JPH07215967A - Ｎ−ベンジルジヒドロインドールｌｔｄ４アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ロイコトリエンが原因伝達物質である疾患に
かかっているか、またはかかりやすい、ヒトを含む動物
の治療のためのＮ−ベンジルジヒドロインドールＬＴＤ
４アンタゴニストを提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ^１は水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキルなど、Ｒ
^２はハロ、ニトリルなど、Ｒ^３及びＲ^４は水素、Ｃ
_１〜４アルキルなど、Ｒ^５は下記式の基、 Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−など、Ｒ^９は水素、
ハロなど、Ｒ^１０は水素、Ｃ_１〜４アルキルなど、Ｒ^６
は水素又はＣ_１〜４アルキル、Ｘは−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ
−ＣＲ^１１Ｒ^１２など、Ｙは−Ｏ−ＣＲ^１５Ｒ^１６−な
どを示す〕で表される化合物及びその医薬的に許容され
る塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はＮ−ベンジルジヒドロイ
ンドール医薬化合物、その使用法および製法に関する。

【０００２】欧州特許出願第０４６９８３３号（１９９
２年２月５日公開）は様々なＮ−ベンジル−インドー
ル、およびそのＬＴＤ₄アンタゴニストとしての有用性
を記載している。

【０００３】水素添加インドール（ジヒドロインドー
ル）が、先行文献の化合物と比較して増加した生物学的
利用能および溶解性と共に、ＬＴＤ₄アンタゴニストと
しての有用性を持つということは本発明の驚くべき発見
である。

【０００４】本発明の化合物は式（Ｉ）：

【化５】 で示される。

【０００５】本発明のもう一つの観点は、式（Ｉ）の新
規な化合物を含む医薬製剤である。

【０００６】さらにもう一つの観点は、ロイコトリエン
が原因伝達物質である疾患のヒトを含む動物の治療法で
ある。

【０００７】本発明の化合物はロイコトリエンアンタゴ
ニストである。

【０００８】本発明の化合物は、式（Ｉ）：

【化６】 ［式中、Ｒ¹は水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アル
コキシ、ニトリル、 保護されていてもよいカルボキ
シ、保護されていてもよいテトラゾリル、トリハロメチ
ル、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル、アルデヒド、−ＣＨ₂
Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｚ（式中、Ｚ
は保護されていてもよいカルボキシまたは保護されてい
てもよいテトラゾリル）；Ｒ²は、ハロ、ニトリル、保
護されていてもよい酸基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニ
ル、または−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は各々
水素またはＣ_1-4アルキル）；Ｒ³およびＲ⁴は各々、水
素、Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいフェニル、
または−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸で置換されたＣ_1-4アルキル、ま
たは保護されていてもよい酸基；Ｒ⁵は以下の４つの
式：

【化７】 （式中、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ
Ｈ−、−０−または−Ｓ−、Ｒ⁹は水素、ハロ、Ｃ_1-4ア
ルキル、Ｃ_1-4アルコシキまたはトリハロメチル、およ
びＲ¹⁰は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ
_3-6シクロアルキルまたはＣ_1-4アルキル−Ｃ_3-6シクロ
アルキル）から選択される；Ｒ⁶は、水素またはＣ_1-4ア
ルキル；Ｘは各々独立して、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＲ¹¹
Ｒ¹²−、−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−ＣＲ¹¹Ｒ¹²−、−ＣＲ¹¹Ｒ
¹²−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹²−（ＣＨ₂）_n−ＣＲ¹³Ｒ¹⁴−または
−ＣＲ¹¹＝ＣＲ¹²−（式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ
¹⁴は各々水素またはＣ_{1- 4}アルキル；nは、０、１または
２）；およびＹは、−Ｏ−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶−、−Ｓ−ＣＲ¹⁵
Ｒ¹⁶−、−ＣＲ¹⁵＝ＣＲ¹⁶−または−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶−ＣＲ
¹⁷Ｒ¹⁸−（式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は各々水
素またはＣ_1-4アルキル）］で示される化合物およびそ
の医薬的に許容される塩である。

【０００９】上記式（Ｉ）において、ハロ置換基は、例
えば、クロロ、ブロモおよびフルオロであってよく、好
ましくはクロロである。Ｃ_1-4アルキル基はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびtert−ブ
チルを含み、好ましくはメチルまたはエチルであり、Ｃ
_1-4アルコキシ基は酸素を介して結合しているアルキル
基である。ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル基は、好ましく
は式ＨＯ（ＣＨ₂）_n−（nは１から４）で示されるヒド
ロキシ−置換Ｃ_1-4アルキル基であり、好ましい基はヒ
ドロキシメチルである。Ｃ_3-6シクロアルキル基は、例
えば、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルを含み、好ましくはシクロプロピルである。Ｃ
_3-6シクロアルキル基はＣ_1-4アルキルで置換することが
できる。Ｃ_{2- 6}アルケニル基は、好ましくはプロペニル
またはイソプロペニルである。トリハロメチル基は、好
ましくはトリフルオロメチルである。置換していること
もあるフェニル基はフェニル自体、またはＣ_1-4アルキ
ル、特にメチル、Ｃ_1-4アルコキシ、特にメトキシおよ
びエトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、特に
クロロまたはフルオロ、トリハロメチル、特にトリフル
オロメチル、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニ
ル、および保護されていてもよいテトラゾリルから選択
される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３つの置
換基で置換されているフェニルである。

【００１０】酸基は、通常医化学に使用されるどの様な
酸基でもよく、この用語は、例えば、テトラゾリル（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）、カルボキシ（−ＣＯＯ
Ｈ）、ホスホネート（−ＰＯ（ＯＨ）₂）、スルホネー
ト（−ＳＯ₂ＯＨ）、アシルスルホンアミド（−ＣＯＮ
ＨＳＯ₂Ｒ）（Ｒは好ましくはＣ_1-4アルキルまたは置換
されていてもよいフェニル）またはシアノグアニジニル
（−ＮＨＣ（ＮＨ₂）＝ＮＣＮ）を含む。

【００１１】Ｒ⁵が基：

【化８】 であるとき、下記の型の基：

【化９】 が含まれるが、キノリン−２−イル基が最も好ましい。

【００１２】Ｒ¹は好ましくは水素またはハロゲン、特
に水素であり、水素以外の場合は、４位でインドール核
に結合しているのが好ましい。

【００１３】基Ｒ²−Ｘ−はインドール核の６位または
７位に結合しており、そのときＸは酸素原子を介して−
Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＲ¹¹Ｒ¹²−である。Ｒ²は、好まし
くは酸基、特にテトラゾリルまたはカルボキシである。

【００１４】基Ｒ³およびＲ⁴は水素、Ｃ_1-4アルキルま
たは置換されていてもよいフェニルであってよく、好ま
しい例は、Ｒ³およびＲ⁴が共に水素、Ｒ³が水素および
Ｒ⁴がＣ_1-4アルキルまたは置換されていてもよいフェニ
ル、およびＲ³およびＲ⁴が各々Ｃ_1-4アルキル、好まし
くはメチルまたはエチルである。さらに好ましい例は、
Ｒ³が酸基で置換されたＣ_1-4アルキル、そしてＲ⁴が水
素またはＣ_1-4アルキルである。

【００１５】Ｒ⁵基は、置換基Ｒ⁹、好ましくは水素また
はハロが、７位に結合しているキノリン−２−イルが好
ましい。基Ｒ⁵−Ｙ−は、フェニル核の２、３または４
位に結合することができ、そのときＹは酸素原子を介し
て−Ｏ−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶である。Ｒ⁵−Ｙ−は、３または４
位に結合しているのが好ましい。

【００１６】Ｒ⁶基は好ましくは水素であり、そのとき
Ｃ_1-4アルキルが３位に結合しているのが好ましい。

【００１７】結合基Ｘは、好ましくは−Ｏ−ＣＲ¹¹Ｒ¹²
−またはＣＲ¹¹Ｒ¹²−ＣＲ¹³Ｒ¹⁴−であり、Ｒ¹¹、
Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は好ましくは水素である。結合基
Ｙは、好ましくは式−Ｏ−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶−または−ＣＲ¹⁵
＝ＣＲ¹⁶−であり、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は好ま
しくは水素である。

【００１８】−Ｘ−Ｒ²置換基が７位に置換した本発明
の化合物は式（II）：

【化１０】 ［式中Ｒ¹は、水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アル
コキシ、ニトリル、保護されていてもよいカルボキシ、
Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニルまたはトリハロメチル；
Ｒ²は、テトラゾリル、ニトリル、カルボキシ、Ｃ_1-4ア
ルコキシ−カルボニルまたは−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（式中、Ｒ
⁷およびＲ⁸は各々、水素またはＣ_1-4アルキル）；Ｒ
⁵は、

【化１１】 （式中Ｒ⁹は、水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アル
コキシまたはトリハロメチルであり）；Ｘは各々独立し
て、結合、−（ＣＨ₂）_n−（nは１から５）、−Ｏ−Ｃ
Ｒ¹¹Ｒ¹²−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹²−ＣＲ¹³Ｒ¹⁴−、または−Ｃ
Ｒ¹¹＝ＣＲ¹²−（式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、およびＲ¹⁴
は各々、水素またはＣ_1-4アルキル）から選択される；
Ｙは、−Ｏ−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶−または−ＣＲ¹⁵＝ＣＲ¹⁶−
（Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は各々、水素またはＣ_1-4アルキ
ル）］によって示される化合物およびその塩である。

【００１９】本発明の化合物のもう１つの好ましい化合
物の群は、Ｒ¹が水素またはハロ、Ｒ²Ｘ−がテトラゾリ
ル−ＣＨ₂Ｏ−またはテトラゾリル−ＣＨ₂ＣＨ₂−、お
よび−Ｙ−が、

【化１２】 ［式中Ｒ⁵は、

【化１３】 （式中Ｒ⁹は、水素またはハロ）］である式（II）によ
って定義される化合物であり、またＲ¹が水素またはハ
ロ、Ｒ²Ｘ−がテトラゾリル−ＣＨ₂−、および−Ｙ−
が、

