PL199351B1 - Związki pochodne fenylopiperazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie - Google Patents

Związki pochodne fenylopiperazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL199351B1
PL199351B1 PL355539A PL35553900A PL199351B1 PL 199351 B1 PL199351 B1 PL 199351B1 PL 355539 A PL355539 A PL 355539A PL 35553900 A PL35553900 A PL 35553900A PL 199351 B1 PL199351 B1 PL 199351B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
piperazine
indol
propyl
phenyl
methoxyphenoxy
Prior art date
Application number
PL355539A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355539A1 (pl
Inventor
Thomas Ruhland
Christian Krog-Jensen
Mario Rottländer
Gitte Mikkelsen
Kim Andersen
Ejner Knud Moltzen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of PL355539A1 publication Critical patent/PL355539A1/pl
Publication of PL199351B1 publication Critical patent/PL199351B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku s a zwi azki o poda- nym ni zej wzorze ogólnym, które wykazuj a powinowactwo do receptorów 5-HT 1A . PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych podstawionych pochodnych fenylopiperazyny, silnie wiążących się z receptorem 5-HT1A, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki oraz ich zastosowania do leczenia pewnych zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych. Wiele ze ligandami D3/D4 i są zatem uważane za szczególnie użyteczne w leczeniu depresji i psychoz.
Badania kliniczne i farmakologiczne wykazały, że agoniści i częściowi agoniści 5-HT1A są użyteczni w leczeniu szeregu zaburzeń afektywnych, takich jak uogólniona nerwica lękowa, zaburzenia paniczne, choroba natręctw myślowych i czynności przymusowych, depresja i agresja.
Podawano również, że ligandy 5-HT1A mogą być użyteczne w leczeniu niedokrwienia.
Przegląd antagonistów 5-HT1A i proponowane potencjalne cele terapeutyczne dla tych antagonistów, oparte na danych przedklinicznych i klinicznych, przedstawili Schechter i in., Serotonin, 1997, Vol. 2, wydanie 7. Stwierdzono, że antagoniści 5-HT1A mogą być użyteczni w leczeniu schizofrenii, demencji starczej, demencji związanej z chorobą Alzheimera, oraz że w połączeniu z antydepresantami typu SSRI mogą być także użyteczni w leczeniu depresji.
Inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT są dobrze znanymi lekami przeciwdepresyjnymi i są użyteczne w leczeniu zaburzeń panicznych i fobii społecznych.
Wpływ łącznego podawania związku hamującego wychwyt zwrotny serotoniny i antagonisty receptora 5-HT1A badano w szeregu studiów (Innis, R.B. i in., Eur. J. Pharmacol, 1987, 143, str. 195-204 i Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol 1995, 115, str. 1064-1070, Blier, P. i in, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). W badaniach tych stwierdzono, że łączne podawanie antagonistów receptora 5-HT1A i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny zapewnia duż o szybsze pojawienie się dział ania terapeutycznego.
Receptory dopaminy D4 należą do podrodziny receptorów dopaminy typu D2, które uważa się za odpowiedzialne za działanie antypsychotyczne neuroleptyków. Wiadomo, że działania uboczne leków neuroleptycznych, które wywierają swoje efekty przede wszystkim poprzez antagonizm receptorów D2, są związane z antagonizmem receptorów D2 w prążkowiowych regionach mózgu (striatum). Jednakże receptory dopaminy D4 są umiejscowione przede wszystkim w obszarach mózgu innych niż striatum, co sugeruje że ligandy receptora dopaminy D4 będą pozbawione działań pozapiramidowych. Ilustruje to lek antypsychotyczny klozapina, który wykazuje wyższe powinowactwo do receptorów D4 niż receptorów D2 i jest wolny od pozapiramidowych działań ubocznych (Van Tol et al. Nature 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 i Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393).
Wykazano, że wiele ligandów D4 o postulowanym selektywnym antagonizmie receptorów w stosunku do receptorów D4 (L-745879 i U-101958) posiada działanie antipsychotyczne (Mansbach et al. Psychopharmacology 1998, 135, 194-200). Jednakże ostatnio podano, że związki te są częściowymi agonistami receptorów D4 w różnych testach skuteczności in vitro (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 i Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). Ponadto wykazano, że klozapina, która jest skutecznym środkiem antypsychotycznym, jest uśpionym antagonistą (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620).
W konsekwencji ligandy D4, które s ą częściowymi agonistami lub antagonistami receptorów D4, mogą mieć korzystne działanie przeciwko psychozom.
Antagoniści receptorów D4 mogą być również użyteczni w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych (Jentsch et al. Psychopharmacology 1999, 142, 78-84).
Sugerowano również, że antagoniści receptorów D4 mogą być użyteczni do zmniejszania dyskinezy występującej jako skutek leczenia choroby Parkinsona L-dopą (Tahar et al. Eur. J. Pharmacol 2000, 399, 183-186).
Receptory dopaminy D3 należą również do podrodziny receptorów D2, i są one preferencyjnie umiejscowione w limbicznych regionach mózgu (Sokoloff et al. Nature, 1990, 347, 146-151), tak jak nucleus accumbens, gdzie blokada receptorów dopaminowych jest łączona z czynnością antipsychotyczną (Willner Int. Clinical Psychopharmacology 1997, 12, 297-308). Ponadto, opisane zostało podwyższenie poziomu receptorów D3 w limbicznych obszarach mózgu osób cierpiących na schizofrenię (Gurevich et al. Arch. Gen. Psychiatry 1997, 54, 225-32). Zatem antagoniści receptorów D3 mogą oferować potencjalną możliwość skutecznej terapii antypsychotycznej, pozbawionej działań pozapiramidowych typowych dla klasycznych leków antypsychotycznych, które wywierają swoje dziaPL 199 351 B1 łanie głównie poprzez blokadę receptorów D2 (Shafer et al. Psychopharmacology 1998, 135, 1-16; Schwartz et al. Brain Research Reviews 2000, 31, 277-287).
Ponadto, skutkiem blokady receptorów D3 jest lekka stymulacja kory przedniej (Merchant et al. Cerebral Cortex 1996, 6, 561-570), która może być korzystna przeciwko objawom negatywnym i zaburzeniom funkcji poznawczych towarzyszących schizofrenii. Dodatkowo antagoniści receptorów dopaminy D3 mogą odwracać EPS wywołany przez antagonistów D2 (Millan et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 321, R7-R9) i nie powodują zmian poziomu prolaktyny (Reavill et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 294, 1154-1165). W konsekwencji, właściwości D3 antagonistyczne leku antypsychotycznego mogą redukować objawy negatywne i zaburzenia funkcji poznawczych i skutkować ulepszonym profilem działań ubocznych pod względem EPS i zmian hormonalnych.
Agonistów dopaminy D3 uznaje się za mających znaczenie w leczeniu schizofrenii (Wustow et al. Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 391-404).
Zgodnie z tym uważa się, że środki działające na receptor 5-HT1A, zarówno agoniści jak i antagoniści, mają potencjalne zastosowanie w terapii zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych i są w zwią zku z tym bardzo pożądane. Ponadto, antagoniś ci o jednoczesnym silnej czynnoś ci hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny i/lub czynności D4 i/lub D3, mogą być szczególnie użyteczni w leczeniu różnych chorób psychiatrycznych i neurologicznych.
Związki o strukturze podobnej do związków według niniejszego wynalazku zostały opisane wcześniej.
Pochodne tiofenu opisano w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 9902516 jako ligandy receptorów 5-HT1A.
W publikacji mię dzynarodowego zgł oszenia patentowego WO 9726252 opisano pochodne piperazynylowe jako insektycydy.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 9514004 opisano podstawione pochodne alkiloaminoindolowe jako ligandy 5-HT1A, 5-HT1B i 5-HT1D.
Obecnie stwierdzono, że związki z pewnej klasy pochodnych fenylopiperazyny wiążą się z receptorem 5-HT1A z wysokim powinowactwem. Stwierdzono ponadto, że wiele z tych związków ma inne wysoce pożądane właściwości, takie jak na przykład silna czynność hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny i/lub powinowactwo do receptorów D4 i/lub D3.
Podsumowanie wynalazku
Zgodnie z powyższym, przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki o wzorze ogólnym I:
w którym R7 i R8 niezależnie oznaczają wodór, fluorowiec lub C1-6-alkil, albo R7 i R8 razem tworzą grupę -N=CH-CH=CH-; n ma wartość 2, 3 lub 4;
R1, R3, R4 i R5 są niezależnie od siebie wybrane z grupy składającej się z wodoru i C1-6-alkoksylu;
R2 oznacza atom wodoru, C1-6-alkoksyl lub grupę NR9R10, w której R9 i R10 oznaczają C1-6-alkil, lub R9 i R10 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 1-morfolinyl;
albo R1 i R2 tworzą razem -O-CH2-O- lub -O-CH2-CH2-O-.
