JPH03500885A

JPH03500885A - ロイコトリエンｄ４の拮抗薬としてのキノリン誘導体

Info

Publication number: JPH03500885A
Application number: JP63509553A
Authority: JP
Inventors: ファーン　フー　チー; ガレンモ　ロバート　アンソニー　ジュニア; キャンベル　ヘンリー　フルード
Original assignee: ロウラー　インターナショナル　（オーバーシーズ）　インコーポレーテッド
Priority date: 1987-11-03
Filing date: 1988-11-01
Publication date: 1991-02-28
Also published as: AU2719888A; US4920133A; AU635196B2; WO1989004303A1; EP0395697A1; EP0395697A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ロイコトリエンＤ４の拮抗薬としてのキノリン誘導体発明の分野本発明はキノリニルフェニル化合物、並びに有用な薬学的試剤として、殊に抗炎症性および抗アレルギー性を有するリポキシゲナーゼ阻害剤および（または）ロイコトリエン拮抗薬として、のそれらの使用に関する。

発明の概要本発明は一般式Ｉにより記載される化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩、並びに式■の化合物を活性成分として含む治療組成物に関する：式Ｉ式中：ＡはＯまたはＳであり；ａは０〜２であり；ｂは０〜１であり；ｄは１〜５であり；ｅは０〜４であり；ｆは０〜５であり；ｎはθ〜２であり；Ｒは独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、シアノまたはアシルであり；Ｒ′は独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはハロアルキルであり；Ｒ＋　は独立に水素、アルキルまたはアラルキルであり。

Ｒ，は−（ＣＬ）、−Ｘであり；Ｘは０〜３であり；Ｘは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、了り−ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、カルバミル、カルボキシ、カルバルコキシ、テトラゾリルまたはアシルスルホンアミドであり；近接ＲｚＪは一緒に−（ＣＨｚ）ｙ　（式中、ｙは１〜４である）であること、従って３〜６員環を形成することができ；ジェムのＲ５およびＲ２基は一緒にスピロ置換基−（Ｃ１ｈ）、−（式中、２は２〜５である）を形成することができ；ジェムのＲ１またはＲ５とＲ７基は一緒にアルキリゾニル置換基＝ＣＨＲ，を形成することができ；ラゾリルまたは置換テトラゾリル（ただし、置換基はアルキル、カルボキシアルキルまたはカルバルコキシアルキルであることができる）であり；Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはベンジルである。

式１の化合物は少くとも３つの芳香族環を持つ０本発明のためにこれらは式■中に示されるように示すことができる。鎖に沿うこれらの環の相互に関する置換型は次のとおりである。

環！　環■　環■ 環ｌであるキノリン環の置換型は、好ましくは側鎖の伸長に対し２位である。この側鎖がキノリン環から前進するとき環■および環■で示される２つのフェニル環が鎖沿いに相互に関してオルト、メタまたはバラ位に置換されることができ、環■はまたキノリン環に関してオルト、メタおよびバラ位に置換されることができる。

環「正対する好ましい置換型はメタまたはバラ、すなわちまたはしかし、環１■はオルト、メタまたは／？う位、す１１わ゛らまたはに等しく置換されることができる。

本発明のさらに好ましい化合物は式Ｖ：式■ （式中、Ｒ，Ｒ＋　、Ｒａ、ｄ、ｅ、ｒ、ｎ、Ｄ、ＥおよびＺは前記のとおりである）により記載される。

またはテトラゾリルである化合物である。

さらに、本発明はこれらの化合物を抗炎症性および抗アレＪレギー性を有するリポキシゲナーゼ阻害剤および（または）ロイコトリエン拮抗薬として用いる方法に関する。

前記および開示中に用いたように、次の語は特に示さなければ次の意味を有すると理解すべきである。

「アルキル」は単独にまたは示した種々の置換基とともに枝分れまたは直鎖の飽和脂肪族炭化水素を意味する・約１〜約６個の炭素原子を持つ「低級アルキル」が奸才しい。アルキルの例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、Ｓ−ブチル、【−ブチル、アミル、ヘキシルなどが含まれる。

「アルコキシ」は低級アルキル−〇−基を示す。

「アルケニル」は少くとも１つの不飽和点を持つ炭化水素を示し、枝分れまたは直鎖であるこきができる。好ましいアルケニル基は６個またはそれ未満の炭素原子を持ら例えばアリル、エチニル、イソプロペニルなどを与える。

「アラルキル」はアリール基により置換されたアルキル基を意味する。好ましいアラルキル基はベンジルまたはフェネチルである。

「シクロアルキル」は３〜約６個の炭素原子を持つ飽和？１１環炭化水素環例えばシクロプロピル、シクロヘキシルなどを意味する。

「アシル」は有機酸からそのヒドロキシル基の除去により誘導される有機基を意味する。好ましいアシル基はアセチル、プロピオニル、ベンゾイルなどである。

「ハロ」はハロゲンを意味する。好ましいハロゲンには塩化物、臭化物およびフッ化物が含まれる。奸才しいハロアルキル基はトリフルオロメチルである。

本発明の化合物は長鎖分子に共通であるようなセグメントで製造できる。例えば分子のΔおよびＤ部位における、または２つのフェニル環の間の架橋における縮合反応を用いることによりこれらの分子を合成することが便宜である。このため、この化合物、ヨ公知化合物または製造の容易な中間体から技術的に知られた操作により製造することができる。好例の一般的操作は次のとおりであり、その場合にＺは−ＣＮ、−ＣＯＯＲ，ｔたはテトラゾリルである。例えば式Ｉの化合物を製造するために次の反応または反応の組合せを用いることができる：式中、Ｒ％Ｒ’　、Ｒ＋、Ｒ，、ａ、ｂ、ｄ％ｅ、ｒ、ｎ％ＡおよびＤは前記のとおりであり；Ｅは化学結合であり；Ｚは−ＣＮ、−Ｃ０口Ｒ３またはテトラゾリルであり、Ｌは脱離基例えば７１０、トシラートまたはメジラードである。

反応温度は室温ないし還流の範囲内であり、反応時間は２〜４８時間である。反応は通常、両反応物を溶解し、両方に同様に不活性である溶媒中で行なわれる。

溶媒にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンなどが含まれるが、しかしそれらに限定されｔ４−い。

ウィッチヒ縮合はまた次のように起こることができる：（式中、ｇ＋ｈはＯ〜３である）これは普通のウィッチヒ反応条４’ｌを用いて行なうことができる。

適当なアルデヒドまたはケトンをウイツチヒ試薬と反応させると縮合は二重結合の形成を生ずる。これは次いで公知操作例えばＰｄ／Ｃまたは他の適当な水素化条件により接触的に還元することができる。

ウィッチヒ試薬は公知の技術的に知られた操作、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリエチルホスフィツトとＷ？Ｔｔｗアルキルプロミドとの反応、ついで強有機金属またはアルコキシド塩基例えばｎ　−ＢｕＬ＋　またはＮａＯＨあるいは加熱還流によるそれぞれ適当な時間の処理、により製造される。

アルデヒドまたはケトンと式：（式中、Ｚはシアノまたはカルバルコキシである）の置換ウインチヒ試薬との反応により製造される。

テトラゾールはアジ化ナトリウムおよび酸からその場に形成されたアジ化水素酸による処理により合成の種々の段階でニトリルから形成されることができる。

本発明の生成物は少くとも１つの無対称炭素原子が存在できるので、それらの右旋性および左旋性異性体のラセミ混合物として得ることができる。２無対称炭素原子が存在するとき、生成物はシンおよびアンチ配置に基づく２ジアステレオマーの混合物として存在することができる。これらのジアステレオマーは分別結晶により分離することができる。各ジアステレオマーを次に常法により右旋性および左旋性光学異性体に分割することができる。

分割はラセミ化合物を塩形成、エステル形成またはアミド形成により光学活性化合物と結合させて２ジアステレオマー生成物を形成させることが便宜である中間体段階で行なうことが最良であろう。酸を光学活性塩基に加えれば２つのジアステレオマー塩が性成され、それらは異なる性質および異なる溶解炭を有し、分別結晶により分離することができる。塩が反復結晶化により完全に分離されたとき、塩基を酸加水分解により分裂させ、純ｄ−およびｌ−酸が得られる。