【化１４】 ［式中Ｒ⁵は、

【化１５】 （式中Ｒ⁹は、水素またはハロ）］であり、Ｒ¹およびＲ
⁹が各々、４または５位および６または７位にある化合
物である。

【００２０】特に好ましくは、下記の式（III）によっ
て示される７−テトラゾリルおよびＮ−フェニレン−キ
ノリン−２−イル置換化合物である：

【化１６】 ［式中、Ｘは各々独立して−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−または−
（ＣＨ₂）_n−、−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−、およびトランス−
ＣＨ＝ＣＨ−；nは０から３までの整数；およびＲは各
々Ｈ、ハロおよびＣ_1-4アルキルから選択される］。

【００２１】式（Ｉ）の化合物の酸置換基が、製造過程
で保護を必要とする場合、通常の保護基によって保護さ
れてもよい。このように保護される化合物は本発明の範
囲に含まれるが、最適な生物学的特性を有する好ましい
化合物は、それらから誘導される保護されない化合物で
ある。カルボキシは、酸性カルボキシル酸基の一時的な
保護のために使用されるよく知られているエステル形成
基を含む保護基によって保護することができる。

【００２２】一般に使用される保護基の例は、アリール
メチル基、ハロアルキル基、トリアルキルシリル基、ア
ルキル基、およびアルケニル基のような容易に加水分解
できる基である。好ましい保護されたカルボキシは、Ｃ
_1-4アルコキシ−カルボニルである。その他のカルボキ
シ保護基は、Protective Groups in Organic Synthesi
s，T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts，John Wiley & Sons
Inc.版，New York １９９１, ＩＳＢＮ ０−４７１−
６２３０１−６に記載されている。このような保護基は
また、ホスホネートおよびスルホネート置換基を保護す
るのにも好ましい。さらに、製造過程中、テトラゾリル
基を保護することが通常必要であり、このための好まし
くかつ既知の保護基は、式−ＣＲ’Ｒ”Ｒ'''（Ｒ’お
よびＲ”は、水素、１つまたはそれ以上の電子供与基、
例えばＣ_1-4アルコキシ、によって置換されていてもよ
いＣ_1-4アルキルまたはフェニル、Ｒ'''は、１つまたは
それ以上の電子供与基によって置換されていてもよいフ
ェニル）の基を含む。好ましい例はトリチルおよびベン
ズヒドリルを含む。

【００２３】本発明は、ロイコトリエンが原因伝達物質
である疾患の治療に使用するための、保護されていない
形態の式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容され
る塩を含む。

【００２４】本発明の好ましい個々の化合物を以下のＡ
からＨの化合物、それらの混合物、およびそれらの医薬
的に許容される塩によって示す。

【００２５】化合物Ａ ５−［２−［１−［３−［２−Ｅ−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エーテニル］ベンジル］−２，３−ジヒ
ドロインドール−７−イル］−エチル］−１Ｈ−テトラ
ゾール

【化１７】

【００２６】化合物Ｂ ５−［２−［１−［３−（７−クロロキノリン−２−イ
ルメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロインドール
−７−イル］−エチル］−１Ｈ−テトラゾール

【化１８】

【００２７】化合物Ｃ ５−［２−［１−［４−（７−クロロキノリン−２−イ
ルメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロインドール
−７−イル］−エチル］−１Ｈ−テトラゾール

【化１９】

【００２８】化合物Ｄ ５−［２−［１−［３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンジル］−２，３−ジヒドロインドール−７−イ
ル］−エチル］−１Ｈ−テトラゾール

【化２０】

【００２９】化合物Ｅ ５−［２−［１−［４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンジル］−２，３−ジヒドロインドール−７−イ
ル］−エチル］−１Ｈ−テトラゾール

【化２１】

【００３０】化合物Ｆ ５−[２−[１−［３−［２−Ｅ−（キノリン−２−イ
ル）エーテニル］ベンジル］−２，３−ジヒドロインド
ール−７−イル］エチル］−１Ｈ−テトラゾール

【化２２】

【００３１】化合物Ｇ ５−［１−［３−［２−Ｅ−（７−クロロキノリン−２
−イル）エーテニル］ベンジル］−２，３−ジヒドロイ
ンドール−７−イルオキシメチル］−１Ｈ−テトラゾー
ル

【化２３】

【００３２】化合物Ｈ ５−［２−［１−［４−［２−Ｅ−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エーテニル］ベンジル］−２，３−ジヒ
ドロインドール−７−イル］−エチル］−１Ｈ−テトラ
ゾール

【化２４】

【００３３】本発明の化合物の製造方法 式（Ｉ）の化合物の製造方法を下記の方法（１）、
（２）、（３）、（４）、（５）および（６）に記載す
る：

【化２５】

【００３４】方法（１） 式（１ａ）：

【化２６】 のインドールを還元し、次に、２，３ジヒドロインドー
ル生成物（１ｂ）：

【化２７】 を、式：

【化２８】 の化合物と反応させる（式中、Ｚ¹は残留基である）。

【００３５】方法（２） 式（２ａ）：

【化２９】 のインドールを還元し、次に、２，３ジヒドロインドー
ル生成物（２ｂ）：

【化３０】 を、式：

【化３１】 から選択される化合物と反応させる（式中、Ｚ³は−Ｏ
Ｈ、Ｚ²は−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶Ｚ¹（Ｚ¹は残留基である）であ
るか、またはＺ³は−ＣＲ¹⁵＝Ｏ、Ｚ²はメチルまたはウ
ィッティヒ（Wittig）型構造部分である）。

【００３６】方法（３） 式（３ａ）：

【化３２】 のインドールを還元し、次に、２，３ジヒドロインドー
ル生成物（３ｂ）：

【化３３】 を、式Ｒ²ＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_nＺ¹（式中、Ｚ¹は残留
基）の化合物と反応させて、窒素に結合しているＸが−
Ｏ−（ＣＨ₂）_nＣＲ¹¹Ｒ¹²−である式（Ｉ）の化合物を
得る。

【００３７】方法（４） 式（４ａ）：

【化３４】 のインドールを還元し、次に、２，３ジヒドロインドー
ル生成物（４ｂ）：

【化３５】 を、イソシアニド試薬またはウィッティヒ型試薬と反応
させて、窒素に結合しているＸが−ＣＨＲ¹¹−、Ｒ²が
−ＣＮの式（Ｉ）の化合物または、Ｘが−ＣＲ¹¹＝ＣＲ
¹²である化合物を得る。

【００３８】方法（５） 式（Ｉ）の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の１つまたはそれ
以上を相互変換してもよい。

【００３９】方法（６） 本発明の化合物はＮ−ベンジルインドールを還元するこ
とによって合成することもできる。即ち、Ｎ−ベンジル
インドールを還元して、本発明のＮ−ベンジルジヒドロ
インドールを得ることができる。好ましいＮ−ベンジル
インドール出発物質およびその製法は、欧州特許第０４
６９８３３号に記載されており、そこに記載の内容は全
て本発明の一部を構成するものとする。Ｎ−ベンジルイ
ンドールの還元は下記に示すように、シアノ硼水素化ナ
トリウムを使用することによって行う。

【化３６】

【００４０】本発明の化合物の前記製造方法は、有機溶
媒の存在下、０℃から５０℃の温度で実施するのが好ま
しい。水素化ナトリウム、ナトリウム・ビス（トリメチ
ルシリル）アミド（１，１，１，３，３，３−ヘキサメ
チルジシラザンおよび適当な塩基から製造する）または
水酸化カリウムのような塩基を使用するのが好ましい。
残留基Ｚ¹はハロゲン、特にクロロが好ましい。しか
し、トシレートまたはメシレートのようなその他の残留
基を使用することもできる。製造過程で、いかなる酸基
も保護する必要があるということは重要なことであり、
またそのための既知の好ましい保護基は前記に記載され
ている。例えば、テトラゾリル基の場合の保護基は、塩
基の存在下、適するハロゲン化物と反応させることによ
って（例えば、テトラゾリル反応物を塩化トリチルおよ
びトリエチルアミドと反応させることによって）形成さ
れるトリチルおよびヘンズヒドリルを含む。カルボキ
シ、ホスホネートおよびスルホネートのようなその他の
酸基は、通常の方法によりエステルを形成することによ
って保護することができる。

【００４１】式（IV）：

【化３７】 の中間化合物は、下記の主要経路によって都合よく製造
できる。最初に、Ｘが酸素を介してフェニル核の７位に
結合している−Ｏ−（ＣＨ₂）_nＣＲ¹¹ＣＲ¹²−である化
合物の製造を所望する場合、出発物質は、最初に例えば
ベンジル化によって保護され、次に還元されててアニリ
ン誘導体を生成する適切なオルト−ニトロフェノールで
あってもよい。これを次に下記のように、２−メチル−
チオアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させ、
得られる生成物を酸によって環化する。

【化３８】

【００４２】７−オキシ−置換インドール中間体の好ま
しい製造方法は、ラネーニッケルを用いてメチルチオ置
換基を除去し、水素およびパラジウムで還元して中間体
ヒドロキシ−インドールを得、これを必ずしも単離する
ことなく、適切な塩基の存在下に、式Ｂｒ（ＣＨ₂）_nＣ
Ｒ¹¹Ｒ¹²ＣＮまたはＢｒ（ＣＨ₂）_nＣＲ¹¹Ｒ¹²ＣＯ₂Ｒ
の好ましい試薬と反応させる。式中Ｒは、以下のような
Ｃ_1-4アルキルである。

【化３９】

【００４３】Ｘが７位に結合している式（IV）の化合物
は式：

【化４０】 の化合物から、ビニルグリニャール試薬の３当量との反
応、または保護されたオルト−ニトロ−フェノ−ル、保
護されたベンズアルデヒドまたはベンゾエートにおける
同様の反応、続いて下記に記載したウィッティヒ反応に
よるアルキル化または修正によって製造することができ
る。

【００４４】６炭素置換ジヒドロインドールの製造方
法：Ｘが６位に結合している式（IV）の化合物は、下記
のように製造することができる。Ｘが−ＣＲ¹¹Ｒ¹²−、
−ＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_nＣＲ¹³Ｒ¹⁴−または−ＣＲ¹¹＝
ＣＲ¹²−である式（ＩＶ）の中間体の製造が所望される
場合、適切な６−または７−インドールカルボキシレー
トから出発するのが好ましい：