Związki według wynalazku mają powinowactwo do receptorów 5-HT1A. Zgodnie z tym wynalazek dostarcza związku takiego jak zdefiniowano powyżej jako leku.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca co najmniej jeden związek o wzorze l taki jak zdefiniowano powyżej lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem, w ilości skutecznej terapeutycznie i w połączeniu z jednym lub więcej niż jednym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
PL 199 351 B1
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku według wynalazku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem, do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia preparatu farmaceutycznego do leczenia zaburzeń lub chorób afektywnych lub neurologicznych u ludzi spowodowanych przez nieprawidłowości układu serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym.
W szczególności, związki według wynalazku są uważane za uż yteczne do leczenia zaburzeń afektywnych takich jak depresja, lęk uogólniony, zaburzenia paniczne, natręctwa myślowe i czynności przymusowe, fobie społeczne i zaburzenia jedzenia, psychoz oraz zaburzeń neurologicznych, takich jak niedokrwienie i demencja starcza.
Szczegółowy opis wynalazku
Korzystnym wariantem wynalazku jest związek o powyższym wzorze I, w którym jeden lub dwa z R1, R2, R3, R4, R5 nie oznaczają , wodoru.
Najbardziej korzystny wariant wynalazku stanowi związek o powyższym wzorze I, którym jest :
1-{2-[3-(dimetyloamino)fenoksy]fenylo}-4-[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna;
1-{2-[3-(dimetyloamino)fenoksy]fenylo}-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna,
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna,
1-[2-(1,4-Benzodioksan-6-yloksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna
1-[2-(1,4-Benzodioksan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna
1-[2-(1,4-Benzodioksan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna
1-[2-(1,4-Benzodioksan-6-yloksy)fenylo]-4-[3-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna
1-[2-(3-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[4-(1H-indol-3-ilo)butylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[4-(1H-indol-3-ilo)butylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna;
1-[2-(3-(Dimetyloamino)fenoksy)fenylo]-4-[2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[4-(1H-indol-3-ilo)butylo]piperazyna;
1-[2-(4-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-(Dimetyloamino)fenoksy)fenylo]-4-[4-(1H-indol-3-ilo)butylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna;
1-[2-(1,4-Benzodioksan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2,6-Dimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-(Dimetyloamino)fenoksy)fenylo]-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(7-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-jodo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(7-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-(Dimetyloamino)fenoksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-jodo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
PL 199 351 B1
1-[2-(2,6-Dimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(1H-pirolo[3,2-h]chinolin-3-ylo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5-jodo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(1H-pirolo[3,2-h]chinolin-3-ylo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(1H-pirolo[3,2-h]chinolin-3-ylo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,4-Benzodioksan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2,6-Dimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,4-Benzodioksan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-{2-[3-(Morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-Etoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2,6-Dimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-jodo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-(Dietyloamino)fenoksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2,6-Dimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-{2-[3-(Morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-{2-[3-(Morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-{2-[3-(Morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-4-[3-(5-jodo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(7-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5,7-dimetylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3,4,5-Trimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
Niektóre ze związków o wzorze l mogą istnieć w formie izomerów optycznych i takie izomery optyczne są objęte niniejszym wynalazkiem.
Termin C1-6 alkil odnosi się do rozgałęzionej lub nierozgałęzionej grupy alkilowej, mającej od jednego do sześciu atomów węgla włącznie, takiej jak metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl i 2-metylo-1-propyl.
Fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
Termin C1-6 alkoksyl oznaczają takie grupy, w których grupą alkilową jest grupa alkilowa C1-6 taka jak zdefiniowana powyżej.
Przykładowymi solami addycyjnymi kwasów organicznych według wynalazku są sole z kwasami maleinowym, fumarowym, benzoesowym, askorbinowym, bursztynowym, szczawiowym, bis-metylenosalicylowym, metanosulfonowym, etanodisulfonowym, octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glukonowym, mlekowym, jabłkowym, migdałowym, cynamonowym, cytrakonowym, asparaginowym, stearynowym, palmitynowym, itakonowym, glikolowym, p-aminobenzoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym i kwasami teofilinooctowymi oraz 8-halogenoteofilinami, na przykład 8-bromoteofiliną. Przykładowymi solami addycyjnymi kwasów nieorganicznych według wynalazku są sole z kwasami chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, sulfamowym, fosforowym i azotowym. Korzystnymi solami addycyjnymi kwasów według wynalazku są sole dopuszczalne farmaceutycznie wytworzone z kwasów nietoksycznych.
Ponadto, związki według wynalazku mogą istnieć w formach niesolwatowanych jak i solwatowanych dopuszczalnymi farmaceutycznie rozpuszczalnikami, takimi jak woda, etanol i podobne. Generalnie dla celów niniejszego wynalazku formy solwatowane są uważane za równoważne formom niesolwatowanym.
Niektóre ze związków według wynalazku zawierają centra chiralne i takie związki istnieją w formie izomerów (np. enancjomerów). Wynalazek obejmuje wszystkie takie izomery i wszelkie ich mieszaniny, łącznie z mieszaninami racemicznymi.
Formy racemiczne można rozdzielić na antypody optyczne stosując znane metody, na przykład przez rozdział ich soli diastereomerycznych z optycznie czynnym kwasem i uwolnienie optycznie czynnego związku aminowego przez działanie zasadą. Inna metoda rozdziału racematów na antypody optyczne jest oparta na chromatografii na optycznie czynnej matrycy. Racemiczne związki według wynalazku można zatem rozdzielić na ich antypody optyczne na przykład przez frakcjonowaną krystalizację soli d- lub l- (na przykład winianów, migdalanów lub kamforosulfonianów). Związki według wynalazku można również rozdzielić przez utworzenie pochodnych diastereomerycznych.
PL 199 351 B1
Dodatkowe metody rozdziału izomerów optycznych, znane fachowcom w tej dziedzinie, obejmują metody omawiane przez J. Jaques, A. Collet, and S. Wilen w Enantiomers, Racemates, i Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).
Związki optycznie czynne można również wytworzyć z optycznie czynnych substratów.
Związki według wynalazku można wytworzyć jedną z następujących metod:
a) przez reakcję aminy drugorzędowej o wzorze
gdzie R-R mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej, ze środkiem alkilującym o wzorze ogólnym:
w którym R, R i n mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyż ej, a G oznacza odpowiedni ą grupę opuszczającą, taką jak halogen, mesylan lub tosylan;
b) przez reakcję związku o wzorze
gdzie R1-R5 i n mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej, a Q(OH)2 oznacza diol, taki jak podstawiony glikol etylenowy lub glikol propylenowy lub diol związany z polimerem;
z hydrazyną o wzorze
c) przez redukcję amidu o wzorze
PL 199 351 B1 gdzie R1-R5, R7, R8 i n mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej.
d) przez redukcję związku o wzorze
gdzie R1-R5, R7 i R8 mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej
Alkilowanie według metody a) generalnie przeprowadza się przez ogrzewanie reagentów do wrzenia lub przez ogrzewanie reagentów w stałej temperaturze w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton, acetonitryl, keton metylowo-izobutylowy, tetrahydrofuran, dioksan, etanol, 2-propanol, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek lub 1-metylo-2-pirolidynon w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub węglan potasu i ewentualnie katalitycznej ilości jodku potasu.
1)
Drugorzędowe aminy o wzorze III wytwarza się na drodze sekwencji reakcji przedstawionej powyżej. 2-Fluoronitrobenzen poddaje się reakcji z nukleofilem o wzorze VIII w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak N,N-dimetyloformamid, stosując zasady organiczne lub nieorganiczne w podwyższonej temperaturze. Po redukcji pośredniego nitrozwiązku IX przy zastosowaniu standardowych warunków, takich jak uwodornianie katalizowane palladem lub redukcja żelazem w rozpuszczalniku kwaśnym, pochodną anilinową X przekształca się w pożądaną aminę drugorzędową o wzorze III. Tworzenie piperazyny przeprowadza się na drodze reakcji z chlorowodorkiem bis(2-chloroetylo)aminy w podwyż szonej temperaturze lub w wieloetapowej syntezie zgodnie z opublikowanymi procedurami (Kruse et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303-309).
