EA006071B1 - Замещенные производные фенилпиперазина, их получение и применение - Google Patents

Замещенные производные фенилпиперазина, их получение и применение Download PDF

Info

Publication number
EA006071B1
EA006071B1 EA200200732A EA200200732A EA006071B1 EA 006071 B1 EA006071 B1 EA 006071B1 EA 200200732 A EA200200732 A EA 200200732A EA 200200732 A EA200200732 A EA 200200732A EA 006071 B1 EA006071 B1 EA 006071B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperazine
indol
phenyl
propyl
yloxy
Prior art date
Application number
EA200200732A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200732A1 (ru
Inventor
Томас Руланд
Кристиан Крог-Енсен
Марио Роттлендер
Гитте Миккельсен
Ким Андерсен
Айнер Кнуд Молтсен
Original Assignee
Х.Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х.Лундбекк А/С filed Critical Х.Лундбекк А/С
Publication of EA200200732A1 publication Critical patent/EA200200732A1/ru
Publication of EA006071B1 publication Critical patent/EA006071B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Данное изобретение представляет соединения формулы (I), где R-R, X, Y, Z, n и m принимают значения, определенные в описании. Соединения данного изобретения обладают сродством к 5-HTрецептору.

Description

Данное изобретение относится к новым замещенным производным фенилпиперазина, проявляющим значительную активность связывания 5-НТ1А рецептора, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и их применению для лечения некоторых психиатрических и неврологических расстройств. Многие соединения данного изобретения являются также сильнодействующими ингибиторами повторного поглощения серотонина и/или Ό3/Ό4 лигандами и поэтому, как полагают, особенно полезны для лечения депрессии и психоза.
Описание предшествующего уровня
Клинические и фармакологические исследования показали, что 5-НТ1А агонисты и частичные агонисты полезны для лечения ряда аффективных расстройств, таких как генерализированное расстройство, связанное с состоянием тревоги, расстройство, связанное с состоянием панического страха, обсессивнокомпульсивное расстройство, депрессия и агрессия.
Сообщалось также, что 5-НТ1А лиганды могут быть полезными при лечении ишемии.
Обзор 5-НТ1А антагонистов и предполагаемые потенциальные терапевтические мишени для этих антагонистов на основании доклинических и клинических данных представлены в публикации 8с11ес111ег а! а1., 8его!ошп, 1997, Уо1.2, 188ие 7. Заявлено, что 5-НТ1А антагонисты могут быть полезными в лечении шизофрении, старческого слабоумия, слабоумия, связанного с болезнью Альцгеймера, и в сочетании с 88К1-антидепрессантами полезны для лечения депрессии.
Ингибиторы повторного поглощения 5-НТ являются хорошо известными лекарственными средствами и полезны при лечении расстройств, связанных с состоянием панического страха, и социальной фобии.
Эффект совместного введения соединения, которое ингибирует повторное поглощение серотонина, и антагониста 5-НТ1А рецептора был изучен и описан в нескольких публикациях (Ιηηίδ, КВ. е! а1., Еиг. 1. Рйагтасо1., 1987, 143, р. 195-204; Оайщбе, 8.Е., Вг. 1. Рйагтасо1., 1995, 115, р. 1064-1070, ВИег, Р. е! а1., Тгепбз Р11агшасо1. 8ск, 1994, 15, 220). В этих исследованиях было установлено, что совместное применение антагонистов 5-НТ1А рецептора и ингибиторов повторного поглощения серотонина должно приводить к более быстрому достижению терапевтического действия.
Дофаминовые И4 рецепторы принадлежат к подгруппе дофаминовых рецепторов Ό2, которые, как полагают, являются ответственными за антипсихотическое действие нейролептических средств. Побочное действие нейролептических лекарственных средств, которые, прежде всего, действуют через антагонизм Ό2 рецепторов, обусловлены, как известно, антагонизмом в отношении Ό2 рецептора в отриарных областях головного мозга. Однако дофаминовые Ό4 рецепторы расположены, главным образом, не в отриарных, а в других областях мозга, и это позволяет сделать предположение, что антагонисты дофаминового И4 рецептора не будут оказывать экстрапирамидальных побочных действий. Это наглядно показывает антипсихотическое действие клозапина (старше), который проявляет более высокое сродство к И4, чем к Ό2 рецепторам, и не обладает экстрапирамидальными побочными эффектами (Уап То1 е! а1., №1иге. 1991, 350, 610; Наб1еу, Мебюша1 Везеагсй Реу1е\\ъ. 1996, 16, 507-526; 8аппет, Ехр. Ορίη. Тйег. Ра!епК 1998, 8, 383-393).
Было показано, что ряд Ό4 лигандов, которые, как заявлялось, являются селективными антагонистами Ό4 рецепторов (Ь-745879 и И-101958), обладают антипсихотической активностью (МапзЬасй е! а1., Р8усйорйагтасо1оду, 1998, 135, 194-200). Однако ранее сообщалось, что эти соединения проявляют себя частичными агонистами Ό4 рецепторов в различных опытах определения эффективности ш уйго (Οηζί е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1., 1998, 124, 889-896; Οηζί е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1., 1999, 128, 613-620). Кроме того, было показано, что клозапин, который представляет собой эффективное антипсихотическое средство, является также скрытым антагонистом (Όηζί е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1., 1999, 128, 613-620).
Таким образом, Ό4 лиганды, которые являются частичными Ό4 рецепторными агонистами или антагонистами, могут обладать полезной эффективностью для лечения психозов.
Дофаминовые Ό4 антагонисты также могут быть полезными при лечении нарушений познавательной способности (1еп!зсй е! а1., Р8усйорйагтасо1оду, 1999, 142, 78-84).
Кроме того, было высказано предположение, что дофаминовые Ό4 антагонисты могут быть полезными для уменьшения дискинезии, имеющей место в результате лечения болезни Паркинсона с помощью Ь-допа (Ь-бора) (Тайат е! а1., Еиг. 1. Рйагтасо1., 2000, 399, 183-186).
Дофаминовые Ό3 рецепторы также принадлежат к подгруппе дофаминовых Ό2 рецепторов, и они предпочтительно расположены в лимбических областях головного мозга (8око1оГГ е! а1., Иа!ше, 1990, 347, 146151), таких как пис1еи8 асситЬепз, причем блокада дофаминовых рецепторов ассоциирована с антипсихотической активностью (^Шпег, 1п!. С1шюа1 Р8усйорйаттасо1оду, 1997, 12, 297-308). Кроме того, было описано повышение уровня Ό3 рецепторов в лимбической части головного мозга пациентов, страдающих шизофренией (Ошеуюй е! а1., Агсй. Сеп. РзусЫайу, 1997, 54, 225-32). Следовательно, Ό3 рецепторные антагонисты могут предоставлять возможность эффективной антипсихотической терапии, свободной от экстрапирамидальных побочных эффектов классических антипсихотических лекарственных средств, которые проявляют свое действие, главным образом, посредством блокады Ό2 рецепторов (8йаГег е! а1., Р8усйорйагтасо1оду, 1998, 135, 116; 8с11\\'агЦ е! а1., Вгаш Кезеагсй Реугете, 2000, 31, 277-287).
- 1 006071
Более того, блокада Ό3 рецепторов приводит к незначительной стимуляции в префронтальной коре головного мозга (МегсЬаи! е! а1.. СегеЬга1 Сог1ех, 1996, 6, 561-570), которая могла бы быть полезной при негативных симптомах и нарушениях познавательной способности, связанных с шизофренией. Кроме того, дофаминовые Ό3 антагонисты могут обращать ϋ2 антагонист-индуцированные ЕР8 (МШаи е! а1., Еиг. 1. Рйагтасо1., 1997, 321, К7-К9) и не вызывают изменений в пролактине (КеауШ е! а1., 6. РБагтасо1. Ехр. ТЬег, 2000, 294, 1154-165). Следовательно, Ό3 антагонистические свойства антипсихотического лекарственного средства могли бы снижать отрицательные симптомы и нарушения познавательной способности и приводить к улучшенному профилю побочного действия в отношении ЕР8 и гормональных изменений.
Дофаминовые Ό3 агонисты считались также подходящими для лечения шизофрении (^из!ош е! а1., Сиггеп! РБагтасеиЕса1 Пе81ди, 1997, 3, 391-404).
Соответственно полагают, что лекарственные средства, действующие на 5-НТ1А рецептор, как агонисты, так и антагонисты, потенциально применимы в терапии психиатрических и неврологических расстройств и, следовательно, являются очень желательными. Кроме того, антагонисты, обладающие в то же время значительной активностью в отношении ингибирования повторного поглощения серотонина и/или Ό4 и/или Ό3 активностью, могут быть особенно полезными для лечения различных психиатрических и неврологических заболеваний.
Соединения, структурно подобные соединениям данного изобретения, были описаны ранее.
