JP3687899B2 - アミノアルキルフェノール誘導体および関連化合物 - Google Patents
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Description
本発明はアミノアルキルフェノールに関する。更に詳しくは、本発明は式1のアミノアルキルフェノール誘導体:
【化77】
(ここで:
R1は水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、式:CONR6R7の基、式:CH2COOR8の基、式:CH2CH2OHの基、式:CH2CNの基、式:CH 2 C≡C−R 9 の基、式:
【化79】
の基、または式:Si(R11)3の基であり;
R2は水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、式:CONR6R7の基、式:SO2R10の基、式:
【化80】
の基、または式:Si(R11)3の基であり;
R3は水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
【0002】
R4は水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R5は水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、式:
【化81】
の基、または式:
【化82】
の基であり;
R4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式:
【化83】
の基、式:
【化84】
の基、式:
【化85】
の基、式:
【化86】
の基を形成し;
【0003】
R6は水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R7は1〜10個の炭素原子のアルキル、または式:
【化87】
の基、式:
【化88】
の基、または式:
【化89】
の基であり;
R6およびR7は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式:
【化90】
の基を形成し;
R8は1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R9は水素、式:C(R14R14′)OHの基、式:
【化91】
の基、または式:
【化92】
の基であり;
【0004】
R10は1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R11は1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R12は1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のヒドロキシアルキル、式:COR15の基、式:
【化93】
の基、式:
【化94】
の基、式:
【化95】
の基、式:
【化96】
の基、または式:
【化97】
の基であり;
【0005】
R13は水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R14は水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R14′は水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R15は式:
【化98】
の基または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R20は1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
Xは水素またはハロゲンであり;
Zは水素、ハロゲン、1〜10個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロまたはシアノ、R20CO、または式:OCONR6R7の基であり;
mは1または2であり;
nは0または1であり;
pは1または2であり;
qは0、1または2であり;
rは0、1または2である)、
それらの光学異性体、またはそれらの製薬上許容し得る塩に関し、これらは、単独でまたは補助剤と組み合わせて、記憶機能障害を軽減するのに有用であり、従ってアルツハイマー病の治療に指示される。
【0006】
その亜属は下記の化合物である:
(a) R1は式:CONR6R7の基であり;
(b) R2は1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
(c) R2は式:CONR6R7の基であり;
(d) R1は1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
【0007】
(e) R4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式:
【化99】
の基を形成し;
【0008】
(f) R1は式:CONR6R7の基であり、R4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式:
【化100】
の基を形成し;そしてnは0であり;そして
【0009】
(g) R2は式:CONR6R7の基であり、そしてR4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式:
【化101】
の基を形成し;そしてnは0である。
【0010】
本発明はまた式2の化合物:
【化102】
[ここで、R16およびR17は独立して水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり、そしてR18は式:
【化103】
の基(ここでWは水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そしてsは1または2である)であり;Xは水素またはハロゲンであり;mは1または2である]、それらの光学異性体、またはそれらの製薬上許容し得る塩に関する。
【0011】
本発明はまた式3の化合物:
【化104】
[ここで、R1は1〜10個の炭素原子のアルキル、ベンジル、または式:CH 2 C≡CHの基、または式:CONR6R7の基(ここでR6は水素、そしてR7は1〜10個の炭素原子のアルキルである)であり;R2は水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、式:Si(R11)3の基(ここでR11は1〜10個の炭素原子のアルキルである)、または式:COR6R7の基(ここでR6は水素、そしてR7は1〜10個の炭素原子のアルキルである)であり;Xは水素またはハロゲンであり;mは1または2である]、それらの光学異性体、またはそれらの塩に関する。
【0012】
本発明はまた式4の化合物:
【化106】
[ここで、R1は1〜10個の炭素原子のアルキル、式
【化107】
の基、式:CH2COOR8の基、式:
【化108】
の基、式:CONR6R7の基または式:Si(R11)3の基であり;R2は式:SO2R10の基、式:
【化109】
の基、式:Si(R11)3の基または式:CONR6R7の基であり;R8は1〜10個の炭素原子のアルキルであり;Zは水素、ハロゲン、1〜10個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロまたはシアノであり;pは1または2であり;R6は水素であり;R7は式:
【化110】
の基(ここでR13は1〜10個の炭素原子のアルキルであり、Zおよびpはここで定義した通りである)であり;そしてR11は1〜10個の炭素原子のアルキルであり;Xは水素またはハロゲンであり;mは1または2である]、またはそれらの光学異性体に関する。
【0013】
本発明はまた式5の化合物:
【化111】
[ここで、R2は水素、1〜10個の炭素原子のアルキルまたは式CONR6R7の基(ここでR6およびR7は1〜10個の炭素原子のアルキルである)であり;R3は水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;R4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式:
【化112】
の基(ここでR12は式:
【化113】
の基である)を形成し;nは0であり;Xは水素またはハロゲンであり;mは1または2である]、それらの光学異性体、またはそれらの製薬上許容し得る塩に関し、これらは、本発明のアミノアルキルフェノールの製造の中間体として、および記憶機能障害の軽減に有用である。
【0014】
本発明はまた式43の化合物:
【化114】
[ここで:
R2は水素、1〜10個の炭素原子のアルキルまたは式CONR6R7の基であり;
R3は水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式:
【化115】
の基を形成し;
R12は式:
【化116】
の基であり;
Zは水素、ハロゲン、1〜10個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノまたはCOCH3であり;
mは1または2であり;
nは0または1であり;
pは1または2である]、
それらの光学異性体、またはそれらの製薬上許容し得る塩に関する。
【0015】
明細書および請求の範囲全体を通して用いられる“アルキル”の用語は、不飽和を含まず且つ1から12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を云う。アルキル基の例は、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、1−ペンチル、3−ヘキシル、4−ヘプチル、2−オクチル、3−ノニル、4−デシル、ウンデシル、ドデシル等である。“アルカノール”の用語は、アルキル基とヒドロキシ基との組み合わせにより形成される化合物を云う。アルカノールの例は、メタノール、エタノール、1−および2−プロパノール、2,2−ジメチルエタノール、ヘキサノール、オクタノール、デカノール等である。“アルカン酸”の用語は、カルボキシル基と水素原子またはアルキル基との組み合わせにより形成される化合物を云う。アルカン酸の例は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、2,2−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸等である。“ハロゲン”の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の族の一員を云う。“アルカノイル”の用語は、アルカン酸からヒドロキシル官能基を除去することにより形成される基を云う。アルカノイル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、2,2−ジメチルアセチル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル等である。“アルコキシ”の用語は、エーテル酸素を介して結合されたアルキル基からなり且つエーテル酸素からの自由原子価を有する一価の置換基を云う。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2,2−ジメチルエトキシ、ヘキソキシ、オクトキシ、デコキシ等である。前述の基のいづれにも用いられる“低級”の用語は、10個を含む、10個までの炭素原子を含む炭素骨格を有する基を云う。
【0016】
対称元素を欠く本発明の化合物は光学対掌体およびそれらのラセミ形として存在する。光学対掌体は、相当するラセミ形から標準的な光学分割技法、例えば、塩基性アミノ基および光学活性酸の存在を特徴とする本発明の化合物、カルボン酸基および光学活性塩基の存在を特徴とする本発明の化合物のジアステレオマー塩から分離することを含む光学分割技法、または光学的に活性な前駆体からの合成により、製造できる。
本発明は、本明細書で開示されそして請求される化合物の全ての光学異性体およびそれらのラセミ形を包含する。本明細書で示される化合物の式は、記述した化合物の全ての可能な光学異性体を包含することが意図されている。
【0017】
本発明の新規なアミノアルキルフェノールは反応スキームで例示される方法により製造される。R3が水素または1〜10個の炭素原子のアルキルでありそしてnが0であるアミノアルキルフェノール1を製造するために、ベンズアルデヒド6またはフェニルアルキルケトン10を、還元剤の存在下でアミン7と縮合して、それぞれ8または11を得る。還元性アミノ化は一般に、アルカリ金属トリアルカノイルオキシボロヒドリドまたはアルカリ金属シアノボロヒドリドのような穏やかな選択的還元剤の存在下で適切な溶媒中で実施される。アルカリ金属トリアルカノイルオキシ−ボロヒドリド(ホウ水素化物)の中で、リチウム−、ナトリウム−およびカリウムトリアセトキシボロヒドリドをあげることができる。アルカリ金属シアノボロヒドリドの中でリチウム−、ナトリウム−およびカリウムシアノボロヒドリドをあげることができる。適切な溶媒の中で、ハロカーボン(ハロゲン化炭素)、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、1,2−ジクロロエタンおよび1,1−ジクロロエタン、またはエーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンおよび2−メトキシエチルエーテルをあげることができ、トリアルカノイルオキシボロヒドリドが用いられる場合、任意に酢酸のようなアルカン酸を含んでもよく、そしてシアノボロヒドリドが用いられる場合、塩酸のような鉱酸の存在下でまたは酢酸のようなアルカン酸の存在下で、アルカノール、例えばメタノールまたはエタノールを含んでもよい。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(トリアセトキシホウ水素化ナトリウム)が好ましい還元剤であり、1,2−ジクロロエタンが好ましいハロカーボンである。ベンズアルデヒド6と第2級アミン7の反応は好ましくは酢酸のようなアルカン酸の不存在下で実施される。反応が行われる温度は狭く厳密ではないが、反応は周囲温度で実施するのが便利である。
【0018】
或いは、R3が水素でありそしてnが0であるアミノアルキルフェノール1は、ベンジルハライド9をアミン7と縮合させて、13を得ることにより製造される。縮合は、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物により、ハロカーボン、例えばクロロメタン、ジクロロメタン、または1,1−若しくは2,2−ジクロロエタン、またはジメチルホルムアミド中で、ほぼ周囲温度で達成されるが、より低いまたは高い温度も使用し得る。好ましい縮合媒体はジクロロメタン中の油分散体としての水素化ナトリウムである。
R3が水素または1〜10個の炭素原子のアルキルでありそしてnが1であるアミノアルキルフェノール誘導体1を製造するために、ハロエチルフェノール12を本明細書記載の方法によりアミン7と縮合させて13を得る。
【0019】
R3が1〜10個の炭素原子のアルキルでありそしてnが0であるアミノアルキルフェノール誘導体1を得るために、フェニルアルキルケトン10をアミン7と縮合させて11を得る。反応は、チタニウム(IV)アルコキシドのような還元剤の存在下で、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中で、ほぼ周囲温度で実施され、次いでアルカリ金属シアノボロヒドリドの存在下で、アルカノール、または酢酸のようなアルカン酸、または塩酸のような鉱酸中で、最適にはアルカン酸中で、ほぼ周囲温度で実施される。チタニウム(IV)アルコキシドの中で、チタニウム(IV)メトキシド、チタニウム(IV)エトキシド、チタニウム(IV)2−プロポキシド、およびチタニウム(IV)1−プロポキシドをあげることができる。アルカリ金属シアノボロヒドリドの中で、リチウムシアノボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドおよびカリウムシアノボロヒドリドをあげることができる。アルカノールの中で、メタノール、エタノール、1−プロパノールおよび2−プロパノールをあげることができる。還元縮合を行うのに好ましい試薬はチタニウム(IV)2−プロポキシド、ナトリウムシアノボロヒドリド、エタノールおよびジクロロメタンである。
【0020】
記載の官能価をベンゼン環上におよび側鎖に有する本発明の式1のアミノアルキルフェノール誘導体およびそれらの関連化合物、すなわち、式1でR1、R2、R3、R4、R5、X、mおよびnが前に開示した通りである式1の化合物は、記載の官能価をそのまま有するベンズアルデヒド6、フェニルアルキルケトン10、ベンジルハライド9、またはフェニルエチルハライド12から出発して、またはアミノアルキルフェノール誘導体8、11または13から出発して、それらの官能価の操作により製造し得る。
【0021】
芳香族ヒドロキシ基(−OH)をカルバモイルオキシ基:
(−OCON<)
に変換するために、R1またはR2が水素であるアミノアルキルフェノール1を、例えば式:
R6R7NCOHal
(R6およびR7は本文で定義された通りであり、そしてHalはブロモまたはクロロである)のカルバモイルハライド14を用いて、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、のような酸受容体の存在下で、アセトニトリルまたはジクロロメタンまたはそれらの混合物のような適切な溶媒中で、ほぼ周囲温度にて処理する。炭酸セシウムは好ましい酸受容体である。
或いは、フェノール1とカルバモイルハライド14との反応において、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような第3級アミンを酸受容体として用いてもよく、そしてアセトニトリルを溶媒として用いてもよい。
【0022】
ヒドロキシ基(−OH)のカルバモイルオキシ基:
(−OCON<)への変換は、R1またはR2が水素であるアミノアルキルフェノール1を、R6またはR7が本明細書で定義した通りであるイソシアネート15:
R6またはR7−N=C=O 15
を用いて、銅(I)ハライドの存在下で酢酸エチル、アセトニトリルまたはジクロロメタン、またはそれらの混合物中で、処理することによっても行うことができ、ここでハライドは塩化物または臭化物である。カルバモイル基:
(CON<)
のイソシアネート15による導入はまた、テトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中で、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下で達成することもできる。さらに、ヒドロキシル基(−OH)の変更、すなわちカルバモイルオキシ官能基:
(OCON<)
への変換は、R6およびR7が本明細書で定義した通りであるアミン16:
HNR6R7
を用いて、1,1∂−カルボニルジイミダゾールの存在下でテトラヒドロフラン中で行い得る。
【0023】
R1が式:CH 2 C≡C−R 9
(ここでR9は本明細書に記載の通りである)の基である式1のアミノアルキルフェノールを製造するために、すなわちエチニルアルキル部分(CH 2 C≡C−の基、をフェノキシ系に導入するために、R1が1〜10個の炭素原子のアルキルでありそしてXおよびmが本文に記載の通りであるベンズアルデヒド17から、17をスルホニル化することにより、R1およびR15が1〜10個の炭素原子のアルキルであるアルキルスルホニルベンズアルデヒド18に変え、18を脱アルキル化してヒドロキシベンズアルデヒド19にし、次いで19をエチニルアルキル化してエチニルアルコキシベンズアルデヒド20にすることにより製造されるエチニルメトキシベンズアルデヒド20を、R3、R4、R5およびnが本明細書に記載の通りであるアミノアルキルベンゼン21に変換し、次にアミノアルキルフェノール22に加水分解し、そしてカルバモイル化してR6およびR7が本明細書に記載の通りであるカルバメート23にする。エチニルアルコキシベンズアルデヒド20のアミノアルキルベンゼン21への変換は、本明細書に開示される方法により達成される。スルホニルオキシベンゼン21のフェノール22への加水分解は、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を含む水性アルカノール(例えば水性メタノール)中で、約25℃から75℃の温度範囲内で実施され、約50℃の加水分解温度が好ましい。22の23へのカルバモイル化は本明細書に記載の通りに行われる。或いは本文に記載のように、フェノール22は、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を用いてテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中で処理し、次いで式15のイソシアネートを用いて周囲温度で処理することにより、カルバメート23に変換される。
【0024】
R9が水素以外の本明細書に記載の基である置換エチニルメトキシベンゼンカルバメート26は、エチニルメトキシフェノール22から、そのフェノール基を保護し、R9基を導入して置換エチニルメトキシベンゼン25を得、25の保護基を除去し、そしてR6およびR7が本明細書に記載の通りであるカルバモイルオキシベンゼン26を作ることにより、製造される。
【0025】
エチニルメトキシヒドロキシベンゼン22のフェノール基の保護は、フェノール22を、式:27a:
((CH3)2CH)3SiCl 27a
の塩化トリ−(2−プロピル)シリルを用いて、双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸アミドまたはジメチルスルホキシド(ジメチルホルムアミドが好ましい)中で、第3級アミン、例えばジ−(2−プロピル)エチルアミン、のような酸受容体の存在下で、周囲温度で処理することにより、達成される。
【0026】
置換基(R9)、すなわちR14が本明細書に記載の通りである式(R14R14′)CHOHの基、または式:
【化119】
の基、または式:
【化120】
の基は、エチニルメトキシシリルオキシベンゼン24を、n−ブチルリチウムのようなア
ルキルリチウムを用いて、テトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中で、約−30℃から約−50℃の範囲内の低温で処理し、次いでR14およびR14′が水素または1〜10個の炭素原子のアルキルである式28a:
(R14R14′)C=O 28a
のカルボニル化合物、または式:
【化121】
の化合物、または式:
【化122】
の化合物を用いて処理することにより、導入される。
【0027】
置換エチニルメトキシベンゼン25のカルバモイルオキシ誘導体26は、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムを用いてテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中で周囲温度にて25を処理して保護基を除去し、次いで式15のイソシアネートをハロゲン化リチウム、好ましくは塩化リチウムの存在下で処理することにより、系中で製造される。
【0028】
同様に、式1のアミノアルキルフェノール、すなわちR9が本明細書に記載の通りである式30の化合物を製造するために、ヒドロキシベンズアルデヒド27をエチニルアルキル化してエチニルアルコキシアルデヒド28を得、該エチニルアルコキシアルデヒド28をアミノアルキルエチニルアルコキシベンゼン30に還元アミノ化し、それからエチニルアルコキシカルビノール30にアルキル化する。反応の順序は本明細書に記載の方法により行われる。
【0029】
R1が式−OCH2CH2OHの基である式1のアミノアルキルフェノール誘導体、すなわちヒドロキシエトキシアミノアルキルベンゼン、を合成するために、ヒドロキシベンズアルデヒド27をエステル31に変換し、該エステル31をアミノアルキルベンゼン32に還元アミノ化し、それからヒドロキシアルコキシベンゼン33に還元する。フェノール27のエステル31への変換は、27を式34:
HalCH2CO2R8 34
(ここでR8は本明細書に記載の通りでありそしてHalはブロモまたはクロロである)のハロ酢酸アルキルを用いて、アルカリ金属炭酸塩のような酸受容体の存在下でアセトンのような適切な溶媒中でほぼ反応混合物の還流温度である高温にて処理することにより実施される。ベンズアルデヒド31のアミノアルキルベンゼン32への変換は本明細書に記載の方法により達成される。エステル32の還元は、アルコキシカルボニルアルコキシベンゼン32を水素化リチウムアルミニウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物を用いてテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中でほぼ周囲温度の反応温度で処理することにより実施される。
【0030】
引き続きR2がカルバモイルであるカルバメート1へ変換するための、R2が水素であるヒドロキシエトキシアミノフェノール33を製造するために、R2がベンジルであるヒドロキシアルデヒド27を、アルコキシル化合物について本明細書に記載の方法により、R2がベンジルであるヒドロキシエトキシアミノアルキルベンジルオキシベンゼン33に変換する。33のベンジル基は、水素により、大気圧でパラジウム、好ましくは担体(例えば炭素)上のパラジウム、のような金属触媒の存在下で、酢酸のようなアルカン酸中で周囲温度にて除去される。カルバモイル基の導入は本明細書に記載の方法により達成し得る。
【0031】
本発明のアミノアルキルベンゼンの潜在的フェノール酸素原子に結合した官能基の除去、すなわち式36および37のアミノアルキルフェノールの形成は、加水分解、脱ベンジルおよび/または脱メチル法により実施される。例えば、R1が式CONR6R7(ここでR6およびR7は本明細書に前述した通りである)の基であり、そしてR2が水素、1〜10個の炭素原子のアルキルまたはベンジルである式35の化合物のアミノカルボニル基を除去するために、カルバメート35をアルカリ金属水酸化物を用いてアルカノール中で周囲温度にて処理する。アルカリ金属水酸化物の中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムをあげることができる。アルカノールの中で、メタノール、エタノールまたは1−プロパノールをあげることができる。メタノール中の水酸化ナトリウムは好ましいアルカリ金属水酸化物であり;メタノールは好ましいアルカノールである。
【0032】
同様に、R2が式:RCO(ここでRは1〜10個の炭素原子のアルキルである)の基でありそしてR1が水素、1〜10個の炭素原子のアルキルまたはベンジルであるアミノアルキルベンゼン35からのアルカノイル基の除去もまた、加水分解によって行われる。この場合、加水分解は、エステル35を水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物および水性エタノールのようなアルカノールを用いて約50℃の僅かに高めの温度で処理することにより達成されるが、ほぼ周囲温度からほぼ反応媒体の還流温度の範囲内の加水分解温度が適切である。
【0033】
式35の化合物からベンジル基を除去するために、すなわちR2がベンジルでありそしてR1が1〜10個の炭素原子のアルキルであるアミノアルキルベンゼン35を脱ベンジル化するために、アミノアルキルベンゼン35を、塩化第2鉄を用いてジクロロメタンのようなハロカーボン中で反応媒体の還流温度で処理するか、または水素を用いてパラジウムのような金属触媒の存在下で酢酸またはメタノールのような溶媒中で処理する。
【0034】
式35の化合物からアルコキシ基を除去するために、すなわちR2が1〜10個の炭素原子のアルキルであるアミノアルキルベンゼン35を脱アルキル化するために、アミノアルキルベンゼン35を、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸を用いて約100℃の高温で処理する。
【0035】
ヘテロ環式基の存在を特徴とするアミノアルキルフェノール40、すなわちR1、R2、R3、Xおよびmが本明細書に記載の通りであるアミノアルキルフェノール40を製造するために、ベンジルアミン38を2−メチルチオ−2−イミダゾリン39と、トリクロロメタンのようなハロカーボン中でほぼ反応媒体の還流温度で縮合させる。
【0036】
ヒドラゾン42を製造するために、ベンズアルデヒド6をヒドラジン41と縮合させる。縮合は、ジクロロメタンのようなハロカーボン中で、好ましくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で実施する。
【0037】
本発明の式43の化合物:
【化123】
(ここでベンゼン環の3位は非置換である)は、本発明の3−置換フェニル化合物について記載した方法と実質的に同様の方法により製造される。
【0038】
R2、R4およびR5が本文に前述した通りであり、そしてYがハロまたはアルコイルであるアミノアルキルベンゼン46を製造するために、フェニル酢酸44をアミド45に変換し、該アミド45を本明細書に記載の方法によりアミン46に還元する。
【0039】
アミノアルキルカルバメート48および50を製造するために、アミノアルキルフェノール47をカルバメート48に変換し、該カルバメート48を本明細書に記載の方法によりアミノアルキルフェノール49に変換し、そしてそれからカルバメート50に変換する。
【0040】
アミノアルキルフェノール誘導体および本発明の関連する化合物は、記憶機能障害、特にアルツハイマー病に見られるようなコリン作動性活性の減少に関連する機能障害の軽減用の薬剤として有用である。記憶機能障害活性の軽減は、アセチルコリンエステラーゼアッセイ、すなわち記憶機能障害およびアルツハイマー痴呆の病因に関わる神経伝達物質(neurotransmitter)であるアセチルコリンの不活性化を阻止する薬剤の能力の決定のためのアッセイ、のインビトロ阻害において実証される。このアッセイ、すなわちG.L.Ellman等、Biochemical Pharmacology、7、88(1961)に記載のテストの変法、において、次の試薬が調製されそして使用される:
【0041】
1.0.05Mのリン酸塩緩衝剤(pH7.2)
蒸留水(100ml)中の一塩基性リン酸ナトリウム一水和物(6.85g)の溶液を、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物(13.4g)と蒸留水(100ml)との溶液に、pHが7.2に達するまで添加する。溶液を蒸留水を用いて1から10に希釈した。
【0042】
2.緩衝剤中の基質
0.05Mのリン酸塩緩衝剤(pH7.2)をアセチルチオコリン(198mg)に、全体量が100mlになるまで、すなわち100mlを得るのに十分な量(gs)で、添加した。
【0043】
3.緩衝剤中の5,5−ジチオビスニトロ安息香酸
0.05Mのリン酸塩緩衝剤(pH7.2)を5,5−ジチオビスニトロ安息香酸に、全体量が100mlになるまで、すなわち100mlを得るのに十分な量(gs)で、添加した。
【0044】
4.薬物の原液
2ミリモルのテスト薬物の原液を、緩衝剤中の5,5−ジチオビスニトロ安息香酸を有する量を得るに十分量の酢酸またはジメチルスルホキシド中で製造する。薬物の原液を順番に希釈(1:10)して、最終キュベット濃度を10-4モルにする。
【0045】
