ES2331144T3 - Derivados de isoxazolina-indol con actividad antipsicotica y ansiolitica mejorada. - Google Patents
Derivados de isoxazolina-indol con actividad antipsicotica y ansiolitica mejorada. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del mismo o una forma de N-óxido del mismo, en donde: X es CH2; NR4; S u O; en donde R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono- y di(alquil)-aminocarbonilo; V es S; O o NR5, en donde R5 se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo; o R5 es un enlace covalente entre el nitrógeno y el resto (CH2)n; R1 y R2 se seleccionan cada uno, independientemente uno de otro, del grupo de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; alquilo; Ar; heteroarilo; ciano; nitro; mono- y di(alquil)amino; mono- y di(Ar)amino; mono- y di(heteroaril) amino; mono- y di(alquilcarbonil)-amino; mono- y di(Ar-carbonil)amino; mono- y di(heteroarilcarbonil) amino; mono- y di(heteroaril-alquil)amino; alquiloxi; alquilcarboniloxi; Ar-carboniloxi; heteroarilcarboniloxi; alquiloxialquiloxi; alquiloxialquiloxialquiloxi; alquilcarboniloxialquiloxi; alquiloxialquilcarboniloxialquiloxi y mono- y di(alquil)aminocarboniloxialquiloxi; o R1 y R2 pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula -OCH2O-; -OCH2CH2O- u -OCH2CH2CH2O-; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno; hidroxi; amino; nitro; ciano; halo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquiloxi; alquiloxialquiloxialquiloxi; Ar; mono- y di(alquil)aminocarbonilamino; mono- y di(Ar)amino-carbonilamino; mono- y di(alquiloxo-carbonil-carbonil)amino; mono- y di(di(alquilcar-bonil)amino; mono- y di (alquiloxoalquilcarbonil)-amino y mono- y di(alquilsulfonil)amino; q es un número entero igual a cero; 1 ó 2; (CH2)m es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero igual a 1, 2 ó 3; (CH2)n es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada lineal de n átomos de carbono, siendo n un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4; Pir es un radical bivalente de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), estando cada radical sustituido opcionalmente con p radicales R6, en donde: **(Ver fórmula)** cada R6 se selecciona, independientemente unos de otros, del grupo de hidrógeno; hidroxi; amino; nitro; ciano; halo y alquilo; p es un número entero igual a cero; 1 ó 2; Ar es fenilo o naftilo; estando cada radical sustituido opcionalmente con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, alquilo, formilo, alquiloxi o amino; heteroarilo representa un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de azetidinilo; pirrolidinilo; dioxolilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; homopiperidinilo; dioxilo; morfolinilo; ditianilo; tiomorfolinilo; piperazinilo; imidazolidinilo; tetrahidrofuranilo; 2H-pirrolilo; pirrolinilo, imidazolinilo; pirazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; furanilo; tienilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; piridinilo; pirimidinilo; pirazinilo; piridazinilo y triazinilo; cada radical heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de alquilo, fenilo, fenilo sustituido con alquilo, bencilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo, alquiloxi, alquilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo y amino; y alquilo representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, estando sustituido opcionalmente cada radical hidrocarbonado con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo o amino.
Description
Derivados de isoxazolina-indol
con actividad antipsicótica y ansiolítica mejorada.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de isoxazolina-indol con afinidad de
fijación hacia los receptores de dopamina, en particular hacia los
receptores D_{2} y/o D_{3}, con propiedades selectivas de
inhibición de la reabsorción de serotonina (SSRI) y que exhiben
afinidad para el receptor 5-HT_{1A},
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo
con la invención, el uso de los mismos para la prevención y/o el
tratamiento de una gama de trastornos psiquiátricos y neurológicos,
en particular ciertos trastornos psicóticos, de modo más particular
esquizofrenia y procesos para su producción.
Dado que todos los antipsicóticos disponibles
actualmente tienen en común antagonismo central para D_{2}, el
bloqueo de los receptores centrales de D_{2} (o actividad
neuroléptica) está considerado generalmente como requisito
farmacológico previo para la actividad antipsicótica.
Los antipsicóticos disponibles actualmente son
de hecho muy eficaces contra los síntomas positivos de la
esquizofrenia (alucinaciones, agresión, excitación) pero no o en
menor grado contra los síntomas afectivos, depresivos y negativos
de la enfermedad (aunque en este aspecto se ha conseguido algún
progreso con la introducción de los antagonistas de
serotonina-dopamina tales como clozapina,
risperidona, olanzapina, etc.). En la práctica común, los
antidepresivos (predominantemente SSRIs) se
co-administran a menudo como terapia de adición al
tratamiento neuroléptico, v.g. la mayoría de los pacientes
esquizofrénicos se tratan a la vez con antipsicóticos (antagonistas
centrales de D_{2}) y al mismo tiempo con antidepresivos,
predominantemente inhibidores selectivos de la reabsorción de
serotonina (5-HT) (SSRIs) (véase, v.g. EP 830864 A1
por Eli Lilly). Los SSRIs son una clase bien conocida de
antidepresivos y son útiles para el tratamiento de trastornos de
pánico y fobia social.
Adicionalmente, estudios clínicos y
farmacológicos han demostrado que los compuestos que exhiben
antagonismo adicional para 5-HT_{1A} exhiben
también un comienzo de acción mejorado y son útiles en el
tratamiento de una gama de trastornos afectivos tales como
trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno
obsesivo-compulsivo, depresión y agresión.
De acuerdo con ello, los agentes que actúan
simultáneamente como antagonistas D_{2} y/o D_{3} de la
dopamina, como SSRIs y como antagonistas de
5-HT_{1A} pueden ser particularmente útiles para
el tratamiento de diversos trastornos psiquiátricos y neurológicos,
en particular ciertos trastornos psicóticos, de modo más particular
esquizofrenia con actividad antipsicótica mejorada y con un efecto
antidepresivo y/o ansiolítico mejorado.
WO 99/55672 (American Home Products Corporation)
describe derivados antipsicóticos de indol que tienen afinidad para
el receptor D_{2} y el receptor 5-HT_{1A}. Los
compuestos descritos en dicho documento difieren estructuralmente
de los compuestos de acuerdo con la presente invención en la
sustitución del resto piperazinilo.
WO 03/002552 (Lundbeck A/S) y WO 03/002556
(Lundbeck A/S) describen derivados antipsicóticos de indol que
tienen afinidad para los receptores D_{3} y D_{4} de dopamina y
para el receptor 5-HT_{1A}. Los compuestos
descritos en dicho lugar difieren estructuralmente de los compuestos
de acuerdo con la presente invención en el patrón de sustitución
del resto piperazinilo, así como farmacológicamente en su
selectividad para dopamina.
Compuestos que tienen únicamente potencia
consignada de SSRI y 5-HT_{1A} y que tienen un
resto indolilo o semejante a indolilo (tal como un resto
1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo)
acoplado a un resto cíclico de amina tal como un resto piperazinilo
o a un resto amino lineal, tal como un resto etilamina, han sido
consignados en WO 99/55672 (American Home Products Corporation), WO
00/40580 (American Home Products Corporation), WO 00/40581
(American Home Products Corporation), WO 00/64898 (American Home
Products Corporation), EP 1078928 A1 (Adir et Compagnie), EE.UU.
6.313.126 (American Home Products Corporation), WO 02/085911
(Wyeth), WO 02/40465 (Wyeth), WO 02/48105 (Wyeth) y WO 03/010169
(Wyeth). Ninguno de estos compuestos tiene actividad consignada
para D_{2}/D_{3} de dopamina.
Compuestos que tienen actividad SSRI consignada
y que exhiben también una actividad antagonista adicional de los
adrenoceptores \alpha_{2}, comprendiendo también al mismo tiempo
el resto isoxazolina son conocidos por WO 02/066484, WO 03/082878,
WO 04/016621, WO 04/01848 y WO 04/018483, todos ellos de Janssen
Pharmaceutica NV, y por J. Ignacio Andrés et al., Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters 13 (2003)
2719-2725: Ninguno de estos compuestos tiene
actividad consignada D2/D3 y 5-HT_{1A} de
dopamina. Los compuestos descritos en dicho lugar difieren
estructuralmente de los compuestos de acuerdo con la presente
invención en el patrón de sustitución del resto isoxazolina.
Es el objeto de la presente invención
proporcionar la combinación citada particular de actividades
terapéuticas en una sola molécula. Ello podría presentar
importantes ventajas frente a la polifarmacia por reducción de las
interacciones fármaco-fármaco, la carga metabólica,
y la suma de efectos secundarios, por simplificación de los
protocolos de tratamiento (reducción del número de píldoras), y, por
ende, mejora de la aceptación por los pacientes. Adicionalmente,
podría tener un alto potencial en el Trastorno Bipolar y/o el
Trastorno de la Personalidad, dado que el antagonismo D_{2}
podría ser beneficioso en la fase maníaca y la actividad
5-HTT podría ser beneficiosa en la fase
depresiva.
depresiva.
Es el objeto adicional de la presente invención
proporcionar compuestos con afinidad de fijación frente a los
receptores de dopamina, en particular frente a los receptores de
dopamina D_{2} y/o D_{3}, que exhiben propiedades selectivas de
inhibición de la reabsorción de serotonina, y que podrían exhibir
también afinidad para el receptor 5-HT_{1A}, en
particular como antagonista.
