１．
４２ｇ）が得られた。前記濾液から得られた結晶性固体
の付加的な量を集め、無水エタノールから再結晶させる
と、濃化されたジアステレオマー塩が更に得られた
（０．３２ｇ）。この２つの結晶フラクションを一緒に
し（全量＝１．７４ｇ）、無水エタノール（３０ｍｌ
分）から２回再結晶させると、純粋なジアステレオマー
塩（１．４５ｇ）が得られた。
析： 計算値：Ｃ６２．５９、Ｈ５．５４、Ｎ４．０６ 実測値：Ｃ６２．７７、Ｈ５．５５、Ｎ４．０５ （＋）−２′−メチルスピロ［４，５，６，７−テトラ
ヒドロベンゾチオフェン−４，１′−（１，３−ジヒド
ロイソインドール）］ ジアステレオマー塩の前記再結晶の全て（最後の２つは
除き）の濾液を一緒にし、濃縮した。残分（２．６０
ｇ）を飽和炭酸水素ナトリウム水（３５ｍｌ）で処理
し、生じた混合物をジエチルエーテルで４回に分け抽出
した。集めた抽出物を濃縮すると、右旋性（＋）−エナ
ンチオマーの濃化された２′−メチルスピロ［４，５，
６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−４，１′−
（１，３−ジヒドロイソインドール）］（１．０１ｇ、
３．９６ｍＭ）が残った。この物質を１０％エタノール
水（２０ｍｌ）中に溶かし、１０％エタノール水（２０
ｍｌ）中の（−）−２，３−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−
酒石酸（１．８０ｇ、４．６６ｍＭ）の溶液で処理し
た。放置後に、結晶性沈殿が形成され、濾過により集め
ると、濃化されたジアステレオマー塩が白色固体として
得られた（１．８６ｇ）。無水エタノール（３５ｍｌ）
からのこの物質の再結晶により、白色結晶性固体（１．
４２ｇ）が得られた。前記濾液から得られた結晶性固体
の付加的な量を集め、無水エタノールから再結晶させる
と、濃化されたジアステレオマー塩が更に得られた
（０．３２ｇ）。この２つの結晶フラクションを一緒に
し（全量＝１．７４ｇ）、無水エタノール（３０ｍｌ
分）から２回再結晶させると、純粋なジアステレオマー
塩（１．４５ｇ）が得られた。
【００９６】前記の純粋なジアステレオマー塩（１．４
５ｇ、２．２６ｍＭ）を飽和炭酸水素ナトリウム水（３
５ｍｌ）で処理し、生じた混合物をジエチルエーテルで
４回に分けて抽出した。集めた抽出物を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）かつ濾過した。濾液をエタノール（１０ｍｌ）
中の蓚酸（０．２０ｇ、２．２６ｍＭ）の溶液で処理す
ると沈殿が形成された。この沈殿を集め、無水エタノー
ル（３５ｍｌ）から再結晶させると、（＋）−２′−メ
チル−スピロ［４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチ
オフェン−４，１′−（１，３−ジヒドロイソインドー
ル）］オキザレート（０．７２ｇ）が白色結晶固体とし
て得られた。ｍｐ２０３．５〜２０４．５℃。
５ｇ、２．２６ｍＭ）を飽和炭酸水素ナトリウム水（３
５ｍｌ）で処理し、生じた混合物をジエチルエーテルで
４回に分けて抽出した。集めた抽出物を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）かつ濾過した。濾液をエタノール（１０ｍｌ）
中の蓚酸（０．２０ｇ、２．２６ｍＭ）の溶液で処理す
ると沈殿が形成された。この沈殿を集め、無水エタノー
ル（３５ｍｌ）から再結晶させると、（＋）−２′−メ
チル−スピロ［４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチ
オフェン−４，１′−（１，３−ジヒドロイソインドー
ル）］オキザレート（０．７２ｇ）が白色結晶固体とし
て得られた。ｍｐ２０３．５〜２０４．５℃。
【００９７】
【数２】
【００９８】Ｃ16Ｈ17ＮＳ・ＨＯ2ＣＣＯ2Ｈに関する分
析： 計算値：Ｃ６２．５９、Ｈ５．５４、Ｎ４．０６ 実測値：Ｃ６２．３２、Ｈ５．６０、Ｎ３．９８ 例２４ 次に、式Ｉの化合物例えば前記の任意の例に記載の化合
物（以後これを化合物Ｘと称する）を含有するヒトの治
療又は予防用の代表的医薬適用形を説明する：（ａ）注
射用 化合物Ｘは、ｐＨ３〜５の範囲で製造された水溶液中に
容液性である。
析： 計算値：Ｃ６２．５９、Ｈ５．５４、Ｎ４．０６ 実測値：Ｃ６２．３２、Ｈ５．６０、Ｎ３．９８ 例２４ 次に、式Ｉの化合物例えば前記の任意の例に記載の化合
物（以後これを化合物Ｘと称する）を含有するヒトの治
療又は予防用の代表的医薬適用形を説明する：（ａ）注
射用 化合物Ｘは、ｐＨ３〜５の範囲で製造された水溶液中に
容液性である。
【００９９】
（ｂ）注射用
化合物Ｘは水溶液中に難溶性である。
【０１００】
前記処方物は、調剤法で周知の慣用法で得ることができ
る。錠剤は、例えば酢酸セルロースフタレートのコーテ
ィングを提供するための慣用法で腸溶性コーティングす
ることができる。
る。錠剤は、例えば酢酸セルロースフタレートのコーテ
ィングを提供するための慣用法で腸溶性コーティングす
ることができる。
【０１０１】次に本発明に関連する化合物の構造式を表
示する：
示する：
【０１０２】
【表１】
【０１０３】
【表２】
【０１０４】
【表３】
【０１０５】
【表４】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ０７Ｄ 495/10 7329−4Ｃ
Claims (12)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒは水素、ベンジルおよび二重結合または三重
結合を有していてもよいＣ１〜Ｃ５アルキルからなる基
から選択され、ただし、二重結合または三重結合が存在
する場合、１個以上のメチレン基が前記の二重結合また
は三重結合と、前記のアルキルに結合している窒素原子
との間に介在するものとし、 Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、相互に無関係に、水素、ヒ
ドロキシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキ
シ、およびトリフルオロメチルを表し、ただし、Ｙ1、
Ｙ2、Ｙ3およびＹ4の２つ以上は水素以外のものではな
いものとし、 環Ａは、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃおよび式Ｉｄ： 【化２】 （式中、ＸはＯ、ＳおよびＮ−Ｒ1を表し、その際、Ｒ1
は前記のＲで示したものを表し、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3および
Ｚ4は、相互に無関係に、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1
〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシおよびトリフルオ
ロメチルを表し、ただし、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4の２
つ以上は水素原子以外のものではないものとする）で示
されるメンバーからなる基から選択され、 ｎは１、２、３または４を表し、 ただし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4のそれぞれがＨである
場合、環Ａは式Ｉａであり、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4が
Ｈである場合、ｎは１であり、ＲはＨではないものとす
る］で示される化合物、またはその薬理学的に認容性の
塩。 - 【請求項２】 Ｒは水素、メチル、エチル、プロピルお
よびブチルからなる基から選択され、 Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、相互に無関係に、水素、ヒ
ドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エト
キシおよびプロポキシから選択され、 Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、相互に無関係に、水素、ヒ
ドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エト
キシおよびプロポキシから選択され、 Ｒ1は、存在する場合に、メチル、エチルおよびプロピ
ルから選択され、 ｎは１、２または３を表す請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 環Ａが、式Ｉａまたは 式Ｉｂである請
求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 ２′−メチルスピロ［４，５，６，７−
テトラヒドロベンゾチオフェン−４，１′−（１，３−
ジヒドロイソインドール）］である請求項３記載の化合
物。 - 【請求項５】 Ｒが水素である式Ｉの化合物について、
式ＩＩ： 【化３】 で示されるスピロラクタムを還元し、薬理学的に認容性
の塩が所望の場合、式Ｉの化合物を薬理学的に認容性の
アニオンを生じる適当な酸と反応させることを特徴とす
る請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合
物またはその薬理学的に認容性の塩を製造する方法。 - 【請求項６】 ＲがＣ1〜Ｃ5アルキルであり、場合によ
り二重結合または三重結合を有する式Ｉの化合物につい
て、Ｒが水素である式Ｉのスピロインドリンをアルキル
化し、薬理学的に認容性の塩が所望の場合、式Ｉの化合
物を薬理学的に認容性のアニオンを生じる適当な酸と反
応させることを特徴とする請求項１から３までのいずれ
か１項記載の式Ｉの化合物またはその薬理学的に認容性
の塩を製造する方法。 - 【請求項７】 Ｙ1〜Ｙ4および／またはＺ1〜Ｚ4が水素
である式Ｉの化合物について、Ｙ1〜Ｙ4および／または
Ｚ1〜Ｚ4の相応するものがアルコキシである式Ｉのスピ
ロインドリンを、アリールアルキルエーテル分解に適し
た薬剤と反応させ、薬理学的に認容性の塩が所望の場
合、式Ｉの化合物を薬理学的に認容性のアニオンを生じ
る適当な酸と反応させることを特徴とする請求項１から
３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその薬
理学的に認容性の塩を製造する方法。 - 【請求項８】 式Ｉ： 【化４】 ［式中、Ｒは水素、ベンジルおよび二重結合または三重
結合を有していてもよいＣ1〜Ｃ5アルキルからなる基か
ら選択され、ただし、二重結合または三重結合が存在す
る場合、１個以上のメチレン基が前記の二重結合または
三重結合と、前記のアルキルに結合している窒素原子と
の間に介在するものとし、 Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、相互に無関係に、水素、ヒ
ドロキシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキ
シ、およびトリフルオロメチルを表し、ただし、Ｙ1、
Ｙ2、Ｙ3およびＹ4の２つ以上は水素以外のものではな
いものとし、 環Ａは、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃおよび式Ｉｄ： 【化５】 （式中、ＸはＯ、ＳおよびＮ−Ｒ1を表し、その際、Ｒ1
は前記のＲで示したものを表し、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3および
Ｚ4は、相互に無関係に、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1
〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシおよびトリフルオ
ロメチルを表し、ただし、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4の２
つ以上は水素原子以外のものではないものとする）で示