雄のウィスター(Wistar)系ラットを断頭し、素早く脳を除去し、線条体を離断し、秤量し、そしてポッターエルベム(Potter-Elvejhem)ホモゲナイザーを用いて19容量(タンパク質が約7mg/1ml)の0.05Mリン酸塩緩衝剤(pH7.2)中で均質化する。この懸濁液のアリコート25μlを、1mlの賦形剤(ベヒクル)または様々な濃度のテスト薬物に添加し、そして37℃で10分間予備保温する。次のソフトウェアおよび機器設定でベックマンDU−50分光測光器を用いて酵素活性を測定する:
【0046】
1.Kinetics Soft-Pac(商標名)モジュール#598273;
2.プログラム#6 Kindata;
3.源(Source)−Vis;
4.波長−412nm;
5.Sipper−なし;
6.キュベット−自動6−サンプラーを用いる2mlキュベット;
7.ブランク−各基質濃度につき1;
8.時間間隔−15秒(運動力学については15または30秒);
9.合計時間−5分(運動力学については5から10分);
10.プロット−あり;
11.スパン−オートスケール;
12.スロープ−増加;
13.結果−あり(スロープがある);および
14.因子−1。
【0047】
次のようにして試薬をブランクおよびサンプルキュベットに添加する:
基質の非酵素加水分解を制御するためにブランク値を各操作について測定して、そしてこれらの値はkinetics soft-pacモジュールで得られるキンデータ(Kindata)プログラムによって自動的に差し引かれる。このプログラムはまた、各キュベットについて吸収率の変化速度をも計算する。
【0048】
IC50の決定のために
基質濃度は10ミリモルであり、アッセイで1:2に希釈すると、5ミリモルの最終濃度が得られる。5,5−ジチオビスニトロ安息香酸濃度は0.5ミリモルであり、0.25ミリモルの最終濃度が得られる。
【数1】
【0049】
IC50値は対数−プロビット分析から計算される。
【表1】
【0050】
記憶機能障害の軽減は、本発明のアルキルアミノフェノール誘導体および関連化合物が、一日当たり体重1kgにつき0.10から50mgの有効な経口、非経口または静脈内投薬量としてかかる治療を必要とする被検者に投与されたときに達成される。特に有効な量は、一日当たり体重1kgにつき約10mgである。しかし、いかなる特定の被検者においても、特定の投与規定量を、各個人の必要性および前述の化合物の投与を行うまたは管理する者の専門的判断に応じて調整するべきであることを理解しなければならない。本願で前述した投与は単なる例であり、いかなる程度においても本発明の範囲および実施を限定するものではないことをさらに理解しなければならない。
【0051】
本発明のアルキルアミノフェノール誘導体および関連する化合物は、うつ病を治療する薬剤としても有用である。うつ病治療はインビトロクロニジン結合:α2−受容体アッセイ、すなわちクロニジン:α2−受容体を結合する薬物の能力を決定するためのアッセイ、において実証され、D.C.U' Prichard等によるMolecular Pharmacology、16、47(1979年)およびD.C.U’Prichard等によるMolecular Pharmacology、13、454(1976年)に記載のアッセイを変更して行われる。
【0052】
次の試薬を調製する:
1.トリス緩衝剤、pH7.7
a.57.2gのトリス塩酸塩
16.2gのトリス塩基−1リットルにする適量(0.5Mトリス緩衝剤、pH7.7)
b.蒸留したH2O中で1:10に希釈する(0.05Mトリス緩衝剤、pH7.7)
【0053】
2.生理学的イオンを含むトリス緩衝剤
a.原液緩衝剤
塩化ナトリウム 7.014g
塩化カリウム 0.372g
塩化カルシウム 0.222g-0.5トリス緩衝剤中で100mlにするのに適量
塩化マグネシウム 0.204g
【0054】
b.蒸留したH2O中で1:10に希釈する。これにより0.05Mトリス塩酸塩pH7.7が得られる;塩化ナトリウム(120mM)、塩化カリウム(5mM)、塩化カルシウム(2mM)および塩化マグネシウム(1mM)が含まれる。
【0055】
3.[4−3H]−クロニジン塩酸塩(20−30Ci/ミリモル)をNew England Nuclearから得る。IC50決定のために:3H−クロニジンを120nMの濃度にし、そして各管に50μlを添加する(2ml容量アッセイ中で3nMの最終濃度を得る)。
【0056】
4.クロニジン塩酸塩をBoehringer Ingelheimから得る。非特異性の結合を決定するために0.1mMクロニジンの原液を作る。これによりアッセイ(20μlから2ml)中で1μMの最終濃度が得られる。
【0057】
5.テスト化合物。ほとんどのアッセイについて、1mMの原液を適切な溶媒中で作り、アッセイ中の最終濃度が10-5から10-8Mの範囲内となるように順番に希釈する。各アッセイについて7つの濃度を用い、そして薬物の効力に応じて高い方または低い方の濃度を用いることができる。
【0058】
B.組織の製造
雄のウィスター(Wistar)系ラットを断頭しそして線条体を素早く離断する。組織を、50容量の0.05Mトリス緩衝剤、pH7.7(緩衝剤1b)中で、Brinkman Polytronを用いて均質化し、それから40,000gで15分間遠心分離する。上澄液を廃棄し、そしてペレットを初めの容量の0.05Mトリス緩衝剤、pH7.7中で再均質化し、そして前のように再度遠心分離する。上澄液を廃棄し、最終ペレットを50容量の緩衝剤2b中で再均質化する。この組織の懸濁液を次に氷上で保存する。最終組織濃度は10mg/mlである。特異性結合は添加した全部のリガンドの1%であり、全結合リガンドの80%である。
【0059】
C.アッセイ
100μlの0.5Mトリス−生理学的塩、pH7.7(緩衝剤2a)
830μlの水
20μlの賦形剤(全結合用)または0.1mMのクロニジン(非特異性結合用)または適当な薬物濃度
50μlの3H−クロニジン原液
1000μlの組織懸濁液
【0060】
組織ホモジネートを、3nMの3H−クロニジンおよびいろいろな濃度の薬物を用いて25℃で20分間インキュベート(保温)し、それから直ちに減圧下でWhatman GF/Bフィルターで濾過する。フィルターを35ml容量の氷冷0.05Mトリス緩衝剤、pH7.7を用いて洗浄し、それからシンチレーションバイアル(小瓶)に移す。10mlの液化性計数用溶液を各サンプルに添加し、各サンプルを次に液体シンチレーション分光学により数える。特異性クロニジンは、全部の結合と対数−プロビット分析を用いて行われる結合との間の差として定義される。各薬物濃度における阻害率は三回測定の平均である。
【0061】
【表2】
【0062】
うつ病治療は、本発明のアルキルアミノフェノール誘導体および関連化合物を一日当たり体重1kgにつき0.10から50mgの有効な経口、非経口または静脈内投薬量で、治療を必要とする被検者に投与する場合に達成される。特に有効な量は、一日当たり体重1kgにつき約10mgである。しかし、いかなる特定の被検者についても、特定の投与規定量を、各個人の必要性および前述の化合物の投与を行うまたは管理する者の専門的判断に従って調整するべきであることを理解しなければならない。本願で前述した投薬量は単なる例であり、いかなる程度においても本発明の範囲および実施を限定するものではないことをさらに理解しなければならない。
【0063】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびクロニジン阻害剤は当業界で、それぞれ記憶機能障害の軽減剤および抗うつ剤として有用であることが知られている。(記憶機能障害への有用性について、V.Kumar in Alzheimer's Disease参照:Therapeutic Strategies、E.GiacobiniおよびR.Becker編集;Birkhauser、ボストン、1994年、および抗うつ剤への有用性について、K.F.Tipton in Biochemical and Pharmacological Aspects of Depression、K.F.TiptonおよびU.B.H.Youdin、編集、TaylorおよびFrancis、ロンドン、1989年参照)。
【0064】
うつ病はしばしばアルツハイマー病に関連する記憶機能障害を伴いそして抗うつ剤の関与に対して反応する。従って、薬理学的性質を有する本発明の化合物の抗うつ剤成分は、指示された場合、一つの化学物質で両方の望ましい効果を与え、1回の投与で両方の治療を与える。例えば、特に、W.W.PendleburyおよびP.R.Solomon、Neurobiology of Aging、15、287(1994年)287頁を参照されたい。
【0065】
本発明の化合物の有効量を、様々な手段のいずれか一つによって、例えばカプセルまたは錠剤中で経口で、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に、そしてある場合には滅菌溶液の形態で静脈内に、被検者に投与し得る。遊離塩基最終生成物は、それ自体有効であるが、安定性、結晶化の便利さ、増加した溶解性などのために、それらの薬学的に許容し得る付加塩の形態で配合および投与し得る。
【0066】
好ましい薬学的に許容し得る付加塩は、鉱酸の塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、一塩基性カルボン酸の塩、例えば酢酸、プロピオン酸等の塩、二塩基性カルボン酸の塩、例えばマレイン酸、フマル酸、蓚酸等の塩、三塩基性カルボン酸の塩、例えばカルボキシコハク酸、クエン酸等の塩、を含む。
【0067】
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または食用担体を用いて経口で投与し得る。それらはゼラチンカプセル中に密封するかまたは錠剤に圧縮し得る。経口治療投与のために、前述の化合物に賦形剤を添加しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェファース、チューインガムなどの形態で使用し得る。これらの製剤は、少なくとも0.5%の活性化合物を含むべきであるが、特定の形態に応じて変化し得、そして好都合には単位重量の4%から約75%の間であり得る。このような組成物中の本発明の化合物の量はこのようであるので、適切な投薬量が得られる。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口投薬量単位形態が1.0−300mgの活性化合物を含むように製造される。
【0068】
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は次の成分もまた含み得る:微晶質セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンのような結合剤;澱粉またはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、Primogel、とうもろこし澱粉などのような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムまたはSterotesのような滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素のような滑剤(glidant);および、スクロース又はサッカリンのような甘味剤、またはペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレンジ風味剤のような風味剤を添加し得る。投薬量単位がカプセルである場合、上述の種類の材料に加え脂肪油のような液体担体を含み得る。他の投薬量単位形態は、投薬量単位の物理的形態を修正するような他の様々な材料を、例えばコーティングとして含み得る。このように錠剤または丸剤は、砂糖、セラックまたは他の腸溶性コーティングを用いてコーティングし得る。シロップは、活性化合物に加え、甘味剤としてスクロース、ある種の保存料、染料および着色料、および香料を含み得る。これらのいろいろな組成物を製造するのに用いられる材料は、薬学的に純粋でありそして使用量において無毒でなければならない。
【0069】
非経口治療投与のために、本発明の活性化合物を溶液または懸濁液中に含ませ得る。これらの製剤は少なくとも0.1%の前述の化合物を含まなければならないが、それらの重量の0.5から約50%の間で変化し得る。このような組成物中の活性化合物の量はこのようであるので、適切な投薬量が得られる。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口投薬量単位が0.5から100mgの間の活性化合物を含むように製造される。
【0070】
溶液または懸濁液は次の成分もまた含み得る:滅菌希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩水、固形油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒;抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはチルパラベン(thyl parabens);抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム;キレート化剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および張度(tonicity)調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチック製の複数のバイアル中に密封することができる。
【0071】
次の実施例は単に説明のためであり、いかなる方法でも本発明を限定するものではない。
実施例1
4−メトキシ−3−プロパルギルオキシジメチルアミノメチルベンゼン塩酸塩
乾燥ジクロロエタン(20ml)中の4−メトキシ−3−プロパルギルオキシベンズアルデヒド(2.05g)の溶液に、撹拌しながら乾燥ジクロロエタン20ml中のジメチルアミン(1.26g)の溶液を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.44g)を加えた。0.5時間後に、この反応物を冷10%水酸化ナトリウム(30ml)中に注ぎ、クロロホルム(50ml)で抽出した。有機抽出物を水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を最小量のクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルおよび5%メタノール:クロロホルム)によって精製し、同じ溶媒系で溶離し、続いて各々10%および20%メタノール:クロロホルムで溶離した。適当な分画を集め、濃縮して、2.20g(93%)の生成物遊離塩基を得た。この遊離塩基をクロロホルムおよびジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加え、沈殿を集めることによって製造した塩酸塩は、融点176〜180℃を有していた。
分析:C13H18ClNO2に対する
計算値:61.05%C 7.09%H 5.48%N
実測値:60.97%C 7.02%H 5.38%N
【0072】
実施例2
4−[3−(2−メトキシ−5−(ジメチルアミノ−1−イルメチル)フェノキシ)プロピン−1−イル]テトラヒドロチオピラン−4−オール塩酸塩
乾燥テトラヒドロフラン(85ml)中の、トルエンと共沸乾燥させた4−メトキシ−3−プロパルギルオキシジメチルアミノメチルベンゼン(14.2g)の溶液に、0℃で撹拌しながらヘキサン中の2.5M n−ブチルリチウムの溶液(25.2ml)を内部温度が5℃より低く留まるような速度で滴加した。反応混合物を5ないし−5℃で10分間撹拌し、−30ないし−35℃まで冷却した。この反応混合物にテトラヒドロフラン(85ml)中のテトラヒドロチオピラン−4−オン(7.13g)の溶液を、内部温度が−30℃より低く留まるような速度で0.5時間かけて滴加した。この反応混合物を氷/水(600ml)中に注ぎ、クロロホルム(600ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、逐次2%、3%、5%および10%メタノール:クロロホルムで溶離する高速液体クロマトグラフィーを使用して精製した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物にトルエンを加え、溶液を濃縮して、15.0g(69%)の生成物遊離塩基を得た。このうちの1gをクロロホルムおよびジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えて、生成物を得た、融点208〜210℃。分析:C18H26ClNO3Sに対する
計算値:58.13%C 7.05%H 3.77%N
実測値:57.94%C 7.12%H 3.67%N
【0073】
実施例3
4−メトキシ−3−[(プロパルギルオキシ)モルホリノ−4−イル−メチル]ベンゼン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(400ml)中の4−メトキシ−3−プロパルギルオキシベンズアルデヒド(20g)の溶液に撹拌しながらモルホリン(9.17g)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(29.2g)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌して、氷/10%水酸化ナトリウム溶液上に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルムで溶離し、続いて5%メタノール:クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、27.5g(100%)の生成物遊離塩基を得た。この遊離塩基の一部(3.00g)をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点176〜178℃。
分析:C15H20ClNO3に対する
計算値:60.50%C 6.77%H 4.70%N
実測値:60.43%C 6.79%H 4.58%N
【0074】
実施例4
4−(メトキシ)−3−(プロパルギルオキシ)−1−ピロリジノメチルベンゼン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(400ml)中の4−メトキシ−3−プロパルギルオキシベンズアルデヒド(20g)の溶液に撹拌しながらピロリジン(7.47g)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(29.2g)を加えた。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌して、氷/10%水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルム、1%、2%および5%メタノール:クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、21g(85.6%)の生成物遊離塩基を得た。この遊離塩基のうちの3gをエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点163〜166℃。分析:C15H20ClNO2に対する
計算値:63.94%C 7.15%H 4.97%N
実測値:63.72%C 7.00%H 4.84%N
【0075】
実施例5
4−[3−(2−メトキシ−5−(モルホリニルメチル)フェノキシ]プロパ−1−イニル]テトラヒドロチオピラン−4−オール塩酸塩
氷/塩浴中の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中の4−メトキシ−3−(プロパルギルオキシ)−1−(モルホリノ−4−イル−メチル)ベンゼン(3.88g)の溶液に、2.5M n−ブチルリチウム(5.79ml)を撹拌しながら滴加した。この溶液を25分間撹拌し、−40ないし−50℃まで冷却し、テトラヒドロチオピラン−4−オン(1.66g)の溶液を−45ないし−35℃で45分かけて滴加した。この反応混合物を氷/水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、高速液体クロマトグラフィー(シリカゲル)を使用するクロマトグラフにかけて、クロロホルム、各々1%、2%、3%および4%メタノール:クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、3.51g(65.6%)の生成物遊離塩基を得た。この遊離塩基をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点187〜189℃。
分析:C20H28ClNO4Sに対する
計算値:58.03%C 6.82%H 3.38%N
実測値:57.93%C 7.02%H 3.26%N
【0076】
実施例6
4−(メトキシ)−3−プロパルギルオキシ−1−[(ピペリジン−1−イル)メチル]ベンゼン臭化水素酸塩
1,2−ジクロロエタン(125ml)中の4−メトキシ−3−プロパルギルオキシベンズアルデヒド(12g)の溶液にピペリジン(6.25ml)を加え、続いて1,2−ジクロロエタン(125ml)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(20g)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した後、10%水酸化ナトリウム溶液/氷(200ml)中に注いだ。各層を分離して、水性相をクロロホルム(400ml)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルムおよび3%および5%メタノール:クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、13.1g(80%)の生成物、遊離塩基を得た。残留物の一部(3.59g)をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルムおよび3%および4%メタノール:クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、2.67gの追加の遊離塩基を得た。遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、濾過し、エーテル性臭化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点135〜137℃。
分析:C16H22BrNO2に対する
計算値:56.48%C 6.52%H 4.12%N
実測値:56.05%C 6.71%H 3.93%N
【0077】
実施例7
3−[[(2−(ヒドロキシ)−2−メチルペンタ−3−イン−5−イル]オキシ]−4−(メトキシ)−1−ピロリジノメチルベンゼン塩酸塩
氷/塩浴中の乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中の4−(メトキシ)−3−(プロパルギルオキシ)−1−ピロリジノメチルベンゼン(18.2g)の溶液に、ヘキサン中のブチルリチウム(19.7ml)を加えた。溶液を氷浴温度で約20分間撹拌し、−40ないし−45℃まで冷却した。この溶液に乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中のアセトン(3.16ml)(モレキュラーシーブ上で乾燥させた)の溶液を滴加した。この反応混合物を−50ないし−35゜で35分間撹拌し、氷/水中に注ぎ、各層を分離した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルム、1%、2%、および5%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、11.9g(86%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基の2gの試料をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点102〜104℃。
分析:C18H26ClNO3に対する
計算値:63.61%C 7.71%H 4.12%N
実測値:63.46%C 7.55%H 3.85%N
【0078】
実施例8
4−[3−[2−メトキシ−5−[(ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ]プロピン−1−イル]テトラヒドロチオピラン−4−オール塩酸塩
0゜ないし5℃の乾燥テトラヒドロフラン(14ml)中の4−メトキシ−3−プロパルギルオキシ−1−[(ピペリジン−1−イル)メチル]ベンゼン(2.83g)の溶液に、2.2M n−ブチルリチウム(5.0ml)を撹拌しながら20分かけて滴加した。温度を−35ないし−30℃まで低下させて、この温度で20分間撹拌した。この溶液に−35ないし−30℃で乾燥テトラヒドロフラン(14ml)中のテトラヒドロチオピラン−4−オン(1.22g)を滴加した。反応混合物をこの温度で0.5時間撹拌し、水/氷(200ml)中に注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、ジクロロメタン(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)で溶離し、続いて2%、3%、4%および8%メタノール:ジクロロメタン(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、2.46g(60%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムおよびジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点185〜187℃。
分析:C21H29NO3S・HClに対する
計算値:61.22%C 7.34%H 3.40%N
実測値:60.94%C 7.23%H 3.24%N
【0079】
実施例9
4−メトキシ−3−プロパルギルオキシ−1−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ベンゼン二塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(210ml)中の4−メトキシ−3−プロパルギルオキシベンズアルデヒド(19.9g)の溶液に1−メチルピペラジン(11.7ml)を加え、続いて1,2−ジクロロエタン(210ml)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(32.5g)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、10%水酸化ナトリウム溶液/氷(1000ml)中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、クロロホルムで溶離し、続いて2%、4%、5%および10%メタノール:クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて合わせ、15.8g(52.3%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点220〜223℃(分解)。
分析:C16H24N2O2に対する
計算値:55.34%C 6.97%H 8.07%N
実測値:55.24%C 7.01%H 7.91%N
【0080】
実施例10
4−メトキシ−3−プロパルギルオキシ−1−[[(メチル)(フェネチル)アミノ]メチル]ベンゼンクエン酸塩
1,2−ジクロロエタン(210ml)中の4−メトキシ−3−プロパルギルオキシベンズアルデヒド(19.9g)の溶液に、撹拌しながら、N−メチルフェネチルアミン(15.3ml)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(33.3g)および1,2−ジクロロエタン(210ml)を加えた。反応混合物を窒素下、周囲温度で1時間撹拌し、10%水酸化ナトリウム/氷(1000ml)中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、クロロホルムで溶離し、続いて2.5%メタノール:クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、15.3g(47%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性クエン酸を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点45〜65℃。
分析:C26H31NO9に対する
計算値:62.27%C 6.23%H 2.79%N
実測値:61.66%C 6.51%H 2.74%N
【0081】
実施例11
4−メタンスルホニルオキシ−3−(プロパルギルオキシ)ベンズアルデヒド
水浴温度20℃で撹拌した乾燥ジメチルホルムアミド(56ml)中の水素化ナトリウム(2.52g)の懸濁液に、ジメチルホルムアミド(56ml)中の3−ヒドロキシ−4−メタンスルホニルオキシベンズアルデヒド(14.0g)の溶液を反応温度が25℃より低く留まるような速度で滴加した。反応混合物を5分間撹拌し、氷/塩浴中で0〜5℃まで冷却して、ジメチルホルムアミド(56ml)中の臭化プロパルギル(7ml)の溶液を滴加した。混合物を0〜5゜で0.5時間撹拌し、氷/水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。各層を分離して、炭酸ナトリウムを水性相に加え、この水性相をクロロホルムで抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、冷10%水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し、濃縮した。残留物を80℃、高真空下で乾燥させて、7.0g(43.8%)の生成物を得た。エタノールからの再結晶により分析試料を得た、融点81〜83℃。
分析:C11H10O5Sに対する
計算値:51.96%C 3.96%H
実測値:51.80%C 3.81%H
【0082】
実施例12
4−[3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェノキシ]プロパ−1−イニル]テトラヒドロチオピラン−4−オール二塩酸塩二水和物
0゜ないし5℃の乾燥テトラヒドロフラン(25ml)中の4−メトキシ−3−プロパルギルオキシ−1−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ベンゼン(5.69g)の溶液に、2.2M n−ブチルリチウム(9.50ml)を内部温度が0℃より低く留まるような速度で30分かけて加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、−30゜ないし−35℃まで冷却し、この温度で20分間撹拌した後、乾燥テトラヒドロフラン(25ml)中のテトラヒドロチオピラン−4−オン(2.29g)を15分かけて加えた。この反応混合物を−30゜ないし−35℃で30分間撹拌し、氷/水(250ml)中に注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、塩化メチレン(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)で溶離し、続いて2.5%メタノール:塩化メチレン(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、4.37g(52%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点230〜232℃(分解)。
