ES2271230T3 - Derivados de isoxazolina como antidepresivos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto según la **fórmula**, las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en el que: X es CH2, N-R7, S u O; R7 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilalquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono y dialquilaminocarbonilo, estando los grupos fenilo y alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno; R1 y R2 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, OSO2H, OSO2CH3, fenilo, fenilalquilo, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo, alquiloxialquiloxialquiloxilo, tetrahidrofuraniloxilo, alquilcarboniloxilo, alquiltio, alquiloxialquilcarboniloxilo, piridinilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquiloxilo, alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo y mono y dialquilaminoalquiloxilo, estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o de átomos de halógeno o amino; o R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -R1-R2- seleccionado del grupo de -CH2-CH2-O-, -O- CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2- y -O-CH2-CH2-O-; a y b son centros asimétricos; (CH2)m es una cadena hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero que oscila desde 1 hasta 4.
Description
Derivados de isoxazolina como
antidepresivos.
La invención se refiere derivados de
isoxazolinas sustituidos que tienen actividad antidepresiva y/o
actividad ansiolítica y/o actividad de control del peso corporal,
procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que
los comprenden y su uso como un medicamento, en particular para el
tratamiento de la depresión, ansiedad, trastornos relacionados con
el estrés asociados a la depresión y/o ansiedad y trastornos del
peso corporal incluyendo anorexia nerviosa y bulimia.
La invención también se refiere a una
combinación novedosa de derivados de isoxazolinas sustituidos que
tienen actividad antidepresiva y/o actividad ansiolítica y/o
actividad de control del peso corporal con antidepresivos,
ansiolíticos y/o antipsicóticos.
Se conocen derivados de tetrahidronaftaleno e
indano que muestran actividad antidepresiva a partir del documento
EP-361577 B1. Estos compuestos son bloqueantes de la
recaptación de monoamina típicos con actividad antagonista del
receptor \alpha_{2}-adrenérgico adicional y
muestran actividad antidepresiva sin ser sedantes.
El problema asociado con los compuestos según el
estado de la técnica es que los compuestos provocan efectos
secundarios considerables, tales como náuseas, excitación, aumento
de la frecuencia cardiaca y reducción de la función sexual. Además,
requiere mucho tiempo, en particular 3-4 semanas,
antes de que se inicie la respuesta.
El fin de la presente invención es proporcionar
derivados de compuestos novedosos que tienen actividad antidepresiva
y/o ansiolítica y/o de control del peso corporal, en particular
compuestos que no muestran las desventajas mencionadas
anteriormente.
La presente invención se refiere a derivados de
isoxazolina novedosos según la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
las sales de adición de ácido o
base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos, en la
que:
X es CH_{2}, N-R^{7}, S u
O;
R^{7} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, fenilo, fenilalquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo
y mono y dialquilaminocarbonilo, estando los grupos fenilo y alquilo
opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno;
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno,
independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, hidroxilo,
ciano, halógeno, OSO_{2}H, OSO_{2}CH_{3}, fenilo,
fenilalquilo, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo,
alquiloxialquiloxialquiloxilo, tetrahidrofuraniloxilo,
alquilcarboniloxilo, alquiltio, alquiloxialquilcarboniloxilo,
piridinilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquiloxilo,
alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo y mono
y dialquilaminoalquiloxilo, estando los radica-
les alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o de átomos de halógeno o amino; o
les alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o de átomos de halógeno o amino; o
R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para
formar un radical bivalente -R^{1}-R^{2}-
seleccionado del grupo de
-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}- y
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-;
a y b son centros asimétricos;
(CH_{2})_{m} es una cadena
hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número
entero que oscila desde 1 hasta 4;
\newpage
Pir es un radical según una cualquiera de las
fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc)
en las
que:
cada R^{8} se selecciona independientemente
entre sí, del grupo de hidrógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano,
halógeno y alquilo;
n es un número entero que oscila desde 1 hasta
5;
R^{9} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo y formilo; y
R^{3} es un radical según una cualquiera de
las fórmulas (IIIa), (IIIb) y (IIIc)
en las
que:
d es un enlace sencillo mientras que Z es un
radical bivalente seleccionado del grupo de -CH_{2}-, -C(=O)-,
-CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(alquil)-,
-O-, -S-, -S(=O), -NH- y -SH-; o d es un doble enlace mientras que Z
es un radical trivalente de fórmula =CH- o =C(alquil)-;
A es un anillo aromático homocíclico o
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo,
piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
furanilo, oxadiazolilo y isoxazolilo;
p es un número entero que oscila desde 0 hasta
4;
q es un número entero que oscila desde 0 hasta
7;
R^{4} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, fenilo, bifenilo, naftilo, halógeno y ciano, estando los
radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos hidroxilo o de átomos de halógeno o amino;
R^{5} es igual a R^{4}; o
R^{4} y R^{5} pueden tomarse juntos para
formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5}-
seleccionado del grupo de -CH_{2}-, =CH-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-,
-CH_{2}N(-alquil)-, -CH=N-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;
cada R^{6} se selecciona, independientemente
entre sí, del grupo de hidrógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano,
halógeno, carboxilo, alquilo, fenilo, alquiloxilo, feniloxilo,
alquilcarboniloxilo, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono y
dialquilamino, alquilcarbonilamino, mono y dialquilaminocarbonilo,
mono y dialquilaminocarboniloxilo, mono y dialquilaminoalquiloxilo,
estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con
uno o más grupos hidroxilo o de átomos de halógeno o amino; o
dos radicales R^{6} vecinales pueden tomarse
juntos para formar un radical bivalente
-R^{6}-R^{6} seleccionado del grupo de
-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-C(=O)-,
-O-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH=CH-CH=CH-,
-CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-C(=O)- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; y
-CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-C(=O)- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; y
R^{10} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, fenilalquilo y fenilo.
Preferiblemente, la invención se refiere a
aquellos compuestos en los que X = O o NH; R^{1} y R^{2} son
ambos alquiloxilo; m = 1; Pir es un radical según la fórmula (IIa)
en el que R^{8} es hidrógeno y n = 4; R^{3} es un radical según
la fórmula (IIIb) en el que Z es =CH-, d es un doble enlace, A es un
anillo de fenilo, R^{4} es un alquilo y R^{10} es
hidrógeno.
Más preferiblemente, la invención se refiere a
compuestos en los que X = O; R^{1} y R^{2} son ambos metoxilo;
m = 1; Pir es un radical según la fórmula (IIa) en el que R^{8} es
hidrógeno y n = 4; R^{3} es un radical según la fórmula (IIIb) en
el que Z es =CH-, d es un doble enlace, A es un anillo de fenilo,
R^{4} es metilo y R^{10} es hidrógeno.
En el marco de esta solicitud, alquilo define
radicales hidrocarbonados saturados lineales o ramificados que
tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo,
propilo, butilo, 1-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; o alquilo define
radicales hidrocarbonados saturados cíclicos que tienen desde 3
hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo,
metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Halógeno
es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. Radicales alquilo que
están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno
son, por ejemplo, radicales polihaloalquilo, por ejemplo
difluorometilo y trifluorometilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables se
definen para comprender las formas de sales de adición de ácido no
tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos
según la fórmula (I). Dichas sales pueden obtenerse tratando la
forma de base de los compuestos según la fórmula (I) con ácidos
apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo un ácido
hidrácido, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por
ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico,
ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido
salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido
pamoico.
Los compuestos según la fórmula (I) que
contienen protones ácidos también pueden convertirse en sus formas
de sales de adición de amina o metal no tóxicas terapéuticamente
activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas
apropiadas. Formas de sales de base apropiadas comprenden, por
ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y
alcalinotérreos, en particular sales de litio, sodio, potasio,
magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales
de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y
lisina.
A la inversa, dichas formas de sales pueden
convertirse en las formas libres mediante tratamiento con una base
o ácido apropiados.
El término sal de adición, tal como se utiliza
en el marco de esta solicitud, también comprende los solvatos que
pueden formar los compuestos según la fórmula (I) así como las sales
de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y
alcoholatos.
Las formas de N-óxido de los compuestos según la
fórmula (I) se pretende que comprendan aquellos compuestos de
fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están
oxidados para dar el denominado N-óxido, particularmente aquellos
N-óxidos en los que uno o más nitrógenos del radical de piperazinilo
están N-oxidados.
El término "formas estereoquímicamente
isoméricas" tal como se utilizó anteriormente en el presente
documento define todas las posibles formas estereoisoméricas que
pueden presentar los compuestos de fórmula (I). A menos que se
mencione o indique lo contrario, la designación química de los
compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas
estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los
diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica.
Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la
configuración R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente)
saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración o bien
cis o bien trans. Los compuestos que incluyen dobles enlaces pueden
tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Obviamente,
se pretende que las formas estereoquímicamente isoméricas de los
compuestos de fórmula (I) estén abarcadas dentro del alcance de esta
invención.
Siguiendo las convenciones de nomenclatura de
CAS, cuando están presentes dos centros estereogénicos de
configuración absoluta conocida en una molécula, se asigna un
descriptor R o S (basándose en la regla de secuencias de
Cahn-Ingold-Prelog) al centro
quiral con numeración más baja, el centro de referencia. La
configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando
descriptores relativos [R*, R*] o [R*, S*], en los que R* siempre se
especifica como el centro de referencia y [R*, R*] indica centros
con la misma quiralidad y [R*, S*] indica centros de quiralidad
diferente. Por ejemplo, si el centro quiral con numeración más baja
en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R,
el descriptor estereoquímico se especificaría como S-[R*, S*]. Si se
utilizan "\alpha" y "\beta": la posición del
sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico
en el sistema cíclico que tiene el menor número de anillo, está de
manera arbitraria siempre en la posición "\alpha" del plano
medio determinado por el sistema cíclico. La posición del
sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono
asimétrico en el sistema cíclico (átomo de hidrógeno en compuestos
de fórmula (I)) con respecto a la posición del sustituyente de
mayor prioridad en el átomo de referencia se denomina
"\alpha", si está en el mismo lado del plano medio
determinado por el sistema cíclico, o "\beta", si está en el
otro lado del plano medio determinado por el sistema cíclico.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los
productos intermedios tienen al menos dos centros estereogénicos en
su estructura, indicados respectivamente como a y b en la fórmula
(I). Debido a la ruta sintética seguida para la síntesis del
sistema tricíclico, la configuración de esos dos centros asimétricos
a y b está predeterminada, de modo que la configuración relativa
del centro a es S* y la del centro b es R*.
La invención también comprende compuestos
derivados (normalmente denominados "profármacos") de los
compuestos farmacológicamente activos según la invención, que se
degradan in vivo para dar los compuestos según la invención.
Los profármacos son normalmente (pero no siempre) de menor potencia
en el receptor diana que los compuestos en los que se degradan. Los
profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado
tiene propiedades químicas o físicas que hacen difícil o ineficaz su
administración. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo
poco soluble, puede transportarse mal a través del epitelio mucoso,
o puede tener una semivida plasmática indeseablemente corta. Puede
encontrarse una discusión adicional sobre profármacos en Stella, V.