Производные тиофена описаны в ^О 9902516 в качестве лигандов для 5-НТ1А-рецептора. В ^09726252 в качестве инсектицидов описаны производные пиперазинила. В ^О 9514 004 замещенные производные алкиламиноиндола описаны в качестве 5-НТ1А, 5-НТ1В и 5-НТ1О-производных.
В настоящее время установлено, что соединения определенного класса производных фенилпиперазина с высоким сродством связываются с 5-НТ1А рецептором. Кроме того, было установлено, что многие из этих соединений обладают другими весьма полезными свойствами, например значительной ингибиторной активностью в отношении повторного поглощения серотонина и/или сродством к Ό4 и/или Ό3 рецептору.
Краткое описание изобретения
Таким образом, данное изобретение относится к новым соединениям общей формулы I
где Ζ представляет собой КН;
К7 и К8 независимо представляют собой водород, галоген, С1-6-алкил или К7 и К8 вместе образуют конденсированное пиридильное кольцо;
Υ представляет собой Ν;
К6 и К6' представляют собой Н или С1-6-алкил;
X представляет собой -О-;
и равно 2, 3, 4 или 5;
т равно 2;
К1, К2, К3, К4 и К5 независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-6-алкоксигруппу и КК9К10, где К9 и К10 независимо представляют собой водород, С1-6-алкил или К9 и К10 вместе образуют 1морфолинил; или два соседних заместителя К1-К5 вместе образуют кольцо, конденсированное кольцо, состоящее из фрагментов -О-СН2-О-, -О-СН2-СН2-О-, -СН2-СН2-СН2-.
Соединения данного изобретения обладают сродством к 5-НТ1А рецептору. Соответственно, изобретение предоставляет соединение, описанное выше, в качестве лекарственного средства; фармацевтическую композицию, включающую по меньшей мере одно соединение формулы I, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или пролекарство в терапевтически эффективном количестве и в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Данное изобретение относится к применению соединения формулы I, определенного выше, или его кислотно-аддитивной соли или пролекарства для получения фармацевтического препарата для лечения перечисленных выше расстройств.
Изобретение относится к способу лечения у людей заболеваний и расстройств, вызванных отклонениями от нормы в серотониновой системе центральной нервной системы, который включает введение эффективного количества соединения формулы I, определенного выше.
Соединения данного изобретения, как полагают, полезны для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, генерализированное расстройство, связанное с состоянием тревоги, расстройство, связанное с
- 2 006071 состоянием панического страха, обсессивно-компульсивные расстройства, социальная фобия, расстройства аппетита, психоз и неврологических расстройств, таких как ишемия и старческое слабоумие.
Подробное описание изобретения
Предпочтительным воплощением изобретения является соединение формулы I, представленной выше, где образующийся индол присоединен в положении 3.
Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение формулы I, представленной выше, где К7 и К8 независимо выбраны из водорода, галогена, С.'|-6-алкила или К7 и К8 вместе образуют конденсированное пиридильное кольцо.
Еще одним предпочтительным воплощением изобретения ставленной выше, где η равно 2, 3 или 4.
Еще одним предпочтительным воплощением изобретения ставленной выше, где т равно 2.
Еще одним предпочтительным воплощением изобретения ставленной выше, где К6 и К6' оба представляют собой водород.
Еще одним предпочтительным воплощением изобретения ставленной выше, где К1, К2, К3, К4 и К5 независимо выбраны из водорода, алкоксигруппы, ΝΚ3Η4, где К3 и К4 независимо представляют собой водород, С1-6-алкил или К3 и К4 вместе образуют 1-морфолино; или два соседних заместителя из К1, К2, К3, К4 и К5 вместе образуют конденсированный цикл, включающий фрагмент -О-СН2-О-, -О-СН2-СН2-О- или -СН2-СН2-СН2-.
Еще одним предпочтительным воплощением изобретения является соединение формулы I, представленной выше, где один или два заместителя из К1, К2, К3, К4, К5 не являются водородом.
Наиболее предпочтительным воплощением изобретения является соединение, соответствующее формуле I, представленной выше, которое представляет собой
1-{1-[3-(диметиламино)фенокси]фенил}-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин; 1-[1-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин; 1-{1-[3-(диметиламино)фенокси]фенил}-4-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[1-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(1Н-индол-3-ил) пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-( 1,4-бензодиоксан-6-илокси)фенил]-4-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-(1,4-бензодиоксан-5 -илокси)фенил] -4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин;
1-[2-( 1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-( 1,4-бензодиоксан-6-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-(3 -метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[4-(1Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин;
1-[2-( 1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил] -4-[4-(1Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин;
1-[2-( 1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил] -4-[2-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил]пиперазин;
1-[2-(3 -(диметиламино)фенокси)фенил] -4-[2-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[4-(1Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин; 1-[2-(4-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-(3 -(диметиламино)фенокси)фенил] -4-[4-(1Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин;
1-[2-(1,4-бензодиоксан-5 -илокси)фенил] -4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4- [3-(1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин;
1-(2-феноксифенил)-4- [3-(5 -фтор-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-(3 -(диметиламино)фенокси)фенил] -4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(7-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-( 1,3-бензодиоксолан-5 -илокси)фенил] -4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3 -ил)пропил] пиперазин;
1-[2-( 1,3-бензодиоксолан-5 -илокси)фенил] -4-[3-(5-йод-1Н-индол-3 -ил)пропил] пиперазин;
1-(2-феноксифенил)-4-[3-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-(2-феноксифенил)-4- [3-(5,7-дифтор-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин;
является является является является соединение соединение соединение соединение формулы I, формулы I, формулы I, формулы I, предпредпредпред- 3 006071
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(7-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-(3-(диметиламино)фенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-йод-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-( 1,3-бензодиоксолан-5 -илокси)фенил] -4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)пропил] пиперазин; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(1 Н-пирроло[3,2-й]хинолин-3-ил)пропил] пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5,7-дифтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-йод-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(1Н-пирроло |3.2-11|хинолин-3-ил)пропил] пиперазин; 1-[2-(3 -метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(1Н-пирроло [3,2-й]хинолин-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-(3 -метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-( 1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-( 1,3-бензодиоксолан-5 -илокси)фенил] -4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин;
1-{2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил}-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-(3 -метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин;
1-[2-(3 -этоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-йод-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-(диэтиламино)фенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-{2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил}-4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-{2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил}-4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-{2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил}-4-[3-(5-йод-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
1-[2-(3 -метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(7-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4- [3-(5,7-диметил-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин;
1-[2-( 1,3-бензодиоксолан-5 -илокси)фенил] -4-[3-(7-бром-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин;
1-[2-(3,4,5-триметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин.
Некоторые из соединений общей формулы I могут существовать в виде оптических изомеров, и такие оптические изомеры также включены в данное изобретение.
Термин «С1-6 алкил» относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода включительно, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.
Аналогично, термины «С2-6 алкенил» и «С2-6 алкинил» относятся к группам, содержащим от двух до шести атомов углерода включительно и по меньшей мере одну двойную связь или тройную связь соответственно.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин «С3-8-циклоалкил» означает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий от трех до восьми атомов углерода, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительными воплощениями являются циклопропил, циклопентил, циклогексил.
Термины «С1-6 алкоксигруппа», «С1.6 алкилсульфанил», «С3-8-циклоалкоксигруппа» обозначают группы, в которых алкильная группа представляет собой С1-6 алкил, определенный выше.
Термин «ацил» означает СНО и -СО-алкил, где алкильная группа представляет собой С1.6 алкил, определенный выше.
Термин «5- или 6-членные кольца, которые представляют собой арил или гетероарил» относится к таким группам как фенил, пирролил, пиридил, пиримидил, фуранил, тиенил.
Примерами аддитивных солей с органическими кислотами согласно данному изобретению являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспаргиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллины. Примерами аддитивных солей с неорганическими кислотами согласно данному изобретению являются соли с соляной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Кислотноаддитивные соли изобретения предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли, полученные с нетоксичными кислотами.
Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать в несольватированной и в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Обычно для целей данного изобретения сольватированные формы считаются эквивалентами несольватированным формам.
Некоторые из соединений данного изобретения содержат хиральные центры, и такие соединения существуют в форме изомеров (например, в форме энантиомеров). Изобретение включает все такие изо- 4 006071 меры и их любые смеси, включая рацемические смеси. Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например разделением их дистереомерных солей с оптически активными кислотами и выделением оптически активного амина обработкой основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии оптически активной матрицы. Таким образом, рацемические соединения данного изобретения могут быть разделены на оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией й- или Ь-солей (тартратов, манделатов или камфосульфонатов). Соединения данного изобретения также могут быть разделены посредством образования диастереомерных производных.
Дополнительные способы разделения оптических изомеров, известные квалифицированному в данной области техники специалисту, также могут применяться. Такие способы включают способы, описанные в монографии 1. 1ацие8, А. Со11е1, 8. \\'11еп, Епапйотегз, Каеета1е8, апй КезоЫйопз, ,1о11п УУ'Пеу апй 8опз, \е\\ Уогк (1981).