分析:C21H36Cl2N2O5Sに対する
計算値:50.50%C 7.26%H 5.61%N
実測値:50.97%C 7.12%H 5.52%N
【0083】
実施例13
4−[3−[2−メトキシ−5−[[(メチル)−2−フェネチル]アミノメチル]フェノキシ]プロパ−1−イニル]テトラヒドロチオピラン−4−オール塩酸塩水和物
0゜ないし5℃の乾燥テトラヒドロフラン(21ml)中の4−メトキシ−3−プロパルギルオキシ−1−(N−(メチル−N−(フェネチル−アミノ)メチル]ベンゼン(4.81g)の溶液に、2.2M n−ブチルリチウム(7.0ml)を内部温度が0℃より低く留まるような速度で30分かけて加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、−30゜ないし−37℃まで冷却し、この温度で20分間撹拌した後、乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中のテトラヒドロチオピラン−4−オン(1.70g)を10分かけて加えた。この反応混合物を−30゜ないし−35℃で30分間撹拌し、氷/水中に注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフにかけて、塩化メチレン(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)で溶離し、続いて2.5%メタノール:塩化メチレン(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、4.73g(72%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点70〜75℃。
分析:C25H34ClNO4Sに対する
計算値:62.55%C 7.14%H 2.92%N
実測値:63.02%C 6.96%H 2.93%N
【0084】
実施例14
4−[3−[2−メトキシ−5−(ピロリジン−1−イル−メチル)フェノキシ]プロパ−1−イニル]シクロヘキサン−4−オールクエン酸塩
0゜ないし5℃の乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中の4−メトキシ−3−プロパルギルオキシ−1−[(ピロリジン−4−イル)メチル]ベンゼン(8.96g)の溶液に、2.25M n−ブチルリチウム(16ml)を撹拌しながら0.5時間かけて滴加した。混合物をこの温度で0.5時間撹拌し、−45℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中のシクロヘキサノン(3.50ml)の溶液を滴加した。この反応混合物を−45゜ないし−40℃で1時間撹拌し、氷/水(250ml)中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、塩化メチレン(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)で溶離し、続いて1%、3%、5%、10%メタノール:塩化メチレン(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、5.55g(44%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性クエン酸を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点55〜80℃。
分析:C27H37NO10に対する
計算値:60.55%C 6.96%H 2.62%N
実測値:60.86%C 7.23%H 2.54%N
【0085】
実施例15
4−(メタンスルホニルオキシ)−3−(プロパルギルオキシ)−1−(ピロリジン−1−イル)メチルベンゼンクエン酸塩
1,2−ジクロロエタン(135ml)中の4−(メタンスルホニルオキシ)−3−(プロパルギルオキシ)ベンズアルデヒド(6.7g)の溶液に、撹拌しながら、ピロリジン(1.88g)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(7.37g)を加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、氷/水/ジクロロメタン中に注いだ。各層を分離し、有機層を水で洗浄し、濃縮して、6.37g(94.9%)の生成物を遊離塩基として得た。生成物遊離塩基の500mgの試料をクロロホルムに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルムで溶離し、続いて1%、2%、および5%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて蒸発させた。残留物をエーテルに溶解させ、エーテル性クエン酸を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点33〜59℃。
分析:C21H27NO4Sに対する
計算値:50.29%C 5.43%H 2.79%N
実測値:50.51%C 5.64%H 2.92%N
【0086】
実施例16
3−メトキシ−4−(トリイソプロピルシロキシ)ベンズアルデヒド (ピリジン−2−イル)ヒドラゾン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(34ml)中の3−メトキシ−4−トリイソプロピルシリルベンズアルデヒド(4.97g)の溶液に、撹拌しながら、2−ヒドラジノピリジン(1.77g)を加え、続いて1,2−ジクロロエタン(8.0ml)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(5.13g)および1,2−ジクロロエタン(13ml)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、氷/水(200ml)中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせて重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、5.79g(90.0%)の生成物を遊離塩基として得た。生成物遊離塩基をクロロホルム/ジエチルエーテルに溶解させた。エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点200〜223℃(分解)。
分析:C22H34ClN3O2Siに対する
計算値:60.60%C 7.86%H 9.64%N
実測値:60.36%C 7.88%H 9.58%N
【0087】
実施例17
4−(メチルアミノカルボニルオキシ)−3−(プロパルギルオキシ)1−(ピロリジノメチル)ベンゼンクエン酸塩
氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン(6ml)中の4−ヒドロキシ−3−(プロパルギルオキシ)(ピロリジノメチル)ベンゼン(0.351g)および微粉砕炭酸カリウム(0.42g)の懸濁液に、イソシアン酸メチル(0.13ml)をシリンジによって加えた。懸濁液を0〜5℃で0.5時間撹拌し、周囲温度まで温めて、さらに0.5時間撹拌した。懸濁液をクロロホルム中で充填したシリカゲルカラム上に濾過して、クロロホルムで溶離し、続いて1%メタノール/クロロホルム、2%、5%、および10%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.146g(34%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム/エーテルに溶解させ、エーテル性クエン酸を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点52〜66℃。
分析:C22H28N2O10に対する
計算値:55.00%C 5.87%H 5.83%N
実測値:54.84%C 6.00%H 5.98%N
【0088】
実施例18
4−(メタンスルホニルオキシ)−3−メトキシ−[(ピロリジン−1−イル)−メチル]ベンゼンクエン酸塩
1,2−ジクロロエタン(100ml)中の4−メタンスルホニルオキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(5.0g)の溶液に、撹拌しながら、ピロリジン(1.65ml)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(5.5g)を加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、氷/水/10%水酸化ナトリウム溶液中に注いだ。各層を分離し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をエーテルに溶解させ、10%塩酸で抽出した。抽出物を10%水酸化ナトリウム溶液で中和し、重炭酸ナトリウムで緩衝化させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、4.9g(79%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基(300mg)をエーテルに溶解させ、エーテル性クエン酸を加えた。沈殿を集めて周囲温度で乾燥させて、生成物を得た、融点43〜62℃。
分析:C19H27NO11Sに対する
計算値:47.79%C 5.70%H 2.93%N
実測値:47.86%C 6.19%H 3.22%N
【0089】
実施例19
3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド (ピリジル−2−イル)ヒドラゾン
テトラヒドロフラン(10ml)中の4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド (ピリジル−2−イル)ヒドラゾン(0.99g)の溶液に、撹拌しながら、テトラヒドロフラン(10ml)中の1,1′−カルボニルジイミダゾール(0.99g)の溶液をシリンジによって加えた。混合物を周囲温度で2.5時間撹拌し、氷酢酸(4.0ml)を加え、続いてメチルアミン(0.40ml)を加えて、反応混合物を周囲温度で6時間撹拌した。この反応混合物を氷/水(300ml)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンおよびメタノールに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて1%メタノール/ジクロロメタン(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)で溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をエタノールから再結晶させて、0.23g(98%)の生成物を得た、融点202〜204℃。
分析:C15H16N4O3に対する
計算値:59.99%C 5.37%H 18.66%N
実測値:59.76%C 5.48%H 18.74%N
【0090】
実施例20
4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド (ピリジル−2−イル)ヒドラゾン
乾燥テトラヒドロフラン(150ml)中の3−メトキシ−4−(トリイソプロピルシロキシ)ベンズアルデヒド (ピリジル−2−イル)ヒドラゾン(3.94g)の溶液に、撹拌しながら、フッ化テトラブチルアンモニウム(3.70ml)をシリンジによって加えた。反応混合物を周囲温度で45分間撹拌し、フッ化テトラブチルアンモニウム(3.70ml)を加えて、溶液を周囲温度で1時間撹拌し、氷/水中に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフにかけた(シリカゲル、3%メタノール:ジクロロメタン)(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)。適当な分画を集めて濃縮して、2.19g(90%)の生成物を得た。酢酸エチルからの再結晶によって分析試料を得た、融点126〜130℃。
分析:C13H13N3O2に対する
計算値:64.19%C 5.39%H 17.27%N
実測値:64.10%C 5.25%H 16.95%N
【0091】
実施例21
3−プロパルギルオキシ−1−(ピロリジン−1−イル)メチル−3−(トリイソプロピルシロキシ)ベンゼン
乾燥ジメチルホルムアミド(5ml)中の3−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル)メチル−3−ヒドロキシベンゼン(0.95g)の溶液に、撹拌しながらシリンジによって、ジイソプロピルブチルアミン(1.1ml)を加え、続いて塩化トリイソプロピルシリル(0.97ml)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、氷(10g)を加えて、10分間撹拌した後、混合物を氷/水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタン、1%、2%および5%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.65gの生成物を得た。追加の分画を集めて濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフにかけた。適当な分画を濃縮して、0.15gの生成物を得た。全収量0.80g(50%)。
分析:C23H37NO2Siに対する
計算値:71.27%C 9.62%H 3.61%N
実測値:70.48%C 9.78%H 3.55%N
【0092】
実施例22
4−メトキシ−3−プロパルギルオキシ−1−[[N−(メチル)−(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ]メチル]ベンゼンクエン酸塩一水和物
1,2−ジクロロエタン(50ml)中の4−メトキシ−3−プロパルギルオキシベンズアルデヒド(5.07g)の溶液に、撹拌しながら、N−メチルベラトリルアミン(4.9ml)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(8.48g)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、1,2−ジクロロエタン(50ml)を加えて、反応混合物を周囲温度で0.5時間撹拌した。反応混合物を氷/10%水酸化ナトリウム溶液(250ml)中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、2%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、8.27g(84%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性クエン酸を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点40〜80℃。
分析:C28H37NO12に対する
計算値:58.02%C 6.43%H 2.42%N
実測値:58.19%C 6.21%H 2.27%N
【0093】
実施例23
4−メトキシ−3−(プロパルギルオキシ)ベンズアルデヒド (ピリジン−4−イル)ヒドラゾン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(20ml)中の4−メトキシ−3−プロパルギルオキシベンズアルデヒド(1.34g)の溶液に、撹拌しながら、4−ヒドラジノピリジン(0.77g)、1,2−ジクロロエタン(8ml)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.25g)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、10%水酸化ナトリウム/水(200ml)中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をメタノール:ジクロロエタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフ(シリカゲル、ジクロロエタン)にかけて、ジクロロエタンで溶離し、続いて3%、5%、10%および20%メタノール:ジクロロエタンで溶離した。適当な分画を集めて合わせて、1.43g(71.9%)の生成物、遊離塩基を得た。この遊離塩基をジエチルエーテル/クロロホルムに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点200〜210℃(分解)。
分析:C16H16ClN3O2に対する
計算値:60.48%C 5.08%H 13.22%N
実測値:59.93%C 4.94%H 13.16%N
【0094】
実施例24
4−[3−[2−(メチルアミノカルボニルオキシ)−5−(ピロリジン−1−イル−メチル)フェノキシ]プロパ−1−イニル]テトラヒドロチオピラン−4−オールクエン酸塩
テトラヒドロフラン(5ml)中の4−[3−[5−(ピロリジン−1−イル−メチル)−2−(トリイソプロピルシロキシ)フェノキシ]プロパ−1−イニル]テトラヒドロチオピラン−4−オール(0.54g)の溶液に、撹拌しながら、1Mフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.41ml)を加えた。混合物を周囲温度で15分間撹拌し、塩化リチウム(250mg)を加えて、懸濁液を15分間撹拌し、イソシアン酸メチル(73.4mg)をシリンジによって加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌して、氷/水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルム、1%、2%、5%、および10%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をクロロホルム/エーテルに溶解させ、エーテル性クエン酸を加えた。沈殿を集めて、0.215g(33.6%)の生成物を得た、融点68〜99℃。
分析:C27H36N2O11Siに対する
計算値:54.35%C 6.08%H 4.70%N
実測値:54.73%C 6.02%H 5.21%N
【0095】
実施例25
3−メトキシ−4−(トリイソプロピルシロキシ)ベンズアルデヒド (ピリジン−4−イル)ヒドラゾン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(46ml)中の3−メトキシ−4−トリイソプロピルシリルベンズアルデヒド(3.55g)の溶液に、撹拌しながら、4−ヒドラジノピリジン(1.26g)を加えた。反応混合物を周囲温度で10分間撹拌し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.66g)を加え、反応混合物を周囲温度で3.6時間撹拌した。反応混合物を10%水酸化ナトリウム/氷(500ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、3%メタノール:ジクロロメタン)(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)にかけて、3%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.93g(42%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をメタノール/ジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点256〜262℃。
分析:C22H34ClN3O2Siに対する
計算値:60.60%C 7.86%H 9.64%N
実測値:60.26%C 7.76%H 9.62%N
【0096】
実施例26
4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド (ピリジル−4−イル)ヒドラゾン
テトラヒドロフラン(38ml)中の3−メトキシ−4−(トリイソプロピルシロキシ)ベンズアルデヒド (ピリジル−4−イル)ヒドラゾン(1.01g)の溶液に、撹拌しながら、テトラヒドロフラン中の1Mフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1.89ml)を加えた。テトラヒドロフラン(30ml)を反応混合物に加えて、懸濁液を周囲温度で1.5時間撹拌し、氷/水(100ml)中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をエチルアルコールから再結晶させて、0.33g(54%)の生成物を得た、融点126〜130℃。
分析:C13H13N3O2に対する
計算値:64.19%C 5.39%H 17.27%N
実測値:63.90%C 5.38%H 17.09%N
【0097】
実施例27
4−メトキシ−3−(プロパルギルオキシ)−1−[[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]ベンゼン塩酸塩一水和物
乾燥1,2−ジクロロエタン(22ml)中の4−メトキシ−3−(プロパルギルオキシ)ベンズアルデヒド(1.02g)の溶液に、撹拌しながら、1−(2−ピリジル)ピペラジン(0.80ml)を加えて、溶液を周囲温度で10分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.73g)を加え、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、10%水酸化ナトリウム/氷中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、3%メタノール:ジクロロメタンで溶離し、続いて4%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.41g(78%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点175〜185℃。
分析:C20H26ClN3O3に対する
計算値:61.30%C 6.69%H 10.72%N
実測値:61.63%C 6.45%H 10.54%N
【0098】
実施例28
1−(アミノメチル)−3−メトキシ−4−(トリイソプロピルシロキシ)ベンゼンマレイン酸塩
メタノール(100ml)中の3−メトキシ−4−(トリイソプロピルシロキシ)ベンゾニトリル(5.08g)の溶液に、撹拌しながら、塩化コバルト(II)(4.30g)を加えると、この間に温度が5℃上昇した。反応混合物を氷浴中で5℃まで冷却した。10分後に、水素化ホウ素ナトリウム(6.30g)を、内部温度が10゜ないし15℃まで上がるように40分かけて少量ずつ非常にゆっくり加えた。この添加が完了した後、反応混合物を5゜ないし10℃で30分間撹拌し、周囲温度まで温め、2.5時間撹拌した。混合物を氷/水(400ml)中に注ぎ、冷塩酸(50ml)(pH=2)を加え、続いて酢酸エチル(1000ml)、10%水酸化ナトリウム溶液(70ml)および重炭酸ナトリウム(pH=7)を加えた。懸濁液をセライト(celite)を通して濾過し、濾液を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)および1%メタノール:ジクロロメタン)(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)にかけて、1%、続いて3%および5%メタノール:ジクロロメタン(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、2.19g(43%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性マレイン酸を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点132〜134℃。
分析:C21H35NO6Siに対する
計算値:59.27%C 8.29%H 3.29%N
実測値:58.14%C 8.36%H 3.18%N
【0099】
実施例29
3−シアノメトキシ−4−メトキシ−1−[(ピロリジン−1−イル)メチル]ベンゼン
1,2−ジクロロエタン(400ml)中の3−シアノメトキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(10.0g)の溶液に、撹拌しながらピロリジン(6.6ml)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(22g)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、氷/水10%水酸化ナトリウム溶液中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、ジクロロメタン、1%、2%および5%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、8.7g(63.5%)の生成物を油状物として得た。
分析:C14H18N2O2に対する
計算値:68.27%C 7.37%H 11.37%N
実測値:67.84%C 7.28%H 11.11%N
【0100】
実施例30
3−[2−メトキシ−5−[[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]フェノキシ(プロパ−1−イニル)テトラヒドロチオピラン−4−オール塩酸塩一水和物
0ないし−5℃のテトラヒドロフラン(7.0ml)に溶解させた4−メトキシ−3−(プロパルギルオキシ)−1−[[4−(ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]メチル]ベンゼン(1.81g)の溶液に、2.2M n−ブチルリチウム(2.4ml)を撹拌しながら加えた。反応混合物を0ないし−5℃で1時間撹拌し、−30ないし−40℃まで冷却し、−30゜ないし−40℃で30分間撹拌した。テトラヒドロフラン(7.0ml)に溶解させたテトラヒドロチオピラン−4−オン(0.58g)をシリンジによって加え、混合物を−30ないし−35℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷/水(50ml)中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて1、2、3、および5%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.65g(28%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジクロロメタン/ジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点190〜201℃。
分析:C25H34ClN3O4Sに対する
計算値:59.10%C 6.75%H 8.27%N
実測値:58.99%C 6.48%H 8.09%N
【0101】
実施例31
3−エトキシカルボニルメトキシ−4−メトキシ−1−ピロリジノメチルベンゼン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(200ml)中の3−エトキシカルボニルメトキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(10g)の溶液に、撹拌しながらピロリジン(3.51ml)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(13.3g)を加えた。反応混合物を周囲温度でほぼ50分間撹拌し、氷、10%水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけた。適当な分画を集めて濃縮して、7.98g(79.8%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム/エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて2−プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点152〜154℃。
分析:C16H24ClNO4に対する
計算値:58.27%C 7.33%H 4.25%N
実測値:58.15%C 7.34%H 4.15%N
【0102】
実施例32
3−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−(メトキシ)ピロリジノメチルベンゼン
テトラヒドロフラン中の1M水素化アルミニウムリチウム(12.6ml)に、撹拌しながら、乾燥テトラヒドロフラン(65ml)を滴加し、続いて乾燥テトラヒドロフラン(65ml)中の3−エトキシカルボニルメトキシ−4−メトキシ−1−ピロリジノメチルベンゼン(1.15g)の溶液を滴加した。反応混合物を周囲温度で50分間撹拌した後、氷浴中で冷却した。水(12.6ml)をゆっくり滴加し、混合物を脱気した氷/水中に注ぎ、塩化アンモニウム溶液とともに震盪させ、炭酸ナトリウム溶液で処理して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮して、0.43g(44%)の生成物を得た。シクロヘキサンからの再結晶により分析試料を得た、融点55〜57℃。
分析:C14H21NO3に対する
計算値:66.91%C 8.42%H 5.57%N
実測値:66.70%C 8.35%H 5.45%N
【0103】
実施例33
2−(3,4−ジメトキシフェニルメチルアミノ)イミダゾリンヨウ化水素酸塩
撹拌したクロロホルム(9.0ml)中の2−メチルチオ−2−イミダゾリンヨウ化水素酸塩(2.00g)の懸濁液にベラトリルアミン(1.3ml)を加えた。反応混合物を2時間加熱して還流させ、一晩周囲温度で撹拌した。沈殿を集めて乾燥させて、1.86g(97%)の生成物を得た。エタノールからの再結晶により分析試料を得た、融点178〜180℃。
分析:C12H18IN3O2に対する
計算値:39.68%C 5.00%H 11.57%N
実測値:39.63%C 4.97%H 11.28%N
【0104】
実施例34
3−[2−メトキシ−5−[[N−(3,4−ジメトキシフェニルエチル)]−[N−(メチル)]アミノメチル]フェノキシ](プロパ−1−イニル)テトラヒドロチオピラン−4−オール塩酸塩