この化合物は塩基アミノ官能が存在するときに酸と塩を、また酸官能すなわちカルボキシルが存在するときに塩基と塩を形成する。そのような塩はすべて新生酸物の分離および（または）精製に有用である。殊に有用なものは酸および塩基との、ともに薬学的に許容できる塩である。適当な酸には、例えば塩酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸などが含まれ、それらは薬学的に許容できる。薬学的使用に対する塩基塩はＮａｓ　Ｋｓ　Ｃａおよびｈｇ塩である。

例えばＲ，Ｒ，およびＲ５中に示されるようなこの新化合物上の種々の置換基は出発化合物中に存在することができ、公知の置換法または転化反応により中間体の任意の１つに付加させ、または最終生成物の形成後に付加させることができる。置換基がそれ自体反応性であれば、置換基をそれ自体技術的に知られた方法により保護することができる。技術的に知られた種々の保護基を用いることができる。多くのこれらの可能な基の例はグリーン（Ｔ、Ｗ。

Ｇｒｅｅｎ　）による「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　Ｊ　％ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）、１９８１中に見出すことができる。例えば二）ｒｒ基をニトロ化により芳香族環に付加し、ニトロ基を他の基に、例えば還元によりアミノに、並びにアミノ基のジアゾ化およびジアゾ基の置換によりハロに、転化することができる。アシル基はフリーデル・クラフッアシル化によりアリール基上に置換させることができる。次いでアシル基を、ウォルフ・キシコナー還元およびタレメンソン還元を含む種々の方法により相応するアルキル基に変換することができる。アミノ基はアルキル化してモノ−およびジ−アルキルアミノ基を形成させるこ２ができ；メルカプトおよびヒドロキシ基はアルキル化して相応するエーテルを形成することができる。第一級アルコールは技術的に知られた酸化剤により酸化してカルボン酸またはアルデヒドを形成することができ、第二級アルコールは酸化してケトンを形成するこよができる。従って置換または改変反応を用いて出発物質、中間体、または最終生成物の分子中に種々の置換基を与えることができる。

本発明の化合物はロイコトリエン拮抗藺止して有効な活性を有し、それ自体炎症性状態並びにアレルギー反応例えばアナフィラキシ−および喘息の治療における治療価値を有する。５Ｒ３−Δ（アナフィラキシ−遅効反応性物ｆｆ）拮抗薬に対するプロトコルアラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路の生成物、ロイコトリエン類は種々の平滑筋調製物での有効収縮性試剤である。従って、ロイコトリエン類は喘息の病態生理学に非常に寄与する。

このプロトコルはロイコトリエン類の作用を特異的に拮抗する試験化合物に用いる試験管内検定を示す。

公表操作〔プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・メブ・ザ・ニー・ニス・ニー（ｒｒｏｃ。

Ｎａｔ’　１．＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、、Ｌｌ、Ｓ；　Ａ、　）　、ｖｏｌ、７７、ｐｐ４３５４〜４３５８．１９８０）に従い、モルモット肺の周辺ストリップを調製し、組織浴〔メトロ　（Ｍｅｔｒｏ）　＃ＭＥ　５５０５．１０ｍＡ）中に吊す、ストリップを検定緩衝液中で十分に洗浄し、次いで外科絹糸で組織浴から支持ロッドに連結する。ロンドは浴中に調整され・ストリップは圧力変換器〔グラス（Ｇｒａｓｓ　）　ＦＴＩ　０３またはグールド（Ｇｏｕｌｄ　）　ＵＳ −３）に連結される０組織浴は９５％酸素−５％二酸化炭素を通され、３７℃に維持される。検定緩衝液は次のように作られた：緩衝液各リンドルに対し、ガラス容器中で蒸留した本釣８００ｓｊ！にＮａＣｎ６．８７ｇ１Ｍｇ５Ｏａ・７８ｚＯＯ，４ｇおよびＤ−グルコース２．０ｇを添加する０次いでガラス容器蒸留水１００ｍＩｔ中のＣａＣｊ！ｚ−）１ｔＯ，０，３６８ｇの溶液を緩衝液に徐々に加える。水を加えて容積を１リツトルに調整し、溶液に９５％酸素−５％二酸化炭素を通す０通常、緩衝液ｌＯリットルが４組織を用いる実験に使用される０組織を反復洗浄した後組織浴中で平衡させ、それらを１ｇＭのヒスタミンで攻撃させる。

最大収縮が得られた後、組織を洗浄し、弛緩させて基線張力に戻す、このヒスタミン攻撃操作をさらに少くとも１〜２回繰返して反復可能対照応答を得る。各組織の１ｇＭヒスタミンに対する平均応答をすべての他の攻撃の正規化に用いる。

次いでロイコトリエンの予定濃度に対する各組織の応答を得る。

通常試験化合物を、初めに化合物が可能な固有活性を有するかどうかを決定するために作用薬または拮抗薬の添加なく＆ｌｌ織の休止張力に対して３０μＭで試験する０組織を洗浄し、試験化合物を再び加える。ロイコトリエンを所望の前インキュベーション時間後に加える０次いで化合物の固有活性およびそれらのロイコトリエン誘発収縮に対する効果を記録する。

本発明の化合物に対するこの試験の結果はこれらの化合物が有用なロイコトリエン拮抗薬であると考えられることを示す。

モルモット肺からの膜に結合する（’Ｉｔ）−ＬＴＤ、の抑制へ、粗受容体画分の調製この操作はモング（Ｍｏｎｇ）ほか、（１９８４）から適合させた。

おすモルモットを断頭により殺し、それらの肺を速やかに取出し、水冷均質化緩衝液を容れたビーカー中に置く。肺を連接組織から分離し、はさみで細断し、吸取り乾繰し、秤量する。次いで組織をポリトロン（ｒｏｌｙＬｒｏｎ）でセツティング６で３０秒間均質化緩衝液４０容積（Ｗ／Ｖ）中に均質化する。ホモジネートを１０００　ｘｇで１０分間（例えば３５００ＰＰＭ％５Ｓ−３４０−ター）遠心分離する。上澄みを２層のチーズクロスを通して濾過し、３０．０００ｘｇで３０分間（例えば１８．５０Ｏｒ！ＰＭ、５Ｓ−３４０−ター）遠心分離し、その後、生じたペレットを検定緩衝ｎ　２０　Ｓ積中にドウンス（Ｄｏｕｎｃｅ）ホモジナイザーを用いて手動均質化により再懸濁させる。最終ペレットは検定緩衝液１０容積中に再懸濁し、使用まで４℃で保持する。

Ｂ、結合検定各検定管（１６Ｘ１００ｍｍ）は次のものを含む：４９０μｌ　検定緩衝液１０μｌ　試験化合物または溶媒１００μｍ　’Ｈ−ＬＴＤ、（約１７．５００　ＤＭＰ）４００μ！　タンパク質調製物インキュベーションは振とう氷浴中で２５℃で２０分間行なう。

反応はタンパク質調製物の添加により開始させる。インキュベーｉ　ジョン時間の終りに、冷洗浄緩衝液４，０ｒｎｌを管に加える。渦動後、管の内容物を直ちに、真空マニホルド〔例えばミリポル（Ｍ、１ｌｌｉｐｏｒｅ　）モデルＮα３０２５マニホルド〕中に位置するワットマンＧＦ／Ｃフィルター（直径２５ｍｍ）Ｊ：に注ぎ、それに部分真空を適用する。フィルターは直ちにさらに玲緩衝液１５ｍ１で洗浄する。フィルターを７　ｍｌプラスチックシンチレーションバイアルに移し、それに適当なシンチレーション流体〔例えばシンチバース（Ｓｃｉｎｔｉｖｅｒｓｅ　）　）　（３，Ｑ　＋ｎｊ！を加える。４〜６時間平衡させた後、放射能をトリチウムに対し適当にセットした液体シンチレーションカウンターで数える。