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Esta meta ha sido alcanzada por un nuevo
derivado de isoxazolina-indol de acuerdo con la
fórmula general (I)
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una sal de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente
isómera del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal
de amonio cuaternario del mismo, en
donde:
- X
- es CH_{2}; NR^{4}; S u O; en donde R^{4} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono- y di(alquil)-aminocarbonilo;
- V
- es S; O o NR^{5}; en donde R^{5} se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo; o R^{5} es un enlace covalente entre el nitrógeno y el resto (CH_{2})_{n};
R^{1} y R^{2} se seleccionan
cada uno, independientemente uno de otro, del grupo de hidrógeno;
halo; hidroxi; amino; alquilo; Ar; heteroarilo; ciano; nitro; mono-
y di(alquil)amino; mono- y di(Ar)amino;
mono- y di(heteroaril)amino; mono- y
di(alquilcarbonil)-amino; mono- y
di(Ar-carbonil)amino; mono- y
di(heteroarilcarbonil)amino; mono- y
di(heteroaril-alquil)amino; alquiloxi;
alquilcarboniloxi; Ar-carboniloxi;
heteroarilcarboniloxi; alquiloxialquiloxi;
alquiloxialquiloxialquiloxi; alquilcarboniloxialquiloxi;
alquiloxialquilcarboniloxialquiloxi y mono- y
di(alquil)aminocarboniloxialquiloxi; o R^{1} y
R^{2} pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula
-OCH_{2}O-; -OCH_{2}CH_{2}O- y
-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O-;
- R^{3}
- se selecciona del grupo de hidrógeno; hidroxi; amino; nitro; ciano; halo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquiloxi; alquiloxialquiloxialquiloxi; Ar; mono- y di(alquil)aminocarbonilamino; mono- y di(Ar)amino-carbonilamino; mono- y di(alquiloxocarbonil-carbonil)amino; mono- y di(di(alquilcarbonil)amino; mono- y di(alquiloxoalquilcarbonil)amino y mono- y di(alquilsulfonil)amino;
- q
- es un número entero igual a cero; 1 ó 2;
(CH_{2})_{m} es un
enlace covalente o una cadena hidrocarbonada lineal de m átomos de
carbono, siendo m un número entero igual a 1, 2 ó
3;
(CH_{2})_{n} es un
enlace covalente o una cadena hidrocarbonada lineal de n átomos de
carbono, siendo n un número entero igual a 1, 2, 3 ó
4;
\newpage
- Pir
- es un radical bivalente de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), estando cada radical sustituido opcionalmente con p radicales R^{6}, en donde:
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\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{6} se selecciona,
independientemente unos de otros, del grupo de hidrógeno; hidroxi;
amino; nitro; ciano; halo y
alquilo;
- p
- es un número entero igual a cero; 1 ó 2;
- Ar
- es fenilo o naftilo; estando cada radical sustituido opcionalmente con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, alquilo, formilo, alquiloxi o amino;
heteroarilo representa un radical
heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de azetidinilo;
pirrolidinilo; dioxolilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo;
piperidinilo; homopiperidinilo; dioxilo; morfolinilo; ditianilo;
tiomorfolinilo; piperazinilo; imidazolidinilo; tetrahidrofuranilo;
2H-pirrolilo; pirrolinilo, imidazolinilo; pirazolinilo;
pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; furanilo; tienilo;
oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo;
piridinilo; pirimidinilo; pirazinilo; piridazinilo y triazinilo;
cada radical heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o
más radicales seleccionados del grupo de alquilo, fenilo, fenilo
sustituido con alquilo, bencilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo,
alquiloxi, alquilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo y amino;
y
alquilo representa un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que
tiene de 3 a 6 átomos de carbono, estando sustituido opcionalmente
cada radical hidrocarbonado con uno o más radicales halo, ciano,
oxo, hidroxi, formilo o
amino.
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La invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la
invención, en particular un compuesto de acuerdo con la fórmula (I),
una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable, una
forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del
mismo.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de un trastorno o
enfermedad sensible a la inhibición de los receptores D_{2} y/o
D_{3} de dopamina.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de un trastorno o
enfermedad sensible a la inhibición de la reabsorción de
serotonina.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de un trastorno o
enfermedad sensible a la inhibición de los receptores
5-HT_{1A}.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de un trastorno o
enfermedad (sensible al efecto combinado de un antagonista D_{2}
de la dopamina, un SSRI y un antagonista
5-HT_{1A}.
En particular, la invención se refiere al uso de
un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos
afectivos tales como trastorno de ansiedad general, trastorno de
pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión,
fobia social y trastornos de la comida; y otros trastornos
psiquiátricos tales como, pero sin carácter limitante, psicosis y
trastornos neurológicos.
De modo más particular, la invención se refiere
al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la
preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento
de la esquizofrenia.
De modo más particular, la invención se refiere
al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la
preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento
del Trastorno Bipolar y/o el Trastorno de la Personalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, la invención se
refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una
sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del
mismo, una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma
de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del
mismo, en donde X es O.
En una realización preferida adicional, la
invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula
general (I), un sal de adición de ácido o base farmacéuticamente
aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del
mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de amonio
cuaternario del mismo, en donde uno de R^{1} y R^{2} es metoxi,
y preferiblemente R^{1} y R^{2} son ambos metoxi.
En una realización preferida adicional, la
invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula
general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente
aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del
mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio
cuaternario del mismo, en donde el resto enlazador
-(CH_{2})_{m}- es -CH_{2}- y el resto enlazador
-(CH_{2})_{n}- es un enlace covalente o -CH_{2}-.
En una realización preferida adicional, la
invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula
general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente
aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del
mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio
cuaternario del mismo, en donde Pir es un radical bivalente
insustituido de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (IIa) y
(IIb), en donde R^{6} es hidrógeno y p es 1, es decir que los
radicales Pir preferidos están insustituidos.
En una realización preferida adicional, la
invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula
general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente
aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del
mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio
cuaternario del mismo, en donde V es NR^{5}, en donde R^{5} se
define como en la fórmula (I), R^{3} se selecciona del grupo de
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, amino, hidroxi,
metoxi y nitro y q es 1, es decir que la realización preferida se
refiere a un resto indol sustituido con dichos radicales R^{3} y
R^{5}.
En una realización preferida adicional, la
invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula
general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente
aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del
mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de amonio
cuaternario del mismo, en donde heteroarilo se selecciona del grupo
de pirrolidinilo y morfolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida adicional, la
invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula
general (I), una sal farmacéuticamente aceptable de adición de
ácido o base del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del
mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio
cuaternario del mismo, en donde:
- X
- es O;
- V
- es S; O o NR^{5}; en donde R^{5} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; o R^{5} es un enlace covalente entre el nitrógeno y el resto (CH_{2})_{m};
R^{1} y R^{2} se seleccionan
cada uno, independientemente uno de otro, del grupo de hidrógeno;
mono- y di(alquilcarbonil)amino; mono- y
di(pirrolidinil-alquil)amino;
alquiloxi; alquiloxialquiloxialquiloxi; alquilcarboniloxialquiloxi;
alquiloxialquil-carboniloxialquiloxi; mono- y
di(alquil)amino-carboniloxialquiloxi y
morfolinilo; o R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un radical
bivalente de fórmula
-OCH_{2}CH_{2}O-;
- R^{3}
- se selecciona del grupo de hidrógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, halo, alquilo; alquiloxi; alquiloxialquiloxialquiloxi; Ar; mono- y di(alquil)amino-carbonilamino; mono- y di(Ar)aminocarbonilamino; mono- y di(alquiloxocarbonilcarbonil)amino; mono- y di(alquilcarbonil)amino; mono- y di(alquiloxoalquil-carbonil)amino y mono- y di(alquilsulfonilamino);
- q
- es un número entero igual a cero o 1;
(CH_{2})_{m} es una
cadena hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un
número entero igual a
1;
(CH_{2})_{n} es un
enlace covalente o una cadena hidrocarbonada lineal de n átomos de
carbono, siendo n un número entero igual a
1;
\newpage
- Pir
- es un radical bivalente de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), estando cada radical sustituido opcionalmente con p radicales R^{6}, en donde:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{6} se selecciona
independientemente uno de otro, del grupo de hidrógeno; hidroxi;
amino; nitro; ciano; halo y
alquilo;
- p
- es un número entero igual a cero; 1 ó 2;
- Ar
- es fenilo; y
alquilo representa un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 2
átomos de carbono; estando cada radical sustituido opcionalmente
con un radical
hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de esta solicitud, alquilo se define
como un radical hidrocarbonado saturado monovalente, lineal o
ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo
metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; alquilo define
adicionalmente un radical hidrocarbonado saturado monovalente
cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo
ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo. La definición de alquilo comprende también un radical
alquilo que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de
carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi,
formilo y amino, por ejemplo hidroxialquilo, en particular
hidroximetilo e hidroxietilo y polihaloalquilo, en particular
difluorometilo y trifluorometilo.
En el marco de esta solicitud, halo es genérico
para fluoro, cloro, bromo y yodo.
En el marco de esta solicitud, con "compuestos
de acuerdo con la invención" se entiende un compuesto de acuerdo
con la fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma
estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de N-óxido
del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se definen de modo que comprenden las formas de sal de
adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que son
capaces de formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (I).
Dichas sales pueden obtenerse por tratamiento de la forma de base de
los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) con ácidos apropiados,
por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrácidos halogenados,
en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo
ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido
láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido
salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido
pamoico.
Inversamente, dichas formas de sales de adición
de ácido pueden convertirse en la forma de base libre por
tratamiento con una base apropiada.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que
contienen protones ácidos pueden convertirse también en sus formas
de sal de adición de metales o aminas terapéuticamente activas y no
tóxicas (sales de adición de base) por tratamiento con bases
orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas apropiadas de sales de
bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de
metal alcalino y alcalinotérreo, en particular sales de litio,
sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, v.g.
las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y
lisina.
Inversamente, dichas formas de sal pueden
convertirse en las formas libres por tratamiento con un ácido
apropiado.
Las sales de amonio cuaternario de los
compuestos de acuerdo con la fórmula (I) definen compuestos de este
tipo que pueden formarse por una reacción entre un nitrógeno básico
de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un agente
cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de
alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente
sustituido, en particular yoduro de metilo y yoduro de bencilo.
Pueden utilizarse también otras sustancias reaccionantes con grupos
lábiles satisfactorios, tales como, por ejemplo,
trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y
p-toluenosulfonatos de alquilo. Una sal de amonio
cuaternario tiene un nitrógeno cargado positivamente. Contraiones
farmacéuticamente aceptables incluyen los iones cloro, bromo, yodo,
trifluoroacetato y acetato.
El término sal de adición, como se utiliza en el
marco de esta solicitud, comprende también los solvatos que son
capaces de formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) así
como las sales de los mismos. Solvatos de este tipo son, por
ejemplo hidratos y alcoholatos.