乾燥テトラヒドロフラン(4.5ml)中の4−メトキシ−3−プロパルギルオキシ−1−[[N−(メチル)−N−(3,4−ジメトキシフェニルエチル)アミノ]メチル]ベンゼン(0.928g)の溶液を氷塩浴中で0゜ないし−5℃まで冷却した。2.2M n−ブチルリチウム(1.1ml)をシリンジによって非常にゆっくり加えた。混合物を45分間撹拌し、−30℃ないし−50℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン(2.0ml)中のテトラヒドロチオピラン−4−オン(0.276g)を加えた。添加が完了した後、反応混合物を−30ないし−50℃で1時間撹拌し、氷/水(50ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を最小量の2%メタノール:ジクロロメタン(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)に溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、2%および5%メタノール:ジクロロメタン/痕跡量の水酸化アンモニウムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.670g(55%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム/ジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点55〜80℃(分解)。
分析:C27H36ClNO5Sに対する
計算値:62.11%C 6.95%H 2.68%N
実測値:61.77%C 6.76%H 2.67%N
【0105】
実施例35
4−[[3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)]フェニルメチル]−1−(ピリジン−2−イル)ピペラジン塩酸塩一水和物
1,2−ジクロロエタン(40ml)中の3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.98g)の溶液に、撹拌しながら、1−(2−ピリジル)ピペラジン(1.5ml)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.04g)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、氷/飽和炭酸ナトリウム溶液(100ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)にかけて、1%メタノール:ジクロロメタン(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)で溶離し、続いて2%および5%メタノール:ジクロロメタン(水酸化アンモニウムを含む)で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.67g(50%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点120〜140℃。
分析:C19H27ClN4O4に対する
計算値:55.54%C 6.62%H 13.63%N
実測値:55.27%C 6.47%H 13.28%N
【0106】
実施例36
6,7−ジメトキシ−N−[(4−メトキシ)−3−(プロパルギルオキシ)フェニルメチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(25ml)中の4−メトキシ−3−(プロパルギルオキシ)ベンズアルデヒド(2.37g)の溶液に、撹拌しながら、1,2−ジクロロエタン(5.0ml)中の6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(2.40g)の溶液を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.94g)を加えた。反応混合物を周囲温度で5時間撹拌し、氷/飽和炭酸ナトリウム溶液(100ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%メタノール:痕跡量の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶離し、続いて2%および3%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.51g(33%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点220〜222℃(分解)。
分析:C22H26ClNO4に対する
計算値:65.42%C 6.49%H 3.47%N
実測値:65.28%C 6.57%H 3.36%N
【0107】
実施例37
4−ベンジルオキシ−3−[(エトキシカルボニル)メトキシ]ベンズアルデヒド
アセトン(12.5ml)中の4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.5g)の溶液に、微粉砕炭酸カリウム(1.20g)およびブロモ酢酸エチル(0.48ml)を撹拌しながら加えた。反応混合物を撹拌しながら〜1時間加熱して還流させ、氷/水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて1%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて合わせて、0.63g(98%)の生成物を得た、融点36〜43℃。
分析:C18H18O5に対する
計算値:68.78%C 5.77%H
実測値:68.95%C 5.76%H
【0108】
実施例38
4−[[4−メトキシ−3−(メチルアミノカルボニルオキシ)]フェニルメチル]−1−(ピリジン−2−イル)ピペラジン二塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(40ml)中の4−メトキシ−3−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(2.00g)の溶液に、撹拌しながら、1−(2−ピリジル)−ピペラジン(1.50ml)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.04g)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、氷/飽和炭酸ナトリウム溶液(100ml)中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%、続いて3%および5%メタノール:痕跡量の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて合わせて、2.73g(80%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム/ジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点235〜237℃(分解)。
分析:C19H26Cl2N4O3に対する
計算値:53.15%C 6.10%H 13.85%N
実測値:52.76%C 6.16%H 12.84%N
【0109】
実施例39
4−[[4−ベンジルオキシ−3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]メチル]−1−(ピリジン−2−イル)ピペラジン二塩酸塩
ジクロロエタン(4ml)中の4−ベンジルオキシ−3−(エトキシカルボニルメトキシ)ベンズアルデヒド(0.2g)の溶液に、撹拌しながら、(ピリジン−2−イル)ピペラジン(0.12ml)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.25g)を加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、氷/飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタン、1%および2%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をエーテルに溶解させ、エーテル性塩酸を加えた。懸濁液を濾過して、濾過ケークを周囲温度で2時間乾燥させた。エタノールからの再結晶により0.143g(42.1%)の生成物を得た、融点151〜191℃。
分析:C27H33Cl2N3O4に対する
計算値:60.68%C 6.22%H 7.86%N
実測値:60.42%C 5.99%H 7.77%N
【0110】
実施例40
4−[[[4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)]フェニル]メチル]−1−(ピリジン−2−イル)ピペラジン
ジクロロエタン(20ml)中の4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(0.5g)の溶液に、撹拌しながら、(ピリジン−2−イル)ピペラジン(0.62ml)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.28g)を加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、氷/炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をエーテルから結晶化させた。結晶を濾過によって集めて、周囲温度で一晩乾燥させて、0.47g(38.6%)の生成物を得た、融点140〜145℃。
分析:C20H26N4O3に対する
計算値:64.85%C 7.07%H 15.12%N
実測値:64.68%C 6.99%H 15.02%N
【0111】
実施例41
3−メトキシ−4−[2−(フェニル)エチルアミノカルボニルオキシ]ベンズアルデヒド
0゜ないし−5℃の氷浴中で15分間冷却した、バニリン(2.01g)、微粉砕炭酸カリウム(3.63g)およびテトラヒドロフラン(60ml)の溶液に、イソシアン酸アルファ−2−メチルベンジル(2.37ml)を撹拌しながらシリンジによって加えた。反応混合物を0゜ないし−5℃で15〜20分間、周囲温度で2時間撹拌した後、濾過した。残留物を最小量のクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、5%メタノール:クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて蒸発させて、3.65g(92%)の生成物を得た。2−プロパノールからの再結晶により分析試料を得た、融点133〜138℃。
分析:C17H17NO4に対する
計算値:68.22%C 5.72%H 4.68%N
実測値:68.17%C 5.73%H 4.63%N
【0112】
実施例42
2−[3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニルメチル]−1−(6,7−ジメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(67ml)中の3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(3.50g)の懸濁液に、6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(3.23g)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(5.32g)を加えた。反応混合物を周囲温度で22時間撹拌し、飽和氷/炭酸ナトリウム溶液(100ml)中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて1%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、3.52g(54%)の生成物を遊離塩基として得た。クロロホルム/ジエチルエーテル中のこの遊離塩基にエーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点205〜208℃(分解)。
分析:C21H27ClN2O5に対する
計算値:59.64%C 6.44%H 6.62%N
実測値:59.47%C 6.44%H 6.34%N
【0113】
実施例43
4−[[4−(ベンジルオキシ)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)]フェニルメチル]−1−(ピリジン−2−イル)ピペラジン
テトラヒドロフラン中の1M水素化アルミニウムリチウム(2.47ml)の溶液に、撹拌しながら、乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中の4−[[4−(ベンジルオキシ)−3−(エトキシカルボニルメトキシ)]フェニルメチル]−1−(ピリジン−2−イル)ピペラジン(1.14g)の溶液を滴加した。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、氷浴中で冷却し、水(1ml)、10%水酸化ナトリウム溶液(1ml)および水(3ml)をゆっくり滴加した。混合物を数分間撹拌し、濾過して、濾液を氷/水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて1%、2%、および5%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.87g(85%)の生成物を得た、融点90〜95℃。
分析:C25H29N3O3に対する
計算値:71.58%C 6.97%H 10.02%N
実測値:71.69%C 6.95%H 9.95%N
【0114】
実施例44
N−(2−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル−N′−(ピリジン−2−イル)−ピペラジン
水素化ナトリウム(80%)(1.38g)を、0℃で、ジクロロメタン(150ml)中の4−ブロモ−5−ブロモメチル−2−メトキシフェノール(2.61g)およびN−(2−ピリジニル)−ピペラジン(1.61ml)の溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌しながら周囲温度まで温め、水でクエンチし、混合物を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗浄した。水性層を分離して、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、0〜5%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.88g(56%)の生成物を得た。酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点122〜124℃。
分析:C17H20BrN3O2に対する
計算値:53.98%C 5.33%H 11.11%N
実測値:54.05%C 5.34%H 10.84%N
【0115】
実施例45
2−[4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)フェニルメチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
1,2−ジクロロエタン(16ml)中の4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)ベンズアルデヒド(1.02g)の溶液に、6,7−ジメトキシテトラヒドロイソキノリン(0.97g)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.35g)を撹拌しながら加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、氷/炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタン、1%および2%メタノールジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.92g(50.3%)の生成物を得た。酢酸エチルからの再結晶により分析試料を得た、融点126〜128℃。
分析:C22H28N2O5に対する
計算値:65.98%C 7.05%H 6.99%N
実測値:65.85%C 7.02%H 6.75%N
【0116】
実施例46
4−[3−(メトキシ)−4−[(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)カルボニルオキシ]フェニルメチル]−1−(ピリジン−2−イル)ピペラジン
1,2−ジクロロエタン(10ml)中の[3−メトキシ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)カルボニルオキシ]ベンズアルデヒド(0.76g)の溶液に、撹拌しながら、1−(2−ピリジル)ピペラジン(0.37ml)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.78g)を加えた。懸濁液を周囲温度で3.5時間撹拌し、氷/飽和炭酸ナトリウム溶液(50ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフ(シリカゲル、ジクロロメタン)(痕跡量の水酸化アンモニウムを含む)にかけて、痕跡量の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶離し、続いて1%メタノール:ジクロロメタン(水酸化アンモニウムを含む)で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.72g(64%)の生成物を得た。酢酸エチルからの再結晶により分析試料を得た、融点125〜127℃。
分析:C27H30N4O3に対する
計算値:70.72%C 6.59%H 12.22%N
実測値:70.65%C 6.77%H 11.90%N
【0117】
実施例47
4−[[4−ヒドロキシ−3−(メトキシ)]フェニルメチル]−1−(ピリジン−2−イル)ピペラジン二塩酸塩
20%水酸化ナトリウムの溶液(50ml)に、メタノール(50ml)中の4−[[3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)]フェニルメチル]−1−(ピリジン−2−イル)ピペラジン(2.43g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で25時間撹拌し、氷/飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)を加えた。混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、1.26g(62%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基を酢酸エチルから再結晶させ、エーテル性塩化水素で処理して、分析試料を得た、融点120〜190℃。
分析:C17H23Cl2N3O2に対する
計算値:54.85%C 6.23%H 11.29%N
実測値:55.27%C 6.79%H 11.36%N
【0118】
実施例48
2−[3−ヒドロキシ−4−(メトキシ)フェニルメチル]−1−(6,7−ジメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
20%水酸化ナトリウムの溶液(40ml)に、メタノール(40ml)中の2−[4−メトキシ−3−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニルメチル]−1−(6,7−ジメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(2.23g)の溶液を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で17時間撹拌し、氷/飽和炭酸ナトリウム溶液(100ml)を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、1.23g(60%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて2−プロパノールから再結晶させて、分析試料を得た、融点160〜163℃(分解)。
分析:C19H24ClNO4に対する
計算値:62.38%C 6.61%H 3.83%N
実測値:62.72%C 6.58%H 3.90%N
【0119】
実施例49
1−[[4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)フェニル]メチル]−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(9ml)中の4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)ベンズアルデヒド(0.5g)の溶液に、2−メトキシフェニルピペラジン(0.47g)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.66g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、氷/炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、各層を分離した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタン、1%、2%、および5%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルム、1%メタノール/クロロホルムおよび2%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.53g(59.4%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム/ジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて2−プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点196〜206℃。
分析:C22H31Cl2N3O4に対する
計算値:55.93%C 6.61%H 8.89%N
実測値:56.12%C 6.58%H 8.90%N
【0120】
実施例50
1−[[4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)フェニル]メチル]−4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(9ml)中の4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(0.5g)の溶液に、4−メトキシフェニルピペラジン(0.5g)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.66g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で13時間撹拌し、氷/炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタン、1%および2%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルム、1%メタノール/クロロホルムおよび2%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.57g(63%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム/エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて2−プロパノールから再結晶させて、分析試料を得た、融点193〜199℃。
分析:C22H31Cl2N3O4に対する
計算値:55.93%C 6.61%H 8.89%N
実測値:56.05%C 7.00%H 8.73%N
【0121】
実施例51
1−[[4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)フェニル]メチル]−4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩水和物
1,2−ジクロロエタン(9ml)中の4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)ベンズアルデヒド(0.5g)の溶液に、1,2−ジクロロエタン(1ml)中の1−(3−メトキシフェニル)ピペラジン(0.48g)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.66g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、氷/炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルム、1%および2%メタノール:クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を上記のようにフラッシュクロマトグラフにかけた。残留物をクロロホルム/エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて分析試料を得た、融点144〜153℃。
分析:C22H32ClN3O5に対する
計算値:58.21%C 7.11%H 9.26%N
実測値:58.20%C 7.11%H 9.09%N
【0122】
実施例52
2−[[4−ヒドロキシ−3−(メトキシ)フェニル]メチル]−6,7−ジメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
20%水酸化ナトリウムの溶液(34ml)に、メタノール(34ml)中の2−[[3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−(6,7−ジメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(1.88g)の溶液を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で23時間撹拌し、氷/飽和炭酸ナトリウム溶液(50ml)中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、0.52g(32%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素で処理した。沈殿を集めてアセトニトリルから再結晶させて、生成物を得た、融点210〜218℃(分解)。
分析:C19H24ClNO4に対する
計算値:62.38%C 6.61%H 3.83%N
実測値:61.90%C 6.70%H 4.35%N
【0123】
実施例53
4−[[4−(ヒドロキシ)−3−(2−ヒドロキシエチル)]フェニルメチル]−1−(ピリジン−2−イル)ピペラジン二塩酸塩水和物
氷酢酸(1ml)中の10%炭素上パラジウム(35mg)に、氷酢酸(1ml)中の4−[[4−(ベンジルオキシ)−3−(2−ヒドロキシエチル)]フェニルメチル]−1−(ピリジン−2−イル)ピペラジン(176mg)の溶液を加えた。混合物を1気圧の水素下で6時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルム、1%メタノール、2%メタノールおよび5%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、119mg(86%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム/エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、周囲温度で2時間乾燥させ、イソプロピルアルコールから再結晶させて、生成物を得た、融点120〜167℃。
分析:C18H27Cl12N3O4に対する
計算値:51.43%C 6.47%H 10.00%N
実測値:51.86%C 6.71%H 9.94%N
【0124】
実施例54
4−[[[4−(メチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)]フェニル]メチル]−1−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(16ml)中の4−(メチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)ベンズアルデヒド(0.94g)の混合物に、1,2−ジクロロエタン(2ml)中のピラジン−2−イル−ピペラジン(0.85g)の溶液および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.32g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、氷/炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルムおよび1%、2%および5%メタノール:クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.87g(54%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム/エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、生成物の分析試料を得た、融点231〜235℃。
分析:C18H24ClN5O3に対する
計算値:54.89%C 6.14%H 17.78%N
実測値:54.64%C 6.38%H 17.42%N
【0125】
実施例55
ジメチルカルバミン酸2−メトキシ−4−[2−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]フェニルエステル塩酸塩
25%アセトニトリル/ジクロロメタン中の2−メトキシ−4−[2−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]フェノール(1.0g)および炭酸セシウム(1.0g)の溶液に塩化ジメチルカルバミル(0.7g)を加え、反応混合物を窒素下で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカ)にかけて、2%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、生成物0.9g(73%)を得た、融点192〜193℃。
分析:C21H29ClN4O3に対する
計算値:59.92%C 6.94%H 13.31%N
実測値:59.63%C 6.98%H 13.20%N
【0126】
実施例56
N−(4−ベンジルオキシ−2−ブロモ−5−メトキシ)ベンジル−N′−(ピリジン−2−イル)ピペラジン
水素化ナトリウム−80%油中分散物(0.35g)を、0℃のジクロロメタン(150ml)中の臭化(4−ベンジルオキシ−2−ブロモ−5−メトキシ)ベンジルおよびN−(ピリジン−2−イル)ピペラジン(1.4ml)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水でクエンチし、各層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、0〜10%酢酸エチル/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて、2.2g(61%)の生成物を得た。ジクロロメタン/ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点130〜132℃。