Оптически активные соединения также могут быть получены из оптически активных исходных ве ществ.
Соединения данного изобретения могут быть получены одним из следующих способов, которые включают следующие стадии:
а) взаимодействие вторичного амина формулы к®
Η»
Ш где К1-К6 , X, Υ и т принимают значения, определенные выше, с алкилирующим агентом общей формулы
где К7, К8, Ζ и п принимают значения, определенные выше, и О представляет собой подходящую удаляе мую группу, такую как галоген, мезилат или тозилат;
Ъ) взаимодействие соединения формулы
где К1-К6', X, Υ, п и т принимают значения, определенные выше, и Р(ОН)2 представляет собой диол, такой как замещенный этиленгликоль, пропиленгликоль или полимеризованный связанный диол ;
с гидразином формулы
с) восстановление амида формулы
- 5 006071 где Ζ, Κ '-Κ8, X, Υ, η и т принимают значения, определенные выше; б) восстановление соединения формулы
К8
νπ где Κ?-Κ8, X, Υ и т принимают значения, определенные выше.
Алкилирование согласно данному способу обычно проводится кипячением реагентов с обратным холодильником или нагреванием и выдерживанием их при определенной температуре в подходящем растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, метилизобутилкетон, тетрагидрофуран, диоксан, этанол, 2пропанол, этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид или 1-метил-2-пирролидинон, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, и, необязательно, каталитического количества йодида калия.
1)
Вторичные амины формулы III получают последовательными реакциями, представленными выше.
2-Фторнитробензол подвергается взаимодействию с нуклеофилом формулы VIII в апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, с использованием органических или неорганических оснований при повышенной температуре. После восстановления промежуточного нитросоединения IX в стандарт ных условиях, таких как гидрирование с палладиевым катализатором или железом в кислотных растворителях, производное анилина X превращалось в целевой вторичный амин формулы III. Получение пиперазина проводилось либо взаимодействием с гидрохлоридом бис(2-хлорэтил)амина при повышенной температуре, либо многостадийным синтезом в соответствии с описанными в литературе методиками (Кгизе е! а1., Кее1. Тгау. Сбыт. Рауз-Ваз, 1988, 107, 303-309).
2)
XV
Альтернативно, вторичные амины формулы III получают с использованием монозамещенных циклических диаминов формулы XII в качестве ключевого промежуточного соединения. Заместитель Κ представляет собой подходящую защитную группу, такую как этокси-, метокси- или 2-метил-2пропилоксикарбонильная группа или бензильная группа, или подходящий твердый носитель, такой как
- 6 006071 смола Меррифилда (МегпПе1б гекш) или карбаматная группа твердого носителя, такого как теапд смола на основе карбаматной связующей группы (2атадо/а, Те1гаНебгои Ьей., 1995, 36, 8677-8678). Монозамещенные циклические диамины формулы XII получают из коммерчески доступных исходных веществ или способами, известными квалифицированному в данной области химику. Монозамещенный циклический диамин формулы XII подвергается взаимодействию с п6-1,2-дихлорбензол-п5-циклопентадиенилжелезом (II) гексафторфосфатом при повышенной температуре в апротонном растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран, с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия.
П6-1,2-Дихлорбензол-п5-циклопентадиенилжелезо (II) гексафторфосфат получают по методикам, описанным в литературе (Реагкоп апб Се1отташ, 1. Огд. СНет.. 1994, 59, 4561-4570). Полученное таким образом монохлорпроизводное формулы XIII затем подвергается взаимодействию с нуклеофилом формулы VIII в апротонном растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран, либо с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, либо депротонированием нуклеофила формулы VIII с использованием основания, такого как гидрид натрия, перед взаимодействием. Разложение комплекса, проводимое в соответствии с методиками, описанными в литературе (Реагкоп е1 а1., 1. Огд. СНет. 1996, 61, 1297-1305), с последующим удалением защитной группы методами, известными квалифицированному в данной области химику, или высвобождение из твердого носителя в соответствии с методиками, описанными в литературе (2атадо/а, ТейаНебтоп Ьей., 1995, 36, 8677-8678; Сопй е1 а1., ТейаНебгоп Ьей., 1997, 38, 2915-2918), приводит к получению целевых вторичных аминов формулы III, соответствующих вторичным аминам формулы XV, К.=Н. Нуклеофилы формулы VIII коммерчески доступны, и их получают способами, известными квалифицированному в данной области химику, или в соответствии с методиками, описанными в литературе (СиШаите! апб Нте1аш, 1. Не1етосусйс. СНет., 26, 193-196, 1989). Алкилирующие агенты формулы
получают в соответствии с методиками, описанными в литературе (1. Меб. СНет., 1983, 26, 1470-1477; ВгобГиеНгег е1 а1., Ютд. СНет., 1997, 62, 9192-9202; АиеШ е1 а1., 1. Огд. СНет., 1987, 52, 2559-2562; ВгобГиеНюг е1 а1., 1. Огд СНет., 1997, 62, 9192-9202), или способами, известными квалифицированному химику.
Получение индола в соответствии со способом Ь проводится взаимодействием ацеталей формулы IV с арилгидразинами формулы V, которое приводит к получению соответствующих гидразонов, с последующим превращением их в индолы методом синтеза индолов по Фишеру. Синтез предпочтительно проводится последовательными реакциями, протекающими в одной емкости, с использованием в качестве катализаторов кислот Льюиса, предпочтительно хлорида цинка или трифторида бора, или протонных кислот, предпочтительно серной кислоты или фосфорной кислоты, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота или этанол, при повышенной температуре.
Ацетали формулы IV получают с помощью последовательности реакций 2), представленной выше, с использованием монозамещенных циклических диаминов формулы XII, где
В= (СН2ит-< р в качестве ключевых промежуточных продуктов. Ключевые промежуточные продукты формулы XII получают алкилированием циклических диаминов формулы XI ацеталями формулы
XVI в условиях, описанных выше для способов а.
Полимерсвязанные ацетали формулы XVI получают взаимодействием при повышенной температуре альдегидов формулы С-(СН2)п+1-СНО с коммерчески доступным 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4илметоксиметилполистиролом в подходящем растворителе, таком как толуол, с использованием птолуолсульфоновой кислоты в качестве катализатора. 4-Хлорбутаналь, 5-хлорпентаналь и 6хлоргексаналь были получены способом, аналогичным описанному в публикации Ыогтап! е1 а1., ТейаНебгоп 1994, 50(40), 11665.
Реакции восстановления согласно способам с и б обычно проводят с использованием ЫА1Н4, А1Н3 или диборана в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир, при комнатной или при слегка повышенной температуре. Амиды формулы VI получают из вторичных аминов формулы III и замещенных индол-3-илалкилкарбоновых кислот или хлорангидридов карбоновых кислот способами, известными квалифицированному в данной области химику. Амиды формулы VII получают из 3-незамещенных индолов и вторичных аминов формулы III в соответствии с описанными в литературе многостадийными методиками (№с1ю18 е1 а1., 8уп(Нек15, 1999, 6, 935-938, 8рее1ет апб Ап1Нопу, 1. Ат. СНет. 8ос, 1954, 76, 6208-6210).
- 7 006071
Примеры
Все реакции проводились под давлением азота. Температуры плавления были определены на аппарате ВисЫ 8МР-20 и не корректировались.
Аналитические данные ЖХ-МС были получены на аппарате РЕ 8с1ех АР1 150ЕХ, снабженном источником ионного распыления и ЖХ системой δΐιίιηαάαζιι ЕС-8А/8ЬС-10А. Жидкостную хроматографию (ЖХ) проводили (50x4,6 мм УМС ΘΌ8-Α с размером частиц 5 мкм) элюированием с линейным градиентом смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (градиент от 90:10:0,05 до 10:90:0,03) в течение 7 мин с объемной скоростью 2 мл/мин. Соединения 3с, 3е, 3£ и 31 ЖХ (Аа1ет8 8уште1ту, 30x4,6 мм, С18, размер частиц 3,5 мкм) проводили элюированием с линейным градиентом смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (градиент от 90:10:0,05 до 10:90:0,03) в течение 4 мин с объемной скоростью 2 мл/мин. Чистота определялась интеграцией УФ следа (ИУ 1тасе) (254 нм). Время удерживания К выражали в минутах.
Препаративное ЖХ-МС-разделение проводили на том же аппарате. ЖХ (50x20 мм УМС ΘΌ8-Α с размером частиц 5 мкм) проводили элюированием с линейным градиентом смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (градиент от 80:20:0,05 до 10:90:0,03) в течение 7 мин с объемной скоростью 22,7 мл/мин. Фракционный сбор проводили с помощью МС-обнаружения разветвленного потока.