必要な対照検定管には次のものが含まれる：（ａ）　全結合：試験化合物が添加されず、緩衝液が置換される。

（ｂ）　非特異的結合：非標識配位子が１ｇＭの濃度で添加される。

（Ｃ）　溶媒対照：試験化合物が溶媒中に溶解されるならば、溶媒を含むが化合物を含まない全結合および非特異的結合の両方に対する対照が必要である。

この試験の結果は本発明に対する化合物が炎症性状態およびアレルギー反応の治療に有用である有用な性質を示すことを示す。

本発明の化合物は畦乳動物宿主に、選択投与経路、すなわら経口または非経口、に適合させた種々の形態で投与することができる。この関係における非経口投写には次の経路：静脈内、筋肉内、皮下、眼内、滑液嚢内、経皮、眼、舌下および頬側を含む経表皮；吸入剤およびエロゾルによる眼薬、皮膚、眼、直腸および鼻吸入を含む局所、による投与が含まれる。

活性化合物は、例えば不活性希釈剤で、または同化性食用担体で経口投与することができ、あるいはそれを硬または軟殻ゼラチンカプセル中に封入することができ、あるいはそれを錠剤に圧縮することができ、あるいは直接食事の食物と混合することができる。経口治療投与には、活性化合物を賦形剤と混合し、摂食可能錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸Ｆ：Ｊ＃１．、シロップ、カシェ剤などの形態で使用できる。そのような組成物および調製物は活性化合物を少くとも０．１％含むべきである６組成物および調製物の割合は、もちろん変動でき、便宜には単位の重量の約２〜約６％であることができる。そのような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は適当な投薬量が得られる量である。

本発明による好ましい組成物または調製物は経口投薬単位形態が約５０〜３００ ■の活性化合物を含むように調製される。

錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた次のものを含むことができる：結合剤例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを加えることができ、あるいは着香剤例えばはっか油、ウィンターグリーン油またはチェリー香味、投薬単位形態がカプセルであるとき、それは前記型の物質に加えて液体担体を含むことができる０種々の他の物質がコーティングとして、または投薬単位の物理的形態の他の改変のために存在することができる０例えば錠剤、丸剤またはカプセルはセラック、糖またはその両方でコートすることができる。

シロップまたはエリキシル剤は活性化合物、甘味剤としてスクロース、メチルおよびプロピルパラベン保存剤、染料および着香剤例えばチェリーまたはオレンジ香味を含むことができる。もちろん、投薬単位形態の調製に使用される物質は薬学的に純粋で、使用量で実質的に非毒性でなければならない、さらに、活性化合物は徐放性調製物および配合物に混合することができる。

活性化合物はまた非経口または腹腔内に投与できる。遊離塩基または薬学的に許容できる塩としての活性化合物の溶液は界面活性剤例えばヒドロキシプロピルセルロースを適当に混合された水中に調製できる０分散体もまたグリセリン、液体ポリエチレングリフールおよびそれらの混合物中に、および油中に調製できる・ ′貯蔵および使用の普通の条件のもとてこれらの調製物番よ微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。

注射可能用法に適する薬学的形態には無菌の水性溶液また１よ分散体および無菌の注射可能溶液または分散体の即席調製用無菌粉末が含まれる。すべての場合に、形態は無菌でなければならず、易注入性が存在する程度に流動性でなければならない。

それは製造および貯蔵の条件のもとで安定であることができ、微生物例えば細菌および真菌の汚染作用に対して保護されねばならない、担体は溶媒または分散媒質であることができ、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物、および植物油が含まれる。適当な流動性は、例えばコーティング例えばレシチン、の使用により、分散体の場合に必要な粒度の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は種々の抗菌および抗真菌剤例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりなしとげることができる。多くの場合に、等張剤例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能組成物の持続吸収は吸収を遅らせる試剤例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により達成することができる。

無菌注射可能溶液は、必要に応じて前に挙げた種々の他の成分を有する適当な溶媒中に活性化合物を必要量混合物し、次に濾過無菌化することにより調製される。一般に分散体は種々の無菌活性成分を基本分散媒質および前に挙げたものからの必要な他の成分を含む無菌ビヒクル中へ混合することにより調製される・無菌注射可能溶液調製のための無菌粉末の場合に、好ましい調製法は真空乾燥および凍結乾燥法であり、それらは前もって無菌濾過した溶液から活性成分プラス追加所望成分の粉末を生ずる。

本発明の治療化合物は、前記のように単独にまたは薬学的に許容できる担体と組合せて哺乳動物に投与することができ、その割合は化合物の溶解度および化学的性質、選ばれる投与の経路および標準薬学的実施により決定される。

医師は予防または治療に最も適するこの治療剤の投薬量を決定し、それは投与の形態および選ばれる個々の化合物で変動し、またそれは治療下の個々の患者で変動する。彼は一般に小投薬量で治療を開始し、小増分により環境下に最適の効果を達成させることを欲する。治療投薬量は一般に０．１〜１００μＭまたは約０．１〜約５０■／体重−毎日およびそれ以上であるが、それは若干の異なる投薬単位で投与することができる。経口投与にはより高い投薬量が必要である。

本発明の化合物は次の代表的実施例により製造することができる。

実施例１３−（４−ヒドロキシベンジル）Ｓ″へ　メチル無水エタノール（５００ｍＡ）中の３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸メチル（０，１モル）を１０％パラジウム炭素（２ｇ）の存在下、５０ｐｓｉの水素下に振とうする。出発物質が消費された後懸濁液を濾過し、蒸発させると３−（４−ヒドロキシベンジル）安息香酸メチルが得られる。

実施例２実施例Ｈ７）３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸メチルを表１の化合物にかえると相応する性成物が製造される。

表−上３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香！エチル２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸メチル３−（３−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸メチル４−（３−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸メチル４−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸メチル３−（２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸メチル３−（４−メトキシ−３−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸メチル３−（３−メチル−４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸メチル３−（２−メチル−４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸メチル４−　（３−／チルー４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸メチ３−（４−メチル−３−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸メチル３−（５−メチル−３−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸メチＪし３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−４−メチル安息香酸メチル４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−メチル安息香酸メチ４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−３−メチル安息香酸メチル４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−メトキシ安息香酸メチル４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−３−メトキシ安息香酸メチル４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−メチル安息香酸メチＪし３−（３−ヒドロキシベンゾイル）−４−メトキシ安息香酸メチル３−（４−ヒドロキシベンゾイルメチル）安息香酸メチル３−　（２−（４−ヒドロキシベンゾイル）エチル）安息香酸メチル３−　（１−（４−ヒドロキシベンゾイル）エチル）安息香酸メチル３−　（３−（４−ヒドロキシベンゾイル）プロピル）安息香酸メチル３−　（２−（４−ヒドロキシベンゾイル）プロピル）安息香酸メチル３−　（１−（４−ヒドロキシベンゾイル）プロピル）安息香酸メチル３−　（４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ブチル）安息香酸メチル３−　（３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ブチル）安息香酸メチル３−　（２−（４−ヒドロキシベンゾイル）ブチル）安息香酸メチル３−　（１−（４−ヒドロキシベンゾイル）ブチル）安息香酸メチル３−　（４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−３，３−ジメチルブチル）安息香酸メチル３−（３−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシベンゾイル）ブチル）安息香酸メチル３−（２−フェニル−４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ブチル）安息香酸メチル４−（３−メトキシ−２−（４−ヒドロキシベンゾイル）プロピル）安息香酸メチル４−（３−ジメチルアミノ−２−（３−ヒドロキシベンゾイル）プロピル）安息香酸メチル４−（３−アセチルアミノ−２−（３−ヒドロキシベンゾイル）プロピル）安息香酸メチル４−（３−スピロ−１′−シクロペンクン−２−（４−ヒドロキシベンゾイル）プロピル）安息香酸メチル２−（３−カルボメトキシ−２−（３−ヒドロキシベンゾイル）プロピル）安息香酸メチルブチル）安息香酸メチル３−（４−ヒドロキシベンゾイル）フェノキシ酢酸メチル３−（４−ヒドロキシベンゾイル）フェノキシプロピオン酸メチル４−（３−ヒドロキシベンゾイル）フェノキシ酢酸メチル４−（３−ヒドロキシベンゾイル）フェノキシプロピオン酸メチル３−（３−ヒドロキシベンゾイル）フェノキシ酢酸メチル３−（３−ヒドロキシベンゾイル）フェノキシプロピオン酸メチル４−（４−ヒドロキシベンゾイル）フェノキシ酢酸メチル４−（４−ヒドロキシベンゾイル）フェノキシプロピオン酸メチル３−（４−ヒドロキシベンゾイル）フェニル酢酸メチル３−（４−ヒドロキシベンゾイル）フェニルプロピオン酸メチ３−（４−ヒドロキシベンゾイル）フェニル酢酸メチル３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリル５−　（３−（４−ヒドロキシベンゾイル）フェニル）テトラゾール４−（４−メトキシ−３−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸エチル４−（３−メ）キシ−４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸メチル３−（３−メチル−４−ヒドロキシベンゾイル’）−４−Ｊチル安息香酸メチル３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−４−メトキシ安息香酸メチル３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−メトキシ安息香酸メチル４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−メトキシ安息香酸メチル４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−３−カルボメトキシ安息香酸メチル３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−４−エトキシ安息香酸メチル３−（４−メルカプトベンゾイル）安息香酸メチル４−（３−メルカプトベンゾイル）安息香酸メチル３−（３−メルカプトベンゾイル）安息香酸メチル４−（４−メルカプトベンゾイル）安息香酸メチル２−（４−メルカプトベンゾイル）安息香酸メチル３−（４−メルカプトベンゾイル）安息香酸メチル実施例３３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）安息香酸メチル３−（４−ヒドロキシベンジル）安息香酸メチル（０，０８モル）、２−クロロメチルキノリン（０，１０モル）および炭酸カリウム（無水、０．１０モル）の混合物をアセトン：ジメチルホルムアミドの７：１混合物（６００ｍｌ）中で、すべての安息香酸エステル出発物質が消費されるまで加熱還流する０次いで反応混合物を濾過し、蒸発させ、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル抽出物を乾燥（ｇ酸マグネシウム）し、蒸発させ、次いでシリカゲルカラムに適用する。酢酸エチル：石油エーテルでＩＭすると３−　（４−（２− キノリニルメチルオキシ）ベンジル）安息香酸メチルが得られる。