されるメンバーからなる基から選択され、 ｎは１、２、３または４を表し、 ただし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4のそれぞれがＨである
場合、環Ａは式Ｉａであり、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4が
Ｈである場合、ｎは１であり、ＲはＨではないものとす
る］で示される化合物またはその薬理学的に認容性の
塩、および薬理学的に認容性の希釈剤または担持剤を含
有する神経症を治療するための医薬。 - 【請求項９】 Ｒは水素、メチル、エチル、プロピルお
よびブチルからなる基から選択され、 Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、相互に無関係に、水素、ヒ
ドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エト
キシおよびプロポキシから選択され、 Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、相互に無関係に、水素、ヒ
ドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エト
キシおよびプロポキシから選択され、 Ｒ1は、存在する場合に、メチル、エチルおよびプロピ
ルから選択され、 ｎは１、２または３を表す請求項８記載の医薬。 - 【請求項１０】 環Ａが、式Ｉａまたは 式Ｉｂである
請求項９記載の医薬。 - 【請求項１１】 ２′−メチルスピロ［４，５，６，７
−テトラヒドロベンゾチオフェン−４，１′−（１，３
−ジヒドロイソインドール）］である請求項１０記載の
化合物。 - 【請求項１２】 式ＩＩ： 【化６】 ［式中、 Ｒ、Ｙ1〜Ｙ4、ｎおよび環Ａは請求項１で定
義したものを表す］で示される中間体。
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|---|---|---|---|
| GB909002834A GB9002834D0 (en) | 1990-02-08 | 1990-02-08 | Compounds |
| GB9002834.1 | 1990-02-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0517441A true JPH0517441A (ja) | 1993-01-26 |
| JP2956788B2 JP2956788B2 (ja) | 1999-10-04 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| GB (1) | GB9002834D0 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US6489355B2 (en) * | 1993-12-01 | 2002-12-03 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins |
| US5862883A (en) * | 1995-03-10 | 1999-01-26 | Jennifer Carriere | Tree stand |
| CN109020994A (zh) * | 2017-06-12 | 2018-12-18 | 华东师范大学 | 一种苯并噻吩螺氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3308134A (en) * | 1965-10-22 | 1967-03-07 | Mcneilab Inc | Spiro(indan-2, 3'-indoline)-1, 2'-diones |
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| NZ225634A (en) * | 1987-08-10 | 1991-03-26 | Merck & Co Inc | 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5,10-imine derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB8719199D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Merck Sharp & Dohme | Chemical compounds |
| GB8727989D0 (en) * | 1987-11-30 | 1988-01-06 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| WO1990015060A1 (en) * | 1989-06-01 | 1990-12-13 | Pfizer Inc. | 4,5,6,11-TETRAHYDROBENZO[6,7]CYCLOOCTA[1,2-b]THIOPHEN-6,11-IMINES AND 6,11-DIHYDROBENZO[6,7]CYCLOOCTA[1,2-b]THIOPHEN-6,11-IMINES |
-
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- 1990-02-08 GB GB909002834A patent/GB9002834D0/en active Pending
-
1991
- 1991-02-05 DE DE69121734T patent/DE69121734D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-05 US US07/650,503 patent/US5098925A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-05 EP EP91300937A patent/EP0441598B1/en not_active Expired - Lifetime
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