EA006104B1

EA006104B1 - Производные индола и их применение для лечения психических и неврологических расстройств

Info

Publication number: EA006104B1
Application number: EA200400104A
Authority: EA
Inventors: Марио Роттлендер; Айнер Кнуд Молтсен; Иван Миккельсен; Томас Руланд; Ким Андерсен; Кристиан Крог-Енсен
Original assignee: Х. Лундбекк А/С
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-06-27
Publication date: 2005-08-25
Also published as: ZA200308848B; DE60206043T2; CZ2004155A3; UA74651C2; WO2003002552A1; JP2004535448A; NO20035672D0; CN100338058C; DK1399434T3; EP1399434A1; IS7022A; ES2247347T3; US20060258678A1; ATE304007T1; US7342015B2; NO20035672L; NZ529461A; HK1069579A1; EA200400104A1; BG108538A

Abstract

Настоящее изобретение относится к гетероарильному производному общей формулы (I)которое полезно для лечения аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническое состояние, обсессивно-компульсивное расстройство, депрессия, социальная фобия и расстройства аппетита, а также неврологических расстройств, таких как психоз.

Description

Данное изобретение относится к новым гетероарильным производным, эффективно связывающимся с 5-НТ_1А рецептором, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и их применению для лечения некоторых психических и неврологических расстройств. Многие из соединений данного изобретения также обладают значительной активностью ингибирования повторного поглощения серотонина и поэтому считаются особенно полезными для лечения депрессии.

Кроме того, многие соединения данного изобретения обладают также влиянием на допаминовые Ό₃и Ό₄ рецепторы и, как полагают, полезны для лечения психоза.

Предпосылки изобретения

Клинические и фармакологические исследования показали, что 5-НТ_1А агонисты и частичные агонисты полезны для лечения ряда аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническое состояние, обсессивно-компульсивное расстройство, депрессия и агрессивное состояние.

Сообщалось также, что лиганды 5-НТ_1А могут быть полезными при лечении ишемии.

Обзор 5-НТ_1А антагонистов и предполагаемых терапевтических мишеней для этих антагонистов на основе данных доклинических и клинических испытаний представлен в публикации 8с11ес11ег е! а1., 8еτοΐοηίη 1997, Уо1. 2, Еще 7. В данной работе указано, что 5-НТ_1А антагонисты могут быть полезными при лечении шизофрении, старческого слабоумия, слабоумия, связанного с болезнью Альцгеймера, и в сочетании с 88ΚΙ антидепрессантами могут также быть полезными в лечении депрессии.

Ингибиторы повторного поглощения 5-НТ являются хорошо известными антидепрессантными лекарственными средствами и полезны для лечения панического состояния и социальной фобии.

Эффект совместного введения соединения, которое ингибирует повторное поглощение серотонина, и антагониста 5-НТ_1А рецептора был оценен в нескольких исследованиях (ΙηηΕ Р.В. е! а1., Еиг. 1. Рйатшасо1. 1987, 143, р. 195-204; СагЫбе 8.Е., Вг. 1. Рйатшасо1. 1995, 115, р. 1064-1070; Вйет, Р. е! а1., Тгеобх Р11агтасо1. 8сг 1994, 15, 220). В этих исследованиях установлено, что объединенные антагонисты 5-НТ1_Арецептора и ингибиторы повторного поглощения серотонина обеспечивают более быстрое начало терапевтического действия.

Допаминовые Ό₄ рецепторы принадлежат к семейству допамин-Э₂-подобных рецепторов, которые, как полагают, являются ответственными за антипсихотическое действие нейролептических средств. Допаминовые Ό₄ рецепторы расположены, главным образом, в областях мозга, отличных от полосатого тела, и это позволяет сделать предположение, что лиганды допаминового Ό₄ рецептора обладают антипсихотическим действием и не обладают экстрапирамидальной активностью.

Следовательно, лиганды допаминового Ό₄ рецептора являются потенциальными лекарственными средствами для лечения психоза и положительных симптомов шизофрении, и соединения, одновременно обладающие действием на допамин Ό₄ и серотонергические рецепторы, могут обладать дополнительным преимуществом улучшенного действия на отрицательные симптомы шизофрении, такие как тревога и депрессия, алкогольная зависимость, нарушения контроля импульса, агрессия, побочные эффекты, вызванные традиционными антипсихотическими лекарственными средствами, состояния ишемической болезни, мигрень, старческое слабоумие и сердечно-сосудистые расстройства, а также на улучшение сна.

Допаминовые Ό₃ рецепторы также принадлежат к семейству допамин-Э₂-подобных рецепторов. Ό₃антагонистические свойства антипсихотического лекарственного средства могут снижать отрицательные симптомы и нарушение познавательной способности, а также приводить к улучшению профиля побочных эффектов, оказываемых на экстрапирамидальную систему, и гормональные изменения.