2)
PL 199 351 B1
Alternatywnie, aminy drugorzędowe o wzorze III wytwarza się stosując jako kluczowy związek pośredni monopodstawione cykliczne diaminy o wzorze XII. Podstawnik R stanowi odpowiednia grupa zabezpieczająca, taka jak grupa etoksy-, metoksy- lub 2-metylo-2-propyloksykarbonylowa lub benzylowa, lub odpowiedni stały nośnik, taki jak żywica Merrifielda lub grupa karbaminianowa osadzona na nośniku, taka jak łącznik karbaminianowy osadzony na żywicy wang (Zaragoza, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 8677-8678). Monopodstawione cykliczne diaminy o wzorze XII wytwarza się z dostępnych w handlu materiałów wyjściowych lub metodami oczywistymi dla znawcy. Monopodstawione cykliczne diaminy o wzorze XII poddaje się reakcji z heksafluorofosforanem n6-1,2-dichlorobenzeno-n5-cyklopentadienylożelaza(II) w podwyższonej temperaturze w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak suchy tetrahydrofuran, stosując odpowiednią zasadę, taką jak węglan potasu. Heksafluorofosforan n6-1,2-dichlorobenzeno-n5-cyklopentadienylożelaza(II) wytwarza się przez analogię do procedur literaturowych (Pearson i Gelormani, J. Org. Chem. 1994, 59, 4561-4570). Tak utworzoną monochloropochodną o wzorze XIII poddaje się następnie reakcji z nukleofilem o wzorze VIII w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak suchy tetrahydrofuran, albo stosując odpowiednią zasadę, taką jak węglan potasu, albo przez deprotonowanie nukleofilu o wzorze VIII stosując odpowiednią zasadę, taką jak wodorek sodu przed reakcją. Po dekompleksowaniu, przeprowadzonym według procedur literaturowych (Pearson et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 1297-1305), następnie odbezpieczeniu za pomocą metod oczywistych dla znawcy lub odszczepieniu od nośnika stałego według procedur literaturowych (Zaragoza, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 8677-8678 i Conti et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2915-2918) uzyskuje się żądane aminy drugorzędowe o wzorze III, odpowiadające aminom drugorzędowym o wzorze XV, R = H.
Nukleofile o wzorze VIII są dostępne w handlu, lub można je wytworzyć metodami oczywistymi dla chemika lub według procedur literaturowych (Guillaumet i Hretani, J. Heterocyclic Chem., 26,
193-196, 1989).
Środki alkilujące o wzorze
wytwarza się według procedur literaturowych (J. Med. Chem. 1983, 26, 1470-1477, Brodfuehrer et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 9192-9202, Anelli, et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562, Brodfuehrer, et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 9192-9202) lub za pomocą metod oczywistych dla chemika obeznanego ze sztuką.
Wytwarzanie indolu według metody b) przeprowadza się przez reakcję acetali o wzorze IV z arylohydrazynami o wzorze V, uzyskując odpowiadające hydrazony, które następnie przekształca się w indole na drodze syntezy indolowej Fischera. Sekwencję syntezy korzystnie przeprowadza się jako procedurę jednonaczyniową, stosując jako katalizatory kwasy Lewisa, korzystnie chlorek cynku lub trifluorek boru, lub kwasy protonowe, korzystnie kwas siarkowy lub kwas fosforowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy lub etanol w podwyższonej temperaturze.
Acetale o wzorze IV wytwarza się na drodze przedstawionej powyżej sekwencji reakcji 2), stosując jako kluczowe związki pośrednie monopodstawione cykliczne diaminy o wzorze XII, w którym
R= (CH2)n7OT\ ,Q o
Kluczowe związki pośrednie o wzorze XII wytwarza się przez alkilowanie cyklicznych diamin o wzorze XI acetalami o wzorze o
Cl— (CH2)n7r-< A O
XVI przy zastosowaniu warunków opisanych powyżej dla metody a).
PL 199 351 B1
Związane z polimerem acetale o wzorze XVI wytwarza się przez reakcję aldehydów o wzorze G-(CH2)n+1-CHO z dostępnym w handlu 2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylometoksymetylopolistyrenem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, stosują c kwas p-toluenosulfonowy jako katalizator, w podwyż szonej temperaturze. 4-Chlorobutanal, 5-chloropentanal i 6-chloroheksanal wytwarza się przez analogię do metody opisanej przez Normant et al., Tetrahedron 1994, 50 (40), 11665.
Redukcje według metod c) i d) generalnie przeprowadza się stosując LiAlH4, AlH3 lub diboran w oboję tnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter dietylowy, w temperaturze pokojowej. Amidy o wzorze VI wytwarza się z amin drugorzędowych o wzorze III, a podstawione kwasy indol-3-iloalkilokarboksylowe lub chlorki kwasów karboksylowych za pomocą metod oczywistych dla chemika znającego sztukę. Amidy o wzorze VII wytwarza się z 3-niepodstawionych indoli i drugorzędowych amin o wzorze III według wieloetapowej procedury znanej z literatury (Nichols al., Synthesis 1999, 6, 935-938 i Speeter i Anthony, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6208-6210)
P r z y k ł a d y
Wszystkie reakcje prowadzono pod nadciśnieniem azotu. Temperatury topnienia oznaczono na urządzeniu Bijchi SMP-20 i nie są korygowane.
Dane analityczne LC-MS otrzymano na urządzeniu PE Sciex API 150EX wyposażonym w źródło jonów lonSpray i układ Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Warunki LC [50 X 4,6 mm YMC ODS-A, wielkość 20 cząstek 5 μm]: elucja w gradiencie liniowym układem woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (90:10:0,05) do woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (10:90:0,03) po 7 minutach przy 2 ml/minutę. Dla związków 3c, 3e, 3f i 3l warunki LC (Waters Symetry, 30x4,6 mm, C18, wielkość cząstek 3,5 Lim) były następujące: elucja w gradiencie liniowym układem woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (90:10:0,05) do woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (10:90:0,03) po 4 minutach przy 2 ml/minutę. Czystość oznaczono przez całkowanie wykresu UV (254 nm). Czasy retencji Rt wyrażono w minutach.
Rozdział preparatywny LC-MS przeprowadzono na tym samym instrumencie. Warunki LC (50 X 20 mm YMC ODS-A, wielkość cząstek 5 L m): elucja w gradiencie liniowym układem woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (80:20:0,05) do woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (10:90:0,03) w ciągu 7 minut przy 22,7 ml/minutę. Zbieranie frakcji przeprowadzono metodą detekcji MS split-flow.
Widmo 1H NMR zarejestrowano przy 500,13 MHz na instrumencie Bruker Avance DRX500 lub przy 250,13 MHz na instrumencie Bruker AC 250. Jako rozpuszczalniki użyto deuterowany chloroform (99,8% D) lub dimetylosulfotlenek (99,9% D). Jako wzorzec wewnętrzny użyto TMS. Wartości przesunięcia chemicznego wyrażono w ppm. Dla określenia krotności sygnałów NMR użyto następujących skrótów: s=singlet, d=dublet, t=tryplet, q=kwartet, qui=kwintet, h=heptet, dd=dublet dubletów, dt=dublet trypletów, dq=dublet kwartetów, tt=tryplet trypletów, m=multiplet, b=szeroki singlet. Sygnały NMR odpowiadające protonom kwasowym generalnie pomijano.
Zawartość wody w związkach krystalicznych oznaczano metodą miareczkowania Karla Fischera. Standardowe procedury obróbki polegały na ekstrakcji wskazanym rozpuszczalnikiem organicznym z właściwych roztworów wodnych, wysuszeniu połączonych ekstraktów organicznych (bezwodny MgSO4 lub Na2SO4), odsączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią. Do chromatografii kolumnowej użyto żel krzemionkowy typu Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM, a do chromatografii jonowymiennej kolumny SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nr kat. 220776). Przed użyciem kolumny SCX prekondycjonowano 10% roztworem kwasu octowego w metanolu (3 ml).
Dla chromatografii w układzie faz odwróconych użyto następujący materiał: kolumny C18 (1 g) z Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nr kat. 220508. Przed użyciem kolumny C18 prekondycjonowano metanolem (3 ml) i wodą (3 ml). Do dekompleksowania przez napromieniowanie stosowano źródło światła ultrafioletowego firmy Philips (300 W).
P r z y k ł a d 1
1-{2-[3-(Dimetyloamino)fenoksy]fenylo}-4-[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna, szczawian (1a).
