JP2571904B2 - 抗虚血剤としての２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−アルカノール誘導体 - Google Patents
抗虚血剤としての２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−アルカノール誘導体Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、下記の式（Ｉ）によって定義される神経保
護性の（抗虚血性で且つ興奮性アミノ酸系レセプター遮
断性である）２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−
アルカノール誘導体と、医薬上許容可能なその沿と、哺
乳動物，特にヒトにおける発作（stroke）の治療や、脳
と脊髄とに対する外傷性損傷の治療や、アルツハイマー
病のような老人性痴呆、ハンチントン病及びパーキンソ
ン病を（非限定的に）含む神経変性疾病の治療へのこれ
らの化合物の使用方法と、これらの化合物の特定の中間
体とに係わる。
護性の（抗虚血性で且つ興奮性アミノ酸系レセプター遮
断性である）２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−
アルカノール誘導体と、医薬上許容可能なその沿と、哺
乳動物，特にヒトにおける発作（stroke）の治療や、脳
と脊髄とに対する外傷性損傷の治療や、アルツハイマー
病のような老人性痴呆、ハンチントン病及びパーキンソ
ン病を（非限定的に）含む神経変性疾病の治療へのこれ
らの化合物の使用方法と、これらの化合物の特定の中間
体とに係わる。
イフェンプロジル（ifenprodil）（Ａ）は、幾つかの
近縁の類似体に共通の用途である降圧薬として市販され
ている、次のような相対的立体化学式を有するラセミ
体、所謂「dl−エリトロ化合物」である（Carronら、米
国特許第3,509,164号、及び、Carronら、Drug Res.,v.2
1,pp.1992−1999（1971））。
近縁の類似体に共通の用途である降圧薬として市販され
ている、次のような相対的立体化学式を有するラセミ
体、所謂「dl−エリトロ化合物」である（Carronら、米
国特許第3,509,164号、及び、Carronら、Drug Res.,v.2
1,pp.1992−1999（1971））。
更に最近では、イフェンプロジルが抗虚血性活性と興
奮性アミノ酸系レセプター遮断活性とを有することが証
明されている（Gottiら,J.Pharm.Exp.Therap.,v.247,p
p.1211−21（1988）、及び、Carterら,Ioc.cit.,pp.122
2−32（1988））。
奮性アミノ酸系レセプター遮断活性とを有することが証
明されている（Gottiら,J.Pharm.Exp.Therap.,v.247,p
p.1211−21（1988）、及び、Carterら,Ioc.cit.,pp.122
2−32（1988））。
フランス国特許第2546166号と1990年１月17日付で公
開されたEPO公開EP−A1−351282も参照されたい。本発
明によって実質的に達成された目的は、高い神経保護活
性を有すると同時に、重大な降圧作用を僅かしか又は全
く示さない化合物を発見することであった。
開されたEPO公開EP−A1−351282も参照されたい。本発
明によって実質的に達成された目的は、高い神経保護活
性を有すると同時に、重大な降圧作用を僅かしか又は全
く示さない化合物を発見することであった。
特定の１−フェニル−３（４−アリール−４−アシル
オキシ−ピペリジノ）−１−プロパノールが、鎮痛剤と
して有効であることも報告されている（米国特許第3,29
4,804号）。１−［４−（アミノ−及びヒドロキシ−ア
ルキル）フェニル］−２−（４−ヒドロキシ−４−トリ
ルピペラジノ）−１−アルカノールとアルカノンが、鎮
痛剤活性、抗高血圧活性、向精神薬活性、又は、抗炎症
活性を有することが報告されている（特開昭53−02,474
号公報（CA89:43498y;Derwent Abs.14858A）、及び、特
開昭53−59,675号公報（CA89:146938w;Derwent Abs.486
71A））。２−ピペリジノ−１−アルカノール誘導体
が、抗虚血剤として有効であることが報告されている
（EP398,578−Ａ、及び、Der 90−350,327/47）。
オキシ−ピペリジノ）−１−プロパノールが、鎮痛剤と
して有効であることも報告されている（米国特許第3,29
4,804号）。１−［４−（アミノ−及びヒドロキシ−ア
ルキル）フェニル］−２−（４−ヒドロキシ−４−トリ
ルピペラジノ）−１−アルカノールとアルカノンが、鎮
痛剤活性、抗高血圧活性、向精神薬活性、又は、抗炎症
活性を有することが報告されている（特開昭53−02,474
号公報（CA89:43498y;Derwent Abs.14858A）、及び、特
開昭53−59,675号公報（CA89:146938w;Derwent Abs.486
71A））。２−ピペリジノ−１−アルカノール誘導体
が、抗虚血剤として有効であることが報告されている
（EP398,578−Ａ、及び、Der 90−350,327/47）。
発明の要約 本発明は、次式の化合物と、医薬上許容可能なこれら
の化合物の酸付加塩とに関するものであり、 前記式中、R1、R2及びR3は各々、水素、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル、フェニル、及び置換フェニル
から成る群から選択され、ここで、前記置換フェニル上
の置換基はヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチ
ル、アミノ、ニトロ、及び１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシから成る群から選択され、又は、 R1とR2が一緒になって、メチレン基、エチレン基、プ
ロピレン基、もしくはブチレン基を形成し、 ｍは０〜２であり、 ｎは１又は２であり、 Ｘ及びＹは各々、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、
トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、及び置換フェノキシから成る群
から選択され、その置換フェノキシ上の置換基は、水
素、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、
ニトロ、アミノ、及び１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシから成る群から選択され、 Ｍ及びＱは各々、水素、ヒドロキシ、アミノ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ、各アルキル中に１〜４個の炭
素原子を有するN,N−ジアルキルアミノ、１〜４個の炭
素原子を有するＮ−アルキルアミノ、NHCOR4、NHCOO
R5、及びNHSO2R6から成る群から選択され、 ここで、R4は、水素、１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル、フェニル、及び置換フェニルから成る群から選
択され、その置換フェニル上の置換基がヒドロキシ、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、ニトロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、及
び１〜４個の炭素原子を有するアルコキシから成る群か
ら選択され、 また、R5及びR6は各々、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル、フェニル、及び置換フェニルから成る群から
選択され、その置換フェニル上の置換基は、ヒドロキ
シ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、
アミノ、ニトロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキシから成
る群から選択され、又は、 ＭとＱが一緒になって二価の基Ｚを形成し、ここで、
Ｚは、 から成る群から選択され、 前記式中、R7及びR8は各々、水素及びメチルから成る
群から選択される。
の化合物の酸付加塩とに関するものであり、 前記式中、R1、R2及びR3は各々、水素、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル、フェニル、及び置換フェニル
から成る群から選択され、ここで、前記置換フェニル上
の置換基はヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチ
ル、アミノ、ニトロ、及び１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシから成る群から選択され、又は、 R1とR2が一緒になって、メチレン基、エチレン基、プ
ロピレン基、もしくはブチレン基を形成し、 ｍは０〜２であり、 ｎは１又は２であり、 Ｘ及びＹは各々、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、
トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、及び置換フェノキシから成る群
から選択され、その置換フェノキシ上の置換基は、水
素、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、
ニトロ、アミノ、及び１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシから成る群から選択され、 Ｍ及びＱは各々、水素、ヒドロキシ、アミノ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ、各アルキル中に１〜４個の炭
素原子を有するN,N−ジアルキルアミノ、１〜４個の炭
素原子を有するＮ−アルキルアミノ、NHCOR4、NHCOO
R5、及びNHSO2R6から成る群から選択され、 ここで、R4は、水素、１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル、フェニル、及び置換フェニルから成る群から選
択され、その置換フェニル上の置換基がヒドロキシ、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、ニトロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、及
び１〜４個の炭素原子を有するアルコキシから成る群か
ら選択され、 また、R5及びR6は各々、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル、フェニル、及び置換フェニルから成る群から
選択され、その置換フェニル上の置換基は、ヒドロキ
シ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、
アミノ、ニトロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキシから成
る群から選択され、又は、 ＭとＱが一緒になって二価の基Ｚを形成し、ここで、
Ｚは、 から成る群から選択され、 前記式中、R7及びR8は各々、水素及びメチルから成る
群から選択される。
「医薬上許容可能な酸付加塩」なる表現は、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸水素塩、
リン酸二水素塩、メシレート、マレイン酸塩、コハク酸
塩のような塩を非限定的に含むことを意図している。こ
うした塩は、遊離塩基の形態の化合物（Ｉ）を溶媒中で
（一般的には１モル当量の）適切な酸と反応させること
によって慣用的に調製される。直接的には沈殿しないこ
うした塩は、溶媒の蒸発によって、及び／又は、非溶媒
の添加とその後の濾過によって、一般的に単離される。
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸水素塩、
リン酸二水素塩、メシレート、マレイン酸塩、コハク酸
塩のような塩を非限定的に含むことを意図している。こ
うした塩は、遊離塩基の形態の化合物（Ｉ）を溶媒中で
（一般的には１モル当量の）適切な酸と反応させること
によって慣用的に調製される。直接的には沈殿しないこ
うした塩は、溶媒の蒸発によって、及び／又は、非溶媒
の添加とその後の濾過によって、一般的に単離される。
本発明の化合物の好ましい群の１つは、 その式中のＭとＱとが基Ｚを形成し、このＺが であり、R1とR2とが水素であり、且つR3がメチルである
化合物であり、また、これらの化合物は、プロパノール
鎖の１位と２位に、１ｒ＊ ,2ｓ＊ 、又は、エリトロの相
対的立体配置、即ち、 を有する。
化合物であり、また、これらの化合物は、プロパノール
鎖の１位と２位に、１ｒ＊ ,2ｓ＊ 、又は、エリトロの相
対的立体配置、即ち、 を有する。
本発明の化合物の第２の好ましい群は、 その式中のＭとＱとが基Ｚを形成し、このＺが であり、R1とR2とが水素であり、且つR3がメチルである
化合物であり、また、これらの化合物は、プロパノール
鎖の１位と２位に、１ｓ＊ ,2ｓ＊ 、又は、トレオの相対
的立体配置、即ち、 を有する。
化合物であり、また、これらの化合物は、プロパノール
鎖の１位と２位に、１ｓ＊ ,2ｓ＊ 、又は、トレオの相対
的立体配置、即ち、 を有する。
更に、本発明は、式（Ｉ）の本発明の化合物を含む医
薬組成物と、神経保護のために有効な量の式（Ｉ）の化
合物を哺乳動物（特にヒト患者）に対して投与すること
を含む、中枢神経疾患を患った哺乳動物の治療方法に関
