BG108538A - Нови индолови производни - Google Patents

Нови индолови производни Download PDF

Info

Publication number
BG108538A
BG108538A BG108538A BG10853804A BG108538A BG 108538 A BG108538 A BG 108538A BG 108538 A BG108538 A BG 108538A BG 10853804 A BG10853804 A BG 10853804A BG 108538 A BG108538 A BG 108538A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
indol
piperazin
ethylsulfanyl
alkyl
compound
Prior art date
Application number
BG108538A
Other languages
English (en)
Inventor
Mario Rottlaender
Ejner Moltzen
Ivan Mikkelsen
Thomas Ruhland
Kim Andersen
Christian Krog-Jensen
Original Assignee
H.Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H.Lundbeck A/S filed Critical H.Lundbeck A/S
Publication of BG108538A publication Critical patent/BG108538A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до използването на хетероарилни съединения с формула, които са полезни при лечението на афектни разстройства, по-специално обща страхова невроза, паника, натрапчиво компулсивно разстройство, депресия, социална фобия и хранителни разстройства, а така също на неврологични разстройства като психоза. а

Description

НОВИ ИНДОЛОВИ ПРОИЗВОДНИ
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася за нови индолови производни, силно свързани към 5-НТ1А рецептора, фармацевтични състави, включващи тези съединения и използването им за лечение на известни психиатрични и неврологични разстройства. Много от съединенията от изобретението притежават също така силна инхибираща активност към обратното усвояването на серотонина и по този начин са считани особено полезни за лечение на депресия.
Освен това, много съединения от изобретението притежават също ефекттивност към D3 и D4 рецептори и се разглеждат като полезни за лечението на психози.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Клинични и фармакологични изследвания показват, че 5-НЪа агонисти и частични агонисти са полезни при лечението на област от афектни разстройства като обща страхова невроза, натрапчиво компулсивно разстройство, депресия и агресивност.
Докладвано е също, че 5-ΗΤιΑ лиганди могат да бъдат полезни при лечение на исхемия.
Пълен обзор на 5-ΗΤιΑ антагонисти и предлагани потенциални терапевтични обекти за тези антагонисти, основано на предкпинични и клинични данни са представени от Schechter и сътр., Serotonin 1997, том 2, кн.7. Изложено е, че 5-ΗΤιΑ антагонистите могат да бъдат полезни при лечение на шизофрения, старческа деменция, деменция, асоциираща се с болестта на Алцхаймер и в комбинация с SSRi антидепресанти също са полезни при лечение на депресия.
Инхибиторите на 5-НТ обратното усвояване са добре познати антидепресантни лекарства и са полезни за лечение на паника и социални фобии.
Ефектът от комбинираното прилагане на съединение, което инхибира обратното усвояване на серотонина и антагонист на 5-HTia рецептора е оценяван в няколко изследвания (Innnis, R.B. и сътр., Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, стр. 195-204 и Gartside, S. Е., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, стр. 1064-1070, Blier, Р. и сътр., Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). В тези изследвания е установено, че комбинирането на антагонисти на 5-HTia рецептор и инхибитори на усвояването на серотонина биха създали по-силно терапевтично действие.
Допамин D4 рецепторите принадлежат към фамилията на допамин D2подобните рецептори, която се счита отговорна за антипсихиатричния ефект на невролептиците. Допамин D4 рецепторите първоначално се локализират в областите от мозъка, различни от ивичестото тяло, което подсказва, че лигандите на допамин D4 рецепторите притежават антипсихиатричен ефект и са лишени от екстрапирамидна активност.
Следователно, допамин D4 рецепторните лиганди са потенциални лекарства за лечение на психоза и на позитивни симптоми за шизофрения и съединенията с комбиниран ефект при допамин D4 и серотонергичните рецептори могат да имат по-нататък благотворен и подобряващ ефект върху негативните симптоми за шизофрения, такива като страхова невроза и депресия, пристрастеност към алкохола, разстройства на импулсното регулиране, агресия, странични ефекти, индуцирани от обичайни антипсихиатрични средства, състояния на исхемично заболяване, мигрена, • · · · · ··· · ·· • · ··· ···· • · ·· · · · · ····· • · ··· ·«· ···· ··· ·· ··· ·« · старческа деменция и сърдечно-съдови разстройства и за подобряването на съня.
Допамин D3 рецепторите принадлежат също към фамилията на допамин Ог-подобните рецептори. D3 антагонистичните качества на едно антипсихиатрично лекарство могат да снижат негативните симптоми и когнитивните дефицити и произвеждат подобрен профил на страничен ефект по отношение на EPS и хормонални промени.
©
Следователно средства, действащи на 5-НТм рецептора, както агонисти, така и антагонисти, е възможно да се използват при лечение на психиатрични и неврологични разстройства и поради това са силно желани. Едновременно с това антагонистите, притежаващи инхибираща активност към обратното усвояване на серотонина и/или D4 и/или D3 активност, могат да бъдат особено полезни за лечение на различни психиатрични и неврологични заболявания.
Тясно свързани структури, докладвани предварително:
WO 9955672 притежава обща формула, в която са включени индолови © производни, притежаващи афинитет към 5-НТм рецептора и D2 рецептора.
ЕР 900792 включва обща формула, в която са обхванати индолови производни като лиганди на 5-HTia рецептора и 5-НТю рецептора, както и на D2 рецептора.