1-Chloro-2-nitrobenzen (15,0 g), 3-(dimetyloamino)fenol (13,0 g) i wodorotlenek potasu (11,8 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (350 ml) i ogrzewano do wrzenia przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wylano do wody, oraz poddano standardowej obróbce octanem etylu. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu (heptan:octan etylu:trietyloamina/80:10:10). Surowy związek pośredni rozpuszczono w mieszaninie etanolu (200 ml) i kwasu octowego (20 ml). Po dodaniu Pd/C (5%, 4,5 g) mieszaninę reakcyjną wytrząsano pod atmosferą wodoru (3 bary) przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i po zobojętnieniu przez obróbkę za pomocą standardowej procedury przy użyciu octanu etylu otrzymano czystą anilinę (11,2 g). Surową anilinę, chlorowodorek bis-(2-chloroetylo)aminy (8,6 g) i chlorobenzen (200 ml) ogrzewano do
PL 199 351 B1 wrzenia przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano lotne rozpuszczalniki pod próżnią, otrzymując surową 1-{[3-(dimetyloamino)fenoksy]fenylo}piperazynę (18,6 g). Roztwór surowej piperazyny, diwęglanu di-tert-butylu (32 g) i węglanu potasu (68 g) w mieszaninie tetrahydrofuran:woda/1:1, ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Warstwę organiczną oddzielono i ekstrahowano fazę wodną octanem etylu. Połączone fazy organiczne poddano obróbce za pomocą standardowej procedury, po czym oczyszczono przez chromatografię na silikażelu (heptan:octan etylu/8:2), otrzymując czystą BOC-zabezpieczoną 1-{[3-dimetylo)fenoksy]fenylo}piperazynę (9,4 g). Roztwór BOC-pochodnej w mieszaninie suchego THF (30 ml) i kwasu trifluorooctowego (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Usunięto rozpuszczalniki lotne pod próżnią i dodano octan etylu oraz 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Zebrano fazę organiczną i przeprowadzono obróbkę za pomocą standardowej procedury, otrzymując czystą 1-{[3-(dimetyloamino)fenoksy]fenylo}piperazynę (6,0 g). Mieszaninę części czystej piperazyny (1,37 g), 3-(2-bromoetylo)-1H-indolu (1,0 g), węglanu potasu (2,2 g), jodku potasu (kat.) i ketonu metylowo-izobutylowego ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i lotne rozpuszczalniki odparowano pod próżnią, otrzymując olej, który oczyszczono przez chromatografię na silikażelu (heptan:octan etylu:trietyloamina/26:70:4), otrzymując związek tytułowy w postaci oleju. Związek tytułowy krystalizowano jako jego szczawian z acetonu (1,27 g). T.t. 210-203°C.
1H NMR/250MHz (DMSO-d6): 2,85 (s, 6H); 3,00-3,35 (m, 12H); 6,15 (d, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,95-7,15 (m, 6H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (s, 1H). MS: m/z: 441 (MH+), 144.
Analiza: Obliczono dla C28H32N4O: C, 67,89; H, 6,47; N, 10,56.
Znaleziono C, 67,34; H, 6,59; N, 10,30.
Stosując tę samą ogólną metodę wytworzono następujące związki:
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna, szczawian (1b). T.t. 221-228°C. 1H NMR (250MHz, DMSO-d6): 3,00-3,35 (m, 12H); 6,00 (s, 2H); 6,40 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,80-6,90 (m, 2H); 6,95-7,15 (m, 5H); 7,20 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (s, 1H). MS: m/z: 443 (MH+), 311, 131.
Analiza: Obliczono dla C27H27N3O3: C, 65,10; H, 5,54; N, 7,86
Znaleziono C, 64,86; H, 5,55; N, 7,60.
P r z y k ł a d 2
1-{2-[3-(Dimetyloamino)fenoksy]fenylo}-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (2a).
Do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (8,0 g) w tetrahydrofuranie (500 ml) wkroplono roztwór kwasu 3-indolopropionowego (20 g) w tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w temperaturze pokojowej i następnie ochłodzono do 5°C. Dodano kolejno wodę (16 ml), 15% wodny roztwór wodorotlenku sodu (8,0 ml) i wodę (40 ml), mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i przesą czono. Po odparowaniu lotnych rozpuszczalników otrzymano czysty 3-(1H-indol-3-ilo)propanol (19,1 g) w postaci oleju. 3-(1H-Indol-3-ilo)propanol (18,6 g) i czterobromek węgla (42,1 g) rozpuszczono w acetonitrylu (1 l) i ochłodzono do 0°C i dodano małymi porcjami trifenylofosfinę (30,7 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 3 h w temperaturze pokojowej, lotne rozpuszczalniki odparowano pod próżnią i pozostały olej oczyszczono przez chromatografię na silikażelu (heptan: octan etylu/2:1), otrzymując 3-(3-bromopropylo)-1H-indol (25,6 g).
Ten półprodukt sprzęgano z ugrupowaniem piperazynowym stosując metodę opisaną w przykładzie 1, otrzymując związek tytułowy wyizolowany w postaci bezpostaciowego ciała stałego, 1H NMR (250MHz, DMSO-d6): 1,80 (q, 2H); 2,25-2,40 (m, 6H); 2,65 (t, 2H); 2,85 (s, 6H); 3,05 (m, 4H); 6,10 (dd, 1H); 6,30 (t, 1H); 6,45 (dd, 1H); 6,80-7,10 (m, 8H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,70 (b, 1H). MS: m/z: 455 (MH+), 295, 239, 201, 130.
Analogicznie wytworzono następujące związki:
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna, szczawian (2b).
T.t. 156-162°C. 1H NMR (250MHz, DMSO-d6): 1,80 (q, 2H); 2,25-2,40 (m, 6H); 2,70 (t, 2H); 3,05 (m, 4H); 6,00 (s, 2H); 6,35 (dd, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (d, 2H); 6,90-7,15 (m, 6H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,75 (s, 1H). MS: m/z: 456 (MH+), 297, 201, 130.
Analiza: Obliczono dla C28H29N3O3: C, 73,81; H, 6,43; N, 9,23
Znaleziono C, 73,28; H, 6,45; N, 9,00.
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna, dichlorowodorek (2c). Mp: 165°C (rozkład). 1H NMR (250MHz, DMSO-d6): 2,08 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,15 (m, 4H); 3,55 (t, 4H); 6,00 (s, 2H); 6,40 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,80 (d, 1H), 6,85 (d, 1H);
PL 199 351 B1
7,00 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,55 (dd, 1H); 10,45 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). MS (m/z): 490 (MH+).
Analiza: Obliczono dla C28H30C13N3O3: C, 59,73; H, 5,38; N, 7,47.
Znaleziono C, 59,13; H, 5,36; N, 7,26.
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna, dichlorowodorek (2d). T.t: 183-189°C. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 2,12 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,05-3,25 (m, 6H); 3,55 (d, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,75 (s, 3H); 6,53 (m, 1H); 6,88-7,20 (m, 9H); 7,27-7,40 (m, 3H); 11,05 (s, 2H). MS (m/z): 460 (MH+).
Analiza: Obliczono dla C28H32C12FN3O2: C, 63,16; H, 6,06; N, 7,89.
Znaleziono C, 63,04 H, 6,07; N, 7,88.
1-[2-(1,4-Benzodioksan-6-yloksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (2e). 1H NMR (250MHz, CDCl3): 1,90 (qui, 2H); 2,40-2,60 (m, 6H); 2,79 (t, 2H); 3,15 (t, 4H); 4,22 (s, 4H); 6,45 (m, 2H); 6,77 (d, 1H); 6,85-7,22 (m, 7H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,92 (s, 1H). MS (m/z): 470 (MH+).
1-[2-(1,4-Benzodioksan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (2f).