1Н ЯМР спектры записывали с частотой 500,13 МГц на аппарате Вгикег Ауапсе ΌΕΧ500 или с частотой 250,13 МГц на аппарате Вгикег АС 250. В качестве растворителей использовались дейтерированные хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (99,9% Ό) . ТМ8 использовался в качестве внутреннего эталона. Величины химических сдвигов выражали в м.д. Для обозначения различных ЯМР сигналов использовали следующие аббревиатуры: с = синглет, д = дуплет, т = триплет, кв = квартет, кви = квинтет, г = гептет, дд = двойной дуплет, дт = двойной триплет, дкв = двойной квартет, тт = триплет триплетов, м = мультиплет и уш = уширенный синглет. ЯМР сигналы, соответствующие кислотным протонам, обычно опускали.
Содержание воды в кристаллических соединениях определяли титрованием по Карлу Фишеру. Термин «стандартные методики обработки» включает экстракцию указанным органическим растворителем из исходных водных растворов, сушку объединенных органических экстрактов (безводными Мд8О4 или №128О4). фильтрование и выпаривание растворителя в вакууме. Для колоночной хроматографии использовали силикагель типа К1е§е1де1 60, 230-400 меш в соответствии с А8ТМ. Для ионнообменной хроматографии использовались следующие материалы: 8СХ-колонки (1 г) от Уапап Меда Вопб Е1и1®, Сйтотраск са1. №220776. Перед использованием 8СХ-колонки предварительно обрабатывались 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл) . Для хроматографии с обращенной фазой использовались следующие материалы: С-18 колонки (1 г) от Уапап Меда Вопб Е1и1®, Сйтотраск са1. №220508. Перед использованием С-18 колонки предварительно обрабатывались метанолом (3 мл) и водой (3 мл). Для разложения комплексов облучением использовался источник ультрафиолетового света (300 А) от РЫ11рр§.
Пример 1. Оксалат 1-{2-[3-(диметиламино)фенокси]фенил]-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пиперазина (1а).
1-Хлор-2-нитробензол (15,0 г), 3-(диметиламино)фенол (13,0 г) и гидроксид калия (11,8 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (350 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и обрабатывают в соответствии со стандартной методикой обработки с использованием этилацетата. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат:триэтиламин 80:10:10). Чистый промежуточный продукт растворяют в смеси этанола (200 мл) и уксусной кислоты (20 мл). После добавления Рб/С (5%, 4,5 г) реакционную смесь подвергают вибрации под атмосферой водорода (3 бара) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и после нейтрализации обрабатывают в соответствии со стандартной методикой обработки с использованием этилацетата, получая в результате чистый анилин (11,2 г) . Сырой анилин, бис-(2-хлорэтил)амин гидрохлорид (8,6 г) и хлорбензол (200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и летучие растворители выпаривают в вакууме с получением сырого 1-{[3-(диметиламино)фенокси]фенил}пиперазина (18,6 г). Раствор сырого пиперазина, ди-третбутилдикарбоната (32 г) и карбоната калия (68 г) в смеси тетрагидрофуран: вода (1:1) нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре в течение 18 ч. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы обрабатывают в соответствии со стандартной методикой обработки с последующей очисткой хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат 8:2) с получением чистого ВОС-защищенного 1-{[3-(диметил)фенокси]фенил}пиперазина (9,4 г). Раствор ВОС-производного в смеси сухого ТГФ (30 мл) и трифторуксусной кислоты (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие растворители выпаривают в вакууме и добавляют этилацетат и 1Ν водный раствор гидроксида натрия. Органическую фазу собирают и обрабатывают в соответствии со стандартной методикой обработки, получая чистый 1-{[3-(диметиламино)фенокси]фенил} пиперазин (6,0 г). Смесь части чистого пиперазина (1,37 г), 3-(2-бромэтил)-1Н-индола (1,0 г), карбоната калия (2,2 г), йодида калия (кат.) и метилизобутилкетона кипятят с обратным холодильником в течение
- 8 006071
ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и летучие растворители выпаривают в вакууме с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (гептан: этилацетат: триэтиламин 26:70:4), получая указанное в заголовке соединение в виде масла. Указанное в заголовке соединение кристаллизуют в форме оксалата из ацетона (1,27 г). Т.пл. 210-203°С. 1НЯМР/250 МГц (ДМСО-б6): 2,85 (с, 6Н); 3,00-3,35 (м, 12Н); 6,15 (д, 1Н) ; 6,35 (с, 1Н) ; 6,45 (д, 1Н) ; 6,85 (д, 1Н); 6,95-7,15 (м, 6Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,90 (с, 1Н). МС: т/ζ: 441 (МН+) , 144.
Элементный анализ. Вычислено для С28Н32Ы4О: С, 67,89; Н, 6,47; Ν, 10,56.
Найдено: С, 67,34; Н, 6,59; Ν, 10,30.
Используя этот же общий способ, получают следующие соединения.
Оксалат 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пиперазина (1Ь). Т.пл. 221-228°С. !Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): 3,00-3,35 (м, 12Н); 6,00 (с, 2Н); 6,40 (дд, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,806,90 (м, 2Н); 6,95-7,15 (м, 5Н); 7,20 (д, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,90 (с, 1Н). МС: т/ζ 443 (МН+), 311, 131.
Элементный анализ. Вычислено для С27Н27№О3: С, 65,10; Н, 5,54; Ν, 7,86.
Найдено: С, 64,86; Н, 5,55; Ν, 7,60.
Пример 2. 1-{2-[3-(Диметиламино)фенокси]фенил}-4-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (2а).
К суспензии алюмогидрида лития (8,0 г) в тетрагидрофуране (500 мл) по каплям добавляют раствор
3-индолпропионовой кислоты (20 г) в тетрагидрофуране (100 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем охлаждают до 5°С. Последовательно добавляют воду (16 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (8,0 мл) и воду (40 мл), после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и фильтруют. Выпаривание летучих растворителей приводит к получению чистого 3-(1Н-индол-3-ил)пропанола (19,1 г) в виде масла. 3-(1Н-индол-3ил)пропанол (18,6 г) и тетрабромид углерода (42,1 г) растворяют в ацетонитриле (1 л), охлаждают до 0°С и небольшими порциями добавляют трифенилфосфин (30,7 г). Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, летучие растворители выпаривают в вакууме и полученное масло очищают хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат 2:1) с получением 3-(3бромпропил)-1Н-индола (25,6 г). Этот промежуточный продукт соединяют с пиперазиновыми фрагментами, используя способ, описанный в примере 1, в результате получают указанное в заголовке соединение, которое выделяют в виде твердого аморфного вещества. 1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): 1,80 (кв, 2Н); 2,25-2,40 (м, 6Н); 2,65 (т, 2Н); 2,85 (с, 6Н); 3,05 (м, 4Н); 6,10 (дд, 1Н); 6,30 (т, 1Н); 6,45 (дд, 1Н); 6,807,10 (м, 8Н); 7,30 (д, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,70 (шир, 1Н).
МС: т/ζ: 455 (МН+) , 295, 239, 201, 130.
Аналогично получают следующие соединения:
оксалат 1 -[2-( 1,3 -бензодиоксолан-5-илокси)фенил] -4-[3-(1Н-индол-3 -ил)пропил] пиперазина (2Ь). Т.пл. 156-162°С. 1 Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): 1,80 (кв, 2Н); 2,25-2,40 (м, 6Н); 2,70 (т, 2Н); 3,05 (м, 4Н); 6,00 (с, 2Н); 6,35 (дд, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,85 (д, 2Н); 6,90-7,15 (м, 6Н); 7,30 (д, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,75 (с, 1Н). МС: т/ζ: 456 (МН+), 297, 201, 130.
Элементный анализ. Вычислено для С28Н29№О3: С, 73,81; Н, 6,43; Ν, 9,23.
Найдено: С, 73,28; Н, 6,45; Ν, 9,00;
1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин дигидрохлорид (2с). Т.пл. 165°С (разложение). !Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): 2,08 (м, 2Н); 2,73 (т, 2Н); 3,02 (м, 2Н); 3,15 (м, 4Н); 3,55 (т, 4Н); 6,00 (с, 2Н); 6,40 (д, 1Н); 6,65 (с, 1Н); 6,80 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н); 7,00 (м, 2Н); 7,05 (м, 2Н); 7,25 (д, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); 10,45 (с, 1Н) , 11,00 (с, 1Н). МС (т/ζ): 490 (МН+).
Элементный анализ. Вычислено для С28Н30С13№О3: С, 59,73; Н, 5,38; Ν, 7,47.
Найдено: С, 59,13; Н, 5,36; Ν, 7,26;
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин дигидрохлорид (26). Т.пл. 183-189°С. !Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 2,12 (м, 2Н); 2,73 (т, 2Н); 3,05-3,25 (м, 6Н); 3,55 (д, 2Н); 3,65 (д, 2Н); 3,75 (с, 3Н); 6,53 (м, 1Н); 6,88-7,20 (м, 9Н); 7,27-7,40 (м, 3Н); 11,05 (с, 2Н). МС (т/ζ): 460 (МН+).
Элементный анализ. Вычислено для С^Н^СбР^Оя С, 63,16; Н, 6,06; Ν, 7,89.
