KR20010040254A - 아미노알킬페놀 유도체 및 관련 화합물 - Google Patents

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KR20010040254A
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piperazine
methyl
lower alkyl
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KR1020007003296A
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레이몬드 더블유. 쥬니어 코슬리
마크 지. 팰레모
스티븐 제이. 쉼쇽
베로니카 울프
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스티븐 엘. 네스빗
아벤티스 파마슈티칼스 인크
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Abstract

본 발명은 신규 아미노알킬페놀, 그의 제조를 위한 중간체 및 이 화합물의 제조 방법과, 아미노알킬페놀 또는 그의 조성물을 사용한 기억 기능 장해의 경감 방법에 관한 것이다.

Description

아미노알킬페놀 유도체 및 관련 화합물{Aminoalkylphenol Derivatives and Related Compounds}
본 발명은 아미노알킬페놀에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 기억 기능 장해의 경감에 유용하고, 그에 따라 알츠하이머병의 치료시에 사용되는 것으로서, 단독 또는 보조제와 배합된 화학식 1의 아미노알킬페놀 유도체 또는 그의 광학 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
식 중,
R1은 수소, 저급 알킬, CONR6R7기, CH2COOR8기, CH2CH2OH기, CH2CN기,기,기 또는 Si(R11)3기이고,
R2는 수소, 저급 알킬, CONR6R7기, SO2R10기,기 또는 Si(R11)3기이고,
R3는 수소 또는 저급 알킬이고,
R4는 수소 또는 저급 알킬이고,
R5는 수소, 저급 알킬,기 또는기이거나, 또는
R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께기,기,기,기를 형성하고,
R6는 수소 또는 저급 알킬이고,
R7은 탄소 원자수 1 내지 10의 알킬,기,기 또는기이거나, 또는
R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께기를 형성하고,
R8은 저급 알킬이고,
R9은 수소, C(R14R14')OH기,기,기이고,
R10은 저급 알킬이고,
R11은 저급 알킬이고,
R12는 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, COR15기,기,기,기,기 또는기이고,
R13은 수소 또는 저급 알킬이고,
R14은 수소 또는 저급 알킬이고,
R14'은 수소 또는 저급 알킬이고,
R15은기 또는 저급 알킬이고,
R20는 저급 알킬이고,
X는 수소 또는 할로겐이고,
Z는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 시아노, 또는 R20CO 또는 OCONR6R7기이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 0 또는 1이고,
p는 1 또는 2이고,
q는 0, 1 또는 2이고,
r은 0, 1 또는 2이다.
이 화합물에 대한 일반적인 화합물은
(a) R1이 CONR6R7기이거나,
(b) R2가 저급 알킬이거나,
(c) R2가 CONR6R7기이거나,
(d) R2가 저급 알킬이거나,
(e) R4및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 그림 4기를 형성하거나,
(f) R1이 CONR6R7기이고, R4및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 그림 4기를 형성하고, n이 0이거나,
(g) R2가 CONR6R7기이고, R4및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 그림 4기를 형성하고, n이 0인 화합물이다.
본 발명은 또한 본 발명의 아미노알킬페놀의 제조를 위한 중간체로서, 기억 기능 장해 경감에 있어 유용한 화학식 2의 화합물, 또는 그의 광학 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
식 중,
R16및 R17은 독립적으로 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 10의 알킬이고,
R18은기이고,
W는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
s는 1 또는 2이고,
X는 수소 또는 할로겐이고,
m은 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 본 발명의 아미노알킬페놀의 제조를 위한 중간체로서, 기억 기능 장해 경감에 있어 유용한 화학식 3의 화합물, 또는 그의 광학 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
식 중,
R1은 저급 알킬, 벤질,기 또는 CONR6R7기(여기서, R6는 수소이고, R7은 저급 알킬임)이고,
R2는 수소, 저급 알킬 또는 Si(R11)3기(여기서, R11은 저급 알킬임)이거나, 또는
R2는 COR6R7기(여기서, R6는 수소이고, R7은 저급 알킬임)이고,
X는 수소 또는 할로겐이고,
m은 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 본 발명의 아미노알킬페놀의 제조를 위한 중간체로서, 기억 기능 장해 경감에 있어 유용한 화학식 4의 화합물, 또는 그의 광학 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
식 중,
R1은 저급 알킬,기, CH2COOR8기,기, CONR6R7기 또는 Si(R11)3기이고,
R2는 SO2R10기,기, Si(R11)3기 또는 CONR6R7기이고,
R8은 저급 알킬이고,
Z는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 시아노이고,
p는 1 또는 2이고,
R6는 수소이고,
R7은기(여기서, R13은 저급 알킬이고, Z는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 시아노이고, p는 1 또는 2임)이고,
X는 수소 또는 할로겐이고,
m은 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 본 발명의 아미노알킬페놀의 제조를 위한 중간체로서, 기억 기능 장해 경감에 있어 유용한 화학식 5의 화합물, 또는 그의 광학 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
식 중,
R2는 수소, 저급 알킬 또는 CONR6R7기(여기서, R6및 R7은 저급 알킬임)이고,
R3는 수소 또는 저급 알킬이고,
R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께기(여기서, R12는기임)이고,
n은 0이고,
X는 수소 또는 할로겐이고,
m은 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 화학식 43의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
R2는 수소, 저급 알킬 또는 CONR6R7기이고,
R3는 수소 또는 저급 알킬이고,
R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께기를 형성하고,
R12는기이고,
Z는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 COCH3이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 0 또는 1이고,
p는 1 또는 2이다.
본 명세서 및 청구항에 사용된 "알킬"이라 함은 탄소 원자수 1 내지 12의 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 1-펜틸, 3-헥실, 4-헵틸, 2-옥틸, 3-노닐, 4-데실, 운데실 및 도데실 등이다. "알칸올"이라 함은 알킬기 및 히드록시 라디칼의 조합에 의해 형성되는 화합물을 가리킨다. 알칼올의 예는 메탄올, 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 2,2-디메틸에탄올, 헥산올, 옥탄올 및 데칸올 등이다. "알칸산"이라 함은 카로복실기와 수소 원자 또는 알킬기와의 조합에 의해 형성되는 화합물을 가리킨다. 알칸산의 예는 포름산, 아세트산, 프로판산, 2,2-디메틸아세트산, 헥산산, 옥탄산 및 데칸산 등이다. "할로겐"이라 함은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 족의 구성원을 가리킨다. "알카노일"이라 함은 알칸산으로부터 히드록실 관능기를 제거하여 형성되는 라디칼을 가리킨다. 알칸노일기의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 2,2-디메틸아세틸, 헥사노일, 옥타노일 및 데카노일 등이다. "알콕시"라 함은 에테르성 산소를 통해 연결되어 있고, 에테르성 산소로부터 원자가 없는 1가 치환체로 이루어지는 가리킨다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2,2-디메틸에톡시, 헥속시, 옥톡시 및 데콕시 등이다. 상기 기의 어떠한 것에든지 사용되는 것으로서 "저급"이라 함은 10 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 탄소 골격을 가진 기를 가리킨다.
대칭 원소가 없는 본 발명의 화합물은 광학 대칭체 및 그의 라세미형으로 존재한다. 광학 대칭체는 예를 들어, 염기성 아미노기 및 광학적 활성산의 존재를 특징으로 하는 본 발명의 화합물, 카르복실산기 및 광학 활성 염기의 존재를 특징으로 하는 본 발명의 화합물의 부분입체 이성질체의 분리, 또는 광학적 활성 전구체로부터의 합성을 비롯한 표준 광학적 분해 기술에 의해 상응하는 라세미형으로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기재되고 청구된 화합물의 모든 광학 이성질체 및 라세미형을 포함한다. 본 명세서에 도시된 화합물의 구조식은 본 발명의 화합물의 모든 표현되는 가능한 광학 이성질체를 포함하고자 한다.
본 발명의 화합물의 신규 아미노알킬페놀은 반응식에서 예시된 방법에 의해 제조된다. 아미노알킬페놀 1(여기서, R3는 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0임)을 제조하기 위해, 벤즈알데히드 6 또는 페닐알킬케톤 10을 환원제 존재하에 아민 7과 축합시켜 8 또는 11의 화합물 각각을 제조한다. 환원적 아미노화는 일반적으로 적합한 용매중의 순한 선택적 환원제, 예를 들어 알칼리 금속 트리알카노일옥시보로하이드라이드 또는 알칼리 금속 수소화시아노붕소 존재하에 수행한다. 알칼리 금속 트리알카노일옥시보로하이드라이드중에서 언급될 수 있는 것은 리튬-, 나트륨- 및 칼륨 트리아세톡시보로하이드라이드이다. 알칼리 금속 시아노보로하이드라이드중에서, 언급될 수 있는 것은 리튬-, 나트륨- 및 칼륨 수소화시아노붕소이다. 적합한 용매중에서 언급될 수 있는 것은 할로카르본, 예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 1, 2-디클로로메탄 및 1,1-디클로로메탄, 또는 임의로는 트리알카노일옥시보로하이드라이드가 사용되는 경우 알칸산(예를 들어, 아세트산)을 함유한ㄴ 에트르성 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란), 또는 염산 등의 무기산 존재하의 알칸올(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올), 또는 수소화시아노붕소가 사용되는 경우 ㅇ라칸산(예를 들어, 아세트산)이다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드는 바람직한 환원제이다. 1,2-디클로로에탄은 바람직한 할로카르본이다. 벤즈알데히드 6 및 2급 아민 7과의 반응은 아세트산 등의 알칸산 부재하에 수행하는 것이 바람직하다. 반응이 수행되는 온도가 협소하지 않다면, 반응은 주위 온도에서 수행하는 것인 편리하다.
이와 달리, 아미노알킬페놀 1(여기서, R3는 수소이고, n은 0임)은 벤질 할라이드 9를 아민 7과 축합시켜 13을 생성시켜 제조한다. 축합은 감온 또는 승온에서 수행하지 않을지라도, 주위 온도에서 할로카르본, 예를 들어 클로로메탄, 디클로로메탄, 또는 1,1- 또는 1,2-디클로로에탄 또는 디메틸포름아미드중의 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어, 수소화나트륨을 사용하여 달성할 수 있다. 바람직한 축합 매질은 디클로로메탄에서 오일 중 현탁액으로서의 수소화나트륨이다.
아미노알킬페놀 1(여기서, R3는 수소 또는 저급 알킬이고, n은 1임)을 제조하기 위해, 본 명세서에 기재된 방법으로 할로에틸페놀 12를 아민 7과 축합시켜 13을 생성시킨다.
아미노알킬페놀 1(여기서, R3는 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0임)을 제조하기 위해, 페닐알킬아세톤 10을 아민 7과 축합시켜 11을 생성시킨다. 반응은 주위 온도 부근에서 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 등의 적합한 용매에서 환원제, 예를 들어 티타늄(Ⅳ) 알콕시드에 이어 알칸올 또는 알칼산(예를 들어, 아세트산) 또는 무기산(예를 들어 염산), 임의로는 주위 온도에서 또한 알칸산 중 알칼리 금속 수소화시아노붕소 존재하에 수행한다. 티타늄(Ⅳ) 알콕시드중에서 언급될 수 있는 것은 티타늄(Ⅳ) 메톡시드, 티타늄(Ⅳ) 에톡시드, 티타늄(Ⅳ) 2-프로폭시드 및 티타늄(Ⅳ) 1-프로폭시드이다. 알칼리 금속 수소화시아노붕소 중에서 언급될 수 있는 것은 수소화시아노붕소 리튬, 수소화시아노붕소 나트륨 및 수소화시아노붕소 칼륨이다. 알칸올 중에서 언급될 수 있는 것은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올이다. 환원적 축합을 수행하기에 바람직한 시약은 티타늄(Ⅳ) 2-프로폭시드, 수소화시아노붕소 나트륨 및 디클로로메탄이다.
벤젠 고리 및 측쇄 내에 상기 관능기를 갖는 본 발명의 화학식 1의 아미노알킬페놀 유도체 및 그의 관련 화합물, 즉, R1, R2, R3, R4, R5, X, m 및 n이 상술한 바와 같은 화학식 1의 화합물은 벤즈알데히드 6, 페닐알킬 케톤 10,벤질할라이드 9 또는 비치환 관능기를 갖는 페닐에틸할라이드 12로부터 출발하거나, 또는 그 관능기를 처리하여 아미노알킬페닐 유도체 8, 11 또는 13으로부터 제조할 수 있다.
방향족 히드록실기(-OH)를 카르바모일 잔기()로 전환시키기 위해, 주위 온도 부근에서 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 또는 그의 배합물 등의 적합한 용매에서 적합한 알칼리 금속 탄산염 등의 산 수용체, 예를 들어 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 존재하에 아미노알킬페놀 1(여기서, R1또는 R2는 수소임)을 예를 들어, R6R7NCOHal(여기서, R6및 R7은 본 명세서에 정의된 바와 같고, Hal은 브로모 또는 클로로임)의 카르바모일 할라이드로 처리한다. 탄산세슘은 바람직한 산 수용체이다.
또한, 페놀 1과 카르바모일 할라이드 14와의 반응에서, 산 수용체로서 3급 아민, 예를 들어 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이 사용되고 용매로서 아세토니트릴이 사용될 수 있다.
방향족 히드록실기(-OH)의 카르바모일 잔기()로의 전환은 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 또는 이들의 배합물에서 할로겐화 구리(Ⅰ)(여기서, 할라이드는 클로로 또는 브로모임) 존재하에 아미노알킬페놀 1(여기서, R1또는 R2는 수소임)을 이소시아네이트 15로 처리하여 수행할 수 있다.
R6또는 R7-N=C=O
식 중, R6또는 R7은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 이소시아네이트 15를 사용한 카르바모일기()의 도입은 탄산나트륨 드의 알칼리 금속 탄산염 존재하에 테트라히드로푸란 등의 에테르성 용매에서 달성할 수 있다. 또한, 히드록실기(-OH)의 변환, 즉 카르바모일옥시 관능기()로의 전환은 테트라히드로푸란중 1,1-카르보닐디이미다졸 존재하에 아민 16 HNR6R7(여기서, R6및 R7은 본 명세서에 정의된 바와 같음)을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 1(여기서, R1은 R9가 본 명세서에 정의된 바와 같은기임)의 아미노알킬페놀을 제조하기 위해, 즉 에티닐알킬 잔기를 페녹시계에 도입하기 위해, 벤즈알데히드 17(여기서, R1은 저급 알킬이고, X 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같음)로부터 벤즈알데히드 17의 알칸술포닐 벤즈알데히드의 술포닐화에 이어, 19 화합물에서 20 화합물로의 에테닐알콕시 벤즈알데히드로의 에티닐알킬화에 의해 제조되는 에티닐메톡시벤즈알데히드 20을 아미노알킬벤젠 21(여기서, R1및 R15은 저급 알킬이고, R3, R4, R5및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같음)로 전환시키고, 이는 또한 아미노알킬페놀 22로 가수분해시키고, 카르바메이트 23(여기서, R6및 R7은 본 명세서에 정의된 바와 같음)으로 카르바모일화한다. 에티닐알콕시벤즈알데히드 20의 아미노알킬벤젠 21로의 전환은 본 명세서에 정의된 방법으로 성취된다. 술포닐옥시벤젠 21의 페놀 22로의 가수분해는 약 25 ℃ 내지 75 ℃ 범위의 온도에서 알칼리 금속 수산화물을 함유하는 수성 알칸올, 예를 들어, 수성 메탄올에서 수행하는데, 가수분해 온도는 약 50 ℃가 바람직하다. 화학식 22의 화합물에서 화학식 23의 화합물로의 카르바모일화는 본 명세서에 정의된 바와 같이 수행한다. 또한, 페놀 22는 본 명세서에 정의된 바와 같이 주위 온도에서 테트라히드로푸란 등의 에테르성 용매 중 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염으로 처리하여 카르바메이트 23으로 전환시킨 후 화학식 15의 이소시아네이트로 전환시킨다.
치환된 에티닐메톡시벤젠카르바메이트 26(여기서, R9는 수소 이외의 본 명세서에서 정의된 기임)은 화학식 22의 화합물로부터 출발하여 그의 페놀성 기를 보호하고, R9잔기를 도입하여 치환된 에티닐메톡시벤젠 25를 생성시키고, 화학식 25의 화합물의 보호기를 제거하고 카르바모일옥시 벤젠 26(여기서, R6및 R7은 본 명세서에 정의된 바와 같음)을 처리하여 제조한다.
에티닐메톡시히드록시벤젠 22의 페놀성 기의 보호 반응은 주위 온도에서 이중극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 디메틸아세트아미드, 디메틸프롬아미드, 헥사메틸포스포르아미드 또는 디메틸술폭시드(이 중, 디메틸포름아미드가 바람직함) 중에서 3급 아민 등의 산 수용체, 예를 들어, 디-(2-프로필)에틸아민 존재하에 페놀 22를 화학식 27a의 트리-(2-프로필)실릴 클로라이드로 처리하여 달성한다.
((CH3)2CH)3SiCl
치환체(R9), 즉 화학식(R14R14')CHOH 기(여기서, R14는 본 명세서에 정의된 바와 같음), 또는기 또는기는 약 -30 내지 약 -50 ℃ 범위의 감온 하에서 테트라히드로푸란 등의 에테르성 용매에서 에티닐메톡시벤젠 24를 n-부틸리튬 등의 알킬리튬으로 처리한 후 화학식 28a의 카르보닐 화합물 또는기 또는기의 화합물을 처리하여 도입시킨다.
(R14R14')C=O
치환된 에티닐메톡시벤젠 25의 카르바모일옥시 유도체 26으로의 전환은 주위 온도에서 테트라히드로푸란 등의 에테르성 용매에서 화학식 25의 화합물을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 보호기를 제거한 후, 할로겐화리튬, 바람직하게는 염화리튬 존재하에 화학식 15의 화합물을 처리하여 동일계내에서 제조한다.
이와 유사하게, 화학식 1의 아미노알킬페놀, 즉 화학식 30(여기서, R9는 본 명세서에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제조하기 위해, 히드록시벤즈알데히드 27을 에티닐알킬화하여 에티닐알콕시알데히드 28을 생성시키고, 이를 아미노알킬에티닐알콕시벤젠 30으로 환원적으로 아미노화한 후, 에티닐알콕시 카르비놀 30으로 알킬화한다. 반응의 순서는 본 명세서에 기재된 바와 같이 수행한다.
화학식 1(여기서, R1은 -OCH2CH2OH임)의 아미노알킬페놀 유도체, 즉 히드록시아미노알킬벤젠를 제조하기 위해, 히드록시벤즈알데히드 27을 에스테르 32로 전환시키고, 이를 아미노알킬벤젠 32로 환원적으로 아미노화한 후 히드록시알콕시벤젠 33으로 환원시킨다. 페놀 27의 에스테르 31로의 전환은 반응 혼합물의 환류 온도부근의 승온에서 아세톤 등의 적합한 용매중 알칼리 금속 탄산염 등의 산 수용체 존재하에 화학식 27의 화합물을 화학식 34의 알킬 할로아세테이트로 처리하여 수행한다.