Debe entenderse que las formas de N-óxido
de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) entenderse que
comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o
varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar el denominado
N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los
cuales uno o más nitrógenos terciarios (v.g. del radical
piperazinilo o piperidinilo) están oxidados en N. Tales
N-óxidos pueden ser obtenidos fácilmente por una persona
experta sin habilidad de inventiva alguna y son alternativas obvias
para los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), dado que estos
compuestos son metabolitos, que se forman por oxidación en el
cuerpo humano después de su ingestión. Como es de general
conocimiento, la oxidación es normalmente el primer paso implicado
en el metabolismo de los fármacos (Textbook of Organic Medicinal and
Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75).
Como es sabido también generalmente, la forma de metabolito de un
compuesto puede administrarse también a un humano en lugar del
compuesto per se, con efectos muy similares.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno
trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de
oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente haciendo
reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido
orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados
comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal
alcalino o de metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido
de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender
peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o
ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, y ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes
adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol
y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
El término "formas estereoquímicamente
isómeras", tal como se utiliza anteriormente en esta memoria,
define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los
compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra
cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de
todas las formas isómeras estereoquímicamente posibles, conteniendo
dichas mezclas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la
estructura molecular básica. De modo más particular, los centros
estereo-génicos pueden tener la configuración R o
S; los sustituyentes en los radicales cíclicos bivalentes
(parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans.
Los compuestos que contienen enlaces dobles pueden tener una
estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Obviamente, las formas
estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) deben
considerarse abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de nomenclatura CAS,
cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta
conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor
R o S (basado en la regla de secuencias de
Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral
de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del
segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores
relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R*
se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*]
indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica
centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral
con número más bajo en la molécula tiene una configuración S
y el segundo centro es R, el estereodescriptor se
especificaría como S-[R*,S*]. Si se utilizan
"\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de
prioridad máxima en el átomo de carbono asimétrico del sistema de
anillos que tiene el número de anillo más bajo, se encuentra
siempre arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano
medio determinado por el sistema de anillos. La posición del
sustituyente de prioridad máxima en el otro átomo de carbono
asimétrico en el sistema de anillos (átomo de hidrógeno en los
compuestos de acuerdo con la fórmula (I)) con relación a la posición
del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de referencia se
denomina "\alpha", si se encuentra en el mismo lado del
plano medio determinado por el sistema de anillos, o "\beta",
si la misma se encuentra en el otro lado del plano medio
determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden prepararse generalmente por una sucesión de pasos, cada uno
de los cuales es conocido por las personas expertas.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse generalmente por alquilación de un mesilato intermedio
de fórmula (III) con un compuesto intermedio de fórmula (IV). La
reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción
tal como, por ejemplo, metil-isobutilcetona (MIK),
en presencia de un catalizador, tal como por ejemplo yoduro de
potasio, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como,
por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio. La
agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción
puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la
mezcla de reacción y, si se desea, la reacción puede llevarse a cabo
en un autoclave a una presión incrementada.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
también por aminación reductora de un aldehído intermedio de
fórmula (V) siguiendo procedimientos de aminación reductora
conocidos en la técnica con un compuesto intermedio de fórmula
(IV):
Dicha aminación reductora puede efectuarse en un
disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, una mezcla
de THF y ácido acético, y en presencia de un agente reductor tal
como, por ejemplo, un borohidruro, v.g. borohidruro de sodio,
cianoborohidruro de sodio o triacetoxi-borohidruro.
Puede ser también conveniente utilizar hidrógeno como agente
reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por
ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, rodio sobre carbono o
platino sobre carbón vegetal. En el caso de que se utilice
hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir un agente
deshidratante a la mezcla de reacción tal como, por ejemplo,
terc-butóxido de aluminio. Con objeto de prevenir la
hidrogenación ulterior indeseable de ciertos grupos funcionales en
las sustancias reaccionantes y los productos de reacción, puede ser
también ventajoso añadir un veneno apropiado en el catalizador a la
mezcla de reacción, v.g., tiofeno o
quinolina-azufre. Para aumentar la velocidad de la
reacción, la temperatura puede elevarse dentro de un intervalo
comprendido entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción, y opcionalmente puede aumentarse
la presión del hidrógeno gaseoso.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
adicionalmente por conversión de los compuestos de fórmula (I) unos
en otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos
conocidas en la técnica, y adicionalmente, si se desea, por
conversión de los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de
ácido no tóxica y terapéuticamente activa por tratamiento con un
ácido, o en una sal de adición de base no tóxica y terapéuticamente
activa por tratamiento con una base, o inversamente, por conversión
de la forma de sal de adición de ácido en la base libre por
tratamiento con álcali, o conversión de la sal de adición de base en
el ácido libre por tratamiento con un ácido; y, si se desea, por
preparación de formas estereoquímicamente isómeras, N-óxidos
de las mismas, y sales de amonio cuaternario de las mismas.
Ejemplos de dicha conversión se han dado en la sección
experimental.
Los materiales de partida y algunos de los
compuestos intermedios son compuestos conocidos y están disponibles
comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de
reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. En
particular, la preparación de los restos isoxazolina se describe
entre otros lugares en WO 02/066484, WO 03/082878, WO 04/016621, WO
04/018482 y WO 04/018483, todos ellos de Janssen Pharmaceutica NV.
En particular, los derivados tetrahidropiridil- y
piperidinil-indol se prepararon como se ha descrito
previamente en EP 705600.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los
compuestos intermedios pueden tener al menos dos centros
estereogénicos en su estructura (los átomos de carbono designados a
y b en la fórmula (I)), presentes en una configuración R o S.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se
preparan en los procesos descritos más adelante pueden sintetizarse
en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden
separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución
conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I)
pueden convertirse en las formas diastereoméricas de sal
correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas
formas de sal diastereoméricas se separan subsiguientemente, por
ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los
enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una
manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los
compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando
una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente
isómeras puras pueden derivarse también de las formas
estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los
materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra
estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un
estereoisómero específico, dicho compuesto podría sintetizarse por
métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán
ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Sorprendentemente, se ha demostrado que los
compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos
de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptables de los mismos, una forma
estereoquímicamente isómera de los mismos, una forma de
N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternario de los
mismos, tienen afinidad de fijación a los receptores de dopamina, en
particular para los receptores D_{2} y/o D_{3} de dopamina, con
propiedades selectivas de inhibición de la reabsorción de
serotonina (SSRI) y exhiben afinidad para el receptor
5-HT_{1A}, en particular como antagonista, y
exhiben una actividad antidepresiva y/o ansiolítica y/o actividad
antipsicótica fuerte.
Pueden utilizarse estudios in vitro de
fijación de receptores y transportadores de neurotransmisores y
estudios de transducción de señales para evaluar la actividad de
antagonismo de la dopamina y de inhibición de la reabsorción de
serotonina (5-HT) de los presentes compuestos. Como
índices para la penetración central y potencia para bloquear los
transportadores de dopamina y serotonina, respectivamente, puede
utilizarse la ocupación de los transportadores de dopamina y
serotonina ex vivo. Como índices de la actividad de
inhibición de la reabsorción de serotonina (5-HT),
puede utilizarse la inhibición de los sacudidas de cabeza y la
excitación en las ratas, observada después de inyección subcutánea
o dosificación oral del compuesto antes de la administración
subcutánea de p-cloroanfetamina en las ratas (test
pCA).
Teniendo en cuenta su potencia arriba
mencionada, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados
para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las cuales
una de las actividades aisladamente considerada o la combinación de
dichas actividades puede ser de utilidad terapéutica. En particular,
los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser adecuados
para tratamiento y/o profilaxis en las enfermedades siguientes:
- \bullet
- trastornos del sistema nervioso central, que incluyen:
- \bullet
- trastornos del estado de ánimo, que incluyen particularmente trastorno depresivo mayor, depresión con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas de comienzo post-parto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional, trastorno distímico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo recurrente breve, trastorno afectivo mixto, trastorno bipolar no especificado de otro modo, trastorno del estado de ánimo debido a una condición médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo, trastorno afectivo estacional y trastornos disfóricos premenstruales.
- \bullet
- Trastornos de ansiedad, con inclusión de ataques de pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad debido a una condición médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo.
- \bullet
- Trastornos relacionados con el estrés, asociados con depresión y/o ansiedad, que incluyen reacción de estrés agudo, trastornos de ajuste (reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, reacción mixta de ansiedad y depresión, trastorno de ajuste con alteración predominante de otras emociones, trastorno de ajuste con alteración predominante de la conducta, trastorno de ajuste con perturbación mixta de emociones y conducta, trastornos de ajuste con otros síntomas predominantes especificados) y otras reacciones al estrés grave.
- \bullet
- Demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otro modo, especialmente demencia causada por trastornos degenerativos, lesiones, traumatismos, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia vitamínica o trastornos endocrinos, o trastornos amnésicos causados por alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, deterioro bilateral del lóbulo temporal debido a encefalitis por Herpes símplex y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a anoxia/hipoglucemia/convulsiones severas y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología relacionada con el ventrículo III.
- \bullet
- Trastornos cognitivos debidos a deterioro cognitivo resultante de otras condiciones médicas.
- \bullet
- Trastornos de personalidad, con inclusión de trastorno de personalidad paranoide, trastorno de personalidad esquizoide, trastorno de personalidad esquizotípico, trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad límite, trastorno de personalidad histriónico, trastorno de personalidad narcisista, trastorno de personalidad de evitación, trastorno de personalidad dependiente, trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno de personalidad no especificado es otro modo.
- \bullet
- Trastornos esquizoafectivos resultantes de diversas causas, con inclusión de trastornos esquizoafectivos de tipo maníaco, de tipo depresivo, de tipo mixto, esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada y residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no especificado de otro modo.
- \bullet
- Acinesia, síndromes acinético-rígidos, discinesia y parkinsonismo inducido por medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, temblor, corea, mioclono, tics y distonía.
- \bullet
- Déficit de atención/trastorno de hiperactividad (ADHD).
- \bullet
- Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistemas múltiples, degeneración corticobasal, complejo parkinsonismo-demencia ALS y calcificación de ganglios basales.