Найдено: С, 63,04; Н, 6,07; Ν, 7,88;
1-[2-(1,4-бензодиоксан-6-илокси)фенил]-4-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (2е). 1Н-ЯМР (250 МГц, СИС13): 1,90 (кви, 2Н); 2,40-2,60 (м, 6Н); 2,79 (т, 2Н); 3,15 (т, 4Н); 4,22 (с, 4Н); 6,45 (м, 2Н); 6,77 (д, 1Н); 6,85-7,22 (м, 7Н); 7,35 (д, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 7,92 (с, 1Н). МС (т/ζ) : 470 (МН+);
1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (21). 1НЯМР (250 МГц, СИС13): 1,90 (кви, 2Н); 2,38-2,53 (м, 6Н); 2,73 (т, 2Н); 3,16 (т, 4Н); 4,26 (с, 4Н); 6,38 (дд,
1Н); 6,60-6,75 (м, 2Н); 6,83-7,10 (м, 6Н); 7,23-7,30 (м, 3Н); 7,92 (с, 1Н).
ЖХ/МС (т/ζ): 488 (МН+), К1=2,53, чистота 99,8%;
1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (2д). 1НЯМР (250 МГц, СИС13): 1,90 (кви, 2Н); 2,35-2,50 (м, 6Н); 2,75 (т, 2Н); 3,18 (т, 4Н); 4,28 (с, 4Н); 6,40 (дд,
1Н); 6,60-6,75 (м, 3Н); 6,80-7,08 (м, 6Н); 7,32 (д, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 7,95 (с, 1Н). ЖХ/МС (т/ζ): 504 (МН+),
К1=2,60, чистота 99,6%;
- 9 006071
1-[2-(1,4-бензодиоксан-6-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (21). 1НЯМР (250 МГц, СБС13): 1,90 (кви, 2Н); 2,35-2,55 (м, 6Н); 2,75 (т, 2Н); 3,15 (т, 4Н); 4,23 (с, 4Н); 6,45 (м, 2Н); 6,78-6,15 (м, 7Н); 7,32 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н); 7,92 (с, 1Н). ЖХ/МС (т/ζ): 504 (МН+), Κΐ=2,62, чистота 99,7%;
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (21). 1Н-ЯМР (250 МГц, СБС13): 1,90 (кви, 2Н); 2,35-2,50 (м, 6Н); 2,73 (т, 2Н); 3,19 (т, 4Н); 3,83 (с, 3Н); 6,70-7,08 (м, 10Н); 7,32 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н); 7,94 (с, 1Н). ЖХ/МС (т/ζ): 476 (МН+), Κΐ=2,59, чистота 99,8%;
1-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (2|). 1Н-ЯМР (250 МГц, СБС13): 1,89 (кви, 2Н); 2,33-2,60 (м, 6Н); 2,73 (т, 2Н); 3,13 (т, 4Н); 3,75 (с, 3Н); 6,49 (м, 2Н); 6,58 (дд, 1Н); 6,95-7,20 (м, 7Н); 7,32 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н); 7,92 (с, 1Н). ЖХ/МС (т/ζ): 476(МН+), Κΐ=2,64, чистота 99,7%.
Пример 3. 1-[2-(2-Метоксифенокси)фенил]-4-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (3а).
4-[(4-Нитрофенокси)карбонилоксиметил]феноксиметилполистирол (267,0 г, 235 ммоль) суспендируют в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (2 л). К смеси добавляют Ν-метилморфолин (238,0 г, 2,35 моль) и пиперазин (102,0 г, 1,17 моль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смолу отфильтровывают и промывают Ν,Ν-диметилформамидом (2x1 л), тетрагидрофураном (2x1 л), водой (1x500 мл), метанолом (2x1 л), тетрагидрофураном (2x1 л), метанолом (1x1 л). И, наконец, смолу промывают дихлорметаном (3x500 мл) и сушат в вакууме (25°С, 36 ч), в результате получают почти бесцветную смолу (240,0 г).
Часть полученной таким образом смолы (115,1 г, 92 ммоль) суспендируют в сухом тетрагидрофуране (1,6 л), добавляют п6-1,2-дихлорбензол-п5-циклопентадиенилжелезо(П) гексафторфосфат (76,0 г, 184 ммоль) и затем карбонат калия (50,9 г, 368 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном (2x500 мл), водой (2x250 мл), тетрагидрофураном (2x500 мл), водой (2x250 мл), метанолом (2x250 мл), дихлорметаном (2x500 мл), метанолом (2x250 мл). И, наконец, смолу промывают дихлорметаном (3x500 мл) и сушат в вакууме (25°С, 36 ч), в результате получают темно-оранжевую смолу (142 г).
К раствору 2-гидроксианизола (2,2 г, 17,7 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) осторожно при комнатной температуре добавляют чистый гидрид натрия (15,5 ммоль) (осторожно: выделяет водород). Смесь дополнительно перемешивают в течение 30 мин после прекращения выделения водорода. Затем добавляют часть полученной ранее смолы (2,8 г, 1,72 ммоль) и смесь перемешивают при 40°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном (2x50 мл), смесью тетрагидрофуран/вода (1:1) (2x50 мл), Ν,Ν-диметилформамидом (2x50 мл), водой (2x50 мл), метанолом (3x50 мл), тетрагидрофураном (3x50 мл) и последовательно метанолом и тетрагидрофураном (каждым по 50 мл, 5 циклов). И, наконец, смолу промывают дихлорметаном (3x50 мл) и сушат в вакууме (25°С, 12 ч).
Полученную таким образом смолу (3,0 г, 1,84 ммоль) и 0,5 М раствор 1,10-фенантролина в смеси пиридин/вода (3:1, 20 мл) помещают в светопроницаемую реакционную трубку. Для разложения комплекса суспензию подвергают вихревому перемешиванию (νοήеxеά) и облучают видимым светом в течение 12 ч. Характерным признаком стадии разложения комплекса является появление интенсивной красной окраски жидкой фазы в процессе облучения. Смолу отфильтровывают и промывают метанолом (2x25 мл), водой (2x25 мл) и тетрагидрофураном (3x25 мл) до тех пор, пока промывные растворы не будут бесцветными (5 циклов) и облучение повторяют до полного разложения комплекса (5 циклов). После завершения разложения комплекса смолу промывают дихлорметаном (3x25 мл) и сушат в вакууме (25°С, 12 ч).
Смолу (приблизительно 2,5 г, 1,84 ммоль) суспендируют в смеси трифторуксусная кислота: дихлорметан (1:1, 2 5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу отфильтровывают и промывают метанолом (1x5 мл) и дихлорметаном (1x5 мл) . Жидкие фазы объединяют и летучие растворители выпаривают с получением темно-коричневого масла (1,5 г).
Масло растворяют в ацетонитриле (10 мл). К полученному таким образом раствору добавляют карбонат калия (46 мг, 0,33 ммоль) и 3-(3-бромпропил)-1Н-индол (33 мг, 0,14 ммоль), смесь нагревают до 70°С и выдерживают при этой температуре в течение 12 ч. К смеси добавляют изоцианометилполистирол (250 мл, 0,29 ммоль) и смесь медленно охлаждают до комнатной температуры. Смолу отфильтровывают и промывают метанолом (1x2 мл) и дихлорметаном (1x2 мл). Из объединенных жидких фаз выпаривают летучие растворители с получением темно-коричневого масла. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Полученный раствор последовательно загружают в предварительно подготовленную ионно-обменную колонку. Колонку промывают метанолом (4 мл) и ацетонитрилом (4 мл), после чего продукт элюируют 4Ν раствором аммиака в метаноле (4,5 мл). Выпаривание летучих растворителей приводит к получению указанного в заголовке соединения 3 а в виде желтого масла (66 мл). ЖХ/МС (т/ζ) 442 (МН+), Κΐ=4,15, чистота: 93%.
Аналогично получают следующие соединения:
- 10 006071
1-(2-феноксифенил)-4-[4-(1Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин (3Ь): ЖХ/МС (т/ζ) 426 (МН+), К.Т=4.36.: чистота 79%;
1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[4-(1Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин (3с): ЖХ/МС (т/ζ) 470 (МН+). НТ 2.62. чистота: 89%;
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин (36): ЖХ/МС (т/ζ) 462 (МН+). НТ=4,35, чистота: 76%;
1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин (3е): ЖХ/ МС (т/ζ) 476 (МН+). НТ 2.64. чистота 89%;
1-{2-[3-(диметиламино)фенокси]фенил}-4-[2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин (31): ЖХ/МС (т/ζ) 475 (МН+). НТ 2.32. чистота: 91%;
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[4-(1Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин (3д): ЖХ/МС (т/ζ) 456 (МН'). НТ=4.31. чистота: 90%;
1-[2-(4-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (311): ЖХ/МС (т/ζ) 442 (МН'). КТ=4.18.. чистота: 90%;
1-{2-[3-(диметиламино)фенокси]фенил}-4-[4-(1Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин (31): ЖХ/МС (т/ζ) 469 (МН'). НТ 2.27. чистота: 88%.