Поэтому полагают, что агенты, действующие на 5-НТ1_А рецептор, как агонисты, так и антагонисты, являются потенциально полезными в терапии психиатрических и неврологических расстройств и, следовательно, являются чрезвычайно желательными. Кроме того, антагонисты, обладающие одновременно значительной ингибирующей активностью в отношении повторного поглощения серотонина и/или Ό₄и/или Ό₃ активностью, могут быть особенно полезными для лечения различных психических и неврологических заболеваний.

Ранее были описаны близкородственные структуры:

в международной публикации XVО 9955672 описана общая формула, которая включает производные индола, обладающие сродством к 5-НТ_1А рецептору и Ό₂ рецептору;

в ЕР 900792 описана общая формула, которая включает производные индола в качестве 5-НТ_1А и 5НТ_Ш лигандов, а также лигандов Ό₂ рецептора.

Установлено, что класс производных индола особенно полезен в качестве 5-НТ1_А лигандов. Кроме того, установлено, что многие из этих соединений обладают другими очень полезными свойствами, такими как, например, ингибирующая активность в отношении повторного поглощения серотонина и/или сродство к Ό₄ рецептору.

Краткое описание изобретения

Изобретение включает следующее.

Соединение, представленное общей формулой Ι

- 1 006104

где А представляет собой О или 8;

η равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

т равно 2 или 3;

представляет собой Ν, С или СН;

С представляет собой Ν, С или СН и пунктирная линия представляет возможную связь;

Я¹ представляет собой водород, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, С₃_₈-циклоалкил-С₁_₆-алкил, арил-С_1-6-алкил или ацил;

Я², Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ независимо представляют собой водород, галоген, циано, нитро, С1-6-алкил, С1-6алкоксигруппу, С1-6-алкилсульфанил, С1-6-алкилсульфонил, гидроксильную группу, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6-алкоксикарбонил, ацил, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, трифторметил, трифторметокси-, NЯ¹⁵Я¹⁶, где Я¹⁵ и Я¹⁶ независимо представляют собой водород, С1-6-алкил, С_3-8-циклоалкил или фенил; или Я¹⁵ и Я¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом;

Я⁷ и Я⁷' независимо представляют собой водород или С_1-6-алкил или могут вместе образовывать мостик, состоящий из двух или трех метиленовых групп;

Я⁸, Я⁹, Я¹⁰ и Я¹¹, каждый независимо, выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С3-8-циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6-алкила, фенила, тиофенила, С1-6-алкокси, С1-6-алкилсульфанила, С1-6-алкилсульфонила, гидроксила, формила, ацила, ациламино, аминокарбонила, С1-6-алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, С1-6-алкиламинокарбониламино и ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино, NЯ¹³Я¹⁴, где Я¹³ и Я¹⁴ независимо представляют собой водород, С1-6-алкил, С_3-8-циклоалкил или фенил или Я¹³ и Я¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом;

его энантиомеры и фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

В еще одном воплощении изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, чувствительного к ингибированию поглощения серотонина и антагонизму в отношении 5-НТ_1А рецепторов.

В еще одном воплощении изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, чувствительного к комбинированному действию 5-НТ_1А рецепторов и рецепторов допамина Ό₄.

В частности, изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническое состояние, обсессивнокомпульсивное расстройство, депрессия, социальная фобия и расстройство аппетита; других психических расстройств, таких как психоз и неврологические расстройства.

В еще одном воплощении данное изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания живого существа, включая человека, которое чувствительно к ингибированию поглощения серотонина и антагонизму 5-НТ_1А рецепторов, включающему введение такому живому существу, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

В еще одном воплощении данное изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания живого существа, включая человека, которое чувствительно к действию 5-НТ_1А и Ό₄ рецепторов, включающему введение такому живому существу, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Благодаря объединенному антагонистическому действию на 5-НТ_1А рецепторы и ингибирующему повторное поглощение серотонина действию, полагают, что соединения данного изобретения особенно

- 2 006104 полезны для лечения депрессии в качестве лекарственных средств быстрого начала действия. Соединения могут также быть полезными для лечения депрессии у пациентов, которые невосприимчивы к лечению доступными в настоящее время антидепрессантами.

Соединения данного изобретения обладают высоким сродством к 5-НТ_1А и Ό₄ рецепторам. Поэтому соединения данного изобретения рассматриваются как полезные для лечения аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническое состояние, обсессивно-компульсивное расстройство, депрессия, социальная фобия и расстройства аппетита; других психических расстройств, таких как психоз и неврологические расстройства.

Подробное описание изобретения

В предпочтительных воплощениях изобретения η равно 2, 3 или 4.

В предпочтительных воплощениях изобретения представляет собой N.

В предпочтительных воплощениях изобретения О представляет собой N.