Установено е, че клас от индолови производни е особено полезен като 5-HTia лиганди. Освен това, установено е, че много от тези съединения притежават други особено полезни свойства, като силна инхибираща активност към обратното усвояване на серотонина и/или афинитет към D4 рецептора.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението включва следното:
Съединение с обща формула (I)
където
А представлява 0 или S;
η е 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
m е 2 или 3;
W представлява N, С или СН;
Q представлява N, С или СН;
И прекъснатата линия означава по избор връзка;
R1 представлява водород, Ci^-алкил. Сг-е-алкенил, Сз-е-алкинил, Сз_яциклоалкил-С1-б-алкил, арил-С^-алкил или ацил;
©’
R2, R3, R4. R5 и R6, всеки независимо един от друг, са избрани от водород, халоген, нитро, циано, Ci-e-алкил, Ci^-алкокси, С^-алкилсулфанил, Ci-6-алкилсулфонил, хидрокси, хидрокси-С^-алкил, Ci-6-алкоксикарбонил, ацил, Сз-в-циклоалкил, Сз^-циклоалкил-С^-алкил, трифлуорометил, трифлуорометокси, NR15R16, където R15 и R16 r независимо един от друг, представляват водород, С^-алкил, Сз-з-циклоалкил или фенил; или R15 и R16 заедно с азота, към който са прикрепени, образуват 5- или 6- членен пръстен, по избор съдържащ освен това хетероатом;
R7 и R7’, независимо един от друг представляват водород или Ci_6алкил, или заедно образуват мост, съдържащ две или три метиленови групи;
·· · ·· · · · • ··· · · · · · ·· ·· ··· ···· • · · · · · ·· ·····
-5R8 , R9 , R10 и R11 , всеки независимо един от друг, са избрани от водород, халоген, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси, Ci^алкил, Сг-е-алкенил, Сг-6-алкинил, Сз-в-циклоалкил, Сз^-циклоалкил-С^-алкил, фенил, тиофенил, Ci^-алкокси, Ci-6-алкилсулфанил, С^-алкилсулфонил, хидрокси, формил, ацил, ациламино, аминокарбонил, Ci-6-алкокси карбониламино, аминокарбониламино, Ci-6-алкиламинокарбониламино и ди(С1-в-алкил)аминокарбониламино, NR13R14 и NR13R14, където R13 и R14 , независимо един от друг представляват водород, Ci-6-алкил, Сз-б-циклоалкил или фенил; или R13 и R14 заедно с азота, към който са прикрепени, образуват 5- или 6- членен пръстен, по избор съдържащ освен това хетероатом;
неговите енантиомери и фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол.
Изобретението се отнася също така за фармацевтичен състав, включващ съединение с формула (I) или фармацевтично приемлива негова сол и поне един фармацевтично приемлив носител или разредител.
В друго изпълнение по-нататък изобретението се отнася за използването на съединение с формула (I) или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол за получаването на лекарство за лечението на разстройство или заболяване, отговорно за инхибиране на усвояването на серотонин и антагонизма на 5-НТи рецепторите.
В друго изпълнение по-нататък изобретението се отнася за използването на съединение с формула (I) или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол за получаването на лекарство за лечението на разстройство или заболяване, отговорно за комбинирания ефект на 5-НТ1А рецептори и допамин D4 рецептори.
По-специално изобретението се отнася за използването на съединение с формула (I) или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол за получаването на лекарство за лечението на афектни разстройства като обща страхова невроза, паника, натрапчиво компулсивно разстройство, депресия, социална фобия и хранителни разстройства; други психиатрични разстройства като психоза и неврологични разстройства.
В едно друго изпълнение, настоящето изобретение се отнася за метод ф за лечение на разстройство или заболяване на животно, включително човек, което е отговорно за инхибиране на усвояването на серотонин и антагонизъм на 5-НТ1А рецептори, включващо прилагането на животно, включително човек, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или фармацевтично приемлива негова присъединителна с киселина сол.
В още едно друго изпълнение, настоящето изобретение се отнася за метод за лечение на разстройство или заболяване на животно, включително човек, което е отговорно за ефектът на 5-ΗΤιΑ и D4 рецептори, включващо прилагането на животно, включително човек, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или фармацевтично приемлива . негова присъединителна с киселина сол.
©
Поради техният комбиниращ ефект към антагонизма на 5-HTia рецепторите и инхибиращ ефект към обратното усвояване на серотонин, съединенията от изобретението са считани за особено полезни като лекарства с бърз начален ефект при лечение на депресия. Съединенията от изобретението са полезни, също така, за лечение на депресия при пациенти, които са резистентни към лечение с обичайно прилаганите антидепресанти.
Съединенията от изобретението притежават силен афинитет към 5-НТм и допамин D4 рецептори. Следователно съединенията от изобретението се считат за полезни при лечение на афектни разстройства като обща страхова невроза, паника, компулсивно разстройство, депресия, социална фобия и хранителни разстройства; други психиатрични разстройства като психоза и неврологични разстройства.
Детайлно описание на изобретението
В предпочитани изпълнения на изобретението η е 2, 3 или 4.
В предпочитани изпълнения на изобретението W представлява Ν.
В предпочитани изпълнения на изобретението Q представлява Ν.
В предпочитани изпълнения на изобретението Q представлява С или СН.
В предпочитани изпълнения на изобретението R7 и R7' заедно са водород;
В предпочитани изпълнения на изобретението R1 е водород;
В предпочитани изпълнения на изобретението R2 R3, R4, R5 и R6 представляват водород;
В предпочитани изпълнения на изобретението R8 , R9 , R10 и R11 , всеки независимо един от друг, представляват водород, халоген, Ci-e-алкил, Сз-ациклоалкил, CN, CF3, OCF3: NH2, NR13R14 и NR13R14, където R13 и R14, независимо един от друг представляват водород, Ci-6-алкил, Сз-8-циклоалкил или фенил; или R13m R14 заедно с азота, към който са прикрепени, образуват пиперидин или пиролидин;
В още по-предпочитани изпълнения на изобретението R8 , R9, R10 и R11 , всеки независимо един от друг, представляват метил, циклопропил, трифлуорометил, циано, хлоро, бромо, пиперидинил, фенил;
В предпочитано изпълнение на изобретението, съединенията с формула (I), както е описана по-горе, са:
242-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-4.6диметилникотинонитрил, 1а
2424441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-6-(тиофен-2-ил)4-трифлуорометилникотинонитрил, 1 b
2424441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}пиридин, 1 с • · · · · ft ft ft ft ft ft ·· · ft ·· · ft ft ♦ ft ft ft ··· ··· ···« ··· ·· ··· ·· ·
2424441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-6метилникотинонитрил, 1d
342-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-2-хпоропиридин, 1 е
3-{244-( 1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-2-бромопиридин, 1 f
34244-(1 Н-Индол-4-ил )пиперазин-1 -ил]етокси}-2-метилпиридин, 1 g
3424441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-5-хлоропиридин, 1 h
244-[4-( 1 Н-Индол-4-ил )пиперазин-1 -ил]бутилсулфанип}-5трифлуорометилпиридин, 1 i
2444441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил^утилсулфанилН.бдиметилникотинонитрил, 1 j
24З4441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]пропилсулфанил}-5трифлуорометилпиридин, 1 k
24З4441 Н-Ицдол-4-ил)пиперазин-1 -ил]пропилсулфанил}-4,6диметилникотинонитрил, 11
2424441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-6метилникотинамид, 2а
2424441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}никотинонитрил, 2Ь
242-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-4метилпиридин,2с
2424441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-4-метил-6(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2d
2424441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-4трифлуорометил-6-циклопропилникотинонитрил, 2е
242-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-3метансулфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2f
2424441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етокси}никотинонитрил, 2д
2424441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етоксиН-метилпиридин, 2h
2424441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-6-метилникотинамид, 2i
2424441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-4-метил-6-(пиперидин-1 ил)никотинонитрил, 2j
242-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-4-трифлуорометил-6циклопропилникотинонитрил, 2к
2424441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-3-метансулфанил-4метил-6-фенилпиридин, 2I
6-Хлоро-242-[4-(1 Н-индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-4метилникотинонитрил, 2т
6-Хпоро-5-флуоро-242-[4-( 1 Н-индол-4-и л )пиперазин-1 ил]етилсулфанил}никотинонитрил, 2п
4,6-Диметил-242-[4-(1 Н-индол-4-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил}пиримидин, 2о
5-Циано-442-[4-(1 Н-индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}пиримидин, 2р
5-Циано-442-[4-(1 Н-индол-4-ип)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-6метилсулфанил-2-фенилпиримидин, 2q
5-Етил-242-[4-(1 Н-индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}пиримидин, 2г
242-[4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-4трифлуорометилпиримидин, 2s или фармацевтично приемлива тяхна сол.