1H NMR (250MHz, CDCl3): 1,90 (qui, 2H); 2,38-2,53 (m, 6H); 2,73 (t, 2H); 3,16 (t, 4H); 4,26 (s, 4H); 6,38 (dd, 1H); 6,60-6,75 (m, 2H); 6,83-7,10 (m, 6H); 7,23-7,30 (m, 3H); 7,92 (s, 1H). LC/MS (m/z): 488 (MH+), Rt = 2,53, czystość 99,8%
1-[2-(1,4-Benzodioksan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (2g). 1H NMR (250MHz, CDCl3): 1,90 (qui, 2H); 2,35-2,50 (m, 6H); 2,75 (t, 2H); 3,18 (t, 4H); 4,28 (s, 4H); 6,40 (dd, 1H); 6,60-6,75 (m, 3H); 6,80-7,08 (m, 6H); 7,32 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,95 (s, 1H). LC/MS (m/z): 504 (MH+), Rt = 2,60, czystość 99,6%
1-[2-(1,4-Benzodioksan-6-yloksy)fenylo]-4-[3-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (2h). 1H NMR (250MHz, CDCl3): 1,90 (qui, 2H); 2,35-2,55 (m, 6H); 2,75 (t, 2H); 3,15 (t, 4H); 4,23 (s, 4H); 6,45 (m, 2H); 6,78-6,15 (m, 7H); 7,32 (d, 1H), 7,50 (d, 1H); 7,92 (s, 1H). LC/MS (m/z): 504 (MH+), Rt = 2,62, czystość 99,7%
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (2i). 6-Chloro-3-(3-{4-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]piperazyn-1-yl}propyl)-1H-indol 1H NMR (250MHz, CDCl3): 1,90 (qui, 2H); 2,35-2,50 (m, 6H); 2,73 (t, 2H); 3,19 (t, 4H); 3,83 (s, 3H); 6,70-7,08 (m, 10H); 7,32 (d, 1H), 7,49 (d, 1H); 7,94 (s, 1H). LC/MS (m/z): 476 (MH+), Rt = 2,59, czystość 99,8%
1-[2-(3-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (2j). 1H NMR (250MHz, CDCl3): 1,89 (qui, 2H); 2,33-2,60 (m, 6H); 2,73 (t, 2H); 3,13 (t, 4H); 3,75 (s, 3H); 6,49 (m, 2H); 6,58 (dd, 1H); 6,95-7,20 (m, 7H); 7,32 (d, 1H), 7,49 (d, 1H); 7,92 (s, 1H). LC/MS (m/z): 476 (MH+), Rt = 2,64, czystość 99,7%
P r z y k ł a d 3
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (3a) 4-[(4-nitrofenoksy)karbonyloksymetylo)fenoksymetylopolistyren (267,0 g, 235 mmol) zawieszono w suchym N,N-dimetyloformamidzie (2 l). Dodano N-metylomorfolinę (238,0 g, 2,35 mol) i piperazynę (102,0 g, 1,17 mol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Żywicę odsączono i przemyto N,N-dimetyloformamidem (2 X 1 l), tetrahydrofuranem (2 X 1 l), wodą (1 X 500 ml), metanolem (2 X 1 l), tetrahydrofuranem (2 X 1 l), metanolem (1 X 1 l). Na koniec żywicę przemyto dichlorometanem (3 X 500 ml) i wysuszono pod próżnią (25°C, 36 godzin), otrzymując prawie bezbarwną żywicę (240,0 g).
Część tak otrzymanej żywicy (115,1 g, 92 mmol) zawieszono w suchym tetrahydrofuranie (1,6 l) i dodano heksafluorofosforan n6-1,2-dichlorobenzeno-n5-cyklopentadienylożelaza(II) (76,0 g, 184 mmol) a następnie węglan potasu (50,9 g, 368 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, żywicę przesączono i przemyto tetrahydrofuranem (2 X 500 ml), wodą (2 X 250 ml), tetrahydrofuranem (2 X 500 ml), wodą (2 X 250 ml), metanolem (2 X 250 ml), dichlorometanem (2 X 500 ml), metanolem (2 X 250 ml). Na koniec, żywicę przemyto dichlorometanem (3 X 500 ml) i wysuszono pod próżnią (25°C, 36 godzin), otrzymując ciemnopomarańczową żywicę (142 g).
Do roztworu 2-hydroksyanizolu (2,2 g, 17,7 mmol) w tetrahydrofuranie (50 ml) ostrożnie dodano wodorek sodu bez rozpuszczalnika (15,5 mmol) w temperaturze pokojowej (Uwaga: generowany jest wodór). Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut po ustaniu wydzielania się wodoru. Następnie dodano część otrzymanej powyżej żywicy (2,8 g, 1,72 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, żywicę odsączono i przemyto tetrahydrofuranem (2 X 50 ml), mieszaniną tetrahydrofuran/woda (1:1) (2 X 50 ml), N,N-dimetyloformamidem (2 X 50 ml), wodą (2 X 50 ml), metanolem (3 X 50 ml), tetrahydrofuranem (3 X 50 ml),
PL 199 351 B1 i następnie metanolem i tetrahydrofuranem (po 50 ml każdego, 5 cykli). Na koniec, żywicę przemyto dichlorometanem (3 X 50 ml) i wysuszono pod próżnią (25°C, 12 godzin).
Tak otrzymaną żywicę (3,0 g, 1,84 mmol) i 0,5M roztwór 1,10-fenantroliny w mieszaninie pirydyna/woda (20 ml) umieszczono w przezroczystej dla światła rurce reakcyjnej. Dla dekompleksowania zawiesinę wprawiano w ruch wirowy i napromieniowywano światłem widzialnym przez 12 godzin. Bardzo charakterystyczną cechą etapu dekompleksowania jest pojawienie się podczas napromieniowywania bardzo intensywnego czerwonego koloru fazy ciekłej. Żywicę odsączono i przemyto metanolem (2 X 25 ml), wodą (2 X 25 ml) i tetrahydrofuranem (3 X 25 ml) aż roztwory przemywające stały się bezbarwne (5 cykli) i powtarzano procedurę napromieniowywania aż do zakończenia dekompleksowania (5 cykli). Po zakończeniu dekompleksowania żywicę przemyto dichlorometanem (3 X 25 ml) i wysuszono pod próżnią (25°C, 12 h).
Żywicę (około 2,5 g, 1,84 mmol) zawieszono w mieszaninie 1:1 kwasu trifluorooctowego i dichlorometanu (25 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Żywicę odsączono i przemyto metanolem (1 X 5 ml) i dichlorometanem (1 X 5 ml). Fazy ciekłe połączono i odparowano lotne rozpuszczalniki, otrzymując ciemnobrązowy olej (1,5 g).
Olej rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml). Do tak otrzymanego roztworu dodano węglan potasu (46 mg, 0,33 mmol) i 3-(3-bromopropylo)-1H-indol (33 mg, 0.14 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 12 godzin. Dodano izocyjanometylopolistyren (250 mg, 0,29 mmmol) i mieszaninę powoli ochłodzono do temperatury pokojowej. Żywicę odsączono i przemyto metanolem (1 X 2 ml) i dichlorometanem (1 X 2 ml). Fazy ciekłe połączono i odparowano lotne rozpuszczalniki, otrzymując ciemnobrązowy olej. Surowy produkt oczyszczono przez preparatywną chromatografię HPLC w układzie z fazami odwróconymi. Uzyskany roztwór następnie załadowano na prekondycjonowaną kolumnę jonowymienną. Kolumnę przemyto metanolem (4 ml) i acetonitrylem (4 ml), po czym eluowano produkt 4N roztworem amoniaku w metanolu (4,5 ml). Po odparowaniu lotnych rozpuszczalników otrzymano związek tytułowy 3a w postaci żółtego oleju (66 mg). LC/MS (m/z) 442 (MH+), Rt = 4,15, czystość: 93%.
Analogicznie wytworzono następujące związki:
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[4-(1H-indol-3-ilo)butylo]piperazyna (3b): LC/MS (m/z) 426 (MH+), Rt = 4,36, czystość: 79%.
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[4-(1H-indol-3-ilo)butylo]piperazyna (3c): LC/MS (m/z) 470 (MH+), RT = 2,62, czystość: 89%.
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna (3d): LC/MS (m/z) 462 (MH+), RT = 4,35, czystość: 76%.
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna (3e): LC/MS (m/z) 476 (MH+), RT = 2,64, czystość: 89%.
1-{2-[3-(Dimetyloamino)fenoksy]fenylo}-4-[2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna (3f): LC/MS (m/z) 475 (MH+), RT = 2,32, czystość: 91%.
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[4-(1H-indol-3-ilo)butylo]piperazyna (3g): LC/MS (m/z) 456 (MH+), RT = 4,31, czystość: 90%.
1-[2-(4-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (3h): LC/MS (m/z) 442 (MH+), RT = 4,18, czystość: 90%.
1-{2-[3-(Dimetyloamino)fenoksy]fenylo}-4-[4-(1H-indol-3-ilo)butylo]piperazyna (3i): LC/MS (m/z) 469 (MH+), RT = 2,27, czystość: 88%.
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna (3j): LC/MS (m/z) 432 (MH+), RT = 4,40, czystość: 70%.
P r z y k ł a d 4
2-(4-Chlorobutylo)-1,3-dioksolan-4-ylometoksymetylopolistyren (4a).