J. y otros, "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, págs.
112-176, y "Drugs", 1985, 29, págs.
455-473.
Las formas de profármacos de los compuestos
farmacológicamente activos según la invención serán generalmente
compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos, que tienen un grupo ácido que está esterificado o
amidado. En tales grupos ácidos esterificados se incluyen grupos de
fórmula -COOR^{x}, en los que R^{x} es un alquilo
C_{1-6}, fenilo, bencilo o uno de los siguientes
grupos:
Los grupos amidados incluyen grupos de fórmula -
CONR^{y}R^{z}, en la que R^{y} es H, alquilo
C_{1-6}, fenilo o bencilo y R^{z} es -OH, H,
alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo.
Los compuestos según la invención que tienen un
grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un aldehído tal
como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se
hidrolizará con una cinética de primer orden en disolución
acuosa.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se
preparan en los procedimientos descritos a continuación pueden
sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que
pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución
conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I)
pueden convertirse en las formas de sal diastereomérica
correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado.
Dichas formas de sal diastereomérica se separan posteriormente, por
ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y se
liberan los enantiómeros de las mismas mediante álcali. Una manera
alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos
de fórmula (I) implica la cromatografía de líquidos utilizando una
fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente
isoméricas puras también pueden derivarse también de las formas
estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los
materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se
produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente si se desea
un estereoisómero específico, dicho compuesto podría sintetizarse
mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos
emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente
puros.
Se ha demostrado sorprendentemente que los
compuestos según la invención tienen una actividad inhibidora de la
recaptación de la serotonina (5-HT) selectiva en
combinación con una actividad antagonista del receptor
\alpha_{2}-adrenérgico adicional y muestran una
fuerte actividad antidepresiva y/o ansiolítica y/o una actividad de
control del peso corporal sin ser sedantes. Además, en vista de su
actividad inhibidora de la recaptación de la serotonina
(5-HT) selectiva así como antagonista del receptor
\alpha_{2}-adrenérgico, los compuestos según la
invención también son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis
en enfermedades en las que o bien una de estas actividades sola o
bien la combinación de dichas actividades puede ser de uso
terapéutico. En particular, los compuestos según la invención pueden
ser adecuados para el tratamiento y/o profilaxis en las siguientes
enfermedades:
\bullet Trastornos del sistema nervioso
central, incluyendo:
- -
- Trastornos del estado de ánimo, incluyendo particularmente trastorno depresivo mayor, depresión con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas de inicio tras el parto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional, trastorno distímico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo breve recurrente, trastorno afectivo mixto, trastorno bipolar no especificado de otro modo, trastorno del estado de ánimo debido a un estado médico general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo, trastorno afectivo estacional y trastornos disfóricos premenstruales.
- -
- Trastornos de ansiedad, incluyendo ataques de pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastornos de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a un estado médico general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo.
- -
- Trastornos relacionados con el estrés asociados con depresión y/o ansiedad, incluyendo reacción a estrés agudo, trastornos de adaptación (reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, reacción mixta de ansiedad y depresión, trastorno de adaptación con alteración predominante de otras emociones, trastorno de adaptación con alteración predominante de la conducta, trastorno de adaptación con alteración mixta de emociones y conducta, trastornos de adaptación con otros síntomas predominantes especificados) y otras reacciones a estrés grave.
- -
- Demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otro modo, especialmente demencia provocada por trastornos degenerativos, lesiones, traumatismo, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, trastornos endrocrinos o de deficiencia de vitaminas, o trastornos amnésicos provocados por el alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, daño del lóbulo temporal bilateral debido a encefalitis por herpes simplex y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a la anoxia/hipoglucemia/convulsiones graves y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología alrededor del ventrículo III.
- -
- Trastornos cognitivos debido a deterioro cognitivo resultante de otros estados médicos.
- -
- Trastornos de la personalidad, incluyendo trastorno paranoide de la personalidad, trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, trastorno antisocial de la personalidad, trastorno límite de la personalidad, trastorno histriónico de la personalidad, trastorno narcisista de la personalidad, trastorno evitativo de la personalidad, trastorno de la personalidad dependiente, trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad y trastorno de la personalidad no especificado de otro modo.
- -
- Trastornos esquizoafectivos resultantes de diversas causas, incluyendo trastornos esquizoafectivos del tipo maníaco, del tipo depresivo, del tipo mixto, esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada y residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no especificado de otro modo.
- -
- Acinesia, síndromes rígidos acinéticos, discinesia y parkinsonismo inducido por la medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, temblores, corea, mioclonía, tics y distonía.
- -
- Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
- -
- Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, complejo parkinsonismo-ELA-demencia y la calcificación de los núcleos basales.
- -
- Demencia del tipo de Alzheimer, con aparición temprana o tardía, con estado de ánimo deprimido.
- -
- Alteraciones del comportamiento y trastornos de la conducta en demencia y las personas con retraso mental, incluyendo inquietud y agitación.
- -
- Trastornos extrapiramidales del movimiento.
- -
- Síndrome de Down.
- -
- Acatisia.
- -
- Trastornos de la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia nerviosa atípica, sobrealimentación asociada con otras alteraciones psicológicas, vómitos asociados con otras alteraciones patológicas y trastornos de la alimentación no especificados.
- -
- Demencia asociada al SIDA.
\bullet Estados de dolor crónico, incluyendo
dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor de cáncer y dolor
posoperatorio tras cirugía, incluyendo cirugía dental. Estas
indicaciones también pueden incluir dolor agudo, dolor del músculo
esquelético, lumbalgia, dolor de las extremidades superiores,
síndromes de dolor miofascial y fibromialgia, dolor orofascial,
dolor abdominal, dolor fantasma; tic doloroso y dolor facial
atípico, daño de la raíz nerviosa y aracnoiditis, dolor geriátrico,
dolor central y dolor inflamatorio.
\bullet Enfermedades neurodegenerativas;
incluyendo enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad
de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, trastornos
desmielinizantes, tales como esclerosis múltiple y ELA, otras
neuropatías y neuralgia, esclerosis múltiple, esclerosis lateral
amiotrófica, accidente cerebrovascular y traumatismo craneal.
\bullet Trastornos de adicción,
incluyendo:
- -
- Dependencia o abuso de sustancias con o sin dependencia fisiológica, particularmente cuando la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias similares a anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, sustancias inhalables, nicotina, opioides, fenciclidina, compuestos similares a fenciclidina, sedantes-hipnóticos, benzodiazepinas y/u otras sustancias, particularmente útiles para tratar el síndrome de abstinencia de las sustancias anteriores y el delirio por la abstinencia de alcohol.
- -
- Trastornos del estado de ánimo inducidos particularmente por el alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, sustancias inhalables, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.
- -
- Trastornos de ansiedad inducidos particularmente por el alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, sustancias inhalables, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias y trastornos de adaptación con ansiedad.
\bullet Dejar de fumar.
\bullet Control del peso corporal, incluyendo
obesidad.
\bullet Trastornos y alteraciones del sueño,
incluyendo:
- -
- Disomnias y/o parasomnias como trastornos del sueño primarios, trastornos del sueño relacionados con otros trastornos mentales, trastornos del sueño debidos a un estado médico general y trastornos del sueño inducidos por sustancias.
- -
- Trastornos de los ritmos circadianos.
- -
- Mejora de la calidad del sueño.
\bullet Disfunción sexual, incluyendo
trastornos del deseo sexual, trastornos de la excitación sexual,
trastornos del orgasmo, trastornos de dolor sexual, disfunción
sexual debida a un estado médico general, disfunción sexual
inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otro
modo.
Por tanto, la presente invención también se
refiere a compuestos de fórmula (I) tal como se definió
anteriormente en el presente documento, las sales de adición de
ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las
formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, la forma de
N-óxido de los mismos, así como los profármacos de los mismos para
su uso como un medicamento. Además, la presente invención también se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), las sales de adición
de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las
formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N-óxido
del mismo así como los profármacos del mismo para la fabricación de
un medicamento para tratar trastornos de depresión, ansiedad y peso
corporal o más generalmente una cualquiera de las enfermedades
mencionadas anteriormente.
Los compuestos según la invención también pueden
ser adecuados como tratamiento complementario y/o profilaxis en las
enfermedades enumeradas anteriormente en combinación con
antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos que están
actualmente disponibles o en desarrollo o que estarán disponibles en
el futuro, para mejorar la eficacia y/o comienzo de la acción. Esto
se evalúa en modelos de roedores en los que se muestra que los
antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos son activos. Por
ejemplo, se evalúan los compuestos en combinación con
antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos para determinar la
atenuación de hipertermia inducida por estrés.
Por tanto, la invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende los compuestos según la
invención y uno o más de otros compuestos seleccionados del grupo de
antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos así como al uso de
una composición de este tipo para la fabricación de un medicamento
para mejorar la eficacia y/o comienzo de la acción en el
tratamiento de depresión y/o ansiedad.
Pueden utilizarse estudios de la transducción de
señales y unión de transportadores de neurotransmisores y
receptores in vitro para evaluar la actividad de antagonismo
del receptor \alpha_{2}-adrenérgico y actividad
inhibidora de la recaptación de serotonina (5-HT) de
los presentes compuestos. Como índices para la penetración central
y la potencia para bloquear los receptores
\alpha_{2}-adrenérgicos y los transportadores
de serotonina, respectivamente, pueden utilizarse la ocupación de
transportadores de serotonina y receptores
\alpha_{2}-adrenérgicos ex vivo. Como índices de
antagonismo del receptor \alpha_{2}-adrenérgico
in vivo, puede utilizarse la inversión de la pérdida del reflejo de
enderezamiento, observada en ratas tras la inyección subcutánea o
dosificación oral del compuesto antes de la administración
intravenosa de medetomidina en ratas (prueba de la medetomidina).
Como índices de la actividad de inhibición de la recaptación de
serotonina (5-HT), puede utilizarse la inhibición
de las sacudidas de cabeza y la excitación en ratas, observada tras
inyección subcutánea o dosificación oral del compuesto antes de la
administración subcutánea de p-cloroanfetamina en
ratas (prueba de pCA).