Дефиниция на заместителите
Терминът Ci-б алкил се отнася за разклонена или права алкилна група, притежаваща от един до шест въглеродни атома включително, такива като метил, етил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2метил-1-пропил.
По подобен начин, С2-6 алкенил и Сг-s алкинил, респективно, означават такива групи, притежаващи от два до шест въглеродни атоми включително, където групите имат поне една двойна връзка или респективно тройна връзка.
- 10 «·♦ • · ·· •· •· •· ··♦··♦· • · · • ·«· • ··
9 99
99
49 99 • 9 • 99 • 9 99
9 9999
99
999
Термините Ci-6 алкокси, Ci-б алкилсулфанил, Ci-б алкилсулфонил, Ci^ алкиламино, Ci^ алкилкарбонил, хидрокси-См-б-алкил и подобни означават такива групи, в които алкилната група Ci-б алкил е както дефинираната погоре.
Терминът Сз-8 циклоалкил означава моноцикличен или бицикпичен въглероден пръстен, притежаващ три до осем С-атоми, включващ, без това да бъде ограничение, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и подобни.
©
Терминът арил означава въглеводородна ароматна група, такава като фенил, нафтил, по-специално фенил. Както е използвано в настоящето, арил може да бъде заместен един или повече пъти с халоген, нитро,циано, трифлуорометил, Ci-6-алкил, хидрокси и С^-алкокси.
Халоген означава флуоро, хлоро, бромо или йодо.
Както е използвано в настоящето, терминът ацил се отнася за формил, Ci-6-алкилкарбонил, арилкарбонил, арил-С^-алкилкарбонил, където арил е дефиниран по-горе, -циклоалкилкарбонил или Сз-β -циклоалкил© Ci-валкил-карбонилна група.
Терминът аминокарбонил означава -СО-амино, където амино е дефинирана по-горе.
Терминът ациламино означава група с формула -NHCOH, -NHCO-Ci. балкил, -NHCO-арил, -NHCO-Сз-в-циклоалкил, -МНСО-Сз-8-циклоалкил-С16алкил, където алкилът, циклоалкилът и арилът са дефинирани по-горе.
Термините аминокарбониламино, Ci-балкиламинокарбониламино и ди (Ci-б алкил)аминокарбониламино означават група с формула -NHCONH2, -NHCONHCi-eanmn, -МНС0М(ди-С1-балкил), респективно.
Присъединителни с киселина соли съгласно настоящето изобретение са за предпочитане фармацевтично приемливи соли на съединенията от изобретението, образувани от нетоксични киселини. Примери на такива органични соли са тези с малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, сукцинова, оксалова, бис-метиленсалицилова, метансулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, яблачна, миндална, канелена, цитраконова, аспарагинова, стеаринова, палмитинова, итаконова, гликолова, р-аминобензоена, глутаминова, бензолсулфонова и теофилиноцетни киселини, като 8халотеофилини, например 8-бромотеофилин. Примери на неорганични присъединителни с киселина соли съгласно изобретението са такива получени с хлороводородна, бромоводородна, сярна, фосфорна, тиокиселина и азотна киселини.
Освен това съединенията от изобретението могат да съществуват както в неразтворени, така и в разтворени форми с фармацевтично приемливи разтворители като вода, етанол и подобни. Най-общо, за целите на това изобретение разтворените форми се считат за еквивалентни на неразтворените форми.
Някои от съединенията от настоящето изобретение съдържат хирални центрове и такива съединения съществуват под формата на изомери (например енантиомери). Изобретението включва всички такива изомери и каквито и да е техни смеси, включващи рацемични смеси.
Рацемичните форми могат да бъдат разложени на техните оптични антиподи по познати методи, например чрез сепарация на техните диастереомерни соли с оптически активна киселина и да се освободи оптически активното аминно съединение чрез обработка с основа. Друг метод за разлагане на оптичните антиподи се основава на хроматография върху оптически активна матрица. Рацемичните съединения от настоящето изобретение могат също да бъдат разложени на техните оптични антиподи, например чрез фракционна кристализация на d- или I- (тартарати, манделати или камфорсулфонат) соли. Съединенията от настоящето изобретение могат също така да бъдат разложени чрез формиране на диастереомерни производни.
Допълнителни методи за разлагане на оптичните изомери, добре познати на специалистите в химичната практика, също могат да бъдат използвани. Такива методи включват тези, описани от J. Jaques, A. Collet и S. Wilen в 'Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981).
Оптически активни съединения могат също да бъдат получени от оптически активни изходни материали.
Накрая, формула (I) включва които и да са тавтомерни форми на съединенията от изобретението.