【化４１】

【００４５】カルボキシレートを、例えば水素化アルミ
ニウムリチウムで還元して、対応するアルコールとし、
これを次に二クロム酸ピリジニウムのような試薬で酸化
してアルデヒドにすることができる。

【化４２】

【００４６】このアルデヒドは、さらに式（IV）の６−
置換中間体とすることができ、これを次に還元して、前
記（１０）から（１１）への変換のようにジヒドロイン
ドール生成物に還元することができる。例えば：

【００４７】または、ブロモ−ニトロベンゼンとアルケ
ニルマグネシウム臭化物の反応、および水素化ナトリウ
ムまたはt−ブチルリチウム、続いて例えばジメチルホ
ルムアミドによるブロモインドール生成物のアルデヒド
への変換によって、７−アルデヒドを合成することがで
きる。

【化４３】

【００４８】次にこのアルデヒドを、例えばジメチルシ
アノメチルホスホネートを用いて、ワッズワース−エモ
ンズ（Wadsworth-Emmons）反応で反応させて、−Ｘ−Ｒ
²が−ＣＨ＝ＣＨＣＮである式（II）の対応する不飽和
ニトリルを得、これを還元して、−Ｘ−Ｒ²が−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＣＮである化合物を得る：

【化４４】

【００４９】これを次に、テトラゾールに変換し、これ
をトリチルまたはベンジルドリル基で保護することがで
きる。前記アルデヒドを、保護されていてもよいテトラ
ゾリルメチルホスホネート（例えば、適するアミドをＰ
Ｃｌ₅およびアジドと反応させることによって製造す
る）と反応させることによって、Ｒ²が保護されたテト
ラゾリルである式（IV）の化合物もまた製造することが
できる。

【００５０】Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴が水素以外の
ものである化合物は、通常の反応の方法を用いて、前記
合成経路を好ましいものに変えることによって製造する
ことが出来る。

【００５１】式（IV）：

【化４５】 の２，３−ジヒドロインドールカルボキシレートは、
式：

【化４６】 の適する化合物から、レイムグルーバーおよびバッチョ
ー合成（Leimgruber andBatcho synthesis）により、ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させ、パ
ラジウム／活性炭上の水素下の触媒還元により環化して
製造することができる。続いてインドール中間体を酢酸
中でシアノ硼水素化ナトリウムで還元して、２，３−ジ
ヒドロインドールを得る。この反応はまた、Ｘが酸素原
子を介してフェニル核の６位に結合している−Ｏ−（Ｃ
Ｈ₂）_nＣＲ¹¹Ｒ¹²−である式（ＩＶ）：

【化４７】 の化合物の合成に必要な中間体を製造するのに用いるこ
とができる。

【００５２】式（III）：

【化４８】 の化合物は、例えば、複素環成分およびベンゼン成分の
カップリングによって形成される適切なアルコールの塩
素化により製造することができる。以下にキノリニル誘
導体の例を示す：

【化４９】

【００５３】Ｒ³および／またはＲ⁴が水素以外であるア
ルコール中間体は、グリニャール試薬、または前記アル
デヒドのアルキルまたはアリールリチウム、またはそれ
から誘導されるエステルの酸によって製造することがで
きる。Ｒ³またはＲ⁴が酸基で置換されたアルキルである
化合物の場合、適切な中間体は酸置換亜鉛酸アルキルと
の反応によって製造することができる。一般的な方法に
よって、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸を、複素環Ｒ⁵お
よびフェニル核の間のＹ結合基に導入することができ
る。

【００５４】前記アルデヒド反応物への別の経路は、フ
ェニルジアルデヒドと反応させて所望の化合物を生成す
ることができる適切なホスホニウムイリドの使用を含
む。この反応は式（III）のチアゾリルおよびピリジル
反応物を生成するのに使用することができる。

【００５５】式（Ｉ）の化合物は、前記の方法（２）、
（３）および（４）に示したような、式（II）および
（III）の化合物の縮合の別の経路によって製造するこ
とができる。

【００５６】方法（２）に関して、この方法は、有機溶
媒中、水酸化または炭酸アルカリ金属または水素化アル
カリ金属のような塩基の存在下に実施して、Ｚ³が−Ｏ
ＨおよびＺ²が−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶Ｚ¹である化合物間の反応
を、好ましくは０℃から１５０℃の温度で行うのが好ま
しい。Ｚ³が−ＣＲ¹⁵Ｏであるアルデヒドまたケトン化
合物：

【化５０】 は、Ｚ²がメチルである化合物と、無水酢酸と共に、要
すればキシレンまたはトルエンのような有機溶媒中で、
反応させることができる。反応物が、Ｚ²が、適切なウ
ィッティヒ型試薬、例えば式：

【化５１】 、Ｒ⁵ＣＨＲ¹⁵−ＰＲ₃ ⁺またはＲ⁵ＣＨＲ¹⁵−Ｐ（ＯＲ）
₂（Ｒがアルキルまたはアリール基、好ましくはＣ_1-4ア
ルキルまたはフェニル）で示されるウィッティヒまたは
ワッズワース−エモンズ試薬、から誘導される成分であ
るタイプの反応物である場合、この反応は、有機溶媒
中、水素化アルカリ金属または有機リチウム化合物のよ
うな適切な塩基の存在下、例えば約−７０℃から５０℃
の温度で行うのが好ましい。

【００５７】方法（３）に関して、この方法は、通常の
アルキル化の条件下、好まくしは０℃から１２０℃の温
度で、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフランまたはジメトキシエタンのような有機
溶媒を用いて、水酸化または炭酸アルカリ金属または水
素化アルカリ金属のような塩基の存在下に行う。

【００５８】方法（４）に関して、この方法は、ケトン
またはアルデヒドを、式Ｚ¹ＣＨＲ^{1 2}−ＮＣ（Ｚ¹は、残
留基）のイソシアン化物試薬、例えばｐ−トルエンスル
ホニルメチルイソシアン化物、と反応させることを含
む。この反応は、イソシアン化物をカリウム・３級ブト
キシドのような塩基と、ジメトキシエタンのような溶媒
中で、例えば−８０℃から０℃の温度で反応させること
によって行うことができる。あるいは、同様のケトンま
たはアルデヒド化合物を、式Ｒ²ＣＨＲ¹²−ＰＲ₃ ⁺また
はＲ²ＣＣＨＲ¹²−Ｐ（ＯＲ）₂、

【化５２】 の適切なウィッティヒまたはワッズワース−エモンズ試
薬と、前記反応（２）で略述した条件下で反応させるこ
とができる。

【００５９】方法（１）から（４）の生成物をさらに、
１つまたはそれ以上のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴基によっ
て変換するのが好ましい。従って、例えば、以下の変換
を行うことが可能である： （ｉ） 保護されたテトラゾリルまたは保護された炭酸
置換基のような酸基から保護基を除去して、遊離酸を生
成する、（ii） ニトリル基をテトラゾリル置換基に変
換する、（iii） Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基をカ
ルボキシに加水分解する、（iv） カルボキシまたはＣ
_1-4アルコキシ−カルボニル基をアミド基−ＣＯＮＲ⁷Ｒ
⁸に変換する、または、（ｖ） アミド基をアルキル化
して、その他の−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸を生成する。

【００６０】Ｒ²がテトラゾリルである化合物の好まし
い基を製造する方法は、式（Ｉ）（Ｒ²は、例えば酸で
保護されたテトラゾリル）の化合物から保護基を除去す
ることから成る。このような化合物を生成するその他の
方法は、Ｒ²がニトリルである式（Ｉ）の化合物を、要
すればジメトキシエタンのような有機溶媒中、またはジ
メチルホルムアミド中の無機アジ化物中、６０℃から１
５０℃または１８０℃の温度で、トリブチルチンアジ化
物のような好ましいアジ化物と反応させて、Ｒ²がテト
ラゾリルである化合物を生成する。

【００６１】本発明の化合物は、異性体を生じさせる不
斉炭素原子を１つまたはそれ以上含むのが好ましい。こ
の化合物は通常、ラセミ混合物として製造され、そのよ
うなものとして使用することができるが、所望であれ
ば、個々の異性体を常套の方法により分離することがで
きる。このようなラセミ混合物および個々の光学異性体
は本発明の一部をなすものであり、鏡像異性体的に純粋
な形態を使用するのが好ましい。結合している基の一方
もしくは両方が不飽和である化合物は、幾何異性体を生
成し、例えばＹが不飽和であるとき、トランス化合物が
好ましく、熱安定性が高い。

【００６２】本発明の化合物の塩を製造することは当然
可能であり、そのような塩は本発明に含まれる。これら
は、既知のどのような塩基性または酸付加塩であっても
よい。塩基性塩の例は、水酸化アンモニウムおよび水酸
化、炭酸および重炭酸アルカリおよびアルカリ土類金属
から誘導される塩、そして脂肪族および芳香族アミン、
脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミン類から
誘導される塩である。このような塩の製造に特に有用な
塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、メチ
ルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロ
ヘキシルアミンおよびエタノールアミンが含まれる。カ
リウム、ナトリウムおよびリチウム塩型はとくに好まし
い。

【００６３】酸付加塩は好ましくは、医薬的に許容され
る、非毒性の好ましい酸の付加塩であり、塩酸、臭化水
素酸、硝酸、硫酸または燐酸を例とする無機酸の付加
塩、もしくは、グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシ
マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、サリチル酸、ｏ−アセトキシ安息香酸を例とする有
機カルボン酸または、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸、トルエン−ｐ−スルホン酸またはナフタレン−２−
スルホン酸を例とする有機スルホン酸のような有機酸の
付加塩である。

【００６４】医薬的に許容される塩に加えて、その他の
塩も本発明に含まれる。それらは、化合物の精製におい
て、または医薬的に許容される酸付加塩のようなその他
の塩の製造において、中間体として機能することができ
るかまたは、同定、特性評価または精製において有用で
ある。