В предпочтительных воплощениях изобретения О представляет собой С или СН.

В предпочтительных воплощениях изобретения В⁷ и В⁷ оба представляют собой водород.

В предпочтительных воплощениях изобретения В¹ представляет собой водород.

В предпочтительных воплощениях изобретения В², В³, В⁴, В⁵ и В⁶ представляют собой водород.

В предпочтительных воплощениях изобретения В⁸, В⁹, В¹⁰ и В¹¹ независимо представляют собой водород, галоген, С1-6-алкил, С3-8-циклоалкил, ΟΝ, СР3, ОСР3, ΝΗ2, NВ¹³В¹⁴, где В¹³ и В¹⁴ независимо представляют собой водород, С1-6-алкил, С_3-8-циклоалкил или фенил или В¹³ и В¹⁴ вместе с атомом азота образуют пиперидин или пирролидин.

В более предпочтительных воплощениях изобретения В⁸, В⁹, В¹⁰, В¹¹ и В¹² независимо представляют собой метил, циклопропил, трифторметил, цианогруппу, хлор, бром, пиперидинил, фенил.

В предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы I, описанной выше, представляют собой

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1а, 2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-(тиофен-2-ил)-4-трифторметилникотинонитрил, 1Ь,

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиридин, 1с,

2- {2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинонитрил, 16.

3- {2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-хлорпиридин, 1е, 3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-бромпиридин, И, 3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-метилпиридин, 1д, 3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-5-хлорпиридин, 1й, 2-{4-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 11, 2-{4-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, Р), 2-{3-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1к, 2-{3-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 11, 2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинамид, 2а, 2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2Ь, 2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилпиридин, 2с, 2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонит- рил, 26,

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметил-6-циклопропилникотинонитрил, 2е,

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2И,

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}никотинонитрил, 2д

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метилпиридин, 2й,

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-6-метилникотинамид, 21,

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2( 2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-трифторметил-6-циклопропилникотинонитрил, 2к,

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 21, 6-хлор-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилникотинонитрил, 2т, 6-хлор-5-фтор-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2η, 4,6-диметил-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2о, 5-циано-4-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2р, 5-циано-4-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидин, 2ц,

5-этил-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2г,

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметилпиримидин, 28 или их фармацевтически приемлемые соли.

- 3 006104

Определение заместителей.

Термин С1_₆алкил относится к разветвленной или линейной алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода включительно, такой как, но без ограничения только ими, метил, этил, 1пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.

Аналогично, термины С_2-6алкенил и С_2-6алкинил означают группы, содержащие от двух до шести атомов углерода включительно, которые содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь, соответственно.

Термины С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилсульфанил, С_1-6-алкилсульфонил, С_1-6-алкиламино, С_1-6алкилкарбонил, гидрокси-С_1-6-алкил и т.д. означают группы, в которых С_1-6-алкил имеет значение, определенное выше.

Термин С_3-8-циклоалкил означает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий от трех до восьми С-атомов включительно, в том числе, но без ограничения только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные.

Термин арил относится к карбоциклической ароматической группе, такой как фенил, нафтил, особенно фенил. В данном описании арил может быть замещенным одним или более галогеном, нитрогруппой, цианогруппой, трифторметилом, С_1-6-алкилом, гидрокси и С_1-6-алкоксигруппой.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

В данном описании термин ацил относится к формилу, С1-6-алкилкарбонилу, арилкарбонилу, арилС_1-6-алкилкарбонилу, где термин арил принимает значения, определенные выше, С_3-8циклоалкилкарбонилу или С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкилкарбонилу.

Термин аминокарбонил означает группу -СО-амино, где амино принимает значения, определенные выше.

Термин ациламино означает группу формулы -ПИСОН, -ПНСО-С_1-6-алкил, -ПНСО-арил, -ЯНСОС_3-8-циклоалкил, -ПНСО-С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкил, где термины алкил, циклоалкил и арил принимают значения, определенные выше.

Термины аминокарбониламино, С_1-6-алкиламинокарбониламино и ди(С_1-6-алкил)аминокарбониламино означают группы ΝΗί.ΌΝΗ₂. -ПНСОННС_1-6-алкил, ННСОЫ(ди-С_1-6-алкил) соответственно.

Кислотно-аддитивные соли данного изобретения предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения с нетоксичными кислотами. Типичными примерами таких органических солей являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспаргиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислот, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин. Типичными примерами таких неорганических солей являются соли хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот.

Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. Обычно для целей данного изобретения сольватированные формы рассматриваются как эквиваленты несольватированным формам.

Некоторые соединения данного изобретения содержат хиральные центры, и такие соединения существуют в форме изомеров (например, энантиомеров). Изобретение включает все такие изомеры и их любые смеси, включая рацемические смеси.

Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например разделением их диастереометрических солей с оптически активной кислотой и высвобождением оптически активного амина обработкой основанием. Основой другого способа разделения рацематов на оптические антиподы является хроматография на оптически активных матрицах. Кроме того, рацемические соединения данного изобретения могут быть разделены на оптические антиподы, например, фракционированной кристаллизацией б- или 1-(тартраты, манделаты или камфосульфонаты) солей. Соединения данного изобретения также могут быть разделены посредством получения диастереомерных производных.

Могут использоваться и другие способы разделения оптических изомеров, известные квалифицированному специалисту. Такие способы описаны в публикации Насщеч А.Со11е1, 8. ^йеп, «ЕпапИошетк, К.аееша1е5, апб ВекоШбопк», 1ойп \Убеу апб 8опк, Νονν Уогк (1981).

Оптически активные соединения могут быть получены из оптически активных исходных веществ. И наконец, формула (I) включает любые таутомерные формы соединений данного изобретения. Соединения данного изобретения могут быть получены следующими способами, включающими а) обработку соединения формулы (II) соединением формулы (III) в присутствии восстановителя

- 4 006104

где η, т, К¹-К¹¹, р, А, А и пунктирная линия принимают значения, определенные выше;

Ъ) обработку соединения формулы (IV) соединением формулы (V) в присутствии подходящего основания

где Ь представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, хлор, и η, т, К¹-К¹², р, А, А и пунктирная линия принимают значения, определенные выше.

Соединения формулы (I) выделяют в виде свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Восстановительное аминирование согласно способу а) предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, в присутствии восстановителя, например триацетоксиборгидрида, при комнатной температуре.

Арилирование согласно способу Ъ) удобно осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания (например, трет-бутоксида калия) при температуре в интервале 40-100°С, предпочтительно в интервале 40-80°С и наиболее предпочтительно около 50°С.

Получение индолилпиперазинов и тетрагидропиридилпиперазинов формулы (III) описано в публикации АО 9967237. Альдегиды формулы (II) получают в соответствии с методикой, описанной в примерах ниже. Спирты и меркаптаны формулы (V) получают в соответствии с методикой, описанной в примерах ниже. Исходные хлорпиридины формулы (IV) являются коммерчески доступными или их получают способами, подробно описанными в литературе.

Приведенные далее примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение. Однако их не следует рассматривать как примеры, ограничивающие данное изобретение.

Примеры

Температуры плавления определяют на аппарате ВисЫ 8МР-20 без корректировки. Аналитические данные ЖХ-МС получают на аппарате РЕ 8с1ех ΑΡΣ 150ЕХ, снабженном ионным источником ФпЗргау (метод Ό) или распылителем с нагревом (Неа!еП пеЪиН/ег) (АРСД методы А и В) и системой ЕС-8А/8ЕС10Α БС. Условия ЖХ [30х4,6 мм УМС ΟΌ8-Α с размером частиц 3,5 мкм]: элюирование смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота с линейным градиентом (от 90:10:0,05 до 10:90:0,03) в течение 4 мин с объемной скоростью истечения 2 мл/мин. Чистоту определяют интеграцией хода УФ луча (254 нм). Время удерживания выражают в минутах.

Масс-спектр записывают методом чередующегося сканирования для получения информации о молекулярной массе. Молекулярный ион МН+ получают при низком выходном напряжении (5-20 V) и фрагментации при высоком выходном напряжении (100 V).

Препаративное ЖХ-МС-разделение проводят на этой же аппаратуре. Условия ЖХ (50х20 мм УМС ΟΌ8-Α с размером частиц 5 мкм): элюирование смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота с линейным градиентом (от 80:20:0,05 до 10:90:0,03) в течение 7 мин при объемной скорости истечения 22,7 мл/мин. Сбор фракций осуществляют с помощью масс-спектрометрического (МС) обнаружения разделенного потока.

¹Н ЯМР спектры записывают при 500,13 МГц на аппарате Вгикег Ауапсе ΌΚΧ500 или при 250,13 МГц на аппарате Вгикег АС 250. В качестве растворителей используют дейтерированный хлороформ (99,8%Ό) или дейтерированный диметилсульфоксид (99,9%Ό). В качестве контрольного внутреннего стандарта используют ТМ8. Значения химических сдвигов выражают в миллионных долях (ррт). Для обозначения различных ЯМР сигналов используют следующие аббревиатуры: с - синглет, д - дуплет, т триплет, кв - квартет, кви - квинтет, г - гептет, дд - двойной дуплет, дт - двойной триплет, дкв - двойной

- 5 006104 квартет, тт - тройной триплет, м - мультиплет, уш - уширенный синглет. ЯМР сигналы, соответствующие кислотным протонам, обычно опускают. Содержание воды в кристаллических соединениях определяют титрованием Карла Фишера. Термин «стандартные методики обработки» включает экстракцию указанным органическим растворителем из подходящих водных растворов, сушку объединенных органических экстрактов (безводным Мд8О₄ или Ыа₂8О₄), фильтрование и выпаривание растворителя в вакууме. Для колоночной хроматографии используют силикагель 1<1С5с1дс1 60, 230-400 меш А8ТМ, для ионнообменной хроматографии используют колонку (8СХ, 1 г, Уапаи Меда Вопб Е1и1®, Сйтошраек еа!. Νο. 220776). Перед использованием 8СХ-колонку обрабатывают 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл).