1- (2-феноксифенил)-4-[2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин (3|): ЖХ/МС (т/ζ) 432 (МН'). НТ=4.40. чистота: 70%.
Пример 4. 2-(4-Хлорбутил)-1,3-диоксолан-4-илметоксиметилполистирол (4а).
В круглодонную колбу объемом 2 л загружают 2.2-диметил-1.3-диоксолан-4-илметоксиметилполистирол (90 г. 72 ммоль. коммерчески доступен как (±)-1-(2.3-изопропилидин)глицеринполистирол от Са1Ьюс11ст-№уаЬюс11ст. са1. №01-64-0291). Добавляют толуол (900 мл). затем п-толуолсульфоновую кислоту моногидрат (5.0 г. 26 ммоль). сульфат натрия (25 г) и 5-хлорпентаналь (25.5 г. 211 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Обратный холодильник заменяют аппаратом Дина-Старка и смесь дополнительно кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до 60°С смолу отфильтровывают и промывают толуолом (200 мл). смесью тетрагидрофуран/пиридин (1:1. 200 мл). смесью тетрагидрофуран/вода/пиридин (10:10:1. 200 мл). метанолом (200 мл). водой (200 мл). тетрагидрофураном (200 мл). дихлорметаном (200 мл). метанолом (3x200 мл) и дихлорметаном (3x200 мл). Смолу сушат в вакууме (55°С. 12 ч). в результате получают указанное в заголовке соединение 4а (97 г).
Аналогично получают следующие соединения:
2- (3-хлорпропил)-1.3-диоксолан-4-илметоксиметилполистирол (4Ь); 2-(5-хлорпентил)-1.3-диоксолан-4-илметоксиметилполистирол (4с).
Пример 5. 1-[2-(1.4-Бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5а).
2-(3-Хлорбутил)-1.3-диоксолан-4-илметоксиметилполистирол (70 г. 90.3 ммоль) суспендируют в сухом Ν.Ν-диметилформамиде (700 мл). Добавляют йодид натрия (68 г. 452 ммоль). затем диизопропилэтиламин (232 мл. 1.36 моль) и пиперазин (117 г. 1.36 моль). Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают при этой температуре в течение 12 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры смолу отфильтровывают и промывают Ν.Ν-диметилформамидом (3x500 мл). метанолом (3x500 мл). тетрагидрофураном (3x500 мл) и последовательно метанолом и тетрагидрофураном (по 250 мл каждого. 5 циклов). И. наконец. смолу промывают дихлорметаном (3x500 мл) и сушат в вакууме (25°С. 36 ч). в результате получают почти бесцветную смолу (76 г).
Часть полученной смолы (50 г. 60.6 ммоль) затем суспендируют в сухом тетрагидрофуране (600 мл). Добавляют п6-1.2-дихлорбензол-р5-циклопентадиенилжелезо (II) гексафторфосфат (48 г. 116.2 ммоль) и затем карбонат калия (32 г. 233 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном (2x500 мл). водой (2x250 мл). тетрагидрофураном (2x500 мл). метанолом (2x250 мл). дихлорметаном (2x500 мл). метанолом (2x250 мл). И. наконец. смолу промывают дихлорметаном (3x500 мл) и сушат в вакууме (25°С. 36 ч). в результате получают темно-оранжевую смолу (70 г).
К раствору 5-гидрокси-1.4-бензодиоксана (2.8 г. 18.4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре осторожно добавляют чистый гидрид натрия (15.5 ммоль) (осторожно: выделяет водород). После прекращения выделения водорода смесь. дополнительно перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют часть полученной ранее смолы (2.8 г. 2.3 ммоль) и смесь перемешивают при 40°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном (2x50 мл). смесью тетрагидрофуран/вода (1:1) (2x50 мл). Ν.Ν-диметилформамидом (2x50 мл). водой (2x50 мл). метанолом (3x50 мл). тетрагидрофураном (3x50 мл) и последовательно метанолом и тетрагидрофураном (по 50 мл каждого. 5 циклов). И. наконец. смолу промывают дихлорметаном (3x50 мл) и сушат в вакууме (25°С. 12 ч).
Часть полученной смолы (200 мг. 0.15 ммоль) и 0.5 М раствор 1.10-фенантролина в смеси пиридин/вода (3:1) (10 мл) помещают в светопроницаемую реакционную пробирку. Суспензию подвергают вихревому перемешиванию (¥01(0x06) и облучают в течение 12 ч. Характерным признаком стадии разложения комплекса является появление интенсивной красной окраски жидкой фазы в процессе облучения.
- 11 006071
Смолу отфильтровывают и промывают метанолом (2x10 мл), водой (2x10 мл) и тетрагидрофураном (3x10 мл) до тех пор, пока растворы не будут оставаться бесцветными (около 5 циклов) и облучение повторяют до тех пор, пока разложение комплекса не пройдет полностью (около 4 циклов). После завершения разложения комплекса смолу промывают дихлорметаном (3x10 мл) и сушат в вакууме (25°С, 12 ч).
Полученную смолу (160 мг, 0,15 ммоль) и 4-фторфенилгидразин гидрохлорид (35 мг, 0,21 ммоль) смешивают в реакционной пробирке. Добавляют 0,5 М раствор безводного хлорида цинка в уксусной кислоте (1,5 мл) и реакционную пробирку герметично закрывают. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 70°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и оставшуюся смолу промывают диметилсульфоксидом (1,5 мл). К объединенным фильтратам осторожно добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (1,5 мл) (осторожно: выделение диоксида углерода). Раствор загружают в предварительно обработанную С-18 колонку для хроматографии с обращенной фазой. Колонку промывают водой (4 мл) и продукт элюируют метанолом (4,5 мл). После выпаривания летучих растворителей сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Полученный раствор загружают в предварительно подготовленную ионообменную колонку. Колонку промывают метанолом (4 мл) и ацетонитрилом (4 мл) и затем элюируют продукт 4Ν раствором аммиака в метаноле (4,5 мл). Выпаривание летучих растворителей приводит к получению указанного в заголовке соединения 5а в виде желтого масла (2 мл). ЖХ/МС (т/ζ) 488 (МН+), К1=4.22. чистота: 84%.
Аналогично получают следующие соединения:
1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5Ъ): ЖХ/МС (т/ζ) 426 (МН+), КТ=4,44, чистота: 88%;
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5с): ЖХ/МС (т/ζ) 476 (МН+), КТ=4,46, чистота: 95%;
1-[2-(2-Метоксифеноксифенил)]-4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5ά): ЖХ/МС (т/ζ) 522 (МН+), КТ=4,52, чистота: 91%;
1-(феноксифенил)-4-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5е): ЖХ/МС (т/ζ) 412 (МН+), КТ=4,25, чистота: 98%;
1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (51): ЖХ/МС (т/ζ) 430 (МН+), КТ=4,32, чистота: 96%;
1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5д): ЖХ/МС (т/ζ) 492 (МН+), КТ=4,60, чистота: 84%;
1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (511): ЖХ/МС (т/ζ) 552 (МН+), КТ=4,49, чистота: 86%;
1-{2-[3-(диметиламино)фенокси]фенил}-4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (51):
ЖХ/МС (т/ζ) 469 (МН+), КТ=3,73, чистота: 86%;
1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5_)): ЖХ/МС (т/ζ) 446 (МН+), КТ=4,52, чистота: 88%;
1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5к):
ЖХ/МС (т/ζ) 470 (МН+), КТ=4,38, чистота: 70%;
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (51): ЖХ/МС (т/ζ) 460 (МН+), КТ=4,24, чистота: 87%;
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5т): ЖХ/МС (т/ζ) 476 (МН+), КТ=4,42, чистота: 96%;
1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5п):
ЖХ/МС (т/ζ) 474 (МН+), КТ=4,25, чистота: 99%;
1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-йод-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5о):
ЖХ/МС (т/ζ) 582 (МН+), КТ=4,58, чистота: 85%;
1-(2-феноксифенил)-4-[3-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5р): ЖХ/МС (т/ζ) 430 (МН+), КТ=4,38, чистота: 87%;
1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5,7-дифтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5с|): ЖХ/МС (т/ζ) 448 (МН+), КТ=4,44, чистота: 84%;
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(7-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5г): ЖХ/МС (т/ζ) 520 (МН+), КТ=4,50, чистота: 77%;
1-{2-[3-(диметиламино)фенокси]фенил}-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5δ):
ЖХ/МС (т/ζ) 473 (МН+), КТ=3,63, чистота: 96%;
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-йод-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (51): ЖХ/МС (т/ζ) 568 (МН+) , КТ=4,63, чистота: 82%;