する。前記組成物と前記方法は、脳と脊髄に対する外傷
性傷害、発作（stroke）、アルツハイマー病、パーキン
ソン病、ハンチントン病、これらに関連した中枢神経系
疾患の治療に特に有益である。
薬組成物と、神経保護のために有効な量の式（Ｉ）の化
合物を哺乳動物（特にヒト患者）に対して投与すること
を含む、中枢神経疾患を患った哺乳動物の治療方法に関
する。前記組成物と前記方法は、脳と脊髄に対する外傷
性傷害、発作（stroke）、アルツハイマー病、パーキン
ソン病、ハンチントン病、これらに関連した中枢神経系
疾患の治療に特に有益である。
本発明は更に、次式の中間化合物にも関し、 前記式中、R2及びR3は各々、水素、１〜６個の炭素原
子を有するアルキル、フェニル、及び置換フェニルから
成る群から選択され、その置換フェニル上の置換基はヒ
ドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、
ニトロ、及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキシか
ら成る群から選択され、 ｍは０〜２であり、 ｎは１又は２であり、 Ｘ及びＹは各々、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、
トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、及び置換フェノキシから成る群
から選択され、その置換フェノキシ上の置換基は水素、
ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、アミノ、及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シから成る群から選択され、 Ｍ及びＱは各々、水素、ヒドロキシ、アミノ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ、各アルキル中に１〜４個の炭
素原子を有するN,N−ジアルキルアミノ、１〜４個の炭
素原子を有するＮ−アルキルアミノ、NHCOR4、NHCOO
R5、及びNHSO2R6から成る群から選択され、 ここで、R4は水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル、フェニル、及び置換フェニルから成る群から選択
され、その置換フェニル上の置換基がヒドロキシ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、
ニトロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、及び１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシから成る群から選
択され、 R5及びR6は各々、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、フェニル、及び置換フェニルから成る群から選択さ
れ、その置換フェニル上の置換基はヒドロキシ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、
ニトロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、及び１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシから成る群から選
択され、 又は、Ｍ及びＱは一緒になって二価の基Ｚを形成し、
このＺは、 からなる群から選択され、 前記式中、R7及びR8は各々、水素とメチルから成る群
から選択される。
子を有するアルキル、フェニル、及び置換フェニルから
成る群から選択され、その置換フェニル上の置換基はヒ
ドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、
ニトロ、及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキシか
ら成る群から選択され、 ｍは０〜２であり、 ｎは１又は２であり、 Ｘ及びＹは各々、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、
トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、及び置換フェノキシから成る群
から選択され、その置換フェノキシ上の置換基は水素、
ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、アミノ、及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シから成る群から選択され、 Ｍ及びＱは各々、水素、ヒドロキシ、アミノ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ、各アルキル中に１〜４個の炭
素原子を有するN,N−ジアルキルアミノ、１〜４個の炭
素原子を有するＮ−アルキルアミノ、NHCOR4、NHCOO
R5、及びNHSO2R6から成る群から選択され、 ここで、R4は水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル、フェニル、及び置換フェニルから成る群から選択
され、その置換フェニル上の置換基がヒドロキシ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、
ニトロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、及び１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシから成る群から選
択され、 R5及びR6は各々、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、フェニル、及び置換フェニルから成る群から選択さ
れ、その置換フェニル上の置換基はヒドロキシ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、
ニトロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、及び１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシから成る群から選
択され、 又は、Ｍ及びＱは一緒になって二価の基Ｚを形成し、
このＺは、 からなる群から選択され、 前記式中、R7及びR8は各々、水素とメチルから成る群
から選択される。
R1、R2及びR3の正確な性質（precise values）に応じ
て、式（Ｉ）の化合物が１つまたは２つの不斉中心を有
することが可能であり、従って、様々な異性体形態で存
在することが可能である。こうした異性体は全て本発明
の範囲内に含まれる。これらの個々の異性体は、当業者
に公知の従来の方式によって分離することが可能であ
る。
て、式（Ｉ）の化合物が１つまたは２つの不斉中心を有
することが可能であり、従って、様々な異性体形態で存
在することが可能である。こうした異性体は全て本発明
の範囲内に含まれる。これらの個々の異性体は、当業者
に公知の従来の方式によって分離することが可能であ
る。
発明の詳細な説明 上記で定義された式（Ｉ）を有する本発明の化合物
は、クロロ化合物（II）をヒペリジン（III）と反応さ
せた後で、その結果得られるケトン（IV）を下記のよう
にアルコールに還元することによって、容易に且つ一般
的に製造される。
は、クロロ化合物（II）をヒペリジン（III）と反応さ
せた後で、その結果得られるケトン（IV）を下記のよう
にアルコールに還元することによって、容易に且つ一般
的に製造される。
一般的に、前駆体ケトンは、最初は、被保護形態の−
OH置換基と−NH2置換基とを有する形で、即ち、式（I
V）の化合物では−OA1基又は−NHA2基を有する形で製造
される。A1とA2は下記で定義される。こうした保護ケト
ンは、例えば次式に示されるように、適切に置換された
２−ハロ−１−アルカノン（II）を適切に置換されたピ
ペリジノ誘導体（III）と反応させることによって、一
般的に形成される。
OH置換基と−NH2置換基とを有する形で、即ち、式（I
V）の化合物では−OA1基又は−NHA2基を有する形で製造
される。A1とA2は下記で定義される。こうした保護ケト
ンは、例えば次式に示されるように、適切に置換された
２−ハロ−１−アルカノン（II）を適切に置換されたピ
ペリジノ誘導体（III）と反応させることによって、一
般的に形成される。
化合物（II）と化合物（III）の反応は、通常の求核
置換の典型的条件の下で行われる。これら２つの反応物
を約当量で入手することが可能である時には、実質的に
モル当量に近い量を使用し得る。しかし、一方の反応物
の方が入手が容易である時には、この二分子反応をより
短時間で完了させるために、その一方の反応物を過剰量
で使用することが一般に好ましい。この反応は、エタノ
ールのような反応不活性溶媒中で、且つ、少なくとも１
モル当量の塩基（入手が容易な場合には上記ピペリジン
誘導体自体、しかし、更に一般的には、求核性ピペリジ
ンの塩基強度に少なくとも匹敵する第三アミン）の存在
下で一般に行われる。必要に応じて、この反応は、１モ
ル当量まで又はそれ以上のヨウ化物塩（例えば、NaI、K
I）を加えることによって触媒される。温度は決定的に
重要であるわけではなく、反応をより短時間で完了させ
るために一般に幾分か温度が上げられるが、好ましくな
い分解を生じさせるほどの高温にしてはならない。50〜
120℃の範囲内の温度が一般的に適切である。この温度
がその反応混合物の還流温度であると好都合である。
置換の典型的条件の下で行われる。これら２つの反応物
を約当量で入手することが可能である時には、実質的に
モル当量に近い量を使用し得る。しかし、一方の反応物
の方が入手が容易である時には、この二分子反応をより
短時間で完了させるために、その一方の反応物を過剰量
で使用することが一般に好ましい。この反応は、エタノ
ールのような反応不活性溶媒中で、且つ、少なくとも１
モル当量の塩基（入手が容易な場合には上記ピペリジン
誘導体自体、しかし、更に一般的には、求核性ピペリジ
ンの塩基強度に少なくとも匹敵する第三アミン）の存在
下で一般に行われる。必要に応じて、この反応は、１モ
ル当量まで又はそれ以上のヨウ化物塩（例えば、NaI、K
I）を加えることによって触媒される。温度は決定的に
重要であるわけではなく、反応をより短時間で完了させ
るために一般に幾分か温度が上げられるが、好ましくな
い分解を生じさせるほどの高温にしてはならない。50〜
120℃の範囲内の温度が一般的に適切である。この温度
がその反応混合物の還流温度であると好都合である。
上記の段落で使用した用語「反応不活性溶媒」は、本
明細書中の他の箇所でも使用されるが、この用語は、所
望の生成物の収量に悪影響を与える形で出発材料や試薬
や中間体や生成物と相互作用し合うことがない任意の溶
媒を意味している。
明細書中の他の箇所でも使用されるが、この用語は、所
望の生成物の収量に悪影響を与える形で出発材料や試薬
や中間体や生成物と相互作用し合うことがない任意の溶
媒を意味している。
保護形態（OA1又はNHA2）でOH基又はNH2基を有する上
記ケトン中間体（IV）を、必要に応じて、この段階で従
来方法で脱保護することが可能である。
記ケトン中間体（IV）を、必要に応じて、この段階で従
来方法で脱保護することが可能である。
例えば、A1がトリイソプロピルシリル又は第三ブチル
ジメチルシリルである時には、テトラヒドロフランのよ
うな反応不活性溶媒中でのフッ化テトラブチルアンモニ
ウム（一般的には概ね２モル当量）との反応によって、
上記保護基が適切に取り除かれる。A1がベンジルである
か、又は、A2がベンジルオキシカルボニルである時に
は、反応不活性溶媒中で貴金属触媒を使用して、例え
ば、低圧（例えば１〜10気圧）及び低温（例えば20〜75
℃）において、一般的にはエタノールのような反応不活
性溶媒中で、10％Pd/Cを触媒として使用して、慣用的な
水素化分解によって、上記の保護基を取り除くことが可
能である。
ジメチルシリルである時には、テトラヒドロフランのよ
うな反応不活性溶媒中でのフッ化テトラブチルアンモニ
ウム（一般的には概ね２モル当量）との反応によって、
上記保護基が適切に取り除かれる。A1がベンジルである
か、又は、A2がベンジルオキシカルボニルである時に
は、反応不活性溶媒中で貴金属触媒を使用して、例え
ば、低圧（例えば１〜10気圧）及び低温（例えば20〜75
℃）において、一般的にはエタノールのような反応不活
性溶媒中で、10％Pd/Cを触媒として使用して、慣用的な
水素化分解によって、上記の保護基を取り除くことが可
能である。
一般的に、上記のケトン中間体（IV）は、式（Ｉ）の
トレオ化合物又はエリトロ化合物のどちらかを選択的に
生成するために、従来の２つの還元方法のどちらか一方
によって、対応するアルコールに適切に転換される。
トレオ化合物又はエリトロ化合物のどちらかを選択的に
生成するために、従来の２つの還元方法のどちらか一方
によって、対応するアルコールに適切に転換される。
上記段落で使用され、本明細書中の他の箇所でも使用
される用語「トレオ」即ち「１ｒ＊ ,2ｓ＊ 」は、プロパ
ノール鎖の１位と２位における相対的立体化学を意味
し、即ち、 であり、用語「エリトロ」即ち「１ｒ＊ ,2ｓ＊ 」は、プ
ロパノール鎖の１位と２位における相対的立体化学を意
味し、即ち、 である。
される用語「トレオ」即ち「１ｒ＊ ,2ｓ＊ 」は、プロパ
ノール鎖の１位と２位における相対的立体化学を意味
し、即ち、 であり、用語「エリトロ」即ち「１ｒ＊ ,2ｓ＊ 」は、プ
ロパノール鎖の１位と２位における相対的立体化学を意
味し、即ち、 である。
所望の式（Ｉ）のエリトロ化合物を得るためには、対