Do kolby okrągłodennej o pojemności 2 l załadowano 2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylometoksymetylopolistyren (90 g, 72 mmol, dostępny w handlu jako (±)-1-(2,3-izopropylideno)glicerolopolistyren z firmy Calbiochem-Novabiochem, nr kat. 01-64-0291). Dodano toluen (900 ml), następnie monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (5,0 g, 26 mmol), siarczan sodu (25 g), i 5-chloropentanal (25,5 g, 211 mmol) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 12 godzin. Chłodnicę zwrotną wymieniono na aparat Dean-Starka i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez dodatkowe 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do 60°C żywicę odsączono i przemyto toluenem (200 ml), mieszaniną tetrahydrofuran/pirydyna (1:1, 200 ml), mieszaniną tetrahydrofuran/woda/pirydyna (10:10:1, 200 ml), metanolem (200 ml), wodą (200 ml), tetrahydrofuranem (200 ml), dichlorometanem (200 ml), metanolem (3 X
PL 199 351 B1
200 ml), i dichlorometanem (3 X 200 ml). Żywicę wysuszono pod próżnią (55°C, 12 godzin), otrzymując związek tytułowy 4a (97 g).
Analogicznie otrzymano następujące związki:
2-(3-Chloropropylo)-1,3-dioksolan-4-ylometoksymetylopolistyren (4b)
2-(5-Chloropentylo)-1,3-dioksolan-4-ylometoksymetylopolistyren (4c)
P r z y k ł a d 5
1-[2-(1,4-Benzodioksan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylom]piperazyna (5a). 2-(4-Chlorobutylo)-1,3-dioksolan-4-ylometoksymetylopolistyren (70 g, 90,3 mmol) zawieszono w suchym N,N-dimetyloformamidzie (700 ml). Dodano jodek sodu (68 g, 452 mmol), następnie diizopropyloetyloamina (232 ml, 1,36 mol) i piperazynę (117 g, 1,36 mol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, żywicę odsączono i przemyto N,N-dimetyloformamidem (3 X 500 ml), metanolem (3 X 500 ml), tetrahydrofuranem (3 X 500 ml), i następnie metanolem i tetrahydrofuranem (po 250 ml każdego, 5 cykli). Na koniec żywicę przemyto dichlorometanem (3 X 500 ml) i wysuszono pod próżnią (25°C, 36 godzin), otrzymując prawie bezbarwną żywicę (76 g).
Część otrzymanej żywicy (50 g, 60,6 mmol) zawieszono następnie w suchym tetrahydrofuranie (600 ml). Dodano heksafluorofosforan n6-1,2-dichlorobenzeno-n5-cyklopentadienylożelaza(II) (48 g, 116,2 mmol), po czym węglan potasu (32 g, 233 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, żywicę odsączono i przemyto tetrahydrofuranem (2 X 500 ml), wodą (2 X 250 ml), tetrahydrofuranem (2 X 500 ml), metanolem (2 X 250 ml), dichlorometanem (2 X 500 ml), metanolem (2 X 250 ml). Na koniec żywicę przemyto dichlorometanem (3 X 500 ml) i wysuszono pod próżnią (25°C, 36 godzin), otrzymując ciemnopomarańczową żywicę (70 g).
Do roztworu 5-hydroksy-1,4-benzodioksanu (2,8 g, 18,4 mmol) w tetrahydrofuranie (50 ml) ostrożnie dodano w temperaturze pokojowej wodorek sodu bez rozpuszczalnika (15,5 mmol) (Uwaga: wydziela się wodór). Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut po ustaniu wydzielania się wodoru. Następnie dodano część otrzymanej powyżej żywicy (2,8 g, 2,3 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, żywicę odsączono i przemyto tetrahydrofuranem (2 X 50 ml), mieszaniną tetrahydrofuran/woda (1:1) (2 X 50 ml), N,N-dimetyloformamidem (2 X 50 ml), wodą (2 X 50 ml), metanolem (3 X 50 ml), tetrahydrofuranem (3 X 50 ml), i następnie metanolem i tetrahydrofuranem (po 50 ml każdy, 5 cykli). Na koniec żywicę przemyto dichlorometanem (3 X 500 ml) i wysuszono pod próżnią (25°C, 12 godzin).
Część otrzymanej żywicy (200 mg, 0.15 mmol) i 0,5M roztwór 1,10-fenantroliny w mieszaninie (3:1) pirydyna/woda (10 ml) umieszczono w przezroczystej dla światła rurce reakcyjnej. Zawiesinę wprawiano w ruch wirowy i napromieniowywano światłem widzialnym przez 12 godzin. Bardzo charakterystyczną cechą etapu dekompleksowania jest pojawienie się podczas napromieniowywania bardzo intensywnego czerwonego koloru fazy ciekłej. Żywicę odsączono i przemyto metanolem (2 X 10 ml), wodą (2 X 10 ml) i tetrahydrofuranem (3 X 10 ml) aż roztwory przemywające stały się bezbarwne (około 5 cykli) i powtarzano procedurę napromieniowywania aż do zakończenia dekompleksowania (około 4 cykli). Po zakończeniu dekompleksowania żywicę przemyto dichlorometanem (3 X 10 ml) i wysuszono pod próżnią (25°C, 12 h).
Otrzymaną żywicę (160 mg, 0,15 mmol) i chlorowodorek 4-fluorofenylohydrazyny (35 mg, 0,21 mmol) zmieszano w rurce reakcyjnej. Dodano 0,5M roztwór bezwodnego chlorku cynku w kwasie octowym (1,5 ml) i rurkę reakcyjną zatopiono. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną odsączono i pozostałą żywicę przemyto dimetylosulfotlenkiem (1,5 ml). Do połączonych przesączy dodano ostrożnie nasycony wodny roztwór węglanu sodu (1,5 ml) (Uwaga: wydziela się dwutlenek węgla). Roztwór załadowano na prekondycjonowaną kolumnę C-18 do faz odwróconych. Kolumnę przemyto wodą (4 ml) i eluowano produkt metanolem (4,5 ml). Po odparowaniu lotnych rozpuszczalników, surowy produkt oczyszczono przez preparatywną chromatografię HPLC w układzie faz odwróconych. Uzyskany roztwór następnie załadowano na prekondycjonowaną kolumnę jonowymienną. Kolumnę przemyto metanolem (4 ml) i acetonitrylem (4 ml), następnie eluowano produkt 4N roztworem amoniaku w metanolu (4,5 ml). Po odparowaniu lotnych rozpuszczalników otrzymano związek tytułowy 5a w postaci żółtego oleju (2 mg). LC/MS (m/z) 488 (MH+), Rt = 4,22, czystość: 84%
PL 199 351 B1
Analogicznie otrzymano następujące związki:
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5b): LC/MS (m/z) 426 (MH+), RT = 4,44, czystość: 88%.
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5c): LC/MS (m/z) 476 (MH+), RT = 4,46, czystość: 95%.
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5d): LC/MS (m/z) 522 (MH+), RT = 4,52, czystość: 91%.
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5e): LC/MS (m/z) 412 (MH+), RT = 4,25, czystość: 98%.
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5f): LC/MS (m/z) 430 (MH+), RT = 4,32, czystość: 96%.
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5g): LC/MS (m/z) 492 (MH+), RT = 4,60, czystość: 84%.
1-[2-(2,6-Dimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5h): LC/MS (m/z) 552 (MH+), RT = 4,49, czystość: 86%.
1-{2-[3-(Dimetyloamino)fenoksy]fenylo}-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5i): LC/MS (m/z) 469 (MH+), RT = 3,73, czystość: 86%.
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5j): LC/MS (m/z) 446 (MH+), RT = 4,52, czystość: 88%.
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5k): LC/MS (m/z) 470 (MH+), RT = 4,38, czystość: 70%.
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5l): LC/MS (m/z)
460 (MH+), RT = 4,24, czystość: 87%.
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(7-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5m): LC/MS (m/z) 476 (MH+), RT = 4,42, czystość: 96%.
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5n):
LC/MS (m/z) 474 (MH+), RT = 4,25, czystość: 99%.
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-jodo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5o):
LC/MS (m/z) 582 (MH+), RT = 4,58, czystość: 85%.
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(7-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5p): LC/MS (m/z) 430 (MH+), RT = 4,38, czystość: 87%.
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5q): LC/MS (m/z) 448 (MH+), RT = 4,44, czystość: 84%.
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5r): LC/MS (m/z) 520 (MH+), RT = 4,50, czystość: 77%.
1-{2-[3-(Dimetyloamino)fenoksy]fenylo}-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5s): LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 3,63, czystość: 96%.
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-jodo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5t): LC/MS (m/z) 568 (MH+), RT = 4,63, czystość: 82%.
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5u): LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 4,45, czystość: 90%.