Пример 1. 4,6-Диметил-2-(2-оксоэтилсульфанил)никотинонитрил.

4.6- Диметил-2-меркаптонитрил (3,0 г) растворяют в ДМФА (40 мл) и добавляют раствор третбутоксида калия (19,2 мл, 1М) в трет-бутаноле. Смесь перемешивают в течение 10 мин, по каплям добавляют раствор бромацетальдегиддиметилацеталя (3,2 г) в ДМФА (10 мл) и полученный раствор перемешивают в течение ночи при 70°С. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат и выпаривают с получением масла (5,3 г), которое растворяют в диоксане (40 мл), добавляют НС1 (20 мл, 3М) и полученную смесь перемешивают при 30°С в течение 2 ч. Добавляют №1НС'О₃ до получения значения рН 5-6, смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат №1₂8О₄ и выпаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (2,9 г). ' Н ЯМР (СБС1₃): δ 2.45(8, 6Н); 3.35(6, 2Н); 6.85(8, 1Н); 9.55(1,1Н).

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил-пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил 1а.

4.6- Диметил-2-(2-оксоэтилсульфанил)никотинонитрил (2,9 г) растворяют в 1,2-дихлорэтане (150 мл), добавляют раствор 1-(1-Н-индол-4-ил)пиперазина (2,4 г) в ДМФА (150 мл), затем триацетоксиборгидрид натрия (14,9 г) с последующим перемешиванием в течение 2 ч. Смесь выливают в воду и добавляют №₂СО₃ для доведения значения рН до 7-8. Смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат и упаривают до масла, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель; этилацетат и гептан). Полученное масло осаждают в виде оксалатной соли (0,36 г) из ацетона. ЖХ/МС (т/ζ) 392 (МН+), К, = 1,92, чистота 99%.

Аналогично получают следующие соединения: 2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-(тиофен-2-ил)-4-трифторметилникотинонитрил, 1Ь: ЖХ/МС (т/ζ) 514 (МН+), Р₄ = 2,54, чистота 100%;

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиридин, 1с: ЖХ/МС (т/ζ) 339 (МН+), К, = 1,58, чистота 83%;

2- {2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинонитрил, 16: ЖХ/МС (т/ζ) 378 (МН+), Р = 1,95, чистота 92%;

3- {2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-хлорпиридин, 1е: ЖХ/МС (т/ζ) 357 (МН+), Р₄ = 1,50, чистота 93%;

3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-бромпиридин, 1£: ЖХ/МС (т/ζ) 403 (МН+), Р₄ = 1,54, чистота 89%;

3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-метилпиридин, 1д: ЖХ/МС (т/ζ) 337 (МН+), Р₄ = 0,71, чистота 78%;

3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-5-хлорпиридин, 1й: ЖХ/МС (т/ζ) 357 (МН+), Р₄ = 1,58, чистота 100%;

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1ί: ЖХ/МС (т/ζ) 435 (МН+), Р = 2,14, чистота 80%;

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1_): ЖХ/МС (т/ζ) 420 (МН+), Р = 2,07, чистота 75%;

2-{3-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1к: ЖХ/МС (т/ζ) 421 (МН+), Р₄ = 2,06, чистота 98%;

2-{3-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 11: ЖХ/МС (т/ζ) 406 (МН+), Р₄ = 1,99, чистота 100%.

Пример 2. 2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этантиол.

1- (1Н-индол-4-ил)пиперазин (3,9 г) и тииран (1,75 г) растворяют в ДМФА (200 мл) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь выпаривают и остаток снова растворяют в ТГФ, сушат над Мд8О₄, фильтруют и выпаривают с получением масла, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель; этилацетат и гептан), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (2,2 г). МС т/ζ (%); 261 (МН+, 100%), 202 (100%), 159 (23%).

2- {2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинонитрил, 2а 2-[4-(1Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этантиол (2,2 г) растворяют в растворе трет-бутоксида калия (0,81 г) в ДМФА (25 мл), перемешивают в течение 15 мин и нагревают до 50°С. К полученному раствору по каплям добавляют раствор 6-метил-2-хлорникотинонитрила (1,91 г) в ДМФА (25 мл) и перемешивание продолжают при 50°С в течение 2 ч. Смесь выпаривают, остаток снова растворяют в ТГФ, раствор промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О₄, фильтруют и выпаривают с получением

- 6 006104 масла, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель; этилацетат, гептан и триэтиламин), получая указанное в заголовке соединение в виде масла. Масло осаждают в виде оксалатной соли из ацетона. ГХ/МС (т/ζ) 396 (МН+), Κ_ί = 1/46, чистота 91%.