HalCH2CO2R8
식 중, R8은 본 명세서에 정의된 바와 같고,
Hal은 브로모 또는 클로로이다.
벤즈알데히드 31의 아미노알킬벤젠 32로의 변환은 본 명세서에 기재된 방법으로 달성된다. 에스테르 32의 환원은 주위 온도 부근의 반응 온도에서 테트라히드로푸란 등의 에테르성 용매에서 수소화 리튬 알루미늄 등의 알칼리 금속 수소화 알루미늄으로 알콕시카르보닐알콕시벤젠 32를 처리하여 수행한다.
카르바메이트 1(여기서, R2는 카르바모일임)로 전환시켜 히드록시에톡시아미노페놀 33(여기서, R2는 수소임)을 제조하기 위해, 알콕시 화합물에 있어서 본 명세에서 방법으로 히드록시알데히드 27(여기서, R2는 벤질임)을 히드록시에톡시아미노알킬벤질옥시벤젠 33(여기서, R2는 벤질임)으로 전환시킨다. 알킬벤질옥시벤젠 33의 벤질기는 주위 온도에서 알칼산(예를 들어, 아세트산)에서 금속 촉매 존재, 바람직하게는 탄소 상 등의 지지체 상 파라듐 촉매하에 대기압하의 수소를 사용하여 제거한다. 카르바모일기의 도입은 본 명세서에 기재된 방법으로 달성할 수 있다.
본 발명의 아미노알콕시벤젠의 잠재적 페놀성 산소 원자에 결합된 관능기를 게거하는 것, 즉 화학식 36 및 37의 아미노알킬페놀의 형성은 가수분해, 탈벤질화 및(또는) 탈메틸화법으로 수행한다. 예를 들어, 화학식 35(여기서, R1은 CONR6R7기이고, R2는 수소, 저급 알킬 또는 벤질이고, R6및 R7은 본 명세서에 정의된 바와 같음)의 화합물의 아미노카르보닐기를 제거하기 위해, 주위 온도에서 알칼올에서 카르바메이트 35를 알칼리 금속 수산화물로 처리한다. 알칼리 금속 수산화물중에서 언급될 수 있는 것은 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 알칸올중에서 언급될 수 있는 것은 메탄올, 에탄올 또는 1-프로판올이다. 메탄올중 수산화나트륨은 바람직한 알칼리 금속 수산화물이며, 메탄올은 바람직한 알칸올이다.
이와 유사하게, 아미노알킬벤젠 35(여기서, R2는 RCO기이며, R은 저급 알킬이고, R1은 수소, 저급 알킬 또는 벤질임)로부터 알카노일기를 제거하는 것도 가수분해로 수행한다. 이 경우, 가수분해는 주위 온도 부근에서 반응 혼합물의 환류 온도 부근의 가수분해 온도 범위가 적합할지라도, 약 50 ℃의 약간 높은 온도에서 에스테르 35를 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물 및 수성 에탄올 등의 알칸올로 처리하여 달성한다.
화학식 35(여기서, R2는 벤질이고, R1은 저급 알킬임)의 화합물로부터 벤질기를 제거하여 아미노알킬벤젠 35로 탈벤질화하는 것은 반응 혼합물의 환류 온도에서 디클로로메탄 등의 할로카르본에서 염화제2철로, 또는 아세트산 또는메탄올 등의 용매에서 금속 촉매하에 수소로 처리한다.
화학식 35의 화합물로부터 알콕시기를 제거하기 위해, 즉 아미노알킬벤젠 35(여기서, R2는 저급 알킬임)을 탈알킬화하기 위해, 아미노알킬벤젠 35를 약 100 ℃의 높은 온도에서 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산으로 처리한다.
헤테로고리 잔기의 존재를 특징으로 하는 아미노알킬페놀 40, 즉 R1, R2, R3, X 및 m이 본 명세서에 정의된 바와 같은 아미노알킬페놀 40을 제조하기 위해, 반응 매질의 환류 온도 부근에서 트리클로로메탄 등의 할로카르본에서 벤질아민 38을 2-메틸티오-2-이미다졸린 39와 축합시킨다.
히드라존 42를 제조하기 위해, 벤즈알데히드 6을 히드라진 41과 촉합시킨다. 축합은 디클로로메탄 등의 할로카르본에서, 바랍직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드에서 수행한다.
벤젠 고리의 3-위치가 치환되지 않은 본 발명의 화학식 43의 화합물은 본 발명의 화합물의 3-치환된 페닐을 제조하는데 있어 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조한다.
〈화학식 43〉
R2는 수소, 저급 알킬 또는 CONR6R7기이고,
R3는 수소 또는 저급 알킬이고,
R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께기를 형성하고,
R12는기이고,
Z는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 COCH3이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 0 또는 1이고,
p는 1 또는 2이다.
아미노알킬벤젠 46(여기서, R2, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같고, Y는 할로 또는 알코일임)을 제조하기 위해, 페닐 아세트산 44를 본 명세서에 기재된 방법으로 아민 46으로 전환시키고 이를 아민 46으로 환원시킨다.
아키노알킬카르바메이트 48 및 50을 제조하기 위해, 본 명세서에 기재된 방법으로 아미노알킬페놀 47을 카르바메이트 48로 전환시키고, 아미노알킬페놀 49에 이어 카르바메이트 50으로 변환시킨다.
본 발명의 아미노알킬페놀 유도체 및 관련 화합물은 기얼 기능 장해, 특히 알츠하이머병에서와 같은 콜린 활성의 감소와 관련된 기능 장 해용 약물로서 유용하다. 기억 기능 장해 활성의 경감은 기억 기능 장해 및 알츠하이머 치매의 병인학에서 연루되어 있는 신경전달제인 아세틸콜린의 불활성화를 억제하는 약물의 능력을 측정하기 위한 분석으로서, 아세틸콜린에스터라제 분석의 생체외 억제에서 입증된다. 문헌[G.L. Ellman, et al., Biochemical Pharmacology, 7, 88(1961)]에 기재된 시험의 변형법인 이 분석에 있어서 다음 시약이 제조되고 사용되었다.
1. 0.05 M 인산염 완충제(pH 7.2)
증류수 중 1 염기성 인산나트륨 1 수화물(6.85 g)의 용액(100 ㎖)을 pH 7.2가 될 때까지 2 염기산 인산나트륨 7 수화물(13.4 g) 및 물(100 ㎖)의 용액에 가하였다. 용액을 증류수로 1 내지 10 배 희석하였다.
2. 완충액중 기질
총 부피가 100 ㎖이 되도록 충분량의 0.05 M 인산염 완충액(pH 7.2)을 아세틸티오콜린(198 ㎎)에 가하였다.
3. 완충액중 5,5-디티오비스니트로벤조산
총 부피가 100 ㎖이 되도록 충분량의 0.05 M 인산염 완충액(pH 7.2)을 5,5-디티오비스니트로벤조산에 가하였다.
4. 약물의 원액
시험 약물의 2 밀리몰 원액을 완ㅊ우액 중 5,5-디티오비스니트로벤조산을 사용하여 충분량의 아세트산 또는 디메틸 술폭시드에서 제조하였다. 최종 큐벳 농도가 10-4몰이 되도록 약물의 원액을 연속 희석하였다.
수컷 위스타(Wistar) 쥐의 목을 베고, 뇌를 신속히 제거하고, 선조체를 해부하고, 무게를 달고, 포터-엘베헴(Potter-Elvejhem) 균질화기를 이용하여 19 배 부피의 0.05 M 인산염 완충액(약 7 ㎎ 단백질/㎖)에서 균질화하였다. 이 현탁액의 25 ㎕의 분액을 1 ㎖의 부형제 또는 다양한 농도의 시험 약물에 가하고, 37 ℃에서 10 분 동안 예비배양하였다. 다음의 소프트웨어 및 장비가 장착된 베크만(Beckman) DU-50 분광광도계를 이용하여 효소 활성을 측정하였다.
1. 동력학 소프트-팩(Soft-Pac, 상표명) 모듈 #598273;
2. 프로그램 #6 킨다타(Kindata);
3. 공급원 - 비스(Vis);
4. 파장 -412 nm
5. 시퍼(Sipper) - 없음;
6. 큐벳 - 자동ghk 6-샘플러를 이용한 2 ㎖ 큐벳;
7. 블랭크 - 각 기질 농도에서 1 시간;
8. 시간 간격 - 15 초(동력학에 따라 15 또는 30 초);
9. 총 시간 - 5 분(동력학에 따라 5 내지 10 분);
10. 플롯 - 존재;
11. 전폭 - 자동화;
12. 경사도 - 증가;
13. 결과 - 있음(경사도 형성);
14. 팩터 - 1
시약을 다음과 같이 블랭크 및 샘플 큐벳에 가하였다.
1. 블랭크: 5,5-디티오비스니트로벤조산 0.8 ㎖
완충액 중 기질 0.8 ㎖
2. 대조용: 5,5-디티오비스니트로벤조산/효소 0.8 ㎖
완충액 중 기질 0.8 ㎖
3. 약물: 5,5-디티오비스니트로벤조산/약물/효소 0.8 ㎖
완충액 중 기질 0.8 ㎖
블랭크 값은 각 주기에 있어 기질의 비효소적 가수분해를 위한 대조용에 대해 측정하고, 이 값은 동력학 소프트-팩 모듈에서 이용할 수 있는 킨다타 프로그램에 의해 자동으로 제외시킨다. 이 프로그램은 또한 각 큐벳에서의 흡광도 변화율을 계산한다.
IC50측정에 있어서, 기질 농도는 분석시 10 밀리몰을 1:2로 희석하여 최종 농도 5 밀리몰이 되었다. 5,5-디티오비스니트로벤조산 농도는 0.5 밀리몰에서 최종 농도 0.25 밀리몰로 되었다.
% 억제 = [(대조용 경사도- 약물 경사도) ÷대조용 경사도] ×100
로그 프로빗 분석으로부터 IC50값을 계산하였다.
화합물 아세틸콜린에스터라제 활성의 억제 IC50(μM)
4-(메틸아미노카르보닐옥시)-3-(프로파르길옥시)피롤리디노메틸벤젠 0.0036
4-메톡시-3-(프로파르길)-1-[[4-피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸]벤젠 26.9
4-[[3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진 0.536
4-[[4-메톡시-3-(메틸아미카르보닐옥시)]페닐메틸-1-(피리딘-2-일)피페라진 2.39
1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(메틸페닐)피페라진 0.148
1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-피리딘-2-일피페라진 0.358
N-(2-브로모-4-[디메틸카르바모일옥시]-5-메톡시)-N'-(피리딘-2-일)피페라진 0.018
디메틸카르밤산-2-메톡시-4-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)에틸]페닐 에스테르 0.515
1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진 5.06
1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-플루오로페닐)에틸]-4-피리딘-2-일-피페라진 14.0
타크린(참고용) 0.31
기억 기능 장해의 경감은 본 발명의 알킬아미노페놀 유도체 및 관련 화합물을 그 치료를 필요로하는 환자에게 0.01 내지 50 ㎎/체중 kg의 유효한 경구적, 비경구적 또는 정맥내 투여량을 투여하는 경우 달성된다. 특히 유효한 양은 1 일 당 약 10 ㎎/체중 kg이다. 그러나, 임의의 특정 환자의 경우에는 특정 투여 섭생이 개인적 요건 및 상기 화합물을 투여하거나 관리하는 사람의 판단에 따라 조절될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 명세서에 기재된 투여량이 단지 예시만을 위한 것이며 본 발명의 범위 또는 실시에 어떠한 제한도 주지 않음을 이해할 것이다.
본 발명의 알킬아미노페놀 유도체 및 관련 화합물은 우울증 치료를 위한 약물로서도 유용하다. 우울증 치료는 생체내 클로니딘 결합:α2-수용체 분석에서 입증되었는데, 이 분석은 문헌[D.C. U'Prichard, et al, Molecular Pharmacology, 16, 47(1979) 및 D.C. U'Prichard, et al, Molecular Pharmacology, 13, 454(1976)]에 기재된 분석법을 변형하여 수행되는 클로니딘:α2-수용체에 결합하는 약물의 능력을 측정하는 것이다.
다음 시약을 제조하였다.
1. 트리스 완충액, pH 7.7
a. 트리스 염산염 57.2 g
트리스 염기 16.2 g - 1 리터가 될 때까지(0.5 M 트리스 완충액, pH 7.7)
b. 증류된 H2O에서 1:1로 희석(0.05 M 트리스 완충액, pH 7.7)
2.. 생리학적 이온을 함유하는 트리스 완충액
a. 원액 완충액
염화나트륨 7.014 g
염화칼륨 0.372 g
염화칼슘 0.222 g - 0.5 M 트리스 완충액중 100 ㎖이 될 때까지
염화마그네슘 0.204 g
b. 증류수 H2O에서 1:10으로 희석. 이는 염화나트륨(120 mM), 염화칼륨(5 mM), 염화칼슘(2 mM) 및 염화마그네슘(1 mM)을 함유하는 pH 7.7의 0.05 M 트리스 염산염을 생성시킨다.
3. [4-3H]-클로니딘 염산염 (20 - 30 Ci/mmol)은 New England Nuclear사로부터 입수하였다.
IC50측정:3H-클로니딘은 120 nM의 농도로 제조되었고, 50 ㎕를 각 튜브에 가하였다(2 ㎖ 부피 분석시 최종 농도 3 nM).
4. 클로니딘 히드로클로라이드는 Boehring Ingelheim사로부터 입수하였다. 비특이적 결합을 측정하기 위해, 0.1 mM 클로니딘의 원액은 비특이적 결합을 특정하기 위해 제조하였다. 이로 인해 분석시(20 ㎕ 내지 2 ㎖) 최종 농도가 1 ㎛로 되었다.
5. 시험 화합물. 대부분의 분석 시험에서, 1 mM 원액은 적합한 용매에서 연속 히석하여 제조하여 분석시 최종 농도의 범위가 10-5내지 10-8이 되었다. 7 가지의 농도가 각 분석에 이용되었고, 약물의 효능에 따라 보다 높거나 낮은 농도가 이용될 수 있다.
B. 조직 제제
수컷 위스타 쥐를 목을 베어 희생시키고, 피질 조직을 신속히 해부하였다. 이 조직을 브링크만 폴리트론(Brinkman Polytron)을 이용하여 50 배 부피의 0.05 M 트리스 완충액(pH 7.7)에서 균질화한 후, 15 분 동안 40,000 g로 원심분리하였다. 상층액을 버리고 펠렛을 원래 부피의 0.05 M 트리스 완충액(pH 7.7)에서 다시 균질화하고, 상기와 같이 다시 원심분리하였다. 상층액을 버리고, 최종 펠렛을 50 배 부피의 완충액 2b에서 다시 균질화하였다. 이 조직 현탁액을 다시 얼음에 저장하였다. 최종 조직의 농도는 10 ㎎/㎖이었다. 특이 결합은 가해진 총 리간드의 1%이고, 전체 결합된 리간드의 80%이었다.
C. 분석
0.05 M 트리스-생리학적 염 100 ㎕, pH 7.7(완충액 2a)
물 830 ㎕
부형제(총 결합의 경우) 또는 0.1 mM 클로니딘(비특이 결합) 또는 적합한 약 물 농축액 20 ㎕
3H-클로니딘 원액 50 ㎕
조직 현탁액 1000 ㎕
조직 균질액을 3 nM3H-클로니딘과 함께 25 ℃에서 20 분 동안 배양하고, 약물 농도를 다양하게 한 후, 즉시 감압하에서 와트만 GF/B 필터에서 여고하였다. 필터를 빙냉 0.05 M 트리스 완충액(pH 7.7) 5 ㎖로 3 회 세척한 후 신틸레이션 바이알로 옮겼다. 액화 계수 용액 10 ㎖을 각 샘플에 가한 후 액체 신틸레이션 분광기로 계수하였다. 특이 클로니딘은 총 결합간의 차리로서 정의하고 로그 프로핏 분석을 이용하여 수행하였다. 각 약물에서의 억제 백분율은 3회 시험의 평균값이다.
화합물 클로니딘 결합 활성 IC50(μM)
4-메톡시-3-(프로파르길옥시)-1-[[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸]벤젠 0.0346
4-[[3-메톡시-4(메틸아미노카르보닐옥시)페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진 4.47
6,7-디메톡시-N-[(4-메톡시)-3-(프로파르길옥시)페닐메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 0.369
4-[[4-메톡시-3-(메틸아미노카르보닐옥시)]페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진 0.800
4-[[[4-디메틸아미노카르보닐옥시-3-(메톡시페닐]메틸]-1-(피리딘-2일)피페라진 9.11
2-[3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐메틸]-1-(6,7-디메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 3.37
4-[3-메톡시)-4-[(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)카르보닐옥시]페닐메틸]-1-피리딘-2-일)피페라진 8.02
1-[[4-(디메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)페닐]메틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진 1.54
1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-메틸페닐)피페라진 0.98
1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-피리딘-2-일-피페라진 5.19
1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진 2.71
아미트립틸린(참고용) 0.039
우울증 치료는 본 발명의 알킬아미노페놀 유도체 및 관련 화합물을 그 치료를 필요로하는 환자에게 0.01 내지 50 ㎎/체중 kg의 유효한 경구적, 비경구적 또는 정맥내 투여량을 투여하는 경우 달성된다. 특히 유효한 양은 1 일 당 약 10 ㎎/체중 kg이다. 그러나, 임의의 특정 환자의 경우에는 특정 투여 섭생이 개인적 요건 및 상기 화합물을 투여하거나 관리하는 사람의 판단에 따라 조절될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 명세서에 기재된 투여량이 단지 예시만을 위한 것이며 본 발명의 범위 또는 실시에 어떠한 제한도 주지 않음을 이해할 것이다.
아세틸콜린에스터라제 억제제 및 클로니딘 결합 억제제는 기억 기능 장해의 경감 및 항우울제 각각으로 유용한 것으로 공지되어 있다(문헌[V.Kumar in Alzheimer's Disease: Therapeutic Strategies, E. Giacobini and R.Becker Eds.: Birkhauser, Boston 1994 for memory dysfunction utility and K.F. Tipton in Biochemical and Pharmacological Aspects of Depression, K.F. Tipton and U.B.H. Youdin, Eds., Taylor and Francis, London 1989, for antidepressant utility] 참조).
우울증은 종종 알츠하이머병과 관련된 기억 기능 장해를 수반하며 항우울증적 조정에 반응한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 항우울증 성분의 약리학적 특성은 화학적 구성체에 바람직한 효과를 주며 사용되도록 지시된 곳에 투여시 치료제로서 제공된다(예를 들어, 문헌[W.W.Pendlebury and P.R.Solomon, Neurobiology of Aging, 15, 287 (1994)에서 287 페이지] 참조).