\newpage
La invención también se refiere a una
composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y,
como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según la invención. Los compuestos de la invención o
cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en varias formas
farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones
apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas
normalmente para la administración sistémica de fármacos. Para
preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se
combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente
en forma de sal de adición, como el principio activo en estrecha
mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que
puede adoptar una variedad de formas dependiendo de la manera de
preparación deseada para la administración. Estas composiciones
farmacéuticas son deseables en formas farmacéuticas unitarias
adecuadas para, en particular, la administración por vía oral, vía
rectal, vía percutánea, mediante inyección parenteral o mediante
inhalación. Por ejemplo, para preparar las composiciones en forma
farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas
orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y
disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares,
caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes
y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y
comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias
farmacéuticas orales más ventajosas en cuyo caso se emplean
obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones
parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al
menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por
ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse
disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo
comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de
solución salina y disolución de glucosa. También pueden prepararse
suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse agentes de
suspensión, vehículos líquidos apropiados y similares. También se
incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se
conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma
líquida. En las composiciones adecuadas para la administración
percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente de
potenciación de la penetración y/o un agente humectante adecuado,
opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier
naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen
un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos
pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser de ayuda
para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones
pueden administrarse de varias maneras, por ejemplo, como parche
transdérmico, como una pipeta de aplicación en la piel
("spot-on"), como una pomada.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma
farmacéutica unitaria para la facilidad de administración y
uniformidad de la dosificación. Forma farmacéutica unitaria tal
como se utiliza en el presente documento se refiere a unidades
físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en
asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de
tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo
comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes
de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones
inyectables y similares, y múltiplos segregados de los mismos.
Los compuestos según la invención pueden
prepararse generalmente mediante una sucesión de etapas, cada una
de las cuales es conocida por el experto.
En particular, los compuestos según la fórmula
(I) con un radical Pir según la fórmula (IIa) pueden prepararse
mediante una reacción de sustitución nucleófila con una piperazina
sustituida según la fórmula (V) en un producto intermedio de
fórmula (IV). Estas reacciones pueden llevarse a cabo en un
disolvente inerte a la reacción tal como dioxano,
metilisobutilcetona o N,N'-dimetilformamida, en
presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio,
carbonato de sodio o trietilamina, o incluso sin base, usando en
este último caso un exceso de reactivo de fórmula (V). Las
temperaturas de reacción convenientes oscilan entre 100ºC y
150ºC.
En el compuesto (IV), L representa cualquier
grupo saliente reactivo adecuado, en particular halógeno, tal como
cloro, bromo o yodo o sulfoniloxilo, tal como metilsulfoniloxilo o
4-metilbencenosulfoniloxilo.
Los compuestos según la fórmula (I) con un
radical Pir según la fórmula (IIa) también pueden prepararse
mediante un esquema de reacción de 2 etapas en el que un producto
intermedio de fórmula (IV) se hace reaccionar en primer lugar con
una piperazina sustituida según la fórmula (VII) tras lo cual se
introduce el radical R^{3} dentro de la molécula. Las condiciones
de reacción son similares a las descritas anteriormente para los
compuestos de fórmula (VI).
En el compuesto (IV), L representa cualquier
grupo saliente reactivo adecuado, en particular halógeno, tal como
cloro, bromo o yodo o sulfoniloxilo, tal como metilsulfoniloxilo o
4-metilbencenosulfoniloxilo.
En el compuesto intermedio (VII), también puede
protegerse una de las funciones nitrógeno, por ejemplo mediante un
grupo terc-butiloxicarbonilo.
En el compuesto (IX), L representa cualquier
grupo saliente reactivo adecuado, en particular halógeno, tal como
cloro, bromo o yodo o sulfoniloxilo, tal como metilsulfoniloxilo o
4-metilbencenosulfoniloxilo. Además, puede
utilizarse R^{3}-CHO como compuesto (IX).
Los compuestos según la fórmula (I) con un
radical Pir según la fórmula (IIa) también pueden prepararse
mediante un esquema de reacción de 2 etapas en el que se hace
reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) con un ácido
según la fórmula (X), seguido por la posterior reducción de la
función carbonilo del producto intermedio (XI). Las reacciones de
la etapa 1 pueden llevarse a cabo en un disolvente inerte a la
reacción, tal como cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano,
dimetilformamida o una mezcla de los mismos, utilizando cualquiera
de los métodos conocidos por un experto en la técnica utilizando
reactivos de condensación tales como
1,1'-carbonildiimidazol,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o mediante
transformación previa del ácido carboxílico de fórmula (X) en su
correspondiente cloruro de ácido. Las reacciones mostradas en la
etapa 2 pueden realizarse utilizando un agente reductor adecuado,
tal como hidruro de litio y aluminio o hidruro de aluminio, en un
disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano. Generalmente,
estas reacciones se realizan a una temperatura que oscila entre
-20ºC y la temperatura ambiente.
En los compuestos intermedios (XI) y (XII), el
grupo A representa un sistema de anillo homocíclico o heterocíclico
aromático opcionalmente sustituido que incluye una cadena
hidrocarbonada parcial o completamente hidrogenada de 5 átomos de
longitud como máximo de la cual uno o más átomos de carbono pueden
sustituirse por uno o más átomos seleccionados del grupo de
oxígeno, nitrógeno y azufre, con la cual se une el sistema de anillo
al radical Pir que se ha definido anteriormente.
Los sustituyentes R^{1} y R^{2} pueden
cambiarse o interconvertirse entre sí mediante métodos bien
conocidos en la técnica, tales como desmetilación, acilación,
esterificación, aminación y amidación.
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Los materiales de partida y algunos de los
productos intermedios son compuestos que o bien están comercialmente
disponibles o bien pueden prepararse según procedimientos de
reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por
ejemplo, los productos intermedios de fórmula (IV) en los que X = O
pueden prepararse según el siguiente esquema de reacción (esquema
1):
Esquema
1
En el compuesto intermedio (XIV), L representa
cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular halógeno,
tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxilo, tal como
metilsulfoniloxilo o 4-metilbencenosulfoniloxilo.
Además, Alk en el compuesto intermedio (XIV) representa cualquier
grupo alquilo C_{1-6}, en particular un grupo
etilo y m se define tal como en la fórmula (I).
Los productos intermedios según la fórmula (IV)
en los que X = NH también pueden prepararse de una manera
equivalente según la etapa 1 anterior, siempre que el compuesto
intermedio (XIII) se sustituya por su análogo de amina (XVI),
preferiblemente con el grupo amina protegido con, por ejemplo, un
grupo COCF_{3}. La etapa de alquilación puede llevarse a cabo en
un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano o
dimetilformamida, en presencia de una base fuerte, tal como hidruro
de sodio o de potasio, y la adición de un éter corona, tal como
18-corona-6 ó
15-corona-5. Las temperaturas de
reacción convenientes oscilan entre la temperatura ambiente y
60ºC.
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Los productos intermedios de fórmula (XVII) se
convierten en oximas de fórmula (XVIII) utilizando técnicas
conocidas en la técnica, tales como usar clorhidrato de
hidroxilamina en presencia de NaHCO_{3} o piridina en un
disolvente inerte a la reacción, por ejemplo etanol. El producto
intermedio (XVIII) se oxida para dar su óxido de nitrilo y se
somete in situ a una cicloadición intramolecular, dando un
compuesto de fórmula (XIX). Esta oxidación puede llevarse a cabo
usando una disolución de hipoclorito de sodio en presencia de
trietilamina en un disolvente tal como diclorometano a temperatura
ambiente. La oxidación también puede realizarse usando cloramina T
(sal de sodio de
N-cloro-4-metil-bencenosulfonamida),
agitación y calentamiento en un disolvente tal como etanol a
reflujo. En esta fase se forman los dos estereocentros a y b de la
fórmula (I).
La preparación de un compuesto de fórmula (XX)
puede lograrse usando procedimientos conocidos en la técnica, por
ejemplo mediante reducción del compuesto carbonílico de fórmula
(XIX) en presencia de agente reductor adecuado, por ejemplo,
borohidruro de sodio en un disolvente adecuado, tal como agua, un
alcohol, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, generalmente
a temperatura ambiente.
El producto intermedio de fórmula (IV) puede
prepararse a partir del producto intermedio de fórmula (XX) usando
técnicas habituales. Así, la reacción con cloruro de metanosulfonilo
o cloruro de 4-metilbencenosulfonilo en presencia
de una base, tal como trietilamina, en un disolvente inerte a la
reacción, por ejemplo diclorometano, a temperaturas de reacción que
oscilan entre 0ºC y la temperatura ambiente, da el producto
intermedio (IV) derivado de sulfoniloxilo correspondiente. También
puede prepararse el derivado de halógeno correspondiente, por
ejemplo tratando el producto intermedio de fórmula (XX) con
trifenilfosfina, en presencia de tetraclorometano, en un disolvente
inerte a la reacción, tal como tetrahidrofurano, agitando y
sometiendo la mezcla a reflujo.
Es evidente que en las reacciones anteriores y
siguientes, pueden aislarse los productos de reacción del medio y,
si es necesario, purificarse adicionalmente mediante metodologías
conocidas generalmente en la técnica, tales como extracción,
cristalización y cromatografía. Además, es evidente que los
productos de reacción que existen en más de una forma
enantiomérica, pueden aislarse de su mezcla mediante técnicas
conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal como HPLC
preparativa. Normalmente los compuestos intermedios (IV) y
compuestos finales según la fórmula (I) pueden separarse en sus
formas enantioméricas.
Los compuestos según la invención en los que X =
CH_{2} pueden preparase según el siguiente esquema de reacción
(esquema 2) en el que un compuesto intermedio según la fórmula (V)
se N-alquila en primer lugar con un derivado de
dihalógeno de fórmula (XX) usando técnicas habituales, en presencia
o ausencia de una base y en un disolvente inerte a la reacción, tal
como cloroformo, diclorometano o 1,2-dicloroetano, y
a temperaturas de reacción que oscilan entre la temperatura
ambiente y 80ºC, dando un producto intermedio de fórmula (XXI). Se
hizo reaccionar un aldehído de fórmula (XXII) con
terc-butilamina en un disolvente aprótico tal como tolueno,
agitando y calentando a temperatura de reflujo con eliminación de
agua usando un dispositivo habitual, tal como un separador de agua
Dean-Stark, dando una imina de fórmula (XXIV). La
C-alquilación del compuesto intermedio de fórmula
(XXIV) con el producto intermedio de fórmula (XXI) puede lograrse en
presencia de un derivado de alquil-litio, tal como
n-butil-litio, en una atmósfera
inerte y en un disolvente inerte anhidro, tal como
tetrahidrofurano, a temperaturas bajas que oscilan entre -78ºC y
0ºC, dando un producto intermedio de fórmula (XXV). El compuesto
intermedio de fórmula (XXVI) puede prepararse mediante reacción del
compuesto de fórmula (XXV) con hidroxilamina, en presencia de una
base tal como bicarbonato de sodio, en un disolvente tal como un
alquil-alcohol inferior como etanol, generalmente a
temperatura ambiente. Finalmente, la oxidación del derivado de
oxima de fórmula (XXVI) para dar su óxido de nitrilo y posterior
cicloadición in situ para dar el compuesto de fórmula
(XXVII), puede lograrse mediante técnicas habituales similares tales
como las descritas para el producto intermedio de fórmula (XVIII)
para dar compuestos de fórmula (XIX).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
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Es evidente que las etapas de reacción descritas
anteriormente pueden adaptarse a los productos de reacción
específicos. Las etapas de reacción descritas pueden realizarse de
cualquier manera conocida por el experto, incluyendo reacciones en
disolución o en fase sólida, éstas últimas durante las cuales los
productos de reacción están unidos a un material de resina y se
liberan (en una etapa de escisión final) del material de resina.