Аналогично получают следующие соединения:

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2Ь: ЖХ/МС (т/ζ) 364 (МН+), Κ = 1,66, чистота 96%;

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилпиридин, 2с: ЖХ/МС (т/ζ) 353 (МН+), Κί = 1,70, чистота 87%;

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2б: ЖХ/МС (т/ζ) 461 (МН+), Κί = 2,29, чистота 95%;

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметил-6-циклопропилникотинонитрил, 2е: ЖХ/МС (т/ζ) 472 (МН+), Κί = 2,33, чистота 94%;

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2£: ЖХ/МС (т/ζ) 507 (МН+), Κ_ί = 2,16, чистота 92%;

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}никотинонитрил, 2д: ЖХ/МС (т/ζ) 348 (МН+), Κ_ί = 1,46, чистота 88%;

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метилпиридин, 2Ь: ЖХ/МС (т/ζ) 337 (МН+), Κ_ί = 1,66, чистота 100%;

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-6-метилниконинамид, 2ί: ЖХ/МС (т/ζ) 380 (МН+), Κί = 1,41, чистота 96%;

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2): ЖХ/МС (т/ζ) 445 (МН+), Κ_ί = 2,24, чистота 100%;

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-трифторметил-6-циклопропилникотинонитрил, 2к:

ЖХ/МС (т/ζ) 456 (МН+), Κ_ί = 2,20, чистота 100%;

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 21: ЖХ/МС (т/ζ) 491 (МН+), Κ_ί = 2,16, чистота 70%;

6-хлор-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилникотинонитрил, 2т: ЖХ/МС (т/ζ) 413 (МН+), Κ_ί = 2,00, чистота 69%;

6-хлор-5-фтор-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2п: ЖХ/МС (т/ζ) 417 (МН+), Κ_ί = 1,91, чистота 85%;

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2о: ЖХ/МС (т/ζ) 368 (МН+), Κ_ί = 1,62, чистота 73%;

5-циано-4-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2р: ЖХ/МС (т/ζ) 365 (МН+), Κί = 1,62, чистота 90%;

5-циано-4-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидин, 2д: ЖХ/МС (т/ζ) 488 (МН+), Κ_ί = 2,49, чистота 93%;

5-этил-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2г: ЖХ/МС (т/ζ) 368 (МН+), Κ_ί = 1,79, чистота 72%;

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметилпиримидин, 2§: ЖХ/МС (т/ζ) 408 (МН+), Κ_£ = 1,91, чистота 79%.

Фармакологические испытания

Сродство соединений данного изобретения к 5-НТ1_А рецепторам определяют измерением ингибирования связывания радиоактивного лиганда с 5-НТ1_А рецепторами в соответствии со следующей методикой.

Ингибирование ³Н-5-СТ связывания с 5-НТ_1А рецепторами человека

Данным способом определяют ίη νίίτο ингибирование лекарственными средствами связывания 5НТ_1А агониста ³Н-5-карбоксамидотриптамина (³Н-5-СТ) с клонированными 5-НТ_1А рецепторами человека, стабильно экспрессированными в трансфектированных клетках НеЬа (НА7) (Еатдт, А. еί а1., 1. Βίο1. СЬет. 1989, 264, 14848). Анализ проводят как модификацию метода, описанного в Натпдоп, М.А. еί а1.,

I. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 1994, 268, 1098. 5-НТ_1А рецепторы человека (40 мкг клеточного гомогената) инкубируют в течение 15 мин при 37°С в 50 мМ Тгй-буфера при рН 7,7 в присутствии ³Н-5-СТ. Неспецифическое связывание определяют включением 10 мкМ метерголина. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием через фильтры ИтИЕет СЕ/Β на харвестере Тотес Се11. Фильтры обсчитывают на счетчике Раскагб Тор СоиШег. Испытанные в данном тесте соединения 16, 2Ь, 2е и 2о показывают значения 1С₅₀ менее 50 нМ.

Соединения данного изобретения испытывают также на их действие в отношении повторного поглощения серотонина в следующем опыте.

Ингибирование ³Н-5-НТ поглощения в синаптосомы мозга крысы

Используя данный способ определяют ίη νίίτο способность лекарственных средств ингибировать аккумуляцию ³Н-5-НТ в цельных синаптосомах мозга крысы. Тест проводят в соответствии с описанием, приведенным в НуНек 1. Р8усЬорЬаттасо1оду 1978, 60, 13. Испытанные в данном опыте соединения 1а. 1б,

II, 2Ь, 2е и 2о показывают значения 1С₅₀ менее 20 нМ.