応するケトン中間体（IV）を、一般に15〜25℃の温度範
囲内で、エタノールのようなプロトン性溶媒中におい
て、氷酢酸が存在する中で、過剰量（例えば５モル当量
以上）であることが一般的である水素化ホウ素カリウム
を使用して還元することが適切である。
応するケトン中間体（IV）を、一般に15〜25℃の温度範
囲内で、エタノールのようなプロトン性溶媒中におい
て、氷酢酸が存在する中で、過剰量（例えば５モル当量
以上）であることが一般的である水素化ホウ素カリウム
を使用して還元することが適切である。
所望の式（Ｉ）のトレオ化合物を得るためには、対応
するケトン中間体（IV）を、一般的には15〜25℃の温度
範囲内で、エタノールのようなプロトン性溶媒中におい
て、過剰量（例えば５モル当量以上）であることが一般
的である水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元するこ
とが適切である。この結果として生じた反応混合物を、
前記式（Ｉ）のトレオ化合物を得るために、シリカゲル
カラム上でクロマトグラフ分離する。
するケトン中間体（IV）を、一般的には15〜25℃の温度
範囲内で、エタノールのようなプロトン性溶媒中におい
て、過剰量（例えば５モル当量以上）であることが一般
的である水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元するこ
とが適切である。この結果として生じた反応混合物を、
前記式（Ｉ）のトレオ化合物を得るために、シリカゲル
カラム上でクロマトグラフ分離する。
この後で、ケトン還元後も依然として残っている保護
基全てを、上記の標準的な方法によって取り除く。
基全てを、上記の標準的な方法によって取り除く。
本発明の化合物の合成のために必要とされる出発材料
と試薬は、市販品として得ることも、文献に記載された
方法に従って得ることも、下記の製法に例示されている
方法に従って得ることも可能である。
と試薬は、市販品として得ることも、文献に記載された
方法に従って得ることも、下記の製法に例示されている
方法に従って得ることも可能である。
本発明の式（Ｉ）の化合物には、その抗虚血活性と興
奮性アミノ酸系レセプター遮断活性とに基づく選択的神
経保護活性があるが、重大な降圧活性は低いか又は全く
ない。本発明の化合物の抗虚血活性は、上記のGottiら
とCarterらとによって既に詳細に説明された１つ以上の
方法か、その類似の方法によって決定される。
奮性アミノ酸系レセプター遮断活性とに基づく選択的神
経保護活性があるが、重大な降圧活性は低いか又は全く
ない。本発明の化合物の抗虚血活性は、上記のGottiら
とCarterらとによって既に詳細に説明された１つ以上の
方法か、その類似の方法によって決定される。
本発明の化合物の興奮性アミノ酸系レセプター遮断能
力は、興奮性アミノ酸であるグルタミン酸に接触させら
れた培養液中の胎児ラットのニューロンを保護する薬剤
能力によって立証される。その典型的な測定方法を次に
説明する。
力は、興奮性アミノ酸であるグルタミン酸に接触させら
れた培養液中の胎児ラットのニューロンを保護する薬剤
能力によって立証される。その典型的な測定方法を次に
説明する。
パート1:細胞の単離 妊娠17日目の胚をラットから取り出し、Tyrode溶液中
に入れた。その後でその脳を取り出し、新鮮なTyrode溶
液中に入れた。鋭利な虹彩ナイフ（iris knife）を使用
して、後脳と視床を取り除いた。その後で前脳を２つの
半球に分離した。その次に、髄膜を慎重に取り除いた。
海馬が、大脳皮質縁の内側の黒ずんだ襞状区域として表
れた。この海馬を他の組織から慎重に切り離し、皿の別
の隅に置いた。全ての分離が完了した後に、上記隅に保
存してあった海馬組織を1mmの切片に細分し、これらの
切片をパストゥールピペットを使用して取り出し、無菌
のチューブの中に入れた。Tyrode溶液を静かに吸い出し
て取り除き、カルシウム−マグネシウム非含有ののTyro
de溶液を加えた。その組織を、カルシウム−マグネシウ
ム非含有Tyrode溶液で３回洗浄した。この最終洗浄物を
37℃で15分間に亙ってインキュベートした。緩衝液を再
び取り除き、1mlの新鮮なカルシウム−マグネシウム非
含有Tyrode溶液と置き換えた。トリプシンを0.1％（100
μの10mg/ml無菌ストック溶液）を加えた。そのチュ
ーブを37℃で１時間に亙ってインキュベートした。トリ
プシン培養の後に、トリプシンの作用を停止させるため
に、血清含有培地で組織を洗浄した。その組織を1mlの
新鮮な培地中に再懸濁し、微孔パストゥールピペットを
使用して粉砕した。
に入れた。その後でその脳を取り出し、新鮮なTyrode溶
液中に入れた。鋭利な虹彩ナイフ（iris knife）を使用
して、後脳と視床を取り除いた。その後で前脳を２つの
半球に分離した。その次に、髄膜を慎重に取り除いた。
海馬が、大脳皮質縁の内側の黒ずんだ襞状区域として表
れた。この海馬を他の組織から慎重に切り離し、皿の別
の隅に置いた。全ての分離が完了した後に、上記隅に保
存してあった海馬組織を1mmの切片に細分し、これらの
切片をパストゥールピペットを使用して取り出し、無菌
のチューブの中に入れた。Tyrode溶液を静かに吸い出し
て取り除き、カルシウム−マグネシウム非含有ののTyro
de溶液を加えた。その組織を、カルシウム−マグネシウ
ム非含有Tyrode溶液で３回洗浄した。この最終洗浄物を
37℃で15分間に亙ってインキュベートした。緩衝液を再
び取り除き、1mlの新鮮なカルシウム−マグネシウム非
含有Tyrode溶液と置き換えた。トリプシンを0.1％（100
μの10mg/ml無菌ストック溶液）を加えた。そのチュ
ーブを37℃で１時間に亙ってインキュベートした。トリ
プシン培養の後に、トリプシンの作用を停止させるため
に、血清含有培地で組織を洗浄した。その組織を1mlの
新鮮な培地中に再懸濁し、微孔パストゥールピペットを
使用して粉砕した。
その後で、血球血数計を使用して細胞をカウントし
た。その後で、完全培地中において、96ウェルのFalcon
Primeria組織培養プレート上に、１ウェル当たり75000
個の細胞という割合で細胞を植えつけた。この完全培地
は、Earle塩（Earle′s salt）を含む最少必須培地（Mi
nimal Essential Medium:MEM）と、10％牛胎児血清（Hy
clone）と、10％ウマ血清と、Ｌ−グルタミン（2mM）
と、ペニシリン−ストレプトマイシン（100U/ml）と、
グルコースとから構成されている（最終濃度21mMを得る
ように、100ml当たり27.8gを含む100×ストック液を調
製した）。３日目に上記組織培養プレートに新鮮な培地
を加えた。その後で、６日目に10μｍのシトシンアラビ
ノシド（cytosine arabinoside）を、新鮮な培地と共に
培養物に加えた。その後で、２日後に、シトシンアラビ
ノシドを取り除き、上記牛胎児血清を除いた完全培地で
ある維持培地（Maintenance medium）と入れ替えた。そ
の後で、上記プレートを１週間当たり２回栄養補給し
た。分離（dis section）時点から３週間後に、培養物
中でのニューロンの適正な発達を確認するために、グル
タミン酸毒性実験に上記プレートを使用した。
た。その後で、完全培地中において、96ウェルのFalcon
Primeria組織培養プレート上に、１ウェル当たり75000
個の細胞という割合で細胞を植えつけた。この完全培地
は、Earle塩（Earle′s salt）を含む最少必須培地（Mi
nimal Essential Medium:MEM）と、10％牛胎児血清（Hy
clone）と、10％ウマ血清と、Ｌ−グルタミン（2mM）
と、ペニシリン−ストレプトマイシン（100U/ml）と、
グルコースとから構成されている（最終濃度21mMを得る
ように、100ml当たり27.8gを含む100×ストック液を調
製した）。３日目に上記組織培養プレートに新鮮な培地
を加えた。その後で、６日目に10μｍのシトシンアラビ
ノシド（cytosine arabinoside）を、新鮮な培地と共に
培養物に加えた。その後で、２日後に、シトシンアラビ
ノシドを取り除き、上記牛胎児血清を除いた完全培地で
ある維持培地（Maintenance medium）と入れ替えた。そ
の後で、上記プレートを１週間当たり２回栄養補給し
た。分離（dis section）時点から３週間後に、培養物
中でのニューロンの適正な発達を確認するために、グル
タミン酸毒性実験に上記プレートを使用した。
パート2:グルタミン酸処理とグルタミン酸処理後の薬物
添加： 培養３週間後に、細胞から培地を取り除き、塩化物を
含まない調整塩溶液（CSS−Cl）中で３回に亙って細胞
を洗浄した。このCSS−Clは、69mMのNa2SO4と、2.67mM
のK2SO4と、0.33mMのNaHPO4と、0.44mMのKH2PO4と、1mM
のNaHCO3と、1mMのMgSO4と、10mMのHEPES（Ｎ−２−ヒ
ドロキシエチルピペラジン−N1−２−エタンスルホン
酸）と、22.2mMのグルコースと、71mMのスクロースと
を、pH7.4で含む。洗浄後に、CSS−Cl緩衝液中にグルタ
ミン酸を１〜3mM加えると共に、グルタミン酸を含まな
い緩衝液を収容する適当なウェルを対照用に残した。そ
のプレートを37℃で15〜10分間に亙ってインキュベート
した。グルタミン酸インキュベーション後に、無血清の
培地でそのプレートを２回洗浄した。無血清の培地中で
適切な濃度となるように試験薬剤を調製し、そのマイク
ロタイマープレートの対応するウェルの中に加えた（１
ウェル当たり100μ）。陰性の対照用ウェルには、薬
剤を含まない無血清培地を入れた。陽性の対照用ウェル
として使用するために、幾つかのグルタミン酸処理ウェ
ルにも、薬剤を含まない無血清培地を入れた。このプレ
ートを37℃で一晩の間インキュベートし、その翌日の生
存率を、LDH（乳酸デヒドロゲナーゼ）アッセイとMTT
（メチルチオテトラゾリニウム）アッセイとを使用して
評価した。
添加： 培養３週間後に、細胞から培地を取り除き、塩化物を
含まない調整塩溶液（CSS−Cl）中で３回に亙って細胞
を洗浄した。このCSS−Clは、69mMのNa2SO4と、2.67mM
のK2SO4と、0.33mMのNaHPO4と、0.44mMのKH2PO4と、1mM
のNaHCO3と、1mMのMgSO4と、10mMのHEPES（Ｎ−２−ヒ
ドロキシエチルピペラジン−N1−２−エタンスルホン
酸）と、22.2mMのグルコースと、71mMのスクロースと
を、pH7.4で含む。洗浄後に、CSS−Cl緩衝液中にグルタ
ミン酸を１〜3mM加えると共に、グルタミン酸を含まな
い緩衝液を収容する適当なウェルを対照用に残した。そ
のプレートを37℃で15〜10分間に亙ってインキュベート
した。グルタミン酸インキュベーション後に、無血清の
培地でそのプレートを２回洗浄した。無血清の培地中で
適切な濃度となるように試験薬剤を調製し、そのマイク
ロタイマープレートの対応するウェルの中に加えた（１
ウェル当たり100μ）。陰性の対照用ウェルには、薬
剤を含まない無血清培地を入れた。陽性の対照用ウェル
として使用するために、幾つかのグルタミン酸処理ウェ
ルにも、薬剤を含まない無血清培地を入れた。このプレ
ートを37℃で一晩の間インキュベートし、その翌日の生
存率を、LDH（乳酸デヒドロゲナーゼ）アッセイとMTT
（メチルチオテトラゾリニウム）アッセイとを使用して
評価した。
パート3:細胞生存率の評価 各プレートから培地100μを取り出し、放出LDHの量
に関するアッセイを行うために清浄なプレートに移し
た。その後で、ウェル１個当たり100μのMTT溶液を加
えた。このMTT溶液を、無血清培地100μ毎に10μの
MTTストック（リン酸緩衝塩水（PBS）中に5mg/ml）を加
えることによって調製した、これらのプレートを４〜６
時間に亙って37℃でインキュベートした。その後で、10
0μの酸−アルコール溶液（イソプロパノール中の0.0
8N HCl）を各々のウェルに加え、紫色の結晶を溶解さ
せるために、これらのウェルを激しく撹拌した。対照用
ウェルは、MTTと酸−アルコールと共に培地を含有して
いたが、細胞を含有してはいなかった。その後で、これ
らのプレートを、570nmの二波長セッティングテストフ
ィルタ（dual wavelength setting test filter）と630
nmの参照フィルタとを使用して、マイクロプレートリー
ダ（microplate reader）で読み取った。これらのプレ
ートを１時間以内に読み取らなければならなかった。
に関するアッセイを行うために清浄なプレートに移し
た。その後で、ウェル１個当たり100μのMTT溶液を加
えた。このMTT溶液を、無血清培地100μ毎に10μの
MTTストック（リン酸緩衝塩水（PBS）中に5mg/ml）を加
えることによって調製した、これらのプレートを４〜６
時間に亙って37℃でインキュベートした。その後で、10
0μの酸−アルコール溶液（イソプロパノール中の0.0
8N HCl）を各々のウェルに加え、紫色の結晶を溶解さ
せるために、これらのウェルを激しく撹拌した。対照用
ウェルは、MTTと酸−アルコールと共に培地を含有して
いたが、細胞を含有してはいなかった。その後で、これ
らのプレートを、570nmの二波長セッティングテストフ
ィルタ（dual wavelength setting test filter）と630
nmの参照フィルタとを使用して、マイクロプレートリー
ダ（microplate reader）で読み取った。これらのプレ
ートを１時間以内に読み取らなければならなかった。
その後で、取り出した培地をLDHに関してアッセイし
た。取り出した等容量のサンプルをLDH反応混合液に加
えた。この場合に、500μのサンプルをもたらすよう
に、適切なウェルにサンプルを入れた。サンプル各々に
関して、480μの0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液（pH7.