実施例４実施例３の２−キノリニルメチルクロリドを表■のキノリン化合物にかえると相応する生成物が得られる。

表−エ２−クロロメチルキノリン２−ブロモメチルキノリン２−（ｌ−クロロエチル）キノリン２−（２−クロロエチル）キノリン２−ブロモエチルキノリン３−クロロメチルキノリン４−クロロメチルキノリン２−（β−クロロエチル）キノリン２−（β−クロロプロピル）キノリン２−（β−クロロ−β−フェネチル）キノリン２−クロロメチル−４−メチルキノリン２−クロロメチル−６−メチルキノリン２−クロロメチル−８−メチルキノリン２−クロロメチル−６−メドキシキノリン２−クロロメチル−６−ニトロキノリン２−クロロメチル−６，８−ジメチルキノリン実施例５３−　（４−（２−キノ１ニルメチルオキシ）ベンジル）″″′釈３−　（４− （２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）安息香酸メチル（０，０５モル）をエタノールと０．５　Ｎ水性ＮａＯＨとの９：１混合物（４５０ｍｊり中で加熱還流する。数時間後退明反応混合物を蒸発させる。固体残留物を水中に吸収させ、酸性にする。生じた結晶性生成勢を濾過により分離し、ラバーダムを用いて吸引により乾燥すると３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）安息香酸が得られる。

類憤の方法で本発明のｉ２類を製造することができる。

実施例６３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンゾイルクロ１ドジクロロメタン溶液（５００■ｌ）中の水浴中で冷却した３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）安息香酸（０，０５モル）に塩化チオニル（０，０６モル）およびジメチルホルムアミド数滴を加える０反応が終り、透明溶液を蒸発させると３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンゾイルクロリドが得られる。

類ｆｌｌＪの方法で本発明の酸ハロゲン化物類を製造することができる。

実施例７３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンズアミドテトラヒドロフラン（３００蒙ｌ）中の３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンゾイルクロリド（０，０５モル）に濃水酸化アンモニウム（２５ｗｊｉ）を加える０反応混合物を室温で一夜かくはんし、次いで蒸発させ、酢酸エチルと水との間に分配させる。酢酸エチル部分を乾燥し、蒸発させると３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンズアミドが得られる。

類領の方法で本発明のアミド類を製造することができる。

実施例８３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンゾニド１ルビリジン（１５０＋ａｊり中の３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンズアミド（０，０３モル）とメタンスルホニルクロリド（０，０６モル）とを７０℃で数時間加熱する。反応混合物□を氷水に注加し酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、次いでシリカゲルカラムに適用する。生成物を酢酸エチルと石油エーテルとの適当な混合物によるｔ容離により分離すると３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシＲ４Ｑの方法で本発明のニトリル類を製造することができる。

実施例９５−　（３−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニル）テトラゾールアジ化ナトリウム（０．０３モル）、塩化アンモニウム（０．０３モル）および３−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンゾニトリル（０．０１モル）のジメチルホルムアミド（２０ｍＡ’）中の混合物を１００℃で１８時間加熱する．反応混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液に注加し、酢酸エチルで洗浄する。

結晶性生成物を酸性にし、濾過により分離すると５−　（３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニル）テトラゾールが得られる。

実施例１０実施例１〜９の操作に従い、出発物質を実施例２の表１および実施例４の表■から選ぶと相応する生成物が得られる．そのように製造された化合物の代表的なリストが表■中に示される。

ｊＬ５−　（３−　（３−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニル）テトラゾール５−　（３−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニルコテトラゾール５−　［２−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニルコテトラゾール５−　（４−　（３−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニルコテトラゾール５−　（４−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニルコテトラゾール５−　（２−　（３−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニルコテトラゾール５−　（３−　（３−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンジルコテトラゾール５−　（４−　（３−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）味ンジル〕テトラゾール５−　（３−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンジルコテトラゾール５−　（２−　（３−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンジルコテトラゾール５−（４−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンジルコテトラゾール５−　（２−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンジルコテトラゾール５−　（２−　（３−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニル）プロピルコテトラゾール５−（２−　（３−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニル）ブチルコテトラゾール５−　（３−　（３−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニル）ブチルコテトラゾール５−　（３−　（３−　（２−キノリニルメチルチオ）ベンジル）フェニルコテトラゾール５−　（３−　（３−　（２−キノリニルメチルチオ）フェネチル）フェニルコテトラゾール５−　［３−　（３−　（２−キノリニルメチルオキシ）フェニルプロピル）フェニルコテトラゾール５−　Ｃ４−　（３−　（２−キノリニルメチルオキシ）フェニルブチル）−３ −メトキシフェニルコテトラゾール５−　（３−　（３−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）−４−メトキシフェニル）テトラゾール５−　（４−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）−３−メトキシフェニルコテトラゾール５−　（３−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）−４−メトキシフェニルコテトラゾール５−　（４−　（３−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）−３−メトキシフェニルコテトラゾール５−　［４−　（３−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）−３−カルボメトキシフェニルコテトラゾール−５−　（４−　（３−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）−３−メトキシベンジルコテトラゾール５−　（３−　（３− 　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）−４−メトキシベンジルコテトラゾール５−　（３−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）−４ −メトキシベンジルコテトラゾール５−　（４−（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）−３−メトキシベンジルコテトラゾール５−　（４−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）−３−カルボメトキシベンジルコテトラゾール５−　（４−　（３−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）＝３−カルボメトキシベンジルコテトラゾール５−　（４−　（３−　（２−キノリニルメチルオキシ）−４−メチルベンジル）フェニルコテトラゾール５−　（３−　（４−　（２−キノリニルメチルオキシ）−３−メチルベンジル）フェニルコテトラゾール５−（３−メチル−４−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）ブチル）テトラゾール５−　（２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾール５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾール５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾール５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾール５−　（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾール５−　（２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）ベンジル）テトラゾール５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フエネチシレ）ベンジル）テトラゾール５−　（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）ベンジル）テトラゾール５−　（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）ベンジル）テトラゾール５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）ベンジル）テトラゾール５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）ベンジル）テトラゾール実施例１１３−（２−キノ１ニルメチルオキシ　ベンズアル−゛ヒト３−ヒドロキシベンズアルデヒド０．６５ｇ（５，４ミリモル）、２−キノリニルメチルクロリド０．９４ｇ（５，３ミリモル）および炭酸カリウム０．７５ｇ（５，４ミリモル）のＤＭＦ１５ｍｉ中の溶液を６０℃で一夜加熱する０反応混合物を水に注加する。