Съединенията от изобретението могат да бъдат получени по един от следните методи, включващи:
а) обработка на съединение с формула (II) със съединение с формула (III) в присъствие на редуциращо средство,
където п, m, R1 - R11, Q, W, Ай прекъснатата линия са дефинирани по-горе;
b) обработка на съединение с формула (IV) със съединение с формула (V) в присъствие на подходяща основа,
(IV)
където L е подходяща отцепваща се група като, например, хлоро и n, m, R1 R11 , Q, W, А и прекъснатата линия са дефинирани по-горе;
Съединенията с формула (I) се изолират във вид на свободна основа или под формата на тяхна фармацевтично приемлива сол.
Редуциращото аминиране съгласно метод а) е за предпочитане да се провежда в инертен органичен разтворител като диметилформамид или тетрахидрофуран в присъствието на редуциращо средство като триацетоксиборохидрид, при стайна температура.
Арилирането съгласно метод Ь) е удобно да се провежда в инертен органичен разтворител като диметилформамид в присъствието на основа (например калиев терт-бутоксид) при температура в границите 40-100 °C, попредпочитано в границите 40-80 °C и най-предпочитано около 50 °C.
Получаването на индолиловите пиперазини и тетрахидропиридиловите пиперазини с формула (III) е описано в WO 9967237. Алдехидите с формула (II) се получават по методите, описани в примерите дадени по-долу. Алкохолите и меркаптаните с формула (V) се получават по методите, описани в примерите по-долу. Изходните хлоропиридини с формула (IV) са • ·
търговски достъпни или се получават по методи, добре описани в специализираната литература.
Следващите примери допълнително илюстрират изобретението. Те, обаче, не го ограничават.
ПРИМЕРИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ
Температурите на топене се определят на апаратура тип Buchi SMP-20 и не са коригирани. Аналитичните LC-MS се получават на апаратура тип РЕ Scien API 150ЕХ, оборудвана с lonSpray източник (метод D) или пулверизатор с нагряване (APCL, методи А и В) и система Shimadzu LC-8A/SLC-1ОА LC. LC условията [30 х 4.6 мм YMC ODS-A с едрина на частиците 3.5 мкм] са линеен градиент на елюирането с вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселина (90:10:0.05) до вода/ацетонитрил/три-флуороцетна киселина (10:90:0.03) за 4 минути при 2 мл/мин. Чистотата се определя чрез интегриране на UV линия (254 нм). Времената на задържане Rt се представят в минути.
За получаване на информация за молекулното тегло се определят масспектрите, получени чрез метод на сканиране с променливи обхвати. Молекулярния йон, МН+, се определя при нисък волтаж на измервателната бленда (5-20V) и фрагментиране на измервателната бленда при висок волтаж (100 V).
Препаративното LC-MS разделяне се провежда на същия уред. LC условията (50 х 20 мм YMC ODS-A с едрина на частиците 5 мкм) са линеен градиент на елюирането с вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселина (80:20:0.05) до вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселина (10:90:0.03) за 7 минути при 22.7 мл/мин. Събирането на фракциите се провежда чрез spiit-fiow MS детектиране.
9
1H NMR спектрите се записват при 500.13 MHZ на уред Bruker Avance DRX500 или при 250.13 MHz на уред Bruker АС 250. Като разтворители се използват деутериран хлороформ (99.8%D) или диметилсулфоксид (99.9%D). Като вътрешен стандарт за сравнение се използва TMS. Химически променливите стойности се представят в ppm-стойности. За мултиплицираните сигнали в NMR-спекгрите се използват следните абревиатури: з=синглет, б=дублет, ί=τρπππβτ, р=квартет, ци1=квинтет, Ь=хептет, бб=двоен дублет, <й=двоен триплет dq = двоен квартет, П=триплет от триплети, т=мултиплет, Ь=широк синклет. NMR сигналите, съответстващи на киселинни протони обикновено са пропуснати. Съдържанието на вода в кристализиралите съединения се определя чрез Karl Fischer титруване. Стандартните процедури на разработка се отнасят за екстракция с посочен органичен разтворител от чисти водни разтвори, сушене на събраните органични екстракти (безводни MgSO4 или Na2SO4), филтруване и изпаряване на разтворителя под вакуум. За колонната хроматография се използва силикагел тип Kieselgel 60, 230-400 меша по ASTM. За йонообменна хроматография (SCX, 1 г, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack кат. No 220776). Първоначално се използват SCX-колони, предварително подготвени с 10% разтвор на оцетна киселина в метанол (3 мл).
Пример 1
4.6- диметил-2-(2-оксоетилсулсЬанил1-никотинонитрил
4.6- Диметил-2-меркаптиникотинонитрил (3.0 г) се разтваря в DMF (40 мл) и се добавя разтвор на калиев терт-бутоксид (19.2 мл; 1М) в тертбутанол. Сместа се разбърква 10 минути, добавя се на капки разтвор на бромоацеталдехид-диметилацетал (3.2 г) в DMF (10 мл) и се разбърква през нощта при 70 °C. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етилов ацетат, събраните органични фази се сушат и изпаряват до получаване на масло (5.3 г), което се разтваря в диоксан (40 мл). Добавя се HCI (20 мл; 3 М) и сместа се разбърква 2 часа при 30 °C. Добавя се NaHCO3 докато pH се повиши до 5-6,
V ·
сместа се екстрахира с етилов ацетат, събраните органични фази се сушат с Na2SO4 и се изпаряват до получаване на съединението в заглавието във вид на масло (2.9 г). 1Н NMR (CDCI3): δ 2.45 (s, 6Н): 3.35 (d, 2Н); 6.85 (s, 1Н); 9.55 (t, 1Н).
2-/2-/4-( 1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етилсулФанил}-4,6диметилникотинонитрил, 1а
4,6-Диметил-2-(2-оксо-етилсулфанил(никотинонитрил (2.9 г) се разтваря в 1,2-дихлоретан (150 мл), добавя се разтвор на 1-(1Н-индол-4-ил)пиперазин (2.4 г) в DMF , след което се добавя натриев триацетоксиборхидрид (14.9), последвано от разбъркване в продължение на два часа. Сместа се излива върху вода и се добавя Na2CO3 до повишаване на pH но 7-8. Сместа се екстрахира с етилов ацетат, събраните органични фази се сушат и изпаряват до масло, което се подлага на пречистване чрез колонна хроматография (силикагел; етилов ацетат и хептан). Получава се масло, което се утаява във вид на оксалатна сол (0.36 г) от ацетон. LC/MS (m/z) 392 (МН+), RT = 1.92, чистота: 99%.