【００６５】本発明の化合物の中には、キラル中心を１
つまたはそれ以上有するものがあり、このため光学的に
活性な形態で存在し得る。同様に、この化合物がアルケ
ニルまたはアルケニレン基を含む場合、この化合物のシ
ス−およびトランス−異性体型が生じる可能性がある。
ラセミ混合物およびシス−およびトランス−異性体の混
合物を含む、Ｒ−およびＳ−異性体およびそれらの混合
物は、本発明により予期される。その他の不斉炭素原子
が、アルキル基のような置換基中に存在し得る。このよ
うな異性体全て、およびそれらの混合物は、本発明に含
まれるものとする。特定の立体異性体が所望される場
合、この分野でよく知られている方法により、不斉中心
を持ち、既に分割されている出発物質との立体特異的反
応を使用するか、または既知の方法により立体異性体の
混合物へ導き、続いて分割するという方法によって製造
することができる。

【００６６】プロドラッグ（prodrug）は本発明の化合
物の誘導体であり、化学的または代謝的に分裂しやすい
基であり、加溶媒分解によるか、または生理学的条件下
で、生体内で医薬的に活性な本発明の化合物になる。本
発明の化合物の誘導体は、酸および塩基誘導体の両形態
において活性であるが、酸誘導体の形態は哺乳類の器官
における溶解性、組織親和性、または遅延放出の点で優
れていることが多い（バンドガード，エイチ（Bundgar
d, H.）, Design Of Prodrugs，pp.７−９，２１−２
４, Elsevier, Ansterdam，１９８５参照）。プロドラ
ッグには、当業者に既知の酸誘導体、例えば、親酸性化
合物と好ましいアルコールとの反応によって製造される
エステル、または親酸性化合物と好ましいアミンとの反
応によって製造されるアミドが含まれる。本発明の化合
物の酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族エ
ステルは好ましいプロドラッグである。（アシルオキ
シ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニ
ル）オキシ）アルキルエステルのような二重エステル型
のプロドラッグの製造が好ましい場合がある。

【００６７】基が保護された形態の化合物、およびＲ²
がハロまたはニトリルである中間化合物を除いて、本発
明の化合物は薬理学的に活性であり、ボート（Boot）ら
（Br. J. Pharmacol．（１９８９），９８，２５９−２
６７）によって記載された方法を使用したフレイスク
（Fleisch）らの試験（J. Pharmacol. Exp. Ther.，２
３３，１４８−１５７）によって示されるようにロイコ
トリエンアンタゴニストである。分離したモルモットの
回腸を３７℃のタイロード液に浮遊させ、酸素９５％お
よび二酸化炭素５％にさらした。ロイコトリエンに対す
る濃度反応カーブが生じ、濃度の異なる薬物の効果を検
査した。受容体−阻害剤複合体の解離定数（Ｋ_B）をフ
ァークゴット（Furchgott）の方法（Furchgott R.F. Ha
ndbook of Experimented Pharmacology, New York, Vo
l.３３）により算出した。以下の実施例に示した標題の
化合物は、ｐＫ_B７から１０である。

【００６８】この化合物はまた、全肺抵抗試験（上記フ
レイスク（Fleisch）ら、およびボート（Boot）ら参
照）においても活性であった。気管支痙攣の測定値を、
麻酔をかけて人工的にガス交換したモルモットに静脈注
射したＬＴＤ₄によって生じる気管支の抵抗の増加とし
て記録した。ＥＬＧＶ試験（シルバフ，エス・エイ（Si
lbaugh, S.A.）ら，J.Pharm. Methods，１８：２９６−
３０３（１９８７）参照）は、肺内のガス閉じ込めを増
加させることになるモルモットのＬＴＤ₄誘発気管支痙
攣に基づいており、本発明の化合物はそのようなガス閉
じ込めを阻害する。

【００６９】本発明の化合物はまた、ソウシー（Sauss
y）らがMol. Pharmacol，３９：７２−７８，１９９１
に記載している試験において、モルモットの肺幕におけ
るＬＴＤ₄放射性配位子結合に拮抗し、ｐＫｉは７以上
である。

【００７０】従って、本発明の化合物は、ロイコトリエ
ンが関係する疾患の治療に使用するのに適している。こ
れらの疾患には、ロイコトリエンが気管支痙攣の原因伝
達物質であると考えられる肺器官系のアレルギー反応が
含まれる。例えば、外因性喘息やファーマーズラング
（Farmers lung）のような工業喘息を例とするアレルギ
ー性肺疾患におけるアレルギー反応、およびアレルギー
性皮膚疾患、転位性およびアトピー性皮膚炎、乾せん、
接触過敏症および血管神経性浮腫、気管支炎および嚢胞
性線維症、およびリュウマチ熱のような急性または慢性
の感染性の疾患に関連したその他の炎症性疾患における
アレルギー反応である。

【００７１】本発明の化合物はまた、冠状動脈疾患およ
び心筋梗塞を例とするショックおよび虚血性の心疾患、
脳血管疾患、および腎臓虚血を例とする腎疾患、のよう
な血管の疾患の治療にも有効である。

【００７２】従って、保護されていない形態の式（Ｉ）
の化合物、または医薬的に許容されるそれらの塩と共
に、医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組
成物も本発明に含まれる。

【００７３】この化合物は様々な経路で投与することが
できる。例えば、経口または直腸経路、局所または非経
口経路、例えば注射または点滴、および特に吸入によっ
て投与でき、通常医薬組成物の形態で使用される。

【００７４】医薬組成物 医薬組成物は、医薬の分野において既知の方法によって
製造され、少なくとも１つの活性成分（「活性成分」と
は本発明の化合物を意味する）を含んでいる。本発明の
組成物を製造する際、活性成分は通常担体と混合される
か、または担体で希釈されるか、および／またはカプセ
ル、サシェ、紙またはその他の容器であってもよい担体
の内部に封入される。担体が希釈剤として機能する場
合、この担体は固形、半固形、または液体物質であるこ
とができ、活性成分のための担体、賦形剤または媒体と
して作用する。従って、組成物は、錠剤、トローチ剤、
サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エアゾー
ル剤（固形として、または液体媒体中）、活性化合物の
例えば最大１０重量％を含む軟膏、ソフトおよびハード
ゼラチンカプセル剤、座薬、注射溶剤および懸濁剤、無
菌梱包散剤の形態であることができる。吸入による投与
のためには、噴霧剤、噴霧器および吸入器のような特定
の形態が含まれる。

【００７５】好ましい担体の例としては、ラクトース、
ブドウ糖（デキストロース）、スクロ−ス、ソルビトー
ル、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、燐酸カルシウ
ム、アルギナート、トラガカントゴム、ゼラチン、シロ
ップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピル−、
タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などが含
まれる。注射の組成物はこの分野で既知であるように、
患者に投与後、活性成分が即座または遅延放出できるよ
うに製剤にされる。

【００７６】本発明の化合物の使用法 組成物が単位投与形態に製剤にされるとき、各単位投与
形態には５ｍｇから５００ｍｇ、例えば２５ｍｇから２
００ｍｇを含むのが好ましい。「単位投与形態」という
語は、人患者または動物のための単位投与として好まし
い物理的に分離した単位を意味し、各単位は、望ましい
治療効果を得るために、必要な医薬担体に照らして算出
された所定量の活性物質を含む。

【００７７】活性な化合物は、広範な投与量において有
効である。例えば、日用量は通常０．５から３００ｍｇ
／ｋｇの範囲内であり、さらに一般的には５から１００
ｍｇ／ｋｇである。しかし、投与量は、治療すべき状
態、投与する化合物の選択、および選択された投与経路
などの関連する情況に照らして医師が決定すると解すべ
きであり、従って上記投与量の範囲は、本発明の範囲を
限定することを意図するものでは全くない。

【００７８】

【実施例】本発明を以下の実施例によって示す。実施例１ ７−（シアノメトキシ）インドール反応物の製造： パートＡ．２−（ベンジルオキシ）ニトロベンゼン中間
体の製造 アセトン（２００ml）中の２−ニトロフェノール（１
３．９ｇ、０．１０モル）、臭化ベンジル（１２．０ｍ
ｌ、０．１０モル）および無水炭酸カリウム（３０ｇ、
０．２２モル）の撹拌混合物を１６時間加熱還流し、冷
却し、氷で希釈した塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出
する。抽出物を乾燥し、蒸留し、残留物をエーテル−ヘ
キサンから、青白色の結晶として結晶化する。ｍ.ｐ.＜
５０℃。

【００７９】パートＢ．（ベンジルオキシ）−アニリン
中間体の製造 ヒドラジン水和物（５ｍｌ）を２−（ベンジルオキシ）
ニトロベンゼンのメタノール（２００ｍｌ）溶液中のラ
ネーニッケル撹拌懸濁液に、２０分かけて滴下し、緩慢
な還流を起こす。この撹拌混合物を、さらに３０分間加
熱還流し、冷却し、ろ過し、蒸留する。残留物を真空下
に蒸留し青白色の油を得る。ｂ．ｐ．１４６−１５０℃
／０．５ｍｍ。

【００８０】パートＣ．２−ベンジルオキシ−６−
（２，２−ジメトキシ−１−メチルチオ）エチルアニリ
ンの製造 ２−メチルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール
（４．９ｇ、３６．１ミリモル）のジクロロメタン（１
０ｍｌ）溶液を、塩素（２．６ｇ、３６．１ミリモル）
のジクロロメタン（７０ｍｌ）撹拌溶液に、−７０℃で
滴下する。この溶液を−７０℃から７６℃で１５分間撹
拌し、次に２−（ベンジルオキシ）アニリン（７．２
ｇ、３６．１ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）
溶液を１時間かけて、−７０℃で加えた。この黒みがか
った混合物をさらに２時間、−７０℃から−７５℃で撹
拌し、次にトリエチルアミン（７ｍｌ）を加え、この混
合物を室温に温める。さらに１時間撹拌した後、この混
合物を希塩酸そして重炭酸ナトリウム水溶液で連続して
洗浄し、乾燥し、蒸留する。残留物を酢酸エチル−ヘキ
サン（１：４）中のシリカでクロマトグラフィーにか
け、２−（ベンジルオキシ）アニリンを１５％混合する
前記生成物を得る。

【００８１】パートＤ．７−（ベンジルオキシ）−３−
（メチルチオ）インドール中間体の製造 粗２−ベンジルオキシ−６−（２，２−ジメトキシ−１
−メチルチオ）エチルアニリン（６．０ｇ）の酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）溶液を２Ｍ塩酸と７時間撹拌する。酢
酸エチル層を、さらに希釈した塩酸、次に重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸留する。残留物を酢酸エ
チル−ヘキサン（１：８）中のシリカでクロマトグラフ
ィーにかけ、青白色の固体を得る。