分析:C24H26BrN3O2゜0.5H2Oに対する
計算値:60.38%C 5.70%H 8.80%N
実測値:60.67%C 5.54%H 8.57%N
【0127】
実施例57
1−[[3,4−ジメトキシ)フェニル]メチル]−4−(2−ジメチルアミノカルボニルオキシフェニル)ピペラジン塩酸塩
氷浴中の1−[[3,4−ジメトキシ)フェニル]メチル]−4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン(0.4g)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.206g)およびアセトニトリル(3.5ml)の懸濁液に、塩化ジメチルカルバミル(0.14g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を氷浴温度で2.5時間撹拌し、2.5時間周囲温度まで温め、氷浴中で再冷却して、氷/重炭酸ナトリウム溶液中に注いだ。各層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルム、1%、2%、3%および4%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.26g(49%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム/エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて2−プロパノールから再結晶させて、生成物分析試料を得た、融点213〜215℃。
分析:C22H30ClN3O4に対する
計算値:60.61%C 6.94%H 9.64%N
実測値:60.46%C 6.93%H 9.57%N
【0128】
実施例58
N−(2,6−ジブロモ−3−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル−N′−(ピリジン−2−イル)ピペラジン
水素化ナトリウム−80%油中分散物(4.0g)を、0℃のジクロロメタン(150ml)中の臭化(2,6−ジブロモ−3−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジルおよびN−(ピリジン−2−イル)ピペラジン(5.40g)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、水でクエンチし、各層を分離し、ブラインで洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、0〜20%)にかけて、0〜20%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、5.32g(56%)の生成物を得た。ジクロロメタン/ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点158〜160℃。
分析:C17H19Br2N3O2に対する
計算値:44.66%C 4.19%H 9.19%N
実測値:44.46%C 3.95%H 9.01%N
【0129】
実施例59
モルホリン−4−カルボン酸2−メトキシ−4−[2−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]フェニルエステル塩酸塩
25%アセトニトリル/ジクロロメタン中の2−メトキシ−4−[2−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]フェノール(1.5g)および炭酸セシウム(1.6g)の溶液に、窒素下で撹拌しながら、塩化4−モルホリンカルボニル(1.4g)を加えた。反応混合物を窒素下で18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈して、各層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカ)にかけて、2%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、エタノール/エーテルから再結晶させて、0.9g(75%)の生成物を得た、融点185〜186℃。
分析:C23H31ClN4O4に対する
計算値:59.67%C 6.75%H 12.10%N
実測値:59.17%C 6.87%H 11.77%N
【0130】
実施例60
4−[[3−メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)]フェニル]メチル]−1−(4−フルオロフェニル)ピペラジン塩酸塩一水和物
1,2−ジクロロエタン(19ml)中の3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.01g)の溶液に、1−(4−フルオロフェニル)ピペラジン(0.81g)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.54g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、氷/飽和炭酸ナトリウム溶液(75ml)中に注ぎ、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンおよび1%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて2−プロパノールから再結晶させて、0.51g(30%)の生成物を得た、融点200〜202℃。
分析:C21H28Cl2FN3O2に対する
計算値:56.14%C 6.36%H 9.82%N
実測値:56.25%C 6.30%H 9.66%N
【0131】
実施例61
1−(ヒドロキシエチル)−4−[[4−(メチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン二塩酸塩
ジクロロエタン(16ml)中の3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.0g)の懸濁液に、ジクロロエタン(2ml)中の2−ヒドロキシエチルピペラジン(0.72g)の溶液および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.40g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、氷/炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルムおよび1%、2%、5%、10%および20%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.37g(24%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム/エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、生成物を得た、融点211〜214℃(分解)。
分析:C16H17Cl2N3O4に対する
計算値:48.49%C 6.87%H 10.60%N
実測値:48.09%C 6.91%H 10.27%N
【0132】
実施例62
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(19ml)中の3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.0g)の懸濁液に、1−(トリフルオロメチルフェニルピペラジン)(0.89ml)、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.52g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で3.5時間撹拌し、氷/飽和炭酸ナトリウム溶液(50ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカ)にかけて、クロロホルムおよび1%メタノール:クロロホルムで溶離した。適当な分画を合わせて濃縮した。残留物を再度上記のようにクロマトグラフにかけた。適当な分画を集めて濃縮して、0.708g(32%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて2−プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点215〜220℃(分解)。
分析:C21H25ClF3N3O3に対する
計算値:54.85%C 5.48%H 9.14%N
実測値:54.92%C 5.53%H 8.98%N
【0133】
実施例63
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(10ml)中の3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.08g)の懸濁液に、1,2−ジクロロエタン(10ml)中の1−(2−クロロフェニル)ピペラジン(1.01g)、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.64g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で3.5時間撹拌し、氷/飽和炭酸ナトリウム溶液(50ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカ)にかけて、ジクロロメタン、1%および2%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を、ジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用して再度上記のようにクロマトグラフにかけた。残留物をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、0.66g(30%)の生成物を得た、融点210〜213℃(分解)。
分析:C20H24ClN3O3に対する
計算値:56.34%C 5.91%H 9.86%N
実測値:56.33%C 5.97%H 10.07%N
【0134】
実施例64
N−(2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ)ベンジル−N′−(ピリジン−2−イル)ピペラジン
無水塩化第二鉄(10.5g)を、周囲温度でジクロロメタン(100ml)中のN−(4−ベンジルオキシ−2−ブロモ−5−メトキシ)ベンジル−N′−(ピリジン−2−イル)ピペラジン(4.0g)の溶液に加えた。反応混合物を24時間加熱して還流させ、冷却して、濾過した。濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケークを5%水酸化ナトリウム溶液中に懸濁させ、再濾過した。濾液を塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタン0〜5%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.95g(60%)の生成物を得た。酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点167〜168℃。
分析:C17H20BrN3O2に対する
計算値:53.98%C 5.33%H 11.11%N
実測値:53.96%C 5.33%H 10.79%N
【0135】
実施例65
N−(2,6−ジブロモ−3−[ジメチルカルバモイルオキシ]−4−メトキシ)ベンジル−N′−(ピリジン−2−イル)−ピペラジン
炭酸セシウム(1.10g)を、周囲温度でジクロロメタン(20ml)中のN−(2,6−ジブロモ−3−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル−N′−(ピリジン−2−イル)−ピペラジン(1.00g)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、塩化ジメチルカルバモイル(1.00ml)を加え、反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチして、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、0〜1%メタノール/酢酸エチルで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.31g(95%)の生成物を得た。ジクロロメタン/石油エーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点147〜148℃。
分析:C20H24Br2N4O3に対する
計算値:45.47%C 4.58%H 10.61%N
実測値:45.47%C 4.57%H 10.34%N
【0136】
実施例66
N−(2−ブロモ−5−[ジメチルカルバモイルオキシ]−4−メトキシ)ベンジル−N′−(ピリジン−2−イル)−ピペラジン
炭酸セシウム(0.75g)を、周囲温度でジクロロメタン(15ml)中のN−(2−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル−N′−(ピリジン−2−イル)−ピペラジン(0.58g)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、塩化ジメチルカルバモイル(0.50ml)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水でクエンチして、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、0〜5%メタノール/酢酸エチルで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.64g(93%)の生成物を得た。ジクロロメタン/石油エーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点167〜168℃。
分析:C20H25BrN4O3に対する
計算値:53.46%C 5.61%H 12.47%N
実測値:53.41%C 5.56%H 12.18%N
【0137】
実施例67
N−(2−ブロモ−4−[ジメチルカルバモイルオキシ]−5−メトキシ)ベンジル−N′−(ピリジン−2−イル)−ピペラジン
炭酸セシウム(0.66g)を、周囲温度でジクロロメタン(15ml)中のN−(2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ)ベンジル−N′−(ピリジン−2−イル)−ピペラジン(0.50g)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、塩化ジメチルカルバモイル(0.60ml)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水でクエンチして、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、0〜2%メタノール/酢酸エチルで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.53g(90%)の生成物を得た。ジクロロメタン/石油エーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点145〜147℃。
分析:C20H25BrN4O3に対する
計算値:53.46%C 5.61%H 12.47%N
実測値:53.32%C 5.61%H 12.26%N
【0138】
実施例68
N−(4−ベンジルオキシ−2−クロロ−5−メトキシ)ベンジル−N′−(ピリジン−2−イル)−ピペラジン
水素化ナトリウム−80%油中分散物(1.25g)を、周囲温度でジクロロメタン(125ml)中の塩化4−ベンジルオキシ−2−クロロ−5−メトキシベンジル(3.85g)およびN−(ピリジン−2−イル)ピペラジン(2.60g)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水でクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、0〜1%メタノール/酢酸エチルで溶離した。適当な分画を集めて蒸発させて、3.26(g)(59%)の生成物を得た、融点120〜122℃。
分析:C24H26ClN3O2に対する
計算値:68.00%C 6.18%H 9.91%N
実測値:67.85%C 6.17%H 9.65%N
【0139】
実施例69
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−メトキシフェニル)−ピペラジン塩酸塩一水和物
1,2−ジクロロエタン(95ml)中の3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(5.48g)の懸濁液に、1,2−ジクロロエタン(8.0ml)中の1−(2−メトキシフェニル)ピペラジン(5.03g)、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(8.33g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、氷/飽和炭酸ナトリウム溶液(200ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、2%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、6.62g(66%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて分析試料を得た、融点138〜155℃。
分析:C21H30ClN3O5゜HCl゜H2Oに対する
計算値:57.33%C 6.87%H 9.55%N
実測値:57.57%C 6.76%H 9.24%N
【0140】
実施例70
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−ヒドロキシフェニル)−ピペラジン二塩酸塩
3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.0g)、2−(ヒドロキシフェニル)ピペラジン(0.98g)およびジクロロエタン(16ml)の懸濁液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.32g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、氷/炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルム、1%、2%および5%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を合わせて濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させて、シリカゲル上の高速液体クロマトグラフにかけて、クロロホルム、1%メタノールおよび2%メタノール/クロロホルム/痕跡量の水酸化アンモニウムで溶離して、1.44g(81.2%)の生成物を遊離塩基として得た。適当な分画を集めて濃縮した。遊離塩基をクロロホルム エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、生成物を得た、融点152〜154℃。
分析:C20H27Cl2N3O4に対する
計算値:54.06%C 6.12%H 9.46%N
実測値:53.78%C 6.43%H 9.16%N
【0141】
実施例71
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン塩酸塩一水和物
1,2−ジクロロエタン(19ml)中の3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.00g)の溶液に、1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(0.55ml)、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.53g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、氷/飽和炭酸ナトリウム溶液(75ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンおよび1%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.44g(24%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点204〜208℃(分解)。
分析:C20H27ClFN3O4に対する
計算値:56.14%C 6.36%H 9.82%N
実測値:56.48%C 6.15%H 9.69%N
【0142】
実施例72
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−メチルフェニル)−ピペラジン塩酸塩一水和物
1,2−ジクロロエタン(19ml)中の3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.00g)の溶液に、1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(0.55ml)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.54g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、氷/飽和炭酸ナトリウム溶液(75ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて1%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.64g(36%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点185〜190℃。
分析:C21H30ClN3O5に対する
計算値:59.50%C 7.13%H 9.91%N
実測値:59.60%C 6.97%H 10.00%N
【0143】
実施例73
1−[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]−4−ピリジン−2−イル−ピペラジン塩酸塩
撹拌したアセトニトリル(50ml)中の2−フルオロ−4−メトキシアセトフェノン(4.0g)および1−(2−ピリジル)ピペラジン(3.6ml)の溶液に、窒素下で撹拌しながらチタン(IV)イソプロポキシド(11ml)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。無水エタノール(50ml)とともに水素化シアノホウ素ナトリウム(1.0g)を加えた。24時間後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチして、濾過し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、2%アセトン/2%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集め、アセトニトリル/プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点231〜232℃。
分析:C18H23ClN3Oに対する
計算値:61.45%C 6.59%H 11.94%N
実測値:61.11%C 6.64%H 11.86%N
【0144】
実施例74
1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−フルオロフェニル)エチル]−4−ピリジン−2−イル−ピペラジン
25%アセトニトリル/ジクロロメタン中の1−[1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−ピリジン−2−イル−ピペラジン(0.4g)および炭酸セシウム(0.4g)の溶液に、窒素下で撹拌しながら塩化ジメチルカルバミル(0.3g)を加えた。反応混合物を28時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、2%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.30g(85%)の生成物を得た、融点116ないし117℃。
分析:C20H25FN4O2に対する
計算値:64.50%C 6.77%H 15.04%N
実測値:64.27%C 6.75%H 14.49%N
【0145】
実施例75
2−フルオロ−4−[1−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]フェノール塩酸塩半水和物
48%臭化水素酸(15ml)中の1−[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]−4−ピリジン−2−イル−ピペラジン(1.1g)の溶液を、窒素下で4時間100℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、4%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.10g(25%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素で酸性化して、生成物を得た、融点182〜183℃。
分析:C17H20FN3O゜HCl゜1/2H2Oに対する
計算値:58.87%C 6.39%H 12.12%N
実測値:58.46%C 6.39%H 11.76%N
【0146】
実施例76
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン塩酸塩
3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.26g)、(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン(1.42g)および1,2−ジクロロエタン(22ml)の懸濁液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.67g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、氷/炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタン、1%、2%および5%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を合わせて濃縮して、1.96g(83%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルムに溶解させて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけて、クロロホルム、1%、2%および3%メタノール/クロロホルムで溶離して、1.96g(83%)の生成物を遊離塩基として得た。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をクロロホルム/エーテルに溶解させた。エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、生成物を得た、融点192〜195℃。
分析:C20H24ClF2N3O3に対する
計算値:56.14%C 5.65%H 9.82%N
実測値:55.88%C 5.71%H 9.62%N
【0147】
実施例77
1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−ピリジン−2−イル−ピペラジン半水和物
50%水酸化ナトリウム溶液(5ml)および50%エタノール(40ml)中の1−[1−(4−アセトキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−ピリジン−2−イル−ピペラジン(2.0g)の溶液を、窒素下で4時間50℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、10%塩酸で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、4%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.5g(40%)の生成物を得た、融点45〜46℃。
分析:C18H23N3O2゜1/2H2Oに対する
計算値:67.06%C 7.50%H 13.03%N
実測値:67.68%C 7.52%H 12.73%N
【0148】
実施例78
1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−ピリジン−2−イル−ピペラジン二塩酸塩
25%アセトニトリル/ジクロロメタン(50ml)中の1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−ピリジン−2−イル−ピペラジン(0.6g)および炭酸セシウム(0.6g)の溶液に、窒素下で撹拌しながら塩化ジメチルカルバミル(0.4g)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、2%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.2g(15%)の生成物を得た、融点155〜156℃。
分析:C21H30ClN4O3に対する
計算値:55.14%C 6.61%H 12.25%N
実測値:55.08%C 6.89%H 12.05%N
【0149】
実施例79
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−シアノフェニル)−ピペラジン塩酸塩
3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(0.93g)、(シアノフェニル)ピペラジン(0.98g)およびジクロロエタン(16ml)の懸濁液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.32g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、氷/炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルム、1%および2%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を再度シリカゲル上のクロマトグラフにかけて、クロロホルムおよび1%、2%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.98g(58%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム/エーテルに溶解させた。エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、生成物を得た、融点218〜222℃(分解)。