본 발명의 화합물의 유효량은 다양한 방법 중 어떠한 것으로든지, 예를 들어 캡슐 또는 정제에서와 같이 경구적으로, 멸균 용액 또는 현탁액 형태로 비경구적으로, 일부 경우에는 멸균 용액 형태로 정맥내로 환자에 투여할 수 있다. 최종 유리 염기 생성물은 그 자체로 효과적이지만 제형화할 수 있으며, 안정성, 결정화의 용이함 및 용해도의 증가를 목적으로 그의 제약상 허용 가능한 부가염의 형태로 투여할 수 있다.
무기산의 바람직한 제약학적으로 허용 가능한 부가염으로는 예를 들어, 염산, 황산 및 질산의 염, 1 염기산 카르복실산(예를 들어, 아세트산 및 프로피온산 등)의 염, 2 염기산 카르복실산(예를 들어, 말레산, 푸마르산 및 옥살산 등)의 염, 및 3 염기성 카르복실산(예를 들어, 카르복시숙신산 및 시트르산 등)의 염이 있다.
본 발명의 활성 화합물은 예를 들어 불활성 담체 또는 식용 담체와 함께 경구적으로 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐 내에 포함시킬 수 있거나 정제로 압착시킬 수 있다. 경구 치료용 투여를 위해, 상기 화합물은 부형제와 함께 혼입시킬 수 있고, 정제 및 구내정, 캡슐, 엘릭서르, 현탁액, 시럽, 카세제 및 추잉검 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제제는 0.5%의 활성 성분을 함유해야 하지만, 특정 형태에 따라 다양할 수 있고, 편리하게는 단위 중량의 4% 내지 약 75%일 수 있다. 이러한 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 적합한 투여량이 달성될 정도의 양이다. 본 ㅂ라명에 따른 바람직한 조성물은 및 제제는 단위형 경구 투여량애 1.0 내지 300 mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다, 정제, 환제, 캡슐 및 구내정은 또한 다음 성분을 함유할 수 있다: 결합제, 를를 들어 미결정성 셀룰로스, 검 트라가간쓰 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토스, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤호라제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘 또는 스테로츠(Sterotes); 글리단트(glidant), 예를 들어 콜로이드성 이산화규소; 및 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린, 또는 풍미제, 예를 들어 페파민트, 메틸, 살릴실레이트 또는 오렌지향이 가해질 수 있다. 투여형 단위가 캡슐인 경우, 상기 종류의 물질 외에 액상 담체, 예를 들어 지유를 함유할 수 있다. 다른 투여향 단위는 투여형 단위의 물질적 형태를 변화시킬 수 있는 다른 다양한 물질, 예를 들어 코팅물을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 셀락 또는 다른 장용피 코팅으로 피복될 수 있다. 시럽은 활성 화합물외에 감미제로서 수크로스 및 임의의 방부제, 염료 및 착색제 및 향을 함유할 수 있다. 이러한 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 사용되는 양에 있어서 제약학적으로 순수하며 무독성이어야 한다.
비경구적 치료 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 용액 또는 현탁액에 혼입시킬 수 있다. 이러한 제제는 0.1% 이상의 상기 화합물을 함유해야 하지만, 0.5 내지 약 50 중량%에서 다양할 수 있다. 이러한 조성물 중 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득될 수 있는 정도이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구적 투여 단위가 활성 화합물 0.5 ㎎ 내지 100 ㎎을 함유하는 정도로 제조된다.
용액 또는 현탁액은 다음 성분도 함유할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어 주사용수, 식염 용액, 비휘발성 기름, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예를 들어 벤질 알콜 또는틸 파라벤; 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트화제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 삼투압 조절제, 예를 들어 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구용 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 복합 바이알 내에 포함시킬 수 있다.
다음 실시예는 예시만을 위한 것이며 어떤식으로든지 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
4-메톡시-3-프로파르길옥시디메틸아미노메틸벤젠 히드로클로라이드
무수 디클로로메탄(20 ㎖) 중 4-메톡시-3-프로파르길옥시벤즈알데히드(2.05 ㄱ)의 무수 디클로로메탄(20 ㎖) 중 디메틸아민(1.26 ㄱ)의 용액에 교반하면서 가한 후 트리아세톡시보로하이드라이드(3.44 g)을 가하였다. 0.5 시간 후, 반응물을 냉 10% 수산화나트륨(30 ㎖)에 붓고, 클로로포름(50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물(50 ㎖)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 최소량의 클로로포름에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔 및 5% 메탄올:클로로포름)로 정제하고, 동일 용매계에 이어 10% 및 2% 메탄올:클로로포름 각각으로 용출하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 유리 염기 생성물 2.20 g(93%)을 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름 및 디에틸 에테르에 용해하여 제조된 히드로클로라이드에 에테르성 염화수소를 가하고, 침전물을 모았다. 융점은 176 내지 180 ℃이었다.
실시예 2
4-[3-(2-메톡시-5-(디메틸아미노-1-일메틸)페녹시)프로핀-1-일]테트라히드로티오피란-4-올 히드로클로라이드
0 ℃에서, 무수 테트라히드로푸란(85 ㎖)에서 톨루엔으로 공비적으로 건조된 4-메톡시-3-프로파르길옥시디메틸아미노메틸벤젠 (14.2)의 용액에 내부 온도가 5 ℃ 이하로 유지되는 비율로 산 중 25 M n-부틸리튬(25.2 ㎖)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 5 내지 -5 ℃에서 10 분 동안 교반하고, -30 내지 -35 ℃로 냉각하였다. 내부 온도가 -30 ℃ 이하로 유지되는 비율로 반응 혼합물에 테트라히드로푸란(85 ㎖) 중 테트라히드로티오피란-4-온(7.13 g)의 용액을 0.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음/물(600 ㎖)에 붓고, 클로로로름(600 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 2%, 3%, 5% 및 10%의 메탄올:클로로포름으로 연속으로 용출시키는 고성능 액체 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 톨루엔을 잔사에 가하고, 용액을 농축하여 유리 염기 생성물 15.0 g(69%)을 수득하였다. 이 중 일부인 1 g을 클로로포름 및 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하여 생성물을 수득하였다. 융점은 208 내지 210 ℃이었다.
실시예 3
4-메톡시-3-[(프로파르길옥시)모르폴리노-4-일-메틸]벤젠 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(400 ㎖) 중 4-메톡시-3-프로파르길옥시벤즈알데히드(20 ㎖)의 용액에 모르폴린(9.17 g)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(29.2 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후 얼음/10% 수산화나트륨 용액에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름에 이어 5% 메탄올/메클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 유리 염기 생성물 27.5 g(100%)을 수득하였다. 유리 염기 중 일부(3.00 g)를 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 융점은 176 내지 178 ℃이었다.
실시예 4
4-(메톡시)-3-(프로파르길옥시)-1-피롤리디노메틸벤젠 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(400 ㎖) 중 4-메톡시-3-프로파르길옥시벤즈알데히드(20 g )의 용액에 피롤리딘(7.47 g)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(29.2 g)를 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음/10% 수산화나트륨 용액에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세럭하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름, 1%, 2% 및 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 유리 염기 생성물 21 g(85.6%)을 수득하였다. 유리 염기 중 일부로서 3 g을 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 융점은 163 내지 166 ℃이었다.
실시예 5
4-[3-(2-메톡시-5-(모르폴리닐메틸)페녹시]프로프-1-이닐]테트라히드로티오피란-4-올 히드로클로라이드
얼음/염조에서 무수 테트라히드로푸란(20 ㎖) 중 4-메톡시-3-(프로파르길옥시)-1-(모르폴리노-4-일-메틸)벤젠(3.88 g)의 용액에 2.5 M n-부틸리튬(5.79 ㎖)을 교반하면서 적가하였다. 용액을 25 분 동안 교반하고, -40 내지 -50 ℃까지 냉각하고, 테트라히드로티오피란-4-온(1.66 g)의 용액을 -45 내지 -35 ℃에서 45 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 클로로로름으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름, 1%, 2%, 3% 및 4%의 메탄올/클로로포름 각각으로 용출시키는 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 유리 염기 생성물 3.51 g(65.6 %)을 수득하였다. 이 유리 염기를 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 187 내지 189 ℃이었다.
실시예 6
4-메톡시-3-프로파르길옥시-1-[(피페리딘-1-일)메틸]벤젠 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(125 ㎖) 중 4-메톡시-3-프로파르길옥시벤즈알데히드(12 ㎖)의 용액에 피페리딘(6.25 ㎖)에 이어 1,2-디클로로에탄(125 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(20 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 10% 수산화나트륨 용액/얼음(200 ㎖)에 부었다. 층을 분리하고, 수성상을 클로로로포름(400 ㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름, 3% 및 5% 메탄올:클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 13.1 g(80%)을 수득하였다. 이 잔사 중 일부(3.59)를 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름, 3% 및 4% 메탄올:클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리케 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 추가의 유리 염기 2.67 g을 얻었다. 유기 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 여과시키고, 에테르성 브롬화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 135 내지 137 ℃이었다.
실시예 7
3-[[(2-(히드록시)-2-메틸펜트-3-인-5-일]옥시]-4-(메톡시)-1-피롤리디노메틸벤젠
얼음/염 조에서 무수 테트라히드로프란(50 ㎖) 중 4-(메톡시)-3-(프로파르길옥시)-1-피롤리디노메틸벤젠(18.2 g)의 용액에 헥산 중 부틸리튬(19.7 ㎖)을 가하였다. 용액을 약 20 분 동안 빈조 온도에서 교반하고, -40 내지 -45 ℃로 냉각하였다. 용액에 무수 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중 아세톤(3.176 ㎖) (분자체에서 건조시킴)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -50 내지 -35 ℃에서 35 분 동안 교반하고, 이를 얼음/물에 붓고, 층을 분리하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름, 1%, 2% 및 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 고성능 액체 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 11.9 g(80%)을 수득하였다. 유리 염기 중 일부인 2 g을 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 102 내지 104 ℃이었다.
실시예 8
4-[3-[3-메톡시-5-[(피페리딘-1-일)메틸]페녹시]프로필-1-일]테트라히드로티오피란-4-올 히드로클로라이드
0 내지 5 ℃에서 무수 테트라히드로푸란(14 ㎖) 중 4-메톡시-3-프로파르길옥시-1-[(피페리딘-1-일)메틸]벤젠(2.83 g)의 용액에 2.2 M n-부틸리튬(5.0 ㎖)을 교반하면서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 온도를 -35 내지 -30 ℃까지 냉각하고, 이 온도에서 20 분 동안 교반하였다. -35 내지 -30 ℃에서, 용액에 무수 테트라히드로푸란(14 ㎖) 중 테트라히드로티오피란-4-온(1.22 g)의 용액을 적가하였다. 이 온도에서 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 물/얼음(200 ㎖)에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄(미량의 수산화암모늄)에 이어 2%, 3%, 4% 및 8% 메탄올:디클로로메탄(미량의 수산화암모늄)으로 용출시키는 고성능 액체 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 2.46 g(60%)을 수득하였다. 이 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 여과하여 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름 및 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 185 내지 187 ℃이었다.
실시예 9
4-메톡시-3-프로파르길옥시-1-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤젠 디히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(210 ㎖) 중 4-메톡시-3-프로파르길옥시벤즈알데히드(19.9 g)의 용액에 1-메틸피페라진(11.7 ㎖)에 이어 1,2-디클로로에탄(210 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(32.5 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 10% 수산화나트륨/얼음(1000 ㎖)에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 2%, 4%, 5% 및 10% 메탄올:클로로포름으로 용출시키는 고성능 액체 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 15.8 g(52.3%)을 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 220 내지 223 ℃(분해)이었다.
실시예 10
4-메톡시-3-프로파르길옥시-1-[[(메틸)(페네틸)아미노]메틸]벤조산
1,2-디클로로에탄(210 ㎖) 중 4-메톡시-3-프로파르길옥시벤즈알데히드(19.9 g)의 용액에 N-메틸페네틸아민(15.3 ㎖), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(33.3 g) 및 1,2-디클로로에탄(210 ㎖)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 질소 하, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 10% 수산화나트륨/얼음(1000 ㎖)에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름에 이어 2.5% 메탄올:클로로포름으로 용출시키는 고성능 액체 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 15.3 g(52.3%)을 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 시트르산을 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 45 내지 65 ℃이었다.
실시예 11
4-메탄술포닐옥시-3-(프로파르길옥시)벤즈알데히드
20 ℃의 수조에서 무수 디메틸포름아미드(56 ㎖) 중 수소화나트륨(2.52 g)의 교반된 현탁액에 디메틸포름아미드(56 ㎖) 중 3-히드록시-4-메탄술포닐옥시벤즈알데히드(14.08 g)의 용액을 내부 온도가 25 ℃ 이하로 유지되는 비율로 적가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 얼음/염조에서 0 내지 5 ℃까지 냉각하고, 디메틸 포름아미드(56 ㎖) 중 프로파르길 브로마이드(7 ㎖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이를 얼음/물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 층을 분리하고, 탄산나트륨을 수성상에 가하고, 수성산을 클로로포름으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여액을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 냉 10% 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 80 ℃에서 고진공하에 건조시켜 생성물 7.0 g(43.8%)을 수득하였다. 에탄올로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 81 내지 83 ℃이었다.
실시예 12
4-[3-[2-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페녹시]프로프-1-이닐]테트라히드로티오피란-4-올 디히드로클로라이드 2수화물
0 내지 5 ℃에서 무수 테트라히드로푸란(25 ㎖) 중 4-메톡시-3-프로파르길옥시-1-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤젠(5.69 g)의 용액에 2.2 M n-부틸리튬(9.50 ㎖)을 내부 온도가 0 ℃ 이하로 유지되는 비율로 20 분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분에 걸쳐 교반하고, -30 내지 -35 ℃까지 냉각하고, 이 온도에서 20 분 동안 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란(25 ㎖) 중 테트라히드로티오피란-4-온(2.29 g)의 용액을 15 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 -30 내지 -35 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 얼음/물(250 ㎖)에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(미량의 수산화암모늄)에 이어 2.5% 메탄올:메틸렌 클로라이드(미량의 수산화암모늄)로 용출시키는 고성능 액체 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 4.37 g(52%)을 수득하였다. 유리 염기를 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 230 내지 232 ℃(분해)이었다.
실시예 13
4-[3-[2-메톡시-5-[[(메틸)-2-페네틸]아미노메틸]페녹시]프로프-1-이닐]테트라히드로티오피란-4-올 히드로클로라이드 수화물
0 내지 5 ℃에서 무수 테트라히드로푸란(21 ㎖) 중 4-메톡시-3-프로파르길옥시-1-(N-(메틸-N-(페네틸아미노)메틸]벤젠(5.81 g)의 용액에 2.2 M n-부틸리튬(7.0 ㎖)을 내부 온도가 0 ℃ 이하로 유지되는 비율로 30 분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분에 걸쳐 교반하고, -30 내지 -37 ℃까지 냉각하고, 이 온도에서 20 분 동안 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란(20 ㎖) 중 테트라히드로티오피란-4-온(1.70 g)을 10 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 -30 내지 35 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 얼음/물에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(미량의 수산화암모늄)에 이어 2.5% 메탄올:메틸렌 클로라이드(미량의 수산화암모늄)로 용출시키는 고성능 액체 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 4.73 g(72%)을 수득하였다. 유리 염기를 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 70 내지 75 ℃이었다.
실시예 14
4-[3-[2-메톡시-5(피롤리딘-1-일-메틸)페녹시]프로프-1-이닐]시클로헥산-4-올 시트레이트
0 내지 5 ℃에서 무수 테트라히드로푸란(50 ㎖) 중 4-메톡시-3-프로파르길옥시-1-[(피롤리딘-4-일)메틸]벤젠(8.96 g)의 용액에 2.25 M n-부틸리튬(16 ㎖)을 0.5 시간에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반하고, -45 ℃까지 냉각하고, 무수 테트라히드로푸란(50 ㎖) 중 시클로헥산온(3.50 ㎖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -45 내지 -40 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음/물(250 ㎖)에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(미량의 수산화암모늄)에 이어 1%, 3%, 5%, 10% 메탄올:메틸렌 클로라이드(미량의 수산화암모늄)으로 용출시키는 고성능 액체 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 5.55 g(44%)을 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 시트르산을 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 55 내지 80 ℃이었다.
실시예 15
4-(메탄술포닐옥시)-3-(프로파르길옥시)-1-(피롤리딘-1-일)메틸벤젠 시트레이트
1,2-디클로로에탄(135 ㎖) 중 4-(메탄술포닐옥시)-3-(프로파르길옥시)벤즈알데히드(6.7 g)의 용액에 피롤리딘(1.88 g)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(7.37 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 얼음/물/디클로로메탄에 부었다. 층을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 6.37 g(94.9%)을 수득하였다. 유리 염기 생성물 중 500 g의 샘플을 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름, 1%, 2% 및 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 증발시켰다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 에테르성 시트르산을 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 33 내지 59 ℃이었다.
실시예 16
3-메톡시-4-(트리이소프로필실록시)벤즈알데히드,(피리딜-2-일)히드라존 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(34 ㎖) 중 3-메톡시-4-트리이소프로필벤즈알데히드(4.97 g)의 용액에 2-히드라지노피리딘(1.77 g)에 이어 1,2-디클로로에탄(8.0 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5.13 g) 및 1,2-디클로로에탄(13 ㎖)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음/물(200 ㎖)에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 생성물로서 유리 염기 5.79 g(90.0%)을 얻었다. 유리 염기 생성물을 클로로포름/디에틸 에테르에 용해시켰다. 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 200 내지 223 ℃(분해)이었다.
실시예 17
4-(메틸아미노카르보닐옥시)-3-(프로파르길옥시)-1-(피롤리디노메틸)벤젠 시트레이트
빙조에서, 테트라히드로푸란(6 ㎖) 중 4-히드록시-3(프로파르길옥시)(피롤리디노메틸)벤젠(0.35 g) 및 순한 탄산나트륨(0.42 g)의 현탁액에 메틸 이소시아네이트(0.31 ㎖)를 주사기로 가하였다. 현탁액을 0 내지 5 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 주위 온도까지 가온하고, 0.5 시간 동안 더 교반하였다. 현탁액을 클로로포름에 팩킹된 실리카 겔 컬럼상에서 여과하고, 클로로포름에 이어 1% 메탄올:클로로포름, 2%, 5% 및 10% 메탄올:클로로포름으로 용출시켰다. 적합한 분획을 모으고, 농축시켜 생성물로서 유리 염기 0.146 g(34%)을 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름에 용해시키고, 에테르성 시트르산을 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 52 내지 66 ℃이었다.
실시예 18
4-(메탄술포닐옥시)-3-메톡시-(피롤리딘-1-일)-메틸]벤젠 시트레이트
1,2-디클로로에탄(100 ㎖) 중 4-메탄술포닐옥시-3-메톡시벤즈알데히드(5.0 g)의 용액에 피롤리딘(1.65 ㎖)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5.5 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 얼음/물/10% 수산화나트륨 용액에 부었다. 층을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, 농축하였다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 10% 염산으로 추출하였다. 추출물을 10% 수산화나트륨 용액으로 중화하고,에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 생성물로서 유리 염기 4.9 g(79%)을 수득하였다. 유리 염기(300 ㎎)을 에테르에 용해시키고, 에테르성 시트르산을 가하였다. 침전물을 모으고, 주위 온도에서 건조시켜 생성물을 수득하였다. 융점은 43 내지 62 ℃이었다.