По подобен начин се получават следните съединения:
2-{2-[4-(1Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-6-(тиофен-2ил)-4-трифлуорометилникотинонитрил. lb : LC/MS (m/z) 514 (МН+), RT = 2.54, чистота: 100%.
2-{2-[4-(1Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}пиридин, 1с:
LC/MS (m/z) 339 (МН+), RT = 1.58, чистота: 83%.
2-{2-[4-(1Н-Ин0ол-4-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-6метилникотинонитрил, 1d: LC/MS (m/z) 378 (МН‘), RT = 1.95, чистота: 92%.
99
999
3-(2-(4-( 1Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етокси}-2-хлоропиридин, 1е: LC/MS (m/z) 357 (MH), RT = 1.50, чистота: 93%.
3-(2-(4-( 1Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-2-бромопиридин, 1f: LC/MS (m/z) 403 (MH+), RT = 1.54, чистота: 89%.
3-(2-(4-( 1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-2-метилпиридин, 1g: LC/MS (m/z) 337 (MH+), RT = 0.71, чистота: 78%.
3-(2-(4-( 1Н-Индол-4-ил)пиперазин- 1-ил]етокси}-5-хлоропиридин, 1h: LC/MS (m/z) 357 (MH+), RT = 1.58, чистота: 100%.
2-(4-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]бутилсулфанил}-5трифлуорометилпиридин, 1i: LC/MS (m/z) 435 (МН+), RT = 2.14, чистота: 80%.
2-(4-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]бутилсулфанил}-4,6диметилникотинонитрил, 1j: LC/MS (m/z) 420 (MH4). RT = 2.07, чистота: 75%.
2-(3-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]пропилсулфанил}-5-трифлуорометилпиридин, 1k: LC/MS (m/z) 421 (MH), RT = 2.06, чистота: 98%.
2-(3-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]пропилсулфанил}-4,6-диметилникотинонитрил. 11: LC/MS (m/z) 406 (MH4), RT = 1.99, чистота: 100%.
Пример 2
2-(4-( 1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етантиол
1-(1Н-Индол-4-ил)пиперазин (3.9 г) и етиленсулфид (1.75 г) се разтварят в DMF (200 мл) и се кипят 2 часа на обратен хладник. Сместа се изпарява и разтваря отново в THF, суши се с MgSCU, филтрува се и се изпарява до получаване на масло, което се подлага на пречистване чрез колонна хроматография (силикагел; етилацетат и хептан) като се получава съединението в заглавието във вид на масло (2.2 г). MS m/z (%): 261 (МН+, 100%), 202 (100%), 159 (23%).
2-{2-[4-(1Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил1етилсулФанил}-6метилникотинамид, 2а: 24441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил1етантиол (2.2 г) се разтваря в разтвор на калиев терт-бутоксид (0.81 г) в DMF (25 мл), разбърква се 15 минути и се нагрява до 50 °C. Добавя се на капки разтвор на 6-метил-2-хлороникотинонитрил (1.91 г) в DMF (25 мл) и разбъркването продължава още 2 час при 50 °C. Сместа се изпарява и разтваря отново в THF, промива се със солен разтвор, суши си с МдБОд, филтрува се и се изпарява до получаване на масло, което се подлага на пречистване чрез колонна хроматография (силикагел; етилацетат, хептан и триетиламин) като се получава съединението в заглавието във вид на масло, което се утаява от ацетон във вид на оксалатна сол. LC/MS (m/z) 396 (Ml-Г), RT = 1.46, чистота: 91%.
По подобен начин се получават следните съединения:
2-{2-[4-(1Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил) никотинонитрил, 2b: LC/MS (m/z) 364 (МН+), RT = 1.66, чистота: 96%.
2-{2-[4-(1Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-4метилпиридин, 2с: LC/MS (m/z) 353 (МН+), RT = 1.70, чистота: 87%.
2-{2-[4-(1Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-4-метил-6(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2d: LC/MS (m/z) 461 (МН+), RT = 2.29, чистота: 95%.
·· ·
2-(2-(4-( 1Н-Индол-4-ил)пиперазин- 1-ил]етилсулфанил}-4трифлуорометил-6-циклопропилникотинонитрил, 2e: LC/MS (m/z) 472 (MH+), RT = 2.33, чистота: 94%.
2-(2-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-3метансулфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2f: LC/MS (m/z) 507 (МН+), RT = 2.16, чистота: 92%.
2-(2-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етокси}никотинонитрил, 2g: LC/MS (m/z) 348 (MH+), RT = 1.46, чистота: 88%.
2-(2-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етокси}-4-метилпиридин, 2h: LC/MS (m/z) 337 (MH+), RT = 1.66, чистота: 100%.
2-(2-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-6-метилникотинамид, 2i: LC/MS (m/z) 380 (MH+), RT = 1.41, чистота: 96%.
2-{2-[4-(1Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етокси}-4-метил-6-(пиперидин1-ил)никотинонитрил, 2j: LC/MS (m/z) 445 (МН+), RT = 2« 24, чистота: 100%.
2-(2-(4-( 1Н-Индол-4-ил)пилеразин-1 -ил]етокси}-4-трифлуорометил-6циклопропилникотинонитрил, 2k: LC/MS (m/z) 456 (МН+), RT = 2.20, чистота: 100%.
2-(2-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-3-метансулфанил-4метил-6-фенилпиридин, 21: LC/MS (m/z) 491 (МН+), RT = 2.16, чистота: 70/.
6-Хлоро-2-(2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-4метилникотинонитрил, 2т: LC/MS (m/z) 4 13 (МН+), RT = 2.00, чистота: 69%.
6-Хлоро-5-флуоро-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил)никотинонитрил, 2n: LC/MS (m/z) 4 17 (МН+), RT = 1.91, чистота: 85%.
4,6-Диметил-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил}пиримидин, 2о: LC/MS (m/z) 368 (MH'). RT = 1.62, чистота: 73%.
5-Циано-4-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}пиримидин, 2р: LC/MS (m/z) 365 (МН+), RT = 1.62, чистота: 90%.
5-Циано-4-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-6метилсулфанил-2-фенилпиримидин, 2q: LC/MS (m/z) 488 (МН+), RT = 2.49, чистота: 93%.