Ejemplos de tales realizaciones y adaptaciones se han descrito a
modo de ejemplos a continuación en esta solicitud.
El compuesto ácido
3,3a,4,5-tetrahidronafto[1,2-c]isoxazol-3-acético
(fórmula (IV) en el que cada uno de R^{1} y R^{2} son H, m = 0,
X = CH_{2} y L = COOH) y se ha descrito en Synthetic
Communications, 27(16), 2733-2742 (1997)
como un producto intermedio para la síntesis de compuestos
antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos y se excluye de la
protección de la patente.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla a los mismos.
El sistema de numeración del anillo de carbonos
para los compuestos según la fórmula (I) usado en esta solicitud es
tal como sigue:
Para algunos compuestos la configuración
estereoquímica absoluta del (de los) átomo(s) de carbono
estereogé-
nico(s) en los mismos no se determinó experimentalmente. En aquellos casos la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló en primer lugar se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencias adicionales a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden caracterizarse inequívocamente por un experto en la técnica, usando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. Los centros estereogénicos a y b en la fórmula (I) tienen respectivamente los números de anillo 3a y 3.
nico(s) en los mismos no se determinó experimentalmente. En aquellos casos la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló en primer lugar se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencias adicionales a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden caracterizarse inequívocamente por un experto en la técnica, usando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. Los centros estereogénicos a y b en la fórmula (I) tienen respectivamente los números de anillo 3a y 3.
A continuación en el presente documento,
"DMF" se define como N,N-dimetilformamida,
"DIPE" se define como diisopropil éter, y "THF" se define
como tetrahidrofurano.
Ejemplo
A1.a
Se añadió gota a gota una disolución de éster
metílico del ácido
4-bromo-2-butenoico
(0,1647 mol) en DMF (50 ml) a una mezcla de
2-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzaldehído
(0,0823 mol) y K_{2}CO_{3} (0,1647 mol) en DMF (200 ml). Se
agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente,
se filtró y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se lavó el
residuo con una disolución de NaOH acuosa al 10%, luego se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica separada
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se lavó
el residuo con dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 20 g de
producto intermedio 1 (87%).
Ejemplo
A1.b
Se añadió hidroxilamina (0,045 mol) a una
disolución de producto intermedio 1 (0,041 mol) en etanol (150 ml).
Se añadió piridina (57 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2
horas a temperatura ambiente, luego se vertió en agua y se
acidificó con HCl concentrado. Se extrajo esta mezcla con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica
separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 11,7 g
(96%, rendimiento en bruto). Se purificó una muestra (2 g) mediante
cromatografía de líquidos de alta resolución sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo con
dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 0,9 g de producto
intermedio 2.
Ejemplo
A1.c
Se añadió NaOCl, 5% (130 ml) gota a gota a una
mezcla de producto intermedio 2 (0,037 mol) y Et_{3}N (1 ml) en
CH_{2}Cl_{2} (220 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 4
horas a temperatura ambiente, luego se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el filtrado. Se purificó
el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre
gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 100/0 y 95/5). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 5,8 g (54%, usado en la siguiente etapa de tracción
sin purificación adicional). Se recristalizó una muestra (2 g) en
EtOAc. Se retiró el precipitado por filtración y se secó.
Rendimiento: 1,7 g de producto intermedio 3.
Ejemplo
A1.d
Se añadió NaBH_{4} (0,043 mol) en porciones a
una disolución de producto intermedio 3 (0,017 mol) en THF (50 ml)
y H_{2}O (5 ml), se agitó y se enfrió sobre un baño de hielo. Se
agitó la mezcla de reacción resultante durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se añadió 2-propanona con
agitación durante 30 min. Se lavó la mezcla de reacción con agua y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica separada
con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5) y mediante cromatografía de
líquidos de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Se trató una muestra (1,8 g) con
dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 1,2 g de producto
intermedio 4 (59%).
Ejemplo
A1.e
Se añadió Et_{3}N (0,016 mol) a una disolución
de producto intermedio 4 (preparado según A3) (0,0109 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (60 ml). Se enfrió la mezcla en un baño de hielo.
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,012 mol) y se agitó la
mezcla de reacción resultante durante 30 min. Luego, se lavó la
mezcla con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó
el disolvente. Rendimiento: 3,5 g de producto intermedio 5 (82%,
utilizado en la siguiente etapa de reacción sin purificación
adicional).
Ejemplo
A1.f
Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió
gota a gota BBR_{3} (0,04368 mol) a una disolución con agitación
de producto intermedio 5 (preparado según A1.e) (0,00873 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se enfrió hasta -78ºC. Se dejó calentar
la mezcla de reacción hasta -40ºC y se continuó la agitación durante
2 horas a -40ºC. Entonces, se vertió la mezcla sobre agua con hielo
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (MgSO_{4}) la fase
orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó
el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel
de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3), luego
mediante HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH de 99,5/0,5 a
90/10). Se recogieron dos grupos de fracciones de producto y se
evaporó su disolvente. Rendimiento: 0,750 g de producto intermedio 6
(26%).
Ejemplo
A1.g
Se agitó una mezcla de producto intermedio 5
(preparado según A1d) (0,0422 mol) y piperazina (0,1267 mol) en
1,4-dioxano (15 ml) durante 2 horas a 100ºC. Se
evaporó el disolvente. Se lavó el residuo con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica, se
filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 13 g de producto
intermedio 7 (RMN: 85%).
Ejemplo
A1.h
Se separó producto intermedio 5 (preparado según
A1.e) (200 g, 0,58 mol) en sus enantiómeros mediante cromatografía
en columna quiral sobre columna LC110-2 con fase
estacionaria CHIRALPAK-AD (2000 g, presión de
empaquetamiento: 45 bar, intervalo del detector: 2,56, longitud de
onda: 240 nm, temperatura: 30ºC; disolución de inyección: 200 g en
8,4 l de CH_{3}CN; luego, se añadió 19,6 l de metanol (+ 2% de
etanol), luego se filtró; volumen de inyección: 700 ml; eluyente:
CH_{3}OH/CH_{3}CN 70/30 v/v). Se recogieron dos grupos de
fracciones de producto y se evaporó su disolvente. Rendimiento: 95
g de producto intermedio 8.
Ejemplo
A1.i
Se agitó una mezcla de producto intermedio 8
(preparado según A1.h) (0,0728 mol) y
1-(terc-butiloxicarbonil)piperazina (0,087
mol) en dioxano (500 ml) y se sometió a reflujo durante 48 horas. Se
evaporó el disolvente y se añadió CH_{2}Cl_{2}. También se
añadieron H_{2}O y NaOH (50%) y se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica separada y
se evaporó el disolvente a vacío. Se obtiene el producto intermedio
9).
Ejemplo
A1.j
Se agitó una mezcla de producto intermedio 9
(0,00318 mol) y ácido 2,2,2-trifluoroacético (189
ml) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en
CH_{2}Cl_{2}. Se añadió NaOH (50%) y se extrajo la mezcla. Se
secó la fase orgánica separada (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó
el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3}) 100/0,95/5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 14,32 g
de producto intermedio 10 (59%).
Ejemplo
A1.k
Se agitó una mezcla de producto intermedio 10
(0,00599 mol),
1-cloro-2-propanona
(0,00599 mol) y K_{2}CO_{3} (0,01199 mol) en DMF (200 ml)
durante 24 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente.
Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la disolución
orgánica con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente a vacío. Rendimiento: (rendimiento cuantitativo) de
producto intermedio 11.
\newpage
Ejemplo
A1.l
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó una
mezcla de ácido
3,4-dihidro-2-naftalenocarboxílico
(0,0043 mol) y
1,1'-carbonil-bis[1H-imidazol]
(0,0047 mol) en CH_{2}Cl_{2}, anhidro durante una hora a
temperatura ambiente. Se añadió una disolución de producto
intermedio 7 (preparado según A1.g) (0,0043 mol) en
CH_{2}Cl_{2}, anhidro, y se agitó la reacción resultante
durante ± 24 horas a temperatura ambiente. Se lavó la disolución
con agua, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase
orgánica separada (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
corta abierta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,4 g de producto
intermedio 12 (22%).
Ejemplo
A1.m
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió bromuro de eteniltrifenilfosfonio
(0,0025 mol) a una disolución de producto intermedio 7 (preparado
según A1.g) (0,003 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se agitó la
mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente. Se
evaporó el disolvente a presión reducida. Rendimiento: 2,2 g de
producto intermedio 13, usado en la siguiente etapa de reacción,
sin purificación adicional.
Ejemplo
A1.n
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
(E)-3-yodo-2-metilpropenoico
(0,009 mol) en CH_{2}Cl_{2}, anhidro (100 ml) a temperatura
ambiente con flujo de N_{2}, se le añadió
1,1'-carbonil-bis[1H-imidazol]
(0,0099 mol). Se agitó la mezcla durante 1 hora, luego se añadió
producto intermedio 7 (preparado según A1.g) (0,009 mol). Se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, se
lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo
(espuma blanca) mediante cromatografía en columna abierta corta
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 3,82 g de producto intermedio 14 (sólido blanco,
81%).
\newpage
Ejemplo
A1.o
Se agitó una disolución de LiAlH_{4}, 1,0
M/THF (0,00848 mol) en THF (100 ml) y se sometió a reflujo con
flujo de N_{2} a -20ºC. Se añadió AlCl_{3} (0,0093 mol) en una
porción y se agitó la mezcla resultante a -20ºC durante 10 minutos.
Se añadió gota a gota una disolución de producto intermedio 14
(preparada según A1.n) (0,0077 mol) en THF (100 ml) y se agitó la
mezcla resultante a -20ºC durante 1 hora. Se añadió gota a gota una
disolución saturada de NH_{4}Cl al 20% a -10ºC y se dejó calentar
la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadió
H_{2}O a la suspensión y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó
(Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada y se evaporó el
disolvente a presión reducida. Se trató el residuo con Et_{2}O y
se secó. Rendimiento: 3,73 g de producto intermedio 15 (sólido
blanco, 94%).
Ejemplo
A1.p
Se agitó una mezcla de producto intermedio 7
(preparado según A1.g) (0,015 mol),
1-cloro-2-propanona
(0,015 mol) y K_{2}CO_{3} (0,030 mol) en CH_{3}CN (60 ml)
durante 24 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente.
Se repartió el residuo entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se secó
(Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se
evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4,79 g de producto
intermedio 16 (82%).