실시예 19
3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드, (피리딜-2-일)히드라존
테트라히드로푸란(10 ㎖) 중 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드,(피리딘-2-일)히드라존(0.99 g)의 용액에 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.99 g)의 용액을 교반하면서 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2.5 시간 동안 교반하고, 빙초산(4.0 ㎖)에 이어 메틸아민(0.40 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물(300 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올에 용해시키고, 디클로로메탄올에 이어 1% 메탄올:디클로로메탄(미량의 수산화암모늄)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 생성물 0.23 g(98%)을 수득하였다. 융점은 202 내지 204 ℃이었다.
실시예 20
4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드,(피리딜-2-일)히드라존
무수 테트라히드로푸란(150 ㎖) 중 3-메톡시-4-(트리이소프로필실록시)벤즈알데히드,(피리딘-2-일)히드라존(3.94 g)의 용액에 교반하면서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3.70 ㎖)을 주사기로 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 45 분 동안 교반하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3.70 ㎖)를 가하고, 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음/물에 부었다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 3% 메탄올:디클로로메탄)(미량의 수산화암모늄)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 2.19 g(90%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 126 내지 130 ℃이었다.
실시예 21
3-프로파르길옥시-1-(피롤리딘-1-일)메틸-3-(트리이소프로필실록시)벤젠
무수 디메틸포름아미드(5 ㎖) 중 3-히드록시-1-(피롤리딘-1-일)메틸-3-히드록시벤젠(0.95 g)의 용액에 디이소프로필부틸아민(1.1 ㎖)에 이어 트리이소프로필실릴 클로라이드(0.97 ㎖)를 교반하면서 주사기로 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음910 g)을 가하고,10 분 동안 교반하 후, 혼합물을 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 염화나트륨 용액으로 포화시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄, 1%, 2% 및 5% 메탄올/디클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.65 g을 수득하였다. 추가의 분획을 모으고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 건조시켰다. 적합한 분획을 농축하여 생성물 0.15 g을 수득하였다. 총 수율은 0.80 g(50%)이었다.
실시예 22
4-메톡시-3-프로파르길옥시-1-[[N-(메틸)-(3,4-디메톡시페닐)아미노]메틸]벤젠 시트레이트 1수화물
1,2-디클로로에탄(50 ㎖) 중 4-메톡시-3-프로파르길옥시벤즈알데히드(5.0 7g)의 용액에 N-메틸베라트릴아민(4.9 ㎖)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(8.48 g)를 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 1,2-디클로로에탄(50 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/10% 수산화나트륨 용액(250 ㎖)에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 2% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 고성능 액체 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 8.27 g(84%)을 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 시트르산을 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 40 내지 80 ℃이었다.
실시예 23
4-메톡시-3(프로파르길옥시)벤즈알데히드,(피리딜-4-일)히드라존 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(20 ㎖) 중 4-메톡시-3-프로파르길옥시벤즈알데히드(1.34g)의 용액에 4-히드라지노피리딘(0.77 g),1,2-디클로로에탄(8 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.25 g)를 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 10% 수산화나트륨/물(200 ㎖)에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 메탄올:디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 3%, 5%, 10% 및 20% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 합하여 생성물로서 유리 염기 1.43 g(71.9%)을 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르/클로로포름에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 200 내지 210 ℃이었다.
실시예 24
4-[3-[2-(메틸아미노카르보닐옥시)-5-(피롤리딘-1-메틸)페녹시]프로프-1-이닐]테트라히드로티오피란-4-올-시트레이트
테트라히드로푸란(5 ㎖) 중 4-[3-[5-(피롤리딘-1-일-메틸)-2-(트리이소프로필실록시)페녹시[프로프-1-부틸암모늄티오피란-4-올(0.54 g)의 용액에 1 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오로라이드(0.41 ㎖)를 교반하면서 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반하고, 염화리튬(250 ㎎)을 가하고, 현탁액을 15 분 동안 교반하고, 메틸 아세테이트(73.4 ㎎)를 주사기로 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음/물에 붓고, 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름, 1%, 2%, 5% 및 10% 메탄올/디클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 클로로포름/에탄에 용해시키고, 에테르성 시트르산을 가하였다. 침전물을 모아 생성물 0.215 g(33.6%)을 수득하였다. 융점은 68 내지 99 ℃이었다.
실시예 25
1,2-디클로로에탄(46㎖)중 3-메톡시-4-트리이소프로필실릴벤즈알데히드(3.55 g)의 용액에 4-히드라지노피리딘(1.26 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.6 g)를 가하고, 반응 혼합물을주위 온도에서 3.6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수산화나트륨/얼음(500 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로포름에 용해시키고, 3% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 3% 메탄올:디클로로메탄)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 1.93 g(42%)을 수득하였다. 유리 염기를 메탄올/디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 256 내지 262 ℃이었다.
실시예 26
4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드,(피리딜-4-일)히드라존
테트라히드로푸란(38 ㎖) 중 3-메톡시-4-(트리이소프로필실록시)벤즈알데히드,(피리딘-2-일)히드라존(1.01 g)의 용액에 테트라히드로푸란(1.89 ㎖) 중 1 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 교반하면서 가하였다. 테트라히드로푸란(30 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 현탁액을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 얼음/물(100 ㎖)에 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 에틸 알콜로부터 재결정하여 생성물 0.33 g(54%)을 수득하였다. 융점은 126 내지 130 ℃이었다.
실시예 27
4-메톡시-3-(프로파르길옥시)-1-[[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸벤젠 히드로클로라이드, 1수화물
무수 1,2-디클로로에탄(22 ㎖) 중 4-메톡시-3-(프로파르길옥시)벤즈알데히드의 용액에 1-(2-피리딜)피페라진(0.80 ㎖)을 교반하면서 가하고, 용액을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.73 g)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 10% 수산화나트륨/얼음에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 3% 메탄올:디클로로메탄에 이어 4% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 1.41 g(78%)을 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 175 내지 181 ℃이었다.
실시예 28
1-(아미노메틸)-3-메톡시-4-(트리이소프로필실록시)벤젠 말리에이트
온도가 5 ℃ 상승하는 동안 메탄올(100 ㎖) 중 3-메톡시-4-(트리이소프로필실록시)밴조니트릴(5.08 g)의 용액을 염화코발트(Ⅱ)(4.03 g)에 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 5 ℃까지 냉각하였다. 10 분 후, 내부 온도가 10 내지 15 ℃사이로 상승하도록 수소화붕소나트륨(6.03 g)을 40 분에 걸쳐 조금씩 매우 서서히 가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 5 내지 10 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 주위 온도까지 가온시키고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물(400 ㎖)에 붓고, 냉염산(50 ㎖)(pH = 2)에 이어 에틸 아세테이트(1000 ㎖), 10% 수산화나트륨 용액(70 ㎖) 및 중탄산나트륨(pH = 7)을 가하였다. 현탁액을 셀라이트로 여과하고, 여액을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 1% 메탄올:디클로로메탄(미량의 수산화암모늄 함유)에 이어 3% 및 5% 메탄올:디클로로메탄(미량의 수산화암모늄 함유)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 2.19 g(43%)을 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 말레산을 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 1325 내지 134 ℃이었다.
실시예 29
3-시아노메톡시-4-메톡시-10-[(피롤리딘-1-일)메틸]벤젠
1,2-디클로로에탄(400 ㎖) 중 3-시아노메톡시-4-메톡시벤젠알데히드(10.0 g)의 용액에 피롤리딘(6.6 ㎖)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(22.2 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 10% 수산화나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고,물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄, 1%, 2% 및 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 고성능 액체 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 오일 8.7 g(63.5%)을 수득하였다.
실시예 30
3-[2-메톡시-5-[[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸]페녹시(프로프-1-이닐)테트라히드로티오피란-4-올 히드로클로라이드 1수화물
0 내지 -5 ℃에서 테트라히드로푸란(7.0 ㎖)에 용해된 4-메톡시-3-(프로파르길옥시)-1-[[4-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]메틸]벤젠(1.81 g)의 용액에 2.2 M n-부틸리튬(2.4 ㎖)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하고, -30 내지 -40 ℃까지 냉각하고, -30 내지 -40 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(7.0 ㎖)에 용해된 테트라히드로푸란-4-온(0.58 g)을 주사기로 가하고, 혼합물을 -30 내지 -35 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물(50 ㎖)에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 1, 2, 3 및 5% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.65 g(28%)을 수득하였다. 유리 염기를 디클로로메탄/디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 190 내지 201 ℃이었다.
실시예 31
3-에톡시카르보닐메톡시-4-메톡시-1-피롤리디노메틸벤젠 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(200 ㎖) 중 3-에톡시카르보닐메톡시-4-메톡시벤즈알데히드(10 g)의 용액에 피롤리딘(3.51 ㎖)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(13.3 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 50 분 동안 교반하고, 얼음/10% 수산화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 염화나트륨 용액으로 포화시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 고성능 액체 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 7.98 g(79.8%)을 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름/에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 2-프로판올로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 152 내지 154 ℃이었다.
실시예 32
3-(2-히드록시에톡시)-3-(메톡시)피롤리디노메틸벤젠
테트라히드로푸란(65 ㎖)중 1 M 수소화 리튬 알루미늄(12.6 ㎖)의 용액에 무수 테트라히드로푸란(65 ㎖) 중 3-에톡시카르보닐메톡시-4-메톡시-1피롤리디노메틸벤젠(1.15 g)을 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 50 분 동안 교반한 후 빙조에서 냉각하였다. 물(12.6 ㎖)을 서서히 적가하고, 혼합물을 탈기된 얼음/물에 붓고, 염화암모늄 여액으로 진탕하고, 탄산나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 염화나트륨 용액으로 포화시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 생성물 0.43 g(44%)을 수득하였다. 시클로헥산으로부터 재결정하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 55 내지 57 ℃이었다.
실시예 33
2-(3,4-디메톡시페닐메틸아미노)이미다졸린 히드로클로라이드
클로로포름(9.0 ㎖) 중 클로로포름(9.0 ㎖) 중 2-메틸티오-2-이미다졸린 히드로클로라이드의 교반된 현탁액에 베라트릴아민(1.3 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 침전물을 모으고, 건조시켜 생성물 1.86 g(97%)을 수득하였다. 에탄올로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 178 내지 180 ℃이었다.
실시예 34
3-[2-메톡시-5-[[N-(3,4-디톡시페닐에틸)[-N-(메틸)아미노메틸]페녹시](프로프-1-이닐)테트라히드로피란-4-올 히드라클로라이드
무수 테트라히드로푸란(4.5 ㎖) 중 4-메톡시-3-프로파르길옥시-1-[[N-(메틸)-N-(3,4-디메톡시페닐에틸)아미노]메틸]벤젠의 용액을 빙조에서 0 내지 -5 ℃까지 냉각하였다. 2.2 M n-부틸리튬(1.1 ㎖)을 매우 서서히 주사기로 가하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반하고, -30 내지 -50 ℃까지 냉각하고, 무수 테트라히드로푸란(2.0 ㎖) 중 테트라히드로피란-4-온(0.276 g)을 가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 -30 내지 -50 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음/물(50 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 최소량의 2% 메탄올:디클로로메탄(미량의 수산화암모늄)에 용해시키고, 2% 및 5% 메탄올:디클로로메탄/미량의 수산화암모늄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.670 g(55%)을 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름/디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 55 내지 80 ℃이었다.
실시예 35
4-[[3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진 히드로클로라이드 1수화물
1,2-디클로로에탄(40 ㎖) 중 3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.98 g)의 용액에 1-(2-피리딜)피페라진(1.5 ㎖)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.04 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액(100 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 1% 메탄올:디클로로메탄(미량의 수산화암모늄 함유)에 이어 2% 및 5% 메탄올:디클로로메탄(미량의 수산화암모늄 함유)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 1.67 g(50%)을 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 120 내지 140 ℃이었다.
실시예 36
6,7-디메톡시-N-[(4-메톡시)-3-(프로파르길옥시)페닐메틸]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(25 ㎖) 중 4-메톡시-3-(프로파르길옥시)벤즈알데히드(2.37 g)의 용액에 1,2-디클로로에탄(5.0 ㎖) 중 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(2.40 g)의 용액에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.94 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액(100 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 1% 메탄올:디클로로메탄(미량의 수산화암모늄 함유)에 이어 2% 및 3% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 1.51 g(33%)을 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 220 내지 222 ℃이었다.
실시예 37
4-벤질옥시-3-[(에톡시카르보닐)메톡시]벤즈알데히드
아세톤(12.5 ㎖) 중 4-벤질옥시-3-히드록시벤즈알데히드의 용액에 순산 탄산칼륨(1.20 g) 및 에틸 브로모아세테이트(0.48 ㎖)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 교반하면서 1 시간 동안 가열하고, 염화나트륨 용액으로 포화시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 1% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 합하여 생성물 0.63 g(98%)를 수득하였다. 융점은 36 내지 43 ℃이었다.
실시예 38
4-[[4-메톡시-3-(메틸아미노카르보닐옥시)]페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진 디히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(40 ㎖) 중 4-메톡시-3-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(2.00 g)의 용액에 1-(2-피리딜)피페라진(1.50 ㎖)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.04 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액(100 ㎖)에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 1%에 이어 3% 및 5% 메탄올:디클로로메탄(미량의 수산화암모늄 함유)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 합하여 생성물로서 유리 염기 2.73 g(80%)을 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름/디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 235 내지 237 ℃(분해)이었다.
실시예 39
4-[[4-벤질옥시-3(에톡시카르보닐메톡시)페닐]메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진 디히드로클로라이드
디클로로메탄(4㎖)중 4-벤질옥시-3-(에톡시카르보닐메톡시)벤즈알데히드(0.2 g)의 용액에 (피리딘-2-일)피페라진(0.12 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.25 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 염화나트륨 용액으로 포화시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 1% 및 2% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케익을 주위 온도에서 2 시간 동안 건조시켰다. 에탄올로부터 재결정화하여 생성물 0.143 g을 수득하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 151 내지 191 ℃이었다.
실시예 40
4-[[[4-(디메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)페닐]메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진
디클로로메탄(20 ㎖) 중 4-(디메틸아미노카르보닐옥시)-3-메톡시벤즈알데히드(0.5 g)의 용액에 (피리딘-2-일)피페라진(0.62 ㎖)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.28 g)을 교반하면서 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 염화나트륨 용액으로 포화시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 에테르로부터 결정화하였다. 결정을 여과하여 모으고, 주위 온도에서 밤새 건조시켜 생성물을 수득하였다. 융점은 140 내지 145 ℃이었다.
실시예 41
3-메톡시-4-[2-(페닐)에틸아미노카르보닐옥시]벤즈알데히드
빙조에서 0 내지 -5 ℃에서, 바닐린(2.01 g), 탄산칼륨(3.63 g) 및 테트라히드로푸란(60 ㎖)의 용액에 알파-2-메틸벤젠이소시아네이트(2.37 ㎖)을 교반하면서 주사기로 가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 -5 ℃에서 15 내지 20 분 동안, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 잔사를 최소량의 클로로포름에 용해시키고, 5% 메탄올:클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 증발시켜 생성물 3.65 g(92%)을 수득하였다. 2-프로판올로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 133 내지 138 ℃이었다.
실시예 42
2-[3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐메틸]-1-(6,7-디메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(67 ㎖) 중 3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(3.50 g)의 현탁액에 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(3.23 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5.32 g)를 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 22 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액(100 ㎖)에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 1% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 합하여 생성물로서 유리 염기 3.52 g(54%)을 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름/디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 205 내지 208 ℃(분해)이었다.
실시예 43
4-[[4-(벤질옥시)-3-(2-히드록시에톡시)]페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진
테트라히드로푸란중 1 M 수소화 리튬 알루미늄(2.47 ㎖)의 용액에 무수 테트라히드푸란(20 ㎖) 중 4-[[4-벤질옥시)-3-(에톡시카르보닐메톡시)]페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진(1.14 g)을 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 후 빙조 및 물(1 ㎖)에서 냉각하고, 10% 수산화나트륨 용액(1 ㎖) 및 물(3 ㎖)을 서서히 적가하였다. 혼합물을 수 회 교반하고, 여과하고, 여액을 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 염화나트륨 용액으로 포화시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 1%, 2% 및 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.87 g(85%)을 수득하였다. 융점은 90 내지 95 ℃이었다.
실시예 44
N-(2-브로모-5-히드록시-4-메틸)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진
0 ℃에서, 수소화나트륨(80%)(1.38 g)을 디클로로메탄(150 ㎖) 중 4-브로모-5-브로모메틸-2-메톡시페놀(2.61 g) 및 N-(2-피리디닐)피페라진(1.61 ㎖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 교반하면서 밤새 가온시키고, 물로 켄칭시키고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 1.88 g(56%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 122 내지 124 ℃이었다.
실시예 45
2-[4-(디메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)페닐메틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
1,2-디클로로에탄(16 ㎖) 중 4-(디메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)벤즈알데히드(1.02 g)의 용액에 6,7-디메톡시테트라히드로이소퀴놀린(0.97 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.35 g)를 교반하면서 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음/탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 1% 및 2% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.92 g(50.3%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트로 부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 126 내지 128 ℃이었다.
실시예 46
4-[3-(메톡시)-[(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)카르보닐옥시]페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진
1,2-디클로로에탄(10 ㎖) 중 [3-메톡시-4-(1,2,3,4-테트라히드로카르보닐옥시]페닐메틸-1-(피리딘-2-일)피페라진(0.76 g)의 용액에 1-(2-피리딘)피페라진(0.37 ㎖)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.78 g)를 교반하면서 가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 3.5 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액(50 ㎖)에 붓고, 디클로로포름으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄(미량의 수산화암모늄 함유)에 이어 1% 메탄올:디클로로메탄(미량의 수산화암모늄 함유)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.72 g(64%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다.
실시예 47
4-[[4-히드록시-3-(메톡시)페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진 디히드로클로라이드
20% 수산화나트륨의 용액(50 ㎖)에 메탄올(50 ㎖) 중 4-[[3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시]페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진(2.43 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 25 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 중탄산나트륨 용액(100 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 생성물(62%)을 수득하였다. 유리 염기를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고 에테르성 염화수소로 처리하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 120 내지 190 ℃이었다.
실시예 48
2-[3-히드록시-4-(메톡시)페닐메틸]-1-(6,7-디메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
20% 수산화나트륨의 용액(40 ㎖)에 메탄올(40 ㎖) 중 2-[4-메톡시-3-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐메틸]-1-(6,7-디메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(2.23 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 17 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액(100 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 생성물 1.23 g(60%)을 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 2-프로판올로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 160 내지 163 ℃(분해)이었다.