5-Етил-2^2-14-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}пиримидин, 2r: LC/MS (m/z) 368 (МН+), RT = 1.79, чистота: 72%.
2-{2-[4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-4трифлуорометилпиримидин. 2s: LC/MS (m/z) 408(МН+), RT = 1.91, чистота: 79%.
Фармакологични опити
Афинитетът на съединенията от изобретението към 5-HTia рецепторите се определя чрез измерване инхибирането на свързване на радиоактивен лиганд към 5-HTia рецептори, както е описано в следващия опит:
Инхибиране на 3Н-5-СТ свързване към човешки 5-HTia рецептори
В този опит инхибирането на свързване на 5-HTia агонистът 3Н-5карбоксамидо триптамин (3Н-5-СТ) към клонирани човешки 5-HTia рецептори чрез лекарства, ясно изразено при инфектирани HeLa клетки (НА7) (Fargin, А. и сътр. J. Biol. Chem. 1989, 264, 14848) се определя in vitro. Опитът се провежда като модификация на метода, описан от Harrington, М.А. и сътр. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098. Човешки 5-HTia рецептори (40 мкг клетъчен хомогенат) се инкубират 15 минути при 37 °C в 50 мМ Tris буфер при pH 7.7 в присъствието на 3Н-5-СТ. Неспецифичното свързване се определя чрез включване на 10 мкМ метерголин. Реакцията приключва чрез ускорена филтрация през Unifilter GF/В филтри върху Tomtec Cell Harvester. Филтрите се отчитат в Packard Тор брояч. Изпитаните съединения 1d, 2Ь, 2е и 2о показват IC50 стойности по-ниски от 50 нМ.
Съединенията от изобретението са изпитани също за ефекта им върху обратния захват на серотонин чрез следващия опит:
Инхибиране на 3Н-5-НТ усвояването в мозъчни синаптосоми при плъх
Използвайки този опит, способността на лекарствата да инхибират натрупването на 3Н-5-НТ изцяло в мозъчните синаптосоми на плъх се определя in vitro. Опитът се провежда както е описано от Hyttel, J. Psychopharmacology 1978, 60,13. Изпитаните съединения 1а, 1d, 11, 2Ь, 2е и 2о показват IC50 стойности по-ниски от 20 нМ.
5-HTia антагонистичната активност на някои от съединенията от изобретението се оценяват in vitro при клонирани 5-HTia рецептори, ясно изразено при инфектирани HeLa клетки (НА7), В този опит 5-HTia антагонистичната активност се оценява чрез измерване способността на съединенията да създават антагонизъм на 5-НТ индуцирано инхибиране при натрупване на форсколин индуциран сАМР. Опитът се провежда като модификация на методът, описан от Pauwels, Р; J. и сътр. Biochem. Pharmacol.
• · ··· 9 9 9 9 • ···· ···· ···· ··· «· , J, ·,φ* *
1993, 45, 375. Изпитаните съединения 1a, 1d, 11 , 2Ь и 2e показват IC50 стойности по-ниски от 7000 нМ.
Съединенията от настоящето изобретение притежават ценна активност като инхибитори на обратното усвояване на серотонина и имат антагонистичен ефект при 5-HTia рецепторите. Поради това съединенията от изобретението са особено полезни при лечението на заболявания и разстройства, зависими от инхибирането на обратното серотониново усвояване и антагонистичната активност при 5-HTia рецепторите. Заболявания, отговорни за обратното усвояване на серотонина, са добре познати в областта на техниката и включват афектни разстройства, такива като депресия, психоза, страхови разстройства, включващи обща страхова невроза, паника, натрапчиво компулсивно разстройство и други.
Както е обяснено по-горе, антагонистичната активност на 5-НЪа рецепторите при съединенията от изобретението противодейства на негативното усилване на страничният ефект, индуциран чрез инхибиране на обратното серотониново усвояване. По такъв начин се очаква да се подобри ефектът от инхибиращата активност на обратното серотониново усвояване от съединенията на изобретението.
Съединенията, за които се предявяват патентни претенции в настоящето, следователно се считат за особено полезни като лекарства с бързо начално действие при лечение на депресия. Съединенията могат да бъдат полезни, също така, при лечение на депресии, които не са отговорни за обичайно срещаните SSRIs.
Установено е, също така, че някои от съединенията от изобретението притежават афинитет към допамин D3 и D4 рецепторите в следните два опита.
• · • ·
Инхибиране на свързването на 3H-YM-09151-2 към допамин D4 рецептори
Чрез този опит инхибирането чрез лекарства на свързването на [3H]YM09151-2 (0.06 нМ) към мембрани на човешки клонирани допамин D4>2 рецептори, проявявано в СНО - клетки, се определя in vitro. Методът е модификация от NEN Life Science Products, Inc., сертификат за технически данни РС2533-10/96.
Инхибиране на свързването на ^НЗ-спиперон към човешки D3 рецептори
По този метод инхибирането чрез лекарства на свързването [3Н] спиперон (0.3 нМ) към мембрани от човешки клониран допамин D3 рецептори, проявявано в СНО-клетки, се определя in vitro. Методът е модификация от R.G. Mackenzie и сътр. Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85.
Някои от съединенията от изобретението са изпитани за техния in vivo ефект върху 5-HTia рецептори съгласно опитът, описан от Sanchez. С. и сътр. Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, стр.245. В този опит ефектите на антагонизъм на изпитваните съединения се определят чрез измерване способността на изпитваните съединения да инхибират 5-MeO-DMT, индуцирал 5-НТ синдром.
В проведените опити съединенията от изобретението показват такива афинитети, от които следва, че тези съединения са особено полезни при лечение на афектни разстройства като депресия, общо страхово разстройство, паника, натрапчиво компулсивно разстройство, социална фобия и хранителни разстройства, а също и неврологични разстройства като психоза.