Ejemplo
A1.q
Se añadió NaBH_{4} (0,0128 mol) en porciones a
una disolución de producto intermedio 16 (preparado según A1.p)
(0,0051 mol) y H_{2}O (3,2 ml) en THF (40,5 ml), a 0ºC. Se agitó
la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente,
luego se trató con una disolución acuosa de NH_{4}Cl al 10%. Se
extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica
separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron
las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,6
g de producto intermedio 17 (80%).
Ejemplo
A1.r
Se disolvió producto intermedio 7 (preparado
según A1.g) (0,03 mol) en CH_{3}CN (200 ml) y se añadió
K_{2}CO_{3} (0,27 ml). Se añadió oxiranometanol (0,27 mol) y se
agitó la mezcla de reacción durante el fin de semana a 60ºC. Se
evaporó el disolvente a vacío. Se repartió el residuo entre agua y
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión
reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparatoria ((1)
eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5, luego (2)
eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 7,5
g (61%) de producto intermedio 18 puro y 3,5 g de una mezcla de
material de partida/compuesto objetivo 1/1.
Ejemplo
A1.s
Se disolvió producto intermedio 18 (preparado
según A1.r) (0,0012 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se añadió una
disolución de sal de sodio de ácido peryódico (0,0024 mol) en
NaHCO_{3}/H_{2}O (c.s.p.) y se agitó vigorosamente la mezcla de
reacción resultante durante 2 horas. Se repartió la mezcla entre
agua y CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica separada con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente a vacío. Rendimiento: 0,430 g de producto intermedio 19
(rendimiento cuantitativo; usado en la siguiente etapa de reacción,
sin purificación adicional).
Ejemplo
A2.a
Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió
gota a gota una disolución de
2,2,2-trifluoro-N-(2-formilfenil)-acetamida,
(0,1869 mol) en DMF (375 ml) a NaH (0,2055 mol) en DMF (375 ml). Se
agitó la mezcla durante 30 min. a temperatura ambiente. Se añadió
gota a gota una disolución de éster metílico de ácido
4-bromo-3-butenoico
(0,2803 mol) en DMF (200 ml). Luego, se añadió
18-corona-6 (cantidad catalítica).
Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 2 horas a 60ºC,
luego durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el
disolvente. Se lavó el residuo con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica
separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 90/10, 100/0 y con
CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 96/4, 90/10 y 80/20).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 44,37 g de producto intermedio 20 (75%, usado en la
siguiente etapa de reacción, sin purificación adicional).
Ejemplo
A2.b
Se añadieron hidroxilamina (0,169 mol) y
piridina (0,211 mol) a una disolución de producto intermedio 20
(preparado según A2.a) (0,1407 mol) en etanol (450 ml) y se agitó
la mezcla de reacción resultante durante 3 horas a temperatura
ambiente. Se lavó la mezcla con una disolución de ácido cítrico al
10%, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó
(Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó
el disolvente. Rendimiento: 45,76 g de producto intermedio 21 (98%,
usado en la siguiente etapa de reacción, sin purificación
adicional).
\newpage
Ejemplo
A2.c
Se agitó una mezcla de producto intermedio 21
(preparado según A2.b) (0,0658 mol) y sal de sodio de
N-cloro-4-metil-bencenosulfonamida
(0,0658 mol) en etanol (500 ml) y se sometió a reflujo durante 2
horas. Se concentró la mezcla a vacío, se filtró sobre dicalite, y
se lavó el filtrado con agua y salmuera, luego se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica
separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanona
100/0, 96/4, 90/10 y 80/20). Se recogieron las fracciones deseadas
y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (jarabe) en
hexano, luego se lavó con DIPE, y se secó. Rendimiento: 12,32 g de
producto intermedio 22 (57%).
Ejemplo
A2.d
Se añadió NaBH_{4} (0,0289 mol) en porciones a
una mezcla de producto intermedio 22 (preparado según A2.c) 0,0116
mol) en THF (81 ml) y H_{2}O (6,8 ml), se agitó y se enfrió sobre
un baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante
la noche a temperatura ambiente. Se trató la mezcla con una
disolución de NH_{4}Cl acuosa saturada, luego se extrajo con
EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se
filtró y se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo con
CH_{2}Cl_{2}, luego se recristalizó en EtOAc. Se retiró el
precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 0,9 g de producto
intermedio 23 (38%).
Ejemplo
A2.e
Se agitó una mezcla de producto intermedio 23
(preparado según A2.d) (0,001468 mol) y trifenilfosfina (0,001909
mol) en tetraclorometano (30 ml) y THF (20 ml) y se sometió a
reflujo durante 3 horas. Se evaporó el disolvente hasta sequedad.
Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta
corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 90/10,
luego 100/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el
disolvente. Se cristalizó el residuo en metanol. Se retiró el
precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 2,6 g de
producto intermedio 24 (79%).
Ejemplo
A3.a
Se añadió 1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,02 mol) en porciones a una
disolución de
1,4-dicloro-2-buteno
(0,025 mol) en CHCl_{3} (60 ml). Se agitó la mezcla de reacción
durante 24 horas a temperatura ambiente, luego se agitó y se
sometió a reflujo durante 24 horas. Se extinguió la reacción con una
disolución de NaHCO_{3} acuosa saturada, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 2,2 g de producto intermedio 25 (40%).
Ejemplo
A3.b
La reacción se llevó a cabo con flujo de
N_{2}. Se enfrió una mezcla de NaH, al 60% (0,0579 mol) y
18-corona-6 (cantidad catalítica)
en THF (25 ml). Se añadió una mezcla de
2-amino-4,5-dimetoxibenzaldehído
(0,0579 mol) en THF (50 ml) en porciones. Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió una mezcla de
producto intermedio 25 (preparado según A3.a) (0,0386 mol) en THF
(50 ml) en porciones. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 3 días y luego se trató con NH_{4}Cl (10%). Se extrajo la
mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó,
se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna abierta corta (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1 y 98/2). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5,5 g de
producto intermedio 26 (23%).
Ejemplo
A3.c
Se llevó a cabo la reacción con un flujo de
N_{2}. Se añadió una mezcla de producto intermedio 26 (preparado
según A2.b) (0,02 mol) en THF (80 ml) y
18-corona-6 (cantidad catalítica) en
porciones a una mezcla de NaH, al 60% (0,03 mol) en THF (20 ml). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió
anhídrido de ácido trifluoroacético (0,022 mol) en porciones. Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se trató
con una disolución de NH_{4}Cl (20%) y luego se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta sobre
gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1 y 98/2). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 5,3 g de producto intermedio 27 (58%).
Ejemplo
A3.d
Se agitó una mezcla de producto intermedio 27
(preparado según A3.c) (0,0115 mol), hidroxilamina (0,0126 mol) y
NaHCO_{3} (0,023 mol) en etanol, abs. (60 ml) a temperatura
ambiente durante 24 horas, se eliminó por filtración y se evaporó
el disolvente hasta sequedad. Rendimiento: 5,8 g de producto
intermedio 28 (95%).
\newpage
Ejemplo
A3.e
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
1-cloro-2,5-pirrolidindiona
(0,0272 mol) en porciones a una disolución de producto intermedio 28
(preparado según A3.d) (0,0109 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml).
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
añadió gota a gota Et_{3}N (0,0272 mol). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante la noche, se extinguió con una
disolución al 10% de K_{2}CO_{3}, luego se extrajo y se evaporó
el disolvente hasta sequedad. Rendimiento: de producto intermedio
29.
Ejemplo
A3.f
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de producto intermedio 29
(preparado según A3.e) (0,0109 mol) y LiOH (0,0119 mol) en H_{2}O
(17,5 ml) y 1,4-dioxano (70 ml) a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se trató la mezcla con una disolución de
NaOH (2 N) y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el
disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna abierta corta (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,07 g de producto
intermedio 30 (45%).
Ejemplo
A3.g
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético
(7,9 ml) a una disolución de producto intermedio 30 (0,0047 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (33 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 3 horas, se enfrió y se basificó con una disolución de NaOH
al 50%. Se extrajo la mezcla y se evaporó el disolvente hasta
sequedad. Rendimiento: 1,6 g de compuesto 31 (100%).
Ejemplo
A4.a
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se añadió
1,4-dicloro-2-buteno
(0,03 mol) a una mezcla de
1-(2-naftilmetil)piperazina (0,025 mol) y
NaHCO_{3} (0,025 mol) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml). Se agitó la
mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. Se
retiró el sólido por filtración, se lavó con más CH_{2}Cl_{2} y
se lavó la disolución orgánica con una disolución de
Na_{2}CO_{3} al 10%, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/2-propanona). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 3,4 g de producto intermedio 32 (43%).
Ejemplo
A4.b
Se agitó una disolución de NS (0,0546 mol) y
terc-butilamina (0,0983 mol) en tolueno (75 ml) y se
sometió a reflujo durante 24 horas usando un separador de agua
Dean-Stark. Se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo mediante destilación (p.e. a 0,5 mm Hg: 75ºC). Rendimiento:
8,1 g de producto intermedio 33 (72%).
Ejemplo
A4.c
Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió
gota a gota n-BuLi (0,014 mol) a una disolución de
producto intermedio 33 (preparado según A4.a) (0,0125 mol) y
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,0012 mol) en THF,
anhidro (25 ml), se agitó a -78ºC. Se agitó la mezcla durante 3
horas a -10ºC. Se añadió una disolución de producto intermedio 32
(preparado según A4.b) (0,0083 mol) en THF, anhidro (25 ml) en
porciones a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas
a temperatura ambiente, luego se extinguió con NH_{4}Cl (10%) y se
separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas combinadas
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 5,6 g de producto intermedio 34 (100%).
Ejemplo
A4.d
Se añadieron NaHCO_{3} (0,015 mol) e
hidroxilamina (0,0125 mol) a una disolución de producto intermedio
34 (preparado según A4.c) (0,0083 mol) en etanol, abs. (50 ml). Se
agitó la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura
ambiente. Se añadió CH_{2}Cl_{2} y se retiró el sólido por
filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el
disolvente. Se llevó el residuo a CH_{2}Cl_{2} y se lavó con
Na_{2}CO_{3} al 10% y con salmuera. Se separó la fase orgánica,
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta
corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/2-propanona). Se recogieron
las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,9
g de producto intermedio 35 (24%).
Ejemplo
A5.a
Se agitó una mezcla de A (0,029 mol) y producto
intermedio 5 (preparado según A1.e) (0,0058 mol) en
1,4-dioxano (5 ml) se agitó durante 6 horas a
100ºC. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2 - 97/3). Se recogieron
las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento:
3,3 g de producto intermedio 36.
Ejemplo
A5.b
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético
(11,7 ml) a una disolución de producto intermedio 36 (preparado
según A5.f) (0,0071 mol) en CHCl_{3} (50 ml) y se agitó la mezcla
de reacción resultante durante 3 horas a ± 10ºC. Se enfrió la
mezcla de reacción, luego se alcalinizó adicionalmente con NaOH al
50%. Se extrajo esta mezcla y se evaporó el disolvente del
extracto. Rendimiento: 2,5 g de producto intermedio 37 (rendimiento
cuantitativo; usado en la siguiente etapa de reacción, sin
purificación adicional).