실시예 49
1-[[4-(디메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)페닐]메틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진 디히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(9 ㎖) 중 4-(디메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)벤즈알데히드(0.5 g)의 용액에 2-메틸페닐피페라진(0.47 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.66 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음/탄산나트륨 용액에 붓고, 층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 1%, 2% 및 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.53 g(59.4 %)을 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름/에틸에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 196 내지 206 ℃이었다.
실시예 50
1-[[4-(디메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)페닐]메틸-4-(4-메톡시페닐)피페라진 디히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(9 ㎖) 중 4-(디메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)벤즈알데히드(0.5 g)의 용액에 4-메톡시페닐피페라진(0.5 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.66 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 13 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 1% 및 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.57 g(63%)을 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름/에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 193 내지 199 ℃이었다.
실시예 51
1-[[4-(디메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)페닐]메틸-4-(3-메톡시페닐)피페라진 히드로클로라이드 수화물
1,2-디클로로에탄(9 ㎖) 중 4-(디메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)벤즈알데히드(0.5 g)의 용액에 1-(3-메톡시페닐)피페라진(4.8 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.66 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름, 1% 및 2% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 클로로포름/에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 144 내지 153 ℃이었다.
실시예 52
2-[[4-히드록시-3(메톡시)페닐]메틸]-6,7-디메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
20% 수산화나트륨의 용액(34 ㎖)에 메탄올(34 ㎖) 중 2-[[3-메톡시-3-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸-(6,7-디메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1.18 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 23 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액(50 ㎖)을 가하였다. 합해진 유기 혼합물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.52 g(32%)을 수득하였다. 유리 염기를 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 아세토니트릴로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 210 내지 218 ℃(분해)이었다.
실시예 53
4-[[4-(히드록시)-3-(2-히드록시에틸)페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진 디히드로클로라이드
빙초산(1 ㎖) 중 10% 탄소상 팔라듐(35 ㎎)에 빙초산(1 ㎖) 중 4-[[4-(벤질옥시)-3-(2-히드록시에틸)]페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진(176 ㎎)의 용액을 가하였다. 혼합물을 1 기압의 수소하에서 6 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과 및 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름, 1% 메탄올, 2% 메탄올 및 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 119 ㎎(86%)을 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름/에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 주위 온도에서 2 시간 동안 건조시키고, 이소프로필 알콜로부터 재결정화하 생성물을 수득하였다. 융점은 120 내지 167 ℃이었다.
실시예 54
4-[[[4-(메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)]페닐]메틸-1-(피리미딘-2-일)피페라진 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(16 ㎖) 중 4-(메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)벤즈알데히드(0.94 g)의 용액에 1,2-디클로로에탄 중 피라진-2-일-피라진1(0.85 g)의 용액을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름에 이어 1%, 2% 및 5% 메탄올:클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.87 g(54%)을 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름/에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 에탄올로부터 재결정화하여 분석용 샘플수득하였다. 융점은 231 내지 235 ℃이었다.
실시예 55
디메틸카르밤산 2-메톡시-4-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)에틸]페닐 에스테르 히드로클로라이드
25% 아세토니트릴/디클로로메탄 중 2-메톡시-4-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)에틸)페놀(1.0 g)의 용액을 디메탈카르바모일 클로라이드(0.7 g)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 농축하였다. 잔사를 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물 0.9 g(73%)을 수득하였다. 융점은 192 내지 193 ℃이었다.
실시예 56
N-(4-벤질옥시-2-브로모-5-메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진
오일(0.35 g) 중 수소화나트륨-80% 분산액을 디클로로메탄(150 ㎖) 중 (4-벤질옥시-2-브로모-5-메톡시)벤질 및 N-(피리딘-2-일)피페라진(1.4 ㎖)의 0 ℃의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 0 내지 10% 에틸 아세테이트/클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모아 생성물 2.2 g(61 %)을 수득하였다. 디클로로메탄으로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 130 내지 132 ℃이었다.
실시예 57
1-[[(3,4-디메톡시)페닐]메틸]-4-(2-디메틸아미노카르보닐옥시페닐)피페라진 히드로클로라이드
빙조에서, 1-[[(3,4-디메톡시)페닐]메틸]-4-(2-히드록시페닐)피페라진(0.4 g), 1,8-디아자비시클로[5.4.0.]운데-7-엔(0.206 g) 및 아세토니트릴(3.5 ㎖)의 현탁액에 디메틸카르바밀 클로라이드(0.14 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 빙조 온도에서 2.5 시간 동안 교반하고, 2.5 시간 동안 주위 온도까지 가온시키고, 빙조에서 다시 냉각시키고, 얼음/중탄산나트륨 용액에 부었다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 1%, 2%, 3% 및 4% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모아 생성물 0.26 g(49 %)을 수득하였다. 유리 염기를 모아 2-프로판올로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 213 내지 215 ℃이었다.
실시예 58
N-(2,6-디브로모--3히드록시-4-메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진
오일(4.0 g) 중 수소화나트륨-80% 분산액을 디클로로메탄(150 ㎖) 중 (2,6-디브로모-3-히드록시-4-메톡시)벤질브로마이드 및 N-(피리딘-2-일)피페라진95.40 g)의 0 ℃의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 0 내지 20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 20%)를 하였다. 적합한 분획을 모아 생성물 5.32 g(56 %)을 수득하였다. 디클로로메탄/헵탄으로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 158 내지 160 ℃이었다.
실시예 59
모르폴린-4-카르복실산 2-메톡시-4-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)에틸]페닐 에스테르 히드로클로라이드
질소 하에서, 25% 아세토니트릴/디클로로메탄 중 2-메톡시-4-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)메틸)페놀(1.5 g) 및 탄산세슘의 용액을 4-모르폴린카르보닐 클로라이드(1.4 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 질소 하에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다, 잔사를 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하고, 에틸 에탄올/에테르로부터 재결정화하여 생성물 0.9 g(75%)을 수득하였다. 융점은 185 내지 186 ℃이었다.
실시예 60
4-[[(3-메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)[페닐[메틸]-1-(4-플루오로페닐)피페라진 히드로클로라이드 1수화물
1,2-디클로로에탄(19 ㎖) 중 3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.01 g)의 용액에 1-(4-플루오로페닐)피페라진 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.73 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액(75 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄 및 1% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 고성능 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 2-프로판올로부터 재결정화하여 생성물 0.51 g(30%)을 수득하였다. 융점은 200 내지 202 ℃이었다.
실시예 61
1-(히드록시에틸)-4-[[4-(메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)페닐)]메틸]피페라진 디히드로클로라이드
디클로로에탄(16 ㎖) 중 3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.0 g)의 현탁액에 2-디클로로에탄(2 ㎖) 중 2-히드록시에틸피페라진(0.72 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5.32 g)의 용액을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음/탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름 및 1%, 2%, 5%, 10% 및 20% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.37 g(24%)을 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름/에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 211 내지 214 ℃(분해)이었다.
실시예 62
1[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(19 ㎖) 중 3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.0 g)의 현탁액에 1-(트리플루오로메틸페닐피페라진)(0.89 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.52 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.5 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액(50 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메포름 및 1% 메탄올:클로로포름으로 용출시키는 고성능 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 합하고, 농축하였다. 잔사를 상기와 같이 다시 크로마토그래피하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.708 g(32%)을 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 2-프로판올로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 215 내지 220 ℃이었다.
실시예 63
1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-클로로페닐)피페라진 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(10 ㎖) 중 3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.08 g)의 용액에 1.2-디클로로에탄(10 ㎖) 중 1-(2-클로로페닐)피페라진(1.01 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(10 ㎖)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.5 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액(50 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 1% 및 2% 메탄올:클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 상기와 같이 다시 크로마토그래피하되, 디클로로메탄 대신 클로로포름을 사용하였다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물 0.66 g(30%)을 수득하였다. 융점은 210 내지 213 ℃이었다.
실시예 64
N-(2-브로모-4-히드록시-5-메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진
주위 온도에서, 무수 염화제2철(10.5 g)을 디클로로메탄(100 ㎖) 중 N-(4-벤질옥시-2-브로모5-메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진(4.0 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 24 시간 동안 가열하고, 냉각하고, 여과하였다. 필터 케익을 디클로로메탄으로 세척하였다. 필터 케익을 5% 수산화칼륨 용액에 현탁시키고, 다시 여과하였다. 필터를 염산으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추추랗였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 1.95 g(60%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 167 내지 168 ℃이었다.
실시예 65
N-(2,6-디브로모-3-[디메틸카르바모일옥시]-4-(메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진
주위 온도에서, 탄산세슘(0.75 g)을 디클로로메탄(15 ㎖) 중 N-( 2-브로모-5-히드록시-메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진(0.58 g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 디메틸카르바모일 클로라이드(50 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 무로켄칭시키고, 염수로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 0 내지 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.64 g(93%)을 수득하였다. 디클로로메탄/헵탄으로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 167 내지 168 ℃이었다.
실시예 66
N-(2-브로모-5-[디메틸카르바모일옥시]-4-메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진
주위 온도에서, 탄산세슘(0.75 g)을 디클로로메탄(15 ㎖) 중 N-(2-브로모-5-히드록시-4-메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진(0.58 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 디메틸카르바모일 클로라이드(0.50 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물, 염수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다, 잔사를 0 내지 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.64 g(93%)을 수득하였다. 디클로로메탄/석유 에테르로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 167 내지 168 ℃이었다.
실시예 67
N-(2-브로모-4-[디메틸카르바모일옥시]-5-(메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진
주위 온도에서, 탄산세슘(0.66 g)을 디클로로메탄(15 ㎖) 중 N-(2-브로모-4-히드록시-5-메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진(0.50 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 디메틸카르바모일 클로라이드(0.60 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물, 염수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다, 잔사를 0 내지 2% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.53 g(90%)을 수득하였다. 디클로로메탄/석유 에테르로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 145 내지 147 ℃이었다.
실시예 68
N-(4-벤질옥시-2-클로로-5-메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진
주위 온도에서, 수소화나트-80% 오일 중 현탁액을 디클로로메탄(125 ㎖) 중 4-벤질옥시-2-클로로-5-메톡시벤질 클로라이드(3.85 g) 및 N-(2-피리딘-2-일)피페라진(2.60 g)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수로 희석하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 0 내지 1% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 3.26 g(59%)을 수득하였다. 융점은 120 내지 122 ℃이었다.
실시예 69
1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸-4-(2-메톡시페닐)-피페라진 히드로클로라이드 1수화물
1,2-디클로로에탄(95 ㎖) 중 3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.08 g)의 현탁액에 1.2-디클로로에탄 (8.0 ㎖) 중 1-(2-메톡시페닐)피페라진(5.03 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(8.0 ㎖)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액(200 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 고성능 액체 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 6.62 g(66%)를 수득하였다. 침전물을 모아 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 138 내지 155 ℃이었다.
실시예 70
1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-히드록시페닐)-피페라진 디히드로클로라이드
3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.0 g), 2-(히드록시페닐)피페라진(0.98 g) 및 디클로로에탄(16 ㎖)의 현탁액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.32 g)를 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 얼음/탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름, 1%, 2% 및 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피를 하였다. 잔사를 클로로 포름에 용해시키고, 클로로포름, 1% 메탄올 및 2% 메탄올/클로로포름/미량의 수산화암모늄으로 용출시키는 고성능 액체 크로마토그래를 하여 생성물로서 유리 염기 1.44 g(81.2 %)을 수득하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 유리 염기를 클로로포름에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 152 내지 154 ℃이었다.
실시예 71
1-[[3-(메톡시)--4(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-플루오로페닐)-피페라진 히드로클로라이드 1수화물
1,2-디클로로에탄(19 ㎖) 중 3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.00 g)의 용액에 1-(2-플루오로페닐)피페라진(0.55 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.53 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액(75 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.44 g(24%)을 수득하였다. 유리 염기를 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 204 내지 208 ℃이었다.
실시예 72
1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-메틸페닐)-피페랒㎖ 히드로클로라이드 1수화물
1,2-디클로로에탄(19 ㎖) 중 3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.00 g)의 용액에 1-(2-플루오로페닐)피페라진(0.55 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.54 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액(75 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.64 g(36%)을 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 185 내지 190 ℃이었다.
실시예 73
1-[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]-4-피리딘-2-일-피페라진 히드로클로라이드
질소 하에서, 아세토니트릴(50 ㎖) 중 2-플루오로-4-메톡시아세토페논(4.0 g) 및 1-(2-피리딜)피페라진(3.6 ㎖)의 교반된 용액에 타타늄(Ⅳ) 이소프로폭시드(11 ㎖)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 무수 에탄올(50 ㎖)과 함께 수소화시아노붕소 나트륨(1.0 g)을 가하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 황산나트륨의 포화 용액으로 켄칭시키고, 여과하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다, 잔사를 2% 아세톤/2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하고, 아세토니트릴/프로판올로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 231 내지 232 ℃이었다.
실시예 74
1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-플루오로페닐)에틸]-4-피리딘-2-일-피페라진
질소 하에서, 25% 아세토니트릴/디클로로메탄 중 1-[1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)에틸]-4-피리딘-2-일-피페라진(0.4 g) 및 탄산세슘(0.4 g)의 용액에 디메틸카르바밀 클로라이드(0.4 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 28 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 믈로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다, 잔사를 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.3 g(85%)을 수득하였다. 융점은 116 내지 117 ℃이었다.
실시예 75
2-플루오로-4-[1-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)에틸]페놀 히드로클로라이드 반수화물
질소 하에서, 48% 브롬화수소산(15 ㎖) 중 1-[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]-4-피리디닐-2-일-피페라진(1.1 g)의 용액을 100 g까지 4 시간 동안 강려하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산나트륨 용액으로 중화하고, 무수 탄산나트륨 상에서 건조시키고, 여액을 농축하였다. 잔사를 4% 메탄올/디클로로메탄으로으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.10 g(25%)을 수득하였다. 유리 염기를 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소로 산성화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 182 내지 183 ℃이었다.
실시예 76
1-[[3-(메톡시)-4(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 히드로클로라이드
3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.26 g), (2,4-디플루오로페닐)피페라진(1.42 g) 및 1,2-디클로로에탄(22 ㎖)의 현탁액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.67 g)를 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 얼음/탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄, 1%, 2% 및 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 1.96 g(83%)을 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름, 1%, 2% 및 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔 상)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 클로로포름/에테르에 용해시켰다. 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 에탄올로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 192 내지 195 ℃이었다.
실시예 77
1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-피리딘-2-일-피페라진 반수화물
50% 수산화나트륨 용액(5 ㎖) 및 50% 에탄올(40 ㎖) 중 1-[1-4-아세톡시-3-메톡시페닐)에틸]4-피리디닐-2-일-피페라진(2.0 g)의 용액을 질소 하에서, 50 ℃까지 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 10% 염산으로 중화하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 4% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.5 g(40%)을 수득하였다. 융점은 45 내지 46 ℃이었다.
실시예 78
1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-피리딘-2-일-피페라진 디히드로클로라이드
질소 하에서, 25% 아세토니트릴/디클로로메탄(50 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-피리딘-2-일-피페라진(0.6 g) 및 탄산세슘(0.6 g)의 용액에 디메틸카르바밀 클로라이드(0.4 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 믈로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다, 잔사를 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.2 g(15%)을 수득하였다. 융점은 155 내지 156 ℃이었다.
실시예 79
1-[[3-메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-시아노페닐)피페라진 히드로클로라이드
3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(0.93 g), (시아노페닐)피페라진(0.98 g) 및 디클로로에탄(16 ㎖)의 현탁액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.32 g)를 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 얼음/탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로포름에 용해시키고, 디클로로포름에, 1% 및 2% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 클로로포름 및 1%, 2% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 다시 크로마코그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.98 g(58%)을 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름/에테르에 용해시켰다. 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 에탄올로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 218 내지 222 ℃이었다.
실시예 80
1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(페닐)피페라진 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(20 ㎖) 중 3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.0 g)의 용액에 1-페닐피페라진(0.73 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.52 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 포화 탄산나트륨 용액(75 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄 및 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 1.24 g(73%)을 수득하였다. 에테르성 염화수소를 가하였다. 고체를 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 210 내지 214 ℃이었다.
실시예 81
1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진 디히드로 반수화물
50% 수산화나트륨 용액(5 ㎖) 및 50% 에탄올(40 ㎖) 중 1-[1-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진(2.7 g)의 용액을 질소 하에서, 50 ℃까지 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 10% 염산으로 중화하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 2% 아세톤, 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 에틸 에세테이트(150 ㎖)에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 셍성물 0.5 g(25%)을 수득하였다. 융점은 130 내지 131 ℃이었다.
실시예 82
1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진 반수화물
질소 하에서, 25% 아세토니트릴/디클로로메탄(15 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메톡시페닐피페라진(0.3 g) 및 탄산세슘(0.3 g)의 용액에 디메틸카르바밀 클로라이드(0.2 g)를 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 70 ㎎(20%)을 수득하였다. 융점은 55 내지 56 ℃이었다.
실시예 83
1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진 디히드로클로라이드 반수화물
50% 수산화나트륨 용액(5 ㎖) 및 50% 에탄올(40 ㎖) 중 1-[1-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진(2.5 g)의 용액을 질소 하에서, 50 ℃까지 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 10% 염산으로 중화하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 2% 아세톤/2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 에틸 에세테이트에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 셍성물 0.5 g(45%)을 수득하였다. 융점은 121 내지 122 ℃이었다.
실시예 84
N-2-클로로-4-히드록시-5-메톡시벤질-N'-피리딘-2-일-피페라진
주위 온도에서, 디클로로메탄(25 ㎖) 중 N-(4-벤질옥시-2-클로로-5-메톡시)벤질-N'-피리딘-2-일 피페라진(3.11 g)의 용액을 디클로로메탄(75 ㎖) 중 염화제2철(6.40 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 3 시간 동안 가열하고, 주위 온도까지 냉각하고, 여과하였다. 필터 케익을 에틸 아세테이트로 세척하고, 10% 수산화나트륨 용액(500 ㎖)에 현탁하고, 다시 여과하였다. 여액을 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 1% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.58 g(24%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 170 내지 172 ℃이었다.
실시예 85
N-2,6-디브로모-3-히드록시-4-메톡시벤질-N'-2-메톡시페닐 피페라진
주위 온도에서, 수소화나트륨-오일 중 80% 분산액(1.0 g)을 디클로로메탄(75 ㎖) 중 (2,6-디브로모-3-히드록시-4-메톡시)벤질브로마이드(3.05 g) 및 N-2-메톡시페닐 피페라진(1.85 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 생성물 5.22 g을 농축하였다. 잔사를 10 내지 80% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모아 생성물 3.71 g(94 %)을 수득하였다. 디클로로메탄/헵탄으로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 178 내지 180 ℃이었다.