5）と、10μのピルビン酸ナトリウム（66mM）と、10
μの還元NADH（5mgを含むNADHの各バイアルを440μ
の0.1N NaOH中で再構成し、各サンプルあたりこの液体
10μを使用した）を混合することによって、反応混合
物を調製した。サンプルをキュベット内のこの反応混合
物に迅速に加え、340nmにおける吸光度の消失をBeckman
DU−８分光光度計で測定した。
た。取り出した等容量のサンプルをLDH反応混合液に加
えた。この場合に、500μのサンプルをもたらすよう
に、適切なウェルにサンプルを入れた。サンプル各々に
関して、480μの0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液（pH7.
5）と、10μのピルビン酸ナトリウム（66mM）と、10
μの還元NADH（5mgを含むNADHの各バイアルを440μ
の0.1N NaOH中で再構成し、各サンプルあたりこの液体
10μを使用した）を混合することによって、反応混合
物を調製した。サンプルをキュベット内のこの反応混合
物に迅速に加え、340nmにおける吸光度の消失をBeckman
DU−８分光光度計で測定した。
好ましくない降圧活性も、公知の方法（例えば、上記
のCarronらの方法）によって測定した。
のCarronらの方法）によって測定した。
こうした選択的な神経保護性活性且つ抗虚血性活性且
つ興奮性アミノ酸系レセプター遮断活性によって、本発
明の化合物は、脳と脊髄に対する外傷性傷害と、発作
と、アルツハイマー病やパーキンソン病やハンチントン
病のような変性CNS（中枢神経系）疾患との治療に有効
であり、しかも、好ましくない血圧降下を同時発生させ
る可能性は僅かである。神経保護量の式（Ｉ）の化合物
を使用するヒト患者の上記疾患の全身的な治療では、そ
の投薬量は典型的には、投与経路の如何に拘らず、単回
投与又は分割投与の形で0.02〜10mg/kg/日（典型的な体
重50kgのヒトの場合には１〜500mg/日）である。当然の
ことながら、個々の化合物と個々の疾病の性質とに応じ
て、この範囲外の投薬量が主治医によって処方されるこ
とが可能である。経口投与経路が一般的には好ましい。
しかし、患者が飲込み不可能である場合、又は、経口吸
収に障害がある場合には、好ましい投与経路は非経口投
与（i.m.,i.v.）又は局所投与である。
つ興奮性アミノ酸系レセプター遮断活性によって、本発
明の化合物は、脳と脊髄に対する外傷性傷害と、発作
と、アルツハイマー病やパーキンソン病やハンチントン
病のような変性CNS（中枢神経系）疾患との治療に有効
であり、しかも、好ましくない血圧降下を同時発生させ
る可能性は僅かである。神経保護量の式（Ｉ）の化合物
を使用するヒト患者の上記疾患の全身的な治療では、そ
の投薬量は典型的には、投与経路の如何に拘らず、単回
投与又は分割投与の形で0.02〜10mg/kg/日（典型的な体
重50kgのヒトの場合には１〜500mg/日）である。当然の
ことながら、個々の化合物と個々の疾病の性質とに応じ
て、この範囲外の投薬量が主治医によって処方されるこ
とが可能である。経口投与経路が一般的には好ましい。
しかし、患者が飲込み不可能である場合、又は、経口吸
収に障害がある場合には、好ましい投与経路は非経口投
与（i.m.,i.v.）又は局所投与である。
本発明の化合物は一般的に、少なくとも１つの式
（Ｉ）化合物を、医薬上許容可能なビヒクル又は希釈剤
と共に、それぞれ1:20〜20:1の比で含む医薬組成物の形
態で投与される。こうした組成物は、必要とされる投与
形態に適合するように、固体又は液体のビヒクル又は希
釈剤を使用して従来方法で一般的に処方される。すなわ
ち、経口投与の場合には、錠剤、硬質又は軟質ゼラチン
カプセル、懸濁液、顆粒、粉末等の形に処方され、非経
口投与の場合には、注射可能な溶液又は懸濁液等の形に
処方され、局所投与の場合には、溶液、ローション、軟
膏、膏薬等の形に処方される。
（Ｉ）化合物を、医薬上許容可能なビヒクル又は希釈剤
と共に、それぞれ1:20〜20:1の比で含む医薬組成物の形
態で投与される。こうした組成物は、必要とされる投与
形態に適合するように、固体又は液体のビヒクル又は希
釈剤を使用して従来方法で一般的に処方される。すなわ
ち、経口投与の場合には、錠剤、硬質又は軟質ゼラチン
カプセル、懸濁液、顆粒、粉末等の形に処方され、非経
口投与の場合には、注射可能な溶液又は懸濁液等の形に
処方され、局所投与の場合には、溶液、ローション、軟
膏、膏薬等の形に処方される。
本発明は以下の実施例によって説明されるが、これら
の実施例の詳細に限定されるものではない。
の実施例の詳細に限定されるものではない。
都合上、及び、一般的には収率を最大にするために、
無酸素の乾燥窒素の下で非水系反応を行った。公表され
ている標準的な方法に従って溶媒／希釈剤の全てを乾燥
させるか、又は、予め乾燥された形で溶媒／希釈剤の全
てを購入した。磁気的手段又は機械的手段によって全て
の反応物を撹拌した。NMRスペクトルを300MHzで記録
し、トリメチルシランからのダウンフィールド（downfi
eld）をppmで報告した。NMR溶媒は、特に指摘していな
い限り、CDCl3だった。IRスペクトルはマイクロメート
ル単位で示し、一般的に強シグナルだけを特定した。
無酸素の乾燥窒素の下で非水系反応を行った。公表され
ている標準的な方法に従って溶媒／希釈剤の全てを乾燥
させるか、又は、予め乾燥された形で溶媒／希釈剤の全
てを購入した。磁気的手段又は機械的手段によって全て
の反応物を撹拌した。NMRスペクトルを300MHzで記録
し、トリメチルシランからのダウンフィールド（downfi
eld）をppmで報告した。NMR溶媒は、特に指摘していな
い限り、CDCl3だった。IRスペクトルはマイクロメート
ル単位で示し、一般的に強シグナルだけを特定した。
実施例１ （±）−3,4−ジヒドロ−６−（１−ヒドロキシ−２−
（１−（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペ
リジニル）エチル）キノリン−２−（1H）−オン アセトニトリル25mL中の、塩酸４−ヒドロキシ−４−
（フェノキシメチル）ピペリジン300mg（1.23mmol）
と、６−（２−クロロアセチル）−3,4−ジヒドロキノ
リン−２（1H）−オン409mg（1.84mmol）と、トリエチ
ルアミン0.514mL（0.373g,3.7mmol）との混合物を、一
晩60℃に加熱した。その後で、溶媒を真空下で除去し、
その残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、その有機層
を水とブラインとを使用して再び洗浄した。酢酸エチル
層をブラインと硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、溶
媒を蒸発させて3,4−ジヒドロ−６−（１オキソ−２−
（１−（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペ
リジニル）エチル）キノリン−２−（1H）−オンを褐色
の固体として得、この生成物を、更に精製することなし
に、後続の還元段階で使用した。
（１−（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペ
リジニル）エチル）キノリン−２−（1H）−オン アセトニトリル25mL中の、塩酸４−ヒドロキシ−４−
（フェノキシメチル）ピペリジン300mg（1.23mmol）
と、６−（２−クロロアセチル）−3,4−ジヒドロキノ
リン−２（1H）−オン409mg（1.84mmol）と、トリエチ
ルアミン0.514mL（0.373g,3.7mmol）との混合物を、一
晩60℃に加熱した。その後で、溶媒を真空下で除去し、
その残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、その有機層
を水とブラインとを使用して再び洗浄した。酢酸エチル
層をブラインと硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、溶
媒を蒸発させて3,4−ジヒドロ−６−（１オキソ−２−
（１−（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペ
リジニル）エチル）キノリン−２−（1H）−オンを褐色
の固体として得、この生成物を、更に精製することなし
に、後続の還元段階で使用した。
上記のケトンを無水エタノール25mL中に溶媒し、NaBH
4500mg（13.1mmol）を20分間に亙って小分けして加え
た。その反応混合物を室温で４時間に亙って撹拌した
後、溶媒を取り除き、その残渣を水と酢酸エチルとの間
で分配した。乾燥後に、酢酸エチルを真空中下で除去
し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに掛け、
73mg（15％）の標題の生成物（m.p.186−188℃）を得
た。NMR（CD3OD）δ1.70−2.10（4H,m）,2.52−3.07（1
0H,m）,3.33（2H,s）3.83（2H,s）,6.82−7.38（8H,
m）。
4500mg（13.1mmol）を20分間に亙って小分けして加え
た。その反応混合物を室温で４時間に亙って撹拌した
後、溶媒を取り除き、その残渣を水と酢酸エチルとの間
で分配した。乾燥後に、酢酸エチルを真空中下で除去
し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに掛け、
73mg（15％）の標題の生成物（m.p.186−188℃）を得
た。NMR（CD3OD）δ1.70−2.10（4H,m）,2.52−3.07（1
0H,m）,3.33（2H,s）3.83（2H,s）,6.82−7.38（8H,
m）。
実施例２ （±）−５−（１−ヒドロキシ−２−（１−（４−ヒド
ロキシ−４−フェノキシメチル）ピペリジニル）エチ
ル）ベンゾイミダゾリン−２−オン 実施例１の手順に従って、アセトニトリル25mL中の、
塩酸４−ヒドロキシ−４−（フェノキシメチル）ピペリ
ジン（1.23mmol）と、５−（２−クロロアセチル）−２
−ヒドロキシベンゾイミダゾール（1.84mmol）と、トリ
エチルアミン（3.7mmol）との混合物から標題の化合物
を得た。得られたケトンを無水エタノール中で水素化ホ
ウ素ナトリウム（13.1mmol）と共に撹拌し、シリカゲル
上でクロマトグラフィー分離の後に、目的化合物を得
た。収率35％、m.p.232−235℃。
ロキシ−４−フェノキシメチル）ピペリジニル）エチ
ル）ベンゾイミダゾリン−２−オン 実施例１の手順に従って、アセトニトリル25mL中の、
塩酸４−ヒドロキシ−４−（フェノキシメチル）ピペリ
ジン（1.23mmol）と、５−（２−クロロアセチル）−２
−ヒドロキシベンゾイミダゾール（1.84mmol）と、トリ
エチルアミン（3.7mmol）との混合物から標題の化合物
を得た。得られたケトンを無水エタノール中で水素化ホ
ウ素ナトリウム（13.1mmol）と共に撹拌し、シリカゲル
上でクロマトグラフィー分離の後に、目的化合物を得
た。収率35％、m.p.232−235℃。
元素分析:C21H25N3O4・H2Oに関する計算分析値:C,62.8
1;H,6.77;N,10.46、実測値:C,62.98;H,6.54;N,10.32。
1;H,6.77;N,10.46、実測値:C,62.98;H,6.54;N,10.32。
実施例３ （±）−５−（１−ヒドロキシ−２−（１−（４−ヒド
ロキシ−４−フェノキシメチル）ピペリジニル）エチ
ル）−２−オキシンドール 実施例１の手順に従って、アセトニトリル25mL中の、
塩酸４−ヒドロキシ−４−（フェノキシメチル）ピペリ
ジン（1.23mmol）と、５−（２−クロロアセチル）オキ
シンドール（1.84mmol）と、トリエチルアミン（3.7mmo
l）との混合物から標題の化合物を得た。その結果得ら
れたケトンを無水エタノール中で水素化ホウ素ナトリウ
ム（13.1mmol）と共に撹拌し、シリカゲル上でクロマト
グラフィー分離の後に、目的の化合物を得た。収率40
％、m.p.171−174℃。
ロキシ−４−フェノキシメチル）ピペリジニル）エチ
ル）−２−オキシンドール 実施例１の手順に従って、アセトニトリル25mL中の、
塩酸４−ヒドロキシ−４−（フェノキシメチル）ピペリ
ジン（1.23mmol）と、５−（２−クロロアセチル）オキ
シンドール（1.84mmol）と、トリエチルアミン（3.7mmo
l）との混合物から標題の化合物を得た。その結果得ら
れたケトンを無水エタノール中で水素化ホウ素ナトリウ
ム（13.1mmol）と共に撹拌し、シリカゲル上でクロマト
グラフィー分離の後に、目的の化合物を得た。収率40
％、m.p.171−174℃。
実施例４ （±）−エリトロ５−（１−ヒドロキシ−２−（１−
（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペリジニ
ル）プロピル）ベンゾイミダゾリン−２−オン 氷酢酸10mL及び無水エタノール50mL中の（±）−１−
（５−（２−ヒドロキシベンゾイミダゾリル））−２−
（１−（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペ
リジニル）プロパン−１−オン933mg（2.36mmol）の溶
液を、15〜20℃において944mg（17.48mmol）の水素化ホ
ウ素カリウムで小分けして処理し、その結果得られた溶
液を室温で一晩中撹拌した。その後で、反応混合物を蒸
発乾固し、その残渣を最少量の水の中に取り上げた。こ
の溶液のpHを固体NaHCO3を使用して７〜８に調整し、固
体を沈殿させた。この物質はクロロホルムに溶解せず、
酢酸エチルには比較的不溶性だった。その全体を蒸発乾
固し、結晶化していた残渣をエタノール中に取り上げ、
塩を取り除くため濾過した。エタノールを蒸発させ、そ
の後で、残渣をイソプロパノール中に取り上げ、更に、
エーテル中でHClガスで処理して非結晶性の塩を沈殿さ
せ、濾過によってその塩を分離し、乾燥窒素流中で乾燥
させた。この材料を、メタノールを含む熱酢酸エチル中
に溶解し、脱色炭によって清澄化し、その後で、メタノ
ールを沸騰によって取り除いた。冷却によって無色の結
晶性生成物410mg（40％）を得た。m.p.254−255℃。IR
（KBr）5.90μm;NMR（CD3OD）δ1.22（3H,d,J＝７）,1.