沈殿生成物をフィルター上に捕集し、乾式カラムクロマトグラフィーにより精製すると３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンズアルデヒドが得られる。

実施例１２実施例１１の３−ヒドロキシベンズアルデヒドを表■の化合物にかえると相応する生成物が得られる。

１−立２−ヒドロキシベンズアルデヒド３−ヒドロキシベンズアルデヒド４−ヒドロキシベンズアルデヒド２−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド５−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド２−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド３−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド５−メトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド４− メトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド２−メトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド５−カルボメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド３−ヒドロキシフェニルアセトアルデヒド４−ヒドロキシフェニルアセトアルデヒド３−ヒドロキシフェニルプロピオンアルデヒド４−ヒドロキシフェニルプロピオンアルデヒド３−ヒドロキシフェニルイソプロピオンアルデヒド４−ヒドロキシフェニルイソプロピオンアルデヒド３−ヒドロキシフェニルブチルアルデヒド４−ヒドロキシフェニルブチルアルデヒド３−メルカプトベンズアルデヒド４−メルカプトベンズアルデヒド３−ヒドロキシフェニル−α−メチルブチルアルデヒド３−ヒドロキシフェニル −β−メチルブチルアルデヒド４−ヒドロキシフェニル−α−メチルブチルアルデヒド４−ヒドロキシフェニル−β−メチルブチルアルデヒド実施例１３実施例１１および１２の２−キノリニルメチルクロリドを実施例４、表Ｈの化合物にかえると相応する生成物が得られる。

実施例１４４−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）−１−オキソ− ２−プロペン−１−イル）ベンゾニド１ルエタノール（１００ｍｌ）中の４−シアノアセトフェノン（０，０１モル）を３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンズアルデヒド（０，０１モル）とナトリウムエトキシド（０，００１モル）のエタノール（２００ｍｊり中のＯ℃混合物に流加する０反応混合物を室温に暖め、数時間後に蒸発させ、酢酸エチルと水との間に分配させる。酢酸エチル部分を乾燥し、蒸発させると４−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）ベンゾニトリルが得られる。

実施例１５実施例１４の３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンズアルデヒドを実施例１２および１３で形成された化合物にかえると相応する生成物が得られる。

実施例１６４−　（３−（３−（２−キノリニルメチルメキシ）フェニル）プロピル）ベンゾニトリル４−　（３−（３−（２−キノリニルメチルメキシ）フェニル）−１−Ａキン− ２−プロペン−１−イル）ベンゾニトリル（０，００８モル）の酢酸エチル（１５０ｍＡ’）巾の溶液を１０％パラジウム炭素触媒（１，０ｇ）の存在下に、５Ｑｐｓｉの水素ガス下に振とつする。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、蒸発させると４−　（３−（３−、（２−キノリニルメチルメキシ）フェニル）プロピル）ベンゾニトリルが得うれる。

実施例１７５−　（４−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェニル）テトラゾール４−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）フロビル）ベンゾニトリル（０，００６モル）とアジ化ナトリウム（０，０１８モル）および塩化ナトリウＡ　（（１，０１８モル）きをジメチルホルムアミド（］　５　ｍ＃）中で１００℃で１８時間加熱する。反応混合物を１０％水酸化す）　ＩＪウム水溶液に注加し、酢酸エチルで洗浄する。水層をＩＮ水性ＩＴＣＩｌでｐＨ６になし、沈殿した固体を捕集すると５−　（４−（３− （３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェニル）テトラゾールが得られる。

実施例■８実施例１３で得られた化合物を実施例１４における出発物質として用いると相応する生成物が得られる。そのように得られた代表的な化合物が表Ｖ中に示される。

表−茎５−（４−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）フロビル）フェニル）テトラソール５−　（３−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェモル）プロピル）フェニル）テトラゾール５−　（２’−（３−（４− （２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェニル）テトラゾール５−　（２−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェニル）テトラゾール５−　（３−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェニル）テトラソール５−　（４−（４−（３− （２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）ブチル）フェニル）テトラゾール５ −　（４−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）ブチル）フェニル）テトラゾール５−　（４−（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）ブチル）フェニル）テトラゾール５−　（３−（３−（４−（２− キノリニルメチルオキシ）フェニル）ブチル）フェニル）テトラゾール５−　（４−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）ブチル）フェニル）テトラゾール５−　（’３−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）ブチル）フェニル）テトラゾール５−　（２−（４−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェニル）エチル）テトラゾール５−　（３−（４−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェニル）プロピル）テトラゾール５−　（２−（４−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェニル）プロピル）テトラゾール５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）α−メチルフェネチル）フェニル）テトラゾール５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）β−メチルフェネチル）フェニル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）α−メチルフェネチル）フェニル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）β−メチルフェネチル）フェニル）テトラゾール５−　（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）α−メチルフェネチル）フェニル）テトラゾール５−　（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）β−メチルフェネチル）フェニル）テトラゾール５−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）α−メチルフェネチル）フェニル）テトラゾール５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）β−メチルフェネチル）フェニル）テトラゾール５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）α−メチルフェネチル）ベンジル）テトラゾール５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）β−メチルフェネチル）ベンジル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）α−メチルフェネチル）ベンジル）テトラゾール５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）β−メチルフェネチル）ベンジル）テトラゾール５−　（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）α−メチルフェネチル）ベンジル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）ベンジル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェネチル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンジル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェネチル）テトラゾール５−　（４−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）ベンジル）テトラゾール５−　（４−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）ベンジル）テトラゾール５−　（４−（４−（３− （４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェニル）ブチル）テトラゾール５−　（３−（４−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェニル）ブチル）テトラゾール５−　（２−（４−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェニル）ブチル）テトラゾール実施例１９４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンゾニトリル（４−シアノベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド５．５１　ｇ　（１３，２９ミリモル）の乾燥ＤＭＦ１００＋ａｌ中の正窒素雰囲気下の懸濁液を０ ℃に冷却し、油分散体中の８０％ＮａＨ０，５０ｇ　（２０，７７ミリモル）を受部ずつ加える。懸濁液を０℃で１５分間、次いで室温で４５分間経過させて完全なアニオン形成を保証する。フラスコを冷却して０℃に戻し、ＤＭＦ２０ｗＮ中の４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンズアルデヒド３．５ｇ（１３，２９ミリモル）を１５分間にわたり流加する０反応混合物を室温に平衡させ、２時間かくはんする６反応混合物を氷水に注加し、濾過する。沈殿をＣＨ２Ｃ１！中に溶解し、乾燥し、減圧で濃縮する。粗生成物をエーテルから濃縮すると４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンゾニトリルが得られる（融点１１６〜１１８℃）。

実施例２０実施例１９の（４−シアノベンジル）　トリフェニルホスホニウムクロリドを表 ■の化合物にかえると相応する生成物が製造される。

ス−二Ｗ２−シアノベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド３−シアノベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド４−シアノベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド３−シアノ−４−メチルベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド４−シアノ−３−メチルベンジル　トリフェニルホスホニウム１　クロリド３−シアノメチルベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド４−シアノメチルベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド３−シアノエチルベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド４−シアノエチルベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド３−シアノプロピルベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド４−シアノプロピルベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド３−（２−シアノプロピル）ベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド４−（２−シアノプロピル）ベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド３−（２−シアノブチル）ベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド４−（２−シアノブチル）ベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド３−（３−シアノブチル）ベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド゛４−（３−シアノブチル）ベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド３−シアノフェニルエチル　トリフェニルホスホニウムクロリド４−シアノフェニルエチル　トリフェニルホスホニウムクロリド３−（２−シアノプロピルチオ）ベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド３−（２−シアノプロピルオキシ）ベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド３−（２−シアノプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド３−（３−シアノプロピルオキシ）ベンジル　トリフェニルホスホニウムクロリド実施例２１表■、実施例２０のウインチヒ試薬と実施例１３により製造された化合物とを実施例１９の操作に従い反応させると相応する生成物が得られる。