- \bullet
- Demencia de tipo Alzheimer, con aparición precoz o tardía, con estado de ánimo deprimido.
- \bullet
- Alteraciones del comportamiento y trastornos de la conducta en la demencia y el retardo mental, con inclusión de inquietud y agitación.
- \bullet
- Trastornos del movimiento extra-piramidales.
- \bullet
- Síndrome de Down.
- \bullet
- Acatisia
- \bullet
- Trastornos de la Comida, con inclusión de anorexia nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia nerviosa atípica, excesos en la comida asociados con otras alteraciones psicológicas, vómitos asociados con otras alteraciones psicológicas y trastornos de la comida no especificados.
- \bullet
- Demencia asociada al SIDA.
- \bullet
- Condiciones de dolor crónico, con inclusión de dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor de cáncer y dolor post-operatorio subsiguiente a cirugía, con inclusión de cirugía dental. Estas indicaciones podrían incluir también dolor agudo, dolor de la musculatura esquelética, dolor de la parte inferior de la espalda, dolor de las extremidades superiores, fibromialgia y síndromes de dolor miofasciales, dolor orofascial, dolor abdominal, dolor de miembro fantasma, tic doloroso y dolor atípico del rostro, dolor de las raíces nerviosas y aracnoiditis, dolor geriátrico, dolor central y dolor inflamatorio.
- \bullet
- Trastornos neurodegenerativos, con inclusión de enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, trastornos desmielinantes, tales como esclerosis múltiple y ALS, otras neuropatías y neuralgias, esclerosis múltiple, esclerosis amiotrófica lateral, derrame cerebral y traumatismo craneal.
- \bullet
- Trastornos de adicción, que incluyen:
- \bullet
- Dependencia o abuso de sustancias con o sin dependencia fisiológica, particularmente en los casos en que la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias semejantes a anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, compuestos semejantes a fenciclidina, hipnóticos sedantes, benzodiazepinas y/u otras sustancias, particularmente útiles para el tratamiento del abandono de las sustancias anteriores y delirio por abandono del alcohol.
- \bullet
- Trastornos del estado de ánimo inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.
- \bullet
- Trastornos de ansiedad inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias y trastornos de ajuste con ansiedad.
- \bullet
- Cesación del hábito de fumar.
- \bullet
- Control del peso corporal, con inclusión de la obesidad.
- \bullet
- Trastornos y alteraciones del sueño, que incluyen:
- \bullet
- Disomnias y/o parasomnias como trastornos primarios del sueño, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastorno del sueño debido a una condición médica general y trastorno del sueño inducido por sustancias.
- \bullet
- Trastornos de los ritmos circadianos.
- \bullet
- Mejora de la calidad del sueño.
- \bullet
- Disfunción sexual, con inclusión de trastornos de deseo sexual, trastornos de despertamiento sexual, trastornos orgásmicos, trastornos de dolor sexual, disfunción sexual debida a una condición médica general, disfunción sexual inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otro modo.
La invención se refiere por tanto a un compuesto
de acuerdo con la fórmula general (I), una sal de adición de ácido
o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma
estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de N-óxido
del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, para uso como
medicamento.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de un trastorno o
enfermedad sensible a la inhibición de los receptores D_{2} y/o
D_{3} de la dopamina.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de un trastorno o
enfermedad sensible a la inhibición de los receptores de
5-HT_{1A}.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de un trastorno o
enfermedad sensible al efecto combinado de un antagonista D_{2}
de la dopamina, un SSRI y un antagonista de
5-HT_{1A}.
La presente invención se refiere también a un
método para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades
mediadas por dopamina, en particular para la prevención y/o
tratamiento de trastornos afectivos tales como trastorno general de
ansiedad, trastorno de pánico, trastorno
obsesivo-compulsivo, depresión, fobia social y
trastornos de la comida; y otros trastornos psiquiátricos tales
como, pero sin carácter limitante, psicosis y trastornos
neurológicos, que comprende administrar a un humano que se encuentra
en necesidad de dicha administración una cantidad eficaz de un
compuesto de acuerdo con la invención, en particular de acuerdo con
la fórmula (I), una sal de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente
isómera del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal
de amonio cuaternario del mismo.
De modo más particular, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la
preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de
la esquizofrenia.
De modo más particular, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la
preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento
del Trastorno Bipolar y/o del Trastorno de la Personalidad.
La invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la
invención, en particular un compuesto de acuerdo con la fórmula (I),
una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del
mismo, una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del
mismo.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en
particular los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales
de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los
mismos, una forma estereoquímicamente isómera de los mismos, una
forma de N-óxido de los mismos o una sal de amonio
cuaternario de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación de
los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para
propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden
citarse todas las composiciones empleadas usualmente para
administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las
composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz
del compuesto particular opcionalmente en forma de sal de adición,
como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una
gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se
encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, en
particular, para administración por vía oral, rectal, percutánea,
por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la
preparación de las composiciones en forma de dosificación oral
puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales
tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y
análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como
suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o
vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín,
diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegradores y
análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas
representan la forma de dosificación oral más ventajosa, en cuyo
caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para
composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua
estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros
ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden
prepararse, por ejemplo, soluciones inyectables en las cuales el
vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una
mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse
también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear
vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. Se
incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por
objeto convertirse en preparaciones en forma líquida inmediatamente
antes de su administración. En las composiciones adecuadas para
administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un
agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante
adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de
cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no
introducen un efecto deletéreo significativo sobre la piel. Dichos
aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden
ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas
composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g., como
un parche transdérmico, como un toque, o como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis
unitaria para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La forma de dosis unitaria, tal como se utiliza en
esta memoria, hace referencia a unidades físicamente discretas
adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una
cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el
vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de
dosificación unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas
ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos,
pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y
análogas, así como múltiplos segregados de las mismas.
Dado que los compuestos de acuerdo con la
invención son antagonistas potentes de la dopamina administrables
por vía oral, son especialmente ventajosas las composiciones
farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para administración
oral.
Los ejemplos que siguen tienen por objeto
ilustrar pero no limitar el alcance de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En lo sucesivo "TA" significa temperatura
ambiente, "CDI" significa
1,1'-carbonildiimidazol, "DIPE" significa
diisopropiléter, "MIK" significa metilisobutilcetona,
"BINAP" significa
[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis-[difenilfosfina],
"NMP" significa
1-metil-2-pirrolidinona,
"Pd_{2}(dba)_{3}" significa
tris(dibencidilidenoacetona)dipaladio y "DMF"
significa N,N-dimetilformamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metanosulfonato de
3a,4-dihidro-7,8-dimetoxi-3H-[1]benzopirano[4,3-c]-isoxazol-3-metanol
(preparado de acuerdo con la doctrina de WO 2004/018482 cuyo
contenido se incluye en esta memoria) (200 g, 0,58 mol) se separó
en sus enantiómeros por cromatografía en columna quiral en una
columna LC110-2 con fase estacionaria
CHIRALPAK-AD (2000 g, presión de empaquetamiento: 45
bar, campo del detector: 2,56; longitud de onda: 240 nm,
temperatura: 30ºC; solución de inyección: 200 g en 8,41 CH_{3}CN;
se añadió luego 19,61 (sic) metanol (+2% etanol) y se filtró a
continuación; volumen de inyección: 700 ml; eluyente:
CH_{3}OH/CH_{3}CN 70/30 v/v). Se recogieron dos grupos de
fracciones de producto y se evaporó su disolvente. Rendimiento: 105
g del compuesto intermedio 1 y 95 g del compuesto intermedio 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A2
Se añadió gota a gota BBr_{3} (99,9%) (0,5096
mol) a una mezcla del compuesto intermedio 2 (preparado de acuerdo
con A1) (0,1019 mol) en CH_{2}Cl_{2} (1225 ml) en atmósfera de
N_{2} y a -78ºC. La mezcla de reacción se agito a -40ºC durante 3
horas, se añadió luego BBr_{3} adicional (99,9%) (0,063 mol) y la
mezcla se agitó a -40ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción
se vertió en agua con hielo y se filtró sobre Celita. El residuo
sólido se lavó con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH, dando un precipitado
(I). El filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad.
El residuo se purificó por varias operaciones de HPLC (eluyente 1:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1; eluyente 2:
EtOAc/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1, 98/2). Se recogieron dos
fracciones de producto y se evaporó cada uno de los disolventes
(rendimiento de Fracción 1: 9,12 g (27%) y Fracción 2: 6,18 g
(18%)). El precipitado (I) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (20%) y se filtró. El filtrado se
evaporó a sequedad y el residuo se lavó con
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (4%), se filtró y se secó. Rendimiento:
0,89 g del compuesto intermedio 3 (B-(3\alpha,3a\alpha))
(2,6%).
Se añadieron K_{2}CO_{3} (0,00336 mol) y
1,2-dibromoetano (0,0018 mol, 99%) a una mezcla del
compuesto intermedio 3 (0,00168 mol) en N,N-dimetilformamida
(5 ml) en un tubo herméticamente cerrado, después de lo cual la
mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente, se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente
a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna
abierta (eluyente 1: CH_{2}Cl_{2}; eluyente 2:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Las fracciones de producto se
recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,24 g del
compuesto intermedio 4 (B-(3\alpha,3a\alpha)) (41%).
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Ejemplo
A3
Se añadió peryodinano
Dess-Martin (0,0021 mol) a una solución de
3a,4-dihidro-7,8-dimetoxi-3H-[1]benzopirano-[4,3-c]isoxazol-3-metanol
(preparado de acuerdo con la doctrina de WO 2004/018482 cuyo
contenido se incluye en esta memoria) (0,0019 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20
minutos a la temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada
de NaHCO_{3} y Na_{2}SO_{4}. La mezcla se agitó durante 10
minutos. La capa orgánica separada se lavó con salmuera y agua, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se recogió en Et_{2}O frío. El precipitado se separó por
filtración, se lavó y se secó. Rendimiento: 320 mg del compuesto
intermedio 5 (mezcla racémica (3\alpha,3a\alpha)).