95−2.09（2H,m）,2.15−2.30（2H,m）,3.42−3.76（4
H,m）,3.91（2H,s）,5.47（1H,s）,6.92−7.35（8H,
m）。
（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペリジニ
ル）プロピル）ベンゾイミダゾリン−２−オン 氷酢酸10mL及び無水エタノール50mL中の（±）−１−
（５−（２−ヒドロキシベンゾイミダゾリル））−２−
（１−（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペ
リジニル）プロパン−１−オン933mg（2.36mmol）の溶
液を、15〜20℃において944mg（17.48mmol）の水素化ホ
ウ素カリウムで小分けして処理し、その結果得られた溶
液を室温で一晩中撹拌した。その後で、反応混合物を蒸
発乾固し、その残渣を最少量の水の中に取り上げた。こ
の溶液のpHを固体NaHCO3を使用して７〜８に調整し、固
体を沈殿させた。この物質はクロロホルムに溶解せず、
酢酸エチルには比較的不溶性だった。その全体を蒸発乾
固し、結晶化していた残渣をエタノール中に取り上げ、
塩を取り除くため濾過した。エタノールを蒸発させ、そ
の後で、残渣をイソプロパノール中に取り上げ、更に、
エーテル中でHClガスで処理して非結晶性の塩を沈殿さ
せ、濾過によってその塩を分離し、乾燥窒素流中で乾燥
させた。この材料を、メタノールを含む熱酢酸エチル中
に溶解し、脱色炭によって清澄化し、その後で、メタノ
ールを沸騰によって取り除いた。冷却によって無色の結
晶性生成物410mg（40％）を得た。m.p.254−255℃。IR
（KBr）5.90μm;NMR（CD3OD）δ1.22（3H,d,J＝７）,1.
95−2.09（2H,m）,2.15−2.30（2H,m）,3.42−3.76（4
H,m）,3.91（2H,s）,5.47（1H,s）,6.92−7.35（8H,
m）。
実施例５ （±）−トレオ−５−（１−ヒドロキシ−２−（１−
（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペリジニ
ル）プロピル）ベンゾイミダゾリン−２−オン 合計で700mg（18.4mmol）の水素化ホウ素ナトリウム
を、無水エタノール20mL中の（±）−１−（５−（２−
ヒドロキシベンゾイミダゾリル））−２−（１−（４−
ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペリジニル）プ
ロパン−１−オン325mg（0.82mmol）の懸濁液に小分け
して加え、その反応混合物を室温で一晩中撹拌した。そ
の後で、溶媒を蒸発させ、残った泡状体を酢酸エチルと
水の間に取り上げ、その水層を酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出物を合わせて乾燥し蒸発させ、残った泡
状体を、1:1エタノール／酢酸エチルを使用してシリカ
ゲルクロマトグラフィーに掛け、目的生成物を白色の固
体として得た。m.p.＞250℃。NMR（アセトン−d6）δ0.
79（3H,d,J＝７）,1.71−1.88（2H,m）,11.90−2.08（2
H,m）,2.48−2.88（4H,m）,3.01（1H,t,J＝７）,3.88
（2H,s）,4.26（1H,d,J＝７）,6.86−7.32（8H,m）。
（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペリジニ
ル）プロピル）ベンゾイミダゾリン−２−オン 合計で700mg（18.4mmol）の水素化ホウ素ナトリウム
を、無水エタノール20mL中の（±）−１−（５−（２−
ヒドロキシベンゾイミダゾリル））−２−（１−（４−
ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペリジニル）プ
ロパン−１−オン325mg（0.82mmol）の懸濁液に小分け
して加え、その反応混合物を室温で一晩中撹拌した。そ
の後で、溶媒を蒸発させ、残った泡状体を酢酸エチルと
水の間に取り上げ、その水層を酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出物を合わせて乾燥し蒸発させ、残った泡
状体を、1:1エタノール／酢酸エチルを使用してシリカ
ゲルクロマトグラフィーに掛け、目的生成物を白色の固
体として得た。m.p.＞250℃。NMR（アセトン−d6）δ0.
79（3H,d,J＝７）,1.71−1.88（2H,m）,11.90−2.08（2
H,m）,2.48−2.88（4H,m）,3.01（1H,t,J＝７）,3.88
（2H,s）,4.26（1H,d,J＝７）,6.86−7.32（8H,m）。
元素分析:C22H27N3O4・1.5H2Oに関する計算値:C,62.24;
H,7.12;N,9.89、実測値:C,61.72;H,6.73;N,9.03。
H,7.12;N,9.89、実測値:C,61.72;H,6.73;N,9.03。
実施例６ （±）−エリトロ−3,4−ジヒドロ−６−（１−ヒドロ
キシ−２−（１−（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメ
チル）ピペリジニル）プロピル）キノリン−２（1H）−
オン 無水エタノール135mL及び氷酢酸70ml中の（±）−１
−（６−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−オキソキノリ
ニル））−２−（１−（４−ヒドロキシ−４−フェノキ
シメチル）ピペリジニル）プロパン−１−オン7.13g（1
7.5mmol）の溶液を、15〜20℃において、6.22g（115mmo
l）のKBH4で小分けして処理し、その後で、30分間かけ
て室温に温めた。その反応混合物を蒸発乾固し、その残
渣を氷水の中に取り上げ、固体状NaHCO3で塩基性にし
た。沈殿した固体を濾過によって分離し、水で洗浄し、
空気乾燥し、3.66gの結晶性の遊離塩基（m.p.192−196
℃）を得た。この濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を
合わせてブラインとMgSO4とで乾燥し、蒸発させ、更に7
86mgの生成物を得た（合計収率62％）。この物質のサン
プル510mgを酢酸エチルに溶解し、エーテル中にHClガス
を含む溶液で処理し、その結晶性塩酸塩475mgを得た。
m.p.214−216℃（分解）。IR（KBr）μm;NMR（CD3OD）
δ1.15（3H,d,J＝７）,1.86−2.04（2H,m）,3.52−3.66
（2H,m）,3.69−3.80（1H,m）,3.86（2H,s）,5.34（1H,
s）,6.81−6.96（4H,m）,7.17−7.28（4H,m）。
キシ−２−（１−（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメ
チル）ピペリジニル）プロピル）キノリン−２（1H）−
オン 無水エタノール135mL及び氷酢酸70ml中の（±）−１
−（６−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−オキソキノリ
ニル））−２−（１−（４−ヒドロキシ−４−フェノキ
シメチル）ピペリジニル）プロパン−１−オン7.13g（1
7.5mmol）の溶液を、15〜20℃において、6.22g（115mmo
l）のKBH4で小分けして処理し、その後で、30分間かけ
て室温に温めた。その反応混合物を蒸発乾固し、その残
渣を氷水の中に取り上げ、固体状NaHCO3で塩基性にし
た。沈殿した固体を濾過によって分離し、水で洗浄し、
空気乾燥し、3.66gの結晶性の遊離塩基（m.p.192−196
℃）を得た。この濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を
合わせてブラインとMgSO4とで乾燥し、蒸発させ、更に7
86mgの生成物を得た（合計収率62％）。この物質のサン
プル510mgを酢酸エチルに溶解し、エーテル中にHClガス
を含む溶液で処理し、その結晶性塩酸塩475mgを得た。
m.p.214−216℃（分解）。IR（KBr）μm;NMR（CD3OD）
δ1.15（3H,d,J＝７）,1.86−2.04（2H,m）,3.52−3.66
（2H,m）,3.69−3.80（1H,m）,3.86（2H,s）,5.34（1H,
s）,6.81−6.96（4H,m）,7.17−7.28（4H,m）。
実施例７ （±）−トレオ−3,4−ジヒドロ−６−（１−ヒドロキ
シ−２−（１−（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチ
ル）ピペリジニル）プロピル）キノリン−２（1H）−オ
ン 合計で1.50g（39.5mmol）のNaBH4を、無水エタノール
20mL中の（±）−１−（５−（２−ヒドロキシベンゾイ
ミダゾリル））−２−（１−（４−ヒドロキシ−４−フ
ェノキシメチル）ピペリジニル）プロパン−１−オン70
0mg（1.71mmol）の懸濁液に小分けして加え、その反応
混合物を室温で一晩中撹拌した。その後で、溶媒を蒸発
させ、残った泡状体を酢酸エチルと水の間に取り上げ、
その水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて乾
燥し蒸発させ、残った泡状体を、1:1エタノール／酢酸
エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーに掛
け、生成物を白色の固体として得た。m.p.192−196℃。
小量のエリトロ化合物をこの還元中に形成し、カラムか
ら分離することができた。NMR（CD3OD）δ0.82（3H,d,J
＝７）,1.72−2.06（4H,m）,2.50−2.82（6H,m）,2.88
−3.02（2H,t,J＝７）,3.02（1H,t,J＝７）,3.84（2H,
s）,4.28（1H,d,J＝７）,6.80−7.34（8H,m）。元素分
析:C22H27N3O4・1.5H2Oに関する計算値:C,65.88;H,7.6
0;N,6.40、実測値:C,65.74;H,7.09;N,6.31。
シ−２−（１−（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチ
ル）ピペリジニル）プロピル）キノリン−２（1H）−オ
ン 合計で1.50g（39.5mmol）のNaBH4を、無水エタノール
20mL中の（±）−１−（５−（２−ヒドロキシベンゾイ
ミダゾリル））−２−（１−（４−ヒドロキシ−４−フ
ェノキシメチル）ピペリジニル）プロパン−１−オン70
0mg（1.71mmol）の懸濁液に小分けして加え、その反応
混合物を室温で一晩中撹拌した。その後で、溶媒を蒸発
させ、残った泡状体を酢酸エチルと水の間に取り上げ、
その水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて乾
燥し蒸発させ、残った泡状体を、1:1エタノール／酢酸
エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーに掛
け、生成物を白色の固体として得た。m.p.192−196℃。
小量のエリトロ化合物をこの還元中に形成し、カラムか
ら分離することができた。NMR（CD3OD）δ0.82（3H,d,J
＝７）,1.72−2.06（4H,m）,2.50−2.82（6H,m）,2.88
−3.02（2H,t,J＝７）,3.02（1H,t,J＝７）,3.84（2H,
s）,4.28（1H,d,J＝７）,6.80−7.34（8H,m）。元素分
析:C22H27N3O4・1.5H2Oに関する計算値:C,65.88;H,7.6
0;N,6.40、実測値:C,65.74;H,7.09;N,6.31。
実施例８ （±）−エリトロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（１−
（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペリジニ
ル）プロピル）オキシンドール アセトニトリル20mL中の塩酸４−ヒドロキシ−４−
（フェノキシメチル）ピペリジン0.5g（2.05mmol）と５
−（２−クロロプロピオニル）オキシンドール0.5g（2.