分析:C21H25ClN4O3に対する
計算値:60.50%C 6.04%H 13.44%N
実測値:60.30%C 6.07%H 13.28%N
【0150】
実施例80
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(フェニル)ピペラジン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(20ml)中の3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.0g)の溶液に、1−フェニルピペラジン(0.73ml)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.52g)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液(75ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンおよび1%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.24g(73%)の生成物を遊離塩基として得た。エーテル性塩化水素をこの遊離塩基に加えた。固体を集めて、生成物を得た、融点210〜215℃(分解)。
分析:C20H26ClN3O3に対する
計算値:61.30%C 6.69%H 10.72%N
実測値:60.91%C 6.65%H 10.30%N
【0151】
実施例81
1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩半水和物
50%水酸化ナトリウム溶液(5ml)および50%エタノール(40ml)中の1−[1−(4−アセトキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン(2.7g)の溶液を、窒素下で4時間50℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、10%塩酸で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、2%アセトン、2%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチル(150ml)に溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、0.5g(25%)の生成物を得た、融点130〜131℃。
分析:C20H26N2O3゜2HCl゜1/2H2Oに対する
計算値:56.61%C 6.89%H 6.60%N
実測値:56.12%C 6.75%H 6.29%N
【0152】
実施例82
1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン半水和物
25%アセトニトリル/ジクロロメタン(15ml)中の1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン(0.3g)および炭酸セシウム(0.3g)の溶液に、窒素下で塩化ジメチルカルバミル(0.2g)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、酢酸エチル(150ml)で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、2%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、70mg(20%)の生成物を得た、融点55〜56℃。
分析:C23H31N3O4゜1/2H2Oに対する
計算値:65.38%C 7.63%H 9.94%N
実測値:65.41%C 7.44%H 9.44%N
【0153】
実施例83
1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン二塩酸塩半水和物
50%水酸化ナトリウム溶液(5ml)および50%エタノール(40ml)中の1−[1−(4−アセトキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(2.5g)の溶液を、窒素下で4時間50℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、10%塩酸で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、2%アセトン/2%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、0.5g(45%)の生成物を得た、融点121〜122℃。
分析:C19H23N2O22HCl゜1/2H2Oに対する
計算値:60.71%C 6.70%H 7.45%N
実測値:60.99%C 6.63%H 7.41%N
【0154】
実施例84
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ)ベンジル−N′−ピリジン−2−イルピペラジン
ジクロロメタン(25ml)中のN−(4−ベンジルオキシ−2−クロロ−5−メトキシ)ベンジル−N′−ピリジン−2−イルピペラジン(3.11g)の溶液を、周囲温度でジクロロメタン(75ml)中の塩化第二鉄(6.40g)の懸濁液に加えた。反応混合物を3時間加熱して還流させ、周囲温度まで冷却して、濾過した。濾過ケークを酢酸エチルで洗浄して、10%水酸化ナトリウム(500ml)中に懸濁させ、再濾過した。濾液を塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%メタノール/酢酸エチルで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.58g(24%)の生成物を得た。酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点170〜172℃。
分析:C17H20ClN3O2に対する
計算値:61.17%C 6.04%H 12.59%N
実測値:61.24%C 6.04%H 12.28%N
【0155】
実施例85
N−(2,6−ジブロモ−3−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル−N′−2−メトキシフェニルピペラジン
水素化ナトリウム−80%油中分散物(1.0g)を、周囲温度でジクロロメタン(75ml)中の臭化(2,6−ジブロモ−3−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル(3.05g)およびN−2−メトキシフェニルピペラジン(1.85g)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、5.22gの生成物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、10〜80%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、3.71g(94%)の生成物を得た。ジクロロメタン/石油エーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点178〜180℃。
分析:C19H22Br2N2O3に対する
計算値:46.94%C 4.56%H 5.76%N
実測値:46.89%C 4.37%H 5.67%N
【0156】
実施例86
N−(2−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル−N′−2−メトキシフェニルピペラジン
水素化ナトリウム−80%油中分散物(0.40g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(30ml)中の臭化2−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル(1.0g)および2−メトキシフェニルピペラジン(0.87g)の溶液に10分かけてゆっくり加えた。反応混合物を窒素下、周囲温度で24時間撹拌し、水でクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、20〜50%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.01g(73%)の生成物を得た。ジクロロメタン/ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点177〜179℃。
分析:C19H23BrN2O3゜1/2H2Oに対する
計算値:54.82%C 5.81%H 6.73%N
実測値:55.23%C 5.50%H 6.60%N
【0157】
実施例87
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−フロイル)−ピペラジン塩酸塩
3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.5g)、1−(2−フロイル)ピペラジン(1.54g)およびジクロロエタン(26ml)の懸濁液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.0g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で3.5時間撹拌し、氷/炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、シリカゲル上の高速液体クロマトグラフにかけて、クロロホルム、1%、2%および3%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、再度シリカゲル上のクロマトグラフにかけて、前記と同一の溶媒系で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、2.03g(76%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム/エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、分析試料を得た、融点224〜229℃(分解)。
分析:C19H24ClN3O4に対する
計算値:55.68%C 5.90%H 10.25%N
実測値:55.22%C 5.90%H 10.38%N
【0158】
実施例88
1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン塩酸塩水和物
25%アセトニトリル/ジクロロメタン(30ml)中の1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(0.5g)および炭酸セシウム(0.5g)の溶液に、窒素下で撹拌しながら、塩化ジメチルカルバミル(0.3g)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、2%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、0.3g(55%)の生成物を得た、融点142〜143℃。
分析:C22H31ClFN3O4に対する
計算値:57.95%C 6.85%H 9.22%N
実測値:57.66%C 6.49%H 9.05%N
【0159】
実施例89
1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン半水和物
50%水酸化ナトリウム(5ml)およびエタノール(40ml)中の1−[1−(4−アセトキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン(2.5g)の溶液を、窒素下で4時間50℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、10%塩酸で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、2%アセトン 2%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.0g(45%)の生成物を得た、融点58〜59℃。
分析:C21H28N2O3゜1/2H2Oに対する
計算値:69.02%C 8.00%H 7.66%N
実測値:69.52%C 7.97%H 7.51%N
【0160】
実施例90
1−[1−(3−メトキシ−4−N−メチルカルバモイルオキシフェニル)エチル]−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン四分の一水和物
25%アセトニトリル/ジクロロメタン(30ml)中の1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(0.5g)および塩化銅(I)(触媒量)の溶液に、撹拌しながら25%アセトニトリル/ジクロロメタン(30ml)中のイソシアン酸メチル(0.09g)を加えた。反応混合物を4時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.25g(40%)の生成物を得た、融点61〜62℃。
分析:C21H26FN3O3゜1/4H2Oに対する
計算値:64.35%C 6.81%H 10.72%N
実測値:64.50%C 6.94%H 10.53%N
【0161】
実施例91
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン
1,2−ジクロロエタン(19.0ml)中の3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.01g)の溶液に、1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(1.0g)、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.54g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、氷/飽和炭酸ナトリウム溶液(100ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて1%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.66g(86%)の生成物を得た。酢酸エチルからの再結晶により分析試料を得た、融点155〜157℃。
分析:C20H24N4O5に対する
計算値:59.99%C 6.04%H 13.99%N
実測値:59.81%C 6.01%H 13.94%N
【0162】
実施例92
1−[3,4−ジメトキシフェニル]メチル]−4−(2−ヒドロキシフェニル)−ピペラジン塩酸塩
ジクロロエタン(35ml)中の3,4−ジメトキシベンズアルデヒド(2.0g)、1−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン(2.03g)の懸濁液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.67g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で2.5時間撹拌し、氷/炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタン、1%および2%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、再度フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンおよび1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.03g(32.8%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム/エーテルに溶解させた。エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、生成物を得た、融点245〜249℃。
分析:C19H25ClN2O3に対する
計算値:62.55%C 6.91%H 7.68%N
実測値:62.65%C 6.82%H 7.70%N
【0163】
実施例93
1−[[3−(メトキシ)−4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(9.0ml)中の3−メトキシ−4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.0g)の溶液に、1,2−ジクロロエタン(9.0ml)に溶解させた1−(2−クロロフェニル)ピペラジン(0.88g)、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.42g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、氷/飽和炭酸ナトリウム溶液(50ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカ)にかけて、ジクロロメタン/0.1%、0.5%、および1%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.37g(75%)の生成物を得た。2−プロパノールからの再結晶により分析試料を得た、融点190〜193℃。
分析:C21H26ClN3O3に対する
計算値:57.28%C 6.18%H 9.54%N
実測値:57.10%C 6.04%H 9.48%N
【0164】
実施例94
1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩半水和物
25%アセトニトリル/ジクロロメタン(30ml)中の1−[4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン(0.42g)および炭酸セシウム(0.39g)の溶液に、窒素下で撹拌しながら塩化ジメチルカルバミル(0.26g)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%アセトン/1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、0.2g(60%)の生成物を得た、融点118〜119℃。
分析:C24H33N3O4゜2HCl゜1/2H2Oに対する
計算値:56.58%C 7.12%H 8.25%N
実測値:56.60%C 7.32%H 7.76%N
【0165】
実施例95
1−[1−(3−メトキシ−4−N−メチルカルバモイルオキシフェニル)エチル]−4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン
酢酸エチル(20ml)中の1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン(0.6g)および塩化銅(I)(触媒量)の溶液に、窒素下で撹拌しながらイソシアン酸メチル(0.1g)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.2g(30%)の生成物を得た、融点64〜65℃。
分析:C23H31N3O4に対する
計算値:66.81%C 7.56%H 10.16%N
実測値:66.49%C 7.50%H 9.75%N
【0166】
実施例96
1−[[3,4−ジメトキシ)フェニル]メチル]−4−(2−メチルアミノカルボニルオキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩
1−[[3,4−ジメトキシ)フェニル]メチル]−4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン(0.3g)および微粉砕炭酸カリウム(0.18g)の懸濁液に、窒素下で撹拌しながら乾燥テトラヒドロフラン(7ml)を加えた。混合物を氷浴中で冷却して、イソシアン酸メチル(59.8mg)を加えた。反応混合物を氷浴温度で1.5時間撹拌し、周囲温度まで温めて、1時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却して、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を冷2%水酸化ナトリウム溶液、冷ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルム、1%および2%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.25g(72%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム/エーテルに溶解させた。エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、生成物を得た、融点163〜192℃。
分析:C21H31ClN3O4に対する
計算値:55.03%C 6.38%H 9.17%N
実測値:55.21%C 6.33%H 9.04%N
【0167】
実施例97
4−[3−[2−メトキシ−5−(ピロリジン−1−イル−メチル)フェノキシ]プロパ−1−イニル]テトラヒドロチオピラン−4−オール塩酸塩
氷浴中で冷却した乾燥テトラヒドロフラン(25ml)中の4−メトキシ−3−プロパルギルオキシピロリジノメチルベンゼン(4.58g)の溶液に、2.5M n−ブチルリチウムの溶液(7.3ml)を温度が5゜より低く留まるような速度で滴加した。反応混合物を−5ないし5゜で20分間撹拌し、−30ないし−35゜まで冷却して、この溶液にテトラヒドロフラン(23ml)中のテトラヒドロチオピラン−4−オン(2.07g)の溶液を温度が−30゜より低く留まるような速度で滴加した。反応混合物を−35ないし−30゜で0.5時間撹拌し、氷/水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、合わせたクロロホルム抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、シリカゲル上のクロマトグラフ(高速液体クロマトグラフィー)にかけて、5%メタノール/クロロホルムで溶離し、続いて10%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、4.50g(66.3%)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて分析試料を得た、融点178〜180℃。
分析:C20H28ClNO3Sに対する
計算値:60.36%C 7.09%H 3.52%N
実測値:60.37%C 7.11%H 3.49%N
【0168】
実施例98
1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−クロロフェニル)ピペラジン半水和物
50%水酸化ナトリウム溶液(8ml)および50%エタノール水溶液(50ml)中の1−[1−(4−アセトキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−クロロフェニル)ピペラジン(8.0g)の溶液を、窒素下で24時間50℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、10%塩酸で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%アセトン/1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、4.5g(90%)の生成物を得た、融点62〜63℃。
分析:C19H23N2O2゜1/2H2Oに対する
計算値:64.13%C 6.80%H 7.87%N
実測値:64.01%C 6.58%H 7.69%N
【0169】
実施例99
N−(2−クロロ−4−[N,N−ジメチルカルバモイルオキシ]−5−メトキシ)ベンジル−N′−ピリジン−2−イル−ピペラジン
炭酸セシウム(0.51g)を、ジクロロメタン(20ml)中のN−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ)ベンジル−N′−ピリジン−2−イルピペラジン(0.35g)および塩化N,N−ジメチルカルバモイル(0.25ml)の溶液に加えて、反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。水およびブライン(250ml)を加えて、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、25〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.40g(95%)の生成物を得た。酢酸エチルからの再結晶により分析試料を得た、融点126〜127℃。
分析:C20H25ClN4O3に対する
計算値:59.33%C 6.22%H 13.84%N
実測値:59.62%C 6.26%H 13.63%N
【0170】
実施例100
N−(2−クロロ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシ)ベンジル−N′−(2−クロロフェニル)ピペラジン
水素化ナトリウム(50%油中分散物、0.85g)を、ジクロロメタン(70ml)中の塩化4−ベンジルオキシ−2−クロロ−5−メトキシベンジル(2.0g)および2−クロロフェニルピペラジン一塩酸塩(1.9g)の懸濁液にゆっくり加え、反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。水およびブライン(250ml)を加えて、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、20〜60%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.94g(62%)の生成物を得た。ジクロロメタン/ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点95〜97℃。
分析:C25H26Cl2N2O2に対する
計算値:65.65%C 5.73%H 6.12%N
実測値:65.80%C 5.66%H 5.77%N
【0171】
実施例101
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシ)ベンジル−N′−(2−メトキシフェニル)ピペラジン
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.80g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(75ml)中の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.15g)および2−メトキシフェニルピペラジン(2.93g)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、20〜50%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、2.34g(51%)の生成物を得た。酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点186〜187℃。
分析:C18H21ClN2O2に対する
計算値:64.96%C 6.36%H 8.42%N
実測値:64.78%C 6.35%H 8.29%N
【0172】
実施例102
N−(2−ブロモ−5−[N,N−ジメチルカルバモイルオキシ]−4−メトキシ)ベンジル−N′−(2−メトキシフェニル)ピペラジン
炭酸セシウム(0.50g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(20ml)中のN−(2−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル−N′−(2−メトキシフェニル)ピペラジン(0.42g)および塩化N,N−ジメチルカルバモイル(0.25ml)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン/ヘプタンから再結晶させて、0.31g(73%)の生成物を得た、融点139〜140℃。
分析:C22H28BrN3O4に対する
計算値:55.24%C 5.90%H 8.78%N
実測値:55.19%C 5.74%H 8.59%N
【0173】
実施例103
N−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ)ベンジル−N′−(2−メトキシフェニル)ピペラジン
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.68g)を数部に分けて、周囲温度で約10分かけて、ジクロロメタン(40ml)中の3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(1.50g)およびN−(2−メトキシフェニル)ピペラジン(2.28g)の溶液に加えた。反応混合物を48時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、20〜60%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、3.06g(95%)の生成物を得た、融点55〜57℃。
分析:C19H23FN2O2に対する
計算値:69.07%C 7.02%H 8.48%N
実測値:68.87%C 7.02%H 8.29%N
【0174】
実施例104
N−(2,6−ジブロモ−3−[N,N−ジメチルカルバモイルオキシ]−4−メトキシ)ベンジル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
炭酸セシウム(0.75g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(20ml)中のN−(2,6−ジブロモ−3−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.75g)および塩化ジメチルカルバモイル(0.35ml)の溶液に加えた。反応混合物を24時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、20〜60%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.47g(55%)の生成物を得た、融点162〜163℃。
分析:C22H26Br2N2O5に対する
計算値:47.33%C 4.69%H 5.02%N
実測値:47.24%C 4.33%H 4.83%N
【0175】
実施例105
1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン塩酸塩