1-[2-(2,6-Dimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5v): LC/MS (m/z) 506 (MH+), RT = 4,46, czystość: 83%.
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(1H-pirolo[3,2-h]chinolin-3-ylo)propylo]piperazyna (5w): LC/MS (m/z) 507 (MH+), RT = 3,30, czystość: 97%.
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5x): LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 4,36, czystość: 75%.
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5-jodo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5y): LC/MS (m/z) 5,38 (MH+), RT = 4,69, czystość: 92%.
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(1H-pirolo[3,2-h]chinolin-3-ylo)propylo]piperazyna (5z): LC/MS (m/z) 493,2 (MH+), RT = 3,29, czystość: 96%.
1-[2-(3-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(1H-pirolo[3,2-h]chinolin-3-ylo)propylo]piperazyna (5aa):
LC/MS (m/z) 493 (MH+), RT = 3,38, czystość: 96%.
1-[2-(1,4-Benzodioksan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5ab):
LC/MS (m/z) 484 (MH+), RT = 4,35, czystość: 84%.
PL 199 351 B1
1-[2-(2,6-Dimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5ac): LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 4,38, czystość: 80%.
1-[2-(3-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5ad): LC/MS (m/z) 442 (MH+), RT = 4,25, czystość: 85%.
1-[2-(1,4-Benzodioksan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5ae): LC/MS (m/z) 471 (MH+), RT = 4,13, czystość: 83%.
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5af): LC/MS (m/z) 536 (MH+), RT = 4,49, czystość: 88%.
1-{2-[3-(Morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5ag): LC/MS (m/z) 515 (MH+), RT = 4,17, czystość: 94%.
1-[2-(3-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5ah): LC/MS (m/z) 476 (MH+), RT = 4,53, czystość: 92%.
1-[2-(3-Etoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5ai): LC/MS (m/z) 470 (MH+), RT = 4,68, czystość: 85%.
1-[2-(2,6-Dimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-jodo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5aj): LC/MS (m/z) 598 (MH+), RT = 4,61, czystość: 70%.
1-{2-[3-(Dietyloamino)fenoksy]fenylo}-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5ak): LC/MS (m/z) 501 (MH+), RT = 3,18, czystość: 87%.
1-[2-(2,6-Dimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5al):
LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 4,26, czystość: 88%.
1-{2-[3-(Morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5am): LC/MS (m/z) 475 (MH+), RT = 4,42, czystość: 78%.
1-{2-[3-(Morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5an): LC/MS (m/z) 531 (MH+), RT = 4,34, czystość: 81%.
1-{2-[3-(Morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-4-[3-(5-jodo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5ao): LC/MS (m/z) 623 (MH+), RT = 4,56, czystość: 71%.
1-[2-(3-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(7-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5aq): LC/MS (m/z) 460 (MH+), RT = 4,38, czystość: 70%.
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5,7-dimetylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5ar): LC/MS (m/z) 440 (MH+), RT = 4,64, czystość: 78%.
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5as): LC/MS (m/z) 534 (MH+), RT = 4,46, czystość: 75%.
1-[2-(3,4,5-Trimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna (5at): LC/MS (m/z) 580 (MH+), RT = 4,34, czystość: 81%.
Testy farmakologiczne
Związki według wynalazku testowano stosując uznane i wiarygodne metody. Stosowano następujące testy:
Hamowanie wiązania 3H-YM-09151-2 do ludzkich receptorów dopaminy D4
Metodą tą oznaczono in vitro hamowanie przez leki wiązania [3H]YM-09151-2 (0,06 nM) do membran sklonowanych ludzkich receptorów dopaminy D4,2 wyrażanych w komórkach CHO. Zmodyfikowana metoda NEN Life Science Products, Inc., certyfikat danych technicznych PC2533-10/96. Wyniki podano w poniższej tabeli 1 jako wartości IC50.
Hamowanie wiązania [3H]-spiperonu do ludzkich receptorów D3
Metodą tą oznaczono in vitro hamowanie przez leki wiązania [3H]-spiperonu (0,3 nM) do membran ludzkich klonowanych receptorów dopaminy D3 wyrażanych w komórkach CHO. Jest to zmodyfikowana metoda R.G. MacKenzie et al, Eur. J. Pharm. Mol. Pharm. Sec., 1994, 266, 79-85. Wyniki podano w poniższej tabeli 1 jako wartości IC50.
Powinowactwo związków według wynalazku do receptorów 5-HT1A oznaczono przez pomiar hamowania wiązania radioaktywnego ligandu do receptorów 5-HT1A, jak opisano w poniższym teście:
Hamowanie wiązania 3H-5-CT do ludzkich receptorów 5-HT1A.
Metodą tą oznaczono in vitro hamowanie przez leki wiązania agonisty 5-HT1A 3H-5-karboksyamidotryptaminy (3H-5-CT) do sklonowanych ludzkich receptorów 5-HT1A stabilnie wyrażanych w transfekowanych komórkach HeLa (HA7) (Fargin, A. et al, J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848). Test przeprowadzono jako modyfikację metody opisanej przez Harrington, M.A. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098. Ludzkie receptory 5-HT1A (40 μg homogenizatu komórek) inkubowano przez 15 minut w temperaturze 37°C w 50 mM buforze Tris w pH 7,7 w obecności 3H-5-CT. Wiązanie nie16
PL 199 351 B1 specyficzne oznaczono przez wprowadzenie 10 μΜ metergoliny. Reakcję zatrzymano przez szybkie przesączenie przez filtry Unifilter GF/B filters na urządzeniu do skaszania komórek Tomtec Cell Harvester. Filtry poddano zliczaniu za pomocą licznika Packard Top Counter. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Hamowanie wychwytu 3H-5-HT do synaptosomów mózgu szczura
Stosując tę metodę oznacza się zdolność leków do hamowania akumulacji 3H-5-HT w synaptosomach pełnego mózgu szczura in vitro. Test prowadzi się w sposób opisany przez Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60, 13. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
Nr związku Hamowanie wiązania 3H-5-CT IC50 (nM) Hamowanie wychwytu 3H-5-HT IC50 (nM)
1b 7,8 130
2b 16 2,8
3c 16 27% hamowania przy 100 nM
3e 24 40% hamowania przy 100 nM
5a 19 14
5e 10 13
5f 10 4,8
5h 10 55% hamowania przy 100 nM
5i 10 46% hamowania przy 100 nM
5l 13 4,7
5x 18 33
5ae 26 42% hamowania przy 100 nM
5ag 26 23
5ai 28 34% hamowania przy 100 nM
Zatem, ponieważ związki według wynalazku wykazują powinowactwa w powyższych testach, są one uznane za użyteczne w leczeniu zaburzeń afektywnych, takich jak depresja, uogólniona nerwica lękowa, zaburzenia paniczne, choroba natręctw myślowych i czynności przymusowych, fobie społeczne, zaburzenia jedzenia, psychozy i zaburzeń neurologicznych, takich jak niedokrwienie i demencja starcza.

Claims (6)

1. Związki pochodne fenylopiperazyny przedstawione wzorem ogólnym I:
PL 199 351 B1 w którym R7 i R8 niezależnie oznaczają, wodór, fluorowiec lub C1-6-alkil, albo R7 i R8 razem tworzą grupę -N=CH-CH=CH-; n ma wartość 2, 3 lub 4;
R1, R3, R4 i R5 są niezależnie od siebie wybrane z grupy składającej się z wodoru i C1-6-alkoksylu;
R2 oznacza atom wodoru, C1-6-alkoksyl lub grupę NR9R10, w której R9 i R10 oznaczają C1-6-alkil, lub R9 i R10 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 1-morfolinyl; albo R1 i R2 tworzą razem -O-CH2-O- lub -O-CH2-CH2-O-.
2. Związek według zastrz. 1, w którym jeden lub dwa z R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie inne niż wodór.