1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5и):
ЖХ/МС (т/ζ) 490 (МН+), КТ=4,45, чистота: 90%;
1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5ν): ЖХ/МС (т/ζ) 506 (МН+), КТ==4,46, чистота: 83%;
1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(1Н-пирроло[3,2-1]хинолин-3-ил)пропил]пиперазин (5^): ЖХ/МС (т/ζ) 507 (МН+), КТ=3,30, чистота: 97%;
- 12 006071
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(5,7-дифтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5х): ЖХ/МС (т/ζ) 478 (МН+), НТ 4.36. чистота: 75%;
1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-йод-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5у): ЖХ/МС (т/ζ) 5,38 (МН+), КТ=4,69, чистота: 92%;
1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(1Н-пирроло [3,2-й]хинолин-3-ил)пропил]пиперазин (5ζ):
ЖХ/МС (т/ζ) 493,2 (МН+), НТ=3,29, чистота: 96%;
1-[2-(3 -метоксифенокси)фенил] -4-[3-(1Н-пирроло [3,2-й] хинолин-3-ил)пропил] пиперазин (5аа):
ЖХ/МС (т/ζ) 493 (МН+), НТ=3,38, чистота: 96%;
1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5аЬ):
ЖХ/МС (т/ζ) 484 (МН+), НТ=4,35, чистота: 84%;
1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5ас): ЖХ/МС (т/ζ) 486 (МН+), НТ=4,38, чистота: 80%;
1-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5аб): ЖХ/МС (т/ζ) 442 (МН+), НТ=4,25, чистота: 85%;
1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5ае): ЖХ/МС (т/ζ) 471 (МН+), НТ=4,13, чистота: 83%;
1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5а£):
ЖХ/МС (т/ζ) 536 (МН+) , НТ=4,49, чистота: 88%;
1-{2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил}-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5ад):
ЖХ/МС (т/ζ) 515 (МН+), НТ=4,17, чистота: 94%;
1-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5ай): ЖХ/МС (т/ζ) 476 (МН+), НТ=4,53, чистота: 92%;
1-[2-(3-этоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5а1): ЖХ/МС (т/ζ) 470 (МН+), НТ=4,68, чистота: 85%;
1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-йод-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5а.)): ЖХ/МС (т/ζ) 598 (МН+), НТ=4,61, чистота: 70%;
1-{2-[3-(диэтиламино)фенокси]фенил}-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5ак):
ЖХ/МС (т/ζ) 501 (МН+), НТ=3,18, чистота: 87%;
1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5а1): ЖХ/МС (т/ζ) 490 (МН+), НТ=4,26, чистота: 88%;
1-{2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил}-4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5ат):
ЖХ/МС (т/ζ) 475 (МН+), НТ=4,42, чистота: 78%;
1-{2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил}-4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5ап):
ЖХ/МС (т/ζ) 531 (МН+), НТ=4,34, чистота: 81%;
1-{2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил}-4-[3-(5-йод-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5ао):
ЖХ/МС (т/ζ) 623 (МН+), НТ=4,56, чистота: 71%;
1-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5ас|): ЖХ/МС (т/ζ) 460 (МН+), НТ=4,38, чистота: 70%;
1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5,7-диметил-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5аг): ЖХ/МС (т/ζ) 440 (МН+), НТ=4,64, чистота: 78%;
1-{2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(7-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5аз):
ЖХ/МС (т/ζ) 534 (МН+), НТ=4,46, чистота: 75%;
1-[2-(3,4,5-триметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5а!):
ЖХ/МС (т/ζ) 580 (МН+), НТ=4,34, чистота: 81%.
Фармакологические испытания
Соединения данного изобретения были испытаны хорошо известными и воспроизводимыми способами. Испытания проводились следующим образом.
Ингибирование связывания [3Η]-ΥΜ-09151-2 с дофаминовыми ϋ4 рецепторами человека
С помощью данного метода в условиях ίη νίίτο определяют ингибирование лекарственными средствами связывания [3Н]-УМ-09151-2 (0,06 нМ) с мембранами клонированных дофаминовых Ό4>2 рецепторов человека, экспрессированных в СНО-клетках. Модифицированный метод от ΝΕΝ ЫГе 8с1епсе РгобисК 1пс., сертификат технических данных РС2533-10/96. Результаты представлены в таблице ниже в виде значений 1С50.
Ингибирование связывания [3Н]-Спиперона с ϋ3 рецепторами человека
Данным методом определяют в условиях ίη νίίτο ингибирование лекарственными средствами связывания [3Н]Спиперона (8р1регопе) (0,3 нМ) с мембранами клонированных дофаминовых Ό3 рецепторов человека, экспрессированных в СНО-клетках. Модифицированный метод, описанный в публикации К.С. МасКеп/1е е! а1., Еиг.1Рйагт.-Мо1.Рйагт.8ес., 1994, 266, 79-85. Результаты представлены в таблице ниже в виде значений 1С50.
Сродство соединений данного изобретения к 5-НТ1А рецепторам определяют измерением ингибирования связывания радиоактивного лиганда при 5-НТ1А рецепторах, как описано в приведенном далее тесте.
- 13 006071
Ингибирование 3Н-5-СТ связывания с 5-НТ1А рецепторами человека
С помощью данного метода в условиях ίη νίίτο определяют ингибирование лекарственными средствами связывания 5-НТ1А агониста 3Н-5-карбоксамидотриптамина (3Н-5-СТ) с клонированными 5-НТ1А рецепторами человека, стабильно экспрессированными в трансфектированных НеЬа клетках (НА7) (Рагдщ А. е! а1., 1. ΒίοΙ. Скет.. 1989, 264, 14848). Опыт проводят как модификацию метода, описанного в публикации НагппдЮп М.А. е! а1., 1. Ркагтасо1. Ехр. Ткет 1994, 268, 1098. 5-НТ1А рецепторы человека (40 мкг клеточного гомогената) инкубируют в течение 15 мин при 37°С в 50 мМ Тпз-буфера при рН 7,7 в присутствии 3Н-5-СТ. Неспецифическое связывание определяют введением 10 мкМ метерголина (те!егдокпе). Реакцию завершают быстрым фильтрованием через фильтры ип1П11ег ОР/Β на сборщике клеток Тот!ес Се11 НагуеЧег. Фильтры обсчитывают на счетчике Раскагб Тор Соип!ег. Результаты представлены в таблице ниже.
Ингибирование 3Н-5-НТ поглощения в синаптосомы головного мозга крысы
Используя данный метод в условиях ίη νίΙΐΌ определяют способность лекарственных средств ингибировать аккумулирование 3Н-5-НТ в цельные синаптосомы головного мозга крысы. Опыт проводят, как описано в публикации Ну11е1, 1., Р8усйорйагтасо1оду, 1978, 60, 13. Результаты представлены в таблице.
Соответственно, поскольку соединения данного изобретения проявляют схожую активность в описанных тестах, они рассматриваются как полезные для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, генерализированное расстройство, связанное с состоянием тревоги, расстройство, связанное с состоянием панического страха, обсессивно-компульсивное расстройство, социальная фобия и расстройства аппетита (еайпд Фкогбега), психоза и неврологических расстройств, таких как ишемия и старческое слабоумие.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы I где Ζ представляет собой ИН;
    В7 и В8 независимо представляют собой водород, галоген, С1-6-алкил или В7 и В8 вместе образуют конденсированное пиридильное кольцо;
    Υ представляет собой Ν;
    В6 и В6' представляют собой Н или С1-6-алкил;
    X представляет собой -О-;
    п равно 2, 3, 4 или 5;
    травно 2;
    В1, В2, В3, В4 и В5 независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-6-алкоксигруппу и
    ИВ9В10, где В9 и В10 независимо представляют собой водород, С!-6-алкил или В9 и В10 вместе образуют 1- 14 006071 морфолинил; или два соседних заместителя К!-К5 вместе образуют кольцо, конденсированное кольцо, состоящее из фрагментов -О-СН2-О-, -О-СН2-СН2-О-, -СН2-СН2- Сн2 - .
  2. 2. Соединение по п.1, представляющее собой соединение общей формулы где значения радикалов К1 - К8 , К6', т и и определены в п.1.
  3. 3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где п равно 2, 3 или 4.
  4. 4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К6 и К6' оба представляют собой водород.
  5. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где один или два заместителя из К1, К2, К3, К4, К5 не являются водородом.