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Ejemplo
A4
Una mezcla de
5-bromo-salicilaldehído (3 g, 14,9
mmol), K_{2}CO_{3} (4,12 g, 29,8 mmol) y
(E)-4-bromocrotonato de etilo (3 ml, 22,3
mmol) en dimetilformamida anhidra (17 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 4 h. Cuando el análisis TLC demostró la
desaparición del material de partida, la mezcla de reacción bruta
se filtró a través de un taco de Celita y el filtrado se concentró a
vacío. El residuo se diluyó con agua (17 ml) y se extrajo con
diclorometano (3 x 17 ml). La fase orgánica se secó y se concentró a
vacío. El residuo se precipitó con DIPE, proporcionando 3,11 g
(rendimiento 61%) de éster etílico del ácido
4-(2-formil-5-bromofenoxi)but-2(E)-enoico.
A una solución del éster preparado previamente (3,11 g, 9,9 mmol)
en etanol absoluto (25 ml), se añadieron hidrocloruro de
hidroxilamina (0,83 g, 11,9 mmol) y acetato de sodio (1,22 g, 14,8
mmol). Después de 2 horas a la temperatura ambiente, el análisis
por TLC demostró la ausencia de material de partida. Se evaporó el
disolvente a vacío y el residuo se disolvió en agua (20 ml) y se
extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar 3,95 g
(rendimiento cuantitativo) de éster etílico del ácido
4-[2-(hidroxiiminometil)-5-bromofenoxi]-but-2(E)enoico
utilizado en el paso de reacción siguiente sin purificación
ulterior. A una solución de la oxima sintetizada previamente (3,8 g,
11,6 mmol) en diclorometano (47 ml), se añadió poco a poco solución
acuosa al 4% de hipoclorito de sodio (40 ml, 23,1 mmol) y la
reacción se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Después
de ello, se añadió gota a gota trietilamina (2,4 ml, 17,4 mmol) a
0ºC. La reacción se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente. Se separó luego la capa orgánica, se secó con
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano).
Rendimiento: 1,71 g del compuesto intermedio 6 ((éster etílico del
ácido
7-bromo-3a,4-dihidro-3H-[1]benzopirano[4,3-c]isoxazol-3-carboxílico)
45% (mezcla racémica (3\alpha,3a\alpha)).
A una solución del compuesto intermedio 6 (3,3
g, 0,0101 mol) en 84 ml de mezcla THF/H_{2}O (10/1) a 0ºC, se
añadió poco a poco NaBH_{4} (0,96 g, 0,0253 mol) y la mezcla se
agitó luego a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió
después solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y la capa orgánica se
separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó,
obteniéndose 3,01 g del compuesto intermedio 7 (mezcla racémica
(3\alpha,3a\alpha)).
Una mezcla del compuesto intermedio 7 (0,031
mol),
cloro(1,1-dimetiletil)dimetilsilano
(0,031 mol) y 1H-imidazol (0,031 mol) en CH_{2}Cl_{2}
(100 ml) se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente y se
añadió agua. Se separó la capa orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de
sílice (gradiente de eluyente: heptano/EtOAc 80/20, 66/33, 50/50).
Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 10 g del compuesto intermedio 8 (83%) (mezcla racémica
(3\alpha,3a\alpha)).
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Una mezcla del compuesto intermedio 8 (0,0038
mol), morfolina (0,0092 mol), ácido acético (sal de paladio (2+)
(0,052 g, 47,5%), BINAP (0,00034 mol) y Cs_{2}CO_{3} (0,01064
mol) en tolueno (seco y desgasificado) (25 ml) se agitó durante 16
horas en un tubo herméticamente cerrado a 100ºC bajo N_{2},
después de lo cual se filtró la mezcla sobre Celita y se lavó el
camino con EtOAc. Se evaporó el filtrado y el residuo se purificó
por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice
(gradiente de eluyente: heptano/EtOAc 66/33, 50/50). Las fracciones
de producto se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento:
0,769 g del compuesto intermedio 9 (50%) (mezcla racémica
(3\alpha,3a\alpha)).
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Una mezcla del compuesto intermedio 9 (0,0019
mol) y fluoruro de N,N,N-tributilbutanaminio (0,00288 mol; 1
M en THF) en THF seco (10 ml) se dejó reaccionar durante 16 horas a
la temperatura ambiente bajo N_{2} y se recogió luego la mezcla
de reacción en H_{2}O/EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 0,550 g del compuesto intermedio 10 (100%) (mezcla
racémica (3\alpha,3a\alpha)).
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Una mezcla del compuesto intermedio 10 (0,0019
mol), cloruro de metanosulfonilo (0,00285 mol) y Et_{3}N (0,0038
mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se agitó durante 2 horas a la
temperatura ambiente y se añadió luego agua. La capa orgánica se
separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc 100%). Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 0,300 g del compuesto intermedio 11 (43%) (mezcla
racémica (3\alpha,3a\alpha)).
\newpage
Ejemplo
A5
La reacción se llevó a cabo en corriente de
N_{2}. A una solución del compuesto intermedio 2 (preparado de
acuerdo con A1) (0,017 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) llevada a
-78ºC, se añadió gota a gota BBr_{3} (0,087 mol). La mezcla de
reacción se dejó calentar a -40ºC y se agitó durante 2 horas. Se
vertió la mezcla en agua con hielo y se extrajo con una solución de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5 y AcOEt. Las capas orgánicas
independientes reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el
disolvente. El residuo se separó y se purificó por cromatografía
líquida de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3}) 98/2). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,43
g del compuesto intermedio 12 (43%); B-(3\alpha,3a\alpha)) y
1,75 g del compuesto intermedio 13 (31%);
B-(3\alpha,3a\alpha)).
Se añadió Cs_{2}CO_{3} (0,0022774 mol) a una
solución del compuesto intermedio 12 (0,0015183 mol) en
2-propanona (15 ml) y la mezcla se enfrió en un
baño de agua con hielo, después de lo cual se añadió gota a gota una
solución de
1-(clorometoxi)-2-metoxietano
(0,0022774 mol) en 2-propanona (cant. suf.) y la
mezcla de reacción se agitó durante una noche en una vasija de
reactor de Parr a 50ºC. Se enfrió la mezcla y se evaporó el
disolvente. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O
y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo dos veces
con CH_{2}Cl_{2}. Se reunieron las capas orgánicas, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. El
residuo se cristalizó en CH_{3}CN/DIPE y se recogió el precipitado
resultante. Rendimiento: 0,560 g del compuesto intermedio 14 (88%;
(B-(3\alpha,3a\alpha)).
A una mezcla del compuesto intermedio 12
(preparado de acuerdo con A5.a) (1,0 g, 3 mmol) y K_{2}CO_{3}
(1,26 g, 9,1 mmol) en una vasija de reactor a presión de Parr se
añadió una solución de éster del ácido
2-bromoetil-etilcarbámico (1,61 g,
7 mmol) en DMF (30 ml). La mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 16 horas y se añadieron luego nuevas
cantidades de éster del ácido
2-bromoetil-etilcarbámico (0,8 g,
3,5 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,63 g, 4,5 mmol), después de lo cual
la mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción bruta se
lavó con agua y se extrajo luego con AcOEt. Se separó la capa
orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta
sobre gel de sílice (gradiente de eluyente CH_{2}Cl_{2}/acetona
90/10 y 85/15). Las fracciones deseadas se recogieron y se
evaporaron. Rendimiento: 1,19 g del compuesto intermedio 18 (89%,
B-(3\alpha,3a\alpha)).
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Ejemplo
A6
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Una mezcla del compuesto intermedio 8 (preparado
de acuerdo con A4.c) (1,6 g, 4,06 mmol), carbamato de
terc-butilo (0,56 g, 4,82 mmol),
Pd(OAc)_{2} (72 mg, 0,32 mmol), Xantphos (256 mg,
0,442 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (3,4 g, 10,44 mmol) en 20 ml de
dioxano (seco y desgasificado) se agitó a 110ºC en un tubo
herméticamente cerrado durante 16 horas. Después de enfriar a la
temperatura ambiente, la mezcla se separó por filtración sobre un
taco de Celita y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por
cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice
(eluyente CH_{2}Cl_{2}/(solución saturada MeOH/NH_{3}) (95/5).
Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron. Rendimiento:
1,70 g del compuesto intermedio 15 (100%, mezcla racémica
(3\alpha,3a\alpha)).
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A una solución del compuesto intermedio 15 (1,73
g, 4,02 mmol) en 50 ml de THF se añadió fluoruro de tetrabutilamonio
(1,8 ml, 6,02 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 16 horas y a continuación se añadió solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl, y la mezcla se agitó durante 10 minutos más.
Se separó luego la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se
purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de
sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3}, solución saturada)
95/5). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron.
Rendimiento: 1,16 g del compuesto intermedio 16 (90%); (mezcla
racémica (3\alpha,3a\alpha)).
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Una solución del compuesto intermedio 16 (1,16
g, 3,62 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se enfrió a 0ºC y se
añadió luego gota a gota trietilamina (1 ml, 7,24 mmol). La mezcla
se agitó durante 30 minutos y se añadió luego gota a gota cloruro
de mesilo. La mezcla se agitó a 0ºC durante una hora y se añadió
luego H_{2}O. Se separó la capa orgánica, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se precipitó
en CH_{3}CN. Se separó el sólido por filtración y se secó.
Rendimiento: 626 mg del compuesto intermedio 17 (45%; mezcla
racémica (3\alpha,3a\alpha)).
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Ejemplo
A7
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Una mezcla de éster metanosulfonato de
3a,4-dihidro-7,8-dimetoxi-3H-[1]benzopirano[4,3-c]isoxazol-3-metanol
(preparado de acuerdo con la doctrina de WO 2004/018482, cuyo
contenido se incluye en esta memoria) (0,0146 mol),
5-(terc-butoxicarbonil)amino-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol
(0,016 mol), KI (cantidad catalítica) y K_{2}CO_{3} (0,016 mol)
en MIK (cant. suf.) se agitó y se calentó a reflujo durante una
noche, después de lo cual se enfrió y la mezcla de reacción bruta se
lavó con agua, y se extrajo luego con EtOAc. La capa orgánica
separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en
columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1 y 98/2). Las fracciones de
producto se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5,8
g del compuesto intermedio 19 (69%; mezcla racémica
(3\alpha,3a\alpha)).