3. Związek według zastrz. 1, którym jest:
1-{2-[3-(Dimetyloamino)fenoksy]fenylo}-4-[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna;
1-{2-[3-(Dimetyloamino)fenoksy]fenylo}-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna,
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna,
1-[2-(1,4-Benzodioksan-6-yloksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna
1-[2-(1,4-Benzodioksan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna
1-[2-(1,4-Benzodioksan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna
1-[2-(1,4-Benzodioksan-6-yloksy)fenylo]-4-[3-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna
1-[2-(3-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[4-(1H-indol-3-ilo)butylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[4-(1H-indol-3-ilo)butylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna;
1-[2-(3-(Dimetyloamino)fenoksy)fenylo]-4-[2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[4-(1H-indol-3-ilo)butylo]piperazyna;
1-[2-(4-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-(Dimetyloamino)fenoksy)fenylo]-4-[4-(1H-indol-3-ilo)butylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyna;
1-[2-(1,4-Benzodioksan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2,6-Dimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-(Dimetyloamino)fenoksy)fenylo]-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(7-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-jodo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(7-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-(Dimetyloamino)fenoksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-jodo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2,6-Dimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(1H-pirolo[3,2-h]chinolin-3-ylo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5,7-difluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
PL 199 351 B1
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5-jodo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(1H-pirolo[3,2-h]chinolin-3-ylo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(1H-pirolo[3,2-h]chinolin-3-ylo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,4-Benzodioksan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2,6-Dimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,4-Benzodioksan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-{2-[3-(Morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-Etoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2,6-Dimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-jodo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-(Dietyloamino)fenoksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(2,6-Dimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-{2-[3-(Morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-{2-[3-(Morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-4-[3-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-{2-[3-(Morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-4-[3-(5-jodo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3-Metoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(7-fluoro-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-(2-Fenoksyfenylo)-4-[3-(5,7-dimetylo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(1,3-Benzodioksolan-5-yloksy)fenylo]-4-[3-(7-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna;
1-[2-(3,4,5-Trimetoksyfenoksy)fenylo]-4-[3-(5-bromo-1H-indol-3-ilo)propylo]piperazyna.
4. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca co najmniej jeden związek o wzorze I taki jak zdefiniowano w zastrz. 1 do 3, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem, w ilości skutecznej terapeutycznie i w połączeniu z jednym lub więcej niż jednym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
5. Zastosowanie związku o wzorze l takim jak zdefiniowano w zastrz. 1 do 3, lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem, do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia zaburzeń lub chorób afektywnych lub neurologicznych u ludzi spowodowanych przez nieprawidłowości układu serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym chorobą jest depresja, psychoza, lęk uogólniony, zaburzenia paniczne, natręctwa myślowe i czynności przymusowe, zaburzenia kontroli impulsów, fobie społeczne, nadużywanie alkoholu, agresja, niedokrwienie i demencja starcza.
PL355539A 1999-12-30 2000-12-20 Związki pochodne fenylopiperazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie PL199351B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199901885 1999-12-30
PCT/DK2000/000721 WO2001049678A1 (en) 1999-12-30 2000-12-20 Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355539A1 PL355539A1 (pl) 2004-05-04
PL199351B1 true PL199351B1 (pl) 2008-09-30

Family

ID=8108803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355539A PL199351B1 (pl) 1999-12-30 2000-12-20 Związki pochodne fenylopiperazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6699864B2 (pl)
EP (1) EP1246816B1 (pl)
JP (1) JP2003519224A (pl)
KR (1) KR100790916B1 (pl)
CN (1) CN1230432C (pl)
AR (1) AR029428A1 (pl)
AT (1) ATE261959T1 (pl)
AU (1) AU2152101A (pl)
BG (1) BG65262B1 (pl)
BR (1) BR0016952A (pl)
CA (1) CA2395705C (pl)
CZ (1) CZ20022319A3 (pl)
DE (1) DE60009155T2 (pl)
EA (1) EA006071B1 (pl)
ES (1) ES2213634T3 (pl)
HU (1) HUP0203722A3 (pl)
IL (2) IL150241A0 (pl)
IS (1) IS2174B (pl)
MX (1) MXPA02006223A (pl)
NO (1) NO322666B1 (pl)
NZ (1) NZ519647A (pl)
PL (1) PL199351B1 (pl)
PT (1) PT1246816E (pl)
SK (1) SK9442002A3 (pl)
TR (2) TR200201683T2 (pl)
UA (1) UA72948C2 (pl)
WO (1) WO2001049678A1 (pl)
ZA (1) ZA200204814B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
DE10259244A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen
SI1626720T1 (sl) 2003-04-04 2008-12-31 Lundbeck & Co As H Derivati 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina kotzaviralci ponovnega vnosa serotonina
UA81300C2 (en) * 2003-04-04 2007-12-25 Lundbeck & Co As H Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture
SI1701940T1 (sl) 2003-12-23 2008-10-31 Lundbeck & Co As H 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil aminski derivati kot ssri
SE0400441D0 (sv) 2004-02-25 2004-02-25 Active Biotech Ab Novel Benzofurans and Indols
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
FI2044043T5 (fi) 2006-06-16 2023-11-21 H Lundbeck A/S 1-[2-(2,4-dimetyylifenyylisulfanyyli)fenyyli]piperatsiini yhdisteenä, jolla on yhdistetty serotonin takaisinotto-, 5-HT3- ja 5-HT1A -aktiivisuus käytettäväksi kognitiivisten häiriöiden hoitoon
WO2009049030A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Triton Biopharma, Llc Method to use compositions having antidepressant anxiolytic and other neurological activity and compositions of matter
CN101970436A (zh) * 2008-03-14 2011-02-09 默克专利股份有限公司 用于治疗中枢神经系统功能障碍的氮杂吲哚化合物
EP2981520B1 (en) * 2013-04-04 2019-03-06 LEK Pharmaceuticals d.d. New process for the synthesis of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine
WO2015169180A1 (en) * 2014-05-04 2015-11-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods and use thereof
CN105085491B (zh) * 2014-05-05 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
WO2017012579A1 (zh) * 2015-07-23 2017-01-26 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
JP7282082B2 (ja) * 2017-09-29 2023-05-26 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ピリミジンピペラジン化合物及びその使用
CN111518012A (zh) * 2020-05-27 2020-08-11 中国药科大学 含苯硫醚结构的化合物或其药学上可接受的盐、制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2138865A1 (de) * 1970-08-15 1973-02-22 Sumitomo Chemical Co 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
AU6435594A (en) * 1993-04-15 1994-11-08 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
FR2712591B1 (fr) * 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
AU7564296A (en) 1995-11-17 1997-06-11 Ciba-Geigy Ag Solid phase synthesis of heterocyclic compounds and combinatorial compound library
USH2007H1 (en) * 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
ES2128266B1 (es) * 1997-07-08 2000-01-16 Vita Invest Sa Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes.
EP1200824B1 (en) 1999-06-15 2007-04-25 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Solid phase synthesis of n,n-disubstituted diazacycloalkylcarboxy derivatives
EP1246819A1 (en) * 1999-12-30 2002-10-09 H. Lundbeck A/S A method for the preparation of substituted benzene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1246816B1 (en) 2004-03-17
ATE261959T1 (de) 2004-04-15
HUP0203722A3 (en) 2005-03-29
BG65262B1 (bg) 2007-10-31
PT1246816E (pt) 2004-08-31
MXPA02006223A (es) 2002-12-05
TR200201683T2 (tr) 2002-12-23
BG106930A (en) 2003-04-30
DE60009155D1 (de) 2004-04-22
TR200400645T4 (tr) 2004-06-21
BR0016952A (pt) 2002-10-08
PL355539A1 (pl) 2004-05-04
WO2001049678A9 (en) 2002-10-10
NO322666B1 (no) 2006-11-13
DE60009155T2 (de) 2005-01-05
WO2001049678A1 (en) 2001-07-12
NO20023146D0 (no) 2002-06-28
ES2213634T3 (es) 2004-09-01
JP2003519224A (ja) 2003-06-17
ZA200204814B (en) 2003-08-27
EA200200732A1 (ru) 2003-02-27
NZ519647A (en) 2004-02-27
NO20023146L (no) 2002-06-28
CN1437597A (zh) 2003-08-20
EA006071B1 (ru) 2005-08-25
SK9442002A3 (en) 2002-11-06
US20030125320A1 (en) 2003-07-03
KR20020063287A (ko) 2002-08-01
IS6420A (is) 2002-06-13
EP1246816A1 (en) 2002-10-09
IL150241A (en) 2008-12-29
IL150241A0 (en) 2002-12-01
IS2174B (is) 2006-11-15
AR029428A1 (es) 2003-06-25
HUP0203722A2 (hu) 2003-03-28
CA2395705C (en) 2006-10-17
CN1230432C (zh) 2005-12-07
CA2395705A1 (en) 2001-07-12
KR100790916B1 (ko) 2008-01-03
UA72948C2 (uk) 2005-05-16
US6699864B2 (en) 2004-03-02
CZ20022319A3 (cs) 2002-10-16
AU2152101A (en) 2001-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199351B1 (pl) Związki pochodne fenylopiperazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
EP1246815B1 (en) Phenylpiperazinyl derivatives
AU783786B2 (en) 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091220