Claims (16)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение, представено с обща формула (I) (I) където
    А представлява О или S;
    η е 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
    m е 2 или 3;
    W представлява N, С или СН;
    Q представлява N, С или СН;
    и прекъснатата линия означава по избор връзка;
    R1 представлява водород, Ci-e-алкил, Сг-в-алкенил, С?.я-алкинил, Сз-8циклоалкил-С1-б-алкил, арил-С^-алкил или ацил;
    R2, R3, R4 R5 и R6, всеки независимо един от друг, са избрани от водород, халоген, нитро, циано, Ci-6-алкил, Ci^-алкокси, С^-алкилсулфанил, Ci-6-алкилсулфонил, хидрокси, хидрокси-С^-алкил, С^-алкоксикарбонил, ацил, Сз-в-циклоалкил, Сз-в-циклоалкил-С^-алкил, трифлуорометил, трифлуорометокси, NR15R16 : където R15 и R16 независимо един от друг представляват водород, Ci-6-алкил, Сз-8-Циклоалкил или фенил; или R15 и R16 заедно с азота, към който са прикрепени, образуват 5- или 6- членен пръстен, по избор съдържащ освен това хетероатом;
    R7 и R7’, независимо един от друг представляват водород или Ci.eалкил, или заедно образуват мост, съдържащ две или три метиленови групи;
    • ·
    Re R9, R10 и R11, всеки независимо един от друг, са избрани от водород, халоген, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси, Ci-βалкил, Сг-в-алкенил, Сг-е-алкинил, Сз-з-циклоалкил, Сз-з-циклоалкил-Спб-алкил, фенил, тиофенил, Ci-6-алкокси, Ci-6-алкилсулфанил, С^-алкилсулфонил, хидрокси, формил, ацил, ациламино, аминокарбонил, С^-алкокси карбонил амино, аминокарбониламино, Ci-6-алкиламинокарбониламино и ди(С1-балкил)аминокарбониламино, NR13R14 и NR13R14, където R13 n R14 , независимо един от друг представляват водород, Ci-6-алкил, Сз-в-циклоалкил или фенил; или R13 и R14 заедно с азота, към който са прикрепени, образуват 5- или 6членен въглероден пръстен, по избор съдържащ освен това хетероатом;
    неговите енантиомери и фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол.
  2. 2. Съединението с формула (I), характеризиращо се с това, че η представлява 2, 3 или 4.
  3. 3. Съединението с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 2, характеризиращо се с това, че W представлява Ν.
  4. 4. Съединението с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 3, характеризиращо се стова, че R' и R7 едновременно са водород;
  5. 5. Съединението с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 4, характеризиращо се с това, че R1 е водород;
  6. 6. Съединението с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 5, характеризиращо се стова, че R2, R3, R4 R5 и R6 представляват водород;
  7. 7. Съединението с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 6, характеризиращо се с това, че R8 , R9 , R10 и R” , всеки независимо един от ··· · ···
    9 »“· • · · ·· • · · ·· • · · ····· • · ·· ♦♦· ·9« друг, представляват водород, халоген, Ci^-алкил, Сз-8-Циклоалкил, CN, CF3,
    OCF3, NH2, NR13R14 и NR13R14, където R13 и R14, независимо един от друг представляват водород, Ci^-алкил, Сз-е-циклоалкил или фенил; или R’3 и R14 заедно с азота, към който са прикрепени, образуват пиперидин или пиролидин;
  8. 8. Съединението с формула (1) съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че R8, R9, R10 и R11 , всеки независимо един от друг, представляват метил, циклопропил, трифлуорометил, циано, хлоро, бромо, пиперидинил, фенил;
  9. 9. Съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции от 1 до 8, характеризиращо се с това, че указаното съединение е:
    2-(2-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-4,6диметилникотинонитрил, 1а
    2-(2-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-6-(тиофен-2-ил)4-трифлуорометилникотинонитрил, 1Ь
    2-(2-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}пиридин, 1с
    2- (2-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-6метилникотинонитрил,1d
    3- (2-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-2-хлоропиридин, 1 е
    3-(2-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-2-бромопиридин, 1f
    3-(2-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-2-метилпиридин, 1 g
    3-(2-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-5-хлоропиридин, 1 h 2-(4-(4-( 1 Н-Индол-4-ил )пиперазин-1 -ил]бутилсулфанил}-5трифлуорометил пиридин, 1i
    2-(4-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]бутилсулфанил}-4.6диметилникотинонитрил, 1j
    2-(3-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]пропилсулфанил}-5трифлуорометилпиридин, 1 k • »· • · ·· • · ·· · · • »· • · ·
    243-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]пропилсулфанил}-4,6диметилникотинонитрил, 11
    242-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-6метилникотинамид, 2а
    2-{2-[4-(1Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}никотинонитрил, 2Ь
    2^2-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил ]етилсулфанил}-4метилпиридин, 2с
    242-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-4-метил-6(пиперидин-1 -ил)никотинонитрил, 2d
    2424441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-4трифлуорометил-6-циклопропилникотинонитрил, 2е
    2424441 Н-14ндол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-3метансулфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2f
    2-(2-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}никотинонитрил, 2д
    24244-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]етокси}-4-м®™лпиридин, 2h
    24244-( 1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}~6-метилникотинамид, 2i
    242-(4-(1 Н-Индол-4-ил )пиперазин-1 -ил]етокси}-4-м®тил-6-(пиперид ин-1 ил)никотинонитрил, 2j
    2424441 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси}-4-трифлуорометил-6циклопропилникотинонитрил, 2к
    242-(4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етокси)-3-метансулфанил-4метил-6-фенилпиридин, 2I
    6-Хлоро-242-[4-(1 Н-индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-4метилникотинонитрил, 2т
    6-Хлоро-5-флуоро-242-[4-(1 Н-индол-4-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил}никотинонитрил, 2п
    4,6-Диметил-242-[441 Н-индол-4-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил}пиримидин, 2о
    5-Циано-442-[4-(1 Н-индол-4-ил)пиперазин-1 -ил(етилсулфанил}пиримидин, 2р
    5-Циано-442-[4-(1 Н-индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-6метилсулфанил-2-фенилпиримидин, 2q
    5-Етил-2-{2-[4-(1 Н-индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}пиримидин, 2г
    2-{2-[4-(1 Н-Индол-4-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-4трифлуорометилпиримидин, 2s или фармацевтично приемлива негова сол.
  10. 10. Фармацевтичен състав, съдържащ поне едно съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1-9 или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол или тяхно пролекарство в терапевтично ефективно количество и в комбинация с едно или повече фармацевтично приемливи носители или разредители.