【００８２】パートＥ．７−（ベンジルオキシ）インド
ール中間体の製造 湿ったラネーニッケルを、７−（ベンジルオキシ）−３
−（メチルチオ）インド−ル（４．０ｇ、１４．９ミリ
モル）の酢酸エチル（１００ｍｌ）およびエタノール
（６０ｍｌ）撹拌還流溶液に、出発物質が全て消費され
るまで分割して加える（ＲＰ ＨＰＬＣによる）。混合
物をろ過し、ろ液を蒸留し、残留物を酢酸エチル−ヘキ
サン（１：８）中のシリカでクロマトグラフィーにか
け、青白色の固体を得る。

【００８３】パートＦ．７−（シアノメトキシ）インド
ールの製造 ７−（ベンジルオキシ）インドール（０．５ｇ、２．２
４ミリモル）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を、６０
ｐｓｉ（４．３８ｋｇ／ｃｍ²）、１０％パラジウム／
活性炭（５０ｍｇ）で４時間水素添加する。触媒をろ去
し、ろ液を蒸留する。残留物およびブロモアセトニトリ
ル（０．１６ｍｌ、２．３ミリモル）のメチルエチルケ
トン（５ｍｌ）撹拌溶液を、固形無水炭酸カリウム
（０．６２ｇ、４．５ミリモル）と共に２時間加熱還流
し、冷却し、氷−塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出す
る。抽出物を乾燥し、蒸留し、残留物を酢酸エチル−ヘ
キサン（１：２）中のシリカでクロマトグラフィーにか
け、青白色の固体を得る。

【００８４】実施例２ ７−（２−シアノエチル）インドール）出発物質の製
造： パートＡ．メチル３−［２−（Ｅ）−ジメチルアミノ）
エテニル］−２−ニトロベンゾエート メチル３−メチル−２−ニトロベンゾエート（４３ｇ、
０．２２モル）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール（５２．５ｇ、０．４４モル）およびピペリジン
（１８．７ｇ、０．２２モル）のジメチルホルムアミド
（１２０ｍｌ）溶液を、２４時間加熱還流し、冷却し、
水に注ぎ、粗生成物を得る。

【００８５】パートＢ．メチル７−インドールカルボキ
シレートの製造 メチル３−［２−（Ｅ）−（ジメチルアミノ）エテニ
ル］−２−ニトロベンゾエート（１２．０ｇ、４８モリ
モル）のトルエン（２００ｍｌ）溶液を、６０ｐｓｉ
（４．２２Ｋｇ／ｃｍ²）、１０％パラジウム／活性炭
（１．５ｇ）で、水素の取り込みが止むまで水素添加す
る。触媒をろ去し、ろ液を蒸留し、残留物をシリカでク
ロマトグラフィーにかけ前記生成物を得る。

【００８６】パートＣ．７−インドールメタノールの製
造 固形水素化アルミニウムリチウム（１．０ｇ）を、メチ
ル７−インドールカルボキシレート（６．７ｇ）のテト
ラヒドロフラン（１００ｍｌ）撹拌溶液に、１時間かけ
て分割して加える。この混合物をさらに２時間撹拌し、
次に過剰量の水素化アルミニウムリチウムを酢酸を加え
て破壊し、この混合物を水酸化ナトリウム水溶液で希釈
し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、蒸留し、
残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：９から１：２）中
のシリカでクロマトグラフィーにかけ、前記生成物を得
る。

【００８７】パートＤ．７−インドールカルボキシアル
デヒドの製造 固形の二クロム酸ピリジニウム（１．７７ｇ、５．１ミ
リモル）を、７−インドールメタノール（０．５ｇ、
３．４ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）の撹拌
溶液に、３時間かけて、分割して加える。この混合物を
さらに２時間撹拌し、次にセライトろ過助剤のパッドで
ろ過する。ろ液を蒸留し、残留物を酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：３）中のシリカでクロマトグラフィーにかけて
精製する。

【００８８】パートＥ．７−［２−（Ｅ）−シアノエテ
ニル］インドールの製造 水素化ナトリウムの鉱油（０．１０ｇ、２．５ミリモ
ル）中６０％分散液を、ジエチルシアノメチルホスホネ
ート（０．４４ｇ、２．５ミリモル）の氷冷テトラヒド
ロフラン（１０ｍｌ）撹拌溶液に、１０分かけて、分割
して加える。この混合物を１５分間撹拌し、次に７−イ
ンドールカルボキシアルデヒド（０．３０ｇ、２．１ミ
リモル）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を滴下す
る。この混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈
し、水洗し、乾燥し、蒸留する。残留物を酢酸エチル−
ヘキサン（１：３）のシリカでクロマトグラフィーにか
け、前記生成物を得る。

【００８９】パートＦ．７−（２−シアノエチル）イン
ドールの製造 ７−［２−（Ｅ）−シアノエチル］インドール（０．２
８ｇ）のエタノール（７５ｍｌ）溶液を、５０ｐｓｉ
（３．５２Ｋｇ／ｃｍ²）、１０％パラジウム／活性炭
（０．１ｇ）で、４時間水素添加する。触媒をろ去し、
ろ液を蒸留して前記生成物を得る。

【００９０】実施例３ ３−［２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル］塩
化ベンジルの製造： パートｉ）メチル３−［２（Ｅ）−（キノリン−２−イ
ル）エテニル］ベンゾエート ヘキサン（８．８ｍｌ）中２．５Ｍブチルリチウムを、
キノリン−２−塩化イルメチルホスホニウム（９．６６
ｇ、２２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２５０
ｍｌ）撹拌溶液に、−７５℃で、５分かけて加える。こ
の混合物を−７５℃で１時間撹拌し、次にメチル３−ホ
ルミルベンゾエート（３．２８ｇ、２０ミリモル）のテ
トラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下
する。さらに３０分間−７５℃で撹拌した後、この混合
物を室温に温め、水で薄め、酢酸エチルで抽出する。抽
出物を乾燥し、蒸留し、残留物をシリカでクロマトグラ
フィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶離
して精製する。

【００９１】パートii）３−［２（Ｅ）−（キノリン−
２−イル）エテニル］ベンジルアルコール 固体の水素化アルミニウムリチウム（０．２５ｇ）を、
メチル３−［２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニ
ル］ベンゾエート（２．１ｇ、７．３ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（５０ｍｌ）撹拌溶液に、分割して加え
る。この混合物を３０分間撹拌し、水酸化ナトリウム溶
液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、
蒸留し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン中のシリカでク
ロマトグラフィーにかける。

【００９２】パートiii）３−［２（Ｅ）−（キノリン
−２−イル）エテニル］塩化ベンジル 固形のＮ−クロロスクシンイミド（０．７６ｇ、５．７
２ミリモル）を、３−［２（Ｅ）−（キノリン−２−イ
ル）エテニル］ベンジルアルコール（１．１４ｇ、４．
５８ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１．５
０ｇ、５．７２ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）撹拌溶液に０−５℃で、５分かけて分割して加え
る。この混合物を、０−５℃でさらに２時間撹拌し、次
に蒸留し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：３）中
のシリカでクロマトグラフィーにかける。

【００９３】実施例４ 式：

【化５３】 で示される本発明の化合物である５−［２−［１−［３
−［２−Ｅ−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニ
ル］ベンジル］−２，３−ジヒドロインドール−７−イ
ル］エチル］−１Ｈ−テトラゾールの製造

【００９４】パートＡ．中間体７−（２−シアノエチ
ル）−２，３−ジヒドロインドールの製造 ７−（２−シアノエチル）インドール（実施例１の方法
により製造）（８．８０ｇ、５１．８ミリモル）を酢酸
（２５０ｍＬ）に懸濁させ、反応温度を１０−２０℃の
範囲に維持するようにしてシアノボロ水素化ナトリウム
（１６．４ｇ、３２２ミリモル）で処理した。加え終え
た後、この混合物をさらに５時間撹拌し、水で薄め、真
空凝縮した。残留物を５Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水で１度、飽和塩化ナト
リウム溶液で１度洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、
ろ過し、真空凝縮した。得られる残留物をクロマトグラ
フィー（フロリシル（商標）（Florisil^R）、９８％塩
化メチレン／２％メタノール）にかけて前記中間体８．
００ｇ（９９％）を得、これを直ぐに結晶化した。 （Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ₂）の分析 計算値：Ｃ，７６．７１；Ｈ，７．０２；Ｎ，１６．２
７； 実測値：Ｃ，７６．４４；Ｈ，７．２１；Ｎ，１６．５
２；

【００９５】パートＢ．中間体７−（２−シアノエチ
ル）−１−［３−［２−Ｅ−（７−クロロキノリン−２
−イル）エテニル］ベンジル］−２，３−ジヒドロイン
ドールの製造 ７−（２−シアノエチル）−２，３−ジヒドロインドー
ル（６９０ｍｇ、４．０１ミリモル）、３−［２−Ｅ−
（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］塩化ベン
ジル（実施例３の生成物）（１．２９ｇ、４．１０ミリ
モル）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）中炭酸カリウム
（１．１０ｇ、７．９７ミリモル）の混合物を油浴中８
５℃で、１６時間加熱した。この混合物を冷却し、水お
よび酢酸エチルで薄める。有機溶液を分離し、水で１
度、飽和塩化ナトリウム溶液で１度洗浄し、次に乾燥し
（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空凝縮した。得られる
残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％ヘキ
サン／３０％エーテル）にかけ、前記中間体８５０ｍｇ
（４７％）を得た。