- 7 006104

5-ΗΤια антагонистическую активность некоторых соединений изобретения оценивают ίη νίΐτο на клонированных 5-НТ_£А рецепторах, стабильно экспрессированных в трансфектированных клетках НеЬа (НА7). В данном опыте 5-НТ_£А антагонистическую активность определяют измерением способности соединений проявлять антагонистическое действие в отношении 5-НТ_£А индуцированного ингибирования форсколин-индуцированной сАМР аккумуляции. Тест проводят как модификацию метода, описанного в публикации Раи\\'е15. Р.1. еΐ а1., Вюсйет. Рйатшасо1. 1993, 45, 375. Испытанные в данном опыте соединения 1а, 16, 11, 2Ь и 2е показывают значения 1С₅₀ менее 7000 нМ.

Некоторые из соединений данного изобретения также испытывают ίη νίνο на 5-ΗΤ_1α рецепторы в опыте, описанном в публикации Запсйе/, С. е1 а1. Еиг. 1 Рйатшасо1., 1996, 315, рр. 245. В данном опыте антагонистическое действие испытываемых соединений определяют измерением способности испытываемых соединений ингибировать 5-МеО-ЭМТ-индуцированный 5-НТ синдром.

Соединения данного изобретения обладают ценной активностью в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина и антагонистической активностью в отношении 5-ΗΤι_Α рецепторов. Поэтому соединения данного изобретения считаются полезными для лечения заболеваний и расстройств, чувствительных к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонистической активности на 5НТ1_А рецепторах. Заболевания, чувствительные к ингибированию повторного поглощения серотонина, хорошо известны и включают аффективные расстройства, такие как депрессия, психоз, тревога, включая общую тревогу, паническое состояние, обсессивно-компульсивное расстройство и подобные.

Как указано выше, антагонистическая активность в отношении 5-ΗΤι_Α рецепторов соединений данного изобретения будет противодействовать механизму отрицательной обратной связи, индуцированному ингибированием повторного поглощения серотонина, и поэтому, как ожидается, улучшает эффект ингибирующей активности повторного поглощения серотонина соединений данного изобретения.

Таким образом, в данном изобретении заявляется, что соединения данного изобретения рассматриваются как особенно полезные в качестве лекарственных средств быстрого начала действия при лечении депрессии. Соединения также могут быть полезными для лечения депрессий, которые не чувствительны к используемым в настоящее время 88ΚΙ.

В описанных ниже двух опытах было установлено также, что некоторые соединения данного изобретения обладают сродством к допаминовым Ό₃ и Ό₄ рецепторам.

Ингибирование связывания ³Н-УМ-09151-2 с рецепторами допамина Ό₄ человека

Данным методом определяют ίη νίΐτο ингибирование лекарственными средствами связывания [³Н]УМ-09151-2(0,06 нМ) с мембранами клонированных человеческих допаминовых Б₄.₂-рецепторов, экспрессированных в СНО-клетках. Метод разработан как модификация методики от ΝΕΝ Ы£е 8аепсе РгобисК 1пс., сертификат технических данных РС2533-10/96.

Ингибирование связывания [³Η]8ρΐρβΓθηβ с ϋ₃ рецепторами человека

Данным методом определяют ίη νίΐτο ингибирование связывания [³Н]8р1ретопе (0,3 нМ) с мембранами клонированных допамин-Э₃-рецепторов человека, экспрессированных в СНО-клетках. Метод представляет собой модификацию метода, описанного в публикации В.С. МасКен/1е еΐ а1., Еиг. 1. Рйа^т.-Мο1. РИагт. 8ес. 1994, 266, 79-85.

Некоторые из соединений данного изобретения испытывают ίη νίνο на действие на НТ_1А рецепторы методом, описанным в публикации ЗавсНех, С. еΐ а1. Еиг. 1. РИатта^. 1996, 315, рр. 245. В данном опыте антагонистическое действие испытываемых соединений определяют изменением способности испытываемых соединений ингибировать 5-МеО-ЭМТ-индуцированный 5-НТ синдром.

Соответственно, поскольку соединения данного изобретения проявляют активность во всех описанных опытах, они рассматриваются как полезные в лечении аффективных расстройств, таких как депрессия, общая тревога, паническое состояние, обсессивно-компульсивные расстройства, социальная фобия и расстройства аппетита, а также неврологических расстройств, таких как психоз.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, представленное общей формулой I

I где А представляет собой О или 8;

η равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

т равно 2 или 3;

- 8 006104

А представляет собой Ν, С или СН;

О представляет собой Ν, С или СН;

и пунктирная линия представляет возможную связь;

Я¹ представляет собой водород, С1_₆-алкил, С_2-6-алкенил, С₂_₆-алкинил, Сз.₈-циклоалкил-С1_₆-алкил, арил-С1_₆-алкил или ацил;