50%水酸化ナトリウム溶液(5ml)および50%エタノール水溶液(50ml)中の1−[1−(4−アセトキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン(2.8g)の溶液を、窒素下で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、10%塩酸で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%アセトン/1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチル(150ml)に溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて乾燥させて、0.4g(16%)の生成物を得た、融点180〜181℃。
分析:C20H24ClF3N2O2に対する
計算値:57.62%C 5.80%H 6.72%N
実測値:57.48%C 5.80%H 6.64%N
【0176】
実施例106
1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン塩酸塩
25%アセトニトリル/ジクロロメタン(15ml)中の1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン(0.5g)および炭酸セシウム(0.4g)の溶液に、窒素下で撹拌しながら、塩化ジメチルカルバミル(0.3g)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、酢酸エチル(150ml)で希釈した。溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮し、エーテル性塩化水素で処理して、0.20g(33%)の生成物を得た、融点123〜124℃。
分析:C23H29ClN3O3に対する
計算値:56.62%C 5.99%H 8.61%N
実測値:56.54%C 5.84%H 8.51%N
【0177】
実施例107
1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン
25%アセトニトリル/ジクロロメタン(35ml)中の1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−クロロフェニル)ピペラジン(0.75g)および炭酸セシウム(0.70g)の溶液に、窒素下で撹拌しながら、塩化ジメチルカルバミル(0.47g)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.2g(22%)の生成物を得た、融点55〜56℃。
分析:C22H28ClN3O3に対する
計算値:63.23%C 6.75%H 10.05%N
実測値:63.14%C 6.74%H 9.78%N
【0178】
実施例108
1−[1−(3−メトキシ−4−N−メチルカルバモイルオキシフェニル)エチル]−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン半水和物
酢酸エチル(20ml)中の1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン(0.65g)および塩化銅(I)(触媒量)の溶液に、窒素下で撹拌しながら、イソシアン酸メチル(0.1g)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.22g(30%)の生成物を得た、融点61〜62℃。
分析:C22H26N3O3F3゜1/2H2Oに対する
計算値:59.18%C 6.10%H 9.41%N
実測値:59.28%C 5.84%H 9.46%N
【0179】
実施例109
1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−メチルフェニル)ピペラジン塩酸塩半水和物
50%水酸化ナトリウム溶液(8ml)および50%エタノール水溶液(50ml)中の1−[1−(4−アセトキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−メチルフェニル)ピペラジン(3.2g)の溶液を、窒素下で24時間50℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、10%塩酸溶液で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%アセトン/1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解させ、エーテル性塩化水素で処理して、2.5g(78%)の生成物を得た、融点135〜136℃。
分析:C20H27ClN2O2゜1/2H2Oに対する
計算値:64.59%C 7.59%H 7.53%N
実測値:64.67%C 7.39%H 7.45%N
【0180】
実施例110
1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−メチルフェニル)−ピペラジンセスキ塩酸塩半水和物
25%アセトニトリル/ジクロロメタン(35ml)中の1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−メチルフェニル)ピペラジン(1.0g)および炭酸セシウム(1.0g)の溶液に、窒素下で撹拌しながら、塩化ジメチルカルバミル(0.8g)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチル中のエーテル性塩化水素で処理して、0.2g(16%)の生成物を得た、融点128〜129℃。
分析:C23H31N3O3゜3/2HCl゜1/2H2Oに対する
計算値:59.90%C 7.32%H 9.11%N
実測値:60.02%C 7.02%H 9.04%N
【0181】
実施例111
1−[[4−メトキシ−3−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(17ml)中の4−メトキシ−3−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(2.0g)の溶液に、撹拌しながら、1,2−ジクロロエタン(17ml)中の1−(2−クロロフェニル)ピペラジン(1.76g)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.85g)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液(100ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて各々0.1、0.2、0.3、0.4、0.5%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、2.86g(79%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて周囲温度、高真空下で乾燥させ、2−プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点214〜216℃。
分析:C21H27Cl2N3O3に対する
計算値:57.28%C 6.18%H 9.54%N
実測値:57.14%C 6.15%H 9.45%N
【0182】
実施例112
1−[[3−(メトキシ)−4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−メチルフェニル)ピペラジン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(18ml)中の3−(メトキシ)−4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.01g)の溶液に、1−(2−トリル)ピペラジン(0.80g)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.44g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で4.5時間撹拌し、氷/飽和炭酸ナトリウム溶液(75ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて各々0.1、0.2、0.5、1%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を合わせて濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて周囲温度、高真空下で乾燥させ、2−プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点230〜250℃(分解)。
分析:C22H30ClN3O3に対する
計算値:62.92%C 7.20%H 10.01%N
実測値:62.81%C 7.06%H 9.88%N
【0183】
実施例113
N−(2,6−ジブロモ−3−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
水素化ナトリウム(80%油中分散物、0.96g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(100ml)中の臭化(2,6−ジブロモ−3−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル(3.0g)および6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(2.0g)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、25〜75%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、2.9g(74%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基の一部を酢酸エチルに溶解させ、0℃まで冷却し、エーテル性塩化水素を加え、続いてジエチルエーテルを加えた。沈殿を集めてメタノール/ジエチルエーテルから再結晶させて、生成物を得た、融点159〜162℃。
分析:C20H25Br2ClNO4に対する
計算値:44.59%C 4.68%H 2.60%N
実測値:44.12%C 4.39%H 2.36%N
【0184】
実施例114
N−(2,6−ジブロモ−3−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル−N′−(2−クロロフェニル)ピペラジン
水素化ナトリウム(80%油中分散物、0.40g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(30ml)中の臭化(2,6−ジブロモ−3−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル(1.0g)およびN−(2−クロロフェニル)ピペラジン(0.88g)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、10〜25%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.2g(85%)の生成物を得た、融点155〜157℃。
分析:C18H19Br2ClN2O2に対する
計算値:44.07%C 3.90%H 5.71%N
実測値:44.12%C 3.73%H 5.61%N
【0185】
実施例115
N−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル−N′−(2−クロロフェニル)ピペラジン
水素化ナトリウム(80%油中分散物、0.60g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(40ml)中の塩化(2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル(1.0g)およびN−(2−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩(1.3g)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、10〜25%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.50g(28%)の生成物を得た。酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点155〜157℃。
分析:C18H20Cl2N2O2に対する
計算値:58.87%C 5.49%H 7.63%N
実測値:58.98%C 5.43%H 7.50%N
【0186】
実施例116
N−(4−ベンジルオキシ−2−クロロ−5−メトキシ)ベンジル−N′−(2−メトキシフェニル)ピペラジン
水素化ナトリウム(80%油中分散物、0.61g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(50ml)中の塩化(4−ベンジルオキシ−2−クロロ−5−メトキシ)ベンジル(2.0g)およびN−(2−メトキシフェニル)ピペラジン(1.6g)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、20〜40%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、2.0g(64%)の生成物を得た。ジクロロメタンからの摩砕により分析試料を得た、融点86〜88℃。
分析:C26H29ClN2O3に対する
計算値:68.94%C 6.45%H 6.18%N
実測値:69.07%C 6.44%H 5.97%N
【0187】
実施例117
N−(3−フルオロ−4−メトキシ)ベンジル−N′−(2−クロロフェニル)ピペラジン
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.58g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(50ml)中の3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(2.04g)およびN−(2−クロロフェニル)ピペラジン(3.05g)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、10〜35%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、3.92g(87%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基の一部を酢酸エチルに溶解させ、0℃まで冷却し、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて真空で乾燥させた。メタノール/ジエチルエーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点242〜245℃。
分析:C18H21Cl2N2Oに対する
計算値:58.23%C 5.70%H 7.54%N
実測値:57.79%C 5.60%H 7.36%N
【0188】
実施例118
N−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ)ベンジル−N′−(2−クロロフェニル)ピペラジン
ジクロロメタン(25ml)中のN−(4−ベンジルオキシ−2−クロロ−5−メトキシ)ベンジル−N′−(2−クロロフェニル)ピペラジン(1.70g)の溶液を、周囲温度で、ジクロロメタン(50ml)中の塩化第二鉄(3.70g)の懸濁液に加えた。反応混合物を24時間加熱して還流させ、濾過して、濾液をジクロロメタンで洗浄した。濾過ケークを5%水酸化カリウム溶液(250ml)中に懸濁させ、周囲温度で2時間撹拌した。懸濁液を塩酸で中和し、濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、20〜50%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.80g(58%)の生成物を得た。酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点143〜145℃。
分析:C18H20Cl2N2O2に対する
計算値:58.87%C 5.49%H 7.63%N
実測値:58.82%C 5.38%H 7.45%N
【0189】
実施例119
1−[[4−(メチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)フェニル]メチル]−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン塩酸塩水和物
4−(メチルアミノカルボニルオキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(0.49g)、3−(フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン(0.506g)および1,2−ジクロロエタン(7ml)の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.65g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で2.5時間撹拌し、氷/炭酸ナトリウム中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルム、1%および2%メタノール/クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.79g(90%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をクロロホルムに溶解させ、エーテルで希釈し、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて周囲温度で乾燥させ、アセトニトリルから再結晶させて、0.321gの生成物を得た、融点172〜174℃。
分析:C29H26ClFN4O4゜H2Oに対する
計算値:53.21%C 6.11%H 13.06%N
実測値:53.65%C 5.81%H 13.27%N
【0190】
実施例120
1−[[3−メトキシ−4−[1−(フェニル)エチルアミノカルボニルオキシ]フェニル]メチル]−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(10ml)中の3−メトキシ−4−[1−(フェニル)エチルアミノカルボニルオキシ]ベンズアルデヒド(0.69g)の溶液に、撹拌しながら、1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(0.42g)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.73g)を加えた。反応混合物を周囲温度で5時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液(75ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて0.2、0.4、0.6、1.0%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.61g(57%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて2−プロパノールから再結晶させて(78℃で2時間、高真空下で乾燥させた)、分析試料を得た、融点204〜207℃(分解)。
分析:C27H31ClFN3O3に対する
計算値:64.86%C 6.25%H 8.40%N
実測値:64.83%C 6.51%H 8.09%N
【0191】
実施例121
N−(2−クロロ−4−[N,N−ジメチルカルバモイルオキシ]ベンジル−N′−(2−メトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩水和物
炭酸セシウム(0.85g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(20ml)中のN−(2−クロロ−4−ヒドロキシ)ベンジル−N′−(2−メトキシフェニル)ピペラジン(0.75g)および塩化N,N−ジメチルカルバモイル(0.40ml)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、10〜40%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.58g(64%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基を酢酸エチルに溶解させ、0℃まで冷却し、エーテル性塩化水素を加えた。ジエチルエーテルを加え、沈殿を集めた。メタノール/ジエチルエーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点208〜210℃。
分析:C21H29Cl2N3O4に対する
計算値:55.03%C 6.38%H 9.17%N
実測値:55.36%C 5.97%H 9.11%N
【0192】
実施例122
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ)ベンジル−N′−(2−メトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩水和物
ジクロロメタン(20ml)中のN−(4−ベンジルオキシ−2−クロロ−5−メトキシ)ベンジル−N′−(2−メトキシフェニル)ピペラジン(1.30g)の溶液を、周囲温度で、ジクロロメタン(40ml)中の塩化第二鉄(2.35g)の懸濁液に加えた。反応混合物を24時間加熱して還流させ、濾過して、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケークを5%水酸化カリウム溶液(250ml)中に懸濁させ、周囲温度で2時間撹拌した。懸濁液を塩酸で中和し、濾過した。水性濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、20〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.60g(58%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をメタノールに溶解させ、エーテル性塩化水素で酸性化して、約5mlまで濃縮した。ジエチルエーテルで摩砕して、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶させて、分析試料を得た、融点173〜175℃。
分析:C19H26Cl2N2O4に対する
計算値:54.68%C 6.28%H 6.71%N
実測値:55.08%C 6.34%H 6.23%N
【0193】
実施例123
N−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ)ベンジル−N′−(2−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩半水和物
N−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ)ベンジル−N′−(2−クロロフェニル)ピペラジン(3.0g)を、周囲温度で、48%臭化水素酸(45ml)に加えた。反応混合物を24時間100℃に加熱し、周囲温度まで冷却し、水(200ml)で希釈し、水酸化カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1〜5%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、2.27g(79%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基の一部をメタノールに溶解させ、0℃まで冷却し、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてメタノール/ジエチルエーテルから再結晶させて、分析試料を得た、融点130〜132℃。
分析:C17H19Cl2FN3O゜1/2H2Oに対する
計算値:55.75%C 5.50%H 7.65%N
実測値:55.94%C 5.15%H 7.52%N
【0194】
実施例124
1−[1−(3−メトキシ−4−N−メチルカルバモイルオキシフェニル)エチル]−4−(2−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩半水和物
酢酸エチル(20ml)中の1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−クロロフェニル)ピペラジン(0.75g)および塩化銅(I)の溶液に、窒素下で撹拌しながら、イソシアン酸メチル(0.12g)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解させ、エーテル性塩化水素で酸性化した。沈殿を集めて、0.20g(23%)の生成物を得た、融点141〜142℃。
分析:C21H27ClN3O3Cl゜1/2H2Oに対する
計算値:56.13%C 6.28%H 9.35%N
実測値:56.36%C 6.11%H 9.45%N
【0195】
実施例125
1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−キノリニル)ピペラジン半水和物
50%水酸化ナトリウム溶液(8ml)および50%エタノール水溶液(50ml)中の1−[1−(4−アセトキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−キノリニル)ピペラジン(4.7g)の溶液を、窒素下で24時間50℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、10%塩酸で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%アセトン/1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.8g(43%)の生成物を得た、融点53〜54℃。
分析:C22H25N3O2゜1/2H2Oに対する
計算値:70.94%C 7.04%H 11.28%N
実測値:70.53%C 6.96%H 11.02%N
【0196】
実施例126
1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−キノリニル)−ピペラジン半水和物
25%アセトニトリル/ジクロロメタン(15ml)中の1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−キノリニル)ピペラジン(0.6g)および炭酸セシウム(0.5g)の溶液に、窒素下で撹拌しながら、塩化ジメチルカルバミル(9.4g)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.3g(46%)の生成物を得た、融点58〜59℃。
分析:C25H30N4O3゜1/2H2Oに対する
計算値:67.70%C 7.04%H 12.63%N
実測値:68.00%C 6.78%H 12.47%N
【0197】
実施例127
1−[1−(3−メトキシ−4−N−メチルカルバモイルオキシフェニル)エチル]−4−(2−キノリニル)ピペラジン二塩酸塩
酢酸エチル(15ml)中の1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−キノリニル)ピペラジン(0.90g)および塩化銅(I)の溶液に、窒素下で撹拌しながら、イソシアン酸メチル(0.14g)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素で酸性化した。沈殿を集めて、0.20g(23%)の生成物を得た、融点182〜183℃。
分析:C24H30Cl2N4O3に対する
計算値:58.42%C 6.13%H 11.35%N
実測値:58.22%C 6.31%H 11.07%N
【0198】
実施例128
1−[1−(3−メトキシ−4−N−メチルカルバモイルオキシフェニル)エチル]−4−(2−メチルフェニル)ピペラジン塩酸塩水和物
酢酸エチル(15ml)中の1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−メチルフェニル)ピペラジン(0.50g)および塩化銅(I)の溶液に、窒素下で撹拌しながら、イソシアン酸メチル(0.09g)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解させ、エーテル性塩化水素で酸性化した。沈殿を集めて、0.20g(23%)の生成物を得た、融点178〜179℃。
分析:C22H32ClN3O4に対する
計算値:60.33%C 7.36%H 9.59%N
実測値:60.11%C 7.05%H 9.39%N
【0199】
実施例129
1−[1−(3−メトキシ−4−N−メチルカルバモイルオキシフェニル)エチル]−4−[2−(4−メチルキノリニル)]ピペラジン半水和物
酢酸エチル(20ml)中の1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−[2−(4−メチル−キノリニル)]ピペラジン(1.0g)および塩化銅(I)の溶液に、窒素下で、イソシアン酸メチル(0.15g)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.3g(27%)の生成物を得た、融点65〜66℃。
分析:C25H30N4O3゜1/2H2Oに対する
計算値:67.70%C 7.04%H 12.63%N
実測値:67.20%C 6.81%H 12.23%N
【0200】
実施例130
1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−[2−(4−メチルキノリニル)]ピペラジン二塩酸塩
50%水酸化ナトリウム溶液(8ml)および50%エタノール水溶液(50ml)中の1−[1−(4−アセチル−3−メトキシフェニル)エチル]−4−[2−(4−メチルキノリニル)]ピペラジン(35g)の溶液を、窒素下で24時間50℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、10%塩酸溶液で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%アセトン/1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、2.2g(71%)の生成物を得た、融点155〜156℃。
分析:C23H29Cl2N3O2に対する
計算値:61.33%C 6.49%H 9.33%N
実測値:61.58%C 6.60%H 8.95%N
【0201】
実施例131
1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−[2−(4−メチルキノリニル)]ピペラジン
25%アセトニトリル/ジクロロメタン(20ml)中の1−[1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−[2−(4−メチルキノリニル)]ピペラジン(1.0g)および炭酸セシウム(0.8g)の溶液に、窒素下で撹拌しながら、塩化ジメチルカルバミル(0.6g)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.4g(36%)の生成物を得た、融点68〜69℃。