Ejemplo
B1.a
Se calentó una mezcla de producto intermedio 5
(preparado según A1.e) (0,0291 mol) y
1-(3-fenil-2-propenil)-piperazina,
(0,0582 mol) durante 2 horas a 100ºC. Se lavó la mezcla de reacción
bruta con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó
(Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó
el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5) y mediante HPLC sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 80/20). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se separó esta
fracción en sus enantiómeros ópticos mediante cromatografía en
columna quiral sobre Chiralpak AD (eluyente:
C_{2}H_{5}OH/CH_{3}CN 90/10). Se recogieron las fracciones
enantioméricas (B) y se evaporó el disolvente. Se disolvió el
residuo en metanol y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico
(1:2). Se retiró el precipitado por filtración y se secó.
Rendimiento: 2,47 g de compuesto 1.
Ejemplo
B1.b
Se agitó una mezcla de producto intermedio 5
(preparado según A1.e) (0,0044 mol) y
(3-fenil-2-propenil)-piperazina
(0,0087 mol) durante 2 horas a 100ºC. Se purificó la mezcla de
reacción mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel
de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5), luego
mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se trató el residuo
(1,4 g) con dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 1,2 g de
compuesto 2 (60%).
Ejemplo
B1.c
Se agitó una mezcla de producto intermedio 6
(0,00227 mol), (E)
1-(2-metil-3-fenil-2-propenil)piperazina
(0,00273 mol) y NaHCO_{3} (0,00455 mol) en dioxano (30 ml) y se
sometió a reflujo durante 48 horas. Se evaporó el disolvente. Se
disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la disolución
orgánica con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
abierta corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1), luego mediante HPLC
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH de 99,5/0,5 a 98/2). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 0,17 g de compuesto 3.
Ejemplo
B1.d
Se agitó una mezcla de producto intermedio 8
(preparado según A1.h) (0,0058 mol) y 59 (0,0116
mol) en dioxano (10 ml) y se sometió a reflujo durante 8 horas,
luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se
agitó y se sometió a reflujo durante 18 horas. Se trató la mezcla
con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el
disolvente de la fase orgánica separada. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna abierta corta (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 97/3). Se recogieron las fracciones deseadas y
se evaporó el disolvente. Se trató el residuo con dietil éter,
luego se secó. Rendimiento: 0,9 g de compuesto 4 (33%).
Ejemplo
B1.e
Se agitó una mezcla de producto intermedio 10
(preparado según A1.i) (0,0029 mol),61 (0,0058 mol),
AcOH (0,48 g) y (AcO)_{3}BHNa (0,4 g) en
1,2-dicloroetano (20 ml) y se sometió a reflujo
durante la noche. Se trató la mezcla con H_{2}O y se extrajo. Se
evaporó el disolvente de la fase orgánica separada. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 97/3). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se trató el residuo
con dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 1,07 g de compuesto 5
(82%).
Ejemplo
B1.f
Se agitó una mezcla de compuesto 3 (preparado
según el ejemplo B1) (0,00020 mol), cloruro de acetilo (0,00024
mol) y Et_{3}N (0,00061 mol) en cloroformo (10 ml) a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y se extrajo esta mezcla
con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica
separada, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó
el residuo mediante CC-TLC sobre Chromatotron
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3; luego 99/1). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 0,022 g de compuesto 6.
\newpage
Ejemplo
B1.g
Se separó el compuesto 2 (preparado según B1.b)
(0,0022 mol) y se purificó en sus enantiómeros ópticos mediante
cromatografía en columna quiral sobre Chiralpak AD (eluyente:
C_{2}H_{5}OH/CH_{3}CN 90/10). Se recogieron dos grupos de
fracciones y se evaporó su disolvente. Rendimiento: ±1,5 g de
fracción 1 (pureza de LCI ("Lowest Concentration of
Interest"/"menor concentración de interés"): > 99,5%) y
±1,5 g de fracción 2 (pureza de LCI: > 99,5%). Se cristalizó la
fracción 1 mediante tratamiento con hexano, agitando durante la
noche. Se retiró el precipitado por filtración y se secó.
Rendimiento: 1,08 g de compuesto 7 (sólido grasiento). Se
cristalizó la fracción 2 mediante tratamiento con EtOAc, agitando
durante la noche. Se retiró el precipitado por filtración y se
secó. Rendimiento: 0,54 g de 8 (sólido grasiento).
Ejemplo
B2.a
Se agitó una mezcla de producto intermedio 24
(preparado según A2.e) (0,0022 mol),
1-(2-naftalenilmetil)-piperazina,
(0,0044 mol) y KI (cantidad catalítica) en
1,4-dioxano (2,5 ml) y se sometió a reflujo durante
la noche. Se lavó la mezcla de reacción con agua y se extrajo esta
mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2), luego mediante HPLC
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 96/4). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se
trató el residuo con DIPE, se retiró por filtración y se secó.
Rendimiento: 0,3 g de compuesto 9 (30%).
Ejemplo
B2.b
Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió
lentamente una disolución de compuesto 9 (preparado según B2.a)
(0,0012 mol) en THF, anhidro (3 ml) y
18-corona-6 (cantidad catalítica) a
una disolución de NaH, al 60% (0,0018 mol) en THF, anhidro (2 ml).
Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a temperatura
ambiente. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,0013 mol) y
se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura
ambiente.
Se trató la mezcla de reacción con NH_{4}Cl
acuoso y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica
separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel
de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2), luego
mediante HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})
98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 0,26 g de compuesto 10 (52%).
\newpage
Ejemplo
B3.a
Se agitó una mezcla de producto intermedio 31
(preparado según A3.g) (0,0045 mol),
(E)-(3-cloro-2-metil-1-propenil)-benceno
(0,0037 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0037 mol) en DMF (15 ml) a 70ºC
durante 2 horas. Se lavó la mezcla con agua y luego se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y
se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones
deseadas y se evaporó el disolvente. Volvió a purificarse el residuo
mediante HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})
98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. Se trató el residuo con DIPE. Se retiró el precipitado
por filtración y se secó. Rendimiento: 0,34 g de compuesto 11
(20%).
Ejemplo
B3.b
Se purificó el compuesto 11 (preparado según
B3.a) (0,00605 mol) mediante cromatografía de líquidos de alta
resolución sobre Chiralcel OJ (eluyente: hexano/MeOH/EtOH 20/24/56).
Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: fracciones A y B. Se purificó la fracción A mediante
cromatografía de líquidos de alta resolución sobre RPBDS C18
(eluyente: (NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN (90/10))/MeOH
70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente orgánico. Se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica separada, se
filtró y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en hexano y
se retiró el precipitado por filtración. Rendimiento: 0,69 g de
compuesto 12. Se purificó la fracción B mediante cromatografía de
líquidos de alta resolución sobre RP BDSC18 (eluyente: (NH_{4}OAc
al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN (90/10))/MeOH 70/30). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente orgánico. Se
extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (MgSO_{4}) la
fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se
agitó el residuo en hexano y se retiró el precipitado por
filtración. Rendimiento: 0,67 g de compuesto 13.
La reacción se realiza en fase sólida usando un
sintetizador Quest 210 (Argonaut Technologies, San Carlos, EE.UU.).
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,0036 mol) a
una suspensión de 71 (0,0006 mol) en acetonitrilo
(4 ml). Se añadió
1-(2-clorofenilmetil)piperazina (0,0012 mol)
y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 20 horas a
80ºC. Luego, Se filtró cada vaso de reacción y se evaporó el
filtrado. Se purificó el residuo mediante HPLC. Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,102 g de
compuesto 14.
Ejemplo
B5.a
Se agitó una mezcla de producto intermedio 7
(preparado según A1.g) (0,0036 mol), 2-(bromometil)naftaleno
(0,0055 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0055 mol) en MIK (15 ml) se agitó
durante ±24 horas a 100ºC. Se lavó la mezcla de reacción bruta con
agua, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó
(Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se
evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía
de líquidos de alta resolución sobre gel de sílice (2 x) ((I)
eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5; (II) eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,2 g de
compuesto 15 (11%).
Ejemplo
B5.b
Se separó el compuesto 15 (preparado según B5.a)
(0,0106 mol) en sus enantiómeros mediante cromatografía en columna
(eluyente: hexano/C_{2}H_{5}OH gradiente de 30/70 a 0/100;
columna: CHIRALPAK AD 1000 Å 20 \mum DIACEL). Se recogieron dos
fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. Se disolvió el
residuo en CH_{3}OH y se convirtió en su sal de ácido clorhídrico
(1:2). Se retiró el precipitado por filtración y se secó.
Rendimiento: 2,08 g de compuesto 16 (36%) y 2,19 g de compuesto 17
(38%).
Ejemplo
B6
Se agitó una mezcla de producto intermedio 7
(preparado según A1.g) (0,0045 mol),
2-metil-3-(3-tienil)-2-propenal
(0,00675 mol), NaBH(OAc)_{3} (0,00675 mol) y HOAc
(2 gotas) en 1,2-dicloroetano (30 ml) durante la
noche a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de
NH_{4}Cl acuosa saturada y se extrajo esta mezcla con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica separada, se
filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3), luego
mediante HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) de
99/1 a 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó
el disolvente. Rendimiento: 0,965 g de compuesto 18 (46%; ¡que
contenía también el 3% del isómero (Z)!).
Ejemplo
B7
Se agitó una mezcla de producto intermedio 10
(preparado según A1.j) (0,003 mol),
4-clorobenzaldehído (0,0045 mol) y
(AcO)_{3}BHNa (0,0045 mol) en
1,2-dicloroetano (30 ml) y se sometió a reflujo
durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de
NH_{4}Cl acuosa saturada y se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica separada,
se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3}) 97/3). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se
precipitó el residuo en DIPE. Rendimiento: 1,180 g de compuesto 19
(57%).
Ejemplo
B8
Se agitó una mezcla de 78
(0,00036 mol), 2-metilbenzaldehído (0,00108 mol) y
NaOCH_{3}, al 30% en CH_{3}OH (0,00108 mol) en CH_{3}OH,
anhidro (8 ml) durante 16 horas a 65ºC (reacción realizada en fase
sólida usando un sintetizador Quest 210 (Argonaut Technologies, San
Carlos, EE.UU.)). Se filtraron las mezclas y se purificó el
filtrado mediante HPLC (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,032
g de compuesto 20.
Ejemplo
B9
Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó una
disolución de LiAlH_{4}, 1 M/THF (0,8 ml) a -20ºC. Se añadió
AlCl_{3} (0,0009 mol) de una vez. Se agitó la disolución
resultante durante 10 min a -20ºC. Se añadió gota a gota una
disolución de producto intermedio 12 (preparado según A1.l) (0,0008
mol) en THF, anhidro (5 ml) y se agitó la mezcla de reacción
resultante durante una hora a -20ºC. Luego, se añadió cuidadosamente
una disolución de NH_{4}Cl acuosa saturada. Se lavó la mezcla de
reacción con agua, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó
(Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó
el disolvente. Se trató el residuo con éter. Se purificó el residuo
(0,13 g) mediante CC-TLC Chromatotron (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,09 g de compuesto
21 (30%).
Ejemplo
B10
Reacción con flujo de N_{2}. Se agitó una
mezcla de producto intermedio 13 (preparado según A1.m) (0,001 mol)
en CH_{3}OH, anhidro (20 ml) a temperatura ambiente. Se añadió
NaOCH_{3}, al 30% en CH_{3}OH (0,002 mol). Se añadió
5-indanocarboxaldehído (0,002 mol) y se agitó la
mezcla de reacción resultante y se sometió a reflujo durante 16
horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura
ambiente. Se añadió NH_{4}Cl al 20% y se extrajo esta mezcla con
CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica separada con agua, con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna abierta corta y CC-TLC
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento:
0,035 g de compuesto 22 (7,2%, sólido marrón claro).
Ejemplo
B11
Se calentó una mezcla de producto intermedio 15
(preparado según A1.o) (0,00136 mol),
2-(trimetilestannil)piridina (0,0027 mol) y
Pd(PPH_{3})_{4} (0,00013 mol) en tolueno (20 ml)
hasta 100ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas y se
dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O y se
extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se recogió la fase orgánica
separada, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida.
Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta
corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2). Se
recogió la fracción pura y se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo resultante mediante CC-TLC sobre
Chromatotron (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2). Se recogió la
fracción pura y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,044 g de
compuesto 23 (sólido marrón claro, 7%).
Ejemplo
B12
Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió
gota a gota n-BuLi, 2,5 M/hexanos (0,0062 mol) a una
disolución con agitación de cloruro de
(p-fluorobencil)trifenilfosfonio (0,0062 mol)
en THF (20 ml). Se agitó la mezcla durante 15 min. Se añadió gota a
gota una disolución de producto intermedio 11 (preparado según A1.k)
(0,00514 mol) en THF (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción
durante 16 horas a 50ºC. Se añadió agua y se extrajo esta mezcla
con Et_{2}O. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica separada, se
filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3), luego mediante HPLC
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})99/1) para
separar los isómeros (E)/(Z). Se recogieron dos grupos de fracciones
de producto y se evaporó su disolvente. Rendimiento: 0,651 g de
compuesto 24 (26%, (E)).
Ejemplo
B13
Se suspendió la resina 830
(0,0016 mol; 1,5 mmol/g) en THF. Se añadió BuLi 1,6 M (0,0015 mol) y
se agitó la mezcla durante 15 min. Se filtró la mezcla y se lavó el
residuo filtrado (resina) con THF anhidro (3 x). Se suspendió la
resina en THF (5 ml). Se añadió producto intermedio 19 (preparado
según A1.s) (0,0004 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante
la noche a 100ºC. Se enfrió la mezcla, se filtró y se evaporó el
filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparatoria
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 0,168 g de compuesto 25.
Ejemplo
B14
Se agitó una mezcla de producto intermedio 16
(preparado según A1.p) (0,0025 mol), bencenoamina (0,0028 mol) y
NaBH_{4} (0,0028 mol) en HOAc (50 ml) durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa de
NH_{4}OH. Se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó
(MgSO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el
disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1), luego mediante
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2). Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 0,181 g de compuesto 26 (15%).
Ejemplo
B15
Se añadió gota a gota 86 (0,0018
mol) a una disolución de producto intermedio 17 (preparado según
A1.q) (0,0012 mol), 3-fluorofenol (0,0018 mol) y
PPH_{3}, pol. (0,0024 mol) en THF, anhidro (10 ml), bajo una
atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción durante la
noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla, se lavó con
CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH, y se evaporó el disolvente. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 2/1 y
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4), luego mediante cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones de
producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,29 g de
compuesto 27 (50%).
Ejemplo
B16
Se añadió NaClO (4%) (0,005 mol) a una
disolución de producto intermedio 35 (preparado según A4.d) (0,002
mol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción
durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió Et_{3}N (0,004
mol) y se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura
ambiente. Se separó la fase orgánica, se lavó con Na_{2}SO_{3}
(10%), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc y
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones
deseadas y se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a dietil
éter, luego se filtró a través de dicalite y se evaporó el filtrado.
Se disolvió el residuo en dietil éter y se convirtió en la sal de
ácido clorhídrico (1:2). Se retiró el precipitado por filtración,
se lavó con 2-propanona y dietil éter, y se secó.
Rendimiento: 0,15 g de compuesto 28 (15%).
\newpage
Ejemplo
B17
Se agitó una mezcla de producto intermedio 37
(preparado según A5.g) (0,006 mol) y 2-(bromometil)naftaleno
(0,003 mol) en dioxano (40 ml) a 100ºC durante 6 horas, luego
durante la noche a temperatura ambiente. Se trató la mezcla de
reacción con una disolución de K_{2}CO_{3} acuosa al 10%, luego
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó la fase orgánica
separada. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
abierta corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5 y 90/10 y
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se trató el
residuo (1,49 g) con dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 0,8 g
de compuesto 29 (53%).
En las siguientes tablas (tablas
1-5) se facilitan varios compuestos que se han
preparado según uno cualquiera de los ejemplos anteriores. También
se han sometido todos los compuestos a prueba para determinar su
actividad farmacológica.
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Ejemplo
C1
Se evaluó la interacción de los compuestos de
fórmula (I) con receptores h\alpha_{2} y transportadores de
h5-HT en experimentos de unión de radioligandos
in vitro. En general, se incuba una concentración baja de un
radioligando con alta afinidad de unión por un receptor o
transportador particular con una muestra de una preparación de
tejido enriquecida en un receptor o transportador particular o con
una preparación de células que expresan receptores humanos clonados
en un medio tamponado. Durante la incubación, el radioligando se
une al receptor o transportador. Cuando se alcanza el equilibrio de
unión, se separa la radiactividad unida al receptor de la
radiactividad no unida, y se cuenta la actividad unida al receptor o
transportador. Se evalúa la interacción de los compuestos de prueba
con el receptor en experimentos de unión en competición. Se añaden
diversas concentraciones del compuesto de prueba a la mezcla de
incubación que contiene la preparación de receptor o transportador
y el radioligando. El compuesto de prueba en proporción a su
afinidad de unión y su concentración inhibe la unión del
radioligando. El radioligando usado para la unión al receptor
h\alpha_{2A}, h\alpha_{2B} y h\alpha_{2C} fue
[^{3}H]-raulwolscina y para el transportador de
h5-HT fue [^{3}H]paroxetina.
Se cultivaron células CHO, transfectadas de
manera estable con ADNc de receptor \alpha_{2A}, \alpha_{2B}
o \alpha_{2C}-adrenérgico humano en medio de
Eagle modificado por Dulbecco (DMEM)/ mezcla de nutrientes de Ham
F12 (razón de 1:1)(Gibco, Gent-Bélgica)
complementado con un 10% de suero de ternero fetal inactivado por
calor (Life Technologies, Merelbeke-Bélgica) y
antibióticos (penicilina G 100 U.I./ml, sulfato de estreptomicina
100 \mug/ml, ácido pirúvico 110 \mug/ml y
L-glutamina 100 \mug/ml). Un día antes de la
recogida, se indujeron las células con butirato de sodio 5 mM. Con
un 80-90% de confluencia, se rascaron las células en
solución salina tamponada con fosfato sin Ca^{2+} ni Mg^{2+} y
se recogieron mediante centrifugación a 1500 x g durante 10 min. Se
homogeneizaron las células en Tris-HCl 50 mM usando
un homogeneizador Ultraturrax y se centrifugaron durante 10 min. a
23.500 x g. Se lavó el sedimento una vez mediante resuspensión y
rehomogenización y se resuspendió el sedimento final en
Tris-HCl, se dividió en alícuotas de 1 ml y se
almacenó a -70ºC.
Se descongelaron y rehomogeneizaron membranas en
tampón de incubación (glicilglicina 25 mM, pH 8,0). En un volumen
total de 500 \mul, se incubaron 2-10 \mug de
proteína con [^{3}H]raulwolscina (NET-722)
(New England Nuclear, EE.UU.) (concentración final de 1 nM) con o
sin competidor durante 60 min. a 25ºC seguido por filtración rápida
sobre un filtro GF/B usando un colector Filtermate 196 (Packard,
Meriden, CT). Se aclararon los filtros extensamente con tampón de
aclarado (Tris-HCl 50 mM pH 7,4) enfriado en hielo.
Se determinó la radiactividad unida al filtro mediante recuento de
centelleo en un contador Topcount (Packard, Meriden, CT) y se
expresaron los resultados como cuentas por minuto (cpm). Se
determinó la unión no específica en presencia de oximetazolina 1
\muM para los receptores h\alpha_{2A} y h\alpha_{2B} y
espiroxatrina 1 \muM para los receptores h\alpha_{2C}.
Se descongelaron membranas de plaquetas humanas
(Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, EE.UU.), se
diluyeron en tampón (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM y
KCl 5 mM) y se homogeneizaron rápidamente (máx. 3 s) con un
homogeneizador Ultraturrax. En un volumen total de 250 \mul, se
incubaron 50-100 \mug de proteína con
[^{3}H]paroxetina (NET-869) (New England
Nuclear, EE.UU.) (concentración final de 0,5 nM) con o sin
competidor durante 60 min. a 25ºC. Se detuvo la incubación mediante
filtración rápida de la mezcla de incubación sobre filtros GF/B,
humedecidos previamente con polietilenamina al 0,1%, usando un
colector Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Se aclararon
extensamente los filtros con tampón enfriado en hielo y se contó la
radiactividad en los filtros en un contador de centelleo líquido
Topcount (Packard, Meriden, CT). Los datos se expresaron como cpm.
Se usó imipramina (a una concentración final de 1 \muM) para
determinar la unión no específica.
Se calcularon los datos de los ensayos en
presencia de compuesto como un porcentaje de la unión total medida
en ausencia del compuesto de prueba. Se generaron automáticamente
las curvas de inhibición, representando el porcentaje de unión
total frente al valor logarítmico de la concentración del compuesto
de prueba, y se ajustaron curvas de inhibición sigmoidales usando
regresión no lineal. Se derivaron los valores de pCI_{50} de los
compuestos de prueba a partir de las curvas individuales.
Todos los compuestos según la fórmula (I)
produjeron una inhibición al menos en el sitio de h\alpha_{2A}
(pero a menudo también en los sitios de h\alpha_{2B} y
h\alpha_{2C}) y simultáneamente en el sitio del transportador
de 5-HT superior al 50% (pCI_{50}) a una
concentración de prueba que oscilaba entre 10^{-6} M y 10^{-9}
M de manera dependiente de la concentración. Para un número
seleccionado de compuestos, que cubren la mayor parte de las
diversas realizaciones de fórmula (I), se facilitan los resultados
de los estudios in vitro en la tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C2
Se registró el inicio y el final de la pérdida
del enderezamiento inducida por medetomidina (0,10 mg/kg, i.v.) en
ratas macho Wiga privadas de comida durante la noche
(200-250 g). Se puntuó la intensidad de la pérdida
de enderezamiento: 0 = comportamiento normal, 1 = ataxia ligera, 2 =
ataxia pronunciada, 3 = pérdida del enderezamiento durante un
periodo < 5 min., 4 = pérdida del enderezamiento durante un
periodo > 5 min. En condiciones habituales, se administró el
compuesto de prueba o disolvente (s.c. o v.o.) 1 h antes de la
medetomidina. El criterio para el antagonismo inducido por el
fármaco: (1) antagonismo de pérdida de enderezamiento: duración = 0
min. (1,4% de controles falsos positivos; n = 74) (2) inversión de
la ataxia: puntuación < 2 (0% de falsos positivos). El criterio
para la potenciación inducida por el fármaco: pérdida del reflejo de
enderezamiento durante un periodo superior a los 120 min. (0% de
falsos positivos). Actuando de manera central, los antagonistas de
los receptores \alpha_{2}-adrenérgicos o
estimulantes del comportamiento antagonizan la pérdida de
enderezamiento; los compuestos sedantes pueden dar como resultado la
prolongación.
Se realizaron las siguientes observaciones:
inicio de la pérdida de enderezamiento (min), final de la pérdida
de enderezamiento (min) e intensidad de la pérdida de enderezamiento
(puntuación 0-4). Las observaciones se realizaron 1
h tras la administración s.c. (disoluciones) o v.o. (suspensiones),
respectivamente. la dosis de partida fue de 10 mg/kg (Referencias:
Berger, U.V., Grzanna, R., Molliver, M.E., Exp. Neurol, 103,
111-115 (1989), Fuller, R.W., Perry, K.W., Molloy,
B.B., Eur. J. Pharmacol. 33, 119-124 (1975) y
Lassen, B.J., Psychopharmacol. 57, 151-153
(1978)).
Se usaron ratas Wiga macho (peso corporal: 200
\pm 20 g). Una hora tras la administración del compuesto de
prueba o el disolvente, se inyectó una disolución de pCA por vía
subcutánea (5 mg/kg; 10 ml/kg). Cuarenta y cinco minutos tras la
inyección de pCA, se contaron las sacudidas de cabeza (HTW,
"head-twitches") y se puntuó la excitación
(EXC) en tres intervalos de 5 min. sucesivos (empezando 45, 50 y 55
minutos tras la administración de pCA). Las puntuaciones se
asignaron por un observador cualificado según la escala de
intensidad: 0 = ausente o dudoso, 1 = presente, 2 = pronunciado, 3
= máximo. Para análisis estadísticos, se acumularon las sacudidas
de cabeza contadas durante el tiempo de observación de 15 min. Para
los otros fenómenos, se usó el valor de la mediana de los tres
intervalos de 5 min.
Se realizaron las observaciones habituales 1 h
tras la administración s.c. o v.o. En general, la dosis de partida
fue de 10 mg/kg. Las dosis se administraron inicialmente a 2
animales. Cuando ambos animales mostraron actividad para al menos
una de las observaciones, el compuesto se consideró activo y la
prueba se repitió a una dosis 4 veces inferior. Cuando se encontró
actividad sólo en uno de los dos animales, se sometió a prueba un
animal adicional. Cuando se encontró actividad en este animal
adicional, también se consideró que el compuesto era activo y la
prueba se repitió a una dosis 4 veces inferior. En todos los demás
casos, el compuesto se consideró inactivo en el
momento-vía-dosis particular
(Referencia: Janssen, P.A.J., Niemegeers, C.J.E., Awouters, F.,
Schellekens, K.H.L., Megens, A.A.H.P., Meert, T. FJ. Pharmacol. Exp.
Therap. 244, 685-693 (1988)).
Un gran número de compuestos según la invención
mostró una actividad central (dosis eficaz mínima) tanto en la
prueba con medetomidina como en la prueba de pCA de menos o igual a
10 mg/kg.
Ejemplo
C3
Se descongelaron y rehomogeneizaron membranas de
la línea celular CHO que expresa el receptor
h\alpha_{2A}-adrenérgico en tampón Hepes 20 mM.
El medio de incubación consistió en: tampón Hepes 20 mM, pH 7,5, GDP
1 \muM, MgCl_{2} 3 mM, NaCl 100 mM,
[^{35}S]GTP\gammaS 0,25 nM y 10 \mug de proteína por
pocillo de una placa de 96 pocillos. Se añadieron los antagonistas
y el agonista de referencia noradrenalina (3 \muM) 20 min. antes
del [^{35}S]GTP\gammaS. Se finalizó la incubación (20
min., 37ºC) mediante filtración rápida a través de filtros GF/B y se
cuantificó la unión mediante recuento de centelleo líquido.
Ninguno de los compuestos según la invención
evaluados en el ensayo de unión a GTP\gammaS mostró aumentos
significativos de unión de [^{35}S]GTP\gammaS al receptor
h\alpha_{2A} hasta 10 \muM. Todos los compuestos evaluados en
el ensayo pudieron inhibir los aumentos inducidos por noradrenalina
de unión a [^{35}S]GTP\gammaS, mostrando así su
naturaleza antagonista en este receptor.
Claims (14)
1. Un compuesto según la fórmula general (I)
las sales de adición de ácido o
base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del
mismo, en el
que:
X es CH_{2}, N-R^{7}, S u
O;
R^{7} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, fenilo, fenilalquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo
y mono y dialquilaminocarbonilo, estando los grupos fenilo y alquilo
opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno;
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno,
independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, hidroxilo,
ciano, halógeno, OSO_{2}H, OSO_{2}CH_{3}, fenilo,
fenilalquilo, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo,
alquiloxialquiloxialquiloxilo, tetrahidrofuraniloxilo,
alquilcarboniloxilo, alquiltio, alquiloxialquilcarboniloxilo,
piridinilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquiloxilo,
alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo y mono
y dialquilaminoalquiloxilo, estando los radica-
les alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o de átomos de halógeno o amino; o
les alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o de átomos de halógeno o amino; o
R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para
formar un radical bivalente -R^{1}-R^{2}-
seleccionado del grupo de
-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}- y
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-;
a y b son centros asimétricos;
(CH_{2})m es una cadena hidrocarbonada
lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero que oscila
desde 1 hasta 4;
Pir es un radical según una cualquiera de las
fórmulas (IIa), (IIB) o (IIc)
en las
que:
cada R^{8} se selecciona independientemente
entre sí, del grupo de hidrógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano,
halógeno y alquilo;
n es un número entero que oscila desde 1 hasta
5;
R^{9} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo y formilo;
R^{3} es a radical según una cualquiera de las
fórmulas (III)
en las
que:
d es un enlace sencillo mientras que Z es un
radical bivalente seleccionado del grupo de -CH_{2}-, -C(=O)-,
-CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(alquil)-,
-O-, -S-, -S(=O), -NH- y -SH-; o d es un doble enlace mientras que Z
es un radical trivalente de fórmula =CH- o =C(alquil);
A es un anillo aromático homocíclico o
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo,
piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
furanilo, oxadiazolilo e isoxazolilo;
p es un número entero que oscila desde 0 hasta
4;
q es un número entero que oscila desde 0 hasta
7;
R^{4} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, fenilo, bifenilo, naftilo, halógeno y ciano, estando los
radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos hidroxilo o de átomos de halógeno o amino;
R^{5} es igual a R^{4}; o
R^{4} y R^{5} pueden tomarse juntos para
formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5}-
seleccionado del grupo de -CH_{2}-, =CH-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-,
-CH_{2}N(-alquil)-, -CH=N-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;
cada R^{6} se selecciona, independientemente
entre sí, del grupo de hidrógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano,
halógeno, carboxilo, alquilo, fenilo, alquiloxilo, feniloxilo,
alquilcarboniloxilo, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono y
dialquilamino, alquilcarbonilamino, mono y dialquilaminocarbonilo,
mono y dialquilaminocarboniloxilo, mono y dialquilaminoalquiloxilo,
estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con
uno o más grupos hidroxilo o de átomos de halógeno o amino; o
dos radicales R^{6} vecinales pueden tomarse
juntos para formar un radical bivalente
-R^{6}-R^{6}- seleccionado del grupo de
-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}CH_{2}-,
-O-CH_{2}-C(=O)-,
-O-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH=CH-CH=CH-,
-CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-C(=O)- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; y
-CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-C(=O)- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; y
R^{10} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, fenilalquilo y fenilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque X = O o NH; R^{1} y R^{2} son ambos
alquiloxilo; m = 1; Pir es un radical según la fórmula (IIa) en el
que R^{8} es hidrógeno y n = 4; R^{3} es un radical según la
fórmula (IIIb) en el que Z es =CH-, d es un doble enlace, A es un
anillo de fenilo, R^{4} es un alquilo y R^{10} es
hidrógeno.
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, para uso como un
medicamento.
4. Un profármaco de un compuesto según la
fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente
aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del
mismo y la forma de N-óxido del mismo, que se degrada in
vivo para dar un compuesto según la fórmula (I), las sales de
adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las
formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de
N-óxido del mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2 o un compuesto según la
reivindicación 4.
6. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende
mezclar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-2 o un compuesto según la reivindicación 4 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-2 o un compuesto según la
reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento para tratar
la depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o un
compuesto según la reivindicación 4 y uno o más de otros compuestos
seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y
antipsicóticos.
9. El uso de una composición farmacéutica según
la reivindicación 8, para la fabricación de un medicamento para
mejorar la eficacia y/o el comienzo de la acción en el tratamiento
de la depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal.
10. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-2 o un compuesto según la
reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la depresión, ansiedad y trastornos del peso
corporal, comprendiendo dicho tratamiento la administración
simultánea o secuencial de un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2 o un compuesto según la
reivindicación 4 y uno o más de otros compuestos seleccionados del
grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.
11. El uso de uno o más compuestos seleccionados
del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión,
ansiedad y trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho
tratamiento la administración simultánea o secuencial de uno o más
compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos
y antipsicóticos y un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2 o un compuesto según la
reivindicación 4.
12. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende
mezclar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-2 o un compuesto según la reivindicación 4 y un
compuesto seleccionado del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y
antipsicóticos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un procedimiento para preparar un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2,
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto según
la fórmula (IV) con un compuesto según la fórmula (V) o la fórmula
(VII).
14. Un compuesto según la fórmula general
(VIII)
en el que R^{1}, R^{2}, X, m,
R^{8} y n se definen tal como en la fórmula
(I).
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