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Ejemplo
A8
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster
7-terc-butoxicarbonilamino-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-3-ilmetílico
del ácido metanosulfónico (0,31 g, 0,81 mmol), B (0,21 g, 0,98
mmol), K_{2}CO_{3} (0,22 g, 1,63 mmol) y KI (0,13 g, 0,81 mmol)
en metilisobutilcetona (10 ml) se agitó a 120ºC durante 16 horas. Se
evaporó luego el disolvente hasta sequedad y el residuo se repartió
entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. Se separó la capa orgánica, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de
sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3} sat.) 98/2 y 95/5).
Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, obteniéndose
0,30 g de compuesto 20. Y: 71%.
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Ejemplo
B1
Una mezcla de éster metanosulfonato de
3a,4-dihidro-7,8-dimetoxi-3H-[1]benzopirano[4,3-c]isoxazol-3-metanol
(preparado de acuerdo con la doctrina de WO 2004/018482, cuyo
contenido se incluye en esta memoria) (0,0014 mol),
5-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol
(0,0021 mol), KI (0,0014 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0014 mol) en MIK
(20 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche, después
de lo cual se enfrió y la mezcla de reacción bruta se lavó con
agua, y se extrajo luego con EtOAc. La capa orgánica separada se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel
de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1 y
98/2). Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 0,18 g del compuesto final 1 (26%; mezcla
racémica (3\alpha,3a\alpha)).
Nota: Los compuestos finales 28 y 29 se
prepararon de acuerdo con B1 con el uso del compuesto intermedio 3
(preparado de acuerdo con A2.b) en lugar del éster metanosulfonato
de
3a,4-dihidro-7,8-dimetoxi-3H-[1]benzo-pirano[4,3-c]isoxazol-3-metanol,
como se ha descrito arriba.
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Ejemplo
B2
Una mezcla del compuesto intermedio 5 (preparado
de acuerdo con A3) (0,00095 mol),
3-(4-piperidinil)-1H-indol
(0,00085 mol) y cianoborohidruro de sodio (0,00142 mol) en THF/AcOH
(8/2) (10 ml) se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente,
se diluyó luego la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} y se
extrajo con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa
acuosa se alcalinizó con una solución saturada de Na_{2}CO_{3}
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se separó por filtración y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por CC-LC sobre
Chromatotron (gradiente de eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2, 97/3, 96/4). Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El
residuo se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/DIPE, después de lo cual
el precipitado resultante se filtró y se secó. Rendimiento: 0,035 g
del compuesto final 54 (mezcla racémica (3\alpha,3a\alpha)).
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Ejemplo
B3
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Se añadió lentamente triacetoxiborohidruro de
sodio (0,010 mol) a una solución del compuesto intermedio 5
(preparada de acuerdo con A3) (0,0091 mol),
3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol-5-ol
(0,010 mol) y ácido acético (cantidad catalítica en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 16 horas, después de lo cual se añadió
una solución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se filtró sobre
Celita. Se añadió agua al filtrado y la capa orgánica se separó, se
secó (Na_{2}SO_{4}), y se filtró. Se evaporó el disolvente y el
residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta
sobre gel de sílice (gradiente de eluyente:
EtOAc/(CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} saturado) 97,5/2,5, 95/5, 90/10).
Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente.
El residuo se precipitó en CH_{3}CN, después de lo cual se
separaron los sólidos resultantes por filtración y se secaron.
Rendimiento: 0,197 g del compuesto final 21 (5%; mezcla racémica
(3\alpha,3a\alpha)).
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Ejemplo
B4
Una mezcla de un compuesto intermedio 5
(preparado de acuerdo con A3) (0,00057 mol),
1-piperidin-4-il-2H-indol
(0,00029 mol) y PS-NaB(OAc)_{2}H
(0,001137 mol) en THF/HOAc al 5% (3 ml) y
N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 horas y se filtró luego la mezcla de reacción.
Se añadió PS-ácido p-toluenosulfónico (0,001137
mol) al filtrado y la mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 horas. Se evaporó el disolvente y la resina se
lavó con DMF, con CH_{2}Cl_{2}, con CH_{3}OH, con
CH_{2}Cl_{2} y con dimetiléter. Se añadió a la resina una
solución saturada de CH_{3}OH/NH_{3}, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 16 horas, se separó luego por
filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por
cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice
(eluyente: EtOAc 100%). Se recogieron las fracciones de producto y
se evaporó el disolvente. El residuo se precipitó en
CH_{3}CN/DIPE, y el precipitado resultante se recogió y se secó.
Rendimiento: 0,0076 g del compuesto final 58 (6%; mezcla racémica
(3\alpha,3a\alpha)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B5
Se añadió PS-NaBH_{3}CN
(0,0014 mol) a una solución del compuesto intermedio 5 (preparado de
acuerdo con A3) (0,00057 mol) y
5-metil-3-(4-piperidinil)-1H-indol*
(cant. suf.) en THF/AcOH (cant. suf.) se agitó a la temperatura
ambiente durante 20 horas. La solución se filtró y el filtrado se
incubó con PS-isocianato (0,0013 mol) y
PS-CH_{2}N^{(+)}(CH_{3})_{3}OH^{(-)}
(0,0013 mol) durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se
purificó por cromatografía en columna abierta corta; se recogieron
las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo
se trituró bajo EtOAc/DIPE (10/1), se filtró y se secó. Rendimiento:
0,023 g del compuesto final 31 (9%; mezcla racémica
(3\alpha,3a\alpha)).
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Ejemplo
B6
Una mezcla del compuesto intermedio 19
(preparado de acuerdo con A7) (0,010 mol) y ácido trifluoroacético
(10 ml) en CH_{2}Cl_{2} (90 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 3 horas y la mezcla de reacción se alcalinizó
luego con una solución acuosa de NaOH al 10%. Se separó la capa
orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc 100%). Las
fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente. El
residuo se precipitó en CH_{3}CN/DIPE, y el precipitado resultante
se filtró y se secó. Rendimiento: 2,6 g del compuesto final 33
(45%; mezcla racémica (3\alpha,3a\alpha)).
\vskip1.000000\baselineskip
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Una mezcla del compuesto final 33 (preparada de
acuerdo con B6.a) (0,00013 mol), cloruro de acetilo (0,000326 mol)
y Et_{3}N (0,000326 mol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió
PS-trisamina (0,000815 mol) y la mezcla de reacción
se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se
filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó en un
distribuidor múltiple (vacío) utilizando un cartucho de gel de
sílice Sep-Pak (5 g) (gradiente de eluyente:
EtOAc/(CH_{3}OH/NH_{3}) 100/0, 97,5/2,5). Se recogieron las
fracciones del producto y se evaporó el disolvente. El residuo se
precipitó en CH_{3}CN/DIPE, después de lo cual los sólidos
resultantes se separaron por filtración y se secaron. Rendimiento:
0,0173 g del compuesto final 40 (27%; mezcla racémica
(3\alpha,3a\alpha)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto final 33 (preparado de
acuerdo con B6.a) (0,00013 mol) e isocianato de etilo (0,000162
mol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 horas, se añadió luego
PS-trisamina (0,000488 mol) y la mezcla de reacción
se agitó durante 16 horas. La mezcla se filtró y se evaporó el
filtrado. El residuo se purificó en un distribuidor múltiple (a
vacío) utilizando un cartucho de sílice Sep-Pak (5
g) (eluyente: EtOAc 100%). Las fracciones de producto se recogieron
y se evaporó el disolvente. El residuo se precipitó; el precipitado
resultante se recogió y se secó. Rendimiento: 0,0042 g del compuesto
final 37 (6%; mezcla racémica (3\alpha,3a\alpha)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B7
Una mezcla del compuesto final 14 (preparado de
acuerdo con B1) (0,00032 mol), dimetiléster de ácido carbónico
(0,00095 mol) y K_{2}CO_{3} (0,00057 mol) en
N,N-dimetilformamida (14 ml) se irradió con microondas a
190ºC durante 15 minutos, se lavó luego la mezcla de reacción con
agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica,
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó en un distribuidor múltiple (vacío) utilizando
un cartucho de gel de sílice Sep-Pak (10 g)
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2). Se
recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente.
El residuo (0,071 g) se purificó ulteriormente por cromatografía en
columna sobre Chromatotron (gradiente de eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0, 99,5/0,5, 99/1). Se recogieron
las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. El residuo
se precipitó en DIPE y se recogieron los sólidos resultantes.
Rendimiento: 0,0181 g del compuesto final 34
(B-(3\alpha,3a\alpha)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto final 7 (preparado de acuerdo con
B1) (0,21 mmol) en EtOAc/EtOH 1:1 (20 ml) se hidrogenó durante 3
horas a 70 psi (4,92 kg/cm^{2}) y 50ºC con Pd/C al 10% (cantidad
catalítica) como catalizador. Después de la absorción de H_{2} (1
eq.), se filtró el catalizador y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3})
98:2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 0,047 g del compuesto final 8 (47%, mezcla
racémica (3\alpha,3a\alpha)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron K_{2}CO_{3} (0,0018 mol) y
acetato de 2-bromoetilo (0,0013 mol) a una mezcla
del compuesto final 65 (preparado de acuerdo con B1) (0,00089 mol)
en DMF (cant. suf.) y la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 24 horas, después de lo cual se
repartió la mezcla entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa
orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a
sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (tipo
corto) sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento:
0,340 g del compuesto final 48 (63%; mezcla racémica
(3\alpha,3a\alpha)).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de LiOH (0,00072 mol) en H_{2}O (1
ml) se añadió en porciones a la temperatura ambiente a una solución
del compuesto final 48 (preparado de acuerdo con B9.a) (0,00060 mol)
en dioxano (6 ml) y luego se mantuvo en agitación la mezcla de
reacción durante 2 horas a 80ºC. La mezcla se trató con una solución
saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se
separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
abierta corta (gradiente de eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99-/1, 98/2). Las fracciones
de producto se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se
trituró bajo CH_{3}CN y el residuo resultante se recogió, y se
purificó luego por cromatografía líquida de alta resolución en fase
inversa. Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 0,0186 g del compuesto final 47 (6%; mezcla
racémica (3\alpha,3a\alpha)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B10
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto intermedio 20
(preparado de acuerdo con A8) (0,21 g, 0,58 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (90 ml) se añadió TFA (10 ml). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 16 horas y se añadió luego
Na_{2}CO_{3} (solución acuosa saturada) hasta pH = 8. Se separó
la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta
corta sobre gel de sílice (gradiente de eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3} sat) 98/2 y 97/3). Las fracciones
deseadas se recogieron y se evaporaron, y el residuo se precipitó
en CH_{3}CN/DIPE. Rendimiento: 0,059 g del compuesto final 66
(34%; mezcla racémica (3\alpha,3a\alpha)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto final 66 (54 mg,
0,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml), se añadieron piridina (20
ml, 0,26 mmol), anhídrido acético (60 ml, 0,64 mmol) y DMAP (cat).