실시예 86
N-2-브로모-5-히드록시-4-메톡시벤질-N'-2-메톡시페닐 피페라진
주위 온도에서, 수소화나트륨-오일 중 80% 분산액(0.40 g)을 디클로로메탄(30 ㎖) 중 2-브로모-5-히드록시-4-메톡시벤질 브로마이드(1.0 g) 및 2-메톡시페닐 피페라진(0.87 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 20 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 1.01 g(73%)을 수득하였다. 디클로로메탄/헵탄으로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 177 내지 179 ℃이었다.
실시예 87
1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-푸로일)-피페라진 히드로클로라이드
3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.5 g), 1-(2-푸로일)피페라진(1.54 g) 및 디클로로에탄(26 ㎖)의 현탁액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.0 g)를 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.5 시간 동안 교반하고, 얼음/탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름에, 1%, 2% 및 3% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 동올한 용매계로 용출시키는 실리카 겔 상에서 다시 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 생성물로서 유리 염기 2.03 g(76%)을 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름/에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 에탄올로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 224 내지 229 ℃이었다.
실시예 88
1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진 히드로클로라이드 수화물
질소 하에서, 25% 아세토니트릴/디클로로메탄(30 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진(0.5 g) 및 탄산세슘(0.5 g)의 용액에 디메틸카르바밀 클로라이드(0.3 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물 0.3 g(55%)을 수득하였다. 융점은 142 내지 143 ℃이었다.
실시예 89
1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-에톡시페닐)피페라진 반수화물
50% 수산화나트륨 용액(5 ㎖) 및 50% 에탄올(40 ㎖) 중 1-[1-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진(2.5 g)의 용액을 질소 하에서, 50 ℃까지 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 10% 염산으로 중화하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 2% 아세톤/2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 1.0 g(45%)을 수득하였다. 융점은 58 내지 59 ℃이었다.
실시예 90
1-[1-(3-메톡시-4-N-메틸카르바모일옥시페닐)에틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진 4수화물
25% 아세토니트릴/디클로로메탄(30 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진(0.5 g) 및 염화구리(Ⅱ)(촉매접촉량)의 용액에 25% 아세토니트릴/디클로로메탄(30 ㎖)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.25 g(40%)을 수득하였다. 융점은 61 내지 62 ℃이었다.
실시예 91
1-[[3-(메톡시)-4-(메틸카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(4-니트로페닐)피페라진
1,2-디클로로에탄(19.0 ㎖) 중 3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.01 g)의 용액에 1-(4-니트로페닐)피페라진(1.0 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.54 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 포화 탄산나트륨 용액(100 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 이어 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 1.66 g(86%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 분석용 샘풀을 수득하였다. 융점은 155 내지 157 ℃이었다.
실시예 92
1-[3,4-디메톡시페닐]메틸]-4-(2-히드록시페닐)-피페라진 히드로클로라이드
디클로로에탄(35 ㎖) 중 3,4-디메톡시벤즈알데히드(2.0 g) 및 1-(2-히드록시페닐)피페라진(2.03 g)의 현탁액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.67 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5 시간 동안 교반하고, 얼음/탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로으로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄, 1% 및 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 액체 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 1.03 g (32.8%)를 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름/에테르에 용해시켰다. 침전물을 모으고, 에탄올로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 245 내지 249 ℃이었다.
실시예 93
1-[[3-(메톡시)-4-(디메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-클로로페닐)피페라진 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(9.0 ㎖) 중 3-메톡시-4-(디메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.0 g)의 용액에 1,2-디클로로에탄 (9.0 ㎖)에 용해된 1-(2-클로로페닐)피페라진(0.88 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.42 ㎖)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하고, 얼음/포화 탄산나트륨 용액(50 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄/0.1%, 0.5% 및 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 1.37 g(75%)를 수득하였다. 2-프로판올로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 190 내지 193 ℃이었다.
실시예 94
1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-에톡시페닐)피페라진 디히드로클로라이드 반수화물
25% 아세토니트릴/디클로로메탄(30 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진(0.42 g) 및 탄산세슘의 용액에 25% 아세토니트릴/디클로로메탄(30 ㎖)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 1% 아세톤/1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물 0.2 g(60%)을 수득하였다. 융점은 118 내지 119 ℃이었다.
실시예 95
1-[1-(3-메톡시-4-N-메틸카르바모일옥시 페닐)에틸]-4-(2-에톡시페닐)피페라진
질소 하에서, 에틸 아세테이트(20 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-에톡시페닐)피페라진(0.6 g) 및 염화구리(Ⅰ)의 용액에 메틸 이소시아네이트(0.1 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.2 g(30%)을 수득하였다. 융점은 64 내지 65 ℃이었다.
실시예 96
1-[[3,4-디메톡시)페닐]메틸]-4-(2-메틸아미노카르보닐옥시페닐)피페라진 디히드로클로라이드
질소 하에서 1-[[3,4-(디메톡시)페닐]메틸]-4-(2-히드록시페닐)피페라진(0.3 g) 및 순한 탄산칼륨(0.18 g)의 현탁액에 무수 테트라히드로푸란(7 ㎖)을 교반하면서 가하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 메틸 이소시아네이트(59.8 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 빙조 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 주위 온도까지 가농시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 냉 2% 수산화나트륨 용액 및 냉 염수로 세척하고, 무수 황사나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 1% 및 2% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.25 g(72%)을 수득하였다. 유리 염기를 클로로포름/에테르에 용해시켰다. 에테르성 염화수로를 가하였다. 침전물을 모으고, 에탄올로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 163 내지 192 ℃이었다.
실시예 97
4-[3-[2-메톡시-5-(피롤리딘-1-일-메틸)페녹시]프로프-1-이닐]테트라히드로티오피란-4-올 히드로클로라이드
빙조에서 냉각된 무수 테트라히드로푸란(25 ㎖) 중 4-메톡시-3-프로파르길옥시피롤리디노메틸벤젤(4.58 g)의 용액에 2.5 M n-부틸리튬(7.3 ㎖)을 내부 온도가 5 ℃ 이하로 유지되는 비율로 적가하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃ 내지 5 ℃에서 20 분 동안 교반하고, -30 내지 -35 ℃까지 냉각하고, 테트라히드로푸란(23 ㎖) 중 테트라히드로티오피란-4-온(2.07 g)의 용액을 -30 ℃ 이하로 유지되는 비율로 적가하였다. 반응 혼합물을 -35 내지 -30 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 얼음/물에 붓고, 클로로포름으로 추출하고, 합해진 클로로포름 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 5% 메탄올/클로로포름에 이어 10% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피(고성능 액체 크로마토그래피)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 4.50 g(66.3%)을 수득하였다. 유리 염기를 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 178 내지 180 ℃이었다.
실시예 98
1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-클로로페닐)피페라진 반수화물
50% 수산화나트륨 용액(8 ㎖) 및 50% 수성 에탄올(50 ㎖) 중 1-[1-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-클로로페닐)피페라진(8.0 g)의 용액을 질소 하에서, 50 ℃까지 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 10% 염산으로 중화하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 1% 아세톤/1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 4.5 g(90%)을 수득하였다. 융점은 62 내지 63 ℃이었다.
실시예 99
N-(2-클로로-4-[N,N-디메틸카르바모일옥시]-5-메톡시)벤질-N'-피리딘-2-일-피페라진
탄산세슘(0.51 g)을 디클로로메탄(20 ㎖) 중 N-(2-클로로-4-히드록시-5-메톡시)벤질-N'-피리딘-2-일피페라진(0.53 g) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 물 및 염수(250 ㎖)을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 25 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.40 g(95%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 120 내지 127 ℃이었다.
실시예 100
N-(2-클로로-4-벤질옥시-5-메톡시-N'-(2-클로로페닐)피페라진
주위 온도에서, 수소화나트륨(오일 중 50% 현탁액, 0.85 g)을 디클로로메탄(70 ㎖) 중 4-벤질옥시-2-클로로-5-메톡시벤질 클로라이드(2.0 g) 및 2-클로로페닐피페라진 모노히드로클로라이드(1.9 g)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 물 및 염수(250 ㎖)를 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 20 내지 60% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 1.94 g(62%)을 수득하였다. 융점은 95내지 97 ℃이었다.
실시예 101
N-(2-클로로-4-히드록시)벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.80 g)을 주위 온도에서 디클로로메탄(75 ㎖) 중 2-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(2.15 g) 및 2-메톡시페닐 피페라진(2.93 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 20 내지 60% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 2.34 g(51%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 186 내지 187 ℃이었다.
실시예 102
N-(2-브로모-5-[N,N-디메톡시카르바모일옥시]-4-메톡시)벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진
주위 온도에서, 탄산세슘(0.50 g)을 디클로로메탄(20 ㎖) 중 N-(2-브로모-5-히드록시-4-메톡시)벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진(0.42 g) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드(0.25 ㎖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄/헵탄으로부터 재결정하여 0.31 g(73%)을 수득하였다. 융점은 139 내지 140 ℃이었다.
실시예 103
N-(3-플루오로-4-히드록시)벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진
주위 온도에서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.68 g)을 디클로로메탄(40 ㎖) 중 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(1.50 g) 및 N-(2-메톡시페닐)피페라진(2.28 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 20 내지 60% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 3.06 g(95%)을 수득하였다. 융점은 55 내지 57 ℃이었다.
실시예 104
N-(2,6-디브로모-3-[N,N-디메틸카르바모일옥시]-4-메톡시)벤질-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
주위 온도에서, 탄산세슘(0.75 g)을 디클로로메탄(20 ㎖) 중 N-(2,6-디브로모-3-히드록시-4-메톡시)벤질-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.75 g) 및 디메틸카르바모일 클로라이드(0.35 ㎖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 20 내지 60% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피를 하여 0.47 g(55%)을 수득하였다. 융점은 162 내지 163 ℃이었다.
실시예 105
1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-트리플루오로메톡시페닐)피페라진 히드로클로라이드
50% 수산화나트륨 용액(5 ㎖) 및 50% 수성 에탄올(50 ㎖) 중 1-[1-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-트리플루오로메틴)피페라진(2.8 g)의 용액을 질소 하에서, 50 ℃까지 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 10% 염산으로 중화하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 1% 아세톤/1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(150 ㎖)에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 건조시켜 0.4 g(16%)을 수득하였다. 융점은 180 내지 181 ℃이었다.
실시예 106
1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진 히드로클로라이드
25% 아세토니트릴/디클로로메탄(15 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진(0.5 g) 및 탄산세슘(0.4 g)의 용액에 디메틸카르바밀 클로라이드(0.3 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하였다. 용액을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하고, 에테르성 염화수소로 처리하여 성물 0.20 g(33%)을 수득하였다. 융점은 123 내지 124 ℃이었다.
실시예 107
1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2=클로로페닐)-피페라진
25% 아세토니트릴/디클로로메탄(35 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진(0.75 g) 및 탄산세슘(0.70 g)의 용액에 디메틸카르바밀 클로라이드(0.47 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하고, 에테르성 염화수소로 처리하여 생성물 0.2 g(22%)을 수득하였다. 융점은 55 내지 56 ℃이었다.
실시예 108
1-[1-(3-메톡시-4-N-메틸카르바모일페닐)에틸]-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피페라진 반수화물
질소 하에서, 에틸 아세테이트(20 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진(0.65 g) 및 염화구리(Ⅰ)(촉매접촉량)의 용액에 메틸 이소시아네이트(0.1 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.22 g(30%)을 수득하였다. 융점은 61 내지 62 ℃이었다.
실시예 109
1-[1-(4-히드록시-3-메톡 시페닐)에틸]-4-(2-메틸페닐)피페라진 히드로클로라이드 반수화물
50% 수산화나트륨 용액(8 ㎖) 및 50% 수성 에탄올(50 ㎖) 중 1-[1-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진(3.2 g)의 용액을 질소 하에서, 50 ℃까지 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 10% 염산으로 중화하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 1% 아세톤/1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 건조시켜 2.5 g(78%)을 수득하였다. 융점은 135 내지 136 ℃이었다.
실시예 110
1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메틸페닐)-피페라진 세스퀴클로라이드 반수화물
25% 아세토니트릴/디클로로메탄(35 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메틸페닐)피페라진(1.0 g) 및 탄산세슘(1.0 g)의 용액에 디메틸카르바밀 클로라이드(0.8 g)를 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 에테르성 염화수소로 처리하여 생성물 0.2 g(16%)을 수득하였다. 융점은 128 내지 129 ℃이었다.
실시예 111
1-[[4-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸-4-(2-클로로페닐)피페라진 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(17 ㎖) 중 4-메톡시-(3-디메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(2.0 g)의 용액에 1,2-디클로로에탄(17 ㎖)에 용해된 1-(2-클로로페닐)피페라진(2.85 g)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.85 ㎖)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 탄산나트륨 용액(100 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5% 메탄올/디클로로메탄 각각으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 2.86 g(79%)를 수득하였다. 침전물을 모으고, 고 진공 하 주위 온도에서 건조시키고, 2-프로판올로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 214 내지 216 ℃이었다.
실시예 112
1-[[3-(메톡시)-4-(디메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-메틸페닐)피페라진 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(18 ㎖) 중 3-(메톡시)-4-딤틸아미노카르보닐옥시벤즈알데히드(1.0 g)의 용액에 1-(2-톨릴)피페라진(0.80 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.44 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 탄산나트륨 용액(75 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 1% 메탄올/디클로로메탄 각각으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 고 진공 하 주위 온도에서 건조시키고, 2-프로판올로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 230 내지 250 ℃이었다.
실시예 113
N-(2,6-디브로모-3-히드록시-4-메톡시)벤질-6,7-디메옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
주위 온도에서, 수소화나트륨(80%, 오일 중 현탁액, 0.96 g)을 디클로로메탄(100 ㎖) 중 (2,6-디브로모-3-히드록시-4-메톡시)벤질 브로마이드(3.0 g) 및 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드(2.0 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 25 내지 75% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물을 유리 염기로서 2.9 g(74%)을 수득하였다. 유리 염기 중의 일부를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시키고, 에테르성 염화수소에 이어 디에틸 아세테이트를 가하였다. 침전물을 모으고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 159 내지 162 ℃이었다.
실시예 114
N-(2,6-디브로모-3-히드록시-4-메톡시)벤질-N'-(2-클로로페닐)피페라진
주위 온도에서, 수소화나트륨(80%, 오일 중 현탁액, 0.40 g)을 디클로로메탄(30 ㎖) 중 (2,6-디브로모-3-히드록시-4-메톡시)벤질 브로마이드(1.0 g) 및 N-(2-클로로페닐)피페라진(0.88 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 10 내지 25% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물을 유리 염기로서 1.2 g(85%)을 수득하였다. 융점은 159 내지 162 ℃이었다.
실시예 115
N-(2-클로로-5-히드록시-4-메톡시)벤질-N'-(2-클로로페닐)피페라진
주위 온도에서, 수소화나트륨(80%, 오일 중 현탁액, 0.60 g)을 디클로로메탄(40 ㎖) 중 (2-클로로-5-히드록시-4-메톡시)벤질 브로마이드(1.0 g) 및 N-(2-클로로페닐)피페라진(1.3 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 10 내지 25% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물을 0.50 g(28%)을 수득하였다. 융점은 155 내지 157 ℃이었다.
실시예 116
N-(4-벤질옥시-2클로로-5-메톡시)벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진
주위 온도에서, 수소화나트륨(80%, 오일 중 현탁액, 0.60 g)을 디클로로메탄(5 ㎖) 중 (4-벤질옥시-2-클로로-5-메톡시)벤질 클로라이드(2.0 g) 및 N-(2-클로로페닐)피페라진(1.6 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 2.0 g(64%)을 수득하였다. 디클로로메탄으로부터 분쇄하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 86 내지 88 ℃이었다.
실시예 117
N-(3-플루오로-4-메톡시)벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진
주위 온도에서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.58 g)을 디클로로메탄(50 ㎖) 중 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(2.04 g) 및 N-(2-클로로페닐)피페라진(3.05 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 10 내지 35% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 3.92 g(87%)을 수득하였다. 유리 염기 중의 일부를 이텔 아세테이트에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각하고, 에테르성 염화수소를 가하였다, 침전물을 모으고, 진공에서 농축하였다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 분석용 샘풀을 수득하였다. 융점은 242 내지 245 ℃이었다.
실시예 118
N-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시)벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진
주위 온도에서, 디클로로메탄(25 ㎖) 중 N-(4-벤질옥시-2-클로로-5-메톡시)벤질-N'-피리딘-2-일 피페라진(1.70 g)의 용액을 디클로로메탄(50 ㎖) 중 염화제2철(3.70 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 24 시간 동안 가열하고, 주위 온도까지 냉각하고, 여과하고, 필터 케익을 디클로로메탄으로 세척하였다. 필터 케익을 5% 수산화칼륨 용액(250 ㎖)에 현탁하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 염산으로 중화하고 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 20 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.80 g(58%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 143 내지 1452 ℃이었다.
실시예 119
1-[[4-메틸아미노카르보닐옥시-3-)메톡시)페닐]메틸-4-(3-플루오로피리딘-3-일)피페라진 히드로클로라이드 수화물
4-(메틸아미노카르보닐옥시)-3-메톡시벤즈알데히드(0.49 g), 3-(플루오로피리딘--2일 )피페라진(0.506 g) 및 1,2-디클로로에탄(7 ㎖)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.65 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5 시간 동안 교반하고, 얼음/탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름, 1% 및 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.79 g(90%)을 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 주위 온도에서 건조시키고, 아세토니트릴로부터 재경정화하여 생성물 0.321 g 수득하였다. 융점은 172 내지 174 ℃이었다.
실시예 120
1-[[3-메톡시-4-[1-(페닐)에틸아미노카르보닐옥시]페닐]메틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(120 ㎖) 중 3-메톡시-4[1-(페닐)에틸아미노카르보닐옥시]벤즈알데히드(0.69 g)의 용액에 1-(2-플루오로페닐)피페라진(0.42 g)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.73 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하고, 포화 탄산나트륨 용액(75 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 0.2, 0.4, 0.6, 1.0% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 고성능 액체 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.61 g(57%)을 수득하였다. 유리 염기를 기에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 2-프로판올(78 ℃, 고진공하에서 2 시간 동안 건조됨)로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 204 내지 207 ℃(분해)이었다.
실시예 121
N-(2-클로로-4-[N,N-디메틸카르바모일옥시]벤질-N-(2-메톡시페닐)피페라진 히드로클로라이드 수화물
주위 온도에서, 탄산세슘(0.85 g)을 디클로로메탄(20 ㎖) 중 N-(2-클로로-4-히드록시)벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진(0.75 g) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드(0.40 ㎖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다, 잔사를 10 내지 40% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.58 g(64%)을 수득하였다. 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각하고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 디에틸 에테르를 가하고, 침전물을 모았다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 208 내지 210 ℃이었다.