  6. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где указанное соединение представляет собой 1-{1-[3-(диметиламино)фенокси]фенил}-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин; 1-[1-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин;
    1-{1-[3 -(диметиламино)фенокси] фенил}-4-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[1-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-( 1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил] -4-[3-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-( 1,4-бензодиоксан-6-илокси)фенил]-4-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-(1,4-бензодиоксан-5 -илокси)фенил] -4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин;
    1-[2-( 1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-( 1,4-бензодиоксан-6-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-(3 -метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[4-(1Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин;
    1-[2-( 1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил] -4-[4-(1Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин;
    1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин;
    1-[2-( 1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил] -4-[2-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил]пиперазин;
    1-[2-(3 -(диметиламино)фенокси)фенил] -4-[2-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил]пиперазин;
    1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[4-(1Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин;
    1-[2-(4-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-(3 -(диметиламино)фенокси)фенил] -4-[4-(1Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин;
    1-[2-(1,4-бензодиоксан-5 -илокси)фенил] -4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(7-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-( 1,3-бензодиоксолан-5 -илокси)фенил] -4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3 -ил)пропил] пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-йод-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-(2-феноксифенил)-4- [3-(5,7-дифтор-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(7-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-(3-(диметиламино)фенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-йод-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-( 1,3-бензодиоксолан-5 -илокси)фенил] -4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)пропил] пиперазин; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(1Н-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(5,7-дифтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-йод-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(1Н-пирроло [3,2-Ь]хинолин-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-(3 -метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(1Н-пирроло [3,2-Ь]хинолин-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-(3 -метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    - 15 006071
    1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин;
    1-{2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил}-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-(3 -метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин;
    1-[2-(3 -этоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин;
    1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-йод-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-(диэтиламино)фенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-{2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил}-4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-{2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил}-4-[3-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-{2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил}-4-[3-(5-йод-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-[2-(3 -метоксифенокси)фенил]-4-[3 -(7-фтор-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;
    1-(2-феноксифенил)-4- [3-(5,7-диметил-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин;
    1-[2-( 1,3-бензодиоксолан-5 -илокси)фенил] -4-[3-(7-бром-1Н-индол-3-ил)пропил] пиперазин;
    1-[2-(3,4,5-триметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в терапевтически эффективном количестве и в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
  8. 8. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-6 или его кислотно-аддитивной соли для получения фармацевтического препарата для лечения депрессии, психоза, генерализированного расстройства, связанного с состоянием тревоги, расстройства, связанного с состоянием панического страха, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства регуляции импульса, злоупотребления алкоголем, агрессии, ишемии, старческого слабоумия и социальной фобии или расстройства, связанного с принятием пищи.
  9. 9. Способ лечения у людей аффективных или неврологических заболеваний и расстройств, вызванных аномалиями в серотониновой системе центральной нервной системы, который включает введение эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-6.
  10. 10. Способ по п.9, где указанное заболевание представляет собой депрессию, психоз, генерализированное расстройство, связанное с состоянием тревоги, расстройство, связанное с состоянием панического страха, обсессивно-компульсивное расстройство, расстройство регуляции импульса, злоупотребление алкоголем, агрессию, ишемию, старческое слабоумие и социальную фобию.
EA200200732A 1999-12-30 2000-12-20 Замещенные производные фенилпиперазина, их получение и применение EA006071B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199901885 1999-12-30
PCT/DK2000/000721 WO2001049678A1 (en) 1999-12-30 2000-12-20 Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200732A1 EA200200732A1 (ru) 2003-02-27
EA006071B1 true EA006071B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=8108803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200732A EA006071B1 (ru) 1999-12-30 2000-12-20 Замещенные производные фенилпиперазина, их получение и применение

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6699864B2 (ru)
EP (1) EP1246816B1 (ru)
JP (1) JP2003519224A (ru)
KR (1) KR100790916B1 (ru)
CN (1) CN1230432C (ru)
AR (1) AR029428A1 (ru)
AT (1) ATE261959T1 (ru)
AU (1) AU2152101A (ru)
BG (1) BG65262B1 (ru)
BR (1) BR0016952A (ru)
CA (1) CA2395705C (ru)
CZ (1) CZ20022319A3 (ru)
DE (1) DE60009155T2 (ru)
EA (1) EA006071B1 (ru)
ES (1) ES2213634T3 (ru)
HU (1) HUP0203722A3 (ru)
IL (2) IL150241A0 (ru)
IS (1) IS2174B (ru)
MX (1) MXPA02006223A (ru)
NO (1) NO322666B1 (ru)
NZ (1) NZ519647A (ru)
PL (1) PL199351B1 (ru)
PT (1) PT1246816E (ru)
SK (1) SK9442002A3 (ru)
TR (2) TR200400645T4 (ru)
UA (1) UA72948C2 (ru)
WO (1) WO2001049678A1 (ru)
ZA (1) ZA200204814B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA81749C2 (ru) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С производные фенилпиперазина как ингибиторы обратного захвата серотонинА
DE10259244A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen
UA81300C2 (en) * 2003-04-04 2007-12-25 Lundbeck & Co As H Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture
AU2004226838B8 (en) 2003-04-04 2009-06-11 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
MXPA06007172A (es) 2003-12-23 2006-08-23 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-bencilamina como ssri.
SE0400441D0 (sv) 2004-02-25 2004-02-25 Active Biotech Ab Novel Benzofurans and Indols
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
EP2044043B2 (en) 2006-06-16 2021-03-03 H. Lundbeck A/S 1- ý[- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl]piperazine hydrobromide as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
AU2008310883A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Hamann, Mark T Method to use compositions having antidepressant anxiolytic and other neurological activity and compositions of matter
CA2718138A1 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Timo Heinrich Azaindole compounds for treatment of central nervous system disorders
CN105283442B (zh) * 2013-04-04 2018-04-13 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 用于合成1‑(2‑((2,4‑二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的方法
WO2015169180A1 (en) * 2014-05-04 2015-11-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods and use thereof
CN105085491B (zh) * 2014-05-05 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
WO2017012579A1 (zh) * 2015-07-23 2017-01-26 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
US11285153B2 (en) 2017-09-29 2022-03-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof
CN111518012A (zh) * 2020-05-27 2020-08-11 中国药科大学 含苯硫醚结构的化合物或其药学上可接受的盐、制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2138865A1 (de) * 1970-08-15 1973-02-22 Sumitomo Chemical Co 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
WO1994024105A1 (en) * 1993-04-15 1994-10-27 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
FR2712591B1 (fr) 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
WO1997019039A1 (en) 1995-11-17 1997-05-29 Novartis Ag Solid phase synthesis of heterocyclic compounds and combinatorial compound library
USH2007H1 (en) * 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
ES2128266B1 (es) * 1997-07-08 2000-01-16 Vita Invest Sa Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes.
WO2000077519A1 (en) 1999-06-15 2000-12-21 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Solid phase synthesis of n,n-disubstituted diazacycloalkylcarboxy derivatives
EP1246819A1 (en) * 1999-12-30 2002-10-09 H. Lundbeck A/S A method for the preparation of substituted benzene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1246816A1 (en) 2002-10-09
EP1246816B1 (en) 2004-03-17
PT1246816E (pt) 2004-08-31
PL355539A1 (en) 2004-05-04
US20030125320A1 (en) 2003-07-03
IS6420A (is) 2002-06-13
WO2001049678A9 (en) 2002-10-10
KR100790916B1 (ko) 2008-01-03
IL150241A (en) 2008-12-29
CA2395705A1 (en) 2001-07-12
EA200200732A1 (ru) 2003-02-27
ATE261959T1 (de) 2004-04-15
HUP0203722A3 (en) 2005-03-29
PL199351B1 (pl) 2008-09-30
CN1437597A (zh) 2003-08-20
CN1230432C (zh) 2005-12-07
US6699864B2 (en) 2004-03-02
BR0016952A (pt) 2002-10-08
NO20023146D0 (no) 2002-06-28
AU2152101A (en) 2001-07-16
IL150241A0 (en) 2002-12-01
ES2213634T3 (es) 2004-09-01
AR029428A1 (es) 2003-06-25
NZ519647A (en) 2004-02-27
TR200201683T2 (tr) 2002-12-23
DE60009155T2 (de) 2005-01-05
HUP0203722A2 (hu) 2003-03-28
WO2001049678A1 (en) 2001-07-12
CZ20022319A3 (cs) 2002-10-16
ZA200204814B (en) 2003-08-27
BG65262B1 (bg) 2007-10-31
KR20020063287A (ko) 2002-08-01
JP2003519224A (ja) 2003-06-17
DE60009155D1 (de) 2004-04-22
IS2174B (is) 2006-11-15
NO322666B1 (no) 2006-11-13
UA72948C2 (ru) 2005-05-16
BG106930A (en) 2003-04-30
CA2395705C (en) 2006-10-17
TR200400645T4 (tr) 2004-06-21
SK9442002A3 (en) 2002-11-06
NO20023146L (no) 2002-06-28
MXPA02006223A (es) 2002-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006071B1 (ru) Замещенные производные фенилпиперазина, их получение и применение
TW200403224A (en) Novel compounds
US5294619A (en) Arylpiperidine derivatives
EP0464604B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines
KR101011316B1 (ko) 피페리딘 유도체
US10662173B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2888480C (en) Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t
JP4335684B2 (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのインドリルアルキルアミン誘導体
EP1246815B1 (en) Phenylpiperazinyl derivatives
EA021765B1 (ru) Производные хиназолиндиона, их получение и их различные терапевтические применения
EA008627B1 (ru) Замещенные галогеном производные 4-фенил-1-пиперазинила, их применение и содержащая их фармацевтическая композиция
JP5894164B2 (ja) クロメン誘導体
AU736710B2 (en) New indanol compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0225481A (ja) ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
EP3560920A1 (en) Secondary alcohol quinolinyl modulators of ror gamma t
EA006104B1 (ru) Производные индола и их применение для лечения психических и неврологических расстройств
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU