ES2339444T3 - Derivados de isoxazolina heterociclicos condensados y su uso como antidepresivos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, en donde: Xes CH2, N-R7, S o O; R7se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono- y dialquilaminocarbonilo; Bes un radical sustituido opcionalmente con r radicales R1, de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (B-a) o (B-b) y condensado al resto isoxazolinilo por cualquiera de los pares de enlaces (c, d), (d, e) o (e, f): **(Ver fórmula)** en donde Hetes un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y triazolilo; cada R1 se selecciona, independientemente unos de otros, del grupo de hidrógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo y, únicamente cuando R1 está unido a un átomo N, se selecciona ulteriormente del grupo de alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, formilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- y dialquilaminocarbonilo; res un número entero comprendido entre 0 y 6; a y b son centros asimétricos; (CH2)m es una cadena hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero comprendido entre 1 y 4; Pires un radical de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc): **(Ver fórmula)** sustituido opcionalmente con n radicales R8, en donde: cada R8 se selecciona, con independencia unos de otros, del grupo de hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo; nes un número entero comprendido entre 0 y 5; R9se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo y formilo; R3es un radical de acuerdo con una cualquiera de las fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc) **(Ver fórmula)** en donde: des un enlace simple mientras que Z es un radical bivalente seleccionado del grupo de -CH2-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(alquil)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -NH- y -SH-; o d es un enlace doble mientras Z es un radical trivalente de fórmula =CH- o =C(alquil)-; Aes un anillo aromático homocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, oxadiazolilo, e isoxazolilo; pes un número entero comprendido entre 0 y 6; R4 y R5 se seleccionan cada uno, independientemente uno de otro, del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, bifenilo, halo y ciano; o R4 y R5 pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -R4-R5- seleccionado del grupo de -CH2-, =CH-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S, -CH2N(-alquil)-, -N(-alquil)CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH=N-, -N=CH-, -CH2O- y -OCH2-; cada R6 se selecciona, independientemente uno de otro, del grupo constituido por hidroxi, amino, nitro, ciano, halo, carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxi, Ar-oxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono- y di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono- y di(alquil)aminocarbonilo, mono- y di(alquil)amino-carboniloxi, mono- y di(alquil)-aminoalquiloxi; o dos radicales R6 vecinales pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -R6-R6- seleccionado del grupo de -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-C(=O)-, -C(=O)-CH2-O-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH- CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(=O)-, -C(=O)-CH2-CH2-, -CH2-C(=O)-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2- y R16se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar y Ar-alquilo; y Ares fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, alquilo, formilo, alquiloxi o amino; y alquil representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo o amino.

Description

Derivados de isoxazolina heterocíclicos condensados y su uso como antidepresivos.

La invención se refiere a derivados de isoxazolina heterocíclicos condensados, de modo más particular derivados de tetrahidropiranoisoxazol, hexahidroisoxazolopiridina, tetrahidrotiopiranoisoxazol y hexahidrobenzoisoxazol condensados a un sistema de anillos heterocíclico por el anillo de seis miembros del resto bicíclico y procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamento, en particular para tratamiento de depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal que incluyen anorexia nerviosa y bulimia.

La invención se refiere también a una nueva combinación de dichos derivados de isoxazolina heterocíclicos condensados con antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos anti-Parkinson.

Derivados de tetrahidronaftaleno e indano que exhiben actividad antidepresiva se conocen por EP-361.577 B1. Estos compuestos son bloqueantes típicos de la reabsorción de monoaminas con actividad adicional antagonista de los adrenoceptores \alpha_{2} y exhiben actividad antidepresiva sin ser sedantes.

Los problemas asociados con los compuestos de acuerdo con el estado de la técnica radican en que los compuestos causan efectos secundarios considerables, tales como náusea, excitación, un ritmo cardíaco incrementado, y una función sexual reducida. Adicionalmente, es necesario largo tiempo, en particular 3-4 semanas, antes de iniciarse la respuesta.

El propósito de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos para el tratamiento de la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, esquizofrenia y trastornos del peso corporal, en particular compuestos que no exhiben las desventajas arriba mencionadas.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de isoxazolina de acuerdo con la fórmula general (I)

1

las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, en donde:

X

es CH_{2}, N-R^{7}, S o O;

R^{7}

se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono- y dialquilaminocarbonilo;

B

es un radical sustituido opcionalmente con r radicales R^{1}, de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (B-a) o (B-b) y condensado al resto isoxazolinilo por cualquiera de los pares de enlaces (c, d), (d, e) o (e, f):

2

\newpage

\global\parskip0.960000\baselineskip

\quad

en donde

Het

es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y triazolilo;

\vocalinvisible

\textoinvisible

cada R^{1} se selecciona, independientemente unos de otros, del grupo de hidrógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo y, únicamente cuando R^{1} está unido a un átomo N, se selecciona ulteriormente del grupo de alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, formilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- y dialquilaminocarbonilo;

r

es un número entero comprendido entre 0 y 6;

a y b son centros asimétricos;

(CH_{2})_{m} es una cadena hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero comprendido entre 1 y 4;

Pir

es un radical de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc):

3

\quad

sustituido opcionalmente con n radicales R^{8}, en donde:

\vocalinvisible

\textoinvisible

cada R^{8} se selecciona, con independencia unos de otros, del grupo de hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo;

n

es un número entero comprendido entre 0 y 5;

R^{9}

se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo y formilo;

R^{3}

es un radical de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc)

4

en donde:

d

es un enlace simple mientras que Z es un radical bivalente seleccionado del grupo de -CH_{2}-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(alquil)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -NH- y -SH-; o d es un enlace doble mientras Z es un radical trivalente de fórmula =CH- o =(alquil)-;

A

es un anillo aromático homocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, oxadiazolilo, e isoxazolilo;

p

es un número entero comprendido entre 0 y 6;

\global\parskip1.000000\baselineskip

R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno, independientemente uno de otro, del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, bifenilo, halo y ciano; o

R^{4} y R^{5} pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5}- seleccionado del grupo de -CH_{2}-, =CH-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S, -CH_{2}N(-alquil)-, -N(-alquil)CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -NHCH_{2}-, -CH=N-, -N=CH-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;

cada R^{6} se selecciona, independientemente uno de otro, del grupo constituido por hidroxi, amino, nitro, ciano, halo, carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxi, Ar-oxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono- y di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono- y di(alquil)aminocarbonilo, mono- y di(alquil)amino-carboniloxi, mono- y di(alquil)aminoalquiloxi; o

dos radicales R^{6} vecinales pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -R^{6}-R^{6}- seleccionado del grupo de -CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-
CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y

R^{16}

se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar y Ar-alquilo; y

Ar

es fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, alquilo, formilo, alquiloxi o amino.

Preferiblemente, la invención se refiere a aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, en donde X = O; m = 1; B es un radical de acuerdo con la fórmula (B-a) o (B-b), Pir es un radical de acuerdo con la fórmula (IIa) en donde n = 0; R^{3} es un radical de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc) en donde d es un enlace doble mientras que Z es un radical trivalente de fórmula =CH- o =C(alquilo)-; A es un anillo fenilo; R^{4} es hidrógeno o alquilo; R^{5} y R^{16} son ambos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno o halo y p = 1.

Preferiblemente, la invención se refiere a aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, en donde Het se selecciona del grupo de piridinilo, tienilo y pirrolilo, estando cada radical sustituido opcionalmente en un átomo N con un radical seleccionado del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxialquiloxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y alquiloxialquilcarbonilo.

En el marco de esta solicitud, alquilo define radicales hidrocarbonados saturados lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; o alquilo define radicales hidrocarbonados cíclicos saturados que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La definición de alquilo comprende también radicales alquilo que están sustituidos con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo o amino, por ejemplo hidroxialquilo, en particular hidroximetilo e hidroxietilo y polihaloalquilo, en particular difluorometilo y trifluoroetilo.

En el marco de esta solicitud, Ar es fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, alquilo, formilo, alquiloxi o amino, tales como por ejemplo, 3-fluoro-fenilo o 3-fluoro-naftilo.

En el marco de esta solicitud, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo.

Las sales farmacéuticamente aceptables se definen de modo que comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (I). Dichas sales pueden obtenerse por tratamiento de la forma de base de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrácidos halogenados, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse también en sus formas de sal de adición de metales o aminas terapéuticamente activas y no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales con bases apropiadas comprenden, por ejemplo las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio, y calcio, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.

Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse en las formas libres por tratamiento con una base o un ácido apropiados.

\newpage

\global\parskip0.910000\baselineskip

El término sal de adición, como se utiliza en el marco de esta solicitud, comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) así como las sales de los mismos. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.

Debe entenderse que la forma de N-óxido de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) comprende aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar el denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los cuales uno o más nitrógenos del radical piperazinilo están oxidados en N.

El término "formas estereoquímicamente isómeras" como se utiliza anteriormente en esta memoria define la totalidad de las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos designa la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que comprenden enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) tienen por objeto, evidentemente, quedar abarcadas dentro del alcance de esta invención.

Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando están presentes en una molécula dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencias Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros que tienen la misma quiralidad, y [R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estereodescriptor se especificaría como S-[R*,S*]. Si se utilizan "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos que tiene el número de anillo más bajo, se encuentra siempre arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de prioridad máxima en el otro átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos (el átomo de hidrógeno en los compuestos de acuerdo con la fórmula (I)), con relación a posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de referencia se denomina "\alpha", si se encuentra en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "\beta" si se encuentra en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura, designados respectivamente a y b en la fórmula (I). Debido al camino sintético seguido para la síntesis del sistema tricíclico, la configuración de dichos dos centros asimétricos a y b está predeterminada de tal modo que la configuración relativa del centro a es S* y la del centro b es R*.

La invención comprende también compuestos derivados (denominados usualmente "profármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, que se degradan in vivo para producir los compuestos de acuerdo con la invención. Los profármacos son usualmente (pero no siempre) de menor potencia en el receptor diana que los compuestos a los que se degradan los mismos. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen su administración difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser poco soluble, o puede ser deficientemente transportado a través del epitelio mucosal, o puede tener una semivida en plasma indeseablemente corta. Una discusión ulterior sobre profármacos puede encontrarse

\hbox{en Stella, V.J.  et al. ,
 Prodrugs ,  Drug Delivery Systems , 1985, pp. 
112-176, y  Drugs , 1985,  29 , pp.
455-473).}

Las formas de profármaco de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán por regla general compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, teniendo un grupo ácido que está esterificado o amidado. Incluidos en tales grupos ácidos esterificados se encuentran grupos

\hbox{de la fórmula
-COOR ^{x} , donde R ^{x}  es un grupo alquilo
C _{1-6} , fenilo, bencilo  o uno de los grupos
siguientes:}

5

Los grupos amidados incluyen grupos de la fórmula -CONR^{y}R^{z}, en donde R^{y} es H, alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo y R^{z} es -OH, -H, alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo.

Los compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un aldehído tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa.

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de fórmula (I) que se preparan en los procesos descritos a continuación pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas con álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas puras estereoquímicamente isómeras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, sí se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto podría sintetizarse por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materias primas enantioméricamente puras.

Sorprendentemente, se ha demostrado que los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, tienen actividad inhibidora selectiva de la reabsorción de serotonina (5-HT) en combinación con actividad antagonista adicional de los adrenoceptores \alpha_{2} y exhiben una fuerte actividad anti-depresiva y/o ansiolítica y/o antipsicótica y/o una actividad de control del peso corporal sin ser sedantes. Asimismo, teniendo en cuenta su actividad inhibidora selectiva de la reabsorción de serotonina (5-HT) y su actividad antagonista de los adrenoceptores \alpha_{2}, los compuestos de acuerdo con la invención son también adecuados para el tratamiento y/o profilaxis en enfermedades en las cuales una cualquiera de las actividades solas o la combinación de dichas actividades puede ser de uso terapéutico. En particular, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades siguientes:

\bullet Trastornos del sistema nervioso central, que incluyen:

\bullet

Trastornos del estado de ánimo, que incluyen en particular trastorno depresivo mayor, depresión con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas de comienzo después del parto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional, trastorno distímico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo recurrente breve, trastorno afectivo mixto, trastorno bipolar no especificado de otro modo, trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo, trastorno afectivo estacional y trastornos disfóricos premenstruales.

\bullet

Trastornos de ansiedad, con inclusión de ataques de pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad debido a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo.

\bullet

Trastornos relacionados con el estrés, asociados con depresión y/o ansiedad, que incluyen reacción de estrés aguda, trastornos de ajuste (reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, reacción mixta de ansiedad y depresión, trastorno de ajuste con alteración predominante de otras emociones, trastorno de ajuste con alteración predominante de la conducta, trastorno de ajuste con alteración mixta de emociones y conducta, trastornos de ajuste con otros síntomas predominantes especificados) y otras reacciones al estrés severo.

\bullet

Demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otro modo, especialmente demencia causada por trastornos degenerativos, lesiones, traumatismos, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia vitamínica o trastornos endocrinos, o trastornos amnésicos causados por alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, deterioro bilateral del lóbulo temporal debido a encefalitis por Herpes símplex y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a anoxia/hipoglucemia/convulsiones severas y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología relacionada con el ventrículo III.

\bullet

Trastornos cognitivos debidos a deterioro cognitivo resultante de otras afecciones médicas.

\bullet

Trastornos de la personalidad, con inclusión de trastorno de personalidad paranoide, trastorno de personalidad esquizoide, trastorno de personalidad esquizotípico, trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad límite, trastorno de personalidad histriónico, trastorno de personalidad narcisista, trastorno de personalidad de evitación, trastorno de personalidad dependiente, trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno de personalidad no especificado es otro modo.

\bullet

Trastornos esquizoafectivos resultantes de diversas causas, con inclusión de trastornos esquizoafectivos de tipo maníaco, de tipo depresivo, de tipo mixto, esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada y residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no especificado de otro modo.

\bullet

Acinesia, síndromes acinético-rígidos, discinesia y Parkinsonismo inducido por medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, temblor, corea, mioclono, tics y distonía.

\bullet

Déficit de atención/trastorno de hiperactividad (ADHD).

\bullet

Enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo inducido por fármacos, Parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistemas múltiples, degeneración corticobasal, complejo Parkinsonismo-demencia ALS y calcificación de ganglios basales.

\bullet

Demencia de tipo Alzheimer, con aparición precoz o tardía, con estado de ánimo deprimido.

\bullet

Alteraciones del comportamiento y trastornos de la conducta en la demencia y el retardo mental, con inclusión de inquietud y agitación.

\bullet

Trastornos del movimiento extra-piramidales.

\bullet

Síndrome de Down.

\bullet

Acatisia

\bullet

Trastornos de la comida, con inclusión de anorexia nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia nerviosa atípica, excesos en la comida asociados con otras alteraciones psicológicas, vómitos asociados con otras alteraciones psicológicas y trastornos de la comida no especificados.

\bullet

Demencia asociada al SIDA.

\bullet

Condiciones de dolor crónico, con inclusión de dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor de cáncer y dolor post-operatorio subsiguiente a cirugía, con inclusión de cirugía dental. Estas indicaciones podrían incluir también dolor agudo, dolor de la musculatura esquelética, dolor en la parte inferior de la espalda, dolor de las extremidades superiores, fibromialgia y síndromes de dolor miofasciales, dolor orofascial, dolor abdominal, dolor de miembro fantasma, tic doloroso y dolor atípico del rostro, dolor de las raíces nerviosas y aracnoiditis, dolor geriátrico, dolor central y dolor inflamatorio.

\bullet

Trastornos neurodegenerativos, con inclusión de enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, trastornos desmielinantes, tales como esclerosis múltiple y ALS, otras neuropatías y neuralgia, esclerosis múltiple, esclerosis amiotrófica lateral, derrame cerebral y traumatismo craneal.

\bullet

Trastornos de adicción, que incluyen:

\bullet

Dependencia o abuso de sustancias con o sin dependencia fisiológica, particularmente en los casos en que la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias semejantes a anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, compuestos semejantes a fenciclidina, hipnóticos-sedantes, benzodiazepinas y/u otras sustancias, particularmente útiles para el tratamiento del abandono de las sustancias anteriores y delirio por abandono del alcohol.

\bullet

Trastornos del estado de ánimo inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.

\bullet

Trastornos de ansiedad inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias y trastornos de ajuste con ansiedad.

\bullet

Cesación del hábito de fumar.

\bullet

Control del peso corporal, con inclusión de la obesidad.

\bullet

Trastornos y alteraciones del sueño, que incluyen:

\bullet

Disomnias y/o parasomnias como trastornos primarios del sueño, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastorno del sueño debido a una afección médica general y trastorno del sueño inducido por sustancias.

\bullet

Trastornos de los ritmos circadianos.

\bullet

Mejora de la calidad del sueño.

\bullet

Disfunción sexual, con inclusión de trastornos de deseo sexual, trastornos de despertamiento sexual, trastornos del orgasmo, trastornos de dolor sexual, disfunción sexual debida a una afección médica general, disfunción sexual inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otro modo.

La presente invención se refiere también por tanto a compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, la forma de N-óxido de los mismos, así como los profármacos de los mismos para uso como medicamento, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal.

La presente invención se refiere también a un método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en las cuales una cualquiera de las actividades (actividad inhibidora selectiva de la reabsorción de serotonina (5-HT) y actividad antagonista de los adrenoceptores \alpha_{2}) sola o la combinación de dichas actividades puede ser de uso terapéutico, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal, que comprende administrar a un humano en necesidad de dicha administración una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, la forma de N-óxido de los mismos, así como los profármacos de los mismos.

La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos o un profármaco como se ha definido arriba.

Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos así como los profármacos, o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas usualmente para administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Las composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, en particular, para administración por vías oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse en preparaciones en forma líquida poco antes de su utilización. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no producen un efecto deletéreo significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un toque, o como un ungüento.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosis unitaria, como se utiliza en esta memoria, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, así como múltiplos segregados de las mismas.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser adecuados también como tratamiento adicional y/o profilaxis en las enfermedades arriba enumeradas en combinación con cualquier combinación de compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos anti-Parkinson que están disponibles o en desarrollo actualmente o que lleguen a estar disponibles en el futuro, para mejorar la eficacia y/o el comienzo de su acción. Esto se evalúa en modelos de roedores en los cuales se ha demostrado que los antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos anti-Parkinson son activos. Por ejemplo, los compuestos se evalúan en combinación con antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos anti-Parkinson para atenuación del estrés inducido por la hipertermia.

La invención se refiere por tanto también a una composición farmacéutica que comprende los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, así como los profármacos y uno o más compuestos adicionales seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos anti-Parkinson.

La invención se refiere también al uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento a fin de mejorar la eficacia y/o el comienzo de acción en el tratamiento y/o la profilaxis de depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal.

Adicionalmente, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho tratamiento la administración simultánea o secuencial de un compuesto de acuerdo con la invención y uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, fármacos anti-psicosis y anti-Parkinson. La invención se refiere adicionalmente a un proceso para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, y los profármacos, o cualquier subgrupo de los mismos y un compuesto seleccionado de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos anti-Parkinson y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Estudios in vitro de fijación de receptores y transportadores de neurotransmisores y transducción de señales pueden utilizarse para evaluar la actividad de antagonismo de los adrenoceptores \alpha_{2} y la actividad inhibidora de la reabsorción de serotonina (5-HT) de los presentes compuestos. Como índices para la penetración central y potencia para bloquear los adrenoceptores \alpha_{2} y transportadores de serotonina, respectivamente, puede utilizarse la ocupación de los adrenoceptores \alpha_{2} y los transportadores de serotonina ex vivo. Como índices del antagonismo de los adrenoceptores \alpha_{2} in vivo puede utilizarse la inversión de la pérdida del reflejo de enderezamiento, observada en las ratas después de inyección subcutánea o dosificación oral del compuesto antes de la administración intravenosa de medetomidina en las ratas (test de medetomidina). Como índices de la actividad de inhibición de la reabsorción de serotonina (5-HT) puede utilizarse la inhibición de las convulsiones de cabeza y la excitación en las ratas, observada después de la inyección subcutánea o dosificación oral del compuesto antes de la administración subcutánea de p-cloroanfetamina en las ratas (test pCA).

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar generalmente por una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por las personas expertas.

En particular, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) con un radical Pir de acuerdo con la fórmula (IIa), (IIb) o (IIc) pueden prepararse por una reacción de sustitución nucleófila con una piperazina sustituida de acuerdo con la fórmula (V) sobre un compuesto intermedio de fórmula (IV). Estas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente inerte en la reacción tal como 1,4-dioxano, metilisobutilcetona (MIBK), acetonitrilo o N,N'-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada tal como NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, piperidina o trietilamina, o incluso sin una base, utilizando en este último caso un exceso de reactivo de fórmula (V). Temperaturas de reacción convenientes están comprendidas entre 100ºC y 150ºC.

6

En el compuesto (IV), L representa cualquier grupo lábil reactivo adecuado, en particular halo, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxi, tal como 4-metilsulfoniloxi o 4-metilbencenosulfoniloxi.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden convertirse fácilmente unos en otros. En el caso de que el radical B sea un radical heterocíclico que contiene N, tal como v.g. indol, el átomo de nitrógeno de un compuesto final de este tipo de acuerdo con la fórmula (I') puede alquilarse o acilarse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica para dar los compuestos finales de fórmula (I''). Las reacciones de alquilación pueden llevarse a cabo en presencia del agente alquilante correspondiente, por ejemplo cualquier compuesto de haloalquilo, en presencia de una base, tal como NaOH, KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o una mezcla de los mismos, y un disolvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. Las reacciones de acilación pueden llevarse a cabo en presencia de un agente acilante, por ejemplo haluros de acilo, isocianatos o anhídridos de ácido; una base fuerte, tal como NaOH, KOH o BEMP (2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diaza-fosforina) soportada o no por un polímero inerte, tal como poliestireno; y un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano o tetrahidrofurano. L es un grupo lábil, en particular halo tal como cloro, bromo, yodo; o sulfoniloxi o 4-metilsulfoniloxi; y R^{1} es cualquier grupo alquilo o acilo.

7

Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermedios son compuestos que o bien están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (IV') en la cual X = O se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción 1 siguiente.

Esquema 1

8

Un compuesto intermedio de fórmula (IV') se puede preparar a partir de hidroxialdehídos por reacción con crotonatos disponibles comercialmente en presencia de una base, tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3} o NaH en un disolvente inerte, tal como 2-propanona o dimetilformamida (paso a). El compuesto intermedio resultante se convierte en la oxima en un intervalo de temperatura de -10ºC a 0ºC utilizando métodos conocidos en la técnica, tales como hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base adecuada, tal como AcONa, NaHCO_{3} o piridina en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo etanol (paso b). El compuesto intermedio de oxima resultante se oxida ulteriormente a su nitrilo-óxido y la cicloadición intramolecular subsiguiente in situ proporciona un compuesto de isoxazolina (paso c). La oxidación puede llevarse a cabo utilizando solución de hipoclorito de sodio en presencia de trietilamina en un disolvente inerte, tal como diclorometano a la temperatura ambiente. La oxidación puede realizarse también utilizando hidrato de cloramina-T (N-cloro-4-metilbenceno-sulfonamida, sal de sodio), por agitación y calentamiento en un disolvente tal como etanol a reflujo. En esta etapa se forman dos estereoisómeros. La reducción del radical carbonilo en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como agua, alcohol, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, generalmente a la temperatura ambiente, proporciona el compuesto intermedio hidroxilado (paso d), que se convierte ulteriormente en el compuesto intermedio (IV') utilizando técnicas estándar (paso e). Por ejemplo, la reacción con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de 4-metilbencenosulfonilo en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo diclorometano, a temperaturas de reacción comprendidas entre 0ºC y la temperatura ambiente, proporciona el compuesto intermedio derivado de sulfoniloxi correspondiente (IV'). El haloderivado correspondiente puede prepararse también, v.g. por tratamiento del compuesto intermedio hidroxilado con trifenilfosfina, en presencia de tetraclorometano, en un disolvente inerte en la reacción, tal como tetrahidrofurano, y por agitación y calentamiento de la mezcla a reflujo. En algunos casos puede

\hbox{eliminarse un grupo protector (por ejemplo un
grupo terc-butoxicarbonilo)  en el paso
(d).}

Específicamente, pueden prepararse también derivados de isoxazolidina condensados con indol como en el esquema de reacción 2 siguiente.

Esquema 2

9

en el cual el compuesto intermedio de hidroxialdehído se prepara como ha sido descrito por Katsunori Teranishi et al. en Synthesis 1994, (10), 1018-1020 por hidrólisis del éster en presencia de una base fuerte, tal como LiOH o NaOH, agua y un disolvente inerte, por ejemplo 1,4-dioxano o tetrahidrofurano. El compuesto intermedio hidroxilado resultante se formila utilizando procedimientos conocidos en la técnica para proporcionar el compuesto hidroxialdehído intermedio, tal como una reacción con paraformaldehído en presencia de una sal apropiada, por ejemplo MgCl_{2}, una base,

\hbox{por ejemplo trietilamina o
diisopropiletilamina, y en un disolvente inerte,  por ejemplo
acetonitrilo o
tetrahidrofurano.}

Específicamente, los derivados de isoxazolidina condensados con pirazina se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción 3 siguiente.

Esquema 3

10

Específicamente, se pueden preparar derivados de isoxazolidina condensados con piridazina de acuerdo con uno cualquiera de los Esquemas 4 y 5 siguientes.

Esquema 4

11

Esquema 5

12

Específicamente, se pueden preparar derivados de isoxazolidina condensados con pirimidina de acuerdo con uno cualquiera de los esquemas 6 y 7 siguientes.

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Esquema 6

13

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Esquema 7

14

Específicamente, se pueden preparar derivados de isoxazolidina condensados con benzofurano de acuerdo con el Esquema 8 siguiente.

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Esquema 8

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15

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Específicamente, se pueden preparar derivados de isoxazolidina condensados con benzoxazol de acuerdo con el esquema de reacción 9 siguiente.

Esquema 9

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16

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Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención sin carácter limitante.

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Parte experimental

El sistema de numeración de los anillos de carbono para los compuestos de acuerdo con la fórmula (I-B-b) utilizado en esta solicitud es como sigue:

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17

de algunos compuestos, no se determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta del o de los átomos de carbono estereogénicos contenido(s) en ellos. En dichos casos la forma estereoquímicamente isómera que se aisló en primer lugar se designa como "A", y la segunda como "B", sin referencia ulterior a la composición estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isómeras "A" y "B" pueden ser caracterizadas inequívocamente por una persona experta en la técnica utilizando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. Los centros estereogénicos a y b en la fórmula (I) tienen respectivamente los números de anillo 3a
y 3.

En lo sucesivo, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DIPE" se define como diisopropil-éter, "ACN" se define como acetonitrilo, "DCM" se define como diclorometano y "THF" se define como tetrahidrofurano.

A. Preparación de los compuestos intermedios

Ejemplo A.1

Preparación del compuesto intermedio 7

18

a) A una solución de 57,1 g (0,176 mol) de ácido cloroacético, 1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-indol-6-il-éster en 500 ml de 1,4-dioxano, se añadió poco a poco a la temperatura ambiente una solución de 5,05 g (0,211 mol) de LiOH en 100 ml de agua. La reacción se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente, y se añadieron luego DCM y una solución 2N de HCl en agua. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyentes: DCM y DCM/acetato de etilo 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 28,3 g (74%) de 1-(6-hidroxi-indol-1-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona (compuesto intermedio 1).

b) A una mezcla del compuesto intermedio 1 (24,13 g, 0,111 mol), cloruro de magnesio (15,9 g, 0,167 mol) y diisopropiletilamina (72,5 ml, 0,416 mol) en 600 ml de acetonitrilo, se añadieron 13,4 g (0,443 mol) de paraformaldehído. La reacción se calentó a reflujo durante 60 minutos, y se añadieron luego 13,3 g (0,443 mol) adicionales de paraformaldehído. La reacción se calentó a reflujo durante 60 min y se añadieron de nuevo 13,3 g (0,443 mol) de paraformaldehído. La reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. Se añadieron luego una solución 1N de HCl en agua y DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 12,83 g (47%) de 1-(2,2-dimetil-propionil)-6-hidroxi-1H-indol-5-carbaldehído (compuesto intermedio 2).

c) Se añadió poco a poco ácido 4-bromo-2-butenoico, etil-éster, 14,2 ml (0,082 mol) a una mezcla de compuesto intermedio 2 (13,6 g, 0,055 mol) y K_{2}CO_{3} (13,68 g, 0,099 mol) en DMF (60 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a la temperatura ambiente, se filtró y se evaporó a sequedad el filtrado. El residuo se lavó con agua, y se extrajo luego con DCM. Se secó la capa orgánica separada (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM y DCM/acetato de etilo 9/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 21,05 g (100%, rendimiento bruto) de ácido 4-[1-(2,2-dimetil-propionil)-5-formil-1H-indol-6-iloxi]-2-but-2-enoico, etil-éster (compuesto intermedio 3).

d) Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (4,59 g, 0,066 mol) a una mezcla de compuesto intermedio 3 (21,05 g, 0,055 mol) y acetato de sodio (6,8 g, 0,066 mol) en etanol (250 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0ºC, se añadió luego agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 21,0 g (100%, rendimiento bruto) de ácido 4-[1-(2,2-dimetil-propionil)-5-(hidroxiimino-metil)-1H-indol-6-iloxi]-but-2-enoico, etil-éster (compuesto intermedio 4).

e) Se añadió poco a poco NaClO, 4% (176,4 ml, 0,140 mol) a 0ºC a una solución de compuesto intermedio 4 (19,4 g, 0,052 mol) en DCM (200 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se añadió gota a gota Et_{3}N (10,9 ml, 0,078 mol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente, se separó luego la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM y DCM/acetato de etilo 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con diisopropil-éter y se recogió. Rendimiento: 4,25 g (22%) de ácido 7-(2,2-dimetil-propionil)-3a,4-dihidro-3H-7H-2,5-dioxa-1,7-diaza-diciclopenta[a,g]naftaleno-3-carboxílico, etil-éster (compuesto intermedio 5).

f) Se añadió poco a poco NaBH_{4} (1,23 g, 0,0325 mol) a una solución del compuesto intermedio 5 (4,25 g, 0,013 mol) en THF (100 ml) y agua (10 ml), se agitó y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa al 10% de cloruro de amonio y se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,03 g de (3a,4-dihidro-3H,7H-2,5-dioxa-1,7-diaza-diciclopenta[a,g]naftalen-3-il-metanol (compuesto intermedio 6).

g) Se añadió Et_{3}N (1,4 ml, 0,0101 mol) a una solución de compuesto intermedio 6 (1,65 g, 0,00675 mol) en DMF (15 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo. se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,58 ml, 0,0075 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente. Se añadió luego una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con DCM, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con diisopropil-éter y se recogió el sólido. Rendimiento: 1,99 g (91%) de ácido metanosulfónico-3a,4-dihidro-3H,7H-2,5-dioxa-1,7-diaza-diciclopenta-[a,g]naftalen-3-ilmetil-éster (compuesto intermedio 7).

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Ejemplo A.2

Preparación del compuesto intermedio 15

19

a) A una mezcla de NaH (22,5 g, 0,6 mol) en 50 ml de THF se añadió gota a gota una solución de 3-hidroxipiridina en 500 ml de THF a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 15 a 0ºC, y se añadió poco a poco la solución a de cloruro de metoximetilo (45 ml, 0,55 mol) en 200 ml de THF a 0ºC. La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se extinguió luego con una solución acuosa al 10% de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 3/1 y 2/1). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 38,15 g (55%) de 3-metoximetoxi-piridina (compuesto intermedio
8).

b) A una solución de compuesto intermedio 8 (19 g, 0,14 mol) y tetrametiletilenodiamina (23,2 ml, 0,15 mol) en 500 ml de etil-éter, se añadieron gota a gota a -78ºC 60 ml de una solución 2,5M de butil-litio en THF en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 2 h a -78ºC, y se añadió luego formiato de metilo (10,9 ml, 2,18 mol), a -78ºC. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante una noche. Se añadió luego una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 2/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 18,5 g (80%) de 3-metoximetoxipiridina-4-carboxaldehído (compuesto intermedio 9).

c) Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (17,22 g, 0,248 mol) a 0ºC a una mezcla de compuesto intermedio 9 (34,08 g, 0,208 mol) y acetato de sodio (25,59 g, 0,312 mol) en etanol (250 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a la temperatura ambiente, se añadió luego agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con diisopropiléter con unas cuantas gotas de DCM y se recogió el sólido. Rendimiento: 26,24 g (69%) de 3-metoximetoxi-piridina-4-carbaldehído-oxima (compuesto intermedio 10).

d) A una mezcla de compuesto intermedio 10 (26,24 g, 0,143 mol) en 400 ml de DCM, se añadió gota a gota NaClO (4%)(485 ml, 0,286 mol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0ºC y 2 h a la temperatura ambiente. Se añadió luego fumarato de dimetilo (31,0 g, 0,215 mol) a 0ºC y se añadió gota a gota trietilamina (29,6 ml, 0,215 mol) a 0ºC. La reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1/1, 1/3 y acetato de etilo puro). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 13,45 g (29%) de ácido 3-(3-metoximetoxi-piridin-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-4,5-dicarboxílico, dimetil-éster (compuesto intermedio 11).

e) A una solución de 13,45 g (0,041 mol) de compuesto intermedio 11, se añadieron gota a gota 52,1 ml de una solución 1M de hidruro de aluminio y litio a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0ºC. Se extinguió el exceso de hidruro con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se separó el sólido por filtración a través de un bloque de Celita y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo, acetato de etilo/MeOH saturado con amoniaco 97,5/2,5, 95/5 y 9/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,8 g (34%) de [4-hidroximetil-3-(3-metoximetoxi-piridin-4-il-4,5-dihidro-ixosazol-5-il]-metanol (compuesto intermedio 12).

f) A una solución de compuesto intermedio 12 (3,8 g, 0,0142 mol) en 100 ml de DCM, se añadieron poco a poco 25 ml de ácido trifluoroacético a la temperatura ambiente. La reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se co-evaporó con etanol. Rendimiento 4,79 g (100, producto bruto) de 4-(4,5-bis-hidroximetil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-pirimidin-3-ol (compuesto intermedio 13).

g) A una solución de compuesto intermedio 13 (4,8 g, 0,0142 mol) en 50 ml de THF, trietilamina (19,9 ml, 0,0142 mol) a la temperatura ambiente (sic). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 min, y se añadió luego trifenilfosfina ligada a polímero (carga 1,6 mmol/g) (17,75 g, 0,0284 mol) a la temperatura ambiente y se añadió gota a gota a la temperatura ambiente dietil-azadicarboxilato (27,8 ml, 0,178 mol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se separó el sólido por filtración a través de un bloque ce Celita y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en DCM y se trató con agua. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con acetonitrilo/diisopropil-éter y se recogió el sólido. Rendimiento 3,07 g (100%, producto bruto) de (3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,7-diaza-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-metanol (compuesto intermedio 14).

h) El compuesto intermedio 14 (1,72 g, 0,0083 mol) se trató en las condiciones de reacción descritas en el Ejemplo A.1g utilizando como disolvente DCM. Rendimiento: 0,66 g de ácido metanosulfónico, 3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,7-diaza-ciclopenta[a]naftalen-3-ilmetil-éster (compuesto intermedio 15).

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Ejemplo A.3

Preparación del compuesto intermedio 16

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20

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A una solución del compuesto intermedio 14 (1 g, 0,0048 mol) y CBr_{4} (2,41 g, 0,0073 mol) en 100 ml de DCM, se añadió trifenilfosfina ligada a polímero (carga 1,6 mmol/g) (4,56 g, 0,0073 mol). La reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, se filtró luego el sólido a través de un bloque de Celita y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/acetato de etilo 1/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,62 g (48%) de 3-bromometil-3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,7-diaza-ciclopenta[a]naftaleno (compuesto intermedio 16).

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Ejemplo A.4

Preparación del compuesto intermedio 29

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21

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a) Se trató 2-bromopiridina-3-carboxaldehído (9,6 g, 0,052 mol) en las condiciones de reacción descritas en el Ejemplo A.2c. Rendimiento: 5,91 g (56%) de 2-bromo-piridina-3-carbaldehído-oxima (compuesto intermedio
17).

b) A una solución de compuesto intermedio 17 (5,91 g, 0,0294 mol) y piridina (cantidad catalítica) en 100 ml de CHCl_{3}, se añadió poco a poco N-clorosuccinimida (4,32 g, 0,032 mol) poco a poco a la temperatura ambiente. La reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 30 min. Después de enfriar a 0ºC, se añadieron fumarato de dimetilo (4,24 g, 0,0294 mol) y trietilamina (4,91 ml, 0,035 mol). La reacción se agitó durante 48 horas a la temperatura ambiente. Se añadió luego una solución acuosa saturada de NaCO_{3} y la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/acetato de etilo 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 9,14 g (90%) de ácido 3-(2-bromo-piridin-3-il)-4,5-dihidro-isoxazol-4,5-dicarboxílico, dimetil-éster (compuesto intermedio 18).

c) A una solución de compuesto intermedio 18 (9,14 g, 0,027 mol) en 130 ml de tetrahidrofurano y 16 ml de etanol, se añadió borohidruro de sodio (2,51 g, 0,066 mol) poco a poco a 0ºC. La reacción se agitó a esta temperatura durante 90 min. Se añadió luego una solución saturada de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y n-BuOH. Las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo, acetato de etilo/MeOH saturado con amoniaco 85/15). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 6,8 g (88%) de [3-(2-bromo-piridin-3-il)-5-hidroximetil-4,5-dihidro-isoxazol-4-il]-metanol (compuesto intermedio 19).

d) Una mezcla de compuesto intermedio 19 (6,8 g, 0,0236 mol), K_{2}CO_{3} (7,2 g, 0,052 mol) y 18-corona-6 (1,4,7,10,
13,16-hexaoxa-ciclooctadecano) (cantidad catalítica) en metilisobutil-cetona se calentó a reflujo durante una noche, se añadió luego agua y se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo, acetato de etilo/MeOH saturado con amoniaco 97,5/2,5, 95/5 y 9/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,48 g (10%) de (3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,6-diaza-ciclo-penta[a]naftalen-3-il)-metanol (compuesto intermedio 20).

e) Se trató el compuesto intermedio 20 (0,46 g, 0,00223 mol) en las condiciones de reacción descritas en el Ejemplo A.3. Rendimiento: 0,120 g (37%) de 6-bromometil-3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,6-diaza-ciclopenta[a]naftaleno (compuesto intermedio 21).

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Ejemplo A.5

Preparación del compuesto intermedio 29

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22

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a) A una solución de 2-hidroximetil-3-hidroxipiridina hidrocloruro (10 g, 0,062 mol) en 100 ml de DMF, se añadió imidazol (8,44 g, 0,124 mol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 30 min a la temperatura ambiente. Se añadió luego gota a gota a la temperatura ambiente cloruro de terc-butildifenilsililo (32 ml, 0,124 mol). La reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, se evaporó luego el disolvente, se recogió el residuo en DCM y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 12,3 g (54%) de 2-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-piridin-3-ol (compuesto intermedio 22).

b) A una mezcla del compuesto intermedio 22 (12,3 g, 0,034 mol) y K_{2}CO_{3} (9,4 g, 0,068 mol) en DMF, se añadió gota a gota a 0ºC ácido 4-bromo-2-butenoico, etil-éster (9,36 ml, 0,068 mol), después de lo cual se agitó la reacción durante una noche a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, se recogió el residuo en DCM y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 8,72 g (54%) de ácido 4-[2-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-piridin-3-iloxi]-but-2-enoico, etil-éster (compuesto intermedio 23).

c) A una solución de piridina (5 ml) en 6 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota fluoruro de piridinio (2,5 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 15 min. Se añadió luego una solución de compuesto intermedio 23 (8,72 g, 0,018 mol) en 16 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. La reacción se agitó a esta temperatura durante 2 h, y se neutralizó luego por adición de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (pH = 6). La mezcla resultante se extrajo con DCM, se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 7,54 g (100%, producto bruto) de ácido 4-(2-hidroximetil-piridin-3-iloxi)-but-2-enoico, etil-éster (compuesto intermedio 24).

d) A una solución de compuesto intermedio 24 (7,5 g, 0,032 mol) en 150 ml de DCM, se añadió a la temperatura ambiente MnO_{2} (27,8 g, 0,032 mol). La reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, después de lo cual se separó el sólido por filtración a través un bloque de Celita. Se evaporó el disolvente del filtrado y el residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1/1 y 1/4). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,066 g (39%) de ácido 4-(2-formil-piridin-3-iloxi)-but-2-enoico, etil-éster (compuesto intermedio 25).

e) Se trató el compuesto intermedio 25 (1,066 g, 0,0045 mol) en las condiciones de reacción descritas en el Ejemplo A.1d. Rendimiento: 0,99 g (88%) de ácido 4-[2-(hidroxiimino-metil)-piridin-3-iloxi]-but-2-enoico, etil-éster (compuesto intermedio 26).

f) A una solución del compuesto intermedio 26 (0,99 g, 0,00395 mol) y piridina (cantidad catalítica), se añadió poco a poco N-clorosuccinimida (0,581 g, 0,00435 mol) a la temperatura ambiente y la reacción se calentó a reflujo durante 30 min. Se enfrió luego la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se añadió trietilamina (0,66 ml, 0,00474 mol). La reacción se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente, y se lavó luego con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,98 g (100%, producto bruto) de ácido 3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,9-diaza-ciclopenta[a]naftaleno-3-carboxílico, etil-éster (compuesto intermedio 27).

g) Se trató el compuesto intermedio 27 (0,98 g, 0,0041 mol) en las condiciones descritas en el Ejemplo A.1f. Rendimiento: 0,64 g (76%) de (3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-3-il)-metanol (compuesto intermedio 28).

h) Se trató el compuesto intermedio 28 (0,64 g, 0,0031 mol) en las condiciones descritas en el Ejemplo A2.h. Rendimiento: 0,702 mg (80%) de ácido metanosulfónico, 3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,1-diaza-ciclopenta[a]nafta-len-3-ilmetil-éster (compuesto intermedio 29).

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Ejemplo A.6

Preparación del compuesto intermedio 36

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23

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a) A una solución de 3-metoxitiofeno (4,46 ml, 0,043 mol) en 60 ml de THF, se añadieron gota a gota 18,92 ml (0,047 mol) de una solución 2,5M de butil-litio en tetrahidrofurano a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió luego a -10ºC y se añadió gota a gota DMF (4,31 ml, 0,056 mol). La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió luego una solución acuosa al 10% de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con etil-éter. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4,51 g (73%) de 3-metoxi-tiofeno-2-carbaldehído (compuesto intermedio 30).

b) A una solución de compuesto intermedio 30 (4,51 g, 0,316 mol) en 215 ml de DCM, se añadieron 3,3 ml (0,0345 mol) de BBr_{3} a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se enfrió la reacción a 0ºC y se añadieron 0,52 ml adicionales (0,0055 mol) de BBr_{3}. La reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, se trató luego con unas cuantas gotas de MeOH y con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se filtró a través de CELITA y la capa orgánica filtrada se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/acetato de etilo 96/4). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,91 g (71%) de 3-hidroxi-tiofeno-2-carbaldehído (compuesto intermedio 31).

c) Se trató el compuesto intermedio 31 (2,92 g, 0,0219 mol) en las condiciones descritas en el Ejemplo A.1c. Rendimiento: 5,74 g (95%) de ácido 4-(2-formil-tiofen-3-iloxi)-but-2-enoico, etil-éster (compuesto intermedio 32).

d) Se trató el compuesto intermedio 32 (4,87 g, 0,0197 mol) en las condiciones descritas en el Ejemplo A.1d. Rendimiento: 5,78 g (100%, producto bruto) de ácido 4-[2-(2-hidroxiimino-metil)-tiofen-2-iloxi]-but-2-enoico, etil-éster (compuesto intermedio 33).

e) Se trató el compuesto intermedio 33 (5,03 g, 0,0194 mol) en las condiciones descritas en el Ejemplo A.1e. Rendimiento: 1,61 g (27%) de ácido 3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-8-tia-1-aza-as-indazeno-2-carboxílico, etil-éster (compuesto intermedio 34).

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f) Se trató el compuesto intermedio 34 (1,4 g, 0,0055 mol) en las condiciones descritas en el Ejemplo A.1f. Rendimiento: 1,02 g (87%) de (3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-8-tia-1-aza-as-indacen-3-il)-metanol (compuesto intermedio 35).

g) Se trató el compuesto intermedio 35 (1,17 g, 0,0055 mol) en las condiciones descritas en el Ejemplo A2.h. Rendimiento: 1,56 g (97%) de ácido metanosulfónico, 3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-8-tia-1-aza-as-indacen-3-ilmetil-éster (compuesto intermedio 36).

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B. Preparación de los compuestos finales

Ejemplo B.1

Preparación del Compuesto final 1

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24

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Una mezcla de compuesto intermedio 7 (preparado de acuerdo con el Ejemplo A.1) (2,12 g, 0,0066 mol) (E) 1-(2-metil-3-fenil-2-propenil)piperazina (2,16 g, 0,010 mol) KI (1,1 g, 0,0066 mol) y K_{2}CO_{3} (0,91 g, 0,0066 mol) en metilisobutilcetona (50 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche. Se añadió luego agua y la mezcla se extrajo con DCM. La solución orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/2-propanona 4/1 y 1/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con diisopropiléter y se recogió el sólido. Rendimiento: 2,3 g (79%) de 3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H,7H-2,5-dioxa-1,7-diaza-diciclo-penta[a,g]naftaleno (compuesto final 1).

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Ejemplo B.2

Preparación del compuesto final 7

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25

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A una mezcla de compuesto 1 (100 mg, 0,23 mmol), Na_{2}CO_{3} (30 mg, 0,28 mmol), y KOH pulverizado (16 mg, 0,28 mmol) en 2 ml de acetonitrilo y 2 ml de HF, se añadió poco a poco yoduro de metilo (17,4 \mul, 0,28 mmol) a 0ºC. La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió luego una solución acuosa al 10% de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con DCM. La solución orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con diisopropiléter y se recogió el sólido. Rendimiento: 51,2 mg (49%) de 7-metil-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H,7H-2,5-dioxa-1,7-diaza-diciclopenta[a,g]naftaleno (compuesto final 7).

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Ejemplo B.3

Preparación del compuesto final 10

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26

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Se trató el compuesto final 1 (100 mg, 0,23 mmol) con bromoacetato de metilo (26,5 \mul, 0,28 mmol) en las condiciones descritas en el Ejemplo B.2. Rendimiento: 39,0 mg (33%) de ácido {3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,7-diaza-diciclopenta[a,g]naftalen-7-il}-acético, éster metílico (compuesto final 10).

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Ejemplo B.4

Preparación del compuesto final 8

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27

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A una solución de compuesto final 10 (0,24 g, 4,5 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de MeOH, se añadió poco a poco borohidruro de sodio (42,7 mg, 1,13 mmol) a 0ºC. La reacción se agitó durante 2 a la temperatura ambiente. Se añadió luego una solución acuosa al 10% de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con DCM. Se separó la solución orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2 y 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con diisopropiléter y se recogió el sólido. Rendimiento: 87 mg (40%) de 2-{3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,7-diaza-diciclopenta[a,g]naftalen-7-il}-etanol (compuesto final 8).

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Ejemplo B.5

Preparación del compuesto final 11

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28

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A una mezcla de compuesto final 1 (100 mg, 0,23 mmol) y BEMP soportada por polímero (2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diaza-fosforina, carga 2,2 mmol/g) (0,26 g, 0,58 mmol) en 2 ml de DCM, se añadió cloruro de acetilo (40 \mul, 0,56 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente. Se filtró luego el sólido a través de un bloque de Celita y se evaporó el disolvente del filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/2-propanona 4/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con diisopropiléter y se recogió el sólido. Rendimiento: 58,4 mg (52%) de 1-{3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,7-diaza-diciclopenta[a,g]naftalen-7-il}-etanona (compuesto final 11).

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Ejemplo B.6

Preparación de los compuestos finales 16 y 17

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29

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El compuesto final 8 (preparado de acuerdo con B.4) (0,8 g, 0,00164 mol) se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre Chiralcel OJ (eluyente: hexano/MeOH/EtOH 20/24/56). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: fracciones A y B.

Fracción A:

256 mg (32%) de A-2-{3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,7-diaza-diciclopenta[a,g]naftalen-7-il}-etanol (compuesto final 16).

Fracción B:

276 mg (35%) de B-2-{3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,7-diaza-diciclopenta[a,g]naftalen-7-il}-etanol (compuesto final 17).

\newpage

Ejemplo B.7

Preparación del compuesto final 18

30

Una mezcla de compuesto intermedio 16 (preparado de acuerdo con el Ejemplo A.3) (0,15 g, 0,56 mmol) y (E) 1-(2-metil-3-fenil-2-propenil)piperazina (0,242 g, 1,12 mmol) en 1 ml de 1,4-dioxano se calentó a 100ºC durante 1 h. La mezcla se recogió en DCM y se lavó con agua. La solución orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/acetato de etilo 1/1, 1/2 y acetato de etilo puro). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en su sal de ácido etanodioico en EtOH y se recogió el sólido. Rendimiento: 76 mg (27%) de 3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,7-diaza-ciclopenta[a]naftaleno, sal oxalato (1/1) (compuesto final 18).

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Ejemplo B.8

Preparación del compuesto final 19

31

El compuesto intermedio 15 (preparado de acuerdo con el Ejemplo A.2) (72 mg, 0,253 mmol) se trató con 1-naftalen-2-ilmetil-piperazina (63 mg, 0,278 mmol) en las condiciones descritas en el Ejemplo B.1. El producto se convirtió en su sal de ácido etanodioico en EtOH. Se evaporó el disolvente y el residuo se lavó con acetonitrilo/éter diisopropílico. Se recogió el sólido. Rendimiento: 11 mg (8%) de 3-(4-naftalen-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,7-diaza-ciclopenta-[a]naftaleno, sal oxalato (1/1) (compuesto final 19).

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Ejemplo B.9

Preparación del compuesto final 22

32

El compuesto intermedio 21 (preparado de acuerdo con el Ejemplo A.4) (120 mg, 0,446 mmol) y (E) 1-(2-metil-3-fenil-2-propenil)piperazina (192 mg, 0,892 mmol) en un 1 ml de 1,4-dioxano se trataron en las condiciones descritas en el Ejemplo B.7. Rendimiento: 34 mg (15%) de 3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,7-diaza-ciclopenta[a]naftaleno, sal oxalato (compuesto final 22).

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Ejemplo B.10

Preparación del compuesto final 24

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33

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Una mezcla de compuesto intermedio 29 (preparado de acuerdo con el Ejemplo A.5) (200 mg, 0,703 mmol), 1-[3-(4-fluoro-fenil)-2-metil-alil]-piperazina (198 mg, 0,844 mmol) y K_{2}CO_{3} (117 g, 0,844 mmol) en metilisobutilcetona (5 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche. Se añadió luego agua y la mezcla se extrajo con DCM. Se separó la solución orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 3/7, 2/8 y acetato de etilo). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con acetonitrilo/diisopropiléter y se recogió el sólido. Rendimiento: 89 mg (30%) de 3-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-2-metil-alil]-piperazin-1-ilmetilmetil}-3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-1,9-diaza-ciclopenta[a]naftaleno (compuesto final 24).

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Ejemplo B.11

Preparación del compuesto final 27

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34

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El compuesto intermedio 36 (preparado de acuerdo con el Ejemplo A.6) (0,5 g, 0,0017 mol) y 1-[3-(4-fluoro-fenil)-2-metil-alil]-piperazina (0,81 g, 0,0034 mol) se trataron en las condiciones descritas en el Ejemplo B.1. Rendimiento: 0,15 g (20%) de 3-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-2-metil-alil]-piperazin-1-ilmetil}-3a,4-dihidro-3H-2,5-dioxa-8-tia-1-aza-as-indaceno (compuesto final 27).

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Los compuestos finales siguientes se prepararon análogamente:

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TABLA 1

35

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Para una selección de compuestos, se obtuvieron los puntos de fusión con un aparato de puntos de fusión Büchi, B-545. El medio de calentamiento es un bloque metálico. La fusión de la muestra se observa visualmente por una lente de aumento y un contraste de luz fuerte. Los puntos de fusión se miden con un gradiente de temperatura de 3º Celsius/minuto. Los resultados se resumen en la Tabla 1b.

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TABLA 1b Puntos de fusión

39

40

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C. Ejemplos farmacológicos

Ejemplo C1

Experimento de fijación para subtipos de receptores \alpha_{2}-adrenérgicos y para el transportador 5-HT General

La interacción de los compuestos de fórmula (I) con los receptores h\alpha_{2} y los transportadores H5-HT se evaluó en experimentos in vitro de fijación de radioligandos. En general, una concentración baja de un radioligando con una afinidad de fijación alta para un receptor o transportador particular se incuba con una muestra de una preparación de tejido enriquecida en un receptor o transportador particular o con una preparación de células que expresan receptores humanos clonados en un medio tamponado. Durante la incubación, el radioligando se fija al receptor o transportador. Cuando se alcanza el equilibrio de fijación, la radiactividad fijada al receptor se separa de la radiactividad no fijada, y se cuenta la actividad fijada al receptor o transportador. La interacción de los compuestos de test con el receptor se evalúa en experimentos de fijación con competición. Se añaden diversas concentraciones del compuesto de test a la mezcla de incubación que contiene la preparación del receptor o transportador y el radioligando. El compuesto de test en proporción a su afinidad de fijación y su concentración inhibe la fijación del radioligando. El radioligando utilizado para la fijación de h\alpha_{2A}, h\alpha_{2B}, h\alpha_{2C} era [^{3}H]-raulwolscina y para el transportador H5-HT era [^{3}H]-paroxetina.