실시예 122
N-(2-클로로-4-히드록시-5-메톡시)벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진 히드로클로라이드 수화물
주위 온도에서, 디클로로메탄(20 ㎖) 중 N-(4-히드록시-2-클로로-5-메톡시)벤질-N-(2-메톡시페닐(피페라진(1.30 g)의 용액을 디클로로메탄(40 ㎖) 중 염화제2철(2.35 g)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 25 시간 동안 가열하고, 여과하고, 필터 케익을 디클로로메탄으로 세척하였다. 필터 케익을 5% 수산화칼륨 용액(250 ㎖)에 현탁시키고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 염산으로 중화하고, 여과하였다. 수성 여액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진에서 농축하였다. 잔사를 20 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.60 g(58%)을 수득하였다. 유리 염기를 메탄올에 용해시키고, 에테르성 염화수소로 산성화하고, 약 5 ㎖로 농축하였다. 디에틸 에테르로 분쇄하고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 173 내지 175 ℃이었다.
실시예 123
N-(3-플루오로-4-히드록시)벤질-N'-(2-클로로페닐)피페라진 히드로클로라이드 반수화물
주위 온도에서 N-(3-플루오로-4-히드록시)벤질-N'-2-클로로페닐)피페라진(3.0 g)을 48% 브롬화수소산(45 ㎖)에 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하고, 주위 온도까지 냉각하고, 물(200 ㎖)로 희석하고, 수산화칼륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 1 내지 5% 메탄올/디클로로메탄으로으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 2.27 g(79%)을 수득하였다. 유리 염기의 일부를 메탄올에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 130 내지 132 ℃이었다.
실시예 124
1-[1-(3-메톡시-4-N-메틸카르바모일옥시 페닐)에틸]-4-(2-클로로페닐)피페라진 히드로클로라이드 반수화물
질소 하에서, 에틸 아세테이트(20 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-클로로페닐)피페라진(0.75 g) 및 염화구리(Ⅰ)의 용액에 메틸 이소시아네이트(0.12 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시키고, 에테르성 염화수소로 산성화하였다. 침전물을 모아 생성물 0.20 g(23%)을 수득하였다. 융점은 141 내지 142 ℃이었다.
실시예 125
1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-퀴놀리닐)피페라진 반수화뮬
50% 수산화나트륨 용액(8 ㎖) 및 50% 수성 에탄올(50 ㎖) 중 1-[1-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진(4.7 g)의 용액을 질소 하에서, 50 ℃까지 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 10% 염산으로 중화하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 1% 아세톤/1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 1.8 g(43%)을 수득하였다. 융점은 53 내지 54 ℃이었다.
실시예 126
1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-퀴놀리닐)피페라진 반수화물
질소 하에서, 25% 아세토니트릴/디클로로메탄(15 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메틸페닐)피페라진(0.6 g) 및 탄산세슘(0.5 g)의 용액에 디메틸카르바밀 클로라이드(9.4 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.3 g(46%)을 수득하였다. 융점은 58 내지 59 ℃이었다.
실시예 127
1-[1-(3-메톡시-4-N-메틸카르바모일옥시페닐)에틸]-4-(2-퀴놀리닐)피페라진 디히드로클로라이드
질소 하에서, 에틸 아세테이트(15 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-퀴놀린)피페라진(0.90 g) 및 염화구리(Ⅰ)의 용액에 메틸 이소시아네이트(0.14 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 염화수소로 산성화하였다. 침전물을 모아 생성물 0.20 g(23%)을 수득하였다. 융점은 182 내지 183 ℃이었다.
실시예 128
1-[1-(3-메톡시-4-N-메틸카르바모일옥시페닐)에틸]-4-(2-메틸페닐)피페라진 히드로클로라이드 수화물
질소 하에서, 에틸 아세테이트(15 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메틸페닐)피페라진(0.50 g) 및 염화구리(Ⅰ)의 용액에 메틸 이소시아네이트(0.09 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시키고, 에테르성 염화수소로 산성화하였다. 침전물을 모아 생성물 0.20 g(23%)을 수득하였다. 융점은 178 내지 179 ℃이었다.
실시예 129
1-[1-(3-메톡시-4-N-메틸카르바모일옥시페닐)에틸]-4-[2-(4-메틸퀴놀리닐)]피페라진 반수화물
질소 하에서, 에틸 아세테이트(20 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메틸퀴놀리닐)피페라진(1.0 g) 및 염화구리(Ⅰ)의 용액에 메틸 이소시아네이트(0.15 g)를 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 생성물 0.3 g(27%)을 수득하였다. 융점은 65 내지 66 ℃이었다
실시예 130
1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-[2-(4-메틸퀴놀리닐)]피페라진 디히드로클로라이드
50% 수산화나트륨 용액(8 ㎖) 및 50% 수성 에탄올(50 ㎖) 중 1-[1-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)에틸]-4-[(2-메톡시퀴놀리닐)]피페라진(35 g)의 용액을 질소 하에서, 50 ℃까지 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 10% 염산으로 중화하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 1% 아세톤/1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물 2.2 g(71%)을 수득하였다. 융점은 155 내지 156 ℃이었다.
실시예 131
1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-[(2-(4-메틸퀴놀리닐)]피페라진
질소 하에서, 25% 아세토니트릴/디클로로메탄(20 ㎖) 중 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-[(2-(4-메틸퀴놀리닐)]피페라진(1.0 g) 및 탄산세슘(0.8 g)의 용액에 디메틸카르바밀 클로라이드(0.6 g)를 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.4 g(36%)을 수득하였다. 융점은 68 내지 69 ℃이었다.
실시예 132
N-(3-플루오로-4-히드록시)벤질-N'-(2-히드록시)페닐피페라진 히드로클로라이드
주위 온도에서 N-(3-플루오로-4-메톡시)벤질-N'-2-(히드록시)피페라진(2.37 g)을 48% 브롬화수소산(35 ㎖)에 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하고, 주위 온도까지 냉각하고, 물(200 ㎖)로 희석하고, 수산화칼륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 1 내지 2% 메탄올/디클로로메탄으로으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.50 g(23%)을 수득하였다. 유리 염기를 메탄올에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 혼합물을 약 5 ㎖로 농축하고, 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 침전물을 모으고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 153 내지 155 ℃이었다.
실시예 133
N-(2-클로로-5-[N,N-디메틸카르바모일옥시]-4-메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진
주위 온도에서, 탄산세슘(1.1 g)을 디클로로메탄(15 ㎖) 중 N-(2-클로로-5-히드록시-4-메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진(0.40 g) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드(0.35 ㎖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다, 잔사를 25 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.43 g(88%)을 수득하였다. 디클로로메탄/헵탄으로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 203 내지 205 ℃이었다.
실시예 134
N-(2-클로로-5-[N,N-디메틸카르바모일옥시]-5-메톡시)벤질-N'-(2-클로로)페닐피페라진 히드로클로라이드
주위 온도에서, 탄산세슘(0.40 g)을 디클로로메탄(15 ㎖) 중 N-(2-클로로-4-히드록시-5-메톡시)벤질-N'-(2-클로로)페닐피페라진(0.35 g) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드(0.20 ㎖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다, 잔사를 25 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.32 g(84%)을 수득하였다. 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각하고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 172 내지 174 ℃이었다.
실시예 135
N-(2-클로로-5-[N,N-디메틸카르바모일옥시]-4-메톡시)벤질-N'-(2-클로로)페닐피페라진
주위 온도에서, 탄산세슘(0.12 g)을 디클로로메탄(5 ㎖) 중 N-(2-클로로-5-히드록시-4-메톡시)벤질-N'-(2-클로로)피페라진(0.10 g) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드(0.10 ㎖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다, 디클로로메탄/헵탄으로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 139 내지 141 ℃이었다.
실시예 136
N-(2-클로로-4-벤질옥시-5-메톡시-N'-(2-메틸)페닐피페라진 히드로클로라이드
주위 온도에서, 수소화나트륨(80%, 오일 중 현탁액, 0.64 g)을 디클로로메탄(50 ㎖) 중 4-벤질옥시-2-클로로-5-메톡시벤질 클로라이드(2.0 g) 및 2-(메틸)페닐피페라진(1.5 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 1.9 g(63%)을 수득하였다. 디클로로메탄/헵탄으로부터 분쇄하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 91 내지 93 ℃이었다.
실시예 137
N-(2-클로로-4-[N,N-디메틸카르바모일옥시]-5-메톡시)벤질-N'-(2-메톡시)페닐피페라진 히드로클로라이드 수화물
주위 온도에서, 탄산세슘(0.35 g)을 디클로로메탄(3 x 250 ㎖) 중 N-(2-클로로-4-히드록시-5-메톡시)벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진(0.30 g) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드(0.30 ㎖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다, 잔사를 25 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.31 g(86%)을 수득하였다. 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각하고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 189 내지 191 ℃이었다.
실시예 138
1-[[3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(4-아세틸페닐)피페라진
1,2-디클로로에탄(20 ㎖) 중 3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.0 g)의 용액에 4'-피페라지노아세토페논(0.98 g)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.53 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 포화 탄산나트륨 용액(75 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 동일한 용매계에 이어 1% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 120 내지 123 ℃이었다.
실시예 139
1-[[3-메톡시-4-(디메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진
1,2-디클로로에탄(14 ㎖) 중 3-메톡시-4-(디메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(1.50 g)의 용액에 1,2-디클로로에탄(13 ㎖) 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.14 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하고, 포화 탄산나트륨 용액(75 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 0.1, 0.2, 0.4, 0.5, 1 및 2% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 생성물 2.03 g(78%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 130 내지 133 ℃이었다.
실시예 140
1-[[3-메톡시-4-[(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)카르보닐옥시]페닐]메틸]-4-(2-플루오로페닐)-피페라진 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(6.6㎖) 중 [3-메톡시-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)카르보닐옥시]벤즈알데히드(0.52g)의 용액에 1-(2-플루오로페닐)피페라진(0.30g)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.53 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하고, 포화 탄산나트륨 용액(75 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 0.2, 0.5 및 0.8% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 생성물을 유리 염기로서 0.68 g(87%)을 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모아 생성물을 수득하였다. 융점은 200 내지 207 ℃이었다.
실시예 141
1-[[3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-니트로페닐)피페라진 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(6 ㎖) 중 3-메톡시-4-(디메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(0.60 g)의 용액에 1,2-디클로로에탄(5.5 ㎖) 중 1-(2-니트로페닐)피페라진(0.60 g)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.92 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하고, 포화 탄산나트륨 용액(75 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 0.2, 0.5, 1.0 및 2.0% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.78 g(68%)을 수득하였다. 유리 염기를 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 2-프로판올로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 214 내지 218 ℃이었다.
실시예 142
1-[[3-메톡시-4-(디메톡시카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-니트로페닐)피페라진
1,2-디클로로에탄(5 ㎖) 중 3-메톡시-4-(디메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드(0.60 g)의 용액에 1,2-디클로로에탄(6 ㎖) 중 1-(2-니트로페닐)피페라진(0.56 g)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.85 g)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하고, 포화 탄산나트륨 용액(75 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄에 이어 0.2, 0.5, 0.8, 1.0 및 2.0% 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.75 g(67%)을 수득하였다. 유리 염기를 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 에테르성 염화수소를 가하였다. 침전물을 모으고, 2-프로판올로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 185 내지 188 ℃이었다.
실시예 143
N-(2-클로로-5-히드록시-4-메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진 히드로클로라이드
주위 온도에서, 수소화나트륨(80%, 0.90 g)을 디클로로메탄(40 ㎖) 중 N-(2-클로로-5-히드록시-4-메톡시)벤질 클로라이드(2.0 g) 및 N-(피리딘-2-일)피페라진(1.9 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 10 내지 25% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물을 유리 염기로서 0.85 g(26%)을 수득하였다. 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시키고, 에테르성 염화수소를 가하고, 디에틸 에테르를 가하였다. 침전물을 모았다. 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. 융점은 220 내지 22 ℃이었다.
실시예 144
N-[4-(디메틸카르바모일)-3-플루오로]벤질-N'-(2-클로로페닐)피페라진 히드로클로라이드
주위 온도에서, 탄산세슘(1.22 g)을 디클로로메탄(15 ㎖) 중 N-(2-클로로-4-히드록시-5-메톡시)벤질-N'-(2-클로로페닐)피페라진(1.00 g) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드(0.60 ㎖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다, 잔사를 25 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물로서 유리 염기 0.90 g(74%)을 수득하였다. 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각하고, 에테르성 염화수소로 산성화하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 침전물을 모았다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 235 내지 237 ℃이었다.
실시예 145
N-(2-클로로-5-히드록시-4-메톡시)벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진
주위 온도에서, 수소화나트(80%, 오일 중 현탁액)을 디클로로메탄(40 ㎖) 중 2-클로로-4-히드록시벤질 클로라이드(1.02 g) 및 1-(2-메톡시페닐)피페라진(1.05 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염수(250 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)를 하였다. 적합한 분획을 모으고, 농축하여 생성물 0.590 g(33%)을 수득하였다. 디클로로메탄/석유 에테르로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다. 융점은 72 내지 75 ℃이었다.

Claims (180)

  1. 화학식 1의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
    〈화학식 1〉
    식 중,
    R1은 수소, 저급 알킬, CONR6R7기, CH2COOR8기, CH2CH2OH기, CH2CN기,기,기 또는 Si(R11)3기이고,
    R2는 수소, 저급 알킬, CONR6R7기, SO2R10기,기 또는 Si(R11)3기이고,
    R3는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R4는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R5는 수소, 저급 알킬,기 또는기이거나, 또는
    R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께기,기,기,기를 형성하고,
    R6는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R7은 탄소 원자수 1 내지 10의 알킬,기,기 또는기이거나, 또는
    R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께기를 형성하고,
    R8은 저급 알킬이고,
    R9은 수소, C(R14R14')OH기,기,기이고,
    R10은 저급 알킬이고,
    R11은 저급 알킬이고,
    R12는 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, COR15기,기,기,기,기 또는기이고,
    R13은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R14은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R14'은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R15은기 또는 저급 알킬이고,
    R20는 저급 알킬이고,
    X는 수소 또는 할로겐이고,
    Z는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 시아노, 또는 R20CO 또는 OCONR6R7기이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 0 또는 1이고,
    p는 1 또는 2이고,
    q는 0, 1 또는 2이고,
    r은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 CONR6R7기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 저급 알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 CONR6R7기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R4및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께기를 형성하는 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R1이 CONR6R7기이고, R4및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께기를 형성하고, n이 0인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, R2가 CONR6R7기이고, R4및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소 와 함께기를 형성하고, n이 0인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 4-[3-[2-메톡시-5(피롤리딘-1-일-메틸)페녹시]프로프-1-이닐]테트라히드로티오피란-4-올인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 4-메톡시-3-프로파르길옥시디메틸아미노메틸벤젠인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 4-[3-(2-메톡시-5-(디메틸아미노-1-일-메틸)페녹시)프로핀-1-일]테트라히드로티오피란-4-올인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 4-메톡시-3-(프로파르길옥시)모르폴리노-4-일-메틸벤젠인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 4-[3-[2-메톡시-5-(모르폴린-4-일-메틸)페녹시]프로프-1-이닐]테트라히드로티오피란-4-올인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 4-(메톡시)-3-(프로파르길옥시)-1-피롤리디노메틸벤젠인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 4-메톡시-3-프로파르길옥시-1-[(피페리딘-1-일)메틸]벤젠인 화합물.
  16. 제3항에 있어서, 1-[[2-(히드록시)-2-메틸-펜트-3-인-5-일]옥시]-4-메톡시-1-피롤리디노메틸벤젠인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 4-[3-[2-메톡시-5-[(피페리딘-1-일)메틸]페녹시]프로핀-1-일]테트라히드로티오피란-4-올인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 4-메톡시-3-프로파르길옥시-1-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤젠인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 4-메톡시-3-프로파르길옥시-1-[[(메틸)(페네틸)아미노]메틸]벤젠인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 4-[3-[2-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일-메틸)페녹시]프로프-1-이닐]테트라히드로티오피란-4-올인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 4-[3-[2-메톡시-5-[[(메틸)-2-페네틸]아미노메틸]페녹시]프로프-1-이닐]테트라히드로티오피란-4-올인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 4-[3-[2-메톡시-5-(피롤리딘-1-일-메틸)페녹시]프로프-1-이닐]시클로헥산-4-올인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 4-(메탄술포닐옥시)-3-(프로파르길옥시)(피롤리딘-1-일)메틸벤젠인 화합물.
  24. 제4항에 있어서, 4-(메틸아미노카르보닐옥시)-3-(프로파르길옥시)피롤리디노메틸벤젠인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 4-(메탄술포닐옥시)-3-메톡시-[(피롤리딘-1-일)메틸]벤젠인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 4-메톡시-3-프로파르길옥시-1-[[N-(메틸)-N-(3,4-디메톡시페네틸)아미노]메틸]벤젠인 화합물.
  27. 제4항에 있어서, 4-[3-[2-(메틸아미노카르보닐옥시)-5-(피롤리딘-1-일-메틸)페녹시]프로프-1-이닐]테트라히드로티오피란-4-올인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 4-메톡시-3-(프로파르길옥시)-1-[[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸]벤젠인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 1-(아미노메틸)-3-메톡시-4-(트리이소프로필실록시)벤젠인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 3-시아노메톡시-4-메톡시-1-[(피롤리딘-1-일)메틸]벤젠인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 3-[2-메톡시-5-[[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸]페녹시(프로프-1-이닐)테트라히드로티오피란-4-올인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 3-에톡시카르보닐메톡시-4-메톡시-1-피롤리디노메틸벤젠인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 3-(2-히드록시에톡시)-3-(메톡시)피롤리디노메틸벤젠인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 2-(3,4-디메톡시페닐메틸아미노)이미다졸린인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 3-[2-메톡시-5-[[N-(3,4-디메톡시페네틸)]-[N-(메틸)아미노메틸]페녹시]-(프로프-1-이닐)테트라히드로티오피란-4-올인 화합물.
  36. 제8항에 있어서, 4-[[3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 6,7-디메톡시-N-[(4-메톡시)-3-(프로파르길옥시)페닐메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린인 화합물.
  38. 제7항에 있어서, 4-[[4-메톡시-3-(메틸아미노카르보닐옥시)]페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  39. 제6항에 있어서, 4-[[4-벤질옥시-3-(에톡시카르보닐메톡시)페틸]메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  40. 제8항에 있어서, 4-[[[4-(디메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)]페닐]메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  41. 제4항에 있어서, 2-[3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐메틸]-1-(6,7-디메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린인 화합물.
  42. 제6항에 있어서, 4-[[4-(벤질옥시)-3-(2-히드록시에틸)페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  43. 제6항에 있어서, N-(2-브로모-5-히드록시-4-메톡시)벤질-Ｎ-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  44. 제4항에 있어서, 2-[4-디메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메녹시)페닐메틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린인 화합물.
  45. 제8항에 있어서, 4-[3-(메톡시)-4-[1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)카르보닐옥시]페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  46. 제6항에 있어서, 4-[[4-히드록시-3-(메톡시)]페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 2-[3-히드록시-4-(메톡시)페닐메틸]-1-(6,7-디메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린인 화합물.
  48. 제8항에 있어서, 1-[[4-(디메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)페닐]메틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진인 화합물.
  49. 제8항에 있어서, 1-[[4-(디메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)페닐]메틸-4-(4-메톡시페닐)피페라진인 화합물.