25mmol）とトリエチルアミン1ml（0.725g,7.18mmol）と
の混合物を、24時間に亙って還流させた。その後で、溶
媒を真空下で除去し、その残渣を水と酢酸エチルとの間
で分配した。その酢酸エチル層を水とブラインで洗浄
し、MgSO4上で乾燥させて濃縮し、褐色の泡状体として
ケトンを得た（537mg,66％）。このケトンを、更に精製
することなしに、次の反応に使用した。
（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペリジニ
ル）プロピル）オキシンドール アセトニトリル20mL中の塩酸４−ヒドロキシ−４−
（フェノキシメチル）ピペリジン0.5g（2.05mmol）と５
−（２−クロロプロピオニル）オキシンドール0.5g（2.
25mmol）とトリエチルアミン1ml（0.725g,7.18mmol）と
の混合物を、24時間に亙って還流させた。その後で、溶
媒を真空下で除去し、その残渣を水と酢酸エチルとの間
で分配した。その酢酸エチル層を水とブラインで洗浄
し、MgSO4上で乾燥させて濃縮し、褐色の泡状体として
ケトンを得た（537mg,66％）。このケトンを、更に精製
することなしに、次の反応に使用した。
エタノール20mL中の500mg（1.26mmol）の上記ケトン
の溶液を、1.0g（26.3mmol）のNaBH4で小分けして処理
し、その結果得られた混合物を24時間に亙って室温にお
いて撹拌した。その後で、溶媒を真空下で取り除き、そ
の残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。その酢酸エ
チル層を洗浄し、ブラインとMgSO4とを用いて乾燥し、
蒸発乾固した。酢酸エチルと次第に高濃度化させたエタ
ノールとを使用して、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに掛け、純粋な画分中にトレオ生成物を得た。121m
g（24％）、m.p.204−207℃。NMR（DMSO−d6）δ0.70
（3H,d,J＝７）,1.58−1.92（4H,m）,2.40−2.65（4H,
m）,2.86（1H,m）,3.32−3.40（2H,m）,3.79（2H,s）,
4.20（1H,d,J＝７）,6.70−7.35（8H,m）,10.34（1H,
s）。
の溶液を、1.0g（26.3mmol）のNaBH4で小分けして処理
し、その結果得られた混合物を24時間に亙って室温にお
いて撹拌した。その後で、溶媒を真空下で取り除き、そ
の残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。その酢酸エ
チル層を洗浄し、ブラインとMgSO4とを用いて乾燥し、
蒸発乾固した。酢酸エチルと次第に高濃度化させたエタ
ノールとを使用して、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに掛け、純粋な画分中にトレオ生成物を得た。121m
g（24％）、m.p.204−207℃。NMR（DMSO−d6）δ0.70
（3H,d,J＝７）,1.58−1.92（4H,m）,2.40−2.65（4H,
m）,2.86（1H,m）,3.32−3.40（2H,m）,3.79（2H,s）,
4.20（1H,d,J＝７）,6.70−7.35（8H,m）,10.34（1H,
s）。
実施例９ （±）−１−（６−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−オ
キソキノリニル））−２−（１−（４−ヒドロキシ−４
−フェノキシメチル）ピペリジニル）プロパン−１−オ
ン アセトニトリル100mL中の塩酸４−ヒドロキシ−４−
フェノキシメチルピペリジン8.30g（34.06mmol）と６−
（２−クロロ−１−プロピオニル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン−２（1H）−オン8.09g（34.06mmol）と
の懸濁液を、トリエチルアミン16.61mL（12.04g,0.12mo
l）で処理し、その混合物を３時間に亙って還流させな
がら加熱し、その後で、室温において一晩中撹拌した。
キソキノリニル））−２−（１−（４−ヒドロキシ−４
−フェノキシメチル）ピペリジニル）プロパン−１−オ
ン アセトニトリル100mL中の塩酸４−ヒドロキシ−４−
フェノキシメチルピペリジン8.30g（34.06mmol）と６−
（２−クロロ−１−プロピオニル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン−２（1H）−オン8.09g（34.06mmol）と
の懸濁液を、トリエチルアミン16.61mL（12.04g,0.12mo
l）で処理し、その混合物を３時間に亙って還流させな
がら加熱し、その後で、室温において一晩中撹拌した。
その反応混合物を水の中に注ぎ込み、酢酸エチルで３
回抽出し、その抽出物を合わせてブライン溶液と硫酸マ
グネシウムとで乾燥し、蒸発させ、泡状体を得た。この
泡状体を熱メタノール及び酢酸エチル中に溶解して冷却
し、褐色の固体を得た。この固体は出発クロロケトンで
あることが判明し、廃棄した。濾液を蒸発させ、酢酸エ
チル中に溶解し、結晶化を容易にするためにエーテルを
加えた。その生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、m.p.
137−139℃のクリーム色の固体として8.84g（63.6％）
の生成物を得た。その分析用のサンプルを熱酢酸エチル
から結晶化させた。NMR（CD3OD）δ1.28（3H,d,J＝
７）,1.60−1.92（4H,m）、2.52−2.84（6H,m）,3.00
（2H,t,J＝７）,3.75（2H,s）,4.22（1H,q,J＝７）,6.8
2−7.00（4H,m）,7.16（2H,m）,7.82−7.98（2H,m）。
元素分析:C24H28N2O4に関する計算値:C,70.56;H,6.91;
N,6.86、実測値:C,70.16;H,6.78;N,6.76。
回抽出し、その抽出物を合わせてブライン溶液と硫酸マ
グネシウムとで乾燥し、蒸発させ、泡状体を得た。この
泡状体を熱メタノール及び酢酸エチル中に溶解して冷却
し、褐色の固体を得た。この固体は出発クロロケトンで
あることが判明し、廃棄した。濾液を蒸発させ、酢酸エ
チル中に溶解し、結晶化を容易にするためにエーテルを
加えた。その生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、m.p.
137−139℃のクリーム色の固体として8.84g（63.6％）
の生成物を得た。その分析用のサンプルを熱酢酸エチル
から結晶化させた。NMR（CD3OD）δ1.28（3H,d,J＝
７）,1.60−1.92（4H,m）、2.52−2.84（6H,m）,3.00
（2H,t,J＝７）,3.75（2H,s）,4.22（1H,q,J＝７）,6.8
2−7.00（4H,m）,7.16（2H,m）,7.82−7.98（2H,m）。
元素分析:C24H28N2O4に関する計算値:C,70.56;H,6.91;
N,6.86、実測値:C,70.16;H,6.78;N,6.76。
実施例10 （±）−１−（５−（２−ヒドロキシベンゾイミダゾリ
ル））−２−（１−（４−ヒドロキシ−４−フェノキシ
メチル）ピペリジニル）プロパン−１−オン アセトニトリル40mL中の塩酸４−ヒドロキシ−４−フ
ェノキシメチルピペリジン2.43g（10.0mmol）と５−
（２−クロロ−１−プロピオニル）−２−ヒドロキシベ
ンゾイミダゾール2.25g（10.0mmol）との懸濁液を、ト
リエチルアミン4.88mL（3.53g,35.0mmol）で処理し、そ
の反応混合物を90分間に亙って還流させながら加熱し、
その後で、室温において週末に亙って静置した。
ル））−２−（１−（４−ヒドロキシ−４−フェノキシ
メチル）ピペリジニル）プロパン−１−オン アセトニトリル40mL中の塩酸４−ヒドロキシ−４−フ
ェノキシメチルピペリジン2.43g（10.0mmol）と５−
（２−クロロ−１−プロピオニル）−２−ヒドロキシベ
ンゾイミダゾール2.25g（10.0mmol）との懸濁液を、ト
リエチルアミン4.88mL（3.53g,35.0mmol）で処理し、そ
の反応混合物を90分間に亙って還流させながら加熱し、
その後で、室温において週末に亙って静置した。
その反応混合物を、水と酢酸エチルの温合物の中に注
入し、その結果得られた懸濁固体を濾過によって分離
し、乾燥後に純粋な生成物1.15gを得た。その濾液をpH
＝7.0に調整し、酢酸エチルで数回に亙って抽出し、ブ
ライン溶液とMgSO4とを使用して乾燥させた後で、熱酢
酸エチル／メタノールから再結晶化した無色の固体を得
て、追加の560mgの生成物を得た（合計収率43％）。m.
p.230−235℃（分解）。NMR（CD3OD/DMSO−d6）δ1.29
（2H,d,J＝７）,1.60−1.92（4H,m）,2.54−2.84（4H,
m）,3.77（2H,s）,4.26（1H,q,J＝７）,6.86−7.10（6
H,m）,7.75−7.92（2H,m）。
入し、その結果得られた懸濁固体を濾過によって分離
し、乾燥後に純粋な生成物1.15gを得た。その濾液をpH
＝7.0に調整し、酢酸エチルで数回に亙って抽出し、ブ
ライン溶液とMgSO4とを使用して乾燥させた後で、熱酢
酸エチル／メタノールから再結晶化した無色の固体を得
て、追加の560mgの生成物を得た（合計収率43％）。m.