  11. 11. Използването на съединение съгласно която и да е от претенции 1-9 или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол за получаване на медикамент за лечение на разстройство или заболяване, отговорно за комбинирания ефект от инхибиране на усвояването на серотонин и антагонизъм на 5-НТία рецепторите.
  12. 12. Използването на съединение съгласно която и да е от претенции 1-9 или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол за получаване на медикамент за лечение на разстройство или заболяване, отговорно за комбинирания ефект от 5-НТ1А рецептори и допамин D4 рецептори.
  13. 13. Използването на съединение съгласно която и да е от претенции 11 до 12 за лечение на афектни разстройства като общо страхово разстройство, паника, натрапчиво компулсивно разстройство, депресия, социална фобия и хранителни разстройства, а също и неврологични разстройства като психоза.
    • ft ft ft ft ft • · · · · * ·
  14. 14. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенции от 1 до 9 или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол за лечение на разстройство или заболяване на животно, включително човек, което е отговорно за ефектът от инхибиране на усвояването на серотонин и антагонизъм на 5-HTia рецепторите.
  15. 15. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенции от 1 до 9 или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол за лечение на разстройство или заболяване на животно, включително човек, което е отговорно за ефектът на 5-HTia и D4 рецепторите.
  16. 16. Използване съгласно претенции 14 до 15, характеризиращо се с това, че разстройството или заболяването е афектно разстройство като общо страхово разстройство, паника, натрапчиво компулсивно разстройство, депресия, социална фобия и хранителни разстройства или неврологично разстройство като психоза.
BG108538A 2001-06-29 2004-01-21 Нови индолови производни BG108538A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101037 2001-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108538A true BG108538A (bg) 2005-01-31

Family

ID=8160599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108538A BG108538A (bg) 2001-06-29 2004-01-21 Нови индолови производни

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7342015B2 (bg)
EP (1) EP1399434B1 (bg)
JP (1) JP2004535448A (bg)
KR (1) KR20040019027A (bg)
CN (1) CN100338058C (bg)
AR (1) AR034658A1 (bg)
AT (1) ATE304007T1 (bg)
AU (1) AU2002344950B2 (bg)
BG (1) BG108538A (bg)
BR (1) BR0210407A (bg)
CA (1) CA2451229C (bg)
CZ (1) CZ2004155A3 (bg)
DE (1) DE60206043T2 (bg)
DK (1) DK1399434T3 (bg)
EA (1) EA006104B1 (bg)
ES (1) ES2247347T3 (bg)
HK (1) HK1069579A1 (bg)
HU (1) HUP0400834A2 (bg)
IL (1) IL158830A0 (bg)
IS (1) IS2431B (bg)
MX (1) MXPA03011766A (bg)
NO (1) NO326513B1 (bg)
NZ (1) NZ529461A (bg)
PL (1) PL366520A1 (bg)
SK (1) SK642004A3 (bg)
UA (1) UA74651C2 (bg)
WO (1) WO2003002552A1 (bg)
ZA (1) ZA200308848B (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004535449A (ja) * 2001-06-29 2004-11-25 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 新規ヘテロアリール誘導体、その製造方法及びその使用方法
ES2331144T3 (es) 2004-11-26 2009-12-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de isoxazolina-indol con actividad antipsicotica y ansiolitica mejorada.
TWI329641B (en) * 2005-08-31 2010-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same
JP4785881B2 (ja) * 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
CN116554145A (zh) * 2022-01-29 2023-08-08 江苏恩华药业股份有限公司 芳烷基-4-(1h)吲哚基哌嗪衍生物、其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
EP1076647A2 (en) 1998-04-29 2001-02-21 American Home Products Corporation Antipsychotic indolyl derivatives
AR027134A1 (es) * 1999-12-30 2003-03-12 Lundbeck & Co As H Derivados de indol.
JP2004535449A (ja) 2001-06-29 2004-11-25 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 新規ヘテロアリール誘導体、その製造方法及びその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200308848B (en) 2006-02-22
HUP0400834A2 (hu) 2004-08-30
DE60206043D1 (de) 2005-10-13
NO326513B1 (no) 2008-12-22
IS2431B (is) 2008-10-15
ATE304007T1 (de) 2005-09-15
DE60206043T2 (de) 2006-06-29
NO20035672L (no) 2003-12-18
UA74651C2 (en) 2006-01-16
DK1399434T3 (da) 2005-12-12
KR20040019027A (ko) 2004-03-04
CN1529703A (zh) 2004-09-15
US7342015B2 (en) 2008-03-11
EP1399434A1 (en) 2004-03-24
ES2247347T3 (es) 2006-03-01
NZ529461A (en) 2005-09-30
HK1069579A1 (en) 2005-05-27
EA006104B1 (ru) 2005-08-25
CA2451229A1 (en) 2003-01-09
NO20035672D0 (no) 2003-12-18
PL366520A1 (en) 2005-02-07
CZ2004155A3 (cs) 2004-07-14
WO2003002552A1 (en) 2003-01-09
JP2004535448A (ja) 2004-11-25
IL158830A0 (en) 2004-05-12
MXPA03011766A (es) 2004-04-02
EA200400104A1 (ru) 2004-04-29
CA2451229C (en) 2009-02-10
SK642004A3 (en) 2004-05-04
AR034658A1 (es) 2004-03-03
CN100338058C (zh) 2007-09-19
US20060258678A1 (en) 2006-11-16
IS7022A (is) 2003-11-10
EP1399434B1 (en) 2005-09-07
BR0210407A (pt) 2004-08-17
AU2002344950B2 (en) 2008-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5132649B2 (ja) スルホンアミド誘導体類と、その製造方法及び医薬としての応用
US7393845B2 (en) Heteroaryl derivates, their preparation and use
US8623887B2 (en) Compounds
SK141998A3 (en) Piperidines and pyrrolidines
AU2002344949A1 (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
BG108538A (bg) Нови индолови производни
SK9452002A3 (en) Indole derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their use
US20070173522A1 (en) 4-(2-Phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
AU2002344950A1 (en) Novel indole derivatives
KR20120101068A (ko) 신규 (헤테로사이클/테트라히드로피리딘)-(피페라지닐)-1-알카논 및 (헤테로사이클/디히드로피롤리딘)-(피페라지닐)-1-알카논유도체, 및 ｐ75 억제제로서의 그의 용도
SK402003A3 (en) Indole derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use