【００９６】パートＣ．５−［２−［１−［３−［２−
Ｅ−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］ベン
ジル］−２，３−ジヒドロインドール−７−イル］エチ
ル］−１Ｈ−テトラゾール ７−（２−シアノエチル）−１−［３−［２−Ｅ−（７
−クロロキノリン−２−イル）エテニル］ベンジル］−
２，３−ジヒドロインドール（６００ｍｇ）のアジ化ト
リ−ｎ−ブチル錫（２．０ｍＬ）溶液を９５℃の油浴
中、２３時間加熱した。冷却した溶液にアセトリトリル
（５０ｍＬ）、酢酸（２０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１０
ｍＬ）を加えた。得られる溶液を３．５時間撹拌し、ヘ
キサンで洗う。ヘキサン層を分離し捨てた。得られる混
合物を真空凝縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリ
カゲル、２％メタノール／９８％塩化メチレン）にかけ
て固体を得、これを再結晶し（酢酸エチル／エーテ
ル）、所望の生成物２３５ｍｇ（３６％）を得た：ｍｐ
１４１−１４４℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１
Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、
７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、
３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１７（ｍ，２
Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ）；ＭＳ−ＦＤ ｍ／ｅ（４９３，ｐ）。 （Ｃ₂₉Ｈ₂₅Ｎ₆Ｃｌ）の分析： 計算値：Ｃ，７０．６５；Ｈ，５．１１；Ｎ，１７．０
５；Ｃｌ，７．１９ 実測値：Ｃ，７０．３９；Ｈ，５．１７；Ｎ，１６．８
１；Ｃｌ，７．４５

【００９７】実施例５ 式：

【化５４】 で示される本発明の化合物である５−［２−［１−［３
−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］−２，３−ジヒドロインドール−７−イル］−エチ
ル］−１Ｈ−テトラゾールの製造

【００９８】パートＡ．中間体７−（２−シアノエチ
ル）−１−［３−（７−クロロキノリン−２−イルメト
キシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロインドールの製造 ３−［２−Ｅ−（７−クロロキノリン−２−イル）エテ
ニル］塩化ベンジルの代わりに、３−（７−クロロキノ
リン−２−イルメトキシ）塩化ベンジル（欧州特許出願
第０４６９８３３、実施例５のように製造）を置き換え
て実施例４、パートＢの手順を用いた。前記中間体を収
率５３％で単離した： （Ｃ₂₈Ｈ₂₄Ｎ₃ＯＣｌ）の分析： 計算値：Ｃ，７４．０８；Ｈ，５．３３；Ｎ，９．２６ 実測値：Ｃ，７３．８２；Ｈ，５．３１；Ｎ，９．２４

【００９９】パートＢ．５−［２−［１−［３−（７−
クロロキノリン−２−イルメトキシ）ベンジル］−２，
３−ジヒドロインドール−７−イル］エチル］−１Ｈ−
テトラゾール ７−（２−シアノエチル）−１−［３−（７−クロロキ
ノリン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−２，３−ジ
ヒドロインドールを実施例４、パートＣに記載のように
反応させて、収率４０％の黄褐色の固体を得た：ｍｐ
１３７−１４０℃。 （Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ₆ＯＣｌ）の分析： 計算値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，５．０７；Ｎ，１６．９
１ 実測値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，５．１４；Ｎ，１６．６
９

【０１００】実施例６ 式：

【化５５】 で示される本発明の化合物である５−［２−［１−［４
−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］−２，３−ジヒドロインドール−７−イル］−エチ
ル］−１Ｈ−テトラゾールの製造

【０１０１】パートＡ．中間体４−（７−クロロキノリ
ン−２−イルメトキシ）ベンジルアルコールの製造 ４−ヒドロキシベンジルアルコール（２．７０ｇ、２
１．８ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を水素化ナ
トリウム（０．６６６ｇ、２７．８ミリモル）で室温で
処理した。ガス発生が止んだ後、７−クロロ（２−クロ
ロメチル）キノリン（４．２０ｇ、１９．８ミリモル）
を加え、得られる混合物を４時間撹拌した。この混合物
を水で薄め、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で３回
洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空凝縮し
た。残留物を５％酢酸エチル／９５％ヘキサンですり砕
き、ろ過して、前記中間体（９９％）５．９０ｇを得
た。 （Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＮＯ₂Ｃｌ）の分析： 計算値：Ｃ，６８．１２；Ｈ，４．７１；Ｎ，４．６７ 実測値：Ｃ，６８．７６；Ｈ，５．３９；Ｎ，４．５６

【０１０２】パートＢ．中間体４−（７−クロロキノリ
ン−２−イルメトキシ）塩化ベンジルの製造 ４−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）ベンジ
ルアルコール（２．８０ｇ、９．３３ミリモル）、トリ
エチルアミン（３．１２ｇ、３０．９ミリモル）、塩化
リチウム（０．８５０ｇ、２０．０ミリモル）、および
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン（１０ｍｇ）の混合物を−１０℃に冷却する。
塩化メタンスルホニル（３．４０ｇ、２９．７ミリモ
ル）を滴下し、得られる混合物を１５分間撹拌した。こ
の混合物を室温に温め、さらに４時間撹拌し、次に酢酸
エチルで希釈する。得られる溶液を水で１回洗い、乾燥
し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空凝縮する。残留物
をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキ
サンの勾配）にかけ、前記中間体１．６０ｇ（５４％）
を得た。

【０１０３】パートＣ．中間体７−（２−シアノエチ
ル）−１−［４−（７−クロロキノリン−２−イルメト
キシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロインドールの製造 実施例４、パートＢの手順を用いて、３−［２−Ｅ−
（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］塩化ベン
ジルに代わって、４−（７−クロロキノリン−２−イル
メトキシ）塩化ベンジルを置換した。前記中間体を収率
６４％で単離する。 （Ｃ₂₈Ｈ₂₄Ｎ₃ＯＣｌ）の分析： 計算値：Ｃ，７４．０８；Ｈ，５．３３；Ｎ，９．２６ 実測値：Ｃ，７４．２９；Ｈ，５．４０；Ｎ，９．３５

【０１０４】前記生成物５−［２−［１−［４−（７−
クロロキノリン−２−イルメトキシ）ベンジル］−２，
３−ジヒドロインドール−７−イル］−エチル］−１Ｈ
−テトラゾールの製造 ７−（２−シアノエチル）−１−［４−（７−クロロキ
ノリン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−２，３−ジ
ヒドロインドールを実施例４、パートＣに記載のように
反応させ、オフホワイトの固体の前記生成物を収率４３
％で得た：ｍｐ６９−７３℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９，１Ｈｚ，１Ｈ）、７．
２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、
６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．２６
（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、
３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．８
４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ−ＦＤ ｍ／ｅ（４
９７，ｐ）。 （Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ₆ＯＣｌ）の分析： 計算値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，５．０７；Ｎ，１６．９
１ 実測値：Ｃ，６７．９０；Ｈ，５．２６；Ｎ，１６．９
７

【０１０５】実施例７ 式：

【化５６】 で示される化合物である、５−［２−［１−［３−（キ
ノリン−２−イルメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒ
ドロインドール−７−イル］−エチル］−１Ｈ−テトラ
ゾールの製造

【０１０６】パートＡ．中間体３−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）ベンジルアルコールの製造 ７−クロロ（２−クロロメチル）キノリンの代わりに２
−（クロロメチル）キノリンを置き換えること、および
４−ヒドロキシベンジルアルコールの代わりに３−ヒド
ロキシベンジルアルコールを置き換えることを除いて
は、実施例６、パートＡの手順を用いた。前記中間体を
収率８５％で得る：ｍｐ ８２−８６℃。 （Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＮＯ₂）の分析： 計算値：Ｃ，７６．９６；Ｈ，５．７０；Ｎ，５．２８ 実測値：Ｃ，７６．９７；Ｈ，５．７６；Ｎ，５．５３

【０１０７】パートＢ．中間体３−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）塩化ベンジルの製造 ４−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）ベンジ
ルアルコールの代わりに３−（キノリン−２−イルメト
キシ）ベンジルアルコールを置き換えることを除いて
は、実施例６、パートＢの手順を用いた。前記中間体を
収率７２％で得る：ｍｐ ３９−４３℃。

【０１０８】パートＣ．中間体７−（２−シアノエチ
ル）−１−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル］−２，３−ジヒドロインドールの製造 ３−［２−Ｅ−（７−クロロキノリン−２−イル）エテ
ニル］塩化ベンジルの代わりに３−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）塩化ベンジルを置き換えて、実施例４、パ
ートＢの手順を用いた。前記中間体を収率４９％で単離
した。

【０１０９】パートＤ．生成物５−［２−［１−［３−
（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル］−２，３−
ジヒドロインドール−７−イル］エチル］−１Ｈ−テト
ラゾールの製造 ７−（２−シアノエチル）−１−［３−（キノリン−２
−イルメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロインド
ールを実施例４、パートＣに記載のように反応させて、
オフホワイトの固体の前記生成物を収率１６％で得る：
ｍｐ １４８−１５１℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．４０（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４４
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、
６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ）、６．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４
（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．０６
（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；Ｍ
Ｓ−ＦＤ ｍ／ｅ（４６２，ｐ）。 （Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ）の分析： 計算値：Ｃ，７２．７１；Ｈ，５．６７；Ｎ，１８．１
７ 実測値：Ｃ，７２．４８；Ｈ，５．４６；Ｎ，１８．１
６

【０１１０】実施例８ 式：

【化５７】 で示される本発明の化合物である、５−［２−［１−
［４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル］−
２，３−ジヒドロインドール−７−イル］−エチル］−
１Ｈ−テトラゾールの製造

【０１１１】パートＡ．中間体４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）ベンジルアルコールの製造 ７−クロロ（２−クロロメチル）キノリンの代わりに２
−（クロロメチル）キノリンを置き変えること以外は、
実施例６、パートＡの手順を用いた。粗製物質を５％酢
酸エチル／９５％ヘキサンですり砕いて、前記中間体を
収率７８％で得た：ｍｐ １３１−１３５℃。

【０１１２】パートＢ．中間体４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）塩化ベンジルの製造 ４−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）ベンジ
ルアルコールの代わりに４−（キノリン−２−イルメト
キシ）ベンジルアルコールを置き換えること以外は、実
施例６、パートＢの手順を用いた。前記中間体を収率４
７％で得た。

【０１１３】パートＣ．中間体７−（２−シアノエチ
ル）−１−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル］−２，３−ジヒドロインドールの製造 ３−［２−Ｅ−（７−クロロキノリン−２−イル）エテ
ニル］塩化ベンジルの代わりに４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）塩化ベンジルを置き換えて、実施例４、パ
ートＢを使用した。前記中間体を収率５８％で単離し
た。