El residuo se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas y la
mezcla se co-evaporó con tolueno. El residuo se
purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3} sat) 98/2). Las
fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, y el residuo se
precipitó en tolueno/CH_{2}Cl_{2}. Rendimiento: 22 mg del
compuesto final 46 (37%; mezcla racémica
(3\alpha,3a\alpha)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B11
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto final 21 (preparado de
acuerdo con B2) (0,00010 mol),
1-(clorometoxi)-2-metoxietano
(0,00015 mol) y Cs_{2}CO_{3} (0,00015 mol) en
2-propanona (5 ml) se agitó durante 16 horas a la
temperatura ambiente y se filtró después la mezcla de reacción. El
residuo del filtro se purificó en un distribuidor múltiple (vac.)
utilizando un cartucho de sílice Sep-Pak (eluyente
1: EtOAc 100%; eluyente 2: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})
98/2, 96/4). Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó
el disolvente. El residuo se purificó por TLC prep. sobre
Chromatotron (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})
95/5). Finalmente, el producto deseado se extrajo del gel de sílice
con CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3} sat.) (90/10).
Rendimiento: 0,001 g del compuesto final 62.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B12
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto final 10 (preparado de
acuerdo con B5) (0,00029 mol), ácido fenilborónico (0,00031 mol) y
una cantidad catalítica de
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio en una
mezcla de tolueno (10 ml), etanol (1 ml) y Na_{2}CO_{3}
(solución acuosa 1 molar) (1 ml) se agitó a 100ºC en un tubo
herméticamente cerrado durante 16 horas. Se filtró luego la mezcla
a través de CELITE® y se evaporó el filtrado. El residuo se
precipitó en CH_{2}Cl_{2}/AcOEt, y los sólidos resultantes se
filtraron y se secaron. Rendimiento: 0,0024 g del compuesto final
22 (16%; mezcla racémica (3\alpha,3a\alpha)).
Las Tablas 1 y 2 enumeran los compuestos de
fórmula (I) que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos
arriba descritos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La interacción de los compuestos de fórmula (I)
con los receptores de dopamina, el transportador de h5HT y el
receptor h5HT_{1A} se evaluó en experimentos de fijación de
radioligandos in vitro. En general, una concentración baja
de un radioligando con afinidad de fijación alta para un receptor o
transportador particular se incuba con una muestra de una
preparación de tejido enriquecida en un receptor o transportador
particular o con una preparación de células que expresan receptores
humanos clonados en un medio tamponado. Durante la incubación, el
radioligando se fija al receptor o transportador. Cuando se alcanza
el equilibrio de fijación, se separa la radiactividad fijada al
receptor de la radiactividad no fijada, y se somete a cómputo la
actividad fijada al receptor o transportador. La interacción de los
compuestos de test con el receptor se evalúa en experimentos de
fijación de competición. Se añaden diversas concentraciones del
compuesto de test a la mezcla de incubación que contiene la
preparación de receptor o transportador y el radioligando.
El compuesto de test inhibe la fijación del radioligando en proporción a su afinidad de fijación y su concentración.
El compuesto de test inhibe la fijación del radioligando en proporción a su afinidad de fijación y su concentración.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.1
Se recogieron células CHO transfectadas con el
receptor D_{2L} de dopamina humano por raspado en tampón
Tris-HCl enfriado en hielo (50 mM, pH 7,4). La
suspensión se centrifugó (23.500 x g, 10 min, 4ºC) y los sedimentos
se guardaron a -70ºC hasta que fueron requeridos. Se descongelaron
luego y se homogeneizaron brevemente utilizando un homogeneizador
Ultra-Turrax T25 antes de dilución hasta una
concentración apropiada de proteínas optimizada para fijación
específica e inespecífica. Se diluyó [^{3}H]Spiperona (NEN,
actividad específica ~ 70 Ci/mmol) en tampón de ensayo
Tris-HCl que contenía NaCl, CaCl_{2}, MgCl_{2},
KCl (50, 120, 2, 1 y 5 mM respectivamente, ajustado a pH 7,7 con
HCl) a una concentración de 2 nmol/l. El radioligando preparado (50
\mul) se incubó luego (30 min, 37ºC) con preparaciones de
membrana pre-diluidas a una concentración de
proteínas apropiada (400 \mul), y con 50 \mul del control de
DMSO al 10%, Butaclamol (10^{-6} mol/l, concentración final), o
del compuesto de interés. La actividad fijada a la membrana se
detectó por filtración a través de un cosechador Packard Filtermate
sobre placas Unifilter, lavando con tampón Tris-HCl
enfriado en hielo (50 mM; pH 8,0; 3 x 4 ml). Se dejaron secar los
filtros antes de añadir fluido de centelleo y someter a recuento en
un contador de centelleo Topcount. Se calcularon el porcentaje
fijado específicamente y las curvas de fijación de competición
utilizando software S-Plus (Software
Insightful).
Se recogieron células CHO transfectadas con el
receptor D_{3} de dopamina humano por raspado en tampón
Tris-HCl enfriado en hielo (50 mM, pH 7,4). Se
centrifugó la suspensión (23.500 x g, 10 min, 4ºC) y los sedimentos
se guardaron a -70ºC hasta que fueron requeridos. Se descongelaron
luego y se homogeneizaron brevemente en un homogeneizador
Ultra-Turrax T125 antes de dilución a una
concentración de proteínas apropiada optimizada para fijación
específica e inespecífica. Se diluyó [^{125}I]Yodosulprida
(Amersham, actividad específica 2000 Ci/mmol) en tampón de ensayo
Tris-HCl que contenía NaCl, CaCl_{2}, MgCl_{2},
KCl y BSA (50, 120, 2, 1, 5 mM, 0,1% respectivamente, ajustado a pH
7,7 con HCl) a una concentración de 2 nmol/l. Se incubó el
radioligando preparado (20 \mul) (60 min, TA) y con 20 \mul del
control de DMSO al 10%, Risperidona (10^{-6} mol/l, de
concentración final), o del compuesto de interés, y a continuación
con preparaciones de membrana (80 \mul). Siguió incubación
durante una noche después de adición de cuentas de PVT SPA
recubiertas con WGA (250 \mul; Amersham) y las cuentas fijadas a
la membrana se midieron en un Microbeta Wallac. Se calcularon el
porcentaje fijado específicamente y las curvas de fijación de
competición utilizando software S-Plus
(Insightful).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
c.2
Se descongelaron células HEK humanas congeladas
(Perkin Elmer, Bruselas) transfectadas con el transportador de 5HT
y se homogeneizaron brevemente utilizando un homogeneizador
Ultra-Turrax T25 antes de dilución a una
concentración apropiada de proteínas optimizada para fijación
específica e inespecífica. Se diluyó [^{3}H]Paroxetina
(NEN, actividad específica 20 Ci/mmol) en tampón de ensayo
Tris-HCl que contenía NaCl y KCl (50 mM, 120 mM y 5
mM, respectivamente; pH 7,4) a una concentración de 5 nmol/l. El
radioligando preparado (25 \mul) se incubó luego (60 min, 25ºC)
con preparaciones de membrana (200 \mul), y con 25 \mul de DMSO
de control al 10%, Imipramina (10^{-6} mol/l, concentración
final), o compuesto de interés. Se detectó la actividad fijada a
las membranas por filtración a través de un cosechador Packard
Filtermate sobre placas Unifilter, previamente impregnadas en PEI
al 0,1%, lavando con tampón de ensayo enfriado en hielo (3 x 4 ml).
Los filtros se secaron antes de la adición de fluido de centelleo y
sometieron luego a cómputo en un contador de centelleo Topcount. Se
calcularon luego el porcentaje fijado específicamente y las curvas
de fijación de competición utilizando software
S-Plus (Insightful).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
c.2
Se cosecharon células L929 humanas transfectadas
con el receptor 5HT_{1A} por raspado en tampón
Tris-HCl enfriado en hielo (50 mM, pH 7,4). La
suspensión se centrifugó (23.500 x g, 10 min, 4ºC) y los sedimentos
se guardaron a -70ºC hasta que fueron requeridos. Se descongelaron
luego y se homogeneizaron brevemente utilizando un homogeneizador
Ultra-Turrax T25 antes de dilución a una
concentración apropiada de proteínas optimizada para fijación
específica e inespecífica. Se diluyó [^{3}H]8OHDPAT (NEN,
actividad específica 127 Ci/mmol) en tampón de ensayo
Tris-HCl que contenía CaCl_{2} (50 mM y 4 mM,
respectivamente; pH 7,7) a una concentración de 5 nmol/l. El
radioligando preparado (50 \mul) se incubó luego (30 min, 37ºC)
con preparaciones de membrana de células L929 transfectadas de
manera estable con el constructo del gen h5HT1A (400 \mul) y con
50 \mul del control de DMSO al 10%, espiroxatrina (10^{-6}
mmol/l de concentración final), o del compuesto de interés. Se
detectó la actividad fijada a las membranas por filtración a través
de un cosechador Packard Filtermate sobre placas Unifilter, lavando
con tampón Tris-HCl enfriado en hielo (3 x 4 ml),
seguido por secado. Se añadió fluido de centelleo y se sometieron
las membranas a cómputo en un contador de centelleo Topcount. Se
calcularon el porcentaje fijado específicamente y las curvas de
fijación de competición utilizando software S-Plus
(Insightful).