Я², Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ независимо представляют собой водород, галоген, циано, нитро, С1-6-алкил, С1-6алкокси, С1-6-алкилсульфанил, С1-6-алкилсульфонил, гидрокси, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6алкоксикарбонил, ацил, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, трифторметил, трифторметокси, NЯ¹⁵Я¹⁶, где Я¹⁵ и Я¹⁶ независимо представляют собой водород, С1-6-алкил, С_3-8-циклоалкил или фенил; или Я¹⁵ и Я¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом;

Я⁷ и Я⁷' независимо представляют собой водород или С_1-6-алкил или могут вместе образовывать мостик, состоящий из двух или трех метиленовых групп;

Я⁸, Я⁹, Я¹⁰ и Я¹¹, каждый независимо, выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила, С_3-8-циклоалкила, С_3-8-циклоалкил-С_1-6алкила, фенила, тиофенила, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилсульфанила, С_1-6-алкилсульфонила, гидрокси, формила, ацила, ациламино, аминокарбонила, С_1-6-алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, С_1-6алкиламинокарбониламино и ди(С_1-6-алкил)аминокарбониламино, NЯ¹³Я¹⁴, где Я¹³ и Я¹⁴ независимо представляют собой водород, С1-6-алкил, С3-8-циклоалкил или фенил или Я¹³ и Я¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом;

его энантиомеры и фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где η равно 2, 3 или 4.
3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где А представляет собой Ν.
4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, где Я⁷ и Я⁷' оба представляют собой водород.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, где Я¹ представляет собой водород.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, где Я², Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ представляют собой водо- ^род. _{8 9 10 11}
7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, где Я⁸, Я⁹, Я¹⁰ и Я¹¹ независимо представляют со- бой водород, галоген, С_1-6-алкил, С_3-8-циклоалкил, ΟΝ, СЕ₃, ОСЕ₃, ΝΗ₂, ΝΚ^Ι3Κ¹⁴. где Я¹³ и Я¹⁴ независимо представляют собой водород, С_1-6-алкил, С_3-8-циклоалкил или фенил или Я¹³ и Я¹⁴ вместе с атомом азота образуют пиперидин или пирролидин.
8. Соединение формулы (I) по п.7, где Я⁸, Я⁹, Я¹⁰ и Я¹¹ независимо представляют собой метил, циклопропил, трифторметил, циано, хлор, бром, пиперидинил, фенил.
9. Соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, где указанное соединение представляет собой

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1а, 2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-(тиофен-2-ил)-4-трифторметилникотинонитрил, 1Ь,

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиридин, 1с,

2- {2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинонитрил, 16,

3- {2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-хлорпиридин, 1е, 3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-бромпиридин, 11, 3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-метилпиридин, 1д, 3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-5-хлорпиридин, 1й, 2-{4-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 11, 2-{4-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1_), 2-{3-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1к, 2-{3-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 11, 2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинамид, 2а, 2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2Ь, 2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилпиридин, 2с, 2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонит- рил, 26,

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметил-6-циклопропилникотинонитрил, 2е,

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 21,

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}никотинонитрил, 2д

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метилпиридин, 2й,

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-6-метилникотинамид, 21,

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2_),

- 9 006104

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-трифторметил-6-циклопропилникотинонитрил, 2к,

2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 21, 6-хлор-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилникотинонитрил, 2т, 6-хлор-5-фтор-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2п, 4,6-диметил-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2о, 5-циано-4-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2р, 5-циано-4-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидин, 2с.|.

5-этил-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2г, 2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметилпиримидин, 2§ или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в терапевтически эффективном количестве в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
11. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, чувствительного к совместному действию ингибирования поглощения серотонина и антагонизма 5-ΗΤ_£Αрецепторов.
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, чувствительного к совместному действию 5-НТ1Д рецепторов и допаминовых Ό₄ рецепторов.
13. Применение по любому из пп.11 и 12, где заболевания и расстройства представляют собой общую тревогу, паническое состояние, обсессивно-компульсивное расстройство, депрессию, социальную фобию, расстройства аппетита и неврологические расстройства, такие как психоз.
14. Способ лечения расстройства или заболевания у животного, включая человека, которое чувствительно к действию ингибирования поглощения серотонина и антагонизму 5-ΗΤ_1Α рецепторов, включающий введение такому животному терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
15. Способ лечения расстройства или заболевания живого существа, включая человека, которое чувствительно к действию 5-ΗΤ_£Α и Ό₄ рецепторов, включающий введение такому живому существу, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
16. Способ лечения по любому из пп.14 и 15, где расстройство или заболевание представляет собой аффективное расстройство, такое как общая тревога, паническое состояние, обсессивно-компульсивное расстройство, депрессия, социальная фобия и расстройства аппетита, или неврологическое расстройство, такое как психоз.