実施例２２４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）ベンゾニトリル（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンゾニトリル０．７５　ｇ　（２，０７ミリモル）と１０％Ｐｄ炭素０．０８ｇとのエタノール７５ｍＡ中の混合物を３０ＰＳＩの水素下に１．５時間振とうする。混合物をセライトの床に通して濾過し、濾液を減圧で濃縮する。エーテルで摩砕すると沈殿が得られ、それを濾過し、塩化メチレン−エーテルから再結晶すると４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）ベンゾニトリルが得られる（融点１５６〜１５８℃）。

実施例２３５−　（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾール４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）ベンゾニトリル０．３５ｇ（０，９６ミリモル）、アジ化ナトリウム０．３１ｇ（４，８ミリモル、５当量）およびピリジン塩酸塩０．５５ｇ（４，８ミリモル、５当量）のＤＭＦ１５ｍｊ！中の混合物を１１０℃で４８時間加熱する。混合物を氷水に注加し、形成された沈殿を濾過し、メタノール−水から再結晶すると５−　（４−（４− （２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾールが得られる（融点２０３〜２０６℃）。

実施例２４実施例２０および２１により製造された化合物を出発物質として用いて実施例２２および２３の操作に従うと相応する生成物が得られる。そのように製造された化合物の代表的なリストが表■中に示される。

ｌ−直５−　（４−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）ブチル）テトラゾール５−　（３−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）ブチル）テトラゾール５−（３−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシ）ブチル）テトラゾール５−　（２−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシ）プロピル）テトラゾール５−　（３−（３−（３−（２−キノリニルメチルチオ）フェネチル）フェニルチオ）ブチル）テトラゾール５−　（３−（３− （３−（２−キノリニルメチルチオ）フェネチル）フェノキシ）ブチル）テトラゾール５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェネチル）テトラゾール５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェネチル）テトラゾール５−　（３−（３−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェニル）ブチル）テトラゾール５−　（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェノキシメチル）テトラゾール５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェノキシメチル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェノキシメチル）テトラゾール５−　（２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェノキシメチル）テトラゾール５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェノキシメチル）テトラゾール５−　（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェノキシメチル）テトラゾール５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェノキシエチル）テトラゾール５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェノキシエチル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェノキシエチル）テトラゾール５−　（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェノキシエチル）テトラゾール５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシメチル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシメチル）テトラゾール５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシメチル）テトラゾール５−　（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシメチル）テトラゾール５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシエチル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシエチル）テトラゾール５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシエチル）テトラゾール５−　（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシエチル）テトラゾール実施例２５２−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンゾイル−Ｎ−ベンゼンスルホンアミド３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）安息香酸０．６５ｇ、ベンゼンスルホンアミド０．２８ｇ、４−ジメチルピリジン０．２８　ｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．４４　ｇのＣＨｚＣｊ！ｚ　５０　ｗｒｌ中の反応混合物を室温で一夜かくはんする。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中へ抽出する。を機溶液を水で洗浄し、蒸発させる。

生成物を乾式カラムクロマトグラフィーにより精製すると３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンゾイル−Ｎ−ベンゼンスルホンアミドが得られる。

実施例２６実施例２５の３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）安息香酸を本発明の酸類例えば実施例５のものにかえると相応スるベンゼンスルホンアミド化合物が製造される。

前記実施例中でベンゼンスルホンアミドを弐ＮＩＩｔＳＯＪｓのスルホンアミドまたは式１１Ｎ（Ｒ１）２のアミンにかえるき相応する生成物が得られる。

実施例２７３−　（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンズアルデヒド水素化ジイソブチルアルミニウム（０，０１モル）のヘキサン中の溶液を３−　＜３−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）安息香酸メチル（０，０１モル）のＴＨＦ　１００ｃａｌ巾の０℃の溶液に流加する。反応混合物を０℃で３０分間がくはんし、次いでメタノールおよびロッシェル塩でクエンチする。酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると３−　（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンズアルデヒドが得られる。

実施例２８実施例３および４のエステルを実施例２７中の３−　（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）安息香酸メチルの代りに用いると相応するアルデヒドが得られる。

実施例２９３−　（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）シンナミ水素化ナトリウム（６０％油分散体、］、２２ｇおよびジエチルシアノメチルホスホナート（５ｍｆ）をＴＩＩＦ　（５０ｍ！り中で混合し、５分間かくはんする。次いでこれを３−　＜３−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンズアルデヒド（９，５ｇ）のＴ　Ｉ−Ｉ　Ｆ溶液に加える。反応混合物をさらに３０分間かくはんし、氷水に注加する。粗生成物を濾過し、クロロホルムをＮｎ剤として用いてシリカゲル乾式カラムに通してクロマトグラフを行なうと３−　（３−（２ −キノリニルメチルオキシ）ベンジル）シンナミルニトリルが得られる。

実施例３０実施例２９の３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンズアルデヒドを実施例２８の化合物にかえると相応する生成物が製造される。

上記実施例中のジエチルシアノメチルホスホナートをジエチルシアノメチルホスホナート、ジエチルシアノメチルホスホナートまたはジエチルシアノイソプロピルホスファートにかえると相応する生成物が得られる。

実施例３１５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）スチ！ル）−トーゾール３−　（３−（２−キノリニルメチル）ベンジル）シンナミルニトリル（０，０３モル）、無水塩化アルミニウム（０，０３モル）およびアジ化ナトリウム（０，０９モル）のＴＨＦ　（３０ｓＪ）中の混合物をかくはんし、１８時間還流する。塩酸（１８％ＨＣ１，１５ｍ１）を加え、その後反応混合物を氷水に注加する。沈殿を捕集し、次いでメタノール−酢酸エチルから再結晶すると純５−（３ −（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）スチリル）テトラゾール塩酸塩が得られる。

遊離塩基は塩を１当量の水酸化ナトリウム溶液で処理し、次いで塩化ナトリウムおよび水を除去することにより得られる。

実施例３２実施例３１の３−　（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）シンナミルニトリルを実施例３０において形成された化合物にかえると相応する生成物が製造される０本発明により製造された代表的な化合物が表■中に記載される。

ｕ５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）スチリル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）スチリル）テトラゾール５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）スチリル）テトラゾール５−　（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）スチリル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−４−メチルベンジル）スチリル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）３−メチル−スチリル）テトラゾール５−　（３−（３−（２−−１−ノリニルメチルチオ）ベンジル）スチリル）テトラゾール５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルチオ）フェネチル）スチリル）テトラゾール５−　（３−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）スチリル）テトラゾール５−（３−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェノキシ）２−プロペン−１−イル）テトラゾール実施例３３５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）− トープ−ルー３−イル　エチルナトリウム０．２ｇのエタノール３０−ｌ中の溶液に初めに５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾール１ｇを、次いで３０分後にブロモ酢酸エチル０．６ｇを加え、かくはんを８０℃で１６時間続ける０次いで溶媒を除去し、水で希釈し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥すると５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾール−３−イル酢酸エチルが得られる φ上記操作中のブロモ酢酸エチルをＮ、　Ｎ−ジエチル−α−ブロモアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル−アミノエチルプロミドまたはＮ−アセチルアミノエチルプロミドあるいはＮ−アセチル−α〜ジブロモセトアミドにかえると相応する生成物が得られる。

実施例３４５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾール−３−イルエタノール５閣ｌ中の（５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾール−３−イル〕酢酸エチル１ｇとＩ　Ｎ　ＮａＯＨ４０＋ａＮとの混合物を７０℃で４時間かくはんする。これを冷却し、水で希釈し、酢酸で酸性になし、−ａ過し、水、次いで酢酸エチルで洗浄すると５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾール−３−イル酢酸が得られる。

類似の方法で本発明の置換テトラゾール類を製造することができる。

実施例３５４−　（４−（２−キノリニルメチルスルフィニル）フェネチル）＾自Ａ、ジクロロメタン（５０ｍｊり中の４−（４−（２−キノリニルメチルチメ）フェネチル）安息香酸（４ミリモル）をｍ−クロロ過安息香酸（４ミリモル）および固体炭酸水素カリウム（］、Ｏｇ）とともにかくはんする。反応混合物をＴＬＣにより検定し、出発チオ化合物が消費されると混合物を褪過し、希求性亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させると４−息香酸が得られる。