Los datos para los compuestos ensayados se han
recopilado en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
"Ingrediente activo" (i.a.) tal como se
utiliza a lo largo de estos ejemplos hace referencia a un compuesto
de fórmula (I), sus sales de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptables, las formas estereoquímicamente
isómeras del mismo, y la forma de N-óxido del mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
D.1
Se disuelven 500 gramos del i.a. en 0,5 l de
ácido 2-hidroxipropanoico y 1,5 l de
polietilenglicol a 60-80ºC. Después de enfriar a
30-40ºC, se añaden 35 l de polietilenglicol y la
mezcla se agita concienzudamente. Se añade luego una solución de
1750 gramos de sacarina sódica en 2,5 l de agua purificada y,
mientras se agita, se añaden 2,5 l de saborizante de cacao y
polietilenglicol en cant. suf. hasta un volumen de 50 l,
proporcionando una solución de gotas orales que comprende 10 mg/ml
de i.a. La solución resultante se envasa en recipientes
adecuados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D.2
9 gramos de 4-hidroxibenzoato de
metilo y 1 gramo de 4-hidroxibenzoato de propilo se
disuelven en 4 l de agua purificada hirviente. En 3 l de esta
solución se disuelven primeramente 10 gramos de ácido
2,3-dihidroxibutanodioico y después de ello 20
gramos del i.a.; se combina la última solución con la parte restante
de la primera solución y se añaden a ello 12 l de
1,2,3-propanotriol y 3 l de solución de sorbitol al
70%. Se disuelven 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 l de agua y
se añaden 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de
grosella. Se combina la última solución con la primera, se añade
agua en cant. suf. hasta un volumen de 20 l, proporcionando una
solución oral que comprende 5 mg del ingrediente activo por
cucharadita de té (5 ml). La solución resultante se envasa en
recipientes adecuados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D.3
Una mixtura de 100 gramos del i.a., 570 gramos
de lactosa y 200 gramos de almidón se mezclan concienzudamente y se
humidifica después con una solución de 5 gramos de
dodecil-sulfato de sodio y 10 gramos de
polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla
en polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Se
añaden luego 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de
aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime en
tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales
contiene 10 mg del ingrediente activo.
A una solución de 10 gramos de
metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se
añade una solución de 5 gramos de etil-celulosa en
150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y
2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 gramos
de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se
añade la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 gramos
de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de polivinilpirrolidona y 30
ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneíza el todo.
Los núcleos de las tabletas se recubren con la mezcla así obtenida
en un aparato de recubrimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D.4
Se disuelven 1,8 gramos de
4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de
4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5
l de agua hirviente para inyección. Después de enfriar a
aproximadamente 50ºC, se añaden, mientras se agita, 4 gramos de
ácido láctico, 0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del i.a. Se
enfría la solución a la temperatura ambiente y se completa con agua
para inyección en cant. suf. hasta 1 l, obteniéndose una solución
que comprende 4 mg/ml de i.a. La solución se esteriliza por
filtración y se envasa en recipientes estériles.
Claims (13)
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
una sal de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente
isómera del mismo o una forma de N-óxido del mismo, en
donde:
- X
- es CH_{2}; NR^{4}; S u O; en donde R^{4} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono- y di(alquil)-aminocarbonilo;
- V
- es S; O o NR^{5}, en donde R^{5} se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo; o R^{5} es un enlace covalente entre el nitrógeno y el resto (CH_{2})_{n};
R^{1} y R^{2} se seleccionan
cada uno, independientemente uno de otro, del grupo de hidrógeno;
halo; hidroxi; amino; alquilo; Ar; heteroarilo; ciano; nitro; mono-
y di(alquil)amino; mono- y di(Ar)amino;
mono- y di(heteroaril)amino; mono- y
di(alquilcarbonil)-amino; mono- y
di(Ar-carbonil)amino; mono- y
di(heteroarilcarbonil)amino; mono- y
di(heteroaril-alquil)amino; alquiloxi;
alquilcarboniloxi; Ar-carboniloxi;
heteroarilcarboniloxi; alquiloxialquiloxi;
alquiloxialquiloxialquiloxi; alquilcarboniloxialquiloxi;
alquiloxialquilcarboniloxialquiloxi y mono- y
di(alquil)aminocarboniloxialquiloxi; o R^{1} y
R^{2} pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula
-OCH_{2}O-; -OCH_{2}CH_{2}O- u
-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O-;
- R^{3}
- se selecciona del grupo de hidrógeno; hidroxi; amino; nitro; ciano; halo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquiloxi; alquiloxialquiloxialquiloxi; Ar; mono- y di(alquil)aminocarbonilamino; mono- y di(Ar)amino-carbonilamino; mono- y di(alquiloxo-carbonil-carbonil)amino; mono- y di(di(alquilcar-bonil)amino; mono- y di(alquiloxoalquilcarbonil)-amino y mono- y di(alquilsulfonil)amino;
- q
- es un número entero igual a cero; 1 ó 2; (CH_{2})_{m} es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero igual a 1, 2 ó 3; (CH_{2})_{n} es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada lineal de n átomos de carbono, siendo n un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
- Pir
- es un radical bivalente de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), estando cada radical sustituido opcionalmente con p radicales R^{6}, en donde:
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{6} se selecciona,
independientemente unos de otros, del grupo de hidrógeno; hidroxi;
amino; nitro; ciano; halo y
alquilo;
- p
- es un número entero igual a cero; 1 ó 2;
- Ar
- es fenilo o naftilo; estando cada radical sustituido opcionalmente con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, alquilo, formilo, alquiloxi o amino;
heteroarilo representa un radical
heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de azetidinilo;
pirrolidinilo; dioxolilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo;
piperidinilo; homopiperidinilo; dioxilo; morfolinilo; ditianilo;
tiomorfolinilo; piperazinilo; imidazolidinilo; tetrahidrofuranilo;
2H-pirrolilo; pirrolinilo, imidazolinilo; pirazolinilo;
pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; furanilo; tienilo;
oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo;
piridinilo; pirimidinilo; pirazinilo; piridazinilo y triazinilo;
cada radical heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o
más radicales seleccionados del grupo de alquilo, fenilo, fenilo
sustituido con alquilo, bencilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo,
alquiloxi, alquilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo y amino;
y
alquilo representa un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que
tiene de 3 a 6 átomos de carbono, estando sustituido opcionalmente
cada radical hidrocarbonado con uno o más radicales halo, ciano,
oxo, hidroxi, formilo o
amino.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque X es O.
3. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque uno de
R^{1} y R^{2} es metoxi, siendo preferiblemente R^{1} y
R^{2} ambos metoxi.
4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque
(CH_{2})_{m} es CH_{2} y (CH_{2})_{n} es un
enlace covalente o CH_{2}.
5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Pir es un
radical insustituido bivalente de acuerdo con una cualquiera de las
fórmulas (IIa) y (IIb), en donde R^{6} es hidrógeno y p = 1.
6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque V es
NR^{5}, en donde R^{5} se define como en la fórmula (I),
R^{3} se selecciona del grupo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo,
ciano, metilo, amino, hidroxi, metoxi y nitro, y q = 1.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde:
- X
- es O;
- V
- es S; O o NR^{5}; en donde R^{5} se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo; o R^{5} es un enlace covalente entre el nitrógeno y el resto (CH_{2})_{n};
R^{1} y R^{2} se seleccionan
cada uno, independientemente uno de otro, del grupo de hidrógeno;
mono- y di(alquilcarbonil)amino; mono- y
di(pirrolidinil-alquil)amino;
alquiloxi; alquiloxialquiloxialquiloxi; alquilcarboniloxialquiloxi;
alquiloxialquil-carboniloxialquiloxi; mono- y
di(alquil)amino-carboniloxialquiloxi y
morfolinilo; o R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un radical
bivalente de fórmula
-OCH_{2}CH_{2}O-;
- R^{3}
- se selecciona del grupo de hidrógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, halo, alquilo; alquiloxi; alquiloxialquiloxialquiloxi; Ar; mono- y di(alquil)-aminocarbonilamino; mono- y di(Ar)aminocarbonil-amino; mono- y di(alquiloxocarbonilcarbonil)amino; mono- y di(alquilcarbonil)amino; mono- y di-(alquiloxoalquilcarbonil)amino y mono- y di(alquil-sulfonilamino);
- q
- es un número entero igual a cero o 1;
(CH_{2})_{m} es una
cadena hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un
número entero igual a
1;
(CH_{2})_{n} es un
enlace covalente o una cadena hidrocarbonada lineal de n átomos de
carbono, siendo n un número entero igual a
1;
- Pir
- es un radical bivalente de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc), estando cada radical sustituido opcionalmente con p radicales R^{6}, en donde:
cada R^{6} se selecciona
independientemente uno de otro, del grupo de hidrógeno; hidroxi;
amino; nitro; ciano; halo y
alquilo;
- p
- es un número entero igual a cero; 1 ó 2;
- Ar
- es fenilo; y
alquilo representa un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 2
átomos de carbono; estando cada radical sustituido opcionalmente
con un radical
hidroxi.
8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 para uso como medicina.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como
ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos
afectivos tales como trastorno general de ansiedad, trastorno de
pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión,
fobia social y trastornos de la comida; y otros trastornos
psiquiátricos tales como, pero sin carácter limitante, psicosis y
trastornos neurológicos.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
esquizofrenia.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de Trastorno
Bipolar y/o Trastorno de la Personalidad.
13. Proceso para la preparación de un compuesto
de acuerdo con la fórmula (I) caracterizado por
- a)
- alquilar un mesilato intermedio de fórmula (III) con un compuesto intermedio de fórmula (IV) en un disolvente inerte en la reacción y en presencia de una base adecuada; o
- b)
- someter a aminación reductora un aldehído intermedio de fórmula (V) con un compuesto intermedio de fórmula (IV) en un disolvente inerte en la reacción y en presencia de un agente reductor;
- c)
- y, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y adicionalmente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de ácido no tóxica y terapéuticamente activa por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con una base, o inversamente, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre por tratamiento con un ácido; y, si se desea preparar formas estereoquímicamente isómeras, N-óxidos del mismo y sales de amonio cuaternario del mismo.
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