【０１１４】パートＤ．生成物５−［２−［１−［４−
（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル］−２，３−
ジヒドロインドール−７−イル］エチル］−１Ｈ−テト
ラゾールの製造 ７−（２−シアノエチル）−１−［４−（キノリン−２
−イルメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロインド
ールを、実施例４、パートＣのように反応させて、オフ
ホワイトの固体の前記生成物を収率７％で得る：ｍｐ
６４−６７℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．４２（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．
８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，
２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７
（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ−ＦＤ ｍ／ｅ（４６２，
ｐ）。 （Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ・０．２５ ＥｔＯＡｃ）の分析： 計算値：Ｃ，７１．８８；Ｈ，５．８２；Ｎ，１７．３
４ 実測値：Ｃ，７１．８３；Ｈ，５．５７；Ｎ，１７．２
６

【０１１５】実施例９ 式：

【化５８】 で示される本発明の化合物である、５−［２−［１−
［３−［２−Ｅ−（キノリン−２−イル）エテニル］ベ
ンジル］−２，３−ジヒドロインドール−７−イル］エ
チル］−１Ｈ−テトラゾールの製造

【０１１６】パートＡ．中間体７−（２−シアノエチ
ル）−１−［３−［２−Ｅ−（キノリン−２−イル）エ
テニル］ベンジル］−２，３−ジヒドロインドールの製
造 ３−［２−Ｅ−（７−クロロキノリン−２−イル）エテ
ニル］塩化ベンジルの代わりに３−［２−Ｅ−（キノリ
ン−２−イル）エテニル］塩化ベンジルを置き換えて、
実施例４、パートＢの手順を用いた。前記中間体を収率
５６％で単離した：ｍｐ １２６−１２９℃。 （Ｃ₂₉Ｈ₂₅Ｎ₃）の分析： 計算値：Ｃ，８３．８２；Ｈ，６．０６；Ｎ，１０．１
１ 実測値：Ｃ，８３．５８；Ｈ，６．２２；Ｎ，１０．０
９

【０１１７】パートＢ．中間体５−［２−［１−［３−
［２−Ｅ−（キノリン−２−イル）エテニル］ベンジ
ル］−２，３−ジヒドロインドール−７−イル］−エチ
ル］−１Ｈ−テトラゾールの製造 ７−（２−シアノエチル）−１−［３−［２−Ｅ−（キ
ノリン−２−イル）エテニル］ベンジル］−２，３−ジ
ヒドロインドールを、実施例４、パートＣに記載のよう
に反応させ、前記中間体を４３％の収率で得た：ｍｐ
７６−８２℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１
Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．
４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、
７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２
Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ−ＦＤ
ｍ／ｅ（４５８，ｐ）。 （Ｃ₂₉Ｈ₂₆Ｎ₆・１．６ ＭｅＯＨ）の分析： 計算値：Ｃ，７２．０９；Ｈ，６．２３；Ｎ，１６．４
８ 実測値：Ｃ，７２．３６；Ｈ，６．０３；Ｎ，１６．０
８

【０１１８】実施例１０ 式：

【化５９】 で示される本発明の化合物である、５−［１−［３−
［２−Ｅ−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニ
ル］ベンジル］−２，３−ジヒドロインドール−７−イ
ルオキシメチル］−１Ｈ−テトラゾールの製造

【０１１９】パートＡ．中間体７−（シアノメトキシ）
−２，３−ジヒドロインドールの製造 ７−（シアノメトキシ）インドール（実施例１の生成
物）を実施例４、パートＡに記載の手順に従って還元し
て、前記中間体を収率９０％で得た。

【０１２０】パートＢ．中間体１−［３−［２−Ｅ−
（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］ベンジ
ル］−２，３−ジヒドロインドール−７−イルオキシア
セトニトリルの製造 ７−（２−シアノエチル）−２，３−ジヒドロインドー
ルの代わりに７−（シアノメトキシ）−２，３−ジヒド
ロインドールを置き換えて、実施例４、パートＢの手順
を用いた。前記中間体を収率５２％で単離した。

【０１２１】パートＣ．生成物５−［１−［３−［２−
Ｅ−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］ベン
ジル］−２，３−ジヒドロインドール−７−イルオキシ
メチル］−１Ｈ−テトラゾールの製造 １−［３−［２−Ｅ−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル］ベンジル］−２，３−ジヒドロインドー
ル−７−イルオキシアセトニトリルを、実施例４、パー
トＣに記載のように反応させて、前記生成物を収率１６
％で得た：ｍｐ１８８−１９１℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．４１（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１
Ｈ）、７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１７
Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、
７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ）、６．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６
（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ）；ＭＳ−ＦＤ ｍ／ｅ（４９４，ｐ）。 （Ｃ₂₈Ｈ₂₃Ｎ₆ＯＣｌ）の分析： 計算値：Ｃ，６７．９４；Ｈ，４．６８；Ｎ，１６．９
８ 実測値：Ｃ，６７．６５；Ｈ，４．６９；Ｎ，１６．９
４

【０１２２】実施例１１ 式：

【化６０】 で示される本発明の化合物である、５−［２−［１−
［４−［２−Ｅ−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル］ベンジル］−２，３−ジヒドロインドール−７
−イル］−エチル］−１Ｈ−テトラゾールの製造

【０１２３】パートＡ．中間体７−（２−シアノエチ
ル）−１−［４−［２−Ｅ−（７−クロロキノリン−２
−イル）エテニル］ベンジル］−２，３−ジヒドロイン
ドールの製造 ３−［２−Ｅ−（７−クロロキノリン−２−イル）エテ
ニル］塩化ベンジルの代わりに４−［２−Ｅ−（７−ク
ロロキノリン−２−イル）エテニル］塩化ベンジル（実
施例３の生成物）に置き換えて、実施例４、パートＢの
手順を用いた。前記中間体を収率４１％で単離した。 （Ｃ₂₉Ｈ₂₄Ｎ₃Ｃｌ）の分析： 計算値：Ｃ，７７．４１；Ｈ，５．３８；Ｎ，９．３４ 実測値：Ｃ，７７．７０；Ｈ，５．３２；Ｎ，９．３８

【０１２４】パートＢ．生成物５−［２−［１−［４−
［２−Ｅ−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニ
ル］ベンジル］−２，３−ジヒドロインドール−７−イ
ル］エチル］−１Ｈ−テトラゾールの製造 ７−（２−シアノエチル）−１−［４−［２−Ｅ−（７
−クロロキノリン−２−イル）エテニル］ベンジル］−
２，３−ジヒドロインドールを、実施例４、パートＣに
記載のように反応させ、前記生成物を収率４７％で得
た：ｍｐ ８３−８７℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９
（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝
１７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２
Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．１１
（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；Ｍ
Ｓ−ＦＤ ｍ／ｅ（４９３，ｐ）。 （Ｃ₂₉Ｈ₂₅Ｎ₆Ｃｌ）の分析： 計算値：Ｃ，７０．６５；Ｈ，５．１１；Ｎ，１７．０
５ 実測値：Ｃ，７０．４０；Ｈ，５．１０；Ｎ，１６．７
６

【０１２５】分析法 分析１−モルモット気管 ロイコトリエン受容体拮抗作用を、分離した平滑筋にお
いて、以下の方法で評価した。

【０１２６】体重２５０−４００グラムの雄のハートレ
ーモルモットをＣＯ₂で窒息させ、放血した。気管を摘
出し、下記の組成（ｍＭ／リットル）のクレブス（Kreb
s'）−重炭酸塩溶液に入れた：ＮａＣl，１１８．２；
ＮａＨＣＯ₃，２４．８；ＫＣｌ，４．６；ＫＨ₂Ｐ
Ｏ₄，１．２，ＭｇＳＯ₄．７Ｈ₂Ｏ，１．２；デキスト
ロース，１０．０；ＣａＣｌ₂．２Ｈ₂Ｏ，２．５；１−
システイン，３．０，およびインドメタシン，３μＭ。
気管をリング状に切り、上皮を内腔の表面から、綿棒で
そっとこすり取った。１インチ、３０ゲージの使い捨て
のステンレススチール皮下注射針でできた支持台の上
に、気管リングを載せ（ホッカー（Hooker）ら，１９７
７, Blood Vessels １４：１−１１）、３７℃に維持
したクレブズ溶液を含む器官浴に移し、９５％Ｏ₂およ
び５％ＣＯ₂にさらした。グラスＦＴＯ３Ｃ力−転位変
換器（Grass ＦＴＯ３Ｃ force-displacement transduc
er）を用いてアイソメトリック測定を行い、力のグラム
数の変化をグラスポリグラフに記録した。約６０分間の
平衡化の後、１つのＬＴＤ₄半最大濃度（３Ｘ１０
^-8Ｍ）を使用して、気管を収縮させた。次に、Van Ros
sum（１９６３）の累積反応法を使用して、２つのＬＴ
Ｄ₄濃度−反応カーブを生じさせた。第二のＬＴＤ₄濃度
−反応カーブが発生する４５分前に、可能性のあるロイ
コトリエン受容体アンタゴニストを組織浴に加えた。

【０１２７】分析２−モルモットの回腸 腸の平滑筋受容体に対する新規なＬＴＤ₄受容体アンタ
ゴニストの有効性を判断するために、モルモットの回腸
を使用した。ＣＯ₂窒息後、放血した動物から、末端回
腸を除去し、約２から３ｃｍの小片にカットした。イン
ドメタシンおよび１−システインを用いずに製造したク
レブズ重炭酸塩溶液を含む器官浴に、組織を入れ、９５
％Ｏ₂および５％ＣＯ₂にさらした。６０分間の平衡化の
後、ヒスタミン（３Ｘ１０^-6Ｍ）に対する３つの半最大
収縮を、全ての組織において得た。次に、バン・ロザム
（Van Rossum）の方法（Arch. Int. Pharmacodyn. The
r.，１４３：２９９，１９６３）を用いて、ＬＴＤ₄に
対する累積濃度−反応カーブを生じさせた。アゴニスト
を浴から洗い出し、組織を回復させた。第二のＬＴＤ₄
濃度−対応カーブが発生した後、回腸を再び洗い、再平
衡化した。最後のＬＴＤ₄濃度−反応カーブの３０分前
に、試験薬を浴に加えた。