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Cultivo de células y preparación de membranas

Células CHO, transfectadas de manera estable con cDNA de los receptores adrenérgicos humanos \alpha_{2A}, \alpha_{2B} o \alpha_{2C}, se cultivaron en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM)/mezcla nutriente Ham's F12 (relación 1:1) (Gibco, Gante, Bélgica) suplementada con 10% de suero de ternero fetal desactivado por calor (Life Technologies, Merelbeke, Bélgica) y antibióticos (100 UI/ml de penicilina G, 100 \mug/ml de sulfato de estreptomicina, 110 \mug/ml de ácido pirúvico y 100 \mug/ml de L-glutamina). Un día antes de la recogida, se indujeron las células con butirato de sodio 5 mM. Al alcanzarse 80-90% de la confluencia, las células se recogieron por raspado en solución salina tamponada con fosfato sin Ca^{2+} y Mg^{2+} y se recogieron por centrifugación a 1500 x g durante 10 min. Las células se homogeneizaron en Tris-HCl 50 mM utilizando un homogeneizador Ultraturrax y se centrifugaron durante 10 min a 23.500 x g. El sedimento se lavó una sola vez por resuspensión y rehomogeneización, y el sedimento final se resuspendió en Tris-HCl, se dividió en partes alícuotas de 1 ml y se guardó a -70ºC.

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Experimento de fijación para subtipos de receptores adrenérgicos \alpha_{2}

Las membranas se descongelaron y se rehomogeneizaron en tampón de incubación (glicilglicina 25 mM, pH 8,0). En un volumen total de 500 \mul, se incubaron 2-10 \mug de proteína con [^{3}H]raulwolscina (NET-722) (New England Nuclear, EE.UU.) (concentración final 1 nM) con o sin competidor durante 60 min a 25ºC, seguido por filtración rápida sobre un filtro GF/B utilizando un cosechador Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Los filtros se lavaron extensamente con tampón de lavado enfriado en hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4). Se determinó la radiactividad fijada al filtro por recuento de centelleo en un Topcount (Packard, Meriden, CT) y los resultados se expresaron como cuentas por minuto (cpm). La fijación inespecífica se determinó en presencia de oximetazolina 1 \muM para los receptores h\alpha_{2A} y h\alpha_{2B} y espiroxatrina 1 \muM para los receptores h\alpha_{2C}.

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Experimento de fijación para el transportador 5-HT

Membranas de plaquetas humanas (Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, EE.UU.) se descongelaron, se diluyeron en tampón (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM y KCl 5 mM) y se homogeneizaron rápidamente (máximo 3 s) con un homogeneizador Ultraturrax. En un volumen total de 250 \mul, se incubaron 50-100 \mug de proteína con [^{3}H]paroxetina (NET-869) (New England Nuclear, EE.UU.) (concentración final 0,5 nM) con o sin competidor durante 60 min a 25ºC. La incubación se paró por filtración rápida de la mezcla de incubación sobre filtros GF/B, prehumidificados con 0,1% de polietilenamina, utilizando un colector Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Los filtros se lavaron extensamente con tampón enfriado en hielo y se contó la radiactividad en los filtros en un contador de centelleo de litio Topcount (Packard, Meriden, CT). Los datos se expresaron como cpm. Se utilizó imipramina (a una concentración final 1 \muM) para determinar la fijación inespecífica.

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Análisis de los datos y resultados

Los datos de los ensayos en presencia de compuesto se calcularon como un porcentaje de la fijación total medida en ausencia del compuesto de test. Se generaron automáticamente curvas de inhibición, que representaban el porcentaje de fijación total frente al valor del logaritmo de la concentración del compuesto de test, y se ajustaron curvas sigmoidales de inhibición utilizando regresión no lineal. Los valores pCI_{50} de los compuestos de test se derivaron de curvas individuales.

Todos los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) producían una inhibición al menos en el sitio h\alpha_{2A} (pero a menudo también en los sitios h\alpha_{2B} y h\alpha_{2C}) y simultáneamente en el sitio del transportador 5-HT mayor que 50% (pCI_{50}) a una concentración de test comprendida entre 10^{-6} M y 10^{-9} M de una manera dependiente de la concentración.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2 Datos farmacológicos

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Claims (11)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)

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43

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las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, en donde:

X

es CH_{2}, N-R^{7}, S o O;

R^{7}

se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono- y dialquilaminocarbonilo;

B

es un radical sustituido opcionalmente con r radicales R^{1}, de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (B-a) o (B-b) y condensado al resto isoxazolinilo por cualquiera de los pares de enlaces (c, d), (d, e) o (e, f):

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44

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\quad

en donde

Het

es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y triazolilo;

\vocalinvisible

\textoinvisible

cada R^{1} se selecciona, independientemente unos de otros, del grupo de hidrógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo y, únicamente cuando R^{1} está unido a un átomo N, se selecciona ulteriormente del grupo de alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, formilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- y dialquilaminocarbonilo;

r

es un número entero comprendido entre 0 y 6;

a y b son centros asimétricos;

(CH_{2})_{m} es una cadena hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero comprendido entre 1 y 4;

\newpage

Pir

es un radical de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc):

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45

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\quad

sustituido opcionalmente con n radicales R^{8}, en donde:

\vocalinvisible

\textoinvisible

cada R^{8} se selecciona, con independencia unos de otros, del grupo de hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo;

n

es un número entero comprendido entre 0 y 5;

R^{9}

se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo y formilo;

R^{3}

es un radical de acuerdo con una cualquiera de las fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc)

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en donde:

d

es un enlace simple mientras que Z es un radical bivalente seleccionado del grupo de -CH_{2}-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(alquil)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -NH- y -SH-; o d es un enlace doble mientras Z es un radical trivalente de fórmula =CH- o =C(alquil)-;

A

es un anillo aromático homocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, oxadiazolilo, e isoxazolilo;

p

es un número entero comprendido entre 0 y 6;

R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno, independientemente uno de otro, del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, bifenilo, halo y ciano; o

R^{4} y R^{5} pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5}- seleccionado del grupo de -CH_{2}-, =CH-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S, -CH_{2}N(-alquil)-, -N(-alquil)CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -NHCH_{2}-, -CH=N-, -N=CH-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;

cada R^{6} se selecciona, independientemente uno de otro, del grupo constituido por hidroxi, amino, nitro, ciano, halo, carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxi, Ar-oxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono- y di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono- y di(alquil)aminocarbonilo, mono- y di(alquil)amino-carboniloxi, mono- y di(alquil)-aminoalquiloxi; o

dos radicales R^{6} vecinales pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -R^{6}-R^{6}- seleccionado del grupo de -CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-
CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y

R^{16}

se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar y Ar-alquilo; y

Ar

es fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, alquilo, formilo, alquiloxi o amino; y

alquil representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo o amino.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X = O; m = 1; B es un radical de acuerdo con la fórmula (B-a) o (B-b), Pir es un radical de acuerdo con la fórmula (IIa) en donde n = 0; R^{3} es un radical de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc) en donde d es un enlace doble mientras que Z es un radical trivalente de fórmula =CH- o =C(alquilo)-; A es un anillo fenilo; R^{4} es hidrógeno o alquilo; R^{5} y R^{16} son ambos hidrógeno; R^{6} es hidrógeno o halo y p = 1.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Het se selecciona del grupo de piridinilo, tienilo y pirrolilo, estando cada radical sustituido opcionalmente en un átomo N con un radical seleccionado del grupo de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y alquiloxialquilcarbonilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso como medicamento.

5. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para tratar depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal.

6. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

7. Un proceso para fabricar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos anti-Parkinson.

9. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 para la fabricación de un medicamento destinado a mejorar la eficacia y/o el comienzo de acción en el tratamiento de depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal.

10. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho tratamiento la administración simultánea o secuencial de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más compuestos adicionales seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos anti-Parkinson.

11. Un proceso para fabricar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un compuesto seleccionado del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos anti-Parkinson y un vehículo farmacéuticamente aceptable.