p.230−235℃（分解）。NMR（CD3OD/DMSO−d6）δ1.29
（2H,d,J＝７）,1.60−1.92（4H,m）,2.54−2.84（4H,
m）,3.77（2H,s）,4.26（1H,q,J＝７）,6.86−7.10（6
H,m）,7.75−7.92（2H,m）。
実施例11 （±）−１−（５−（オキシンドリル））−２−（１−
（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペリジニ
ル）プロパン−１−オン 実施例10の手順に従って、アセトニトリル50mL中の、
塩酸４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチルピペリジン
（10.0mmol）と、５−（２−クロロプロピオニル）オキ
シンドール（10mmol）と、トリエチルアミン（35mmol）
との混合物から、標題の化合物を得た。その標題化合物
を、熱酢酸エチル／メタノールから結晶化することによ
って単離し、無定形の泡状体を得た。収率66.4％。NMR
（CDCl3）δ1.28（3H,d,J＝７）,1.58−1.78（4H,m）,
2.40−2.84（4H,m）,3.54（2H,s）,3.76（2H,s）,4.09
（1H,q,J＝７）,6.78−6.96（3H,m）,7.14−7.26（2H,
m）,7.84−8.05（3H,m）,9.52（1H,broad s）,9.64（1
H,broad s）。
（４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチル）ピペリジニ
ル）プロパン−１−オン 実施例10の手順に従って、アセトニトリル50mL中の、
塩酸４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチルピペリジン
（10.0mmol）と、５−（２−クロロプロピオニル）オキ
シンドール（10mmol）と、トリエチルアミン（35mmol）
との混合物から、標題の化合物を得た。その標題化合物
を、熱酢酸エチル／メタノールから結晶化することによ
って単離し、無定形の泡状体を得た。収率66.4％。NMR
（CDCl3）δ1.28（3H,d,J＝７）,1.58−1.78（4H,m）,
2.40−2.84（4H,m）,3.54（2H,s）,3.76（2H,s）,4.09
（1H,q,J＝７）,6.78−6.96（3H,m）,7.14−7.26（2H,
m）,7.84−8.05（3H,m）,9.52（1H,broad s）,9.64（1
H,broad s）。
調製１ 3,4−ジヒドロキノリン−２−（1H）−オン エタノール500mL中のｏ−ニトロケイ皮酸50.0g（0.25
9mol）のスラリーを、ティースプーン５杯分のRaney Ni
で処理し、50psiの初期圧力で一晩に亙ってParrシェー
カー上で水素添加した。翌朝、圧力を再び50psiに増加
させ、更に５時間に亙って反応を続けた。その反応混合
物を濾過して触媒を取り除き、酢酸エチルとエタノール
の混合物を使用してシリカゲル床を通して洗浄し、微量
のニッケル塩を取り除いた。濾液の蒸発によって、所望
の生成物が収率57％で得られた。NMR（DMSO−d6）δ2.4
5（2H,t,J＝７）,2.87（2H,t,J＝７）,6.87（2H,d of
d,J＝7,7）,7.12（2H,d of d,J＝7,10）,10.08（1H,
s）。m.p.165−166℃。
9mol）のスラリーを、ティースプーン５杯分のRaney Ni
で処理し、50psiの初期圧力で一晩に亙ってParrシェー
カー上で水素添加した。翌朝、圧力を再び50psiに増加
させ、更に５時間に亙って反応を続けた。その反応混合
物を濾過して触媒を取り除き、酢酸エチルとエタノール
の混合物を使用してシリカゲル床を通して洗浄し、微量
のニッケル塩を取り除いた。濾液の蒸発によって、所望
の生成物が収率57％で得られた。NMR（DMSO−d6）δ2.4
5（2H,t,J＝７）,2.87（2H,t,J＝７）,6.87（2H,d of
d,J＝7,7）,7.12（2H,d of d,J＝7,10）,10.08（1H,
s）。m.p.165−166℃。
調製２ ６−（２−クロロプロピオニル）−3,4−ジヒドロキノ
リン−２−（1H）−オン CS2800mL中のAlCl372.5g（0.544mol）の懸濁液を乾燥
N2下で撹拌しながら、塩化２−クロロプロピオニル14.1
mL（20.0g,0.177mol）を加え、その後で、3,4−ジヒド
ロキノリン−２（1H）−オン20.0g（0.136mol）を加え
た。反応混合物を４時間に亙って還流させ、この間に相
の分離を認めた。激しく撹拌しながら氷上に注ぐことに
よって、その反応を停止した。形成された淡黄色の沈殿
物を濾過によって分離し、水で洗浄し、P2O5上で一晩に
亙って乾燥させ、所望の生成物27.7g（91％）を得た。
m.p.236.5−238℃。
リン−２−（1H）−オン CS2800mL中のAlCl372.5g（0.544mol）の懸濁液を乾燥
N2下で撹拌しながら、塩化２−クロロプロピオニル14.1
mL（20.0g,0.177mol）を加え、その後で、3,4−ジヒド
ロキノリン−２（1H）−オン20.0g（0.136mol）を加え
た。反応混合物を４時間に亙って還流させ、この間に相
の分離を認めた。激しく撹拌しながら氷上に注ぐことに
よって、その反応を停止した。形成された淡黄色の沈殿
物を濾過によって分離し、水で洗浄し、P2O5上で一晩に
亙って乾燥させ、所望の生成物27.7g（91％）を得た。
m.p.236.5−238℃。
調製３ ５−（２−クロロプロピオニル）−２−ヒドロキシベン
ゾイミダゾール 調製２の手順に従って、標題の化合物を、CS2800mL中
の２−ヒドロキシベンゾイミダゾール（0.136mol）と塩
化アルミニウム（0.544mol）と塩化２−クロロプロピオ
ニル（0.177mol）から得た。標題化合物を濾過によって
単離した。収率92％、m.p.245℃（分解）。元素分析:C
10H9ClN2O2に関する計算値:C,53.47;H,4.04;N,12.47、
実測値:C,54.41;H,4.07;N,13.25。
ゾイミダゾール 調製２の手順に従って、標題の化合物を、CS2800mL中
の２−ヒドロキシベンゾイミダゾール（0.136mol）と塩
化アルミニウム（0.544mol）と塩化２−クロロプロピオ
ニル（0.177mol）から得た。標題化合物を濾過によって
単離した。収率92％、m.p.245℃（分解）。元素分析:C
10H9ClN2O2に関する計算値:C,53.47;H,4.04;N,12.47、
実測値:C,54.41;H,4.07;N,13.25。
調製４ ５−（２−クロロプロピオニル）オキシンドール 調製２の手順に従って、標題の化合物を、CS2800mL中
のオキシンドール（0.136mol）と塩化アルミニウム（0.
544mol）と塩化２−クロロプロピオニル（0.177mol）か
ら得た。標題化合物を濾過によって単離した。収率91
％、m.p.157−158℃。
のオキシンドール（0.136mol）と塩化アルミニウム（0.
544mol）と塩化２−クロロプロピオニル（0.177mol）か
ら得た。標題化合物を濾過によって単離した。収率91
％、m.p.157−158℃。
調製５ ６−（２−クロロアセチル）−3,4−ジヒドロキノリン
−２（1H）−オン 調製２の手順に従って、標題の化合物を、CS2800mL中
の3,4−ジヒドロキノリン−２−（1H）−オン（0.136mo
l）と塩化アルミニウム（0.544mol）と塩化２−クロロ
アセチル（0.177mol）から得た。標題化合物を濾過によ
って単離した。収率50％、m.p.215−216℃。
−２（1H）−オン 調製２の手順に従って、標題の化合物を、CS2800mL中
の3,4−ジヒドロキノリン−２−（1H）−オン（0.136mo
l）と塩化アルミニウム（0.544mol）と塩化２−クロロ
アセチル（0.177mol）から得た。標題化合物を濾過によ
って単離した。収率50％、m.p.215−216℃。
調製６ ５−（２−クロロアセチル）−２−ヒドロキシベンゾイ
ミダゾール 調製２の手順に従って、標題の化合物を、CS2800mL中
の２−ヒドロキシベンゾイミダゾール（0.136mol）と塩
化アルミニウム（0.544mol）と塩化２−クロロアセチル
（0.177mol）から得た。標題化合物を濾過によって単離
した。定量的収率、m.p.273−275℃（分解）。
ミダゾール 調製２の手順に従って、標題の化合物を、CS2800mL中
の２−ヒドロキシベンゾイミダゾール（0.136mol）と塩
化アルミニウム（0.544mol）と塩化２−クロロアセチル
（0.177mol）から得た。標題化合物を濾過によって単離
した。定量的収率、m.p.273−275℃（分解）。
調製７ ５−（２−クロロアセチル）−オキシンドール 調製２の手順に従って、標題の化合物を、CS2800mL中
のオキシンドール（0.136mol）と塩化アルミニウム（0.
544mol）と塩化２−クロロアセチル（0.177mol）から得
た。標題化合物を濾過によって単離した。収率90％、m.
p.236.5−239℃。
のオキシンドール（0.136mol）と塩化アルミニウム（0.
544mol）と塩化２−クロロアセチル（0.177mol）から得
た。標題化合物を濾過によって単離した。収率90％、m.
p.236.5−239℃。
調製８ 塩酸４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチルピペリジン 油分を含まない水素化ナトリウム（2.16g,0.09M）を
窒素ガス下で乾燥ジメチルスルホキシド（250mL）に加
え、その混合物を、均一な黒色の溶液が形成されるま
で、約１時間に亙って60−65℃に加熱した。その後で、
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム19.83g（0.09M）を
加え（僅かな発熱）、その混合物を褐色の溶液が生じる
まで約30分間に亙って撹拌した。その後で、ジメチルス
ルホキシド50mL中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
４−ピペリドン13.40g（67.3mM）の溶液を、室温で１時
間に亙って撹拌した。その後で、この反応混合物を、冷
水1L中に入れ、その全体を１回毎にヘキサン100mLを使
用して４回抽出した。ヘキサン抽出物を合わせて水50mL
とブライン溶液を使用して逆洗し、硫酸マグネシウムを
使用して乾燥し、濾過し、蒸発させて、６−ｔ−ブチル
オキシカルボニル１−オキサ−６−アザスピロ［2,5］
オクタン11.75gを白色の結晶性生成物として得た（収率
78％）。
窒素ガス下で乾燥ジメチルスルホキシド（250mL）に加
え、その混合物を、均一な黒色の溶液が形成されるま
で、約１時間に亙って60−65℃に加熱した。その後で、
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム19.83g（0.09M）を
加え（僅かな発熱）、その混合物を褐色の溶液が生じる
まで約30分間に亙って撹拌した。その後で、ジメチルス
ルホキシド50mL中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
４−ピペリドン13.40g（67.3mM）の溶液を、室温で１時
間に亙って撹拌した。その後で、この反応混合物を、冷
水1L中に入れ、その全体を１回毎にヘキサン100mLを使
用して４回抽出した。ヘキサン抽出物を合わせて水50mL
とブライン溶液を使用して逆洗し、硫酸マグネシウムを
使用して乾燥し、濾過し、蒸発させて、６−ｔ−ブチル
オキシカルボニル１−オキサ−６−アザスピロ［2,5］
オクタン11.75gを白色の結晶性生成物として得た（収率
78％）。
１回毎にヘキサン50mLを使用して３回その水層を更に
抽出することによって、更に、650mgの生成物を得、合
計収率82.5％を得た。m.p.57.5−59.5℃。IR（KBr）5.9
0μm;NMRδ1.32−1.48（2H,m）,1.42（9H,s）,1.74−1.