【０１２８】試験薬の存在下の気管および回腸のＬＴＤ
₄に対する収縮を、試験薬の存在しないときの反応と比
較した。ファークゴット（Furchgott）（Ann, N.Y. Aca
d. Sci., １３９：５５３，１９６７）の方法により、
等式：Ｋ_B＝［アンタゴニスト］／投与量−割合−１を
用いてＫ_B値を算出した。投与量−率とは、アンタゴニ
ストの存在下において最大反応を５０％引き出すのに必
要なアゴニストの濃度（ＥＤ₅₀）を、アンタゴニスト不
在下のＥＤ₅₀で割ったものを意味する。

【０１２９】分析３−モルモット肺膜［³Ｈ］ＬＴＤ₄ラ
ジオリガンド結合 ［³Ｈ］ＬＴＤ₄はNew England Nuclear（Boston，Ｍ
Ａ）から購入した。その他の化学薬品は全てSigma（St.
Louis, MO）から購入した。インキュベーションはシラ
ン処理したガラスチューブ内で行い、２５ｍＭ ＭＯＰ
Ｓ、１０ｍＭ Ｌ−システイン、１０ｍＭ グリシン、
１０ｍＭ ＣａＣｌ₂、ｐＨを６．５に調節した１０ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ₂を含む緩衝液、賦形剤または非特異的Ｌ
ＴＤ₄（１ｍＭ）または置換化合物５０ｍｌ、および分
析緩衝液中２５０ｍｌのトレーサー（５８，０００−８
０，０００ｄｐｍ）［³Ｈ］ＬＴＤ４１２８−１６８Ｃi
／mmolに、モルモットの肺膜３０ｇを準備する。３０分
後、３０℃で、氷冷洗浄緩衝液４ｍｌ（２５ｍＭ トリ
ス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５）を加えることによって、結合
反応を終了し、続いて直ぐに、ホワットマン（Whatma
n）（ＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター）で、ブラ
ンデル（Brandel）（Gaithersburg，ＭＤ）４８プレー
スハーベスターを用いて真空ろ過した。このチューブお
よびフィルターを冷却洗浄緩衝液中で洗浄した（３Ｘ４
ｍｌ）。維持された放射活性を、レディープロテインプ
ラスカクテル（Ready Protein Plus cocktail）（Beckm
an，Fullerton，ＣＡ）を用いて、５０％の計数率での
液体シンチレーション計数によって測定した。データ
を、ＩＣ_50Sおよびスロープファクタ（疑似ヒル係数（P
seudo-Hill coefficients））を算出するための１０％
および９０％の制御結合間の値のログ−ロジットプロッ
ト（log-logit plots）の線回帰分析（linear regressi
on analysis）を用いて分析した。ＩＣ₅₀値はＫ_i値を算
出するためのラジオリガンド濃度（シェン・アンド・プ
ルソフ（Cheng and Prusoff）, Biochem. Pharmacol.，
２２：３０９９−３１０８，１９７３）のために修正し
た。

【０１３０】気道障害（肺ガス量除去）モルモットに、
ＬＴＤ₄のエアゾール攻撃の２から６時間前に試験化合
物を経口投与した。エアゾール攻撃のために、鼻からだ
け吸入できる容器に接続したプラスチックの拘束チュー
ブに動物を入れ、８分間３．０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度に
さらした。攻撃の後、安楽死させる溶液２．０ｍｌを腹
膜注射して、動物を殺した。死なせてから、各モルモッ
トの腹部を開き、横隔膜に穴を開け、肺から受動的にガ
スが抜けるようにした。次に肺を取り除き、気管を介し
て真鍮のおもりに付けた。次に、肺にたまったガスの量
を測定することによって、気道障害の大きさを数値化し
た。除去された肺ガス量（ＥＬＧＶ）は、肺とおもりを
生理食塩水に浸し、分析的バランスにおける浮力効果を
測定して、決定された（シルボー（Silbaugh, S. A.）
ら，１９８７, Pulmonary gas trapping in the guinea
pig and its application in pharmacological testin
g．J. Pharmacol．Methods, １８：２９６−３０３）。

【０１３１】式（Ｉ）の化合物についての、これらの方
法による試験を表１に要約する。

【表１】 ＧＰＬＭ ＧＰ 回腸² ＧＰ 気管³ 実施例番号 結合¹（ｐＫ_i） （ｐＫ_b） （ｐＫ_b） ４ ８．３ ８．６３ ７．５４ ５ ８．０ ８．４１ ８．０８ ６ ７．６ ８．４９ ７．５９ ７ ７．３ ７．９５ ７．８０ ８ ７．８ ８．２６ ８．４１ ９ ７．８ ８．６０ ＮＴ １０ ８．６１ ＮＴ ＮＴ １１ ８．６３ ＮＴ ＮＴ 注：ＮＴは、試験せず。¹ は、前記分析法１による結合。² は、前記分析法２による回腸。³ は、前記分析法３による気管。

【０１３２】本発明の化合物または製剤は、経口および
直腸経路による投与、局所的投与、注射もしくは連続的
または不連続的な動脈内点滴を例とする非経口的投与が
可能であり、錠剤、トローチ剤、舌下錠剤、懸濁液、エ
アゾール剤、例えば好ましい塩基に活性な化合物を０．
１から１０重量％含有する軟膏、ゼラチン、カプセル、
座薬、生理的に許容される媒体中の注射溶剤および懸濁
液、および注射溶剤を造るために支持物質に吸着される
無菌梱包散剤のような形態で投与することができる。こ
のために都合のよいように、組成物は単位投与形態で提
供でき、各投与単位は式Ｉの化合物を約１から５００ｍ
ｇ含むのが好ましい。活性成分の投与量約０．１から３
００ｍｇ／ｋｇを投与することができるけれども、式Ｉ
の１つまたは複数の化合物の実際の投与量は、治療すべ
き状態、投与する化合物の選択、および選択された投与
経路などの関連する全ての情況に照らして医師によって
決定されるということは容易に理解できることであり、
従って上記の好ましい投与量の範囲は、本発明の範囲を
限定することを意図するものでは全くない。

【０１３３】本発明の製剤は通常、担体を混合している
かまたは担体で希釈された式Ｉの化合物を少なくとも１
つを含む。担体または希釈剤は、固形、半固形、または
液体物質であることができ、賦形剤または活性な治療物
質の媒体として機能する。

【０１３４】本発明の医薬組成物に使用できる希釈剤お
よび担体の例としては、ラクトース、ブドウ糖（デキス
トロース）、スクロ−ス、ソルビトール、マンニトー
ル、プロピレングリコール、ヒュームド二酸化珪素、微
結晶性セルロース、珪酸カルシウム、シリカ、ポリビニ
ルピロリドン、澱粉、修飾澱粉、アラビアゴム、燐酸カ
ルシウム、ココアバター、エトキシル化エステル、オイ
ルアルギン酸塩、ゼラチン、メチルセルロース、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノラウレート、乳酸エチル、
メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、ソルビ
タントリオレエート、ソルビタンセスキオレエートなど
が挙げられる。錠剤の場合は、粉末成分が、錠剤製造機
の打ち抜き型やパンチにくっつかないようにするために
潤滑剤を含んでいてもよい。このような目的のために、
例えばアルミニウム、ステアリン酸カルシウムのマグネ
シウム、タルクまたは鉱油を使用してもよい。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ロイコトリエンが原因伝達物質である疾
   患にかかっているか、またはかかりやすい、ヒトを含む
   動物の治療のための式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アル
   コキシ、ニトリル、 保護されていてもよいカルボキ
   シ、保護されていてもよいテトラゾリル、トリハロメチ
   ル、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル、アルデヒド、−ＣＨ₂
   Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｚ（Ｚは保護
   されていてもよいカルボキシまたは保護されていてもよ
   いテトラゾリル）；Ｒ²は、ハロ、ニトリル、保護され
   ていてもよい酸基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル、ま
   たは−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ⁷およびＲ⁸は各々水素またはＣ
   _1-4アルキル）；Ｒ³およびＲ⁴は各々、水素、Ｃ_1-4アル
   キル、置換されていてもよいフェニル、または−ＣＯＮ
   Ｒ⁷Ｒ⁸で置換されたＣ_1-4アルキル、または保護されて
   いてもよい酸基；Ｒ⁵は以下の４つの式： 【化２】 （式中、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ
   Ｈ−、−０−または−Ｓ−、Ｒ⁹は水素、ハロ、Ｃ_1-4ア
   ルキル、Ｃ_1-4アルコシキまたはトリハロメチル、およ
   びＲ¹⁰は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ
   _3-6シクロアルキルまたはＣ_1-4アルキル−Ｃ_3-6シクロ
   アルキル）から選択される；Ｒ⁶は、水素またはＣ_1-4ア
   ルキル；Ｘは各々独立して、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＲ¹¹
   Ｒ¹²、−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−ＣＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＲ¹¹Ｒ
   ¹²−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹²−（ＣＨ₂）_n−ＣＲ¹³Ｒ¹⁴−または
   −Ｃ¹¹＝ＣＲ¹²−（式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴
   は各々水素またはＣ_1-4アルキル；nは、０、１または
   ２）から選択される；およびＹは、−Ｏ−ＣＲ¹⁵Ｒ
   ¹⁶−、−Ｓ−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶−、−ＣＲ¹⁵＝ＣＲ¹⁶−または
   −ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶−ＣＲ¹⁷Ｒ¹⁸−（式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷
   およびＲ¹⁸は各々水素またはＣ_1-4アルキル）］で示さ
   れる化合物およびその医薬的に許容される塩。
2. 【請求項２】 式（III）： 【化３】 ［式中、Ｘは各々独立して−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−、−Ｓ−（ＣＨ₂）_n、またはトランス−ＣＨ＝
   ＣＨ−から選択され；nは、０から３の整数；およびＲ
   は独立してＨ、ハロ、およびＣ_1-4アルキルから選択さ
   れる］で示される化合物およびその医薬的に許容される
   塩。
3. 【請求項３】 下記式（Ａ）から（Ｈ）： 【化４】 で示される化合物およびその医薬的に許容される塩から
   成る群から選択される化合物およびその混合物。
4. 【請求項４】 １つまたはそれ以上の医薬的に許容され
   る単体または希釈剤と共に、請求項１に記載の式（Ｉ）
   の化合物またはその医薬的に許容される塩を活性成分と
   して含む医薬製剤。