分析:C26H32N4O3に対する
計算値:69.62%C 7.19%H 12.49%N
実測値:69.03%C 7.06%H 12.35%N
【0202】
実施例132
N−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ)ベンジル−N′−(2−ヒドロキシ)フェニルピペラジン塩酸塩
N−(3−フルオロ−4−メトキシ)ベンジル−N′−2−(ヒドロキシ)フェニルピペラジン(2.37g)を、周囲温度で、48%臭化水素酸(35ml)の溶液に加えた。反応混合物を24時間100℃に加熱し、周囲温度まで冷却し、水(200ml)で希釈し、水酸化カリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、1〜2%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.50g(23%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をメタノールに溶解させ、0℃まで冷却し、エーテル性塩化水素を加えた。混合物を約5mlまで濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕した。沈殿を集めてメタノール/ジエチルエーテルから再結晶させて、生成物を得た、融点153〜155℃。
分析:C17H20ClFN2O2に対する
計算値:60.27%C 5.95%H 8.27%N
実測値:60.29%C 5.73%H 8.02%N
【0203】
実施例133
N−(2−クロロ−5−[N,N−ジメチルカルバモイルオキシ]−4−メトキシ)ベンジル−N′−(ピリジン−2−イル)ピペラジン
炭酸セシウム(1.1g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(15ml)中のN−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル−N′−(ピリジン−2−イル)ピペラジン(0.40g)および塩化N,N−ジメチルカルバモイル(0.35ml)の溶液に加えた。反応混合物を24時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、25〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.43g(88%)の生成物を得た。ジクロロメタン/ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点203〜205℃。
分析:C20H25ClN4O3に対する
計算値:59.33%C 6.22%H 13.84%N
実測値:58.97%C 6.16%H 13.37%N
【0204】
実施例134
N−(2−クロロ−4−[N,N−ジメチルカルバモイルオキシ]−5−メトキシ)ベンジル−N′−(2−クロロ)フェニルピペラジン塩酸塩
炭酸セシウム(0.40g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(15ml)中のN−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ)ベンジル−N′−(2−クロロ)フェニルピペラジン(0.35g)および塩化N,N−ジメチルカルバモイル(0.20ml)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、25〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.32g(84%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基を酢酸エチルに溶解させ、0℃まで冷却し、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてメタノール/酢酸エチルから再結晶させて、生成物を得た、融点172〜174℃。
分析:C21H26Cl3N3O3に対する
計算値:53.12%C 5.52%H 8.85%N
実測値:53.40%C 5.21%H 8.69%N
【0205】
実施例135
N−(2−クロロ−5−[N,N−ジメチルカルバモイルオキシ]−4−メトキシ)ベンジル−N′−(2−クロロ)フェニルピペラジン
炭酸セシウム(0.12g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(5ml)中のN−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル−N′−(2−クロロ)フェニルピペラジン(0.10g)および塩化N,N−ジメチルカルバモイル(0.10ml)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン/ヘプタンから再結晶させて、0.15g(83%)の生成物を得た、融点139〜141℃。
分析:C21H25Cl2N3O3に対する
計算値:57.54%C 5.75%H 9.59%N
実測値:57.72%C 5.70%H 9.26%N
【0206】
実施例136
N−(2−クロロ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシ)ベンジル−N′−(2−メチル)フェニルピペラジン塩酸塩
水素化ナトリウム(80%油中分散物、0.64g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(50ml)中の塩化4−ベンジルオキシ−2−クロロ−5−メトキシベンジル(2.0g)および2−(メチル)フェニルピペラジン(1.5g)の懸濁液にゆっくり加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(25ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、10〜30%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、1.9g(63%)の生成物を得た。ジクロロメタン/ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点91〜93℃。
分析:C26H29ClN2O2に対する
計算値:71.46%C 6.69%H 6.41%N
実測値:71.26%C 6.65%H 6.07%N
【0207】
実施例137
N−(2−クロロ−4−[N,N−ジメチルカルバモイルオキシ]−5−メトキシ)ベンジル−N′−(2−メトキシ)フェニルピペラジン塩酸塩水和物
炭酸セシウム(0.35g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(3×250ml)中のN−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ)ベンジル−N′−(2−メトキシフェニル)ピペラジン(0.30g)および塩化N,N−ジメチルカルバモイル(0.30ml)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、25〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.31g(86%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基を酢酸エチルに溶解させ、0℃まで冷却し、エーテル性塩化水素を加え、溶液をジエチルエーテルで希釈した。沈殿を集めた。メタノール/ジエチルエーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点189〜191℃。
分析:C22H29Cl2N3O4に対する
計算値:56.17%C 6.21%H 8.93%N
実測値:55.85%C 5.81%H 8.54%N
【0208】
実施例138
1−[[3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン
1,2−ジクロロエタン(20ml)中の3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.0g)の溶液に、撹拌しながら、4′−ピペラジノアセトフェノン(0.98g)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.53g)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液(75ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲルおよびジクロロメタン)にかけて、同一溶媒系で溶離し、続いて1%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を合わせて濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶させて、生成物を得た、融点120〜123℃。
分析:C21H25N3O4に対する
計算値:66.48%C 6.85%H 10.57%N
実測値:66.24%C 6.74%H 10.46%N
【0209】
実施例139
1−[[3−メトキシ−4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン
1,2−ジクロロエタン(14ml)中の3−メトキシ−4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.50g)の溶液に、1,2−ジクロロエタン(13ml)中の1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(1.21g)、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.14g)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液(75ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて0.1、0.2、0.4、0.5、1、および2%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を合わせて濃縮して、2.03g(78%)の生成物を得た。酢酸エチルからの再結晶により分析試料を得た、融点130〜133℃。
分析:C21H26FN3O3に対する
計算値:65.10%C 6.76%H 10.85%N
実測値:65.02%C 6.64%H 10.79%N
【0210】
実施例140
1−[[3−メトキシ−4−[(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)カルボニルオキシ]フェニル]メチル]−4−(2−フルオロフェニル)−ピペラジン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(6.6ml)中の[3−メトキシ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)カルボニルオキシ]−ベンズアルデヒド(0.52g)の溶液に、撹拌しながら、1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(0.30g)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.53g)を加えた。反応混合物を周囲温度で5時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液(75ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて0.2%、0.5%および0.8%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.68g(87%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点200〜207℃。
分析:C28H31ClFN3O3に対する
計算値:65.68%C 6.10%H 8.21%N
実測値:65.45%C 6.11%H 8.11%N
【0211】
実施例141
1−[[3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−ニトロフェニル)ピペラジン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(6ml)中の3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(0.60g)の溶液に、撹拌しながら、1,2−ジクロロエタン(5.5ml)中の1−(2−ニトロフェニル)ピペラジン(0.60g)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.92g)を加えた。反応混合物を周囲温度で6時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液(75ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて0.2、0.5、1.0、2.0%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.78g(68%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルで希釈して、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて2−プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点214〜218℃。
分析:C20H25ClN4O5に対する
計算値:54.98%C 5.77%H 12.82%N
実測値:54.84%C 5.64%H 12.67%N
【0212】
実施例142
1−[[3−メトキシ−4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−ニトロフェニル)ピペラジン塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(5ml)中の3−メトキシ−4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)ベンズアルデヒド(0.60g)の溶液に、撹拌しながら、1,2−ジクロロエタン(6ml)に溶解させた1−(2−ニトロフェニル)ピペラジン(0.56g)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.85g)を加えた。反応混合物を周囲温度で6時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液(75ml)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて0.2、0.5、0.8、1.0、および2.0%メタノール:ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を合わせて濃縮して、0.75g(67%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルで希釈して、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて2−プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点185〜188℃。
分析:C21H27ClN4O5に対する
計算値:55.94%C 6.04%H 12.42%N
実測値:55.92%C 5.85%H 12.31%N
【0213】
実施例143
N−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル−N′−(ピリジン−2−イル)ピペラジン塩酸塩
水素化ナトリウム(80%、0.90g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(40ml)中の塩化(2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル(2.0g)およびN−(ピリジン−2−イル)ピペラジン(1.9g)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、10〜35%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.85g(26%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基を酢酸エチルに溶解させ、0℃まで冷却し、エーテル性塩化水素で酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した。沈殿を集めた。エタノール/ジエチルエーテルからの再結晶により、生成物を得た、融点220〜222℃。
分析:C17H21Cl2N3O2に対する
計算値:55.14%C 5.72%H 11.35%N
実測値:54.90%C 5.71%H 10.99%N
【0214】
実施例144
N−[4−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)−3−フルオロ]ベンジル−N′−(2−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩
炭酸セシウム(1.22g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(15ml)中のN−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ)ベンジル−N′−(2−クロロフェニル)ピペラジン(1.00g)および塩化N,N−ジメチルカルバモイル(0.60ml)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、25〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.90g(74%)の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基を酢酸エチルに溶解させ、0℃まで冷却し、エーテル性塩化水素で酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した。沈殿を集めた。メタノール/ジエチルエーテルからの再結晶により、生成物を得た、融点235〜237℃。
分析:C20H24Cl2FN3O2に対する
計算値:56.08%C 5.65%H 9.81%N
実測値:56.04%C 5.49%H 9.61%N
【0215】
実施例145
N−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ)ベンジル−N′−(2−メトキシフェニル)ピペラジン
水素化ナトリウム(80%油中分散物、0.60g)を、周囲温度で、ジクロロメタン(40ml)中の塩化2−クロロ−5−ヒドロキシベンジル(1.02g)および1−(2−メトキシフェニル)ピペラジン(1.05g)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン(250ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、20〜40%酢酸エチル/ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、0.59g(33%)の生成物を得た。ジクロロメタン/石油エーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点72〜75℃。
分析:C19H23ClN2O3に対する
計算値:62.89%C 6.39%H 7.72%N
実測値:62.89%C 6.36%H 7.36%N
【0216】
【化124】
【0217】
【化125】
【0218】
【化126】
【0219】
【化127】
Claims (13)
- 下記式の化合物:
R1は水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、式:CONR6R7の基、または式:CH2C≡C−R9の基であり;
R2は式:CONR6R7の基であり;
R3は水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式:
R6は水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R7は1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R6およびR7は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式:
R9は水素であり;
R12は式:
Xは水素またはハロゲンであり;
Zは水素、ハロゲン、1〜10個の炭素原子のアルキル、または1〜10個の炭素原子のアルコキシであり;
mは1または2であり;
nは0または1であり;
pは1または2であり;
qは0、1または2である)、
それらの光学異性体、またはそれらの製薬上許容し得る塩。 - R1が式:CONR6R7の基である、請求項1記載の化合物。
- R1が1〜10個の炭素原子のアルキルである、請求項1記載の化合物。
- 4−(メチルアミノカルボニルオキシ)−3−(プロパルギルオキシ)ピロリジノメチルベンゼン;
4−[[3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)]フェニルメチル]−1−(ピリジン−2−イル)ピペラジン;
4−[[[4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)]フェニル]メチル]−1−(ピリジン−2−イル)ピペラジン;
2−[3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニルメチル]−1−(6,7−ジメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;
2−[4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)フェニルメチル]−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;
4−[3−(メトキシ)−4−[1,2,3,4−(テトラヒドロイソキノリン−2−イル)カルボニルオキシ]フェニルメチル]−1−(ピリジン−2−イル)ピペラジン;
1−[[4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)フェニル]メチル]−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン;
1−[[4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)フェニル]メチル]−4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン;
1−[[4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)−3−(メトキシ)フェニル]メチル]−4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン;
ジメチルカルバミン酸2−メトキシ−4−[2−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]フェニルエステル;
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン;
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−クロロフェニル)ピペラジン;
N−(2−ブロモ−4−[ジメチルカルバモイルオキシ]−5−メトキシ)ベンジル−N∂−(ピリジン−2−イル)ピペラジン;
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン;
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン;
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−メチルフェニル)ピペラジン;
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン;
1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−ピリジン−2−イル−ピペラジン;
1−[[3−(メトキシ)−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(フェニル)ピペラジン;
1−[1−4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン;
1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン;
1−[1−(3−メトキシ−4−N−メチルカルバモイルオキシフェニル)エチル]−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン;
1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン;
1−[1−(3−メトキシ−4−N−メチルカルバモイルオキシフェニル)エチル]−4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン;
1−[[3−(メトキシ)−4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−クロロフェニル)ピペラジン;または
1−[2−(クロロ)−4−(ジメチルアミノカルボニル)−5−メトキシフェニル]メチル−4−ピリジン−2−イルピペラジン
である請求項1記載の化合物。 - 1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−フルオロフェニル)エチル]−4−ピリジン−2−イル−ピペラジンである請求項7記載の化合物。
- 補助剤と、有効成分として記憶機能障害の軽減に有効な量の請求項1記載の化合物とを含む、記憶機能障害軽減用の組成物。
- 補助剤と、有効成分として記憶機能障害の軽減に有効な量の請求項7記載の化合物とを含む、記憶機能障害軽減用の組成物。
- 下記式の化合物:
R1は水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、または式:CONR6R7の基であり;
R2は式:CONR6R7の基であり;
R3は水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式:
R6は水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R7は1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R6およびR7は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式:
R9は水素であり;
R12は式:
Zは水素、ハロゲン、1〜10個の炭素原子のアルキル、または1〜10個の炭素原子のアルコキシであり;
mは1または2であり;
nは0または1であり;
pは1または2であり;
qは0、1または2である)、
それらの光学異性体、またはそれらの製薬上許容し得る塩の製造法であって、下記式の化合物:
R1またはR2の一つは水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R3は水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式:
R6は水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R7は1〜10個の炭素原子のアルキルであり;
R6およびR7は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式:
R9は水素であり;
R12は式:
Xは水素またはハロゲンであり;
Zは水素、ハロゲン、1〜10個の炭素原子のアルキル、または1〜10個の炭素原子のアルコキシであり;
mは1または2であり;
nは0または1であり;
pは1または2であり;
qは0、1または2である)
を、下記式の化合物:
R6R7NCOHal
(ここで、R6およびR7はここに記載した通りであり、そしてHalはブロモまたはクロロである)を用いて、酸受容体の存在下で処理することからなる上記の製造法。 - 1−[[3−メトキシ−4−[(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)カルボニルオキシ]フェニル]メチル]−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン;
1−[[3−メトキシ−4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン;
1−[[3−メトキシ−4−(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン;
N−(2−クロロ−4−[N,N−ジメチルカルバモイルオキシ]−5−メトキシ)ベンジル−N′−(2−メトキシ)フェニルピペラジン;
N−(2−クロロ−4−[N,N−ジメチルカルバモイルオキシ]−5−メトキシ)ベンジル−N′−(2−クロロ)フェニルピペラジン;
1−[1−(3−メトキシ−4−N−メチルカルバモイルオキシフェニル)エチル]−4−(2−メチルフェニル)ピペラジン;
1−[1−(3−メトキシ−4−N−メチルカルバモイルオキシフェニル)エチル]−4−(2−クロロフェニル)ピペラジン;
1−[[3−(メトキシ)−4−(ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]−4−(2−メチルフェニル)ピペラジン;
1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−メチルフェニル)ピペラジン;
1−[1−(4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−クロロフェニル)ピペラジン;または
N−(2−クロロ−4−[N,N−ジメチルカルバモイルオキシ]−5−メトキシ)ベンジル−N′−ピリジン−2−イルピペラジン
である請求項1記載の化合物。 - 補助剤と、有効成分として鬱病治療および記憶機能障害軽減に有効な量の請求項1記載の化合物とを含む、同時に鬱病を治療しそして記憶機能障害を軽減するための組成物。
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