80（2H,m）,2.65（2H,s）,3.31−3.43（2H,m）,3.61−
3.72（2H,m）；元素分析:C11H19NO3に関する計算値:C,6
1.94;H,8.98;N,6.57、実測値:C,62.05;H,9.09;N,6.58。
抽出することによって、更に、650mgの生成物を得、合
計収率82.5％を得た。m.p.57.5−59.5℃。IR（KBr）5.9
0μm;NMRδ1.32−1.48（2H,m）,1.42（9H,s）,1.74−1.
80（2H,m）,2.65（2H,s）,3.31−3.43（2H,m）,3.61−
3.72（2H,m）；元素分析:C11H19NO3に関する計算値:C,6
1.94;H,8.98;N,6.57、実測値:C,62.05;H,9.09;N,6.58。
乾燥ジメチルスルホキシド100mL中のフェノール10.37
g（0.11M）の溶液を、冷水浴を使用して温度を20−25℃
の間に保ちながら、油分を含まない水素化ナトリウム1.
99g（82.8mmol）で小分けして処理した。その後で、そ
の反応混合物を室温で45分間に亙って撹拌し、灰色の懸
濁液を得た。ジメチルスルホキシド65mL中に溶解した６
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−オキサ−６−アザ
スピロ［2,5］オクタン11.75g（55.2mmol）を滴下し、
その後で、反応混合物を７時間に亙って55−60℃に加熱
し、その後で、室温において一晩に亙って撹拌した。
g（0.11M）の溶液を、冷水浴を使用して温度を20−25℃
の間に保ちながら、油分を含まない水素化ナトリウム1.
99g（82.8mmol）で小分けして処理した。その後で、そ
の反応混合物を室温で45分間に亙って撹拌し、灰色の懸
濁液を得た。ジメチルスルホキシド65mL中に溶解した６
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−オキサ−６−アザ
スピロ［2,5］オクタン11.75g（55.2mmol）を滴下し、
その後で、反応混合物を７時間に亙って55−60℃に加熱
し、その後で、室温において一晩に亙って撹拌した。
その後、反応混合物を冷水1L中に入れ、エーテルで４
回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、10％NaOHとブラ
インとを使用して逆洗し、硫酸マグネシウムを使用して
乾燥し、蒸発させ、所望の生成物であるＮ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−フェノキシメ
チルピペリジンを、重量17.01g（100％）の油状物とし
て得た。
回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、10％NaOHとブラ
インとを使用して逆洗し、硫酸マグネシウムを使用して
乾燥し、蒸発させ、所望の生成物であるＮ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−フェノキシメ
チルピペリジンを、重量17.01g（100％）の油状物とし
て得た。
IR（Film）5.91,2.95μM;NMR（CDCl3）δ1.46（9H,
s）,1.53−1.80（4H,m）,3.13−3.30（2H,m）,3.80（2
H,s）,3.80−3.98（2H,m）,6.84−6.99（2H,m）,7.22−
7.44（3H,m）。元素分析:C17H25NO4に関する計算値:C,6
6.42;H,8.20;N,4.56、実測値:C,65.72;H,8.21;N,4.77。
s）,1.53−1.80（4H,m）,3.13−3.30（2H,m）,3.80（2
H,s）,3.80−3.98（2H,m）,6.84−6.99（2H,m）,7.22−
7.44（3H,m）。元素分析:C17H25NO4に関する計算値:C,6
6.42;H,8.20;N,4.56、実測値:C,65.72;H,8.21;N,4.77。
メタノール150mL中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチルピペリジン
17.0g（0.055M）の溶液を、HClガスで飽和させた。その
混合物を冷却した後に、HClガスでその混合物を再び処
理し、この手順を再び繰り返した。結晶の形成後に、そ
の反応混合物を無水エーテル500mLで処理し、室温で一
晩に亙って撹拌した。
ル−４−ヒドロキシ−４−フェノキシメチルピペリジン
17.0g（0.055M）の溶液を、HClガスで飽和させた。その
混合物を冷却した後に、HClガスでその混合物を再び処
理し、この手順を再び繰り返した。結晶の形成後に、そ
の反応混合物を無水エーテル500mLで処理し、室温で一
晩に亙って撹拌した。
その生成物を濾過し、乾燥エーテルで洗浄し、乾燥N2
流によって乾燥させ、10.85g（80.6％）の結晶性物質を
得た。m.p.202−204℃。IR（KBr）3.06,3.14,3.44,3.5
7,3.56,6.33,8.06μm;NMR（D2O）δ2.00（4H,broad
s）,3.34（4H,broad s）,4.00（2H,s）,6.98−7.09（3
H,m）,7.30−7.43（2H,m）。
流によって乾燥させ、10.85g（80.6％）の結晶性物質を
得た。m.p.202−204℃。IR（KBr）3.06,3.14,3.44,3.5
7,3.56,6.33,8.06μm;NMR（D2O）δ2.00（4H,broad
s）,3.34（4H,broad s）,4.00（2H,s）,6.98−7.09（3
H,m）,7.30−7.43（2H,m）。
元素分析:C12H17NO2・HClに関する計算値:C,59.13;H,7.
44;N,5.75、実測値:C,58.98;H,7.11;N,5.65。
44;N,5.75、実測値:C,58.98;H,7.11;N,5.65。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/47 31/47 31/505 31/505
Claims (19)
- 【請求項１】式： ［式中、R1、R2及びR3は各々、水素、１〜６個の炭素原
子を有するアルキル、フェニル、及び置換フェニルから
成る群から選択され、その置換フェニル上の置換基がヒ
ドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、
ニトロ、及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキシか
ら成る群から選択され、又は、 R1及びR2が一緒になって、メチレン基、エチレン基、プ
ロピレン基、もしくはブチレン基を形成し、 ｍは０〜２であり、 ｎは１又は２であり、 Ｘ及びＹは各々、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、及び置換フェノキシから成る群か
ら選択され、前記置換フェノキシ上の置換基が水素、ヒ
ドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、
アミノ、及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキシか
ら成る群から選択され、 Ｍ及びＱは各々、水素、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、
ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜
４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ、各アルキル中に１〜４個の炭素原
子を有するN,N−ジアルキルアミノ、１〜４個の炭素原
子を有するＮ−アルキルアミノ、NHCOR4、NHCOOR5、及
びNHSO2R6から成る群から選択され、ここで、R4は水
素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、
及び置換フェニルから成る群から選択され、その置換フ
ェニル上の置換基がヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フル
オロ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、１〜４個
の炭素原子を有するアルキル、及び１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシから成る群から選択され、 R5及びR6は各々、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、フェニル、及び置換フェニルから成る群から選択さ
れ、その置換フェニル上の置換基がヒドロキシ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、
ニトロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、及び１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシから成る群から選
択され、又は、Ｍ及びＱは一緒になって二価の基Ｚを形
成し、このＺが、 から成る群から選択され、 式中、R7及びR8は各々、水素とメチルから成る群から選
択される］ の化合物、及び医薬上許容可能なその塩。 - 【請求項２】R2が水素であり、R3が水素又はメチルであ
り、Ｍ及びＱが基Ｚを形成し、ここで、Ｚが、 から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】ｎが１であり、ｍが０である請求項２に記
載の化合物。 - 【請求項４】R1が水素である請求項３に記載の化合物。
- 【請求項５】R3が水素である請求項４に記載の化合物。
- 【請求項６】Ｘ及びＹの各々が水素である請求項５に記
載の化合物。 - 【請求項７】次式で表される請求項４に記載の化合物。
- 【請求項８】Ｘ及びＹの各々が水素である請求項７に記
載の化合物。 - 【請求項９】次式で表される請求項４に記載の化合物。
- 【請求項１０】Ｘ及びＹの各々が水素である請求項９に
記載の化合物。 - 【請求項１１】Ｚが、 である請求項６に記載の化合物。
- 【請求項１２】Ｚが、 である請求項６に記載の化合物。
- 【請求項１３】Ｚが、 である請求項６に記載の化合物。
- 【請求項１４】Ｚが、 である請求項８に記載の化合物。
- 【請求項１５】Ｚが、 である請求項８に記載の化合物。
- 【請求項１６】Ｚが、 である請求項８に記載の化合物。
- 【請求項１７】Ｚが、 である請求項10に記載の化合物。
- 【請求項１８】式： ［式中、R2及びR3は各々、水素、１〜６個の炭素原子を
有するアルキル、フェニル、及び置換フェニルから成る
群から選択され、その置換フェニル上の置換基がヒドロ
キシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、クロロ、
ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、ニト
ロ、及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキシから成
る群から選択され、 ｍは０〜２であり、 ｎは１又は２であり、 Ｘ及びＹは各々、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、及び置換フェノキシから成る群か
ら選択され、その置換フェノキシ上の置換基が水素、ヒ
ドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、
アミノ、及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキシか
ら成る群から選択され、 Ｍ及びＱは各々、水素、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、
ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜
４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ、各アルキル中に１〜４個の炭素原
子を有するN,N−ジアルキルアミノ、１〜４個の炭素原
子を有するＮ−アルキルアミノ、NHCOR4、NHCOOR5、及
びNHSO2R6から成る群から選択され、ここで、R4が水
素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、
及び置換フェニルから成る群から選択され、その置換フ
ェニル上の置換基がヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フル
オロ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、１〜４個
の炭素原子を有するアルキル、及び１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシから成る群から選択され、 R5及びR6は各々、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、フェニル、及び置換フェニルから成る群から選択さ
れ、その置換フェニル上の置換基がヒドロキシ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、
ニトロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、及び１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシから成る群から選
択され、又は、 Ｍ及びＱは一緒になって二価の基Ｚを形成し、このＺ
が、 から成る群から選択され、 式中、R7及びR8は各々、水素とメチルから成る群から選
択される］の化合物。 - 【請求項１９】式： ［式中、R1、R2及びR3は各々、水素、１〜６個の炭素原
子を有するアルキル、フェニル、及び置換フェニルから
成る群から選択され、その置換フェニル上の置換基がヒ
ドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、
ニトロ、及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキシか
ら成る群から選択され、又は、 R1及びR2は一緒になって、メチレン基、エチレン基、プ
ロピレン基、もしくはブチレン基を形成し、 ｍは０〜２であり、 ｎは１又は２であり、 Ｘ及びＹは各々、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、及び置換フェノキシから成る群か
ら選択され、その置換フェノキシ上の置換基が水素、ヒ
ドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、
アミノ、及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキシか
ら成る群から選択され、 Ｍ及びＱは各々、水素、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、
ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜
４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ、各アルキル中に１〜４個の炭素原
子を有するN,N−ジアルキルアミノ、１〜４個の炭素原
子を有するＮ−アルキルアミノ、NHCOR4、NHCOOR5、及
びNHSO2R6から成る群から選択され、ここで、R4は水
素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、
及び置換フェニルから成る群から選択され、その置換フ
ェニル上の置換基がヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フル
オロ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、１〜４個
の炭素原子を有するアルキル、及び１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシから成る群から選択され、 R5及びR6は各々、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、フェニル、及び置換フェニルから成る群から選択さ
れ、その置換フェニル上の置換基がヒドロキシ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、
ニトロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、及び１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシから成る群から選
択され、又は、 Ｍ及びＱは一緒になって二価の基Ｚを形成し、このＺ
が、 から成る群から選択され、 式中、R7及びR8は各々、水素とメチルから成る群から選
択される］の化合物及び、医薬上許容可能なその塩を製
造するための方法であって、式IV ［式中、Ｍ、Ｑ、R2、R3、ｎ、ｍ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）
について上で定義した通りである］ の化合物を、還元剤で、実質的に反応が完了するまで還
元することからなり、必要に応じて当該化合物を医薬上
許容可能なその塩に変換する方法。
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