Ｂ、酢酸（４０ミｌＪモル）中の段階Ａからのスルフィニル化合物３ミリモルに３０％過酸化水素（２＋ｎ１）を加える。混合物を室温でかくはんし、ＴＬＣにより検定する。スルフィニル出発化合物が消失すると反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希求性亜硫酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、乾煙し、蒸発させると４−　（４−（２−キノリニルメチルスルホニル）フェネチル）安息香酸が得られる。

類似の方法で本発明のスルフィニルおよびスルホニル化合物類を製造することができる。

実施例３６４−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）＝１−オキソ− ２−プロペン−１−イル）フェノールエタノール（１００ｍｊり　中の４−ヒドロキシアセトフェノン（０，０１モル）を、３−　（２−キノリニルメチルオキシ）ベンズアルデヒド（０，０１モル）とナトリウトエトキシド（０，０２モル）のエタノール（２００ｍＡ）中の０℃混合物に流加する。反応混合物を室温に暖め、数時間後に蒸発させ、酢酸エチルと水との間に分配させる。酢酸エチル部分を乾煙し、蒸発させると４−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）−１−オキ７−２−７’ロベン−１−イル）フェノールがｔｇ　ラレル。

実施例３７実施例３６の４−ヒドロキシアセトフェノンを表■χの化合物にかえると相応するフェノールが製造される。

表−天２−ヒドロキシアセトフェノン３−ヒドロキシアセトフェノン４−ヒドロキシアセトフェノン３−メチル−４−ヒドロキシアセトフェノン４−メチル−３−ヒドロキシアセトフェノン２−メチル−４−ヒドロキシアセトフェノン４−メトキシ−３−ヒドロキシアセトフェノン４−メトキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン３−メトキシ −４−ヒドロキシアセトフェノン２−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノン２−ヒドロキシメチルアセトフェノン３−ヒドロキシメチルアセトフェノン４−ヒドロキシメチルアセトフェノン３−ヒドロキシプロピルアセトフェノン４−ヒドロキシプロピルアセトフェノン３−ヒドロキシイソプロピルアセトフェノン４−ヒドロキシイソプロピルアセトフェノン３−ヒドロキシブチルアセトフェノン４−ヒドロキシブチルアセトフェノン２−ヒドロキシブチルアセトフェノン３−（２−メチル）ヒドロキシブチルアセトフェノン３−（３−メチル）ヒドロキシブチルアセトフェノン４−（２−メチル）ヒドロキシブチルアセトフェノン４−（３−メチル）ヒドロキシブチルアセトフェノン実施例３８実施例３６の３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンズアルデヒドを実施例１２および１３において形成された化合物にかえると相応する生成物が得られる。

実施例３９４−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェノール４−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）−１−オキソ− ２−プロペン−１−イル）フェノール（０，００８モル）の酢酸エチル（！　５０ｍＡ！’）中の溶液を１０％パラジウム炭素触媒（１，０ｇ）の存在下に５０ｐｓｉの水素ガス下に振とうする。

反応混合物をセライトバンドに通して濾過すると４−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェノールが得られる。

実施例４０実施例３９の４−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）− １−オキソ−２−プロペン−１−イル）フェノールを実施例３８により製造された生成物にかえると相応するフェノールが製造される。

実施例４１ −Ｌ二（３１ｔ：リム乙ユ旦沙工ｊ」嘗ヒ乙二に４−クロロブチロニトリル３．５ｇ、アジ化ナトリウム２．３ｇおよび塩化アンモニウム１．９ｇのジメチルホルムアミド５ｔｓｌ中の混合物を１４０℃で２０時間かくはんする０反応混合物を氷上に注ぎ、ＩＮ水酸化ナトリウムで塩基性になし、酢酸エチルで２回抽出する。水性部分を酢酸で酸性になし、酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチルを蒸発させると５−（３−クロロプロピル）テトラゾールが得られ、それを直接次の段階に使用する。

実施例４２実施例４１の４−タコロブチロニトリルを表Ｘのニトリルにかえると相応するテトラゾール生成物が得うれる。

ｌ−人クロロアセトニトリルプロモアセトニトリル３−クロロプロピオニトリル４−クロロブチロニトリル５−クロロペンタノニトリル６−クロロヘキサノニトリル２−クロロプロピオニトリル２−メチル−３−クロロプロピオニトリル２−クロロブチロニトリル３−クロロブチロニトリル４−メチル−５−クロロペンタノニトリル２−メチル−３−クロロプロピオニ）　ＩＪル３−ベンジル−４−クロロブチロニトリル３−カルベトキシメチル−４ −クロロブチロニトリル３−メトキシメチル−４−クロロブチロニトリル２．３ −ジメチル−４−クロロペンタノニトリル３．３−ジメチル−４−クロロペンタノニトリルスピロ−（３，３−シクロプロパン）−４−クロロブチロニトリルｌ−クロロメチル−２−シアノメチルシクロブタン１−クロロメチル−２−シアノメチルシクロヘキサン３−シクロプロピルメチル−４−クロロブチロニトリル３−ジメチルアミノエチル−４−クロロブチＣ）−）　ＩＪ　／ｌ／３−メチレン−４−クロロブチロニトリル３−プロピリデン−４−クロロブチロニトリル実施例４３５−　（３−（４−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ｌ五三」αＪ］り臼リニ乙ｓ）上２しブ上」）佳ｊ−ＬＬこ二色−一４−　（３−（３−（３ −（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）フェノール（０，０１４モル）・５−（３−クロロプロピル）テトラゾール（０，０１４モル）およびＫＯＨ２ｇ（０，０３６モル）の水５鵬ｌおよびエタノール５０ｒａ１４中の混合物を水蒸気浴上で３時間加熱する０反応混合物を濃縮乾燥し、水中ヘスラリ−になし、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出物を水で洗浄し、Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥し、減圧下に濃縮すると固体が得られ、それを、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲルカラムに通す、溶離剤を蒸発させると５−　（３−（４−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェノキシ）プロピル）テトラゾールが得られる。

実施例４４実施例４０の４−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）プロピル）フェノールを実施例３９および４０により製造された化合物にかえ、５ −（３−クロロプロピル）テトラゾールを実施例４２により製造された化合物にかえると相応する生成物が得られる。そのように製造された化合物の代表的なリストが表ＸＩ中に示される。

ｌ−■ ５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシメチル）テトラゾール５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシメチル）テトラゾール５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシメチル）テトラゾール５−　（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル〕フェノキシメチル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシメチル）テトラゾール５−　（２−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシ）プロピル）テトラゾール５−　（２−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシ）エチル）テトラゾール５−　（４−（２− （４−（３−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェノキシ）ブチル）テトラゾール実施例４５３−　（４−（２−−ｔ−ノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンジルアルコールテトラヒドロフラン（５０＋ｍｆ）中の３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）安息香酸メチル（０，００２モル）を水素化アルミニウムリチウム（０，００４モル）のテトラヒドロフラン（５０ｗｊり懸濁液に流加する。

エステルが消費された後残留水素化アルミニウムリチウムを水の添加によりクエンチし、濾過して生じた塩を除去する。溶媒を蒸発させると３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンジルアルコールが得られる。

実施例４６３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンジルアルコールメジラードジクロロメタン（４０ｍ１）中のメタンスルホニルクロリド（０，００２モル）およびトリエチルアミン（０，００２モル）に０＠Ｃでジクロロメタン（４ＯＪ上）中の３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンジルアルコール（０，００１８モル）を流加する。２４時間後、反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させると３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンジルアルコールメジラードが得られる。

実施例４７３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニルアセトニド１ル３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンジルアルコールメジラード（０，００１８モル）とシアン化ナトリウム（０，００３６モル）とをジメチルスルホキシド（１０＋ｉ１）中で室温でかくはんする。スルフアートが消費された後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥し、蒸発させると３−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニルアセトニトリルが得られる。