  50. 제8항에 있어서, 1-[[4-(디메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)페닐]메틸-4-(3-메톡시페닐)피페라진인 화합물.
  51. 제1항에 있어서, 2-[[4-히드록시-3-(메톡시)페닐]메틸]-(6,7-디메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린인 화합물.
  52. 제6항에 있어서, 4-[[4-(히드록시)-3-(2-히드록시에틸)]페닐메틸]-1-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  53. 제8항에 있어서, 4-[[[4-(메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)]페닐]메틸]-1-(피리미딘-2-일)피페라진인 화합물.
  54. 제8항에 있어서, 디메틸카르밤산 2-메톡시-4-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)에틸]페닐 에스테르인 화합물.
  55. 제6항에 있어서, N-(4-벤질옥시-2-브로모-5-메톡시)벤질-Ｎ-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  56. 제6항에 있어서, N-(2,6-디브로모-3-히드록시-4-메톡시)벤질-Ｎ-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  57. 제8항에 있어서, 모르폴린-4-카르복실산 2-메톡시-4-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)에틸]페닐 에스테르인 화합물.
  58. 제8항에 있어서, 1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페라진인 화합물.
  59. 제8항에 있어서, 1-(히드록시에틸)-4-[[4-(메틸아미노카르보닐옥시)-3-(메톡시)페닐]메틸]피페라진인 화합물.
  60. 제8항에 있어서, 1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진인 화합물.
  61. 제8항에 있어서, 1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-클로로페닐)피페라진인 화합물.
  62. 제6항에 있어서, N-(2-브로모-4-히드록시-5-메톡시)벤질-Ｎ-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  63. 제7항에 있어서, N-(2,6-디브로모-3-[디메틸카르바모일옥시]-4-메톡시)벤질-Ｎ-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  64. 제7항에 있어서, N-(2-브로모-5-[디메틸카르바모일옥시]-4-메톡시)-Ｎ-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  65. 제8항에 있어서, N-(2-브로모-4-[디메틸카르바모일옥시]-5-메톡시)벤질-N-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  66. 제6항에 있어서, N-(4-벤질옥시-2-클로로-5-메톡시)벤질-Ｎ-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  67. 제8항에 있어서, 1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진인 화합물.
  68. 제8항에 있어서, 1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-히드록시페닐)피페라진인 화합물.
  69. 제8항에 있어서, 1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진인 화합물.
  70. 제8항에 있어서, 1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-메틸페닐)피페라진인 화합물.
  71. 제8항에 있어서, 1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진인 화합물.
  72. 제6항에 있어서, 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-피리딘-2-일-피페라진인 화합물.
  73. 제8항에 있어서, 1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-피리딘-2-일-피페라진인 화합물.
  74. 제8항에 있어서, 1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-시아노페닐)피페라진인 화합물.
  75. 제8항에 있어서, 1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(페닐)피페라진인 화합물.
  76. 제6항에 있어서, 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진인 화합물.
  77. 제8항에 있어서, 1-[1,4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진인 화합물.
  78. 제6항에 있어서, 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진인 화합물.
  79. 제6항에 있어서, N-2-클로로-4-히드록시-5-메톡시벤질-Ｎ-피리딘-2-일피페라진인 화합물.
  80. 제6항에 있어서, N-2,6-디브로모-3-히드록시-4-메톡시벤질-Ｎ-2-메톡시페닐피페라진인 화합물.
  81. 제6항에 있어서, N-2-브로모-5-히드록시-4-메톡시벤질-Ｎ-메톡시페닐 피페라진인 화합물.
  82. 제8항에 있어서, 1-[[(3-메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-푸로일)피페라진인 화합물.
  83. 제8항에 있어서, 1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진인 화합물.
  84. 제6항에 있어서, 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-에톡시페닐)피페라진인 화합물.
  85. 제8항에 있어서, 1-[1-(3-메톡시-4-N-메틸카르바모일옥시페닐)에틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진인 화합물.
  86. 제8항에 있어서, 1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(4-니트로페닐)피페라진인 화합물.
  87. 제6항에 있어서, 1-[[3-(메톡시)-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-히드록시페닐)피페라진인 화합물.
  88. 제8항에 있어서, 1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-에톡시페닐)피페라진인 화합물.
  89. 제8항에 있어서, 1-[1-(3-메톡시-4-N-메틸카르바모일옥시페닐)에틸]-4-(2-에톡시페닐)피페라진인 화합물.
  90. 제8항에 있어서, 1-[[3-(메톡시)-4-(디메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-클로로페닐)피페라진인 화합물.
  91. 제6항에 있어서, 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-클로로페닐)피페라진인 화합물.
  92. 제8항에 있어서, 1-[2-(클로로)-4-(디메틸아미노카르보닐)-5-메톡시페닐]메틸-4-피리딘-2-일피페라진인 화합물.
  93. 제6항에 있어서, 1-[[1-(클로로)-4-(벤질옥시)-5-메톡시페닐]메틸]-4-(2-클로로페닐)피페라진인 화합물.
  94. 제6항에 있어서, 1-[[2-(클로로)-3-(히드록시)페닐]메틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진인 화합물.
  95. 제7항에 있어서, 1-[[2-(브로모)-4-(메톡시)-5-(디메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진인 화합물.
  96. 화학식 2의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
    〈화학식 2〉
    식 중,
    R16및 R17은 독립적으로 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 10의 알킬이고,
    R18은기이고,
    W는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
    s는 1 또는 2이고,
    X는 수소 또는 할로겐이고,
    m은 1 또는 2이다.
  97. 제96항에 있어서, 1-[[3,4-(디메톡시)페닐]메틸]-4-[2-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]피페라진인 화합물.
  98. 제96항에 있어서, 1-[[3,4-(디메톡시)페닐]메틸]-4[2-(디메틸아미노카르보닐옥시)페닐]피페라진인 화합물.
  99. 화학식 3의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
    〈화학식 3〉
    식 중,
    R1은 저급 알킬, 벤질,기 또는 CONR6R7기(여기서, R6는 수소이고, R7은 저급 알킬임)이고,
    R2는 수소, 저급 알킬 또는 Si(R11)3기(여기서, R11은 저급 알킬임)이거나, 또는
    R2는 COR6R7기(여기서, R6는 수소이고, R7은 저급 알킬임)이고,
    X는 수소 또는 할로겐이고,
    m은 1 또는 2이다.
  100. 제99항에 있어서, 3-메톡시-4-(트리이소프로필실록시)벤즈알데히드,(피리딜-2-일)히드라존인 화합물.
  101. 제99항에 있어서, 3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)벤즈알데히드,(피리딜-2-일)히드라존인 화합물.
  102. 제99항에 있어서, 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드,(피리딜-2-일)히드라존인 화합물.
  103. 제99항에 있어서, 4-메톡시-3-(프로파르길옥시)벤즈알데히드,(피리딘-4-일)히드라존인 화합물.
  104. 제99항에 있어서, 3-메톡시-4-(트리이소프로필실록시)벤즈알데히드,(피리딜-4-일)히드라존인 화합물.
  105. 제99항에 있어서, 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드,(피리딜-4-일)히드라존인 화합물.
  106. 화학식 4의 화합물 또는 그의 광학 이성질체.
    〈화학식 4〉
    식 중,
    R1은 저급 알킬,, CH2COOR8기,기, CONR6R7기 또는 Si(R11)3기이고,
    R2는 SO2R10기,기, Si(R11)3기 또는 CONR6R7기이고,
    R8은 저급 알킬이고,
    Z는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 시아노이고,
    p는 1 또는 2이고,
    R6는 수소이고,
    R7은기(여기서, R13은 저급 알킬이고, Z는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 시아노이고, p는 1 또는 2임)이고,
    X는 수소 또는 할로겐이고,
    m은 1 또는 2이다.
  107. 제106항에 있어서, 4-메탄술포닐옥시-3-(프로파르길옥시)벤즈알데히드인 화합물.
  108. 제106항에 있어서, 4-벤질옥시-3-[(에톡시카르보닐)메톡시]벤즈알데히드인 화합물.
  109. 제106항에 있어서, 3-메톡시-4-[2-(페닐)에틸아미노카르보닐옥시]벤즈알데히드인 화합물.
  110. 화학식 5의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 제약상 허용 가능한 염.
    〈화학식 5〉
    식 중,
    R2는 수소, 저급 알킬 또는 CONR6R7기(여기서, R6및 R7은 저급 알킬임)이고,
    R3는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께기(여기서, R12는기임)이고,
    n은 0이고,
    X는 수소 또는 할로겐이고,
    m은 1 또는 2이다.
  111. 제110항에 있어서, 1-[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]-4-피리딘-2-일-피페라진인 화합물.
  112. 제110항에 있어서, 1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-플루오로페닐)에틸]-4-피리딘-2-일-피페라진인 화합물.
  113. 제110항에 있어서, 2-플루오로-4-[1-(4-피리딘-2-일)-피페라진-1-일)에틸]페놀인 화합물.
  114. 기억 기능 장해의 경감을 필요로하는 포유동물에 기억 기능 장해 경감 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 장해의 경감 방법.
  115. 활성 성분으로서 기억 기능 장해 경감 유효량의 제1항의 화합물 및 보조제를 포함하는 기억 기능 장해 경감용 조성물.
  116. 기억 기능 장해의 경감을 필요로하는 포유동물에 기억 기능 장해 경감 유효량의 제96항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 장해의 경감 방법.
  117. 활성 성분으로서 기억 기능 장해 경감 유효량의 제96항의 화합물 및 보조제를 포함하는 기억 기능 장해 경감용 조성물.
  118. 기억 기능 장해의 경감을 필요로하는 포유동물에 기억 기능 장해 경감 유효량의 제110항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 장해의 경감 방법.
  119. 활성 성분으로서 기억 기능 장해 경감 유효량의 제110항의 화합물 및 보조제를 포함하는 기억 기능 장해 경감용 조성물.
  120. R1또는 R2중 하나가 수소 또는 저급 알킬인 화학식 1의 화합물을 산 수용체 존재하에 화학식 14의 화합물로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
    〈화학식 1〉
    〈화학식 4〉
    R6R7NCOHal
    식 중,
    R1은 수소, 저급 알킬 또는 CONR6R7기이고,
    R2는 수소, 저급 알킬 또는 CONR6R7기이고,
    R3는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R4는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R5는 수소, 저급 알킬 또는기이거나, 또는
    R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께기,기,기,기를 형성하고,
    R6는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R7은 탄소 원자수 1 내지 10의 알킬,기,기 또는기이거나, 또는
    R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께기를 형성하고,
    R8은 저급 알킬이고,
    R9은 수소, C(R14R14')OH기,기,기이고,
    R10은 저급 알킬이고,
    R11은 저급 알킬이고,
    R12는 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, COR15기,기,기,기,기 또는기이고,
    R13은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R14은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R14'은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R15은기 또는 저급 알킬이고,
    X는 수소 또는 할로겐이고,
    Z는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 시아노, R20CO 또는 OCONR6R7기이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 0 또는 1이고,
    p는 1 또는 2이고.
    q는 0, 1 또는 2이고,
    r은 0, 1 또는 2이고,
    Hal은 브로모 또는 클로로이다.
  121. 제120항에 있어서, 산 수용체가 알칼리 금속 탄산염인 방법.
  122. 제121항에 있어서, 알칼리 금속 탄산염이 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  123. 제122항에 있어서, 알칼리 금속 탄산염이 탄산세슘인 방법.
  124. 제120항에 있어서, 용매를 사용하는 방법.
  125. 제124항에 있어서, 용매가 아세토니트릴인 방법.
  126. 제124항에 있어서, 용매가 할로카르본인 방법.
  127. 제126항에 있어서, 할로카르본이 디클로로메탄인 방법.
  128. 제6항에 있어서, N-(2-클로로-5-히드록시-4-메톡시)벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진인 화합물.
  129. 제6항에 있어서, N-(2-클로로-5-히드록시-4-메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  130. 제4항에 있어서, 1-[[3-메톡시-4-(디메톡시카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-니트로페닐)피페라진인 화합물.
  131. 제4항에 있어서, 1-[[3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-니트로페닐)피페라진인 화합물.
  132. 제4항에 있어서, 1-[[3-메톡시-4-[(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)카르보닐옥시]페닐]메틸]-4-(2-플루오로페닐)-피페라진인 화합물.
  133. 제4항에 있어서, 1-[[3-메톡시-4-(디메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진인 화합물.
  134. 제4항에 있어서, 1-[[3-메톡시-4-(메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(4-아세틸페닐)피페라진인 화합물.
  135. 제4항에 있어서, N-(2-클로로-4-[N,N-디메틸카르바모일옥시]-5-메톡시)벤질-N'-(2-메톡시)페닐피페라진인 화합물.
  136. 제1항에 있어서, N-(2-클로로-4-벤질옥시-5-메톡시-N'-(2-메틸)페닐피페라진인 화합물.
  137. 제7항에 있어서, N-(2-클로로-5-[N,N-디메틸카르바모일옥시]-4-메톡시)벤질-N'-(2-클로로)페닐피페라진인 화합물.
  138. 제8항에 있어서, N-(2-클로로-4-[N,N-디메틸카르바모일옥시]-5-메톡시)벤질-N'-(2-클로로)페닐피페라진인 화합물.
  139. 제7항에 있어서, N-(2-클로로-5-[N,N-디메틸카르바모일옥시]-4-메톡시)벤질-N'-(피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  140. 제7항에 있어서, 1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-레피디닐)피페라진인 화합물.
  141. 제6항에 있어서, 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-레피디닐)피페라진인 화합물.
  142. 제8항에 있어서, 1-[1-(3-메톡시-4-N-메틸카르바모일옥시페닐)에틸]-4-[2-(4-메틸퀴놀리닐)]피페라진인 화합물.
  143. 제8항에 있어서, 1-[1-(3-메톡시-4-N-메틸카르바모일옥시페닐)에틸]-4-(2-메틸페닐)피페라진인 화합물.
  144. 제8항에 있어서, 1-[1-(3-메톡시-4-N-메틸카르바모일옥시페닐)에틸]-4-(2-퀴놀리닐)피페라진인 화합물.
  145. 제8항에 있어서, 1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-퀴놀리닐)피페라진인 화합물.
  146. 제6항에 있어서, 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-퀴놀리닐)피페라진인 화합물.
  147. 제8항에 있어서, 1-[1-(3-메톡시-4-N-메틸카르바모일옥시페닐)에틸]-4-(2-클로로페닐)피페라진인 화합물.
  148. 제6항에 있어서, N-(2-클로로-4-히드록시-5-메톡시)벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진인 화합물.
  149. 제1항에 있어서, N-(2-클로로-4-[N,N-디메틸카르바모일옥시]벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진인 화합물.
  150. 제1항에 있어서, 1-[[3-메톡시-4-[1-(페닐)에틸아미노카르보닐옥시]페닐]메틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진인 화합물.
  151. 제7항에 있어서, 1-[[4-(메틸아미노카르보닐옥시-3-메톡시)페닐]메틸]-4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진인 화합물.
  152. 제6항에 있어서, N-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시)벤질-N'-(2-클로로페닐)피페라진인 화합물.
  153. 제6항에 있어서, N-(4-벤질옥시-2-클로로-5-메톡시)벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진인 화합물.
  154. 제6항에 있어서, N-(2-클로로-5-히드록시-4-메톡시)벤질-N'-(2-클로로페닐)피페라진인 화합물.
  155. 제6항에 있어서, N-(2,6-디브로모-3-히드록시-4-메톡시)벤질-N'-(2-클로로페닐)피페라진인 화합물.
  156. 제1항에 있어서, N-(2,6-디브로모-3-히드록시-4-메톡시)벤질-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린인 화합물.
  157. 제8항에 있어서, 1-[[3-(메톡시)-4-(디메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-메틸페닐)피페라진인 화합물.
  158. 제7항에 있어서, 1-[[4-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐옥시)페닐]메틸]-4-(2-클로로페닐)피페라진인 화합물.
  159. 제8항에 있어서, 1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메틸페닐)피페라진인 화합물.
  160. 제6항에 있어서, 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-메틸페닐)피페라진인 화합물.
  161. 제8항에 있어서, 1-[1-(3-메톡시-4-N-메틸카르바모일옥시페닐)에틸]-4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진인 화합물.
  162. 제8항에 있어서, 1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-클로로페닐)피페라진인 화합물.
  163. 제8항에 있어서, 1-[1-(4-N,N-디메틸카르바모일옥시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진인 화합물.
  164. 제6항에 있어서, 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진인 화합물.
  165. 제7항에 있어서, N-(2,6-디브로모-3-[N,N-디메틸카르바모일옥시]-4-메톡시)벤질-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린인 화합물.
  166. 제7항에 있어서, N-(2-브로모-5-[N,N-디메틸카르바모일옥시]-4-메톡시)벤질-N'-(2-메톡시페닐)피페라진인 화합물.
  167. 제6항에 있어서, N-(2-클로로-4-벤질옥시-5-메톡시-N'-(2-클로로페닐)피페라진인 화합물.
  168. 제8항에 있어서, N-(2-클로로-4-[N,N-디메틸카르바모일옥시]-5-메톡시)벤질-N'-피리딘-2-일피페라진인 화합물.
  169. 제6항에 있어서, 1-[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(2-클로로페닐)피페라진인 화합물.
  170. 기억 기능 장해의 경감 및 우울증의 치료를 필요로하는 포유동물에 기억 기능 장해의 경감 및 우울증의 치료 유효량의 제1항의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 우울증 및 기억 기능 장해의 동시 치료 방법.
  171. 활성 성분으로서 우울증 치료 및 기억 기능 장해 경감 유효량의 제1항의 화합물 및 보조제를 포함하는, 우울증 치료 및 기억 기능 장해 경감의 동시 치료용 조성물.
  172. 화학식 43의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
    〈화학식 43〉
    R2는 수소, 저급 알킬 또는 CONR6R7기이고,
    R3는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께기를 형성하고,
    R12는기이고,
    Z는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 COCH3이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 0 또는 1이고,
    p는 1 또는 2이다.
  173. 제172항에 있어서, R2가 CONR6R7기인 화합물.
  174. 제172항에 있어서, n이 0인 화합물.
  175. 제172항에 있어서, N-(2-클로로-4-히드록시)벤질-Ｎ-(2-메톡시페닐)피페라진인 화합물.
  176. 제172항에 있어서, N-(3-플루오로-4-히드록시)벤질-Ｎ-(2-메톡시페닐)피페라진인 화합물.
  177. 제172항에 있어서, N-(3-플루오로-4-메톡시)벤질-Ｎ-(2-클로로페닐)피페라진인 화합물.
  178. 제172항에 있어서, N-(3-플루오로-4-히드록시)벤질-Ｎ-(2-클로로페닐)피페라진인 화합물.
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  180. 제172항에 있어서, N-[4-(N,N-디메틸카르바모일옥시)-3-플루오로]벤질-Ｎ-(2-클로로페닐)피페라진인 화합물.
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