実施例４８５−　（３−（４−（２−ｔ−ノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンジル）テトラゾールジメチルホルムアミド（５ｍｌり中のアジ化ナトリウム（０，００５４モル）、塩化アンモニウム（０，００５４モル）、３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニルアセトニトリルを１１０〜１１５℃で２４時間加熱する０反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液に注加することにより生成物を分離し、酢酸エチルで洗浄し、水性塩化水素で酸性にすることにより結晶化を誘発させる。これは５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンジル）テトラゾールを生ずる。

前記方法を用いて本発明の以下の化合物が製造される。

５−〔３−メトキシ−４−（３−（２−キノリニルメトキシ）フェネチル）フェニルコテトラゾール（融点１５１〜１５４℃）計算値：　Ｃ，６７，８４，Ｈ，５，５６；　Ｎ、　１５．２０測定値：　Ｃ，６８，０２，Ｈ，５，６２，Ｎ、　１４．７５２−　（４−（２−キノリニルメトキシ）フェネチル〕フェニル酢酸（融点１７４〜１７６℃）計算値：　Ｃ，７７，６９，Ｈ，５，８９，Ｎ、　３．４８測定値：　Ｃ，７７，９４，１１，６，１１，Ｎ、　３．４１２−　Ｃ４−（２−キノリニルメトキシ）ベンジルコフェニル酢酸（融点１８３〜１８６℃）計算値：　Ｃ，？７．４０．　）Ｉ、　５．５８．　Ｎ、　３．６１測定値：Ｃ，７７，１９，Ｈ，５，８４，Ｎ、　３．５６５−　（３−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェニルプロパン−２−イル）フェニルコテトラゾール（融点１７０〜１７３℃）計算値：　Ｃ，７３，３０，Ｈ，５，５６；　Ｎ、　１６．４４測定値：　Ｃ，７３，０５，Ｈ，５，８５；　Ｎ、　１６．１６５−　（３− （３−（２−キノリニルメトキシ）フェネチル）ベンジルコテトラゾール（融点５３〜５５℃）計算値：　Ｃ，７２，５３；　Ｈ，５，６２Ｆ　Ｎ、　１６．２６測定イ直　：　Ｃ，７３，０８，Ｈ，５，６８；　１１．　１５．４０５−　Ｃ３−（３−（２−キノリニルメトキシ）フェニルプロパン−２−イル）フェニルコテトラゾール（融点８３〜８６℃）計算値：　Ｃ，７０，４０；　Ｈ，５，７８；　Ｎ、　１５．７７測定価：　Ｃ，７０，８１；　Ｈ，５，８５；　Ｎ、　１５．４５ｓ−（４−（４−（２−キノリニルメトキシ）ベンジル）フェニルコテトラゾール（融点２０６〜２０９℃）計算値：　Ｃ，？３．２７．１１．４．８７．　Ｎ、　１７．８０測定４！Ｕ：　Ｃ，７２，８６；　Ｌ　４．９７；　Ｎ、　１７．６４５−［３−（４−（２−キノリニルメトキシ）ベンジル）フェニルコテトラゾール（融点１８６〜１８９℃）計算値：　Ｃ，６６，４２；　Ｈ，５，４５；　Ｎ、　１６．１３測定（ｌ！：　Ｃ，６６，２７；　Ｈ，５，０９；　Ｎ、　１６．０９５−　（３−（３−（２−キノリニルメトキシ）フェネチル）フェノールコテトラゾール（融点１２６〜１２９℃）計算（ｉ：　Ｃ，６９，１１；　Ｈ，５，５７；　Ｎ、　１６．１２測定イ直　：　Ｃ，６９，２７；　Ｈ，５，５４；　Ｎ、１６．４３５−　（３−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェネチル）フェニルコテトラゾール（融点１６５〜１６８℃）計算４ａ　：　Ｃ，７２，０９；　Ｈ，５，３２；　Ｎ、　１６．８１測定価：　Ｃ，７２，４４；　Ｈ，５，６４；　Ｎ、　１６．７０手続補正書く方式）％式％３、補正をする者事件との関係　出願人５、補正命令の日付　自　全明細書及び請求の範囲の翻訳文の浄書国際調査報告ＰＣ丁１０５８８１０３８９５＾ｔｔａｃｈｍａＩ′Ｉｔ謬ｈｅａｔ　１

Claims

【特許請求の範囲】

１．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡはＯまたはＳであり；ＤはＯ、Ｓ、ＮＲ１、▲数式、化学式、表等があります▼または化学結合であり；Ｅは化学結合または▲数式、化学式、表等があります▼であり；ａは０〜２であり；ｂは０〜１であり；ｄは１〜５であり；ｅは０〜４であり；ｆは０〜５であり；ｎは０〜２であり；Ｒは独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、シアノまたはアシルであり；Ｒ′は独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはハロアルキルであり；Ｒ１は独立に水素、アルキルまたはアラルキルであり；Ｒ２は−（ＣＨ２）ｘ− Ｘであり；ｘは０〜３であり；Ｘは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミ人モノ−およびジ−アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、カルバミル、カルボキシ、カルバルコキシ、テトラゾリルまたはアシルスルホンアミドであり；近接Ｒ２基は一緒に−（ＣＨ２）ｙ−（式中、ｙは１〜４である）であること、従って３〜６員環を形成することができ；ジェムのＲ１およびＲ２基は一緒にスピロ置換基−（ＣＨ２）ｚ −（式中、ｚは２〜５である）を形成することができ；ジェムのＲｌまたはＲ１とＲ２基は一緒にアルキリデニル置換基＝ＣＨＲ１を形成することができ：Ｚは −ＣＯＯＲ１、−ＣＮ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＯＲ１、テトラゾリルまたは置換テトラゾリル（ただし、置換基はアルキル、カルボキシアルキルまたはカルバルコキシアルキルであることができる）であり；Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはベンジルである〕の化合物およびその薬学的に許容できる塩。
２．ＡがＯまたはＳであり；ｎが０〜１であり；ａ＋ｂが１であり；ｅ＋ｆが０〜５であり；ＲおよびＲ′が水素、アルキルまたはアルコキシであり；Ｒ１が水素またはアルキルであり；Ｒ２が−（ＣＨ２）ｘ−Ｘであり、ｘが０〜３であり；Ｘが水素またはアルキルであり；Ｚが−ＣＯＯＲ１、−ＣＮ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼またはテトラゾリルである、請求の範囲１記載の化合物。
３．ＡがＯであり；ｎが０であり、ｄが１〜３であり；Ｚが−ＣＯＯＲ１、−ＣＮまたはテトラゾリルである、請求の範囲２記載の化合物。
４．ａが１であり；ｂが０であり；ｄが１である、請求の範囲３記載の化合物。
５．ａが１であり；ｂが０であり；ｄが２である、請求の範囲３記載の化合物。
６．ａが１であり；ｂが０であり；ｄが３である、請求の範囲３記載の化合物。
７．ＤがＯであり；Ｅが化学結合である、請求の範囲３記載の化合物。
８．ＤがＳであり；Ｅが化学結合である、請求の範囲３記載の化合物。
９．ｅ＋ｆが０であり；Ｄが化学結合であり；Ｅが化学結合である、請求の範囲３記載の化合物。
１０．ｅ＋ｆが１〜５であり；Ｄが化学結合であり；Ｅが化学結合である、請求の範囲３記載の化合物。
１１．５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニル）テトラゾールである、請求の範囲４記載の化合物。
１２．５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾールである、請求の範囲５記載の化合物。
１３．５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾールである、請求の範囲５記載の化合物。
１４．５−（３−メトキシ−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニル）テトラゾールである、請求の範囲４記載の化合物。
１５．５−（４−メトキシ−３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニル）テトラゾールてある、請求の範囲４記載の化合物。
１６．５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニル）テトラゾールである、請求の範囲４記載の化合物。
１７．５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）ベンジル）テトラゾールである、請求の範囲１０記載の化合物。
１８．５−（４−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル）フェニル）３−メチルブチル）テトラゾールである、請求の範囲１０記載の化合物。
１９．５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾールである、請求の範囲５記載の化合物。
２０．５−（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェネチル）フェニル）テトラゾールである、請求の範囲５記載の化合物。
２１．請求の範囲１記載の式の化合物を有効量投与することを含むヒトおよび哺乳動物における過敏性病気を治療する方法。
２２．活性成分が薬学的担体との混合物中の請求の範囲１記載の化合物である薬学的組成物。